TW202218661A - 作為ｅｇｆｒ抑制劑的三環化合物 - Google Patents

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鄭善松
偉 鄧
塞巴斯蒂安 安德烈 坎普斯
楊瑩瑩
田振華
鄭慶梅
國勝 吳
趙志威
李磊磊
建民 付
趙樹雍
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大陸商齊魯製藥有限公司
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本發明提供一類式（I’’’）所示的作為選擇性EGFR抑制劑的化合物，含有所述化合物的藥物組合物、製備所述化合物的有用中間體以及利用本發明化合物治療細胞增殖性疾病，例如癌症的方法。

Description

作為EGFR抑制劑的三環化合物
本申請要求以下向中國國家知識產權局提交的在先申請的優先權和權益：2020年8月22日提交的申請號為“202010852717.4”、發明名稱為“作為EGFR抑制劑的稠合三環化合物”的發明專利申請，2021年2月9日提交的申請號為“202110175424.1”、發明名稱為“作為EGFR抑制劑的稠合三環化合物”的發明專利申請，以及2021年3月24日提交的申請號為“202110312259.X”、發明名稱為“作為EGFR抑制劑的稠合三環化合物”的發明專利申請。以上在先申請的全文通過引用的方式納入本申請中。
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及作為選擇性EGFR抑制劑的新型化合物，含有所述化合物的藥物組合物、製備所述化合物的有用中間體以及利用本發明化合物治療細胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
肺癌(Lung Cancer)是發病率和死亡率居首位的癌種，嚴重威脅著人類的健康與生命。肺癌主要分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中約80%為NSCLC。
EGFR，即表皮生長因數受體（epidermal growth factor receptor），廣泛分佈于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞等細胞表面。EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮著重要的作用。EGFR突變也是NSCLC患者中最常見的一種突變類型，尤其是在亞洲人群中可以占到40%~50%。因此EGFR一直是藥物研發領域的最熱門靶點之一。
目前，上市的EGFR抑制劑分為第一、二、三代。第一代為可逆的靶向藥物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代為不可逆的靶向藥物，例如阿法替尼以及達克替尼。第一、二代靶向藥物雖然療效顯著，但多數患者都會在使用藥物1-2年後出現耐藥性。EGFR抑制劑耐藥的患者中，有50%的耐藥與T790M突變有關。第三代EGFR靶向藥物奧希替尼能克服由於T790M突變引起的腫瘤耐藥，給更多的肺癌患者帶來了更好的生存獲益。然而第三代靶向藥也不可避免的產生耐藥，其耐藥原因主要為C797S突變。C797S突變體現為半胱氨酸殘基突變成絲氨酸，這一突變破壞了EGFR蛋白與第三代靶向藥物結合，從而無法阻止EGFR蛋白的磷酸化以及下游信號通路的活化。目前對於奧希替尼耐藥後主要出現的兩種順式三突變：Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的應對尚無成熟的治療手段，臨床需求迫在眉睫，本發明基於解決此問題而產生。
本發明的目的在於提供一類作為選擇性EGFR抑制劑的三環化合物，含有所述化合物的藥物組合物，製備所述化合物的有用中間體以及所述化合物在製備治療癌症藥物中的應用。
本發明提供式（I’’’）所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，
Figure 02_image001
其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基； M選自N或者CR a；R a為H、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-6雜烷基、或C 1-6鹵代烷基； Z選自N或者CR 6； Z 1選自N或者CR 7； 或者，R a與R 1環化成取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環A選自取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B不存在或者選自任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基、4-8元雜環烷基或C 4-8環烷基； R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-S(=O)(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地選自0、1、2或3；其中，R 2中所述的C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基或C 2-6烯基氨基任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 3與R 4環化成芳基、C 4-7環烷基、5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基； R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、 -P(=O)R bNR cR d、-P(=O)R bOR c、-P(=O)OR bOR c、-P(=S)R bR c、-P(=S)R bNR cR d、 -P(=S)R bOR c、-P(=S)OR bOR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c或R bN=S(=O)(R c)-、-NR bC(O)R c或R cS(=NR b)(=O)NR d-； R b、R c、R d各自獨立的選自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-10芳基或5-10元雜芳基； 或者，R b、R c與其共同連接的原子環化為未取代的或任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元雜環烷基； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)(R b)-、-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基； 或者，R 7與R 8環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基。 在本發明的一些方案中，R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基。優選地，R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。 在本發明的一些方案中，M選自N或者CR a；R a為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或C 1-3鹵代烷基。優選地，M選自N或CH。 在本發明的一些方案中，環A選自取代或未被取代的5-8元碳環基或者含有1或2個選自O、S和N的雜原子的5-8元雜環基；在一些方案中，環A中可包含雙鍵；在一些方案中，環A上的1或2個環原子可任選地被-C(=O)、-N(=O)、-S(=O)、-S(=O) 2替換，環A還可任選地被一個或多個R x基團取代，其中所述R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺環基、5-13元螺雜環基；其中所述C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺環基、5-13元螺環基元螺雜環基任選的被一個或多個R y所取代；所述R y選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、4-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、4-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元雜芳基。 在本發明的一些方案中，環B為任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基；所述的芳基、5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。 在本發明的一些方案中，R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-S(=O) 2R b、-S(=O)(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地選自0、1、2或3；其中，R 2中所述的3-6元雜環烷基、C 5-6芳基烷基任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代。 在本發明的一些方案中，R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基；或者，R 3與R 4環化成苯基、C 4-7環烷基、含有1個或2個選自O、S和N的雜原子的5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基；優選地，所述5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。 在本發明的一些方案中，R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、-P(=O)R bNR cR d、-P(=O)R bOR c、-P(=O)OR bOR c、-P(=S)R bR c、-P(=S)R bNR cR d、-P(=S)R bOR c、-P(=S)OR bOR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c、R bN=S(=O)(R c)-、-NR bC(O)R c；或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)(R b)-、-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環。 在本發明的一些方案中，R b、R c、R d各自獨立的選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基；或者，R b、R c與其共同連接的原子環化為未取代的或任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元雜環烷基。 在本發明的一些方案中，R 6和R 7各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基；或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基；優選地，所述5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。 在本發明的一些方案中，R 8為H。 本發明提供式（I’’）所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，
Figure 02_image004
其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基； M選自N或者CR a；R a為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或C 1-3鹵代烷基； Z選自N或者CR 6； Z 1選自N或者CR 7； 或者，R a與R 1環化成取代或未被取代的5-8元雜環基； 環A選自取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基；到 環B為任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基；所述的芳基、5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基； R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-S(=O) 2R b、-S(=O）(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地選自0、1、2或3； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 3與R 4環化成芳基、C 4-7環烷基、5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基； R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、 -P(=O)R bNR cR d、-P(=O)R bOR c、-P(=O)OR bOR c、-P(=S)R bR c、-P(=S)R bNR cR d、 -P(=S)R bOR c、-P(=S)OR bOR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c或R bN=S(=O)(R c)-、-NR bC(O)R c； R b、R c、R d各自獨立的選自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-10芳基或5-10元雜芳基； 或者，R b、R c與其共同連接的原子環化為5-6元雜環烷基； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)(R b)-、-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基； 或者，R 7與R 8環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基。 本發明提供式（I’）所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，
Figure 02_image006
其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基； M選自N或者CR a；R a為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或C 1-3鹵代烷基； Z選自N或者CR 6； 或者，R a與R 1環化成取代或未被取代的5-8元雜環基； 環A選自取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B為任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基；所述的芳基、5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基； R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-S(=O) 2R b、-S(=O)(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 3與R 4環化成芳基、C 4-7環烷基、5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基； R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、 -P(=O)R bNR cR d、-P(=O)R bOR c、-P(=O)OR bOR c、-P(=S)R bR c、-P(=S)R bNR cR d、 -P(=S)R bOR c、-P(=S)OR bOR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c或R bN=S(=O)(R c)-； R b、R c、R d各自獨立的選自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-10芳基或5-10元雜芳基； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)R b-的4-7元環； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基； 或者，R 7與R 8環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基。 本發明提供式（I）所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，
Figure 02_image008
其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； M選自N或者CR a； R a為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或C 1-3鹵代烷基； 或者，R a與R 1環化成取代或未被取代的5-8元雜環基； 環A選自取代或未被取代的4-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B為任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基；所述的芳基、5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基； R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-S(=O) 2R b、-S(=O)(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基和C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 3與R 4環化成芳基、C 4-7環烷基、5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基； R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、-P(=O)R bNR cR d、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c或R bN=S(=O)(R c)-； R b、R c、R d各自獨立的選自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-10芳基或5-10元雜芳基； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)R b-的4-7元環； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基； 或者，R 7與R 8環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基； M選自N或者CH； 環A選自取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B為任選被一個或多個R 2所取代的5-6元雜芳基；所述的5-6元雜芳基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基； R 2各自獨立的選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、-(CH 2) rNR cR d、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基烷基，其中所述r任意地選自0、1、2或3，所述3-6元雜環烷基、C 5-6芳基烷基任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基； 或者，R 3與R 4環化成5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基； R 5選自-C(=O)NR bR c、-P(=O)R bR c、-P(=S)R bR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-NR bC(O)R c； R b、R c、R d各自獨立的選自H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基； 或者，R b、R c與其共同連接的原子環化為未取代的或任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元雜環烷基； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)(R b)-、-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、C 1-3烷基； 或者，R 8選自H，R 6與R 7環化成5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基；優選地，上述R 1選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2, 2, 2-三氟乙氧基；更優選地，上述R 1選自甲氧基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，M選自N或者CH，優選地，M選自CH。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 2選自H、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2N(CH 3)CH 3、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 2選自H、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基；優選地，上述R 2選自甲基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 3、R 4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲基、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基、環丙基；優選地，R 3、R 4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基以及環丙基；優選地，R 3選自H，R 4選自Cl、Br、甲基、三氟甲基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 3選自H，R 4選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基以及環丙基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 3選自H，R 4選自Cl、Br、甲基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 3選自H，R 4選自Br。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 3、R 4環化為噻吩環、吡咯環，其中所述噻吩環與吡咯環可任選地被C 1-4烷基所取代。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 5選自
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 5選自
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
； 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 5選自
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
。 優選地，R 5選自
Figure 02_image014
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image036
。 優選地，其中所述R 5選自
Figure 02_image024
。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 5與R 6環化成
Figure 02_image058
。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、甲基或鹵素；優選地，各自獨立地選自H或甲基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 6、R 7、R 8選自H。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 6、R 8選自H，R 7選自F。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R 6與R 7或者R 7與R 8獨立地環化成環丁烷、環戊烷、四氫吡咯環、四氫呋喃環、四氫吡喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、吡咯環、惡唑環、噻唑環、異惡唑環、呱嗪環、異噻唑環、苯環、吡啶環、呱啶環、嘧啶環、噠嗪環、吡嗪環；優選地，R 6與R 7或者R 7與R 8獨立地環化成環丁烷、吡啶環或吡嗪環；更優選地，R 6與R 7獨立地環化成吡嗪環。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，結構單元
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
選自
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
，R 1、M、R 2如上述所定義；上述R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺環基、5-13元螺雜環基；其中所述C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺環基、5-13元螺環基元螺雜環基任選的被一個或多個R y所取代；所述R y選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、4-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、4-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元雜芳基。 當R x與N原子直接相連時，R x不為-OH、-NH 2以及鹵素。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-；其中所述C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-任選的被一個或多個R y所取代；所述R y選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、4-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、4-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元雜芳基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-4烷基-、3-6元雜環烷基-C 1-4烷基-、芳基-C 1-6烷基-、7-11元螺雜環基，其中所述C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-4烷基-、3-6元雜環烷基-C 1-4烷基-、芳基-C 1-6烷基-、螺雜環基任選的被一個或多個R y所取代；所述R y選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-；優選地，R y選自H、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、FCH 2CH 2-。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、F、甲基、乙基、異丙基、三氟乙基、甲基羰基、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
；環C為4-8元雜環烷基，環D為含氧的4-8元雜環烷基；m和n獨立的為0、1、2或3；R y如上述所定義。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image126
；環C為4-8元雜環烷基；m和n獨立的為0、1、2或3。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、F、甲基、乙基、異丙基、三氟乙基、甲基羰基、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自H、甲基、乙基、異丙基、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自H、甲基、乙基、異丙基、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自H、甲基、乙基或異丙基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，R x選自甲基或異丙基。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，結構單元
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
選自
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image189
或
Figure 02_image191
，R 1、M、R x、R 2如上述所定義。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，結構單元
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
選自
Figure 02_image104
，R 1、M、R x如上述所定義。 在本發明的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）、式（I）的化合物中，結構單元
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
選自
Figure 02_image195
，R 1、M、R x、R b、R c、R 2如上述所定義。 優選地，結構單元
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
選自
Figure 02_image064
，其中，M、R 1、R 2、R x如上述所定義。 優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image198
其中， X、Y各自獨立的選自-C(=O)-、-C=C-、-NR x-、-O-、-CR 9R 10-、-S(=O)-、   -S(=O) 2-； X 1、X 2各自獨立的選自N、NR 2； R 9、R 10選自獨立的選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基； R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x、M如上述所定義。 優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image200
其中， X、Y各自獨立的選自-C(=O)-、-NR x-、-O-、-CR 9R 10-、-S(=O)-、-S(=O) 2-； X 1、X 2各自獨立的選自N、NR 2； R 9、R 10選自獨立的選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基； R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x如上述所定義。 優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image202
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x、M如上述所定義。 優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image204
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x如上述所定義。 進一步優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image206
Figure 02_image208
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R x、M如上述所定義。 進一步優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image210
其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R x如上述所定義。 進一步優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image212
其中，R 4、R 5、R x、M如上述所定義。 進一步優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image214
其中，R 4、R 5、R x如上述所定義。 進一步優選地，上述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
Figure 02_image216
其中，R 5、R x如上述所定義。 在本發明的一些方案中，上述式（I’’’）化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自（I’’’-A），
Figure 02_image218
其中R 1、M、R 3、R 4、R 5、R 8、環A、Z以及Z 1如上述所定義。 在本發明的一些方案中，上述式（I’’’）化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自（I’’’-B），
Figure 02_image220
其中R 1、M、R 3、R 4、R 5、R 8、環A、環B、Z以及Z 1如上述所定義； R w、R z各自獨立地選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基。 最優選地，化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，包括但不限於：
Figure 02_image222
Figure 02_image224
Figure 02_image226
Figure 02_image228
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Figure 02_image352
Figure 02_image354
Figure 02_image356
Figure 02_image358
Figure 02_image360
。 本發明還提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。本發明提供的藥物組合物能配製用於特定給藥途徑，如口服給藥、胃腸外給藥和直腸該藥等。口服，例如片劑、膠囊劑(包括持續釋放或定時釋放處方)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸液(包括納米混懸液、微米混懸液、噴霧乾燥分散劑)、糖漿劑和乳劑；舌下給藥；含服；胃腸外，例如通過皮下、靜脈內、肌內或胸骨內的注射，或輸注技術(例如作為無菌可注射水溶液或非水溶液或混懸液)；經鼻，包括對鼻粘膜給藥，例如通過吸入噴霧；局部，例如以乳膏或軟膏的形式；或經直腸，例如以栓劑的形式。它們可單獨給藥，但通常會與根據所選擇的給藥途徑和標準藥學操作選擇的藥學載體一起給藥。 “藥學上可接受的載體”指本領域通常可接受的用於將生物活性藥劑遞送給動物，特別是哺乳動物的介質，根據給藥方式和劑型的性質包括例如佐劑、賦形劑或賦形物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑。藥學上可接受的載體在本領域普通技術人員的眼界範圍內根據大量因素配製。其包括但不限於：配製的活性藥劑的類型和性質，要將含有該藥劑的組合物給藥的物件，組合物的預期給藥途徑，和目標治療適應症。藥學上可接受的載體包括含水介質和非水介質這兩者以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥劑以外，這樣的載體包括許多不同的成分和添加劑，因多種原因(例如穩定活性藥劑、粘合劑等)在處方中包括的這樣的另外成分對於本領域普通技術人員是眾所周知的。 作為一般指南，當用於指明的效果時，各種活性成分的日口服劑量在每日約0.001-5000mg之間的範圍內，或是約1-500mg，或約1-250mg，或約1-150mg，或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分；在恒速輸注的過程中靜脈內最優選的劑量在約0.01-10mg/kg/分鐘的範圍內。本發明化合物可以單日劑量給藥，或者可將總日劑量以每日2、3或4次的分劑量給藥。 用於本發明化合物的給藥方案當然可根據已知的因素改變，例如具體藥劑的藥效學特徵及其給藥的模式和途徑，接受者的物種、年齡、性別、健康、醫學狀況和體重，症狀的性質和程度，共存的治療的種類，治療的頻率，給藥的途徑，患者的腎臟和肝臟的功能，和需要的效果。治療有效劑量的化合物、藥物組合物或其組合取決於物件種類、體重、年齡和個體情況、所治療病症或疾病或其嚴重度。掌握普通技術的醫生、臨床醫生或獸醫能容易確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所需的各活性成分有效量。 本發明還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽或上述的藥物組合物在製備治療癌症藥物中的應用。 表皮生長因數受體EGFR（epidermal growth factor receptor），廣泛分佈于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞等細胞表面。EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。EGFR突變也是NSCLC患者中最常見的一種突變類型，尤其是在亞洲人群中可以占到40%~50%，因此在一些方案中，本發明的化合物可以用於治療EGFR高表達引起的癌症。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌、***癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宮內膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、急性髓細胞白血病(AML)、膽管癌、腎癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤。 本發明還提供了治療癌症的方法，其包括向患者施用治療有效量的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）或式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽或上述的藥物組合物。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌、***癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宮內膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、急性髓細胞白血病(AML)、膽管癌、腎癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤。 本發明提供的上述式（I’’’）、式（I’’）、式（I’）或式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽或上述的藥物組合物，用於治療癌症，上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌、***癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宮內膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、急性髓細胞白血病(AML)、膽管癌、腎癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤。 在本發明的一些方案中，上述癌症為肺癌。 本發明還提供了式（V）所示的中間體化合物，該中間體化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
Figure 02_image362
其中，R 11為-NH 2或-NO 2； 結構單元
Figure 02_image062
如上述所定義； 進一步優選的，式（V）所示的中間體化合物，該中間體化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自,
Figure 02_image364
Figure 02_image366
其中，R 1、R 2、R 11、R x如上述所定義。 進一步優選的，式（V）所示的中間體化合物，該中間體化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自，
Figure 02_image368
Figure 02_image370
其中，R 11、R x如上述所定義。
[技術效果]
本發明化合物對EGFR（L858R/T790M/C797S）激酶有著很好的抑制作用，對野生型EGFR激酶抑制作用較弱，說明本發明化合物具有較好的激酶活性與選擇性。
本發明化合物對Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR 三突變細胞系和 Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR 三突變細胞系的細胞增殖有著很好的抑制作用；對 EGFR 野生型細胞系 A431的抑制作用較弱，說明本發明化合物具有很好的細胞活性與選擇性。
[說明和定義] 除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。 術語“藥學上可接受的”指在合理的醫學判斷範圍內適合與人類和動物的組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其它的問題或併發症，與合理的收益/風險比相當的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。 術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的酸或堿製備得到的衍生物。這些鹽可以在化合物合成、分離、純化期間就被製備，或者單獨使用經過純化的化合物的游離形式與適合的酸或堿反應。當化合物中含有相對酸性的官能團時，與鹼金屬、鹼土金屬氫氧化物或有機胺反應得到堿加成鹽，包括基於鹼金屬與鹼土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子等。當化合物中含有相對鹼性的官能團時，與有機酸或無機酸反應得到酸加成鹽。 本發明所提供的化合物還包括前藥的形式，表示體內迅速轉化得到上式母體化合物的化合物，在體內或者體外的環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物，例如借助血液中的水解作用。 本發明的化合物能夠以非溶劑化以及溶劑化形式存在，溶劑化包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式等價於未溶劑化形式，也涵蓋在本發明的範圍內。 本發明的化合物存在幾何異構體以及立體異構體，例如順反異構體、對映異構體、非對映異構體、及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。 術語“對映異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。 術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。 術語“順反異構體”是指分子中雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而存在的構型。 除非另有說明，用楔形實線鍵
Figure 02_image372
和楔形虛線鍵
Figure 02_image374
表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵
Figure 02_image376
和直形虛線鍵
Figure 02_image378
表示立體中心的相對構型。
Figure 02_image380
表示該碳原子為手性碳原子，該結構代表了碳原子的立體構性為(R)構型或者(S)構型的光學純化合物及其混合物。 本發明化合物的立體異構體可以通過手性合成或手性試劑或者其它常規技術製備。例如本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱催化技術或者手性助劑衍生技術製備得到。或者通過手性拆分技術，從混合物中得到單一立體構型的化合物。或者用手性起始原料，直接製備得到。本發明中的光學純化合物的分離通常是使用製備色譜完成的，採用手性色譜柱，達到分離手性化合物的目的。 術語“光學純”或“對映體富集”是指該異構體或對映體的含量大於等於60％，或者大於等於70％，或者大於等於80％，或者大於等於90％，或者大於等於95％，或者大於等於96％，或者大於等於97％，或者大於等於98％，或者大於等於99％，或者大於等於99.5％，或者大於等於99.6％，或者大於等於99.7％，或者大於等於99.8％，或者大於等於99.9％。 化合物的絕對立體構型通過可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法，也可以通過原料的手性結構以及不對稱合成的反應機理來確證化合物的絕對構型。本文中標記為“絕對構型未測定”的化合物，通常是由消旋體化合物通過手性製備型HPLC或SFC拆分為單一異構體，然後進行表徵和測試。 例如，下式代表化合物117A和117B為化合物84拆分而來，互為對映異構體，但117A和117B的絕對立體構型未測定。
Figure 02_image382
本發明還包括同位素標記的化合物，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物都屬於本發明的範圍。 術語“藥學上可接受的載體”是指本領域通常可接受的用於將生物活性藥劑遞送給動物、特別是哺乳動物的介質，根據給藥方式和劑型的性質包括例如佐劑、賦形劑或賦形物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑。藥學上可接受的載體在本領域普通技術人員的眼界範圍內根據大量因素配製。其包括但不限於：配製的活性藥劑的類型和性質，要將含有該藥劑的組合物給藥的物件，組合物的預期給藥途徑，和目標治療適應症。藥學上可接受的載體包括含水介質和非水介質這兩者以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥劑以外，這樣的載體包括許多不同的成分和添加劑，因多種原因(例如穩定活性藥劑、粘合劑等)在處方中包括的這樣的另外的成分對於本領域普通技術人員是眾所周知的。 術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。 術語“有效預防或治療量”是指本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以適用於任何醫學治療和/或預防的合理效果/風險比治療障礙的足夠量的化合物。但應認識到，本發明式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽和組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水準鬚根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和***率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水準開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。一般說來，本發明式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽用於哺乳動物特別是人的劑量可以介於約0.001～1000mg/kg體重/天，例如介於約0.01～100mg/kg體重/天，例如介於約0.01～10mg/kg體重/天。 術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的，例如，術語“可任選地被一個或多個R 2取代”是指可以被一個或多個R 2取代，也可以不被R 2取代。 當任何變數(例如R 2)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團被0-2個R 2所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R 2所取代，並且每種情況下的R 2都有獨立的選項。 當一個連接基團的數量為0時，比如-O(CH 2) nCH 3，n=0表示該連接基團為單鍵，即-OCH 3。 當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如，結構單元
