CN110234649B - Fgfr4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

涉及FGFR4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途。特别涉及式(I)化合物的可药用盐的晶型及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物和其在治疗癌症中的用途。

Description

FGFR4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途
技术领域
本发明属于晶型技术领域，具体涉及式(I)化合物可药用盐、可药用盐的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。FGFR在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。
FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起FGFR4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、***癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。
肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，2012年有394770例新发病例，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。Sorafenib是目前市场上批准的唯一一个肝癌治疗药物，临床也只能延长3个月左右的总体生存期，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发靶向新分子的肝癌***治疗药物。FGFR4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。
目前已有一些FGFR抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。FGFR4高选择性抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。
发明内容
本发明一方面提供了式(I)化合物的可药用盐。
本发明第二方面提供了式(I)化合物盐酸盐的晶型。
本发明第三方面提供了式(I)化合物硫酸盐的晶型。
本发明第四方面提供了式(I)化合物甲磺酸盐的晶型。
本发明第五方面提供了式(I)化合物苯磺酸盐的晶型。
本发明第六方面提供了式(I)化合物乙磺酸盐的晶型。
本发明第七方面提供了式(I)化合物草酸盐的晶型。
本发明第八方面提供了式(I)化合物马来酸盐的晶型。
本发明第九方面提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型。
本发明第十方面提供了式(I)化合物可药用盐晶型的药物组合物。
本发明第十一方面提供了式(I)化合物可药用盐晶型的制备方法。
本发明第十二方面提供了式(I)化合物可药用盐晶型的用途。
化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1，3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(以下简称为式(I)化合物)，最早公开于豪森专利PCT/CN2017/084564，该化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，是新一代FGFR4抑制剂药物，其化学结构式如下：
Figure GPA0000269701580000041
本发明所述的“可药用盐”可为任何盐，只要它能与式(I)化合物形成无毒盐即可。其例子包括但不限于：与各种无机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等；与有机酸形成的盐如柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、草酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、己二酸盐、肉桂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、2-乙酸基苯甲酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、胆酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。在一些情况下，盐可为含水物、水合物、与醇等的溶剂化物等。
本发明提供了式(I)化合物可药用盐的制备方法，将式(I)化合物与酸在溶剂中反应得到。
所述溶剂包括有机溶剂或无机溶剂，所述有机溶剂选自醇溶剂、酮溶剂、酯类溶剂、二氯甲烷、乙腈、氯仿、中的一种或几种混合溶剂，优选水、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、异丁醇中的一种或几种混合溶剂。
所述酸包括有机溶酸或无机酸，所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、高氯酸等；有机酸包括但不限于柠檬酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、醋酸、苹果酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、乳酸、草酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、羟乙酸、羟基马来酸、甲基马来酸、己二酸、肉桂酸、抗坏血酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、烟酸、异烟酸、胆酸、天冬氨酸或谷氨酸。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型I。
所述式(I)化合物盐酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.8、9.9、11.0、16.7和25.3的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物盐酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.8、8.2、9.9、11.0、12.1、12.4、13.0、14.0、16.7、18.5、19.0、22.3、25.3、25.8、26.2和27.7的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型I制备方法，式(I)化合物与盐酸在乙酸乙酯中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型II。
所述式(I)化合物盐酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.0、6.5、15.7和23.8的衍射峰。
优选的，所述盐酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.0、6.5、8.4、11.7、12.1、13.2、14.6、15.7、16.7、17.7、18.7、19.1、20.0、22.5、23.0、23.8、24.5和25.6的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型II制备方法，式(I)化合物与盐酸在乙醇中反应得到。
本发明提供的式(I)化合物盐酸盐晶型II，具有良好的稳定性，在40℃条件下放置1个月，降解≤0.5％。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型III。
所述式(I)化合物盐酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.1、7.0、9.2、10.2和21.0的衍射峰；
优选的，所述盐酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.1、7.0、9.2、10.2、12.4、14.4、16.4、16.9、18.6、19.5、21.0、24.6、25.6和26.2的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型III制备方法，式(I)化合物与盐酸在二氯甲烷中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型IV。
所述式(I)化合物盐酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.1、78、9.5、11.9和25.0的衍射峰；
优选的，所述盐酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.9、6.1、7.8、8.8、9.5、10.0、11.9、12.4、15.5、21.2、23.6、25.0、26.5和32.5的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型IV制备方法，式(I)化合物与盐酸在乙腈中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型V。