Figure 02_image384
表示取代基R 1可以在苯環上的任意一個位置發生取代。 當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。例如，吡唑作為取代基，是指吡唑環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上；當結構中出現
Figure 02_image386
或者
Figure 02_image388
時，表示該原子為鍵合原子，例如
Figure 02_image390
與
Figure 02_image392
均表示嗎啉環上的N原子為鍵合原子。 除非另有規定，“環”是指飽和的、部分飽和的或不飽和的單環以及多環，“多環”包括聯環、螺環、並環或橋環。代表性的“環”包括被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。術語“雜”表示取代或未被取代的雜原子以及雜原子的氧化形式，所述雜原子一般選自N、O、S，氧化形式一般包括NO、SO、S(O) 2，氮原子可以是取代的，即NR（R為H或者文中定義的其他取代基）；環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“3-6元雜環烷基”是指3-6個原子環繞排列而成的環，每個環任選地包含1～3個雜原子，即N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR，每個環任選的被R基團所取代，R為文中所定義的基團。 除非另有規定，術語“碳環”或“碳環基”意指穩定的由碳原子構成環狀結構，它們可以為單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)。其中上述任意碳環可以稠合到一個或多個芳環、芳雜環上形成雙環、三環等多環。例如，結構單元
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
中，環A可以為5-8元碳環基，其實例包括但不限於
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
，R 1、R 2、R x、M為文中所定義的基團。 除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3個獨立地選自N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個或多個芳環、芳雜環上形成雙環、三環等多環。例如，結構單元
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
中，環A可以為5-8元雜環基，其實例包括但不限於
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
或
Figure 02_image074
，R 1、R 2、R x、M為文中所定義的基團。 除非另有規定，術語“芳基”是指不飽和的、通常為芳族的烴基，其可為單環或稠合在一起的多個環。優選C 5-10芳基，更優選C 5-8芳基，最優選單環的C 5-6芳基；芳基的實例包括但不限於苯基、萘基。 除非另有規定，術語“雜芳基”意指穩定的單環或者多環的芳族烴，其包含至少一個雜原子（N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR）。優選5元或6元單環的雜芳基。雜芳基的實例包括但不限於吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基。 除非另有規定，術語“烷基”用於表示直鏈或支鏈的飽和烴基。優選C 1-6的烷基，更優選C 1-3的烷基，烷基的實例包括，但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基，新戊基、正己基等。 除非另有規定，術語“雜烷基”是指一個或多個碳原子被雜原子取代的烷基，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被季銨化，包括但不限於“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”等；“雜烷基”的實例包括，但不限於-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-S(O) 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3等。 除非另有規定，“烯基”指具有一個或多個碳碳雙鍵的烷基。優選C 2-8鏈烯基，烯基的實例包括，但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。 除非另有規定，“炔基”指具有一個或多個碳碳三鍵的烷基。優選C 2-8鏈炔基，炔基的實例包括，但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。 除非另有規定，術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘原子。 除非另有規定，術語“鹵代烷基”是指一個或多個氫原子被鹵原子取代的烷基。優選C 1-6鹵代烷基，更優選C 1-3鹵代烷基，鹵代烷基的實例包括但不僅限於一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。 除非另有規定，術語“烷氧基”是指通過氧橋連接的烷基，即是烷基將羥基中的氫原子取代所得到的基團。優選C 1-6烷氧基，更優選C 1-3烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己基氧基。 除非另有規定，術語“環烷基氧基”是指通過氧橋連接的環烷基，也即是環烷基取代羥基中的氫原子所得到的基團。環烷基氧基優選3-7元、4-7元、或5-7元環烷氧基。環烷基氧基的實例包括但不限於環丙基氧基、環丁基氧基、環戊烷基氧基、環己基氧基。 除非另有規定，術語“鹵代烷氧基”是指一個或多個氫原子被鹵原子取代的烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基。 除非另有規定，“環烷基”是指飽和的單環或多環烴基。環烷基優選3-8元單環烷基，更優選3-6元單環烷基，這些單環烷基的實例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。 除非另有規定，“雜環烷基”是指環中包含一定數目雜原子的單雜環烷基以及多雜環烷基，所述雜原子一般選自N、O、S、NO、SO、S(O) 2以及NR。雜環烷基優選3-8元單雜環烷基，更優選3-6元單雜環烷基，這些單雜環烷基的實例包括，但不限於環氧乙烷基、四氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、1,3-二氧戊環、1,4-二氧六環等。 除非另有規定，“螺環基”是指兩個單環之間共用一個碳原子的雙環或多環烴基。螺環基優選5-13元螺環基、6-12元螺環基、或者7-11元螺環基，所述6-12元螺環基是指螺環骨架結構由6-12個原子組成的烴基，螺環基的實例包括但不限於螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基、螺[5.5]十一烷基、螺[5.6]十二烷基、螺[6.6]十三烷基、螺[6.7]十四烷基； 除非另有規定，“螺雜環基”是指螺環骨架結構中的一個或多個碳原子被雜原子取代的螺環基，所述雜原子選自N、O、S。螺雜環基優選5-13元螺雜環基、6-12元螺雜環基、或者7-11元螺雜環基。螺雜環基的實例包括但不限於2-氧雜-7-氮雜螺[5.3]壬烷-7-基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基、2,7-二氮雜螺[5.3]壬烷-7-基、2,7-二氧雜螺[5.3]壬基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.4]癸烷-8-基、3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、7-氮雜螺[3.5]癸烷-7-基、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基、6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-基、9-氧雜-2,6-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-基、3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基、4-氧雜-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基。 術語“含有P(=O)R b的4-7元環”是指具有
Figure 02_image410
結構的基團，n為0、1、2或3；R b為文中定義的基團，含有-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環分別代表
Figure 02_image412
的結構，n為0、1、2或3；R b為文中定義的基團。 特別說明，本文中所有的取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。 在本發明實施例中，標題化合物的命名是借助Chemdraw通過化合物結構轉化過來的。若化合物名稱與化合物結構存在不一致的情況，可通過綜合相關資訊和反應路線輔助確定；無法通過其他來確認的，以給出的化合物結構式為准。 本發明中部分化合物的製備方法引用了前述類似化合物的製備方法。本領域人員應當知曉，在使用或參照使用其引用的製備方法時，反應物的投料比、反應溶劑、反應溫度等可根據反應物的不同，進行適當的調整。 本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。 本發明實施例中使用的縮寫及其對應的化學名稱如下：
縮寫 描述
Bpin-Bpin 雙聯頻那醇硼酸酯
Pd(dppf)Cl 2 [1, 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀
NIS N-碘代丁二醯亞胺
NBS N-溴代丁二醯亞胺
Pd/C 鈀碳
DPPA 疊氮磷酸二苯酯
Boc 2O 二碳酸二叔丁酯
MeI 碘甲烷
HCl-dioxane 鹽酸的二氧六環溶液
K 2CO 3 碳酸鉀
DMF N, N-二甲基甲醯胺
Fe 鐵
NH 4Cl 氯化銨
CH 3NH 2 甲胺
NaH 氫化鈉
LiOH 氫氧化鋰
BH 3-Me 2S 硼烷-二甲硫醚溶液
PtO 2 二氧化鉑
Ac 2O 乙酸酐
BBr 3 三溴化硼
Xphos Pd G 3 甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-氨基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)
Xphos 2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯
NH 2Boc 氨基甲酸叔丁酯
BrCN 溴化氰
PPA 多聚磷酸
THP 四氫吡喃
Et 3SiH 三乙基矽烷
MeONa 甲醇鈉
Br 4C 四溴化碳
TosMIC 對甲基苯磺醯甲基異腈
TBAB 四丁基溴化銨
TBSCl 叔丁基二甲基氯矽烷
TBAF 四丁基氟化銨
SEM-Cl 2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯
PMB-Cl 對甲氧基氯化苄
[具體實施方式] 本發明的化合物結構是通過核磁共振（NMR）或/和液質聯用色譜（LC-MS）來確定的。NMR化學位移（δ）以百萬分之一（ppm）的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE III HD 400或者Bruker AVANCE III HD 300核磁儀器，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO-d 6），氘代甲醇（CD 3OD）和氘代氯仿（CDCl 3），內標為四甲基矽烷（TMS）。 液質聯用色譜LC-MS的測定用SHIMADZU LCMS-2020質譜儀（離子源為電噴霧離子化）。HPLC的測定使用SHIMADZU LC-20 AP XR和SPD-M20A高壓液相色譜。 薄層層析矽膠板使用煙臺新諾化工GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，柱層析一般使用于成化工200~300目矽膠為載體。 本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
實施例1： 中間體1A的製備
Figure 02_image414
化合物1A-1： 在0 °C條件下，將3-氟-4-溴苯甲醚（20 g，98 mmol）溶於濃硫酸（80 mL）。隨後，向反應液中分批加入硝酸鉀（9.86 g，98 mmol）並在該溫度下繼續攪拌30分鐘。TLC監控顯示原料消失後，將反應液緩慢倒入冰水（500 g）中淬滅。混合液用乙酸乙酯（200 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水（200 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 5 / 1）得到11.2 g化合物1A-1。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。 中間體1A： 在室溫和氮氣氛圍下，將化合物1A-1（3 g，12 mmol）溶於1, 4-二氧六環（20 mL）中。隨後，向反應液中依次加入雙聯頻那醇硼酸酯（3.3 g，13 mmol）、醋酸鉀（2.4 g，24 mmol）和[1, 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（0.88 g，1.2 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌16小時。TLC監控顯示原料消失後，將反應液降至室溫並加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 5 / 1）得到1.5 g化合物1A。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。 中間體1B的製備
Figure 02_image416
化合物1B-1： 將6-氨基喹喔啉（59 g，406.4 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（600 mL）中，在室溫下分批加入N-碘代琥珀醯亞胺（100.6 g，447.1 mmol）。反應體系在室溫下攪拌1小時。LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（3000 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（1000 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（500 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 2）得到50 g化合物1B-1。 MS (ESI) M/Z： 272.0 [M + H] +。 化合物1B-2： 在室溫和氮氣條件下，將化合物1B-1（40 g，147.6 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（400 mL）中。隨後向上述反應中依次加入二甲基氧化膦（17.3 g，221.4 mmol），醋酸鈀（3.3 g，14.7 mmol），4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽（12.8 g，22.1 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（38.1 g，295.1 mmol）。將反應液加熱至120 °C繼續攪拌16小時。LCMS監測顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇（100 mL×3次）洗滌；濾液經過減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到30 g化合物1B-2。 MS (ESI) M/Z： 222.0 [M + H] +。 中間體1B： 在室溫和氮氣保護下，將化合物1B-2（5 g，22.6 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（100 mL）中。隨後在0℃下向上述反應液分批加入氫化鈉（60%，1.99 g，49.8 mmol）並在該溫度下繼續攪拌30分鐘；然後在0 °C下向上述反應液中加入2, 4-二氯-5-溴嘧啶（6.18 g，27.1 mmol)，將反應液升至室溫繼續攪拌2小時。LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（600 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（200 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（500 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯）得到3 g化合物1B。 中間體1C的製備
Figure 02_image418
化合物1C-1： 將磷醯基乙酸三乙酯（61.1 g, 273 mmol）溶於四氫呋喃（120 mL）中。隨後，在氮氣氛圍和0 °C條件下，向反應液中加入氫化鈉（60%, 10.9 g, 273 mmol）並在該溫度下繼續攪拌30分鐘。向反應液中加入1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛（20 g, 182 mmol）的四氫呋喃（100 mL）溶液。將反應體系升至室溫並繼續攪拌1.5小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（300 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑： 石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到33 g化合物1C-1。 MS (ESI) M/Z： 181.2 [M + H] +。 化合物1C-2： 將化合物1C-1（33 g, 183.1 mmol）溶於乙醇（500 mL）中。向反應液中加入濕鈀碳（10%, 6.6 g）。反應體系用氫氣置換3次後，反應液在室溫下攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯（30 mL×3次）洗滌，所得濾液在減壓下濃縮得33 g化合物1C-2。 MS (ESI) M/Z： 183.1 [M + H] +。 化合物1C-3： 將化合物1C-2（32 g, 175.6 mmol）溶於乙醇（320 mL）中。隨後，向反應液中加入氫氧化鈉（1 N，352 mL）。將反應體系加熱至70 °C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮除去乙醇。用稀鹽酸（1 N）將水相的pH調至3並用乙酸乙酯（100 mL×3次），合併有機相，有機相用飽和食鹽水（100 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到25 g化合物1C-3。 MS (ESI) M/Z： 155.1 [M + H] +。 化合物1C-4： 在氮氣氛圍下，將化合物1C-3（5 g, 32.4 mmol）和疊氮磷酸二苯酯（簡稱DPPA，9.8 g, 35.7 mmol）溶于叔丁醇（80 mL）中。隨後，向反應液中加入三乙胺（13.1 g, 129.7 mmol）和二碳酸二叔丁酯（21.2 g, 97.3 mmol）並在室溫繼續攪拌1小時。將反應體系升溫至80°C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入飽和碳酸氫鈉（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（200 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水（100 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到5.8 g化合物1C-4。 MS (ESI) M/Z： 226.1 [M + H] +。 化合物1C-5： 在0 °C和氮氣條件下，將化合物1C-4（500 mg, 2.22 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（4 mL）中。隨後，向上述反應液中加入氫化鈉（60%，69 mg，1.7 mmol）。反應液在0 °C繼續攪拌30分鐘。然後，向上述反應液中加入碘甲烷（329 mg，2.3 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（20 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 15 / 1）得到450 mg化合物1C-5。 MS (ESI, m/z)： 240.1 [M + H] +。 化合物1C-6： 將化合物1C-5（400 mg, 1.7 mmol）溶於乙腈（2 mL）中。隨後，在0 °C條件下，向反應液中加入N-碘代丁二醯亞胺（451 mg, 2.0 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到600 mg化合物1C-6。 MS (ESI, m/z)： 366.0 [M + H] +。 化合物1C-7： 在氮氣氛圍下，將化合物1C-6（664 mg, 1.8 mmol）和1A（450 mg, 1.5 mmol）溶於二氧六環（6 mL）和水（1.2 mL）的混合溶劑中。隨後，向反應液中加入[1, 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（124 mg, 0.15 mmol）和碳酸鈉（321 mg, 3.0 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（20 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水（30 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/2）得到440 mg化合物1C-7。 MS (ESI) M/Z： 409.2 [M + H] +。 化合物1C-8： 將化合物1C-7（430 mg, 1.1 mmol）溶於鹽酸的二氧六環溶液（4 M，4 mL）中並繼續在室溫攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮得到400 mg化合物1C-8。 MS (ESI) M/Z： 309.2 [M + H] +。 化合物1C-9： 將化合物1C-8（100 mg, 0.3 mmol）和碳酸鉀（120 mg, 0.9 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。將反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並直接用反相C18柱純化。純化條件如下：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含10 mM碳酸氫銨）和乙腈；流速35 mL/分鐘；梯度在30分鐘內，乙腈從40%升到80%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到50 mg化合物1C-9。 MS (ESI) M/Z： 289.2 [M + H] +。 中間體1C： 將化合物1C-9（50 mg, 0.17 mmol）溶於乙醇（1 mL）和水（0.2 mL）的混合溶劑中。隨後，向上述反應液中加入鐵粉（48 mg, 0.9 mmol）和氯化銨（14 mg, 0.26 mmol）並將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並過濾，濾餅用乙醇（10 mL×5次）洗滌，濾液經過減壓濃縮得到50 mg中間體化合物1C。 MS (ESI) M/Z： 259.2 [M + H] +。 化合物1的製備
Figure 02_image420
將化合物1C（40 mg, 0.16 mmol）和1B（64 mg, 0.16 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（2 mL）中。隨後，向上述反應液中加入甲烷磺酸（45 mg, 0.47 mmol）。將反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並經反相C18柱純。純化條件：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速35 mL/分鐘；梯度在20分鐘內，乙腈從10%升到50%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到20 mg化合物1。 MS (ESI, m/z)： 634.2, 636.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76-8.67 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.06 (br s, 5H), 2.17 (d, J = 14.4 Hz, 6H)。 實施例2：
Figure 02_image422
化合物2A： 將5-溴-2,4-二氯嘧啶（2 g, 8.8 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，依次加入無水碳酸鉀（3.64 g, 26.3 mmol）和2-（二甲基膦氧基）苯胺（1.48 g, 8.8 mmol）。將反應液加熱至60 °C並繼續攪拌12小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並向反應液中加入水（150 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到2.96 g化合物2A。 MS (ESI) M/Z： 360.0, 362.0 [M+H] +。 化合物2： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為2A（100 mg，0.28 mmol），製備得到13 mg化合物2。 MS (ESI, m/z)： 582.3, 584.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 5H), 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 6H)。 實施例3： 中間體3A的製備
Figure 02_image424
化合物3A-1： 將甲胺的四氫呋喃（2 M，106.7 mL，213.4 mmol）溶液和三乙胺（10.8 g，106.7 mmol）溶於二氯甲烷（80 mL）中。隨後，在0 °C條件下，向反應液中滴加環丙基磺醯氯（10 g，71.1 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌24小時。TLC監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物溶於乙腈（100 mL）中。隨後，向反應液中加入碳酸銫（31.1 g，95.4 mmol）和鄰硝基氟苯（15.5 g，95.4 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到14 g化合物3A-1。 MS (ESI) M/Z： 257.0 [M + H] +。 化合物3A-2： 將化合物3A-1（14 g，55 mmol）溶於乙醇（50 mL）和乙酸乙酯（50 mL）的混合溶劑中。隨後，向反應液中加入濕鈀碳（10%，600 mg）。反應體系用氫氣（1 atm）置換3次後，反應液在室溫下攪拌16小時。LCMS監測顯示原料消失後，反應液通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯（30 mL×3次）洗滌，所得濾液在減壓下濃縮得12 g化合物3A-2。 MS (ESI) M/Z： 227.1 [M + H] +。 中間體3A： 根據實施例2中2A的製備方法，將原料替換為3A-2（12 g，53 mmol），製備得到9 g化合物3A。 MS (ESI, m/z)： 416.9, 418.9 [M + H] +。 化合物3的製備
Figure 02_image426
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為3A（80 mg，0.3 mmol），製備得到96 mg化合物3。 MS (ESI, m/z)： 638.9, 640.9 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30-8.13 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 5H), 3.04-3.01 (m, 5H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.07-1.05 (m, 2H), 0.88 (s, 2H)。 實施例4： 中間體4A的製備
Figure 02_image428
化合物4A-1： 將甲磺醯甲胺（34.8 g, 319 mmol）和鄰氟硝基苯（30 g, 212.6 mmol）溶於乙腈（400 mL）中。隨後，向上述反應液中加入碳酸銫（138.6 g, 425 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（300 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯萃取（300 mL×3次），合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（150 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 2 / 1）得到30 g化合物4A-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97-7.95 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。 化合物4A-2： 根據實施例3中3A-1製備3A-2的方法，將原料替換為4A-1（15 g，65 mmol），製備得到12 g化合物4A-2。 MS (ESI, m/z)： 201.0 [M + H] +。 中間體4A： 根據實施例2中2A的製備方法，將原料替換為4A-2（5 g，25 mmol），製備得到3 g中間體化合物4A。 MS (ESI, m/z)： 390.9, 392.9 [M + H] +。 化合物4的製備
Figure 02_image430
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為4A（152 mg, 0.4 mmol），製備得到25 mg化合物4。 MS (ESI, m/z)： 613.1, 615.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29-8.25 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.07-6.93 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 5H), 3.11 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 5H)。 實施例5：
Figure 02_image432
中間體5A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為2, 4-二氯-5-甲基嘧啶（5.53 g, 34 mmol），製備得到4.2 g化合物5A。 MS (ESI, m/z)： 348.3, 350.3 [M + H] +。 化合物5： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為5A（80 mg, 0.23 mmol），製備得到53 mg化合物5。 MS (ESI, m/z)： 570.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ12.56 (s, 1H), 9.15 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.31-8.23 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08-3.05 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。 實施例6： 中間體6A的製備
Figure 02_image434
化合物6A-1： 根據實施例1中1C-5製備1C-6的方法，將原料替換為1C-4（3.5 g, 15.5 mmol），製備得到3.57 g化合物6A-1。 MS (ESI, m/z)： 352.0 [M + H] +。 化合物6A-2： 根據實施例1中1C-6製備1C-7的方法，將原料替換為6A-1（3.4 g, 9.7 mmol），製備得到2.8 g化合物6A-2。 MS (ESI, m/z)： 395.3 [M + H] +。 化合物6A-3： 根據實施例1中1C-8製備1C-9的方法，將原料替換為6A-2（2.7 g, 6.8 mmol），製備得到1.2 g化合物6A-3。 MS (ESI, m/z)： 375.2 [M + H] +。 化合物6A-4： 根據實施例1中1C-7製備1C-8的方法，將原料替換為6A-3（1.2 g, 3.3 mmol），製備得到0.84 g化合物6A-4。 MS (ESI, m/z)： 275.0 [M + H] +。 化合物6A-5： 將化合物6A-4（300 mg，1.1 mmol）和碳酸銫（1.07 g，3.3 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（6 mL）中。隨後，向上述反應液中加入碘代異丙烷（1.86 g，10.9 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（30 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到75mg化合物6A-5。 MS (ESI, m/z)： 317.2 [M + H] +。 中間體6A： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為6A-5（75 mg, 0.24 mmol），製備得到48 mg中間體化合物6A。 MS (ESI, m/z)： 287.2 [M + H] +。 化合物6的製備
Figure 02_image436
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為6A（48 mg, 0.17 mmol），製備得到19 mg化合物6。 MS (ESI, m/z)： 662.3, 664.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.47 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實施例7：
Figure 02_image438
中間體7A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為2, 4-二氯-5-甲基嘧啶（578 mg, 3.55 mmol）和2-(二甲基亞膦醯基)苯胺（300 mg，2.96 mmol），製備得到300 mg化合物7A。 MS (ESI, m/z)： 296.1, 298.1 [M + H] +。 化合物7： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為7A（80 mg, 0.27 mmol），製備得到111 mg化合物7的甲酸鹽。 MS (ESI, m/z)： 518.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.48 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例8： 中間體8A的製備
Figure 02_image440
化合物8A-1： 根據實施例1中1C-1的製備方法，將原料替換為1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛（10 g, 90.8 mmol），製備得到16 g化合物8A-1。 MS (ESI, m/z)： 181.2 [M + H] +。 化合物8A-2： 根據實施例1中1C-1製備1C-2的方法，將原料替換為8A-1（16.8 g, 93.2 mmol），製備得到16 g化合物8A-2。 MS (ESI, m/z)： 183.1 [M + H] +。 化合物8A-3： 將化合物8A-2（3 g, 16.5 mmol）溶於六氟異丙醇（20 mL）中。隨後，向上述反應液中加入N-碘代丁二醯亞胺（7.4 g, 32.9 mmol），並繼續在室溫攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物溶解于水（100 mL）中，混合液用二氯甲烷（3×100 mL）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（150 mL x 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑： 二氯甲烷/甲醇 = 40 / 1）得到4.5 g化合物8A-3。 MS (ESI, m/z)： 309.1 [M + H] +。 化合物8A-4： 根據實施例1中1C-6製備1C-7的方法，將原料替換為8A-3（750 mg, 2.4 mmol），製備得到470 mg化合物8A-4。 MS (ESI, m/z)： 352.2 [M + H] +。 化合物8A-5： 將化合物8A-4（380 mg，1.1 mmol）溶解於四氫呋喃（10 mL）和水（2 mL）的混合溶劑中。隨後，向上述反應液中加入氫氧化鋰（130 mg，5.4 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（20 mL）稀釋，用1 N鹽酸調節其pH到2。混合液用乙酸乙酯（50 mL x 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL x 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到330 mg化合物8A-5。 MS (ESI, m/z)： 324.1 [M + H] +。 化合物8A-6： 根據實施例1中1C-3製備1C-4的方法，將原料替換為8A-5（350 mg, 1.1 mmol），製備得到260 mg化合物8A-6。 MS (ESI, m/z)： 395.1 [M + H] +。 化合物8A-7： 將化合物8A-6（260 mg，0.66 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中。隨後，在0 °C條件下，向反應液中加入氫化鈉（60%， 40 mg，1 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（30 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50 mL x 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL x 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到230 mg化合物8A-7。 MS (ESI, m/z)： 375.2 [M + H] +。 化合物8A-8： 根據實施例1中1C-7製備1C-8的方法，將原料替換為8A-7（240 mg, 0.64 mmol），製備得到160 mg化合物8A-8。 MS (ESI, m/z)： 275.1 [M + H] +。 化合物8A-9： 將化合物8A-8（240 mg，0.88 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中。隨後，在0 °C條件下，向反應液中加入氫化鈉（60%， 350 mg，8.75 mmol）並繼續在該溫度下攪拌30分鐘，向反應液中加入碘甲烷（1.2 g, 8.5 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（30 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50 mL x 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL x 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 20 / 1）得到140 mg化合物8A-9。 MS (ESI, m/z)： 289.1 [M + H] +。 中間體8A： 將化合物8A-9（70 mg, 0.24 mmol）溶於乙醇（5 mL）中。隨後，向反應液中加入二氧化鉑（20 mg）。反應體系用氫氣置換3次後，反應液在室溫下攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯（10 mL x 3次）洗滌，所得濾液在減壓下濃縮得60 mg化合物8A。 MS (ESI) M/Z： 259.1 [M + H] +。 化合物8的製備
Figure 02_image442
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為8A（70 mg, 0.17 mmol），製備得到37 mg化合物8。 MS (ESI, m/z)： 634.2, 636.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 8.83-8.79 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 實施例9： 中間體9A的製備
Figure 02_image444
化合物9A-1： 根據實施例1中1A-1製備1A的方法，將原料替換為2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯（10 g, 40.8 mmol），製備得到10 g化合物9A-1。 MS (ESI, m/z)： 293.1 [M + H] +。 化合物9A-2： 根據實施例1中1C-6製備1C-7的方法，將原料替換為9A-1（10 g, 34.2 mmol）和4-溴-1-甲基-吡唑-5-甲醛（6.47 g，34.2 mmol），製備得到4.7 g化合物9A-2。 MS (ESI, m/z)： 275.1 [M + H] +。 化合物9A-3： 在0 °C條件下，將化合物9A-2（2.4 g, 8.75 mmol）溶於濃硫酸（25 mL）。隨後，向反應液中分批加入硝酸鉀（973 mg, 9.63 mmol）經繼續在該溫度下攪拌10分鐘。TLC監控顯示原料消失後，將反應液緩慢倒入冰水（100 g）中淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL x 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL x 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 2）得到650 mg化合物9A-3。 MS (ESI, m/z)： 320.1 [M + H] +。 化合物9A-4： 將化合物9A-3（1.4 g, 4.4 mmol）和甲胺的四氫呋喃溶液（2 M，8.77 mL，17.54 mmol）溶於甲醇（10 mL）中。隨後，向上述反應液中加入冰乙酸（276 mg, 4.6 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。向上述反應液中加入硼氫化鈉（332 mg, 8.77 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（50 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50 mL x 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL x 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到540 mg化合物9A-4。 MS (ESI, m/z)： 303.1 [M + H] +。 中間體9A： 根據實施例1中1C-9到1C的方法，將原料替換為9A-4（100 mg, 0.33 mmol），製備得到80 mg化合物9A。 MS (ESI, m/z)： 273.1 [M + H] +。 化合物9的製備
Figure 02_image446
化合物9： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為9A（60 mg, 0.22 mmol），製備得到25 mg化合物9。 MS (ESI, m/z)： 648.1, 650.1 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.65 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 實施例10： 中間體10A的製備
Figure 02_image448
化合物10A-1： 根據實施例1中1C-7製備1C-8的方法，將原料替換為6A-2（300 mg, 0.76 mmol），製備得到260 mg化合物10A-1。 MS (ESI, m/z)： 295.2 [M + H] +。 化合物10A-2： 將化合物10A-1（370 mg, 1.12 mmol）和1-甲基-3-氮雜環丁酮（95 mg, 1.12 mmol）溶於二氯甲烷（7 mL）中。隨後，向反應液中加入三乙胺（453 mg, 4.48 mmol）和鈦酸四異丙酯（636 mg, 2.24 mmol）並繼續在室溫攪拌1小時。向反應液中加入硼氫化鈉（85 mg, 2.24 mmol）並繼續在室溫攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液用反相C18柱純化純化，條件如下：色譜柱40 g C18反相柱；流動相，水（含10 mM碳酸氫銨）和乙腈；流速，35 mL/分鐘；梯度，在20分鐘內，乙腈從5%升到40%；檢測波長，254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到70 mg化合物10A-2。 MS (ESI) M/Z： 364.2 [M + H] +。 化合物10A-3： 根據實施例1中1C-8製備1C-9的方法，將原料替換為10A-2（70 mg, 0.19 mmol），製備得到50 mg化合物10A-3。 MS (ESI, m/z)： 344.1 [M + H] +。 中間體10A： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為10A-3（50 mg, 0.15mmol），製備得到50 mg化合物10A。 MS (ESI, m/z)： 314.2 [M + H] +。 化合物10的製備
Figure 02_image450
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為10A（50 mg, 0.12 mmol），製備得到8 mg化合物10。 MS (ESI, m/z)： 689.3, 691.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66-8.63 (m, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 實施例11： 中間體11A的製備
Figure 02_image452
化合物11A-1： 在氮氣氛圍下，將化合物9A-4（100 mg, 0.33 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL）中。隨後，向上述反應液中加入硼烷-二甲硫醚溶液（251 mg, 3.31 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。LCMS監控原料消失後，向反應液中加入甲醇（5 mL）淬滅。將混合液加熱至60 °C並繼續攪拌1小時後，冷卻至0 °C，析出白色固體經過過濾，烘乾，得到60 mg化合物11A-1。 MS (ESI, m/z)： 289.1 [M + H] +。 中間體11A： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為11A-1（125 mg, 0.43 mmol），製備得到100 mg化合物11A。 MS (ESI, m/z)： 259.1 [M + H] +。 化合物11的製備
Figure 02_image454
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為11A（90 mg, 0.35 mmol），製備得到20 mg化合物11。 MS (ESI, m/z)： 634.2, 636.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.55 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 實施例12： 中間體12A的製備
Figure 02_image456
化合物12A-1： 根據實施例8中8A-8製備8A-9的方法，將原料替換為6A-4（150 mg, 0.55 mmol）和溴甲基環丙烷（736 mg，5.45 mmol），製備得到160 mg化合物12A-1。 MS (ESI, m/z)： 329.2 [M + H] +。 中間體12A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為12A-1（80 mg, 0.24 mmol），製備得到70 mg化合物12A。 MS (ESI, m/z)： 299.1 [M + H] +化合物12的製備
Figure 02_image458
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為12A（70 mg, 0.24 mmol），製備得到30 mg化合物12。 MS (ESI, m/z)： 674.3, 676.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.51 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.30-0.27 (m, 2H)。 實施例13： 中間體13A的製備
Figure 02_image460
根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為2,4,5-三氯嘧啶（5.37 g, 29.3 mmol），製備得到4.5 g化合物13A。 MS (ESI, m/z)： 367.9, 369.9 [M + H] +。 化合物13的製備
Figure 02_image462
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為13A（100 mg, 0.27 mmol），製備得到73 mg化合物13。 MS (ESI, m/z)： 590.3, 592.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.04 (br s, 5H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 實施例14： 化合物14的製備
Figure 02_image464
化合物14A： 根據實施例2中製備2A的方法，將原料替換為2, 4, 5-三氯嘧啶（13 g, 71 mmol）和2-(二甲基亞膦醯基)苯胺（10 g，59 mmol），製備得到14.4 g化合物14A。 MS (ESI, m/z)： 316.0, 318.0 [M + H] +。 化合物14： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為14A（80 mg, 0.25 mmol），製備得到80 mg化合物14。 MS (ESI, m/z)： 538.3, 540.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.88 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.06 (br s, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。 實施例15： 中間體15A的製備
Figure 02_image466
化合物15A-1： 將化合物6A-4（100 mg, 0.37 mmol）溶於醋酸酐（1.5 mL）中。將反應液加熱至140 °C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到90 mg化合物15A-1。 MS (ESI, m/z)： 317.2 [M + H] +。 中間體15A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為15A-1（80 mg, 0.25 mmol），製備得到66 mg化合物15A。 MS (ESI, m/z)： 287.1 [M + H] +。 化合物15的製備
Figure 02_image468
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為15A（50 mg, 0.17 mmol），製備得到17 mg化合物15。 MS (ESI, m/z)： 662.2, 664.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.62 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.75-8.73 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 6H), 1.99 (s, 3H)。 實施例16： 中間體16A的製備
Figure 02_image470
根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為6A-4（100 mg, 0.25 mmol），製備得到70 mg化合物16A。 MS (ESI, m/z)： 245.2 [M + H] +。 化合物16的製備
Figure 02_image472
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為16A（60 mg, 0.25 mmol），製備得到13 mg化合物16。 MS (ESI, m/z)： 620.2, 622.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (s, 1H), 8.84-8.79 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 實施例17： 化合物17的製備
Figure 02_image474
化合物17A： 根據實施例2中製備2A的方法，將原料替換為2,4-二氯-5-氟嘧啶（2 g, 11.98 mmol）和2-(二甲基亞膦醯基)苯胺（2.03 g，11.98 mmol），製備得到1.9 g化合物17A。 MS (ESI, m/z)： 300.0, 302.0 [M + H] +。 化合物17： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為17A（60 mg, 0.2 mmol），製備得到21 mg化合物17。 MS (ESI, m/z)： 522.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.41 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.20 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.07 (br s, 5H), 1.86 (m, 6H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -164.46。 實施例18： 中間體18A的製備
Figure 02_image476
化合物18A-1 在氮氣氛圍和0 °C條件下，將化合物1C-9（100 mg, 0.35 mmol）溶於二氯甲烷（2 mL）中。隨後，向上述反應液中加入三溴化硼（174 mg, 0.69 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（10 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（10 mL x 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL x 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 20 / 1）得到50 mg化合物18A-1。 MS (ESI, m/z)： 275.1 [M + H] +。 化合物18A-2： 將化合物18A-1（75 mg, 0.27 mmol）和碳酸鉀（113 mg, 0.82 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（20mL）中。在0 °C條件下，向反應液中加入碘代異丙烷（139 mg, 0.82 mmol）。將反應體系加熱至60 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻時室溫並加入水（10 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20 mL x 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL x 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 20 / 1）得到70 mg化合物18A-2。 MS (ESI, m/z)： 317.1 [M + H] +。 中間體18A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為18A-2（70 mg, 0.22 mmol），製備得到55 mg化合物18A。 MS (ESI, m/z)： 287.1 [M + H] +化合物18的製備
Figure 02_image478
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為18A（50 mg, 0.18 mmol）和7A（52 mg, 0.18 mmol），製備得到20 mg化合物18。 MS (ESI, m/z)： 546.0 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。 實施例19： 中間體19A的製備
Figure 02_image480
化合物19A-1： 根據實施例8中8A-8製備8A-9的方法，將原料替換為6A-4（200 mg, 0.73 mmol）和碘乙烷（341 mg, 2.19 mmol），製備得到150 mg化合物19A-1。 MS (ESI, m/z)： 303.2 [M + H] +。 中間體19A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為19A-1（150 mg, 0.5 mmol），製備得到100 mg化合物19A。 MS (ESI, m/z)： 273.1 [M + H] +。 化合物19的製備
Figure 02_image482
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為19A（60 mg, 0.22 mmol）和7A（65 mg, 0.22 mmol），製備得到33 mg化合物19。 MS (ESI, m/z)： 532.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.49 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 實施例20： 化合物20的製備
Figure 02_image484
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為19A（60 mg, 0.22 mmol）和2A（79 mg, 0.22 mmol），製備得到33 mg化合物20。 MS (ESI, m/z)： 596.2, 598.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.61 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.01-2.97 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例21： 中間體21A的製備
Figure 02_image486
化合物21A-1： 將4-溴-3-硝基-1, 2-苯二胺（10 g, 43 mmol）和乙二醛水溶液（40%, 15.01 g, 103 mmol）溶于水（400 mL）中。將反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌4 小時。TLC監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫。析出的固體經過濾、水洗滌（20 mL x 3次）、乾燥，得到13.4 g粗品化合物21A-1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。 化合物21A-2： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為21A-1（11 g, 43.3 mmol），製備得到5.3 g化合物21A-2。 MS (ESI, m/z)： 223.8, 225.8 [M + H] +。 化合物21A-3： 在氮氣條件下，將化合物21A-2（3.7 g, 17 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（50 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入氫化鈉（60%, 2.6 g, 66 mmol）並繼續攪拌30分鐘後，向反應液中滴加環丙磺醯氯（7 g, 50 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（50 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到1.5 g化合物21A-3。 MS (ESI, m/z)： 431.8, 433.8 [M + H] +。 化合物21A-4： 將化合物21A-3（2.2 g, 5.1 mmol）溶於甲醇（25 mL）中，隨後向反應液中加入氫氧化鈉（8.1 g, 102 mmol）。將反應體系加熱至90 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控原料消失後，將反應液減壓濃縮後加入水（50 mL）稀釋，用濃鹽酸調節其pH到6。混合液用氯仿/異丙醇（3/1，80 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到0.94 g化合物21A-4。 MS (ESI, m/z)： 327.9, 329.9 [M + H] +。 化合物21A-5： 將化合物21A-4（930 mg, 2.8 mmol）和無水碳酸鉀（789 mg, 5.7 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入碘甲烷（603 mg, 4.3 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（50 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（80 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到930 mg化合物21A-5。 MS (ESI, m/z)： 341.9, 343.9 [M + H] +。 化合物21A-6： 在氮氣條件下，將化合物21A-5（950 mg, 2.8 mmol），氨基甲酸叔丁酯（488 mg, 4.2 mmol），碳酸銫（1.8 g, 5.6 mmol），甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（235 mg, 0.28 mmol）和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（132 mg, 0.28 mmol）溶於1, 4-二氧六環（10 mL）中。將反應體系加熱至90 °C並繼續攪拌4小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到810 mg化合物21A-6。 MS (ESI, m/z)： 379.0 [M + H] +。 化合物21A-7： 將化合物21A-6（810 mg, 2.1 mmol）溶於氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 M, 10 mL）中並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮後加入水（10 mL）稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節其pH到8。混合液用乙酸乙酯（50 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到660 mg粗品化合物21A-7。 MS (ESI, m/z)： 279.2 [M + H] +。 中間體21A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為化合物21A-7（620 mg, 2.2 mmol），製備得到700 mg化合物21A。 MS (ESI, m/z)： 468.9, 470.9 [M + H] +。 化合物21的製備
Figure 02_image488
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為21A（110 mg, 0.23 mmol），製備得到29 mg化合物21。 MS (ESI, m/z)： 691.3, 693.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.35 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23-7.93 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.19-2.98 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 1H)。 實施例22： 化合物22的製備
Figure 02_image490
將化合物2（70 mg, 0.12 mmol）溶於甲醇（6 mL）中。向反應液中加入鈀碳（10%, 25 mg）。反應體系用氫氣置換3次後繼續在室溫攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，將鈀碳過濾掉，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到27 mg化合物22。 MS (ESI, m/z)： 504.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.91 (s, 1H), 8.65-8.44 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。 實施例23： 中間體23A的製備
Figure 02_image492
化合物23A-1： 在氮氣條件下，將化合物6A-4（100 mg, 0.36 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入氫化鈉（60%, 22 mg, 0,5 mmol）並繼續攪拌30分鐘後，向反應液中加入溴化氰（386 mg, 3.6 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液經過反相C18柱純。純化條件：色譜柱：40 g C18反相柱；流動相：水（含10 mM碳酸氫銨）和乙腈；流速： 35 mL/分鐘；梯度：在20分鐘內，乙腈從10%升到80%；檢測波長：254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到65 mg化合物23A-1。 MS (ESI, m/z)： 300.2 [M + H] +。 中間體23A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為23A-1（55 mg, 0.18 mmol），製備得到50 mg化合物23A。 MS (ESI, m/z)： 270.2 [M + H] +。 化合物23的製備：
Figure 02_image494
在氮氣條件下，將化合物23A（50 mg, 0.18 mmol），7A（38 mg, 0.13 mmol），碳酸銫（121 mg, 0.37 mmol），三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(0)（17 mg, 0.019 mmol）和4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（11 mg, 0.019 mmol）溶於1,4-二氧六環（1 mL）中。將反應體系加熱至90 °C並繼續攪拌4小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到17 mg化合物23。 MS (ESI, m/z)： 529.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。 實施例24： 中間體24A的製備
Figure 02_image496
根據實施例1中間體1A-1製備1A的方法，將原料替換為4-溴-2-硝基苯甲醚（20 g, 86.16 mmol），製備得到19.7 g化合物24A。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。 中間體24B的製備
Figure 02_image498
化合物24B-1： 將化合物1C-2（6 g, 32.9 mmol）溶於二氯甲烷（100 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入N-溴代琥珀醯亞胺（8.8 g, 49.4 mmol）。將反應體系升溫至室溫並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液倒入水（100 mL）仲淬滅。混合液用二氯甲烷（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 1 / 1）得到8.5 g化合物24B-1。 MS (ESI) M/Z： 261.1, 263.1 [M + H] +。 化合物24B-2： 根據實施例1中1C-6製備1C-7的方法，將原料替換為24B-1（2 g, 7.6 mmol）和24A（2.57 g, 9.2 mmol），製備得到2 g化合物24B-2。 MS (ESI, m/z)： 334.1 [M + H] +。 化合物24B-3： 將化合物24B-2（2 g, 6.0 mmol）溶於乙醇（20 mL）中。隨後向上述反應液中加入氫氧化鈉（2 N，9 mL）水溶液。反應體系繼續在室溫攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮並用1 N鹽酸水溶液調節其pH到2。析出固體經過濾、乾燥，得到1.5 g化合物24B-3。 MS (ESI, m/z)： 306.2 [M + H] +。 化合物24B-4： 將化合物24B-3（1.1 g, 3.6 mmol）溶於乙醇（25 mL）和四氫呋喃（25 mL）的混合溶劑中。隨後，向反應液中加入二氧化鉑（221 mg, 0.97 mmol）。反應體系用氫氣置換3次後，反應液在室溫下攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液通過矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷（30毫升×3次）洗滌，所得濾液在減壓下濃縮，得到0.95 g化合物24B-4。 MS (ESI, m/z)： 276.2 [M + H] +。 中間體24B： 將化合物24B-4（1 g, 3.6 mmol）溶於多聚磷酸（15 mL）中。反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌48小時。LCMS監控原料消失後，將反應液倒入冰水（80 g）中。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到0.65 g化合物24B。 MS (ESI) M/Z： 258.2 [M + H] +。 化合物24的製備
Figure 02_image500
化合物24C： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為24B（250 mg, 0.97 mmol），製備得到200 mg化合物24C。 MS (ESI, m/z)： 633.3, 635.2 [M + H] +。 化合物24： 將化合物24C（100 mg, 0.16 mmol）溶於甲醇（2 mL）中。在0 °C條件下，向反應液中加入硼氫化鈉（12 mg, 0.3 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。 LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）。混合液用乙酸乙酯（20 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到60 mg化合物24。 MS (ESI) M/Z： 634.9, 636.9 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.68 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 實施例25： 化合物25的製備
Figure 02_image502
化合物25A： 在氮氣條件下，將化合物2（120 mg, 0.21 mmol），乙烯基硼酸頻那醇酯（63 mg, 0.41 mmol），醋酸鈀（5 mg, 0.02 mmol），2-雙環己基膦-2', 6'-二甲氧基聯苯（13 mg, 0.03 mmol）和磷酸鉀（131 mg, 0.62 mmol）溶於1, 4-二氧六環（3 mL）和水（0.6 mL）的混合溶劑中。將反應體系加熱至85°C並繼續攪拌4小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到70 mg化合物25A。 MS (ESI, m/z)： 530.3 [M + H] +。 化合物25： 將化合物25A（70 mg, 0.13 mmol）溶於乙醇（5 mL）中。向反應液中加入濕鈀碳（10%, 50 mg）。反應體系用氫氣置換3次後，反應液在室溫下攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液通過矽藻土過濾，濾餅用乙醇（5毫升×3次）洗滌，所得濾液在減壓下濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到53 mg化合物25。 MS (ESI, m/z)： 532.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.82 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 5H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實施例26： 化合物26的製備
Figure 02_image504
化合物26A： 將2, 4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（2 g, 9.2 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，依次加入無水碳酸鉀（1.5 g, 11.1 mmol）和2-（二甲基膦氧基）苯胺（1.6 g, 9.2 mmol）。將反應液加熱至80 °C並繼續攪拌12小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並向反應液中加入水（150 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL× 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到0.35 g化合物26A。 MS (ESI) M/Z： 350.1, 352.1 [M + H] +。 化合物26： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為26A（108 mg, 0.31 mmol），製備得到41 mg化合物26。 MS (ESI, m/z)： 572.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.35 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.17-6.98 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -60.82。 實施例27： 化合物27的製備
Figure 02_image506
將化合物6A（80 mg, 0.28 mmol）和2A（101 mg, 0.28 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（2 mL）中。隨後，向上述反應液中加入甲烷磺酸（81 mg, 0.84 mmol）。將反應體系加熱至95 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並經反相C18柱純。純化條件：色譜柱80 g C18反相柱；流動相水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速50 mL/分鐘；梯度在25分鐘內，乙腈從15%升到55%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓濃縮，得到60 mg化合物27。 MS (ESI, m/z)： 610.2, 612.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.75 (br s, 6H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。 實施例28： 化合物28的製備
Figure 02_image508
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為2A（162 mg, 0.45 mmol）和16A（110 mg, 0.45 mmol），製備得到15 mg化合物28。 MS (ESI, m/z)： 568.2, 570.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.87 (s,1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)。 實施例29： 中間體29A的製備
Figure 02_image510
化合物29A-1： 將化合物1A-1（1 g, 4 mmol）、碳酸鉀（1.11 g, 8 mmol）和N-甲基乙醇胺（0.45 g, 6 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並倒入水（100 mL）中淬滅。混合液用乙酸乙酯（80 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 20 / 1）得到1 g化合物29A-1。 MS (ESI) M/Z： 305.0, 307.0 [M + H] +。 化合物29A-2： 根據實施例1中1C-6製備1C-7的方法，將原料替換為29A-1（1 g, 3.3 mmol）和1-(2-四氫吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸頻那酯（1.37 g, 4.92 mmol），製備得到0.15 g化合物29A-2。 MS (ESI, m/z)： 377.3 [M + H] +。 化合物29A-3： 將化合物29A-2（300 mg, 0.8 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中。隨後向反應液中加入三氟乙酸（1 mL）和三乙基矽烷（185 mg, 1.6 mmol）並繼續在室溫攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 20 / 1）得到90 mg化合物29A-3。 MS (ESI) M/Z： 292.9 [M + H] +。 化合物29A-4： 在氮氣條件下，將三苯基膦（129 mg, 0.5 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL）中。在0 °C條件下，向反應液中加入偶氮二甲酸二乙酯（97 mg, 0.56 mmol）並繼續在0°Ｃ攪拌１小時（至生成乳白色渾濁液）。向反應液中加入化合物29A-3（90 mg, 0.31 mmol）並繼續在室溫攪拌4小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 20 / 1）得到35 mg化合物29A-4。 MS (ESI) M/Z： 275.1 [M + H] +。 中間體29A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為29A-4 （35 mg, 0.13 mmol），製備得到20 mg化合物29A。 MS (ESI, m/z)： 245.2 [M + H] +。 化合物29的製備
Figure 02_image512
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為2A（51.66 mg, 0.14 mmol）和29A（35 mg, 0.14 mmol），製備得到7.6 mg化合物29。 MS (ESI, m/z)： 568.2, 570.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。 實施例30： 化合物30的製備
Figure 02_image514
在氮氣條件下，將化合物2（300 mg, 0.52 mmol）、環丙基硼酸（133 mg, 1.55 mmol）、磷酸鉀（328 mg, 1.55 mmol）、醋酸鈀（12 mg, 0.05 mmol）和三環己基膦（14 mg, 0.05 mmol）溶於甲苯（2 mL）和水（0.4 mL）的混合溶劑中。將反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌24小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液加入水（10 mL）中。混合液用乙酸乙酯（30 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到91 mg化合物30。 MS (ESI) M/Z： 544.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.43 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.10-0.99 (m, 2H), 0.67-0.55 (m, 2H)。 實施例31： 中間體31A的製備
Figure 02_image516
化合物31A-1： 將化合物9A-3（600 mg, 1.88 mmol）和甲醇鈉（5 mg, 0.09 mmol）溶於甲醇（12 mL）中。隨後向反應液中加入硼氫化鈉（284 mg, 7.52 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液經減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到550 mg化合物31A-1。 MS (ESI) M/Z： 294.1 [M + H] +。 化合物31A-2： 在氮氣條件下，將化合物31A-1（850 mg, 2.9 mmol）和四溴化碳（3.84 g, 11.59 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中。隨後向反應液中加入三苯基膦（3.04 g, 11.59 mmol）並繼續在室溫攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯）得到130 mg化合物31A-2。 MS (ESI) M/Z： 418.0, 420.0, 422.0 [M + H] +。 化合物31A-3： 將化合物31A-2（880 mg, 2.1 mmol）、四丁基溴化銨（162 mg, 0.5 mmol）和對甲基磺醯甲基異腈（451 mg, 2.3 mmol）溶於二氯甲烷（24 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入氫氧化鈉（428 mg, 10.71 mmol）的水（6 mL）溶液。將反應體系升至室溫並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將兩相分離，水相用二氯甲烷（20 mL）萃取。合併有機相並加入鹽酸（7 mL, 37%）水溶液，繼續在室溫攪拌3小時。將兩相分離，有機相依次用水（40 mL）、飽和碳酸氫鈉（40 mL）和食鹽水（40 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯）得到360 mg化合物31A-3。 MS (ESI) M/Z： 288.1 [M + H] +。 化合物31A-4： 將化合物31A-3（100 mg, 0.35 mmol）溶於甲醇（4 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入硼氫化鈉（20 mg, 0.5 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（10 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 10 / 1）得到85 mg化合物31A-4。 MS (ESI) M/Z： 290.1 [M + H] +。 中間體31A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為31A-4（85 mg, 0.29 mmol），製備得到65 mg化合物31A。 MS (ESI, m/z)： 260.1 [M + H] +。 化合物31的製備
Figure 02_image518
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為31A（65 mg, 0.25 mmol），製備得到30 mg化合物31。 MS (ESI, m/z)： 635.1, 637.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.97 (s, 1H), 8.87- 8.70 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.24-2.95 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 實施例32： 中間體32A的製備
Figure 02_image520
根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為2-硝基苯胺（5.0 g, 36.2 mmol），製備得到3.2 g化合物32A。 MS (ESI, m/z)： 328.8, 330.8 [M + H] +。 化合物32的製備
Figure 02_image522
化合物32B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為32A（200 mg, 0.61 mmol），製備得到270 mg化合物32B。 MS (ESI, m/z)： 551.0, 553.0 [M + H] +。 化合物32C： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為32B（130 mg, 0.24 mmol），製備得到80 mg化合物32C。 MS (ESI, m/z)： 521.2, 523.2 [M + H] +。 化合物32： 在0 °C條件下，將化合物32C（40 mg, 0.08 mmol）溶於吡啶（1.5 mL）中。隨後向反應液中加入甲烷磺醯氯（27 mg, 0.24 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液經C18反相柱純化。純化條件：色譜柱80 g C18反相柱；流動相，水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速，50 mL/分鐘；梯度，在30分鐘內，乙腈從5%升到40%；檢測波長，254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到21 mg化合物32。 MS (ESI, m/z)： 599.0, 601.0 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.04 (br s, 5H), 2.91 (s, 3H)。 實施例33： 中間體33A的製備
Figure 02_image524
化合物33A-1： 根據實施例24中間體1C-2製備24B-1的方法，將原料替換為1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛（59.7 g, 542 mmol），製備得到80 g化合物33A-1。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.18 (s, 3H)。 化合物33A-2： 在0°C條件下，將化合物33A-1（60 g, 317.4 mmol）溶於乙醇（500 mL）中。隨後向反應液中分批加入硼氫化鈉（6 g, 158.7 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。向混合物中加入水（300 mL）稀釋，用濃鹽酸調節其pH到6。混合液用乙酸乙酯（300 mL× 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（200 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到60 g化合物33A-2。 MS (ESI) M/Z： 191.2, 193.2 [M + H] +。 化合物33A-3： 在0 °C條件下，將化合物33A-2（60 g, 314 mmol）溶於二氯甲烷（500 mL）中。隨後向反應液中滴加二氯亞碸（18.68 g, 157 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。向混合物中加入二氯甲烷（300 mL）稀釋，緩慢滴加到飽和碳酸氫鈉水溶液（300 mL）中。混合液用二氯甲烷（300 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（300 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到62 g化合物33A-3。 MS (ESI) M/Z： 209.0, 211.0 [M + H] +。 化合物33A-4： 將化合物33A-3（62 g, 296 mmol）和氰化鈉（17.41 g, 355 mmol）溶於二甲基亞碸（300 mL）中。將反應體系加熱至50 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液倒入飽和碳酸氫鈉（500 mL）中。混合液用乙酸乙酯（300 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（300 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到15 g化合物33A-4。 MS (ESI) M/Z： 200.0, 202.0 [M + H] +。 化合物33A-5： 將化合物33A-4（5 g, 25 mmol）和氫氧化鈉（10 g, 250 mmol）溶于水（100 mL）中。將反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並用濃鹽酸調節其pH到1。混合液用乙酸乙酯（200 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（150 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到5 g化合物33A-5。 MS (ESI) M/Z： 218.7, 220.7 [M + H] +。 化合物33A-6： 在氮氣條件下，將化合物33A-5（1 g, 4.6 mmol）溶於四氫呋喃（10 mL）中。隨後向反應液中加入硼烷四氫呋喃溶液（1 M, 10 mL）。將反應體系加熱至40 °Ｃ並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液降至室溫並緩慢加入到甲醇（40 mL）中，反應液加熱至60 °C並繼續攪拌30分鐘。降至室溫後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到0.8 g化合物33A-6。 MS (ESI) M/Z： 205.0, 207.0 [M + H] +。 化合物33A-7： 將化合物33A-6（300 mg, 1.46 mmol,）和咪唑（120 mg, 1.76 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入叔丁基二甲基氯矽烷（265 mg, 1.76 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（10 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/甲基叔丁基醚 = 2 / 1）得到140 mg化合物33A-7。 MS (ESI) M/Z： 319.1, 321.1 [M + H] +。 化合物33A-8： 在氮氣條件下，將化合物33A-7（330 mg, 1.03 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中。隨後在-78 °C條件下，向反應液中加入正丁基鋰（2.5 M, 0.6 mL, 1.5 mmol）並繼續在該溫度下攪拌1小時。向反應液中加入異丙醇頻那醇硼酸酯（230 mg, 1.2 mmol）並繼續在該溫度下攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（10 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/甲基叔丁基醚 = 1 / 1）得到300 mg化合物33A-8。 MS (ESI) M/Z： 367.2 [M + H] +。 化合物33A-9： 根據實施例1中1C-6製備1C-7的方法，將原料替換為33A-8（100 mg, 0.273 mmol）和1A-1（55 mg, 0.22 mmol），製備得到100 mg化合物33A-9。 MS (ESI, m/z)： 410.2 [M + H] +。 化合物33A-10： 將化合物33A-9（100 mg, 0.24 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL）中。隨後向反應液中加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液（1 M, 1 mL），並繼續在室溫攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到40 mg化合物33A-10。 MS (ESI) M/Z： 276.1 [M+H] +。 中間體33A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為33A-10（40 mg, 0.15 mmol），製備得到30 mg化合物33A。 MS (ESI, m/z)： 246.1 [M + H] +。 化合物33的製備
Figure 02_image526
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為33A（25 mg, 0.1 mmol），製備得到20 mg化合物33。 MS (ESI, m/z)： 621.1, 623.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.66 (s, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 實施例34： 中間體34A的製備