所述式(I)化合物盐酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.5、12.0、13.2、16.5和23.6的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物盐酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.5、8.8、11.5、12.0、13.2、14.4、14.8、15.2、16.5、20.3、21.3、23.6、25.3和27.0的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物盐酸盐晶型V制备方法，式(I)化合物与盐酸在乙酸乙酯中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型I。
所述式(I)化合物硫酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.6、6.4、7.6、13.4和27.1的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物硫酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.6、6.4、7.6、11.3、12.1、12.4、13.4、14.1、15.3、18.1、19.0、20.9、21.5、24.5、24.9和27.1的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型I的制备方法，式(I)化合物与硫酸在乙酸乙酯中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型II。
所述式(I)化合物硫酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.8、6.1、6.5、9.0、13.0和23.9的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物硫酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.8、6.1、6.5、7.8、9.0、11.8、13.0、14.6、15.4、16.0、16.6、17.4、18.1、19.8、21.6、22.1、23.0和23.9的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型II的制备方法，式(I)化合物与硫酸在乙腈中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型III。
所述式(I)化合物硫酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.6、7.8、15.5、18.1、25.0和27.1的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物硫酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.6、7.8、9.5、11.5、12.2、12.6、13.6、14.3、15.5、17.1、18.1、18.7、19.1、19.8、21.1、21.6、23.2、24.6、25.0和27.1的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型III的制备方法，式(I)化合物与硫酸在丙酮中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型IV。
所述式(I)化合物硫酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.2、66、9.8、20.5和23.3的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物硫酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.2、6.6、8.7、9.8、11.3、13.4、16.5、20.5、23.3、25.4、26.7和28.8的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型IV的制备方法，式(I)化合物与硫酸在二氯甲烷中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型V。
所述式(I)化合物硫酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.8、6.3、13.5、24.0和24.8的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物硫酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.8、6.3、13.5、14.5、14.9、16.8、17.4、18.1、19.4、20.5、20.9、22.8、24.0、24.8、26.7、28.3和31.8的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物硫酸盐晶型V的制备方法，式(I)化合物与硫酸在乙腈中反应并长时间搅拌得到。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型I。
所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.2、7.8、9.6、13.8、18.9和25.6的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.2、7.8、9.6、12.5、13.8、14.6、15.4、16.1、18.9、19.4、20.5、21.0、22.4、23.3、24.0、25.1、25.6、26.6和27.9的衍射峰.
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型I的制备方法，式(I)化合物与甲磺酸在乙腈中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型II。
所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.5、8.2、13.7、17.3、20.9和25.1的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.5、8.2、11.5、13.7、15.1、17.3、20.0、20.9、23.0、25.1和28.9的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型II的制备方法，式(I)化合物与甲磺酸在乙醇中反应得到。
本发明提供的式(I)化合物甲磺酸盐晶型II，为溶剂化物晶型，晶体中含有乙醇和水。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型III。
所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.2、13.5、16.3、19.5、22.0和24.2的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.2、6.9、11.1、12.5、13.5、14.7、16.3、17.2、18.4、19.5、20.4、22.0、24.2、24.8和30.4的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型III的制备方法，式(I)化合物甲磺酸盐在湿度92.5％环境中放置转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型IV。
所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.1、9.0、11.0、13.6、14.8、22.3和23.8的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.1、6.9、9.0、11.0、13.6、14.8、18.4、18.9、20.6、22.3、23.8和25.4的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型IV的制备方法，式(I)化合物甲磺酸盐在异丁醇中打浆转晶得到。
本发明提供的式(I)化合物甲磺酸盐晶型IV，为异丁醇溶剂化物晶型。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型V。
所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.1、7.9、9.4、15.9、19.2和24.5的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.1、7.9、9.4、10.1、12.2、12.6、13.3、14.3、15.9、17.2、19.1、21.8、22.8、23.7、24.5、27.3和29.1的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型V的制备方法，式(I)化合物甲磺酸盐在异丙醇中打浆转晶得到。
本发明提供的式(I)化合物甲磺酸盐晶型V，为异丙醇溶剂化物晶型。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型VI。