Figure 02_image528
Figure 02_image530
化合物34A-1： 將1H-吡唑-5-甲醛（3.7 g, 38 mmol），磷酸鉀（16 g, 77 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（50 mL）中。隨後向反應液中加入對甲氧基氯化苄（PMB-Cl，6 g, 38 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌3小時。 LCMS監控顯示原料消失後，將反應液倒入水（150 mL）中。混合液用乙酸乙酯（100 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到4 g化合物34A-1。 MS (ESI) M/Z： 217.2 [M + H] +。 化合物34A-2： 根據實施例1中製備化合物1C-1的方法，將原料替換為34A-1（2 g, 9 mmol），製備得到2.6 g化合物34A-2。 MS (ESI, m/z)： 287.1 [M + H] +。 化合物34A-3： 根據實施例1中1C-1製備化合物1C-2的方法，將原料替換為34A-2（2.6 g, 9 mmol），製備得到2.4 g化合物34A-3。 MS (ESI, m/z)： 289.1 [M + H] +。 化合物34A-4： 根據實施例1中1C-2製備化合物1C-3的方法，將原料替換為34A-3（2.6 g, 9 mmol），製備得到2 g化合物34A-4。 MS (ESI, m/z)： 259.1 [M - H] -。 化合物34A-5： 根據實施例1中1C-3製備化合物1C-4的方法，將原料替換為34A-4（2 g, 7.7 mmol），製備得到1.8 g化合物34A-5。 MS (ESI, m/z)： 332.2 [M + H] +。 化合物34A-6： 根據實施例1中1C-4製備化合物1C-5的方法，將原料替換為34A-5（1.8 g, 5.4 mmol），製備得到1.6 g化合物34A-6。 MS (ESI, m/z)： 346.3 [M + H] +。 化合物34A-7： 根據實施例1中1C-5製備化合物1C-6的方法，將原料替換為34A-6 （2 g, 5.8 mmol），製備得到2.1 g化合物34A-7。 MS (ESI, m/z)： 472.0 [M + H] +。 化合物34A-8： 根據實施例1中1C-6製備化合物1C-7的方法，將原料替換為34A-7（1.3 g, 4.2 mmol），製備得到1.9 g化合物34A-8。 MS (ESI, m/z)： 515.3 [M + H] +。 化合物34A-9： 根據實施例1中1C-7製備化合物1C-8的方法，將原料替換為34A-8（1.9 g, 3.7 mmol），製備得到1 g化合物34A-9。 MS (ESI, m/z)： 415.2 [M + H] +。 化合物34A-10： 根據實施例1中1C-8製備化合物1C-9的方法，將原料替換為34A-9 （1 g, 2.4 mmol），製備得到0.8 g化合物34A-10。 MS (ESI, m/z)： 395.3 [M + H] +。 化合物34A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為34A-10（300 mg, 0.76 mmol），製備得到200 mg化合物34A。 MS (ESI, m/z)： 365.2 [M + H] +。 化合物34的製備
Figure 02_image532
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為34A（202 mg, 0.56 mmol）和2A（200 mg, 0.56 mmol），製備得到200 mg化合物34。 MS (ESI, m/z)： 688.3, 690.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.84 (s, 1H), 8.69-8.65 (m, 1H), 8.31 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。 實施例35： 中間體35A的製備
Figure 02_image534
化合物35A-1： 將6-氨基喹喔啉（10 g, 68.89 mmol）溶於濃硫酸（20 mL）中。在0 °C條件下，向反應液中分批加入硝酸鉀（9.054 g, 89.55 mmol）並在該溫度下繼續攪拌30分鐘。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液倒入冰水（100 g）中。用1 M氫氧化鈉水溶液調節其pH到8。混合液用乙酸乙酯（200 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到2 g化合物35A-1。 MS (ESI) M/Z： 191.2 [M + H] +。 中間體35A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為35A-1（50 mg, 0.26 mmol），製備得到40 mg化合物35A。 MS (ESI, m/z)： 381.0, 383.0 [M + H] +。 化合物35的製備
Figure 02_image536
化合物35B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為35A（200 mg, 0.52 mmol），製備得到130 mg化合物35B。 MS (ESI, m/z)： 603.0, 605.0 [M + H] +。 化合物35C： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為35B（130 mg, 0.22 mmol），製備得到76 mg化合物35C。 MS (ESI, m/z)： 573.1, 575.1 [M + H] +。 化合物35： 根據實施例32中間體32C製備32的方法，將原料替換為35C（65 mg, 0.11 mmol），製備得到33 mg化合物35。 MS (ESI, m/z)： 650.9, 652.9 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.13 (s, 1H), 8.91-8.69 (m, 2H), 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.03 (br s, 5H), 2.96 (s, 3H)。 實施例36： 中間體36A的製備
Figure 02_image538
化合物36A-1： 在氮氣條件下，將2, 4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶（2.5 g, 13.3 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（25 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中分批加入氫化鈉（60%, 0.69 g, 17.3 mmol）並繼續在該溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加入2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯（2.88 g, 17.3 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 5 / 1）得到3.9 g化合物36A-1。 MS (ESI) M/Z： 318.1, 320.1 [M + H] +。 中間體36A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為36A-1（1.1 mg, 3.55 mmol）和2-(二甲基亞膦醯基)苯胺（0.5 g, 2.96 mmol），製備得到1.1 g化合物36A。 MS (ESI, m/z)： 451.2, 452.2 [M + H] +。 化合物36的製備
Figure 02_image540
化合物36B： 在氮氣條件下，將化合物36A（200 mg, 0.44 mmol）、1C（126 mg, 0.49 mmol）、三二亞苄基丙酮二鈀（41 mg, 0.044 mmol）、2-二環己基磷-2', 4', 6'-三異丙基聯苯（32 mg, 0.07 mmol）和碳酸鉀（123 mg, 0.89 mmol）溶于叔丁醇（8 mL）中。將反應體系加熱至110 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到260 mg化合物36B。 MS (ESI) M/Z： 673.4 [M + H] +。 化合物36： 將化合物36B（260 mg, 0.39 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）。隨後向反應液中加入三氟乙酸（1.5 mL）並繼續在室溫攪拌1.5 小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。向殘餘物中加入甲醇（5 mL）和碳酸鉀（300 mg）並繼續在室溫攪拌30分鐘。將反應液過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到45 mg化合物36。 MS (ESI) M/Z： 543.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.26 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。 實施例37： 化合物37的製備
Figure 02_image542
將化合物34（40 mg, 0.06 mmol）溶於三氟乙酸（1 mL）。將反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌6小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮，所得殘餘物經高壓製備（製備條件：反相柱 XBridge Shield RP18 OBD Column 30 x 150 mm, 5 　m; 流動相A水(0.1%甲酸)，流動B相乙腈；流速25 mL/min；梯度28分鐘內10% B升到90% B; 檢測波長254 nm）。得到10 mg化合物37。 MS (ESI) M/Z： 568.0, 570.0 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.71 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31-3.06 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例38： 中間體38A的製備
Figure 02_image544
將化合物24B（100 mg, 0.39 mmol）和三乙基矽烷（226 mg, 1.9 mmol）溶於三氟乙酸（4 mL）中。將反應體系加熱至60 °C並繼續攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物經C18反相柱純化。純化條件：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速35 mL/分鐘；梯度在20分鐘內，乙腈從5%升到95%；檢測波254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到90 mg化合物38A。 MS (ESI, m/z)： 244.2 [M + H] +。 化合物38的製備
Figure 02_image546
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為38A（90 mg, 0.37 mmol）和2A（133 mg, 0.37 mmol），製備得到10 mg化合物38。 MS (ESI, m/z)： 567.2, 569.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.80 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H),7.52(s, 1H) 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)。 實施例39： 化合物39的製備
Figure 02_image548
將化合物37（100 mg, 0.18 mmol）和碳酸鉀（49 mg, 0.35 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。向反應液中加入碘乙烷（41 mg, 0.26 mmol）。將反應體系加熱至50 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（10 mL）。混合液用乙酸乙酯（10 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到10 mg化合物39。 MS (ESI) M/Z： 595.9, 597.9 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.78 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例40： 中間體40A的製備
Figure 02_image550
化合物40A-1： 根據實施例24中24C製備化合物24的方法，將原料替換為24B （700 mg, 2.72 mmol），製備得到400 mg化合物40A-1。 MS (ESI, m/z)： 260.1 [M + H] +。 化合物40A-2： 將化合物40A-1（400 mg, 1.54 mmol）溶於1, 2-二氯乙烷（8 mL）中。隨後向反應液中加入間氯過氧苯甲酸（799 mg, 4.63 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（20 mL）。混合液用二氯甲烷（20 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 10 / 1）得到160 mg化合物40A-2。 MS (ESI, m/z)： 290.1 [M + H] +。 化合物40A-3： 在氮氣條件下，將化合物40A-2（75 mg, 0.26 mmol）N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中分批加入氫化鈉（60%, 31 mg, 0.78 mmol）並繼續在該溫度下攪拌30分鐘。向反應液中加入碘甲烷（110 mg, 0.78 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（20 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到75 mg化合物40A-3。 MS (ESI) M/Z： 304.1 [M + H] +。 中間體40A： 根據實施例8中8A-9製備化合物8A的方法，將原料替換為40A-3（75 mg, 0.25 mmol），製備得到65 mg化合物40A。 MS (ESI, m/z)： 274.1 [M + H] +。 化合物40的製備
Figure 02_image552
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為40A（65 mg, 0.24mmol）和2A（86 mg, 0.24 mmol），製備得到10 mg化合物40。 MS (ESI, m/z)： 564.9, 566.9 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.70 (s, 1H), 8.53-8.34 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。 實施例41： 中間體41A的製備
Figure 02_image554
化合物41A-1： 將化合物6A-4（500 mg, 1.8 mmol）和三乙胺（553 mg, 5.5 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入溴乙醯溴（736 mg, 3.65 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（50 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到720 mg化合物41A-1。 MS (ESI) M/Z： 395.0, 397.0 [M + H] +。 化合物41A-2： 將化合物41A-1（670 mg, 1.7 mmol）和二異丙基乙胺（657 mg, 5.09 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（15 mL）。隨後，向反應液中加入4-氟呱啶鹽酸鹽（355 mg, 2.54 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（50 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到690 mg化合物41A-2。 MS (ESI) M/Z： 417.9 [M + H] +。 化合物41A-3： 根據實施例11中9A-4製備11A-1的方法，將原料替換為41A-2（450 mg, 1.08 mmol），製備得到298 mg化合物41A-3。 MS (ESI, m/z)： 404.1 [M + H] +。 中間體41A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為41A-3（100 mg, 0.25 mmol），製備得到90 mg化合物41A。 MS (ESI, m/z)： 374.1 [M + H] +。 化合物41的製備
Figure 02_image556
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為41A（90 mg, 0.24 mmol）和2A（87 mg, 0.24 mmol），製備得到64 mg化合物41。 MS (ESI, m/z)： 697.1, 699.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.57 (s, 1H), 8.53-8.39 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.10-2.65 (m, 8H), 2.23-1.91 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例42： 中間體42A的製備
Figure 02_image558
化合物42A-1： 在氮氣條件下，將5-溴噻唑-4-甲酸乙酯（10 g, 42.36 mmol）溶於二氯甲烷（80 mL）。隨後在-78 °C條件下，向反應液中加入二異丁基氫化鋁的甲苯溶液（1.5 M, 56.5 mL, 84.74 mmol）並在該溫度下繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入飽和酒石酸鈉鉀水溶液（200 mL）和二氯甲烷（100 mL）並繼續在室溫攪拌1小時。混合液用二氯甲烷（100 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到6 g化合物42A-1。 MS (ESI, m/z)： 191.9, 193.9 [M + H] +。 化合物42A-2： 根據實施例1中製備化合物1C-1的方法，將原料替換為42A-1（6 g, 31.25 mmol），製備得到7.4 g化合物42A-2。 MS (ESI, m/z)： 261.7, 263.7 [M + H] +。 化合物42A-3： 將化合物42A-2（7.4 g, 28.23 mmol）、醋酸鈉（4.63 g, 56.46 mmol）和對甲基苯磺醯肼（21.03 g, 112.9 mmol）溶於乙醇（80 mL）。將反應體系加熱至90 °C並繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。向殘餘物中加入水（100 mL）。混合液用乙酸乙酯（100 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 5 / 1）得到6.4 g化合物42A-3。 MS (ESI) M/Z： 263.9, 265.9 [M + H] +。 化合物42A-4： 將化合物42A-3（3.3 g, 12.49 mmol）溶於四氫呋喃（30 mL）和甲醇（10 mL）的混合溶劑中。向反應液中加入氫氧化鋰（1.2 g, 49.97 mmol）和水（10 mL）。將反應體系加熱至50 °C並繼續攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。向反應液中加入水（20 mL）稀釋，用1M鹽酸調節其pH到4。混合液用乙酸乙酯（100 mL × 2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到2.5 g化合物42A-4。 MS (ESI) M/Z： 234.0, 236.0 [M - H] -。 化合物42A-5： 根據實施例1中1C-3製備化合物1C-4的方法，將原料替換為42A-4 （3 g, 12.7 mmol），製備得到2.5 g化合物42A-5。 MS (ESI, m/z)： 306.8, 308.8 [M + H] +。 化合物42A-6： 根據實施例1中1C-6製備化合物1C-7的方法，將原料替換為42A-5（2.5 g, 8.14 mmol），製備得到2.8 g化合物42A-6。 MS (ESI, m/z)： 398.1 [M + H] +。 化合物42A-7： 將化合物42A-6（1 g, 2.52 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL）中。隨後向反應液中加入氯化氫的乙酸乙酯溶液（4 M, 5 mL）並繼續在室溫攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。將所得殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），並加入碳酸鉀（1.74 g, 12.6 mmol）。將反應體系加熱至90°C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（50 mL）。混合液用乙酸乙酯（50 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到0.4 g化合物42A-7。 MS (ESI) M/Z： 277.9 [M + H] +。 化合物42A-8： 根據實施例8中8A-8製備化合物8A-9的方法，將原料替換為42A-7（150 mg, 0.54 mmol），製備得到117 mg化合物42A-8。 MS (ESI, m/z)： 292.2 [M + H] +。 中間體42A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為42A-8（117 mg, 0.4 mmol），製備得到92 mg化合物42A。 MS (ESI, m/z)： 262.3 [M + H] +。 化合物42的製備
Figure 02_image560
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為42A（70 mg, 0.27 mmol）和2A（96 mg, 0.27 mmol），製備得到35 mg化合物42。 MS (ESI, m/z)： 585.1, 587.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (br s, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例43： 中間體43A的製備
Figure 02_image562
化合物43A-1 在氮氣條件下，將2-碘-4-氟苯胺（3 g, 12.66 mmol）、二甲基膦氧化物（1.18 g, 15.2 mmol）、醋酸鈀（142 mg, 0.63 mmol）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（549 mg, 0.95 mmol）和二異丙基乙胺（3.27 g, 25.32 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（30 mL）中。將反應體系加熱至120 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到0.65 g化合物43A-1。 MS (ESI) M/Z： 187.9 [M + H] +。 中間體43A： 根據實施例2中製備2A的方法，將原料替換為43A-1（450 mg, 2.4 mmol），製備得到200 mg化合物43A。 MS (ESI, m/z)： 377.6, 379.6 [M + H] +。 化合物43的製備
Figure 02_image564
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為43A（33 mg, 0.087 mmol），製備得到10 mg化合物43。 MS (ESI, m/z)： 600.2, 602.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.39 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.06 (br s, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例44： 中間體44A的製備
Figure 02_image566
化合物44A-1： 根據實施例43中製備43A的方法，將原料替換為2-碘-3氨基吡啶（500 mg, 2.27 mmol），製備得到300 mg化合物44A-1。 MS (ESI, m/z)： 171.1 [M + H] +。 中間體44A： 根據實施例2中製備2A的方法，將原料替換為44A-1（800 mg, 4.7 mmol），製備得到730 mg化合物44A。 MS (ESI, m/z)： 360.9, 362.9 [M + H] +。 化合物44的製備
Figure 02_image568
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為44A（80 mg, 0.22 mmol），製備得到33 mg化合物44。 MS (ESI, m/z)： 583.1, 585.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.04 (s, 1H), 9.01-8.96 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (br s, 2H), 3.07 (br s, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。 實施例45： 化合物45的製備
Figure 02_image570
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為14A（60 mg, 0.19 mmol）和6A（49 mg, 0.19 mmol），製備得到49 mg化合物45。 MS (ESI, m/z)： 566.1, 568.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.79 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (br s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。 實施例46： 中間體46A的製備
Figure 02_image572
化合物46A-1： 將化合物31A-1（180 mg, 0.61 mmol）溶於50%硫酸水溶液（5 mL）中。將反應體系加熱至85 °C並繼續攪拌4小時。LCMS監控原料消失後，將反應液冷卻至室溫並用1 M氫氧化鈉調節其pH到8。混合液用乙酸乙酯（30 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯）得到35 mg化合物46A-1。 MS (ESI) M/Z： 276.0 [M + H] +。 中間體46A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為46A-1（45 mg, 0.16 mmol），製備得到35 mg化合物46A。 MS (ESI, m/z)： 246.1 [M + H] +。 化合物46的製備
Figure 02_image574
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為46A（35 mg, 0.14 mmol）和2A（51 mg, 0.14 mmol），製備得到19 mg化合物46。 MS (ESI, m/z)： 569.2, 571.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.55 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例47： 中間體47A的製備
Figure 02_image576
化合物47A-1： 將化合物10A-1（200 mg, 0.61 mmol），N-甲基-4-呱啶酮（342 mg, 3.03 mmol）和醋酸鈉（99 mg, 1.21 mmol）溶於甲醇（3 mL）中並在室溫攪拌30分鐘。向反應液中加入醋酸（73 mg, 1.21 mmol）和氰基硼氫化鈉（76 mg, 1.21 mmol）。反應體系在室溫繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物溶於N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）並加入碳酸鉀（200 mg）。將反應液加熱至110 °C並繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並倒入水（30 mL）中。混合液用乙酸乙酯（50 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到160 mg化合物47A-1。 MS (ESI) M/Z： 372.2 [M + H] +。 中間體47A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為47A-1（160 mg, 0.43 mmol），製備得到130 mg化合物47A。 MS (ESI, m/z)： 342.2 [M + H] +。 化合物47的製備
Figure 02_image578
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為47A（130 mg, 0.38 mmol）和2A（137 mg, 0.38 mmol），製備得到44 mg化合物47。 MS (ESI, m/z)： 665.0, 667.0 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.57 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 2.94 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。 實施例48： 中間體48A的製備
Figure 02_image580
化合物48A-1： 在氮氣條件下，將化合物1A-1（2 g, 8.0 mmol）、三甲基矽基乙炔（2.36 g, 24 mmol）、四三苯基膦鈀（1.85 g, 1.6 mmol）和碘化亞銅（0.15 g, 0.8 mmol）溶於三乙胺（20 mL）中。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 15 / 1）得到1.73 g化合物48A-1。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 0.26 (s, 9H)。 化合物48A-2： 將化合物48A-1（2.6 g, 9.7 mmol）和疊氮乙酸乙酯（1.26 g, 9.7 mmol）溶於甲苯（30 mL）中。將反應體系加熱至100°C並繼續攪拌2天。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 2 / 1）得到2.8 g化合物48A-2。 MS (ESI, m/z)： 397.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.23 (s, 9H)。 化合物48A-3： 在0 °C條件下，將化合物48A-2（2.8 g, 7.1 mmol）溶於四氫呋喃（20 mL）中。隨後相反應液中加入四丁基氟化銨（1.85 g, 7.1 mmol）。將反應液升至室溫並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到1 g化合物48A-3。 MS (ESI, m/z)： 325.1 [M + H] +。 化合物48A-4： 根據實施例42中42A-3製備化合物42A-4的方法，將原料替換為48A-3（300 mg, 0.9 mmol），製備得到200 mg化合物48A-4。 MS (ESI, m/z)： 297.1 [M + H] +。 化合物48A-5： 將化合物48A-4（300 mg, 1.0 mmol）和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯（501 mg, 1.3 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中並繼續在室溫攪拌30分鐘。隨後向反應液中加入甲胺鹽酸鹽（137 mg, 2.0 mmol）和二異丙基乙胺（524 mg, 4.1 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液經C18反相柱純化。純化條件：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含10 mM碳酸氫銨）和乙腈；流速35 mL/分鐘；梯度在20分鐘內，乙腈從20%升到70%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到100 mg化合物48A-5。 MS (ESI, m/z)： 310.1 [M + H] +。 化合物48A-6： 將化合物48A-5（100 mg, 0.3 mmol）和碳酸鉀（89 mg, 0.6 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（1 mL）中。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫。反應液經C18反相柱純化。純化條件：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含10 mM碳酸氫銨）和乙腈；流速 35 mL/分鐘；梯度在20分鐘內，乙腈從20%升到60%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到45 mg化合物48A-6。 MS (ESI, m/z)： 290.1 [M + H] +。 中間體48： 將化合物48A-6（45 mg, 0.17 mmol）溶於四氫呋喃（2 mL）中。隨後向反應液中加入硼烷二甲硫醚（59 mg, 0.78 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，緩慢向反應液中加入甲醇（1 mL）淬滅並減壓濃縮。殘餘物溶於乙醇（2 mL）和水（0.4 mL）中。隨後加入鐵粉（43 mg, 0.78 mmol）和氯化銨（13 mg, 0.23 mmol）。 將反應體系加熱至80°C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並過濾，濾液經減壓濃縮。得到40 mg粗品化合物48A。 MS (ESI, m/z)： 246.2 [M + H] +。 化合物48的製備
Figure 02_image582
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為48A（40 mg, 0.16 mmol）和2A（41 mg, 0.1 mmol），製備得到25 mg化合物48。 MS (ESI, m/z)： 568.9, 570.9 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.55 (m, 1 H), 7.15-7.03 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)。 實施例49： 中間體49A的製備
Figure 02_image584
化合物49A-1： 根據實施例9中9A-3製備化合物9A-4的方法，將原料替換為2, 4-二甲氧基苄胺（786 mg, 4.7 mmol），製備得到410 mg化合物49A-1。 MS (ESI, m/z)： 439.1 [M + H] +。 化合物49A-2： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為49A-1（380 mg, 0.87 mmol），製備得到308 mg化合物49A-2。 MS (ESI, m/z)： 409.2 [M + H] +。 中間體49A： 根據實施例11中9A-4製備化合物11A-1的方法，將原料替換為49A-1（250 mg, 0.61 mmol），製備得到212 mg化合物49A。 MS (ESI, m/z)： 395.2 [M + H] +。 化合物49的製備
Figure 02_image586
化合物49B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為49A（100 mg, 0.25 mmol）和2A（91 mg, 0.25 mmol），製備得到117 mg化合物49B。 MS (ESI, m/z)： 718.1, 720.1 [M + H] +。 化合物49： 根據實施例37中34製備化合物37的方法，將原料替換為49B（100 mg, 0.14 mmol），製備得到26 mg化合物49。 MS (ESI, m/z)： 568.1.1, 570.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例50： 中間體50A的製備
Figure 02_image588
化合物50A-1： 在氮氣條件下，將化合物40A-2（150 mg, 0.52 mmol）和三苯基膦（204 mg, 0.78 mmol）溶於四氫呋喃（5 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入偶氮二甲酸二乙酯（135 mg, 0.78 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯）得到70 mg化合物50A-1。 MS (ESI, m/z)： 419.0 [M + 1] +。 中間體50A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為50A-1（65 mg, 0.16 mmol），製備得到56 mg化合物50A。 MS (ESI, m/z)： 389.2 [M + H] +。 化合物50的製備
Figure 02_image590
化合物50B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為50A（56 mg, 0.14 mmol）和2A（52 mg, 0.14 mmol），製備得到38 mg化合物50B。 MS (ESI, m/z)： 712.1, 714.1 [M + H] +。 化合物50： 將化合物50B（38 mg, 0.05 mmol）溶於甲醇（2 mL）中。隨後向反應液中加入水合肼（27 mg, 0.54 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物經C18反相柱純化。純化條件：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速35 mL/分鐘；梯度在25分鐘內，乙腈從15%升到55%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到8 mg化合物50。 MS (ESI, m/z)： 582.1, 584.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)7.50 (s, 1H),7.19 (s, 1H) 7.21 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.91 (br s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 2.24 (br s, 2H), 1.88 (s, 3H)。 實施例51： 中間體51A的製備
Figure 02_image592
將化合物33-5（4.9 g, 22.37 mmol）溶於甲醇（50 mL）中。隨後在0 °C條件下向反應液中滴加二氯亞碸（3.99 g, 33.56 mmol）。將反應液升至室溫並繼續攪拌16小時。LCMS監控原料消失後，將反應液減壓濃縮並加入水（50 mL）。在0 °C條件下用氫氧化鈉（1 N）調節其pH到7。混合液用二氯甲烷（50 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到4.4 g化合物51A。 MS (ESI) M/Z： 233.1, 235.1 [M + H] +。 中間體51B的製備
Figure 02_image594
化合物51B-1： 將化合物2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶（5 g, 26.5 mmol）和2, 4-二甲氧基苯甲胺（4.43 g, 26.5 mmol）溶於乙腈（50 mL）和N, N-二甲基甲醯胺（25 mL）中。隨後向反應液中加入三乙胺（2.68 g, 26.5 mmol）並繼續在室溫攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（200 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到6 g化合物51B-1。 MS (ESI) M/Z： 320.1 [M + H] +。 化合物51B-2： 將化合物51B-1（6 g, 18.79 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（50 mL）中。隨後向反應液中加入N-溴代琥珀醯亞胺（6.69 g, 37.58 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（300 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（300 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（200 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/1）得到7 g化合物51B-2。 MS (ESI) M/Z： 475.9, 477.9, 479.9 [M + H] +。 化合物51B-3： 根據實施例37中34製備化合物37的方法，將原料替換為51B-2（6.5 g, 13.63 mmol），製備得到3 g化合物51B-3。 MS (ESI, m/z)： 248.1, 250.1 [M + H] +。 化合物51B-4： 根據實施例1中1A-1製備化合物1A的方法，將原料替換為51B-3（3 g, 12.1 mmol），製備得到1.5 g化合物51B-4。 MS (ESI, m/z)： 296.1 [M + H] +。 化合物51B-5： 在氮氣條件下，將化合物51B-4（1 g, 3.39 mmol）、51A（658 mg, 2.82 mmol）、甲磺酸（三-叔丁基膦基）（2'-氨基-1, 1'-聯苯-2-基）鈀（II）（162 mg, 0.28 mmol）、四氟硼酸三叔丁基膦（82 mg, 0.28 mmol）和磷酸鉀（1199 mg, 5.65 mmol）溶於二氧六環和（20 mL）和水（0.2 mL）的混合溶劑中。將反應體系加熱至60 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1/3）得到760 mg化合物51B-5。 MS (ESI) M/Z： 322.2 [M + H] +。 化合物51B-6： 將化合物51B-5（260 mg, 0.81 mmol）溶於四氫呋喃（4 mL）、甲醇（2 mL）和水（2 mL）的混合溶劑中。向反應液中加入氫氧化鋰（39 mg, 1.62 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮並用1N鹽酸調節其pH到3。混合液用乙酸乙酯（20 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到170 mg粗品化合物51B-6。 MS (ESI) M/Z： 308.1 [M + H] +。 化合物51B-7： 將化合物51B-6（400 mg, 1.3 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（5 mL）中。向反應液中加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯（594 mg, 1.56 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（505 mg, 3.91 mmol）並在室溫繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（20 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20 mL × 3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20 mL × 3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到300 mg粗品化合物51B-7。 MS (ESI) M/Z： 290.1 [M + H] +。 化合物51B-8： 根據實施例11中9A-4製備化合物11A-1的方法，將原料替換為51B-7（170 mg，0.59 mmol），製備得到140 mg化合物51B-8。 MS (ESI, m/z)： 276.1 [M + H] +。 化合物51B： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為51B-8（140 mg, 0.51 mmol），製備得到53 mg化合物51B。 MS (ESI, m/z)： 246.1 [M + H] +。 化合物51的製備
Figure 02_image596
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為51B（57 mg, 0.23 mmol）和2A（84 mg, 0.23 mmol），製備得到14 mg化合物51。 MS (ESI, m/z)： 569.1, 571.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 4H), 7.06-7.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例52： 化合物52的製備
Figure 02_image598
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為51B（80 mg, 0.33 mmol），製備得到25 mg化合物52。 MS (ESI, m/z)： 621.1, 623.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.52 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.72 – 8.69 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 實施例53： 化合物53的製備
Figure 02_image600
化合物53A： 將化合物6A（2.7 g, 9.43 mmol）和35A（3.6 g, 9.43 mmol）溶於N-甲基吡咯烷酮（30 mL）中。隨後，向上述反應液中加入甲烷磺酸（2.72 g, 28.28 mmol）。將反應體系加熱至95 °C並繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並經反相C18柱純化。純化條件：色譜柱330 g C18反相柱；流動相水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速70 mL/分鐘；梯度在20分鐘內，乙腈從10%升到50%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓濃縮，得到3.4 g化合物53A。 MS (ESI, m/z)： 631.2, 633.2 [M + H] +。 化合物53B： 將化合物53A（3.4 g, 5.38 mmol）溶於乙醇（40 mL）和水（8 mL）的混合溶劑中。隨後，向上述反應液中加入鐵粉（1.50 g, 26.92 mmol）和氯化銨（0.86 g, 16.15 mmol）並將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1），得到2.8 g化合物53B。 MS (ESI, m/z)： 601.2, 603.2 [M + H] +。 化合物53： 在0 °C條件下，將化合物53B（2.8 g, 4.66 mmol）溶於吡啶（20 mL）中。隨後向反應液中加入甲烷磺醯氯（1.07 g, 9.31 mmol）。將反應體系加熱至50 °C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（3 mL）淬滅後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10/1），所得粗產品經C18反相柱純化。純化條件：色譜柱330 g C18反相柱；流動相，水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速，70 mL/分鐘；梯度，在30分鐘內，乙腈從5%升到60%；檢測波長，254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到2.2 g化合物53。 MS (ESI, m/z)： 679.2, 681.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.11 (s, 1H), 8.84-8.79 (m, 2H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 2.95 (br s, 5H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (br s, 1H), 8.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 實施例54： 化合物54的製備
Figure 02_image602
化合物54A： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為6A（130 mg, 0.46 mmol）和32A（150 mg, 0.46 mmol），製備得到110 mg化合物54A。 MS (ESI, m/z)： 579.3, 581.3 [M + H] +。 化合物54B： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為54A（100 mg, 0.17 mmol），製備得到89 mg化合物54B。 MS (ESI, m/z)： 549.3, 551.3 [M + H] +。 化合物54： 根據實施例32中間體32C製備32的方法，將原料替換為54B（80 mg, 0.15 mmol），製備得到47 mg化合物54。 MS (ESI, m/z)： 627.2, 629.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.92-3.67 (m, 7H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 5H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 實施例55： 中間體55A的製備
Figure 02_image604
化合物55A-1： 將2-甲基咪唑（3 g, 36.5 mmol）和無水碳酸鉀（10.1 g, 73.1 mmol）溶於乙腈（25 mL）中。隨後向反應液中加入N-叔丁氧羰基-溴乙胺（8.2 g, 36.5 mmol）。將反應體系加熱至70 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物經反相C18柱純化，純化條件如下：色譜柱120 g C18反相柱；流動相水（含10 mM碳酸氫銨）和乙腈；流速60 mL/分鐘；梯度在30分鐘內，乙腈從30%升到80%；檢測波長220 nm。收集產品，減壓凍乾，得到1.7 g化合物55A-1。 MS (ESI) M/Z： 226.3 [M + H] +。 化合物55A-2： 將化合物55A-1（2.5 g, 11.1 mmol）溶於乙腈（50 mL）中。隨後向反應液中加入N-碘代丁二醯亞胺（3.8 g, 16.7 mmol）。將反應液用微波反應儀加熱至120 °C並繼續攪拌4小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物經反相C18柱純化，純化條件如下：色譜柱120 g C18反相柱；流動相水（含10 mM碳酸氫銨）和乙腈；流速60 mL/分鐘；梯度在30分鐘內，乙腈從30%升到80%；檢測波長220 nm。收集產品，減壓凍乾，得到1.1 g化合物55A-2。 MS (ESI) M/Z： 352.1 [M + H] +。 化合物55A-3： 將化合物55A-2（900 mg, 2.56 mmol）、1A（990 mg, 3.33 mmol）和無水碳酸鉀（708 mg, 5.13 mmol）溶於1,4-二氧六環（8 mL）和水（2 mL）中。隨後向反應液中加入1, 1'-雙(二-叔丁基膦)二茂鐵二氯合鈀（167 mg, 0.26 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（10 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到300 mg化合物55A-3。 MS (ESI) M/Z： 395.2 [M + H] +。 化合物55A-4： 根據實施例42中42A-6製備化合物42A-7的方法，將原料替換為55A-3（270 mg, 0.68 mmol），製備得到130 mg化合物55A-4。 MS (ESI, m/z)： 274.8 [M + H] +。 化合物55A-5： 根據實施例8中8A-8製備化合物8A-9的方法，將原料替換為55A-4（130 mg, 0.47 mmol），製備得到90 mg化合物55A-5。 MS (ESI, m/z)： 289.1 [M + H] +。 中間體55A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為55A-5（90 mg, 0.31 mmol），製備得到70 mg化合物55A。 MS (ESI, m/z)： 259.2 [M + H] +。 化合物55的製備
Figure 02_image606
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為55A（72 mg，0.28 mmol）和2A（101 mg, 0.28 mmol），製備得到37 mg化合物55。 MS (ESI, m/z)： 582.0, 584.0 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.75 (d, J = 13.5 Hz, 6H)。 實施例56： 中間體56A的製備
Figure 02_image608
化合物56A-1： 根據實施例1中1C-5製備化合物1C-6的方法，將原料替換為34A-5 （10 g, 30.2 mmol），製備得到12.5 g化合物56A-1。 MS (ESI, m/z)： 458.1 [M + H] +。 化合物56A-2： 根據實施例1中1C-6製備化合物1C-7的方法，將原料替換為56A-1（12.1 g, 26.5 mmol），製備得到10 g化合物56A-2。 MS (ESI, m/z)： 501.2 [M + H] +。 化合物56A-3： 根據實施例1中1C-8製備化合物1C-9的方法，將原料替換為56A-2 （3 g, 6.0 mmol），製備得到2.4 g化合物56A-3。 MS (ESI, m/z)： 401.0 [M + H] +。 化合物56A-4： 將化合物56A-3（2.4 g, 6.0 mmol）和丙酮（0.7 g, 12.0 mmol）溶於甲醇（20 mL）中。隨後向反應液中加入無水乙酸鈉（1.5 g, 18.0 mmol）並繼續在室溫攪拌30分鐘。隨後向反應液中加入冰醋酸（0.72 g, 12.0 mmol）和氰基硼氫化鈉（0.75 g, 12.0 mmol）。該反應體系在室溫繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。將所得殘餘物溶於N, N-二甲基甲醯胺（30 mL）中，隨後向反應液中加入無水碳酸鉀（4.2 g, 30.5 mmol）。將反應體系加熱至110 °C並繼續攪拌4小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（150 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到2.12 g化合物56A-4。 MS (ESI) M/Z： 423.2 [M + H] +。 中間體56A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為56A-4（2.12 g, 5.02 mmol），製備得到1.67 g化合物56A。 MS (ESI, m/z)： 393.3 [M + H] +。 化合物56的製備
Figure 02_image610
化合物56B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為55A（2.4 g, 6.12 mmol）和2A（1.98 g, 5.5 mmol），製備得到2.88 g化合物56B。 MS (ESI, m/z)： 716.3, 718.3 [M + H] +。 化合物56C： 根據實施例37中34備化合物37的方法，將原料替換為56B（2.88 g, 4.02 mmol），製備得到1.2.g化合物56C。 MS (ESI, m/z)： 596.2, 598.2 [M + H] +。 化合物56： 將化合物56C（100 mg, 0.17 mmol）和無水碳酸鉀（232 mg, 1.68 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（2 mL）中，隨後向反應液中加入2-溴-N, N-二甲基乙胺氫溴酸鹽（195mg, 0.84 mmol）。將反應體系加熱至120 °C並繼續攪拌2天。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並經高壓製備，製備條件：製備柱XSelect CSH Prep C18 OBD column, 19 x 250 mm, 5 　m; 流動相A水(0.1%甲酸), 流動相B乙腈; 流速25 mL/min; 梯度25% B到70% B in 25 min; 檢測波長254/220 nm。收集產品，減壓凍乾，得到3 mg化合物56。 MS (ESI, m/z)： 667.2, 669.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.41 (s, 6H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 實施例57： 化合物57的製備
Figure 02_image612
化合物57： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為49A（100 mg, 0.25 mmol），製備得到133 mg化合物57。 MS (ESI, m/z)： 770.3, 772.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.56 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51-6.45 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 實施例58： 化合物58的製備
Figure 02_image614
化合物58A： 將化合物2-(二甲基亞膦醯基)苯胺（1.37 g, 8.1 mmol）和2, 4-二氯噻吩[3,2-d]嘧啶（1.99 g, 9.72 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）中，隨後向反應液中加入二異丙基乙胺（2.09 g, 16.2 mmol）。將反應體系加熱至110 °C並繼續攪拌2小時。 LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（80 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 2 / 1）得到1.82 g化合物58A。 MS (ESI) M/Z： 338.1, 340.1 [M + H] +。 化合物58： 在氮氣氛圍下，將化合物58A（100 mg, 0.3 mmol）、1C（76 mg, 0.3 mmol）和無水碳酸鉀（82 mg, 0.59 mmol）溶于叔丁醇（3 mL）中。隨後向反應液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（27 mg, 0.03 mmol）和2-二環己基磷-2', 4', 6'-三異丙基聯苯（21 mg, 0.04 mmol）。將反應體系加熱至110 °C並繼續攪拌2小時。 LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到103 mg化合物58。 MS (ESI) M/Z： 560.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.38 (s, 1H), 8.96-8.87 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.71 (m, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。 實施例59： 化合物59的製備
Figure 02_image616
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為10A（71 mg, 0.23 mmol）和2A（65 mg, 0.18 mmol），製備得到12 mg化合物59。 MS (ESI, m/z)： 637.2, 639.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例60： 中間體60A的製備
Figure 02_image618
化合物60A-1： 在氮氣氛圍和0 °C條件下，將氫化鈉（60%, 0.69 g, 17.25 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（25 mL）中，隨後向反應液中分批加入2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶（2.5 g, 13.3 mmol）並繼續在該溫度下攪拌10分鐘。隨後向反應液中加入2-(三甲矽烷基)乙氧甲基氯（2.88 g, 17.29 mmol）並繼續在該溫度下攪拌10分鐘後，將反應體系升至室溫並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（80 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 5 / 1）得到3.9 g化合物60A-1。 MS (ESI) M/Z： 318.1, 320.1 [M + H] +。 中間體60A： 根據實施例1中1B-2製備化合物1B的方法，將原料替換為60A-1（5.76 g, 18.08 mmol），製備得到3 g化合物60A。 MS (ESI, m/z)： 503.3, 505.3 [M + H] +。 化合物60的製備
Figure 02_image620
化合物60B： 根據實施例58中58A和1C製備化合物58的方法，將原料替換為60A（80 mg, 0.16 mmol），製備得到70 mg化合物60B。 MS (ESI, m/z)： 725.4 [M + H] +。 化合物60： 根據實施例36中36B製備化合物36的方法，將原料替換為60B（148 mg, 0.2 mmol），製備得到21 mg化合物60。 MS (ESI, m/z)： 595.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 13.04 (s, 1H), 9.77 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 8.68 (m, 4H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.11-3.06 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 實施例61： 化合物61的製備
Figure 02_image622
化合物61A： 根據實施例1中1B-2製備化合物1B的方法，將原料替換為2,4-二氯噻吩[3,2-d]嘧啶（1.85 g, 9.04 mmol），製備得到1 g化合物61A。 MS (ESI, m/z)： 390.0, 392.0 [M + H] +。 化合物61： 根據實施例58中58A和1C製備化合物58的方法，將原料替換為61A（100 mg, 0.26 mmol），製備得到46 mg化合物61。 MS (ESI, m/z)： 612.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 13.22 (s, 1H), 9.54 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.72-8.70 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 實施例62： 化合物62的製備
Figure 02_image624
化合物62： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為47A（100 mg, 0.29 mmol）和1B（100 mg, 0.24 mmol），製備得到42 mg化合物62。 MS (ESI, m/z)： 717.3, 719.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.63 (s, 1H), 8.86-8.78 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 4H)。 實施例63： 中間體63A的製備
Figure 02_image626
化合物63A-1： 根據實施例47中10A-1製備化合物47A-1的方法，將原料替換為3-氧代氮雜環丁-1-羧酸叔丁酯（2.2 g, 12.9 mmol），製備得到0.9 g化合物63A-1。 MS (ESI, m/z)： 430.2 [M + H] +。 化合物63A-2： 將化合物63A-1（300 mg, 0.7 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，隨後向反應液中加入三氟乙酸（1 mL）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後減壓濃縮。所得殘餘物溶於甲醇（5 mL）中。向反應液中加入丙酮（203 mg, 3.49 mmol）並繼續在室溫攪拌30分鐘。向反應液中加入氰基硼氫化鈉（88 mg, 1.4 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到150 mg化合物63A-2。 MS (ESI) M/Z： 372.2 [M + H] +。 中間體63： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為63A-2（150 mg, 0.4 mmol），製備得到87 g化合物63A。 MS (ESI, m/z)： 342.2 [M + H] +。 化合物63的製備
Figure 02_image628
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為63A（87 mg, 0.26 mmol），製備得到64 mg化合物63。 MS (ESI, m/z)： 717.2, 719.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.50 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。 實施例64： 化合物64的製備
Figure 02_image630
將化合物28（100 mg, 0.18 mmol）和3-氧雜環丁酮（63 mg, 0.88 mmol）溶於甲醇（3 mL）中並在室溫攪拌30分鐘。向反應液中加入醋酸（21 mg, 0.35 mmol）和氰基硼氫化鈉（22 mg, 0.35 mmol）。反應體系在室溫繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（10 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到64 mg化合物64A。 MS (ESI, m/z)： 624.2, 626.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.67 (s, 1H), 8.50-8.40 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例65： 中間體65A的製備
Figure 02_image632
化合物65A-1： 根據實施例47中10A-1製備化合物47A-1的方法，將原料替換為3-氟-4-氧代呱啶-1-甲酸叔丁酯（828 mg, 3.81 mmol），製備得到50 mg化合物65A-1。 MS (ESI, m/z)： 476.2 [M + H] +。 化合物65A-2： 根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為甲醛水溶液（40%, 200 mg, 2.67 mmol），製備得到200 mg化合物65A-2。 MS (ESI, m/z)： 390.2 [M + H] +。 中間體65A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為65A-2（110 mg, 0.28 mmol），製備得到64 mg化合物65A。 MS (ESI, m/z)： 360.2 [M + H] +。 化合物65的製備
Figure 02_image634
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為65A（30 mg, 0.08 mmol）和2A（30 mg，0.08 mmol），製備得到11 mg化合物65。 MS (ESI, m/z)： 683.2, 685.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.53 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.04-7.97 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.87 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.55-3.05 (m, 5H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.53-2.29 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -196.73。 實施例66： 化合物66A和66B的製備
Figure 02_image636
化合物65（168 mg, 0.25 mmol）用手性柱製備分離，製備條件：手性柱： Lux 5 　m Cellulose-4, 2.12 x 25 cm, 5 μm; 流動相A： 正己烷 (10 mM氨甲醇溶液)，流動相B： 乙醇; 流速： 20 mL/min; 51分鐘內50% B等度洗脫；檢測波長：205/260 nm；RT 1： 22分鐘; RT 2： 34.5分鐘。收集產品，減壓凍乾，得到保留時間為RT 1： 22分鐘的產品為15 mg化合物66A（100% ee），得到保留時間為RT 2：  34.5分鐘的產品為12 mg化合物66B（99.7% ee）。 化合物66A與66B互為對映異構體，絕對構型未確定。 66A：MS (ESI, m/z)： 683.3, 685.3 [M + H] +。 66B：MS (ESI, m/z)： 683.2, 685.2 [M + H] +。 66A： 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.83 (s, 1H), 8.56-8.47 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.01 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.31 (m, 6H), 3.23-3.93 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -196.86。 66B： 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.72 (s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.01 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.31 (m, 6H), 3.23-3.93 (m, 3H), 2.88-2.64 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -196.86。 實施例67： 化合物67的製備
Figure 02_image638
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為65A（30 mg, 0.08 mmol），製備得到19 mg化合物67。 MS (ESI, m/z)： 735.2, 737.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.48 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.89 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.04 (m, 5H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.54-2.28 (m, 6H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -196.72。 實施例68： 化合物68的製備
Figure 02_image640
化合物67（50 mg, 0.07 mmol）用手性柱製備，製備條件：手性柱CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 μm； 流動相A： 正己烷：甲基叔丁基醚 = 1： 1 (0.5% 2 M 氨甲醇溶液), 流動相B： 乙醇; 流速： 20 mL/min; 25分鐘內30% B等度洗脫; 檢測波長： 260/210 nm；RT： 23.47分鐘。收集產品，減壓凍乾，得到保留時間為RT： 23.47分鐘的產品為11 mg化合物68（分離得到四個可能對應異構體的當中一個；100% ee）。 MS (ESI, m/z)： 735.2, 737.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.51 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.3 Hz, 5.1 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.89 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 6H), 2.18 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.86-1.85 (m, 1H)。 實施例69： 中間體69A的製備
Figure 02_image642
化合物69A-1： 將化合物63A-1（250 mg, 0.58 mmol）溶於二氯甲烷（3 mL）中。隨後向反應液中加入三氟乙酸（0.5 mL）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物溶於N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中，隨後向反應液中加入無水碳酸鉀（482 mg, 3.5 mmol）和1-溴-2-氟乙烷（370 mg, 2.9 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（20 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到100 mg化合物69A-1。 MS (ESI, m/z)： 376.2 [M + H] +。 中間體69A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為69A-1（100 mg, 0.27 mmol），製備得到60 mg化合物69A。 MS (ESI, m/z)： 346.2 [M + H] +。 化合物69的製備
Figure 02_image644
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為69A（60 mg, 0.17 mmol）和2A（52 mg, 0.15 mmol），製備得到20 mg化合物69。 MS (ESI, m/z)： 669.2, 671.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.54 (s, 1H), 8.51-8.39 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.38-7.17 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.11-2.92 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。 實施例70： 中間體70A的製備
Figure 02_image646
化合物70A-1： 根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為環丙甲醛（230 mg, 3.3 mmol），製備得到430 mg化合物70A-1。 MS (ESI, m/z)： 384.2 [M + H] +。 中間體70A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為70A-1（150 mg, 0.39 mmol），製備得到120 mg化合物70A。 MS (ESI, m/z)： 354.2 [M + H] +。 化合物70的製備
Figure 02_image648
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為70A（120 mg, 0.34 mmol），製備得到55 mg化合物69。 MS (ESI, m/z)： 729.2, 731.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.52 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.69 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1 H), 6.27 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 0.982-0.840 (m, 1H), 0.625-0.542 (m, 2H), 0.267-0.194 (m, 2H)。 實施例71： 化合物71的製備
Figure 02_image650
化合物71： 根據實施例37中34製備化合物37的方法，將原料替換為57（133 mg, 0.17 mmol），製備得到12 mg化合物71。 MS (ESI, m/z)： 620.1.1, 622.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.53 (s, 1H), 8.88-8.83 (m, 1H), 8.74-8.70 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。 實施例72： 化合物72的製備
Figure 02_image652
將化合物71（146 mg, 0.24 mmol）、冰醋酸（71 mg, 1.18 mmol）和丙酮（137 mg, 2.35 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中並繼續在室溫攪拌30分鐘。隨後向反應液中加入氰基硼氫化鈉（249 mg, 1.18 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（10 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到98 mg化合物72。 MS (ESI, m/z)： 662.2, 664.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.56 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。 實施例73： 中間體73A的製備
Figure 02_image654
化合物73A-1： 將化合物6A-4（200 mg, 0.73 mmol）溶於二氯甲烷（5 mL）中，隨後向反應液中加入三氟乙酸酐（766 mg, 3.65 mmol）並繼續在室溫攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到250 mg化合物73A-1。 MS (ESI, m/z)： 371.2 [M + H] +。 化合物73A-2： 根據實施例11中9A-4製備化合物11A-1的方法，將原料替換為73A-1（168 mg, 0.45 mmol），製備得到93 mg化合物73A-2。 MS (ESI, m/z)： 357.1 [M + H] +。 中間體73A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為73A-2（93 mg, 0.26 mmol），製備得到70 mg化合物73A。 MS (ESI, m/z)： 327.2 [M + H] +。 化合物73的製備
Figure 02_image656
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為73A（70 mg, 0.21 mmol）和2A（77 mg, 0.21 mmol），製備得到43 mg化合物73。 MS (ESI, m/z)： 650.2, 652.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.61 (s, 1H), 8.52-8.44 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.38-7.19 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -70.35。 實施例74： 中間體74A的製備
Figure 02_image658
化合物74A-1： 將化合物33A-5（500 mg, 2.28 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，隨後向反應液中加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯（1042 mg, 2.74 mmol），並繼續在室溫攪拌30分鐘。向反應液中加入環丙胺（196 mg, 3.42 mmol）和二異丙基乙胺（738 mg, 5.71 mmol）並繼續在室溫攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（30 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 15 / 1）得到500 mg化合物74A-1。 MS (ESI, m/z)： 258.0, 260.0 [M + H] +。 化合物74A-2： 在氮氣氛圍下，將化合物74A-1（700 mg, 2.71 mmol）、1A（967 mg, 3.25 mmol）和無水磷酸鉀（1.1 g, 5.42 mmol）溶於二氧六環（10 mL）和水（1 mL），隨後向反應液中加入甲磺酸(三叔丁基膦基)(2-氨基-1,1-聯苯-2-基)鈀(II)（155 mg, 0.27 mmol）和四氟硼酸三叔丁基膦（79 mg, 0.27 mmol）。將反應體系加熱至50 °C並繼續攪拌4小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 15 / 1）得到700 mg化合物74A-2。 MS (ESI, m/z)： 349.2 [M + H] +。 化合物74A-3： 將化合物74A-2（680 mg, 1.95 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，隨後向反應液中加入無水碳酸鉀（1079 mg, 7.81 mmol）。將反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（50 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 15 / 1）得到230 mg化合物74A-3。 MS (ESI, m/z)： 329.2 [M + H] +。 化合物74A-4： 根據實施例11中9A-4製備化合物11A-1的方法，將原料替換為74A-3（240 mg, 0.73 mmol），製備得到110 mg化合物74A-4。 MS (ESI, m/z)： 315.2 [M + H] +。 化合物74A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為74A-4（110 mg, 0.35 mmol），製備得到80 mg化合物74A。 MS (ESI, m/z)： 285.3 [M + H] +。 化合物74的製備
Figure 02_image660
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為74A（70 mg, 0.25 mmol），製備得到15 mg化合物74。 MS (ESI, m/z)： 660.2, 662.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.58 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H)。 實施例75： 化合物75的製備
Figure 02_image662
化合物75A： 根據實施例56中56C製備化合物56的方法，將原料替換為4-甲烷磺醯氧基呱啶-1-甲酸叔丁酯（281 mg, 1.01 mmol），製備得到250 mg化合物75A。 MS (ESI, m/z)： 779.4, 781.4 [M + H] +。 化合物75： 根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為甲醛水溶液（37%, 177 mg, 2.18 mmol），製備得到7 mg化合物75。 MS (ESI, m/z)： 693.4, 695.4 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.04-3.91 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32-3.15 (m, 3H), 3.03 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60-2.31 (m, 6H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。 實施例76： 中間體76A的製備
Figure 02_image664
化合物76A-1： 在氮氣氛圍下，將化合物1B-2（5 g, 22.81 mmol）溶於甲苯（125 mL），隨後向反應液中加入lawesson reagent (勞森試劑，18.45 g, 45.62 mmol）。將反應體系加熱至95 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 2 / 1）得到3 g化合物76A-1。 MS (ESI, m/z)： 238.2 [M + H] +。 化合物76A： 根據實施例1中1B-2製備化合物1B的方法，將原料替換為76A-1（3 g, 12.64 mmol），製備得到2 g化合物76A。 MS (ESI, m/z)： 428.0, 430.0 [M + H] +。 化合物76的製備
Figure 02_image666
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為76A（109 mg, 0.25 mmol）和47A（87 mg, 0.25 mmol），製備得到2 mg化合物76。 MS (ESI, m/z)： 733.2, 735.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.72 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 3H), 3.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H)。 實施例77： 化合物77A和77B的製備
Figure 02_image668
根據實施例56中56C製備化合物56的方法，將原料替換為3-溴環氧丁烷（103 mg, 0.75 mmol），製備得到6 mg化合物77A和4 mg化合物77B。 77A：MS (ESI, m/z)： 652.2, 654.2 [M + H] +。 77B：MS (ESI, m/z)： 652.2, 654.2 [M + H] +。 77A： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.56 (s, 1H), 8.50-8.42 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.43-5.34 (m, 1H), 5.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。 77B： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.77 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 4H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。 實施例78： 化合物78的製備
Figure 02_image670
根據實施例72中71製備化合物72的方法，將原料替換為化合物50（40 mg, 0.07 mmol）和多聚甲醛（31 mg, 0.35 mmol），製備得到17 mg化合物78。 MS (ESI, m/z)： 610.2, 612.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.57 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.04-3.94 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 6H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 實施例79： 化合物79的製備
Figure 02_image672
根據實施例72中71製備化合物72的方法，將原料替換為化合物51（50 mg, 0.09 mmol）和甲醛水溶液（40%, 13 mg, 0.18 mmol），製備得到35 mg化合物79。 MS (ESI, m/z)： 583.2, 585.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.7 Hz, 4.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。 實施例80： 化合物80的製備
Figure 02_image674
根據實施例72中71製備化合物72的方法，將原料替換為化合物52（100 mg, 0.16 mmol）和甲醛水溶液（40%, 24 mg, 0.32 mmol），製備得到33 mg化合物80。 MS (ESI, m/z)： 635.2, 637.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84-8.77 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 3.03 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 實施例81： 中間體81A的製備
Figure 02_image676
化合物81A-1： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為35A（2.4 g, 6.3 mmol），製備得到2 g化合物81A-1。 MS (ESI, m/z)： 351.1, 353.1 [M + H] +。 化合物81A： 根據實施例32中32C製備化合物32的方法，將原料替換為81A-1（590 mg, 1.68 mmol），製備得到300 mg化合物81A。 MS (ESI, m/z)： 429.0, 431.0 [M + H] +。 化合物81的製備
Figure 02_image678
將化合物81A（88 mg, 0.2 mmol）、51B（50 mg, 0.2 mmol）和氯化銨（109 mg, 2 mmol）溶於乙醇（2 mL）中。將反應體系加熱至85°C並繼續攪拌16小時。LCMS顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到40 mg化合物81。 MS (ESI, m/z)： 638.1, 640.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.14 (s, 1H), 8.86-8.79 (m, 2H), 8.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H)。 實施例82： 化合物82的製備
Figure 02_image680
根據實施例72中71製備化合物72的方法，將原料替換為化合物52（85 mg, 0.14 mmol），製備得到20 mg化合物82。 MS (ESI, m/z)： 663.2, 665.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (s, 1H), 8.84-8.77 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.59-4.43 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。 實施例83： 化合物83的製備
Figure 02_image682
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為44A（126 mg, 0.35 mmol）和6A（100 mg, 0.35 mmol），製備得到33 mg化合物83。 MS (ESI, m/z)： 611.2, 613.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.03 (s, 1H), 9.04-8.96 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。 實施例84： 中間體84A的製備
Figure 02_image684
化合物84A-1： 根據實施例47中10A-1製備化合物47A-1的方法，將原料替換為3-氧代呱啶-1-甲酸叔丁酯（1693 mg, 8. 5 mmol），製備得到500 mg化合物84A-1。 MS (ESI, m/z)： 458.1 [M + H] +。 化合物84A-2： 根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為甲醛水溶液（40%, 82 mg, 1.1 mmol），製備得到80 mg化合物84A-2。 MS (ESI, m/z)： 372.2 [M + H] +。 中間體84A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為84A-2（80 mg, 0.22 mmol），製備得到45 mg化合物84A。 MS (ESI, m/z)： 342.2 [M + H] +。 化合物84的製備
Figure 02_image686
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為84A（70 mg, 0.21 mmol），製備得到8 mg化合物84。 MS (ESI, m/z)： 717.2, 719.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 8.86-8.71 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 3H)。 實施例85： 化合物85的製備