所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型VI的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.6、8.6、13.7、17.5、22.1、23.7和28.8的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型VI的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.6、8.6、11.4、13.7、15.1、17.5、18.5、18.8、20.1、21.1、22.1、23.1、23.7、24.5、25.7和28.8的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型VI的制备方法，式(I)化合物甲磺酸盐在甲酸乙酯中打浆转晶得到。
本发明提供的式(I)化合物甲磺酸盐晶型VI，为甲酸乙酯溶剂化物晶型。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型VII。
所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型VII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.2、7.1、10.4、14.1和23.3的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型VII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.2、7.1、10.4、12.0、13.2、14.1、16.0、17.2、18.7、23.3、和30.2的衍射峰；
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型VII的制备方法，式(I)化合物甲磺酸盐在乙酸乙酯中长时间搅拌转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII。
所述式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.9、6.4、13.6、16.9、24.1和25.0的衍射峰；
优选的，所述甲磺酸盐晶型VIII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.9、6.4、13.6、14.6、15.1、16.9、17.6、18.2、19.6、20.6、21.0、22.7、24.1、25.0、26.8、28.4和31.9的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII的制备方法，式(I)化合物甲磺酸盐在丙酮中长时间搅拌转晶得到。
本发明提供的式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII，不含溶剂，在172℃时熔化降解，该晶型具有良好的稳定性，在高湿RH92.5％和高温40℃条件下储存1个月，有关物质增加＜0.5％。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型I。
所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.4、5.9、7.1、10.4、14.8、17.6和21.9的衍射峰；
优选的，所述苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.4、5.9、6.8、7.1、8.3、8.7、10.4、11.7、14.0、14.8、15.1、17.6、20.9、21.9、23.7、24.8和26.6的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型I的制备方法，式(I)化合物与苯磺酸在乙醇中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型II。
所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.4、6.0、9.3、11.5、17.5、21.0和26.0的衍射峰；
优选的，所述苯磺酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.4、6.0、9.3、11.5、14.8、15.3、17.5、20.0、21.0、21.9、22.7、24.6和26.0的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型II的制备方法，式(I)化合物与苯磺酸在四氢呋喃中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型III。
所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.7、8.3、8.6、17.2、23.2和26.0的衍射峰；
优选的，所述苯磺酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.7、8.3、8.6、11.6、13.8、14.5、17.2、18.3、18.9、20.8、21.8、23.2和26.0的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型III的制备方法，式(I)化合物与苯磺酸在二氯甲烷中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型IV。
所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7、6.4、13.0、14.4和23.8的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7、6.4、12.0、13.0、14.4、15.6、16.5、17.5、18.6、21.0、21.7、23.2、23.8、26.0、26.6和30.0的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型IV的制备方法，式(I)化合物苯磺酸盐在乙腈中长时间搅拌转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型V。
所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7、7.5、10.3、14.3和25.1的衍射峰；
优选的，所述苯磺酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7、7.5、10.3、11.0、11.3、11.7、13.8、14.3、16.3、16.6、17.8、18.3、19.0、20.1、23.4、25.1和27.5的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型V的制备方法，式(I)化合物苯磺酸盐在75％乙醇水溶液中长时间搅拌转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型VI。
所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型VI的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.0、7.4、13.5、18.6、23.6和24.5的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型VI的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.0、7.4、11.6、12.2、12.8、13.5、14.8、16.5、17.5、18.6、20.4、21.0、21.6、22.7、23.6、24.5、25.9、26.7和27.5的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型VI的制备方法，式(I)化合物与苯磺酸在丙酮中反应得到。
本发明提供的式(I)化合物苯磺酸盐晶型VI，不含溶剂，其熔点为162℃，非常适合药物制剂开发，制备工艺收率最高，达到95％，并且制备工艺重现性好，特别适合工业化生产。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型VII。
所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型VII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.9、7.1、9.7、15.0、16.4和23.7的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物苯磺酸盐晶型VII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.9、7.1、9.7、11.9、12.9、13.4、15.0、16.4、18.3、18.8、20.5、21.2、21.9、22.8和23.7的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物苯磺酸盐晶型VII的制备方法，式(I)化合物苯磺酸盐在92.5％RH中放置转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物乙磺酸盐晶型。
本发明提供了式(I)化合物乙磺酸盐晶型I。
所述式(I)化合物乙磺酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.5、8.3和17.9的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物乙磺酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.5、8.3、10.5、12.9、17.9、23.5和25.0的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物乙磺酸盐晶型I的制备方法，式(I)化合物与乙磺酸在乙醇中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物乙磺酸盐晶型II。
所述式(I)化合物乙磺酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.0、6.6、12.1和24.1的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物乙磺酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.8、6.0、6.6、8.5、12.1、13.3、14.7、15.4、16.3、16.8、17.3、19.1、22.1、23.3和24.1的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物乙磺酸盐晶型II的制备方法，式(I)化合物乙磺酸盐在乙酸乙酯中长时间搅拌转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物乙磺酸盐晶型III。
所述式(I)化合物乙磺酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.0、7.6、12.2、13.6和18.3的衍射峰；
优选的，所述乙磺酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.0、7.6、9.4、12.2、13.6、14.4、15.2、16.0、17.2、18.4、19.3和20.4的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物乙磺酸盐晶型III的制备方法，式(I)化合物乙磺酸盐在二氯甲烷中长时间搅拌转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物草酸盐晶型。
本发明提供了式(I)化合物草酸盐晶型I。
所述式(I)化合物草酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.1、6.9、7.9、14.5、19.4、23.8和27.0的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物草酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.1、6.9、7.9、11.7、12.2、13.0、13.9、14.5、15.0、16.4、17.6、19.4、20.3、21.0、23.8、25.5、26.0和27.0的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物草酸盐晶型I的制备方法，式(I)化合物与草酸在二氯甲烷中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物草酸盐晶型I，其熔点约150℃。
本发明提供了式(I)化合物草酸盐晶型II。
所述式(I)化合物草酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.0、6.8、7.7、8.1、16.7和23.7的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物草酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.0、6.8、7.7、8.1、14.6、16.7、17.4、17.9、20.9、21.4、22.1、22.7、23.7和27.7的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物草酸盐晶型II的制备方法，式(I)化合物草酸盐在丙酮中打浆转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物草酸盐晶型II，其熔点约154℃。
本发明提供了式(I)化合物马来酸盐晶型。
本发明提供了式(I)化合物马来酸盐晶型I。
所述式(I)化合物马来酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.6、8.1、10.8、13.8、23.0和26.3的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物马来酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.6、6.4、8.1、10.8、11.6、12.4、12.9、13.3、13.8、14.7、15.5、16.7、17.4、17.8、18.0、18.6、20.1、21.1、22.6、23.0、23.8、24.8、26.3和28.1的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物马来酸盐晶型I的制备方法，式(I)化合物与马来酸在二氯甲烷/乙酸乙酯体系中共结晶得到。
本发明还提供了式(I)化合物马来酸盐晶型I的另一种制备方法，具体为将式(I)化合物与马来酸置于在乙酸乙酯中，在室温下搅拌7天得到马来酸盐晶型I。
本发明还提供了式(I)化合物马来酸盐晶型I的另一种制备方法，具体为将式(I)化合物与马来酸置于二氯甲烷中，加入乙酸乙酯及马来酸盐晶型I晶种析晶，得到马来酸盐晶型I。
本发明还提供了式(I)化合物马来酸盐晶型I的另一种制备方法，具体为将式(I)化合物与马来酸置于二氯甲烷中，加入正庚烷和马来酸盐晶型I晶种，搅拌得到晶型I样品。
本发明提供的式(I)化合物马来酸盐晶型I，马来酸的含量约为27％-33％，优选29％-31％，最优选30％。
本发明提供的式(I)化合物马来酸盐晶型I，不含水和有机溶剂，在高湿(RH92.5％)和高温(40℃)条件下放置6个月，基本不发生降解。
本发明提供的式(I)化合物马来酸盐晶型I，其熔点为114℃。
本发明提供的式(I)所示化合物马来酸盐晶型I制备工艺简单，工艺重现性好，特别适合工业化生产和药物制剂研究。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型I。
所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.6、13.5、15.0、20.6和23.5的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型I的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.6、8.5、10.1、11.9、13.0、13.5、15.0、16.5、17.0、17.4、18.4、18.7、20.6、20.9、23.5、24.1、25.7和26.6的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型I的制备方法，式(I)化合物与对甲苯磺酸在乙酸乙酯中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型II。
所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.5、8.1、13.1、20.7和22.9的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型II的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.5、8.1、13.1、13.5、16.5、16.9、17.7、19.9、20.7、21.1、22.9、24.9、25.5和28.7的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型II的制备方法，式(I)化合物对甲苯磺酸盐在乙醇中打浆转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型III。
所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：8.3、12.8、14.7、16.6和24.3的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型III的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.4、6.9、8.3、8.8、9.1、10.5、10.8、11.4、12.1、12.8、14.7、15.5、16.6、17.2、17.8、18.5、18.8、19.3、19.9、20.4、22.1、22.4、23.4、23.9、24.3、25.4、25.8、26.8、27.5、28.4和29.6的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型III的制备方法，式(I)化合物对甲苯磺酸盐在水中长时间搅拌转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IV。