Figure 02_image688
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為6A（100 mg, 0.35 mmol）和5A（109 mg, 0.31 mmol），製備得到46 mg化合物85。 MS (ESI, m/z)： 598.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.36 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 9.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76-7.56 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 實施例86： 中間體86A的製備
Figure 02_image690
化合物86A-1：91 根據實施例51中2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶製備化合物51B-1的方法，將原料替換為異丙胺（1.57 g, 26.5 mmol），製備得到3 g化合物86A-1。 MS (ESI, m/z)： 212.1 [M + H] +。 化合物86A-2： 根據實施例24中1C-2製備化合物24B-1的方法，將原料替換為86A-1（3 g, 14.2 mmol），製備得到3.81 g化合物86A-2。 MS (ESI, m/z)： 290.0, 292.0 [M + H] +。 化合物86A-3： 根據實施例1中1A-1製備化合物1A的方法，將原料替換為86A-2（5.3 g, 18.3 mmol），製備得到3.54 g化合物86A-3。 MS (ESI, m/z)： 338.3 [M + H] +。 化合物86A-4： 根據實施例51中51B-4製備化合物51B-5的方法，將原料替換為86A-3（3.54 g, 10.5 mmol），製備得到1.7 g化合物86A-4。 MS (ESI, m/z)： 364.1 [M + H] +。 化合物86A-5： 根據實施例51中51B-5製備化合物51B-6的方法，將原料替換為86A-4（1.7 g, 4.68 mmol），製備得到1.6 g化合物86A-5。 MS (ESI, m/z)： 350.3 [M + H] +。 化合物86A-6： 根據實施例51中51B-6製備化合物51B-7的方法，將原料替換為86A-5（1.72 g, 4.92 mmol），製備得到1.4 g化合物86A-6。 MS (ESI, m/z)： 332.3 [M + H] +。 化合物86A-7： 根據實施例11中9A-4製備化合物11A-1的方法，將原料替換為86A-6（1.4 g, 4.23 mmol），製備得到1.3 g化合物86A-7。 MS (ESI, m/z)： 318.1 [M + H] +。 化合物86A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為86A-7（1.35 g, 4.25 mmol），製備得到0.9 g化合物86A 。 MS (ESI, m/z)： 288.2 [M + H] +。 化合物86的製備
Figure 02_image692
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為86A（75 mg, 0.26 mmol）和81A（112 mg, 0.26 mmol），製備得到56 mg化合物86。 MS (ESI, m/z)： 680.2, 682.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66-7.40 (m, 2H), 4.67-4.52 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。 實施例87： 中間體87A的製備
Figure 02_image694
化合物87A-1： 根據實施例47中10A-1製備化合物47A-1的方法，將原料替換為四氫吡喃酮（204 mg, 2.04 mmol），製備得到163 mg化合物87A-1。 MS (ESI, m/z)： 359.2 [M + H] +。 中間體87A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為87A-1（163 mg, 0.46 mmol），製備得到130 mg化合物87A。 MS (ESI, m/z)： 329.3 [M + H] +。 化合物87的製備
Figure 02_image696
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為87A（50 mg, 0.15 mmol）和2A（55 mg, 0.15 mmol），製備得到26 mg化合物87。 MS (ESI, m/z)： 652.2, 654.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.67 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.1 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.36 (m, 5H), 3.00-2.93 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 7H), 1.84 (s, 3H)。 實施例88： 化合物88的製備
Figure 02_image698
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為87A（50 mg, 0.15 mmol），製備得到45 mg化合物88。 MS (ESI, m/z)： 704.2, 706.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.54 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 4H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 4H)。 實施例89： 化合物89的製備
Figure 02_image700
化合物89A： 根據實施例72中71製備化合物72的方法，將原料替換為化合物52（150 mg, 0.24 mmol）和6-氧代-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯（102 mg, 0.48 mmol），製備得到88 mg化合物89A。 MS (ESI, m/z)： 815.2, 817.2 [M + H] +。 化合物89： 根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為89A（50 mg, 0.06 mmol），製備得到16 mg化合物89。 MS (ESI, m/z)： 729.2, 731.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.50 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 5H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。 實施例90： 化合物90的製備
Figure 02_image702
根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為89A（50 mg, 0.06 mmol）和丙酮（11 mg, 0.14 mmol），製備得到4 mg化合物90。 MS (ESI, m/z)： 757.2, 759.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.49 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.75-8.64 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.67-7.53 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.07-3.92 (m, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.30-2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。 實施例91：中間體91A的製備
Figure 02_image704
化合物90A-1： 在氮氣氛圍下，將二氯磷酸乙酯（5 g, 30.69 mmol）溶於二氯甲烷中，將反應液冷卻至-78 °C，向反應液中加入乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液（1 M, 68 mL, 68 mmol）並繼續在該溫度下攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入1 N鹽酸（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（150 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（150 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到1.1 g化合物90A-1。 MS (ESI) M/Z： 147.3 [M + H] +。 化合物91A-2： 將化合物91A-1（1.4 g, 9.58 mmol）溶於乙醇（10 mL）中，隨後向反應液中加入2,4-二甲氧基苯甲胺（1.92 g, 11.45 mmol）。 將反應體系加熱至90 °C並繼續攪拌4小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到2 g化合物91A-2。 MS (ESI) M/Z： 314.1 [M + H] +。 化合物91A-3： 在氮氣氛圍下，將化合物91A-2（1.1 g, 3.51 mmol）溶于無水四氫呋喃（15 mL）中，隨後，在0 °C條件下向反應液中加入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液（1 M, 2.81 mL, 2.81 mmol）並繼續在該溫度下繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（0.1 mL）、15%氫氧化鈉水溶液（0.1 mL）和水（0.3 mL）淬滅。反應液在室溫繼續攪拌1小時並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到0.27 g化合物91A-3。 MS (ESI) M/Z： 270.1 [M + H] +。 化合物91A-4： 根據實施例1中1B-1製備化合物1B-2的方法，將原料替換為91A-3（220 mg, 0.82 mmol），製備得到200 mg化合物91A-4。 MS (ESI, m/z)： 413.1 [M + H] +。 中間體91A： 根據實施例1中1B-2製備化合物1B的方法，將原料替換為91A-4（150 mg, 0.36 mmol），製備得到78 mg化合物91A。 MS (ESI, m/z)： 603.1, 605.1 [M + H] +。 化合物91的製備
Figure 02_image706
化合物91B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為91A（78 mg, 0.13 mmol）和6A（37 mg, 0.13 mmol），製備得到50 mg化合物91B。 MS (ESI, m/z)： 853.4, 855.4 [M + H] +。 化合物91C： 根據實施例37中34製備化合物37的方法，將原料替換為91B（50 mg, 0.06 mmol），製備得到35 mg化合物91C。 MS (ESI, m/z)： 703.3, 705.3 [M + H] +。 化合物91： 根據實施例72中71製備化合物72的方法，將原料替換為化合物91C（35 mg, 0.05 mmol）和甲醛水溶液（40%, 19 mg, 0.25 mmol），製備得到10 mg化合物91。 MS (ESI, m/z)： 717.2, 719.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.72 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 9H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 5H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。 實施例92： 中間體92的製備
Figure 02_image708
化合物92A-1： 將5-碘-1-甲基-1H-吡唑（9.5 g, 45.67 mmol）和一溴二氟乙酸乙酯（13.91 g, 68.51 mmol）溶於二甲基亞碸（100 mL）中，隨後向反應液中加入銅粉（5.80 g, 91.35 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（500 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（200 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（200 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/甲基叔丁基醚 = 1/1）得到6.22 g化合物92A-1。 MS (ESI) M/Z： 205.3 [M + H] +。 化合物92A-2： 將化合物92A-1（2.95 g, 14.45 mmol）溶於乙腈（50 mL）中，隨後向反應液中加入N-溴代琥珀醯亞胺（5.66 g, 31.79 mmol）。將反應體系加熱至50 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/甲基叔丁基醚 = 1/1）得到3.26 g化合物92A-2。 MS (ESI) M/Z： 283.0, 285.0 [M + H] +。 化合物92A-3： 根據實施例91中91A-2製備化合物91A-3  的方法，將原料替換為92A-2（3.76 g, 13.28 mmol），製備得到1.6 g化合物92A-3。 MS (ESI, m/z)： 241.0, 243.0 [M + H] +。 化合物92A-4： 將化合物92A-3（1.8 g, 7.47 mmol）和吡啶（1.3 g, 16.430 mmol）溶於乙腈（15 mL）中，隨後在0 °C條件下向反應液中滴加三氟甲磺酸酐（4.21 g, 14.97 mmol）。將反應液升至室溫並繼續攪拌1小時後加入氨水（12 mL），加熱反應體系至50 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失好，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。將所得殘餘物溶於二氯甲烷（30 mL），隨後加入三乙胺（1.52 g, 15 mmol）和二碳酸二叔丁酯（8.18 g, 37.49 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。向反應液中加入水（80 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/甲基叔丁基醚 = 1 / 1）得到1.6 g化合物92A-4。 MS (ESI) M/Z： 340.0, 342.0 [M+H] +。 化合物92A-5： 根據實施例51中51B-4製備化合物51B-5的方法，將原料替換為92A-4（650 mg, 1.91 mmol）和1A（681 mg, 2.29 mmol），製備得到700 mg化合物92A-5。 MS (ESI, m/z)： 431.2 [M + H] +。 化合物92A-6： 根據實施例42中42A-6製備化合物42A-7的方法，將原料替換為92A-5（700 mg, 1.63 mmol），製備得到387 mg化合物92A-6。 MS (ESI, m/z)： 311.0 [M + H] +。 中間體92A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為92A-6（120 mg, 0.39 mmol），製備得到100 mg化合物92A。 MS (ESI, m/z)： 281.1 [M + H] +。 化合物92的製備
Figure 02_image710
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為92A（100 mg, 0.36 mmol）和2A（129 mg, 0.36 mmol），製備得到38 mg化合物92。 MS (ESI, m/z)： 604.1, 606.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.60 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 9.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -92.73。 實施例93： 化合物93的製備
Figure 02_image712
化合物93A： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為16A（48 mg, 0.19 mmol）和76A（100 mg, 0.23 mmol），製備得到50 mg化合物93A。 MS (ESI, m/z)： 636.2, 638.2 [M + H] +。 化合物93B： 根據實施例72中71製備化合物72的方法，將原料替換為化合物93A（50 mg, 0.08 mmol）和6-氧代-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯（33 mg, 0.16 mmol），製備得到62 mg化合物93B。 MS (ESI, m/z)： 831.2, 833.2 [M + H] +。 化合物93： 根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為93B（62 mg, 0.08 mmol），製備得到7 mg化合物93。 MS (ESI, m/z)： 745.2, 747.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.74 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.49-4.22 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 1H)。 實施例94： 化合物94的製備
Figure 02_image714
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為6A（70 mg, 0.24 mmol）和7A（72 mg, 0.24 mmol），製備得到20 mg化合物94。 MS (ESI, m/z)： 546.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 10.94 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 實施例95： 化合物95的製備
Figure 02_image716
化合物95A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為4-氨基-3-碘吡啶（500 mg, 2.27 mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（414 mg, 2.27 mmol），製備得到290 mg化合物95A。 MS (ESI, m/z)： 366.9, 368.9 [M + H] +。 化合物95B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為6A（100 mg, 0.35mmol）和95A（128 mg, 0.35 mmol），製備得到65 mg化合物95B。 MS (ESI, m/z)： 617.1, 619.1 [M + H] +。 化合物95： 根據實施例1中1B-1製備化合物1B-2的方法，將原料替換為95B（60 mg, 0.1 mmol），製備得到20 mg化合物95。 MS (ESI, m/z)： 567.2, 569.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.43 (s, 1H), 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 8.89 (s, 3H), 8.84 (s, 3H), 3.33 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 實施例96： 中間體96A的製備
Figure 02_image718
化合物96A-1： 根據實施例47中10A-1製備化合物47A-1的方法，將原料替換為N-叔丁氧羰基-4-呱啶酮（1.35 g, 6.8 mmol），製備得到0.9 g化合物96A-1。 MS (ESI, m/z)： 458.3 [M + H] +。 化合物96A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為96A-1（900 mg, 1.97 mmol），製備得到750 mg化合物96A。 MS (ESI, m/z)： 427.1 [M + H] +。 化合物96的製備
Figure 02_image720
化合物96B： 根據實施例81中81A與51B製備化合物81的方法，將原料替換為96A（100 mg, 0.23 mmol）和1B（106 mg, 0.26 mmol），製備得到65 mg化合物96B。 MS (ESI, m/z)： 803.4, 805.4 [M + H] +。 化合物96： 根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為96B（65 mg, 0.08 mmol）和3,3-二氟環丁酮（46 mg, 0.43 mmol），製備得到3 mg化合物96。 MS (ESI, m/z)： 793.2, 795.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.48 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.72 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 3H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 1H)。 化合物97： 化合物97的製備
Figure 02_image722
化合物97A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為4-氨基-3-碘吡啶（500 mg, 2.27 mmol），製備得到130 mg化合物97A。 MS (ESI, m/z)： 410.8, 412.8 [M + H] +。 化合物97B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為6A（91 mg, 0.32 mmol）和97A（130 mg, 0.32 mmol），製備得到71 mg化合物97B。 MS (ESI, m/z)： 661.0, 663.0 [M + H] +。 化合物97： 根據實施例1中1B-1製備化合物1B-2的方法，將原料替換為97B（70 mg, 0.11 mmol），製備得到23 mg化合物97。 MS (ESI, m/z)： 611.2, 613.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.23 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32-8.25 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。 實施例98： 化合物98的製備
Figure 02_image724
化合物98A： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為56A（300 mg, 0.76 mmol），製備得到336 mg化合物98A。 MS (ESI, m/z)： 768.2, 770.2 [M + H] +。 化合物98B： 根據實施例37中34備化合物37的方法，將原料替換為98A（326 mg, 0.42 mmol），製備得到265.mg化合物98B。 MS (ESI, m/z)： 648.0, 650.0 [M + H] +。 化合物98： 根據實施例56中56C製備化合物56的方法，將原料替換為化合物98B（260 mg, 0.4 mmol）和3-溴環氧丁烷（165 mg, 1.2 mmol），製備得到50 mg化合物98。 MS (ESI, m/z)： 704.2, 706.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.57 (s, 1H), 9.02 (dd, J = 9.3 Hz, 5.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 5.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98-3.86 (m, 4H), 3.31 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 化合物99： 中間體99A的製備
Figure 02_image726
化合物99A-1： 在氮氣氛圍下，將2-甲基-3-溴吡啶（5 g, 28.9 mmol）溶於四氫呋喃（80 mL）中，隨後在-78 °C條件下，向反應液中緩慢滴加二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液（2 M, 14.5 mmol, 29 mmol）並繼續在該溫度下攪拌1小時。向反應液中滴加N, N-二甲基甲醯胺（2.11 g, 28.9 mmol）並繼續在該溫度下攪拌30分鐘。LCMS監控原料消失後，向反應液中加入甲醇（30 mL）淬滅。隨後向反應液中加入冰醋酸（1.74 g, 28.9 mmol）和硼氫化鈉（1.31 g, 34.68 mmol），將反應液升至室溫並繼續攪拌10分鐘，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到4.5 g化合物99A-1。 MS (ESI, m/z)： 201.8, 203.8 [M + H] +。 化合物99A-2： 根據實施：51中40A-2製備化合物51A-1的方法，將原料替換為99A-1（2 g, 9.89 mmol），製備得到2.5 g化合物99A-2。 MS (ESI, m/z)： 330.9, 332.9 [M + H] +。 化合物99A-3： 將化合物99A-2（2.5 g, 7.55 mmol）溶於乙醇（30 mL）中，隨後向反應液中加入水合肼（1.51 g, 30.19 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示有原料消失後，將反應液冷卻至室溫，將析出固體過濾，烘乾。把濾餅溶於二氯甲烷（30 mL）中，向反應液中加入三乙胺（1.81 g, 17.88 mmol）和碳酸二叔丁酯（2.93 g, 13.43 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。向反應液中加入水（80 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（80 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（80 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到2.5 g化合物99A-3。 MS (ESI, m/z)： 300.9, 302.9 [M + H] +。 化合物99A-4： 根據實施例1中1C-6製備1C-7的方法，將原料替換為99A-3（800 mg, 2.65 mmol），製備得到470 mg化合物99A-4。 MS (ESI, m/z)： 392.1 [M + H] +。 化合物99A-5： 根據實施例42中42A-6製備42A-7的方法，將原料替換為99A-4（700 mg, 1.78 mmol），製備得到400 mg化合物99A-5。 MS (ESI, m/z)： 272.2 [M + H] +。 化合物99A-6： 根據實施例8中8A-8製備化合物8A-9的方法，將原料替換為99A-5（400 mg, 1.66 mmol），製備得到230 mg化合物99A-6。 MS (ESI, m/z)： 286.3 [M + H] +。 中間體99A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為99A-6（230 mg, 0.81 mmol），製備得到160 mg化合物99A。 MS (ESI, m/z)： 256.3 [M + H] +。 化合物99的製備
Figure 02_image728
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為99A（35 mg, 0.14 mmol）和2A（50 mg, 0.14 mmol），製備得到20 mg化合物99。 MS (ESI, m/z)： 579.1, 581.1 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.55 (s, 1H), 8.46-8.34 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 6.4, 6.8 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。 實施例100： 化合物100的製備
Figure 02_image730
化合物100A： 根據實施例2中製備2A的方法，將原料替換為44A-1（1 g, 5.88 mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（2.16 g, 11.75 mmol），製備得到75 mg化合物100A。 MS (ESI, m/z)： 317.2, 319.2 [M + H] +。 化合物100： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為100A（70 mg, 0.22 mmol）和6A（63 mg, 0.22 mmol），製備得到20 mg化合物100。 MS (ESI, m/z)： 567.2, 569.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.20 (s, 1H), 9.09-9.04 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 實施例101： 中間體101A的製備
Figure 02_image732
化合物101A-1： 根據實施例76中1B-2製備化合物76A-1的方法，將原料替換為2-(二甲基氧磷基)苯胺（5 g, 29.6 mmol），製備得到770 mg化合物101A-1。 MS (ESI, m/z)： 186.2 [M + H] +。 中間體101A： 根據實施例2中2-（二甲基膦氧基）苯胺製備化合物2A的方法，將原料替換為101A-1（770 mg, 4.16 mmol），製備得到330 g化合物101A。 MS (ESI, m/z)： 376.0, 378.0 [M + H] +。 化合物101的製備
Figure 02_image734
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為101A（80 mg, 0.22 mmol）和47A（76 mg, 0.22 mmol），製備得到88 mg化合物101。 MS (ESI, m/z)： 681.2, 683.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.44-7.13 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.63 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 實施例102： 化合物102的製備
Figure 02_image736
根據實施例22中2製備化合物22的方法，將原料替換為27（120 mg, 0.2 mmol），製備得到30 mg化合物102。 MS (ESI, m/z)： 532.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80(s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 實施例103： 中間體103A的製備
Figure 02_image738
根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為35A-1（700 mg, 3.68 mmol）和2,4,5-三氯嘧啶（1350 mg, 7.36 mmol），製備得到720 mg化合物103A。 MS (ESI, m/z)： 337.0, 339.0 [M + H] +。 化合物103的製備
Figure 02_image740
化合物103B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為103A（150 mg, 0.46 mmol）和6A（127 mg, 0.46 mmol），製備得到100 mg化合物103B。 MS (ESI, m/z)： 587.0, 589.0 [M + H] +。 化合物103C： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為103B（100 mg, 0.17 mmol），製備得到80 mg化合物103C。 MS (ESI, m/z)： 557.3, 559.3 [M + H] +。 化合物103： 根據實施例32中間體32C製備32的方法，將原料替換為103C（50 mg, 0.09 mmol），製備得到20 mg化合物103。 MS (ESI, m/z)： 635.3, 637.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.16 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 5H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。 實施例104： 中間體104A的製備
Figure 02_image742
根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為35A-1（500 mg, 2.63 mmol）和2,4-二氯-5-甲基嘧啶（857 mg, 5.26 mmol），製備得到510 mg化合物104A。 MS (ESI, m/z)： 317.2, 319.2 [M + H] +。 化合物104的製備
Figure 02_image744
化合物104B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為104A（100 mg, 0.32 mmol）和6A（90 mg, 0.32 mmol），製備得到80 mg化合物104B。 MS (ESI, m/z)： 567.3 [M + H] +。 化合物104C： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為104B（75 mg, 0.13 mmol），製備得到65 mg化合物104C。 MS (ESI, m/z)： 536.8 [M + H] +。 化合物104： 根據實施例32中間體32C製備32的方法，將原料替換為104C（50 mg, 0.09 mmol），製備得到20 mg化合物104。 MS (ESI, m/z)： 615.4 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.81-8.77 (m, 2H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。 實施例105： 化合物105的製備
Figure 02_image746
化合物105A： 根據實施例81中81A與51B製備化合物81的方法，將原料替換為96A（227 mg, 0.53 mmol）和101A（200 mg, 0.53 mmol），製備得到146 mg化合物105A。 MS (ESI, m/z)： 767.2, 769.2 [M + H] +。 化合物105： 根據實施例63中63A-1製備化合物63A-2的方法，將原料替換為105A（70 mg, 0.09 mmol），製備得到8 mg化合物105。 MS (ESI, m/z)： 709.3, 711.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.32 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.23 (m, 6H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。 實施例106： 化合物106的製備
Figure 02_image748
根據實施例32中間體32C製備32的方法，將原料替換為53B（100 mg, 0.17 mmol）和乙酸酐（34 mg, 0.33 mmol），製備得到63 mg化合物106。 MS (ESI, m/z)： 643.2, 645.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.36 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62-6.31 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。 實施例107： 化合物107的製備
Figure 02_image750
根據實施例72中71製備化合物72的方法，將原料替換為化合物81（40 mg, 0.06 mmol）和甲醛水溶液（40%, 10 mg, 0.13 mmol），製備得到10 mg化合物107。 MS (ESI, m/z)： 652.1, 654.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.16 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H)。 實施例108： 化合物108的製備
Figure 02_image752
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為99A（80 mg, 0.31 mmol），製備得到40 mg化合物108。 MS (ESI, m/z)： 631.1, 633.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.48 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31-8.27 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。 實施例109： 中間體109A的製備
Figure 02_image754
化合物109A-1： 將化合物1B-1（6.9 g, 25.46 mmol）和三乙胺（12.88 g, 127.28 mmol）溶於甲醇（100 mL），隨後向反應液中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（1.86 g, 2.55 mmol）。將反應液充入一氧化碳（50 atm）並加熱至70 °C繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓放氣，然後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 10）得到1.5 g化合物109A-1。 MS (ESI) M/Z： 204.3 [M + H] +。 中間體109A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為109A-1（1.5 g, 7.38 mmol），製備得到0.5 g化合物109A。 MS (ESI, m/z)： 394.0, 396.0 [M + H] +。 化合物109的製備
Figure 02_image756
化合物109B： 根據實施例81中81A與51B製備化合物81的方法，將原料替換為109A（350 mg, 0.89 mmol）和6A（254 mg, 0.89 mmol），製備得到400 mg化合物109B。 MS (ESI, m/z)： 644.2, 646.2 [M + H] +。 化合物109C： 根據實施例1中1C-2製備化合物1C-3的方法，將原料替換為109B（400 mg, 0.62 mmol），製備得到150 mg化合物109C。 MS (ESI, m/z)： 630.1, 632.1 [M + H] +。 化合物109： 根據實施例48中48A-4製備化合物48A-5的方法，將原料替換為109C（50 mg, 0.08 mmol），製備得到7 mg化合物109。 MS (ESI, m/z)： 657.2, 659.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 6H)。 實施例110：
Figure 02_image758
化合物110A-1： 將2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶（3 g, 17.29 mmol）和氯乙醛水溶液（40%, 5.09 g, 25.928 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將析出固體過濾，濾餅用***（5 mL×3）洗滌。將濾餅烘乾得到2.8 g化合物110A-1。 MS (ESI, m/z)： 198.3, 200.3 [M + H] +。 化合物110A-2： 將化合物110A-1（800 mg, 4.05 mmol）溶於氨甲醇（7 M, 20 mL）中並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10/1）得到100 mg化合物110A-2。 MS (ESI, m/z)： 179.2 [M + H] +。 中間體110A： 根據實施例1中1B-2製備化合物1B的方法，將原料替換為110A-2（500 mg, 2.81 mmol），製備得到480 mg化合物110A。 MS (ESI, m/z)： 368.9, 370.9 [M + H] +。 化合物110的製備
Figure 02_image760
化合物110B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為110A（290 mg, 0.79 mmol）和6A（150 mg, 0.52 mmol），製備得到160 mg化合物110B。 MS (ESI, m/z)： 619.1, 621.1 [M + H] +。 化合物110C： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為110B（150 mg, 0.24 mmol），製備得到130 mg化合物110C。 MS (ESI, m/z)： 589.3, 591.3 [M + H] +。 化合物110： 根據實施例32中間體32C製備32的方法，將原料替換為110C（150 mg, 0.25 mmol），製備得到16 mg化合物110。 MS (ESI, m/z)： 667.2, 669.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。 實施例111： 中間體111A的製備
Figure 02_image762
化合物111A-1： 將2-甲基-4-氨基吡啶（6 g, 55.48 mmol）和碳酸鈉（4.12 g, 38.84 mmol）溶于水（30 mL）中，隨後向反應液中分批加入碘化鉀（11.97 g, 72.13 mmol）和碘（11.27 g, 44.39 mmol）。將反應體系加熱至100 °C並繼續攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫。混合液用乙酸乙酯（50 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和硫代硫酸鈉水溶液（50 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到0.83 g化合物111A-1。 MS (ESI, m/z)： 235.0 [M + H]+。 化合物111A-2： 根據實施例1中1B-1製備化合物1B-2的方法，將原料替換為111A-1（400 mg, 1.71 mmol），製備得到238 mg化合物111A-2。 MS (ESI, m/z)： 185.3 [M + H] +。 中間體111A： 根據實施例1中1B-2製備化合物1B的方法，將原料替換為111A-2（238 mg, 1.29 mmol），製備得到27 mg化合物111A。 MS (ESI, m/z)： 375.0, 377.0 [M + H] +。 化合物111的製備
Figure 02_image764
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為111A（22 mg, 0.06 mmol）和6A（17 mg, 0.06 mmol），製備得到6 mg化合物111。 MS (ESI, m/z)： 625.2, 627.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.33 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.01 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實施例112： 中間體112A的製備
Figure 02_image766
化合物112A-1： 根據實施例1中化合物1C-2製備化合物1C-3的方法，將原料替換為8A-3（2.05 g, 6.65 mmol），製備得到1.19 g化合物112A-1。 MS (ESI, m/z)： 280.9 [M + H] +。 化合物112A-2： 根據實施例1中化合物1C-3製備化合物1C-4的方法，將原料替換為112A-1（1.2 g, 4.29 mmol），製備得到952 mg化合物112A-2。 MS (ESI, m/z)： 352.1 [M + H] +。 化合物112A-3： 根據實施例1中化合物1C-6製備化合物1C-7的方法，將原料替換為112A-2（930 mg, 2.65 mmol），製備得到885 mg化合物112A-3。 MS (ESI, m/z)： 395.2 [M + H] +。 化合物112A-4： 根據實施例1中化合物1C-7製備化合物1C-8的方法，將原料替換為112A-3（885 mg, 2.24 mmol），製備得到645 mg化合物112A-4。 MS (ESI, m/z)： 295.1 [M + H] +。 化合物112A-5： 根據實施例56中化合物56A-3製備化合物56A-4的方法，將原料替換為112A-4（330 mg, 1.12 mmol），製備得到260 mg化合物112A-5。 MS (ESI, m/z)： 317.3 [M + H] +。 中間體112A： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為112A-5（260 mg, 0.82 mmol），製備得到160 mg化合物112A。 MS (ESI, m/z)： 287.3 [M + H] +。 化合物112的製備
Figure 02_image768
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為112A（57 mg, 0.2 mmol）和81A（86 mg, 0.2 mmol），製備得到36 mg化合物112。 MS (ESI, m/z)： 679.2, 681.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.08 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.10-3.02 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實施例113： 化合物113的製備
Figure 02_image770
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為81A（80 mg, 0.19 mmol）和23A（50 mg, 0.19 mmol），製備得到13 mg化合物113。 MS (ESI, m/z)： 662.1, 664.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.21 (s, 1H), 8.89-8.83 (m, 2H), 8.49-8.46 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。 實施例114： 化合物114的製備
Figure 02_image772
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為81A（123 mg, 0.29 mmol）和16A（70 mg, 0.29 mmol），製備得到3 mg化合物114。 MS (ESI, m/z)： 637.2, 639.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.10 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 2H), 8.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 5H)。 實施例115： 化合物115的製備
Figure 02_image774
根據實施例48中48A-4製備化合物48A-5的方法，將原料替換為109C（110 mg, 0.17 mmol）和碳酸氫銨（28 mg, 0.35 mmol），製備得到5 mg化合物115。 MS (ESI, m/z)： 629.1, 631.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 13.45 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.78-8.76 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。 實施例116： 中間體116A的製備
Figure 02_image776
化合物116A-1： 根據實施例1中化合物1C-7製備化合物1C-8的方法，將原料替換為99A-4（1 g, 2.56 mmol），製備得到750 mg化合物116A-1。 MS (ESI, m/z)： 291.1 [M + H] +。 化合物116A-2： 根據實施例56中化合物56A-3製備化合物56A-4的方法，將原料替換為116A-1（500 mg, 1.53 mmol），製備得到370 mg化合物116A-2。 MS (ESI, m/z)： 314.3 [M + H] +。 中間體116A： 根據實施例1中1C-9製備化合物1C的方法，將原料替換為116A-2（70 mg, 0.22 mmol），製備得到55 mg化合物116A。 MS (ESI, m/z)： 284.1 [M + H] +。 化合物116的製備
Figure 02_image778
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為116A（50 mg, 0.18 mmol）和81A（76 mg, 0.18 mmol），製備得到10 mg化合物116。 MS (ESI, m/z)： 676.3, 678.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。 實施例117： 化合物117A和117B的製備
Figure 02_image382
化合物84（60 mg, 0.25 mmol）用手性柱製備，製備條件：手性柱 CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 x 25 cm, 5 μm； 流動相A： 正己烷 (10 mM氨甲醇溶液)， 流動相B： 乙醇; 流速： 20 mL/min； 16分鐘內20% B等度洗脫； 檢測波長： 262 nm；RT 1：  10.7分鐘； RT 2：  13.2分鐘。收集產品，減壓凍乾，得到18 mg保留時間為10.7分鐘的化合物117A（100% ee）和18 mg保留時間為13.2分鐘的化合物117B（98.4% ee）。 117A：MS (ESI, m/z)： 717.2, 719.2 [M + H] +。 117B：MS (ESI, m/z)： 717.2, 719.2 [M + H] +。 117A： 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.49 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04-3.88 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 1H)。 117B： 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 12.52 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.00-3.86 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.04 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.60-1.43 (m, 1H)。 實施例118： 中間體118A的製備
Figure 02_image781
化合物118A-1： 將化合物81A-1（600 mg, 1.71 mmol）溶於吡啶（25 mL）中。隨後在0 °C條件下，向反應液中加入3-氯丙磺醯氯（453 mg, 2.56 mmol）。將反應體系加熱至40 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓蒸餾。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到456 mg化合物118A-1。 MS (ESI, m/z)： 490.9, 492.9, 494.9 [M + H] +。 化合物118A： 將化合物118A-1（200 mg, 0.41 mmol）和無水碳酸鉀（112 mg, 0.81 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（3 mL）中。將反應體系加熱至50 °C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（50 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到150 mg化合物118A。 MS (ESI) M/Z： 454.9, 456.9 [M + H] +。 化合物118的製備
Figure 02_image783
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為118A（42 mg, 0.09 mmol）和6A（32 mg, 0.11 mmol），製備得到25 mg化合物118。 MS (ESI, m/z)： 705.2, 707.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.94 (s, 1H), 8.90-8.79 (m, 2H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.22-3.93 (m, 3H), 2.81-2.64 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)。 實施例119： 中間體119A的製備
Figure 02_image785
化合物119A-1： 在室溫和氮氣氛圍下，將鄰硝基氟苯（4 g, 28.35 mmol）和甲基磺醯胺（4.04 g, 42.52 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）中。隨後向反應液中分批加入叔丁醇鉀（6.36 g, 56.7 mmol），將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到3 g化合物119A-1。 MS (ESI) M/Z： 215.1 [M - H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.79 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.18 (s, 3H)。 化合物119A-2： 將化合物119A-1（3 g, 13.88 mmol）和碘代異丙烷（7.08 g, 41.63 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（20 mL）中。隨後向反應液中加入碳酸銫（13.56 g, 41.63 mmol），將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到2.5 g化合物119A-2。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.90 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz , 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 化合物119A-3： 根據實施例1中間體1C-9製備1C的方法，將原料替換為119A-2（2.5 g, 8.96 mmol），製備得到1.85 g化合物119A-3。 MS (ESI, m/z)： 229.2 [M + H] +。 中間體119A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為119A-3（1.5 g, 6.57 mmol），製備得到200 mg化合物119A。 MS (ESI, m/z)： 418.9, 420.9 [M + H] +。 化合物119的製備
Figure 02_image787
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為119A（40 mg, 0.095 mmol），製備得到5 mg化合物119。 MS (ESI, m/z)： 641.2, 643.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.38 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.68-7.44 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實施例120： 中間體120A的製備
Figure 02_image789
化合物120A-1： 將化合物6A-1（5 g, 14.24 mmol）溶於二氯甲烷（40 mL）中並向反應液中加入氯化氫的二氧六環溶液（4 M, 40 mL）。反應體系在室溫繼續攪拌1.5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮得到3.6 g化合物120A-1。 MS (ESI, m/z)： 252.2 [M + H] +。 化合物120A-2： 將化合物120A-1（500 mg, 1.74 mmol）溶於乙腈（5 mL）中。隨後向反應液中加入無水碳酸鉀（719 mg, 5.2 mmol）、碘化鈉（131 mg, 0.87 mmol）和2-溴異丁酸乙酯（679 mg, 3.48 mmol）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到381 mg化合物120A-2。 MS (ESI, m/z)： 366.1 [M + H] +。 化合物120A-3： 在氮氣氛圍下，將化合物120A-2（500 mg, 1.68 mmol）、1A（827.47 mg, 2.36 mmol）和碳酸鉀（465 mg, 3.37 mmol,）溶於1,4-二氧六環（5 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中。隨後向反應液中加入二(1-金剛烷基)正丁基膦（60 mg, 0.17 mmol）和氯[(正丁基二(1-金剛烷基)膦)-2-(2-氨基聯苯)]鈀(II)（113 mg, 0.17 mmol,）。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌3小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯 = 1 / 1）得到460 mg化合物120A-3。 MS (ESI, m/z)： 409.2 [M + H] +。 化合物120A-4： 在氮氣氛圍下，將化合物120A-3（2 g, 4.9 mmol）溶於二氯甲烷（30 mL）中。在-78 °C條件下，向反應液中緩慢滴加二異丁基氫化鋁的甲苯溶液（1.5 M, 8.17 mL, 12.25 mmol）並繼續在該溫度下攪拌30分鐘。將反應體系緩慢升至室溫並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入飽和氯化銨水溶液（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到0.75 g化合物120A-4。 MS (ESI, m/z)： 367.1 [M + H] +。 化合物120A-5： 在氮氣氛圍下，將化合物120A-4（700 mg, 1.91 mmol）溶於二氯甲烷（7 mL）中。在-78 °C條件下，向反應液中緩慢滴加二乙胺基三氟化硫（3080 mg, 19.11 mmol）並繼續在該溫度下攪拌30分鐘。將反應體系緩慢升至室溫並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到164 mg化合物120A-5。 MS (ESI, m/z)： 369.4 [M + H] +。 化合物120A-6： 根據實施例1中1C-8製備1C-9的方法，將原料替換為120A-5（150 mg, 0.41 mmol），製備得到104 mg化合物120A-6。 MS (ESI, m/z)： 349.1 [M + H] +。 中間體120A： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為120A-6（104 mg, 0.3 mmol），製備得到86 mg化合物120A。 MS (ESI, m/z)： 319.1 [M + H] +。 化合物120的製備
Figure 02_image791
將化合物120A（60 mg, 0.19 mmol）和81A（73 mg, 0.17 mmol）溶於乙醇（1.5 mL）中。將反應液用微波反應儀加熱至150 °C並繼續攪拌40分鐘。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 20 / 1）得到26 mg化合物120。 MS (ESI) M/Z： 711.2, 713.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.14 (s, 1H), 8.84-8.81 (m, 2H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, J = 9.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.46-3.42 (m, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, CDCl 3) δ -140.58。 實施例121： 中間體121A的製備
Figure 02_image793
化合物121A-1： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為32A（500 mg, 1.52 mmol），製備得到380 mg化合物121A-1。 MS (ESI, m/z)： 298.9, 300.9 [M + H] +。 化合物121A： 根據實施例32中32C製備化合物32的方法，將原料替換為121A-1（200 mg, 0.67 mmol），製備得到150 mg化合物121A。 MS (ESI, m/z)： 376.9, 378.9 [M + H] +。 化合物121的製備
Figure 02_image795
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為121A（70 mg, 0.19 mmol）和16A（54 mg, 0.22 mmol），製備得到22 mg化合物121。 MS (ESI, m/z)： 585.1, 587.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 2H)。 實施例122： 化合物122的製備
Figure 02_image797
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為119A（60 mg, 0.14 mmol）和16A（35 mg, 0.14 mmol），製備得到15 mg化合物122。 MS (ESI, m/z)： 627.2, 629.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 4.2 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 實施例123： 化合物123的製備
Figure 02_image799
化合物123A： 將化合物81A（200 mg, 0.47 mmol）和碘代異丙烷（237 mg, 1.39 mmol）溶於二甲基亞碸（3 mL）中。隨後向反應液中加入碳酸銫（455 mg, 1.4 mmol）並將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並直接用反相C18柱純化。純化條件如下：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速35 mL/分鐘；梯度在30分鐘內，乙腈從10%升到60%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到70 mg化合物123A。 MS (ESI) M/Z： 470.9, 472.9 [M + H] +。 化合物123： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為123A（70 mg, 0.15 mmol）和16A（36 mg, 0.15 mmol），製備得到20 mg化合物123。 MS (ESI, m/z)： 679.2, 681.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.82-8.74 (s, 3H), 8.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.83-7.63 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.35 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。 實施例124： 化合物124的製備
Figure 02_image801
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為119A（60 mg, 0.14 mmol）和6A（41 mg, 0.14 mmol），製備得到2 mg化合物124。 MS (ESI, m/z)： 669.3, 671.3 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44-8.38 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.378 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實施例125： 化合物125的製備
Figure 02_image803
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為73A（32 mg, 0.1 mmol）和81A（42 mg, 0.1 mmol），製備得到3 mg化合物125。 MS (ESI, m/z)： 719.1, 721.1 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.86-8.82 (m, 2H), 8.72-8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 5H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d 6) δ -69.58。 實施例126： 中間體126A的製備
Figure 02_image805
化合物126A-1： 將無水碳酸鈉（3.59 g, 33.87 mmol）加入到二甲胺的四氫呋喃溶液（2 M, 13.5 mL）中。隨後向反應液中分批加入鄰硝基苯磺醯氯（5 g, 22.56 mmol）並繼續在室溫攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到4.6 g化合物126A-1。 MS (ESI, m/z)： 231.1 [M + H] +。 化合物126A-2： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為126A-1（4.6 g, 19.98 mmol），製備得到3.5 g化合物126A-2。 MS (ESI, m/z)： 201.1 [M + H] +。 中間體126A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為126A-2（500 mg, 2.5 mmol），製備得到100 mg化合物126A。 MS (ESI, m/z)： 391.0, 393.0 [M + H] +。 化合物126的製備
Figure 02_image807
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為126A（70 mg, 0.18 mmol）和6A（56 mg, 0.18 mmol），製備得到43 mg化合物126。 MS (ESI, m/z)： 641.3, 643.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.33 (s, 1H), 8.44-8.22 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.54-7.32 (m, 1H), 7.25-7.07 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 3.97-3.63 (m, 7H), 3.39-3.15 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.30 (s, 6H)。 實施例127： 中間體127A的製備
Figure 02_image809
化合物127A-1： 將三乙胺（11.42 g, 112.81 mmol）加入到甲胺鹽酸鹽（4.57 g, 67.69 mmol）的二氯甲烷（100 mL）中。隨後向反應液中分批加入鄰硝基苯磺醯氯（5 g, 22.56 mmol）並繼續在室溫攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，向反應液中加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到4.5 g化合物127A-1。 MS (ESI, m/z)： 217.1 [M + H] +。 化合物127A-2： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為127A-1（2.7 g, 12.49 mmol），製備得到2.2 g化合物127A-2。 MS (ESI, m/z)： 187.1 [M + H] +。 化合物127A： 將5-溴-2,4-二氯嘧啶（1224 mg, 5.37 mmol）和化合物127A-2（500 mg, 2.69 mmol）溶於N, N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，隨後向反應液中加入無水碳酸鉀（1113 mg, 8.05 mmol）。將反應液加熱至45 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並向反應液中加入水（50 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50 mL×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮；所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯）得到450 mg化合物127A。 MS (ESI) M/Z： 377.0, 379.0 [M+H] +。 化合物127的製備
Figure 02_image811
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為127A（100 mg, 0.27 mmol）和6A（114 mg, 0.4 mmol），製備得到8 mg化合物127。 MS (ESI, m/z)： 627.3, 629.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.03 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.64 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實施例128： 中間體128A的製備
Figure 02_image813
化合物128A-1： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為2-硝基-4-氟苯胺（5 g, 32.05 mmol），製備得到8.5 g化合物128A-1。 MS (ESI, m/z)： 347.0, 349.0 [M + H] +。 化合物128-2： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為128A-1（8.5 g, 24.4 mmol），製備得到6.2 g化合物128A-2。 MS (ESI, m/z)： 317.0, 319.0 [M + H] +。 化合物128A： 根據實施例32中32C製備化合物32的方法，將原料替換為128A-2（400 mg, 1.27 mmol），製備得到360 mg化合物128A。 MS (ESI, m/z)： 395.0, 397.0 [M + H] +。 化合物128的製備
Figure 02_image815
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為128A（70 mg, 0.18 mmol）和6A（51 mg, 0.18 mmol），製備得到40 mg化合物128。 MS (ESI, m/z)： 645.1, 647.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -117.35。 實施例129：
Figure 02_image817
根據實施例48中48A-4製備化合物48A-5的方法，將原料替換為109C（100 mg, 0.16 mmol），製備得到9 mg化合物129。 MS (ESI, m/z)： 643.2, 645.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 10.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.01-8.87 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 7.73-7.49 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 5H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實施例130： 化合物130的製備
Figure 02_image819
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為87A（100 mg, 0.31 mmol）和81A（81 mg, 0.19 mmol），製備得到42 mg化合物130。 MS (ESI, m/z)： 721.2, 723.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.25 (s, 1H), 8.86-8.82 (m, 2H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36-8.19 (m, 2H), 7.85-7.50 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.39-4.03 (m, 3H), 3.90 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.53-3.34 (m, 5H), 3.09-2.80 (m, 4H), 2.15-1.78 (m, 4H)。 實施例131： 中間體131A的製備
Figure 02_image821
化合物131A-1： 將化合物21A-2（5.8 g, 25.89 mmol）溶於吡啶（60 mL）中。隨後向反應液中加入甲烷磺醯氯（14.82 g, 129.43 mmol,），將反應體系加熱至50 °C並繼續攪拌5小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 10 / 1）得到5.1 g化合物131A-1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13-9.09 (m, 2H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 6H)。 化合物131A-2： 將化合物131A-1（8 g， 21 mmol）溶於甲醇（80 mL）和四氫呋喃（80 mL）的混合溶劑中。隨後，在0℃條件下，向上述反應液中加入50%氫氧化鈉水溶液（33.6 g，420 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液用水（200 mL）稀釋後，用濃鹽酸調節其pH到6。混合液用3：1氯仿/異丙醇的混合溶劑萃取（80 mL × 3次）。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（300 mL x 2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 5 / 1）得到6 g化合物131A-2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (br s, 1H), 9.09-9.01 (m, 2H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H)。 化合物131A-3： 根據實施例21中21A-4製備化合物21A-5的方法，將原料替換為131A-2（3 g, 9.9 mmol），製備得到3 g化合物131A-3。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.92-8.90 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。 化合物131A-4： 根據實施例21中21A-5製備化合物21A-6的方法，將原料替換為131A-3（2.8 g, 8.8 mmol），製備得到4 g化合物131A-4。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.79-8.77 (m, 2H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。 化合物131A-5： 根據實施例21中21A-6製備化合物21A-7的方法，將原料替換為131A-4（1 g, 2.8 mmol），製備得到0.68 g化合物131A-5。 MS (ESI, m/z)： 253.2 [M + H] +。 中間體131A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為化合物131A-5 （650 mg, 2.6 mmol），製備得到1 g化合物131A。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 9.05-8.97 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)。 化合物131的製備
Figure 02_image823
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為131A（80 mg, 0.18 mmol）和6A（54 mg, 0.19 mmol），製備得到42 mg化合物131。 MS (ESI, m/z)： 693.2, 695.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78-8.70 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 5H), 2.94-2.91 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 6H)。 實施例132： 中間體132A的製備
Figure 02_image825
化合物132A-1： 將硫脲（7.09 g, 93.15 mmol）溶於乙醇（75 mL）中。隨後向反應液中加入(2-氯苯基)甲基磺醯氯（15 g, 93.15 mmol）後，將反應液加熱至80°C並繼續攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫並減壓濃縮，並將殘餘物加入到含有N-氯代丁二醯亞胺（49.75 g, 372.6 mmol）和氯化氫的乙醇溶液（2 M, 40 mL, 700.7 mmol）的乙腈（120 mL）中。該反應液繼續在室溫攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 3 / 1）得到20 g化合物132A-1。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 5.14 (s, 2H)。 化合物132A-2： 將化合物132A-1（20 g, 88.86 mmol）溶於丙酮（150 mL）中，隨後在0 °C條件下，向反應液中加入氨水（100 mL）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。TLC監控顯示原料消失後，將反應液減壓濃縮。用濃鹽酸調節其pH到2，混合液用乙酸乙酯（300 mL × 3次）的混合溶劑萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（300 mL x 2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮，得到14.5 g化合物132A-2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.46 (s, 2H)。 化合物132A-3： 在氮氣氛圍下，將化合物132-2（7.5 g, 36.47 mmol）、無水碳酸鉀（10.08 g, 72.94 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（3.34 g, 3.65 mmol）和2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（3.1 g, 7.29 mmol）溶於四氫呋喃（100 mL）中。將反應體系加熱至80 °C並繼續攪拌16小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至室溫並加入水（100 mL）淬滅。混合液用乙酸乙酯（150 mL × 3次）的混合溶劑萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100 mL x 2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 2 / 1），得到4.5 g化合物132A-3。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.33-7.26 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 (s, 2H)。 化合物132A-4： 將化合物132A-3（500 mg, 2.96 mmol）溶於冰醋酸（5 mL）中。在0 °C條件下向反應液中加入溴素（496 mg, 3.1 mmol）。將反應體系升至室溫並繼續攪拌2小時。TLC監控顯示原料消失後，反應液直接用反相C18柱純化。純化條件如下：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速35 mL/分鐘；梯度在30分鐘內，乙腈從40%升到60%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到450 mg化合物132A-4。 MS (ESI) M/Z： 245.9, 247.9 [M - H] +。 化合物132A-5： 在0 °C條件下，將化合物132-4（350 mg, 1.41 mmol）溶於濃硫酸（7 mL）中，隨後向反應液中加入硝酸鉀（157 mg, 1.55 mmol）並繼續在該溫度下攪拌30分鐘。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液倒入冰水（50 g）中。混合液用乙酸乙酯（15 mL × 3次）的混合溶劑萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10 mL x 2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇 = 15 / 1），得到270 mg化合物132A-5。 MS (ESI) M/Z： 290.8, 292.8 [M - H] +。 化合物132A-6： 將化合物132A-5（140 mg, 0.48 mmol）溶於乙醇（2 mL）中。隨後，向反應液中加入濕鈀碳（10%, 56 mg）。反應體系用氫氣置換3次後，反應液在室溫和氫氣氛圍下攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯（10 mL x 3次）洗滌。將濾液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 = 1 / 1），得到570 mg化合物132A-6。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。 中間體132A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為化合物132A-6（60 mg, 0.33 mmol），製備得到65 mg化合物132A。 MS (ESI) M/Z： 375.0, 377.0 [M + H] +。 化合物132的製備
Figure 02_image827
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為132A（57 mg, 0.15 mmol）和6A（43 mg, 0.15 mmol），製備得到10 mg化合物132。 MS (ESI, m/z)： 625.1, 627.1 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 6H)。 實施例133： 化合物133的製備
Figure 02_image829
將化合物114（100 mg, 0.16 mmol）和異丁醛（57 mg, 0.79 mmol）溶於甲醇（2 mL）中並攪拌10分鐘，隨後向反應液中加入醋酸（19 mg, 0.31 mmol）和氰基硼氫化鈉（20 mg, 0.31 mmol）。反應體系繼續在室溫攪拌1小時。LCMS監控顯示原料消失後，反應液直接用反相C18柱純化。純化條件如下：色譜柱40 g C18反相柱；流動相水（含0.1%甲酸）和乙腈；流速35 mL/分鐘；梯度在35分鐘內，乙腈從0%升到50%；檢測波長254 nm。收集產品，減壓凍乾，得到26 mg化合物133。 MS (ESI) M/Z： 693.2, 695.2 [M - H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.14 (s, 1H), 8.86 - 8.77 (m, 2H), 8.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98-2.95 (m, 5H), 1.92-1.88 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 實施例134： 化合物134的製備
Figure 02_image831
化合物134A： 根據實施例123中81A製備化合物123A的方法，將原料替換為碘乙烷（218 mg, 1.4 mmol），製備得到120 mg化合物134A。 MS (ESI, m/z)： 456.9, 458.9 [M + H] +。 化合物134： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為134A（60 mg, 0.13 mmol）和6A（38 mg, 0.13 mmol），製備得到43 mg化合物134。 MS (ESI, m/z)： 707.3, 709.3 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.79-8.73 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實施例135： 化合物135的製備
Figure 02_image833
根據實施例133中114製備化合物133的方法，將原料替換為環丁酮（38 mg, 0.55 mmol），製備得到21 mg化合物135。 MS (ESI, m/z)： 691.2, 693.2 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 9.15 (s, 1H), 8.88-8.78 (m, 2H), 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H)。 實施例136： 中間體136A的製備
Figure 02_image835
化合物136A-1： 在0 °C條件下，將化合物2-甲基-4-氨基吡啶（3 g, 27.74 mmol）溶於濃硫酸（6 mL）中，隨後向反應液中滴加硝酸（2.6 g, 41.26 mmol）。將反應體系加熱至65 °C並繼續攪拌2小時。LCMS監控顯示原料消失後，將反應液冷卻至0 °C並用氫氧化鈉水溶液（1 M）調節其pH到9。混合液用乙酸乙酯（50 mL × 3次）的混合溶劑萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50 mL x 2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/乙酸乙酯 = 1 / 1），得到1.8 g化合物136A-1。 MS (ESI) M/Z： 154.1 [M + H] +。 中間體136A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為化合物136A-1（600 mg, 3.92 mmol），製備得到1.2 g化合物136A。 MS (ESI) M/Z： 343.9, 345.9 [M + H] +。 化合物136的製備
Figure 02_image837
化合物136B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為136A（200 mg, 0.58 mmol），製備得到40 mg化合物136B。 MS (ESI, m/z)： 566.1, 568.1 [M + H] +。 化合物136C： 根據實施例1中1C-9製備1C的方法，將原料替換為136B（40 mg, 0.07 mmol），製備得到20 mg化合物136C。 MS (ESI, m/z)： 536.4, 538.4 [M + H] +。 化合物136： 根據實施例32中32C製備化合物32的方法，將原料替換為136C（20 mg, 0.04 mmol），製備得到6 mg化合物136。 MS (ESI, m/z)： 614.1, 616.1 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13-8.00 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 5H), 2.80 (s, 3H)。 實施例137： 中間體137A的製備
Figure 02_image839
化合物137A-1： 根據實施例120中120A-2製備化合物120A-3的方法，將原料替換為1B-1（1.5 g, 5.53 mmol）和[(叔丁氧羰基氨基)甲基]三氟硼酸鉀（1.44 g, 6.09 mmol），製備得到1 g化合物137A-1。 MS (ESI, m/z)： 275.2 [M + H] +。 中間體137A： 根據實施例1中1B-2製備1B的方法，將原料替換為化合物137A-1（520 mg, 1.9 mmol），製備得到800 mg化合物137A。 MS (ESI) M/Z： 465.1, 467.1 [M + H] +。 化合物137的製備
Figure 02_image841
化合物137B： 根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為137A（250 mg, 0.54 mmol）和6A（154 mg, 0.54 mmol），製備得到20 mg化合物137B。 MS (ESI, m/z)： 615.2, 617.2 [M + H] +。 化合物137： 根據實施例32中32C製備化合物32的方法，將原料替換為137B（20 mg, 0.03 mmol），製備得到2 mg化合物137。 MS (ESI, m/z)： 693.1, 695.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.89-8.78 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)。 實施例138： 化合物138的製備
Figure 02_image843
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為131A（70 mg, 0.16 mmol）和87A（52 mg, 0.16 mmol），製備得到14 mg化合物138。 MS (ESI, m/z)： 735.1, 737.1 [M + H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80-8.72 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 4H)。 實施例139： 化合物139的製備
Figure 02_image845
根據實施例1中1B與1C製備化合物1的方法，將原料替換為81A（99 mg, 0.23 mmol）和19A（63 mg, 0.23 mmol），製備得到4 mg化合物139。 MS (ESI, m/z)： 665.2, 667.2 [M + H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.10 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 2H), 8.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 4H), 3.00-2.93 (m, 5H), 1.28 (t, J = 6.8Hz, 3H)。
生物學測試評價：
（一）EGFR WT 和 EGFR L858R/T790M/C797S 體外酶學實驗
本實驗採用螢光共振能量轉移 (TR-FRET) 的方法測試化合物對 EGFR WT（野生型EGFR） 和 EGFR L858R/T790M/C797S 激酶活性的抑制作用，並得出化合物對 EGFR 激酶活性的半數抑制濃度 IC 50。
1.實驗材料
EGFR 重組酶和 EGFR L858R/T790M/C797S 重組酶，購自 Signalchem 公司。
HTRF KinEASE-TK kit 試劑盒，購自 Cisbio 公司。
DTT，MnCl 2，MgCl 2購自Sigma公司。
ATP 購自 Promega 公司。
Brigatinib 購自 Selleck 公司。
2.實驗方法
1）準備 1X 工作液： 5 mM MgCl 2；1 mM DTT；1 mM MnCl 2和 1×激酶緩衝液（試劑盒中）。
2）使用 Echo 550 (Labcyte) 轉移 10nL梯度稀釋的化合物到 384 孔實驗板中。
3）加入 5 μL 2× EGFR WT 或 EGFR L858R/T790M/C797S 重組酶溶液到 384 孔實驗板中，室溫孵育 10 分鐘。
4）加入 5 μL 2× TK-substrate-biotin 底物溶液（包含 ATP）到 384 孔實驗板中，室溫孵育 40 分鐘。
5）加入 5 μL含有Sa-XL 665 HTRF 檢測液，以及 5 μLTK-antibody-Cryptate，室溫孵育 1 小時。
6）Envision 酶標儀（PerkinElmer）檢測各孔的 615 nm 和 665 nm 螢光信號值。