所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.3、14.4、21.2、23.5和25.3的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IV的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7、7.3、10.1、10.6、11.7、14.4、16.1、16.6、17.2、18.5、18.9、19.9、20.6、21.2、22.3、22.9、23.5、24.4、25.3、25.8、26.9、27.4、28.1、29.2、30.1、31.0、31.6、32.5、33.1、33.6、34.5、35.5、367、38.9和42.7的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IV的制备方法，式(I)化合物对甲苯磺酸盐在乙酸乙酯中打浆转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型V。
所述对式(I)化合物甲苯磺酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：8.1、10.2、11.0、19.4和24.1的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型V的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：8.1、8.5、9.0、10.2、11.0、13.8、14.8、16.6、17.0、17.5、18.3、19.4、20.6、22.1、23.0、24.1、25.8、28.1、30.1和30.7的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型V的制备方法，式(I)化合物对甲苯磺酸盐在二氯甲烷/乙酸乙酯中打浆转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VI。
所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VI的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.2、12.5、16.5和21.0的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VI的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：6.8、7.2、7.7、10.0、10.4、11.6、12.5、14.3、16.5、17.1、17.5、18.2、19.2、19.7、21.0、21.7、23.5、23.7、24.4、25.3、26.8和29.4的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VI的制备方法，式(I)化合物对甲苯磺酸盐在丙酮/乙酸乙酯中打浆转晶得到。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VII。
所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7、6.9、9.9和17.6的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：5.7、6.9、7.4、8.7、9.9、11.5、12.5、14.6、15.7、17.6、23.6、24.7和26.5的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VII的制备方法，式(I)化合物与对甲苯磺酸在乙醇中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VIII。
所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VIII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.2、5.9、7.2、9.0和25.3的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VIII的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：4.2、5.9、7.2、9.0、10.3、11.0、14.3、15.2、16.6、18.9、19.7、19.9、21.0、22.1、23.6、25.3、26.2、29.5和31.1的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VIII的制备方法，式(I)化合物与对甲苯磺酸在丙酮中反应得到。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IX。
所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IX的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.0、7.7、9.4、12.9和15.4的衍射峰；
优选的，所述式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IX的XRPD图谱中包含2θ±0.2°为：7.0、7.7、9.4、10.8、12.2、12.9、13.7、15.4、18.0、20.5、21.9、23.2、26.7和28.0的衍射峰。
本发明提供了式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IX的制备方法，式(I)化合物与对甲苯磺酸在甲醇中反应得到。
目前尚无文献报道式(I)化合物的可药用盐及其晶型，本发明的盐具有良好的理化性质，尤其在溶解度、稳定性及引湿性方面表现优异，本发明具体优选的盐及其晶型在上述性质方面表现尤为优异。本发明晶型稳定性好、不具有引湿性，溶解度良好，在制剂生产过程中具有良好的适应性，能实现药物良好的溶出行为，确保药物在体内具有良好的生物利用度。相应晶型制备工艺简单，收率高，适合工业化生产。因此，本发明式(I)化合物的盐及晶型非常适合药物制剂应用，具有良好的临床应用前景。·
附图说明
图1为式(I)化合物盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图2为式(I)化合物盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图3为式(I)化合物盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图4为式(I)化合物盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图5为式(I)化合物盐酸盐晶型V的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图6为式(I)化合物硫酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图7为式(I)化合物硫酸盐晶型II的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图8为式(I)化合物硫酸盐晶型III的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图9为式(I)化合物硫酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图10为式(I)化合物硫酸盐晶型V的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图11为式(I)化合物甲磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图12为式(I)化合物甲磺酸盐晶型I的DSC图谱；
图13为式(I)化合物甲磺酸盐晶型I的TGA图谱；
图14为式(I)化合物甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图15为式(I)化合物甲磺酸盐晶型III的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图16为式(I)化合物甲磺酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图17为式(I)化合物甲磺酸盐晶型V的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图18为式(I)化合物甲磺酸盐晶型VI的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图19为式(I)化合物甲磺酸盐晶型VII的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图20为式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图21为式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII的DSC图谱；
图22为式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII的TGA图谱；