7）計算每孔螢光信號 665 nm/615 nm 的比值。
8）使用 GraphPad Prism 軟體進行資料分析，得出化合物的 IC 50。
野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突變型EGFR的激酶活性抑制結果見表1。
本發明化合物對各EGFR酶活性的抑制IC 50資料如表1中所展示。其中IC 50在1 nM以下的化合物用A來標識；IC 50在1-10 nM之間的化合物用B來標識；IC 50在10-50 nM之間的化合物用C來標識；IC 50在50-100 nM之間的化合物用D來標識；IC 50在100-1000 nM之間的化合物用E來標識；IC 50大於1000 nM的化合物用F來標識。
從表1中我們可以看出，本發明化合物對L858R/T790M/C797S三突變型EGFR激酶有很好的抑制作用，對野生型EGFR（EGFR (WT)）抑制作用較弱，說明本發明的化合物具有較好的激酶活性以及選擇性。
表1 酶學抑制結果
化合物 EGFR (WT) IC 50(nM) EGFR (L858R/T790M/C797S) IC 50(nM)
1 A A
2 B A
3 B A
4 B A
5 A A
6 B A
7 B A
8 B A
9 C A
10 A A
11 B A
12 B A
13 A A
14 B A
15 C A
16 B A
17 B B
18 D B
19 B A
20 B A
21 B A
22 C B
23 C B
24 B A
25 B A
26 C A
27 B A
28 B A
29 C A
30 C A
31 B A
32 A A
33 B A
34 D B
35 A A
36 B A
37 B A
38 C A
39 C A
40 C A
41 B A
42 B A
43 B A
44 B A
45 B A
46 C A
47    B A
48 C A
49 C A
50 A A
51 C A
52 B A
53 A A
54 B A
55 C A
56 B A
57 D B
58 C A
59 A A
60 B A
61 B A
62 A A
63 A A
64 A A
65 B A
66A B A
66B B A
67 A A
68 A A
69 A A
70 A A
71 B A
72 B A
73 C A
74 A A
75 B A
76 A A
77A B A
77B E B
78 B A
79 C A
80 B A
81 B A
82 B B
83 B A
84 A A
85 A A
86 B B
87 B A
88 A A
89 A A
90 A A
91 A A
92 B A
93 A A
94 B A
95 B A
96 B A
97 B A
98 B A
99 D B
100 B A
101 B A
102 C A
103 B A
104 B A
105 B A
106 B A
107 A A
108 C A
109 B A
110 B A
111 B A
112 B A
113 B A
114 A A
115 F B
116 D B
117A A A
117B A A
118 C B
119 C B
120 C B
121 E B
122 D B
123 B A
124 F F
125 F E
126 B A
127 F F
128 B A
129 B A
130 B A
131 B  A
132 C A
133 A A
134 C B
135 B B
136 B A
137 B A
138 B A
139 A A
（二）細胞增殖抑制實驗
A431 細胞增殖抑制實驗
本實驗採用 CellTiter-Glo 的方法測試化合物對 A431 細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞生長半數的濃度 IC 50。
1.實驗材料
A431 細胞購自 ATCC。
DMEM 培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin購自GIBCO。
Brigatinib 購自 Selleck 公司。
CellTiter-Glo 試劑，購自 Promega 公司。
2.實驗方法
1）按照每孔 800 個細胞的密度將 A431 細胞接種於 384 孔培養板，每孔 30μl，置於細胞培養箱中培養 24 小時 (37 ℃，5％CO 2)。
2）Day 0：使用 Echo 向培養板細胞中加入 30 nL 梯度稀釋的待測化合物，DMSO終濃度為 0.1%，將培養板置於細胞培養箱中孵育 72 小時（37 ℃，5％CO 2）。空白對照加入每孔 30 nL的 DMSO。
3）Day 3：每孔加入 30 μL Cell Titer-Glo 試劑，室溫避光 30 分鐘。
4）Envision 酶標儀（PerkinElmer）檢測化學發光信號。
5）使用 GraphPad Prism 軟體進行資料分析，得出化合物的 IC 50。
Ba/F3_L858R/T790M/C797S 細胞增殖抑制實驗
本實驗採用 CellTiter-Glo 的方法測試化合物對 Ba/F3_L858R/T790M/C797S 細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞生長半數的濃度 IC 50。
1.實驗材料
Ba/F3_L858R/T790M/C797S 細胞由康龍化成（北京）新藥技術股份有限公司構建。
1640 培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin，GlutaMAX-I
Supplement購自 GIBCO。
Brigatinib 購自 Selleck 公司。
CellTiter-Glo 試劑，購自 Promega 公司。
2.實驗方法
1）按照每孔 700 個細胞的密度將 Ba/F3_L858R/T790M/C797S 細胞接種於 384 孔培養板，每孔 30 μL。
2）Day 0：使用 Echo 向培養板細胞中加入 30 nL梯度稀釋的待測化物，DMSO終濃度為 0.1%，將培養板置於細胞培養箱中孵育 72 小時 (37 ℃，5％CO 2)。空白對照加入每孔 30 nL的 DMSO。
3）Day 3：每孔加入 30 μL Cell Titer-Glo 試劑，室溫避光 30 分鐘。
4）Envision 酶標儀（PerkinElmer）檢測化學發光信號。
5）使用 GraphPad Prism 軟體進行資料分析，得出化合物的 IC 50。
Ba/F3_Del19/T790M/C797S 細胞增殖抑制實驗
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對Ba/F3_Del19/T790M/C797S 細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞生長半數的濃度 IC 50。
1.實驗材料
Ba/F3_Del19/T790M/C797S 購自康源博創生物科技（北京）有限公司。
1640 培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin，GlutaMAX-I Supplement購自 GIBCO。
Brigatinib 購自 Selleck 公司。
CellTiter-Glo 試劑，購自 Promega 公司。
2.實驗方法
1）按照每孔 700 個細胞的密度將 Ba/F3_Del19/T790M/C797S 細胞接種於 384 孔培養板，每孔 30 μL。
2）Day 0：使用 Echo 向培養板細胞中加入 30 nL梯度稀釋的待測化合物，DMSO終濃度為 0.1%，將培養板置於細胞培養箱中孵育72小時（37 ℃，5％CO 2）。空白對照加入每孔 30 nL的 DMSO。
3）Day 3：每孔加入 30 μL Cell Titer-Glo 試劑，室溫避光 30 分鐘。
4）Envision 酶標儀（PerkinElmer）檢測化學發光信號。
使用GraphPad Prism 6 軟體進行資料分析，得出化合物的IC 50。
本發明化合物對各EGFR細胞活性的抑制IC 50資料如表2中所展示。其中IC 50在10 nM以下的化合物用A來標識；IC 50在10-50 nM之間的化合物用B來標識；IC 50在50-100 nM之間的化合物用C來標識；IC 50在100-1000 nM之間的化合物用D來標識；IC 50大於1000 nM的化合物用E來標識。
細胞活性抑制結果見表2。
從表2中的實驗結果可以看出，與對照例Brigatinib相比，本發明化合物對Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR 三突變細胞系和 Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突變細胞系的細胞增殖有較好的抑制作用；對 EGFR 野生型（EGFR WT）細胞系 A431的抑制作用較弱。這表明本發明的化合物具有較好的細胞活性以及選擇性。
表2 細胞增殖抑制試驗資料結果
化合物 A431 EGFR WT IC 50(nM) Ba/F3 (Del19/T790M/C797S) IC 50(nM) Ba/F3 (L858R/T790M/C797S) IC 50(nM)
1 C A A
2 C A A
3 D A A
4 D A A
5 C A A
6 D A A
7 D A A
8 C A A
9 D B B
10 B A A
11 D A A
12 D A A
13 C A A
14 D     A A
15 D    A B
16 C A A
17 D      B C
18 E      C D
19 D     A B
20 D     A A
21 D  A A
22 E      B D
23 D      B C
24 D      A A
25 D    A B
26 D   A A
27 D      A A
28 D      A A
29 D    B B
30 D    B C
31 D    A B
32 D    A A
33 C      A A
34 E      B B
35 D    A B
36 D      A A
37 D     A B
38 D    B C
39 D      B B
40 D     A B
41 D  A A
42 D     A A
43 C      A A
44 D   A B
45 D     A B
46 D      B B
47 C A B
48 D     A B
49 D B B
50 D     B B
51 D A B
52 D     A A
53 D A A
54 D     A B
55 D B D
56 D     A B
57 D B C
58 E B B
59 D B B
60 B A A
61 B A A
62 B A A
63 B A A
64 D A B
65 D A B
66A D A B
66B D A B
67 C A A
68 C A A
69 D A A
70 B A A
71 C A A
72 C A B
73 D B B
74 D A A
75 D B C
76 C A A
77A D A B
77B D C C
78 D A B
79 D B B
80 D A A
81 D A A
82 E B B
83 D A B
84 B A A
85 D A A
86 D A B
87 D A A
88 C A A
89 B B B
90 B A A
91 D A B
92 D A B
93 B A B
94 D B B
95 D B C
96 D A A
97 D A B
98 D B B
99 D B B
100 D B B
101 D A A
102 E C D
103 D A A
104 D A A
105 D A B
106 D A B
107 D A A
108 D A B
109 D B B
110 D B C
111 D A B
112 D A B
113 D A B
114 D A A
115 E A B
116 D B C
117A B A A
117B C A B
118 D B B
119 D B B
120 D B B
121 D A A
122 D B B
123 D A A
124 E B B
125 D A B
126 E D D
127 D D D
128 E A A
129 D B B
130 D A A
131 E B B
132 E B B
133 D A A
134 D A B
135 D A A
136 E D D
137 D B B
138 D A A
139 D A A
（三）體內藥效研究實驗
1.實驗目的
評價化合物53和化合物27連續21天口服給藥，對PC9（Del19/T790M/C797S）的抗腫瘤活性及毒副作用。
2.實驗材料
BALB/c-nu小鼠，雌性，SPF級，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司。
PC9（Del19/T790M/C797S）細胞，齊魯製藥有限公司自行構建。
3.實驗步驟
3.1 細胞培養
PC9（Del19/T790M/C797S）用含有10% FBS 的RPMI 1640 培養基，在37 ℃，5%二氧化碳培養箱中培養；收集指數生長期的細胞進行接種。
3.2 細胞接種
在無菌條件下，取體外培養的PC9（Del19/T790M/C797S）細胞懸液，離心後調整細胞濃度至3×10 7個/mL，接種於小鼠右側腋窩皮下（0.1 mL/只），接種當天設為第0天。
3.3 腫瘤分組、給藥及測量 a.當平均腫瘤體積約150 mm 3時，挑選35只腫瘤體積適中小鼠入組，按照腫瘤體積大小隨機分為5組：G1：溶劑對照組、G2：化合物53（15 mg/kg）、G3：化合物53（60 mg/kg）、G4：化合物27（15 mg/kg）和G5：化合物27（35 mg/kg），7只/組。 b.動物分組後開始給藥，給藥體積均為10 mL/kg，口服給藥（po）；每天稱重給藥1次，連續給藥21天；每週測量瘤徑2次。 c.腫瘤體積（Tumor volume,TV）：每週測量2次腫瘤體積，以觀察瘤塊體積變化和生長速度。腫瘤體積V=1/2×a×b 2，其中a、b分別表示腫瘤長徑和短徑。化合物對腫瘤組織的生長抑制作用採用腫瘤生長抑制率TGI（%）評價。TGI（%）=[1-（某給藥組的平均腫瘤體積-該給藥組分組當天的平均腫瘤體積）/（陰性對照組的平均腫瘤體積-陰性對照組分組當天的平均腫瘤體積）]×100%。給藥組和陰性對照組取同一天數據。 d.在試驗過程中密切觀察小鼠生活狀態，包括外觀體征、一般行為活動、精神狀態、攝食情況、呼吸狀態、糞便和尿液性狀、注射局部及其它毒性表現。 e.試驗達到終點後，將小鼠實施安樂死，動物屍體凍存至冰櫃，移交至有資質的醫療廢棄物處理單位進行處置。
4 實驗結果 實驗結果見表3以及圖1和圖2。
表3 體內藥效試驗結果
分組 劑量 （mg/kg） 腫瘤體積 a（mm 3） TGI (%) 體重改變（%）
G1：溶劑對照組 - 1110±235.7 - 5.3
G2：化合物53 15 565.8±82.0 55.9 0
G3：化合物53 60 117.0±16.1** 102.0 6.8
G4：化合物27 15 617.6±110.7 50.6 7.0
G5：化合物27 35 253.0±58.5** 88.1 -1.7
a，平均值±標準誤； b，P值腫瘤體積進行統計分析，與G1組比較，*P﹤0.05；**P﹤0.01。
5 實驗結論 從上數結果可以看出，化合物53和化合物27均能顯著抑制腫瘤生長，呈明顯的量效關係，且小鼠耐受性良好。
無
[圖1] 為體內藥效研究實驗中各組動物腫瘤生長曲線圖（mm 3）。 [圖2] 為體內藥效研究實驗中各組動物體重曲線圖（g）。

Claims (39)

  1. 一種式（I’’’）所示的化合物，
    Figure 03_image001
    或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物， 其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基； M選自N或者CR a； Z選自N或者CR 6； Z 1選自N或者CR 7； R a為H、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-6雜烷基或C 1-6鹵代烷基； 或者，R a與R 1環化成取代或未被取代5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環A選自取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B不存在或者選自任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基、4-8元雜環烷基或C 4-8環烷基； R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-S(=O)(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地選自0、1、2或3；其中，R 2中所述的C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基或C 2-6烯基氨基任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 3與R 4環化成芳基、C 4-7環烷基、5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基； R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、-P(=O)R bNR cR d、-P(=O)R bOR c、-P(=O)OR bOR c、-P(=S)R bR c、-P(=S)R bNR cR d、-P(=S)R bOR c、-P(=S)OR bOR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c或R bN=S(=O)R c-、-NR bC(O)R c或R cS(=NR b)(=O)NR d-； R b、R c、R d各自獨立的選自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-10芳基或5-10元雜芳基； 或者，R b、R c與其共同連接的原子環化為未取代的或任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元雜環烷基； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)(R b)-、-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基； 或者，R 7與R 8環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基。
  2. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基；優選地，R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
  3. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，M選自N或者CR a，其中R a為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或C 1-3鹵代烷基；優選地，M選自N或CH。
  4. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，環A選自取代或未被取代的5-8元碳環基或者含有1或2個選自O、S和N的雜原子的5-8元雜環基； 優選地，環A中可包含雙鍵；或者 優選地，環A上的1或2個環原子可任選地被-C(=O)、-N(=O)、-S(=O)、-S(=O) 2替換，環A還可任選地被一個或多個R x基團取代，其中所述R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺環基、5-13元螺雜環基；其中所述C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺環基、5-13元螺環基元螺雜環基任選的被一個或多個R y所取代；其中，所述R y選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、4-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、4-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元雜芳基。
  5. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，環B為任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基；所述的芳基、5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。
  6. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-S(=O) 2R b、-S(=O)(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地選自0、1、2或3；其中，R 2中所述的3-6元雜環烷基、C 5-6芳基烷基任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代。
  7. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基； 或者，R 3與R 4環化成苯基、C 4-7環烷基、含有1個或2個選自O、S和N的雜原子的5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基；優選地，所述5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。
  8. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、-P(=O)R bNR cR d、-P(=O)R bOR c、-P(=O)OR bOR c、-P(=S)R bR c、-P(=S)R bNR cR d、-P(=S)R bOR c、-P(=S)OR bOR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c、R bN=S(=O)(R c)-、-NR bC(O)R c； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)(R b)-、-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環。
  9. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，R b、R c、R d各自獨立的選自H、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基； 或者，R b、R c與其共同連接的原子環化為未取代的或任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元雜環烷基。
  10. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，R 6和R 7各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、苯基、5-6元雜芳基；優選地，所述5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基。
  11. 如請求項1所述之式（I’’’）所示的化合物，其中，R 8為H。
  12. 一種式（I’’）所示的化合物，
    Figure 03_image004
    或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物， 其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基； M選自N或者CR a；R a為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或C 1-3鹵代烷基； Z選自N或者CR 6； Z 1選自N或者CR 7； 或者，R a與R 1環化成取代或未被取代的5-8元雜環基； 環A選自取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B為任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基；所述的芳基、5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基； R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-S(=O) 2R b、-S(=O）(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基或-(CH 2) rNR cR d，r任意地選自0、1、2或3； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 3與R 4環化成芳基、C 4-7環烷基、5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基； R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、     -P(=O)R bNR cR d、-P(=O)R bOR c、-P(=O)OR bOR c、-P(=S)R bR c、-P(=S)R bNR cR d、     -P(=S)R bOR c、-P(=S)OR bOR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c或R bN=S(=O)(R c)-、-NR bC(O)R c； R b、R c、R d各自獨立的選自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-10芳基或5-10元雜芳基； 或者，R b、R c與其共同連接的原子環化為5-6元雜環烷基； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)(R b)-、-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基； 或者，R 7與R 8環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基。
  13. 一種式（I’）所示的化合物，
    Figure 03_image847
    或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物， 其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 2-6炔基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基、C 2-6烯基氨基和C 2-6炔基氨基； M選自N或者CR a； Z選自N或者CR 6； R a為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或C 1-3鹵代烷基； 或者，R a與R 1環化成取代或未被取代5-8元雜環基； 環A選自取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B為任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基；所述的芳基、5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基； R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-S(=O) 2R b、-S(=O)(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基、C 5-6芳基烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 3與R 4環化成芳基、C 4-7環烷基、5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基； R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、     -P(=O)R bNR cR d、-P(=O)R bOR c、-P(=O)OR bOR c、-P(=S)R bR c、-P(=S)R bNR cR d、     -P(=S)R bOR c、-P(=S)OR bOR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c或R bN=S(=O)R c-； R b、R c、R d各自獨立的選自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-10芳基或5-10元雜芳基； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 5與R 6環化成含有P(=O)R b的4-7元環； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基； 或者，R 7與R 8環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基。
  14. 一種式（I）所示的化合物，
    Figure 03_image008
    或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物， 其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基、C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； M選自N或者CR a； R a為H、鹵素、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或C 1-3鹵代烷基； 或者，R a與R 1環化成取代或未被取代5-8元雜環基； 環A選自取代或未被取代的4-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B為任選被一個或多個R 2所取代的芳基或5-6元雜芳基；所述的芳基、5-6元雜芳基可以為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基； R 2各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-C(=O)R b、-S(=O) 2R b、-S(=O)(=NR c)R b、-NH 2、-OH、-SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基氧基、3-6元雜環烷基氧基和C 2-6烯基氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 1-6烷基氨基基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 3與R 4環化成芳基、C 4-7環烷基、5-7元雜環烷基或5-6元雜芳基； R 5選自取代或未被取代的-NH 2、-C(=O)NR bR c、-S(=O) 2R b、-P(=O)R bR c、-P(=O)R bNR cR d、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-N=S(=O)R bR c或R bN=S(=O)R c-； R b、R c、R d各自獨立的選自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 3-6環烷基、C 4-6雜環烷基、C 5-10芳基或5-10元雜芳基； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜芳基、C 1-6烷基氨基、C 1-6鹵代烷基氨基、C 3-6環烷基氨基、3-6元雜環烷基氨基和C 2-6烯基氨基； 或者，R 5與R 6環化成含有P(=O)R b的4-7元環； 或者，R 6與R 7環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基； 或者，R 7與R 8環化成C 4-6環烷基、4-6元雜環烷基、芳基、5-6元雜芳基。
  15. 如請求項1至請求項14中任一項所述的化合物，其中， R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基； M選自N或者CH； 環A選自取代或未被取代的5-8元雜環基或5-8元碳環基； 環B為任選被一個或多個R 2所取代的5-6元雜芳基；所述的5-6元雜芳基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基； R 2各自獨立的選自H、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、-(CH 2) rNR cR d、3-6元雜環烷基、C 5-6芳基烷基，其中所述r任意地選自0、1、2或3，所述3-6元雜環烷基、C 5-6芳基烷基任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代； R 3、R 4各自獨立的選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基； 或者，R 3與R 4環化成5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基； R 5選自-C(=O)NR bR c、-P(=O)R bR c、-P(=S)R bR c、-S(=O) 2NR bR c、R bS(=O) 2NR c-、-NR bC(O)R c； R b、R c、R d各自獨立的選自H、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6環烷基； 或者，R b、R c與其共同連接的原子環化為未取代的或任選地被一個或多個C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代的5-6元雜環烷基； 或者，R 5與R 6環化成含有-P(=O)(R b)-、-P(=S)(R b)-、-N(R b)S(=O) 2-、-S(=O) 2N(R b)-或-S(=O) 2的4-7元環； R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、鹵素、C 1-3烷基； 或者，R 8選自H，R 6與R 7環化成5-6元雜芳基；所述5-6元雜芳基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、三氮唑基、苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基或噠嗪基。
  16. 如請求項1至請求項15中任一項所述的化合物，其中所述M選自N或CH；優選地，M為CH。
  17. 如請求項1至請求項16中任一項所述的化合物，其中所述R 1選自H、鹵素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基； 優選地，其中所述R 1選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基； 更優選地，其中所述R 1選自甲氧基。
  18. 如請求項1至請求項17中任一項所述的化合物，其中所述R 2選自H、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2N(CH 3)CH 3、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image850
    ； 優選地，其中所述R 2選自H、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基； 更優選地，其中所述R 2選自甲基。
  19. 如請求項1至請求項18中任一項所述的化合物，其中所述R 3、R 4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、環丙基； 優選地，其中所述R 3選自H，R 4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基； 更優選地，其中所述R 3選自H，R 4獨立的選自F、Cl、Br、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基； 更優選地，其中所述R 3選自H，R 4選自Cl、Br、甲基； 還更優選地，其中所述R 3選自H，R 4選自Br； 或者，其中所述R 3、R 4環化為噻吩環、吡咯環，其中所述噻吩環與吡咯環可任選地被C 1-4烷基所取代。
  20. 如請求項1至請求項19中任一項所述的化合物，其中所述R 5選自
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    ； 優選地，其中所述R 5選自
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    ； 優選地，其中所述R 5選自
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    ； 優選地，其中所述R 5選自
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image036
    ；或者 優選地，其中所述R 5選自
    Figure 03_image024
    ； 或者 R 5與R 6環化成
    Figure 03_image058
    。
  21. 如請求項1至請求項20中任一項所述的化合物，其中所述R 6、R 7、R 8各自獨立的選自H、甲基或鹵素；或者，R 6、R 8選自H，R 7選自F；或者，R 6、R 7、R 8各自獨立地選自H或甲基，優選為H； 或者，其中所述R 6與R 7或者R 7與R 8獨立地環化成環丁烷、環戊烷、四氫吡咯環、四氫呋喃環、四氫吡喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、吡咯環、惡唑環、噻唑環、異惡唑環、呱嗪環、異噻唑環、苯環、吡啶環、呱啶環、嘧啶環、噠嗪環、吡嗪環； 優選地，R 6與R 7或者R 7與R 8獨立地環化成環丁烷、吡啶環或吡嗪環； 更優選地，R 6與R 7獨立地環化成吡嗪環。
  22. 如請求項1至請求項21中任一項所述的化合物，其中所述結構單元
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    選自
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    ， 其中，R 1如請求項1至請求項21中任一項所定義； M如請求項1至請求項21中任一項所定義； R 2如請求項1至請求項21中任一項所定義； R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺環基、5-13元螺雜環基；其中所述C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-、C 5-13螺環基、5-13元螺雜環基任選的被一個或多個R y所取代；其中，所述R y選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、4-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、4-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元雜芳基。
  23. 如請求項22所述的化合物，其中，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-；其中所述C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、3-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、芳基-C 1-6烷基-任選的被一個或多個R y所取代； 或者，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-4烷基-、3-6元雜環烷基-C 1-4烷基-、芳基-C 1-6烷基-、7-11元螺雜環基，其中所述C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、C 3-6環烷基-C 1-4烷基-、3-6元雜環烷基-C 1-4烷基-、芳基-C 1-6烷基-、螺雜環基任選的被一個或多個R y所取代； 其中，所述R y選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基、4-8元雜環烷基、C 3-8環烷基-C 1-6烷基-、4-8元雜環烷基-C 1-6烷基-、5-10元芳基、5-10元雜芳基；優選地，所述R y選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-；優選地，R y選自H、F、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、FCH 2CH 2-； 其中，當R x與N原子直接相連時，R x不為-OH、-NH 2以及鹵素。
  24. 如請求項22或請求項23所述的化合物，其中，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、F、甲基、乙基、異丙基、三氟乙基、甲基羰基、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    ；其中，環C為4-8元雜環烷基，環D為含氧的4-8元雜環烷基；m和n獨立的為0、1、2或3；R y如請求項22或23中所定義； 優選地，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、甲基、乙基、異丙基、甲基羰基、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image126
    ；其中，環C為4-8元雜環烷基；m和n獨立的為0、1、2或3；R y如請求項22或23中所定義； 優選地，R x選自H、-OH、-CN、-NH 2、F、甲基、乙基、異丙基、三氟乙基、甲基羰基、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    ； 優選地，R x選自H、甲基、乙基、異丙基、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    ； 優選地，R x選自H、甲基、乙基、異丙基、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    ； 優選地，R x選自H、甲基、乙基或異丙基； 優選地，R x選自甲基或異丙基。
  25. 如請求項22或請求項23所述的化合物，其中所述結構單元
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    選自
    Figure 03_image104
    ，R 1、M、R x如請求項22或23所定義；或者， 所述結構單元
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    選自
    Figure 03_image195
    ，其中R 1、M、R x、R b、R c、R 2如請求項22或23所定義；或者， 所述結構單元
    Figure 03_image060
    或
    Figure 03_image062
    選自
    Figure 03_image064
    ，其中，M、R 1、R 2、R x如請求項22或請求項23所定義。
  26. 如請求項1至請求項25中任一項所述的化合物，其選自，
    Figure 03_image200
    或者
    Figure 03_image198
    其中， X、Y各自獨立的選自-C(=O)-、-C=C-、-NR x-、-O-、-CR 9R 10-、-S(=O)-、       -S(=O) 2-； X 1、X 2各自獨立的選自N、NR 2； R 9、R 10選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基； R 1如請求項1至請求項25中任一項所定義； R 2如請求項1至請求項25中任一項所定義； R 4如請求項1至請求項25中任一項所定義； R 5如請求項1至請求項25中任一項所定義； R 6、R 7如請求項1至請求項25中任一項所定義； R x如請求項22至請求項25中任一項所定義； M，如果存在，則如請求項1至請求項25中任一項所定義。
  27. 如請求項26所述的化合物，其中，其選自，
    Figure 03_image204
    或者
    Figure 03_image202
    其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R 6、R 7、R x如請求項26所定義；M如果存在，則如請求項26所定義。
  28. 如請求項27所述的化合物，其選自，
    Figure 03_image210
    或者
    Figure 03_image206
    Figure 03_image208
    其中，R 1、R 2、R 4、R 5、R x如請求項27所定義；M如果存在，則如請求項27所定義。
  29. 如請求項28所述的化合物，其選自，
    Figure 03_image214
    或者
    Figure 03_image212
    其中，R 4、R 5、R x如請求項28所定義；M如果存在，則如請求項28所定義。
  30. 如請求項29所述的化合物，其選自，
    Figure 03_image216
    其中，R 5、R x如請求項29所定義。
  31. 如請求項1至請求項30中任一項所述的化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物，其選自，
    Figure 03_image222
    Figure 03_image224
    Figure 03_image226
    Figure 03_image228
    Figure 03_image230
    Figure 03_image232
    Figure 03_image234
    Figure 03_image236
    Figure 03_image238
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    。
  32. 一種藥物組合物，其包含請求項1至請求項31中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  33. 一種請求項1至請求項31中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或請求項32所述的藥物組合物在製備治療癌症藥物中的應用。
  34. 如請求項33所述的應用，其中癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌、***癌、結腸直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、膠質瘤、膠質母細胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宮內膜癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質瘤(GIST)、急性髓細胞白血病(AML)、膽管癌、腎癌、甲狀腺癌、間變性大細胞淋巴瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤。
  35. 如請求項34所述的應用，其中癌症為肺癌。
  36. 一種式（V）所示的化合物或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image362
    其中，R 11為-NH 2或-NO 2； R 1如請求項1-31中任一項所定義； 環A、環B如請求項1-31中任一項所定義； M如請求項1-31中任一項所定義； 結構單元
    Figure 03_image062
    如請求項22至請求項31中任一項所定義。
  37. 如請求項36所述的化合物或其立體異構體、其藥學上可接受的鹽，其選自，
    Figure 03_image364
    Figure 03_image366
    其中， R 1如請求項1至請求項31中任一項所定義； R 11如請求項36所定義； R 2如請求項1至請求項31中任一項所定義； R x如請求項22至請求項31中任一項所定義。
  38. 如請求項37所述的化合物或其立體異構體、其藥學上可接受的鹽，其中，其選自，
    Figure 03_image368
    Figure 03_image370
    其中，R 11、R x如請求項37所定義。
  39. 一種請求項36至請求項38中任一項所述的化合物或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽在製備請求項1-31中任一項所述化合物或其立體異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、前藥、水合物、溶劑合物、同位素標記衍生物中的用途。
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