图23为式(I)化合物苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图24为式(I)化合物苯磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图25为式(I)化合物苯磺酸盐晶型III的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图26为式(I)化合物苯磺酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图27为式(I)化合物苯磺酸盐晶型V的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图28为式(I)化合物苯磺酸盐晶型VI的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图29为式(I)化合物苯磺酸盐晶型VII的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图30为式(I)化合物乙磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图31为式(I)化合物乙磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图32为式(I)化合物乙磺酸盐晶型III的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图33为式(I)化合物草酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图34为式(I)化合物草酸盐晶型I的DSC图谱；
图35为式(I)化合物草酸盐晶型I的TGA图谱；
图36为式(I)化合物草酸盐晶型II的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图37为式(I)化合物草酸盐晶型II的DSC图谱；
图38为式(I)化合物草酸盐晶型II的TGA图谱；
图39为式(I)化合物马来酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图40为式(I)化合物马来酸盐晶型I的DSC图谱
图41为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型I的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图42为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型II的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图43为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型III的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图44为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图45为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型V的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图46为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型VI的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图47为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型VII的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图48为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型VIII的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图49为式(I)化合物对甲苯黄酸盐晶型IX的X射线粉末衍射图，纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。
实施例1：式(I)化合物的制备
第一步4-(((2-(二甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇的制备
Figure GPA0000269701580000151
室温下，将2-(二甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-甲醛(1.0g，4.2mmol)，4-氨基丁烷-1-醇(0.45g，5.1mmol)溶于DCE(15mL)，搅拌2小时，然后加入NaBH(OAc)3(1.35g，6.4mmol)，室温下搅拌过夜。反应液用CH2Cl2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物4-(((2-(二甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(0.9g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，5.17(s，1H)，4.84(s，1H)，3.73(s，2H)，3.66-3.49(m，2H)，3.42(s，6H)，3.40-3.36(m，2H)，2.71(t，J＝6.3Hz，2H)，2.68-2.56(m，2H)，1.95-1.81(m，2H)，1.74-1.55(m，4H)；
MS m/z(ESI)：310.2[M+H]+.
第二步3-((2-(二甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1，3-噁吖庚环-2-酮的制备
Figure GPA0000269701580000161
冰水浴下，将4-(((2-(二甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(0.6g，1.94mmol)溶于DCE(15mL)，然后加入二(三氯甲基)碳酸酯(0.22g，0.76mmol)，缓慢滴加三乙胺(0.78g，7.76mmol)，然后在室温下搅拌3小时。将反应温度升至80℃，在80℃下反应6小时，反应冷却至室温后，用CH2Cl2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物3-((2-(二甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1，3-噁吖庚环-2-酮(0.37g，57％)。
MS m/z(ESI)：336.2[M+H]+.
第三步苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1，3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure GPA0000269701580000162
3-((2-(二甲氧基甲基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1，3-噁吖庚环-2-酮(670mg，2mmol)，碳酸二苯酯(643mg，3mmol)混合于THF(15mL)中，N2氛围下，冷却至-78℃，滴加LiHMDS的THF(4mL，4mmol)溶液，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(432mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.38(m，2H)，7.21(m，3H)，5.22(s，1H)，4.77(s，2H)，4.16(m，2H)，3.95(m，2H)，3.39(s，6H)，3.25(m，2H)，2.84(t，J＝6.5Hz，2H)，1.87(m，2H)，1.64(m，4H)；
MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
第四步：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1，3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure GPA0000269701580000171
(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈(30mg，0.14mmol)，苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1，3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(60mg，0.13mmol)溶于THF(5mL)中，N2氛围下冷却至-78℃，滴加LiHMDS的THF(0.3mL，0.3mmol)溶液于反应液中，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1，3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(65mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.70(s，1H)，8.18(s，1H)，7.60(s，2H)，5.41(s，1H)，5.12(d，J＝7.8Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.20-4.11(m，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.93(s，1H)，3.52-3.48(m，7H)，3.46-3.42(m，1H)，3.39(s，3H)，3.26-3.21(m，2H)，2.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)；
MS m/z(ESI)：568.3[M+H]+.
第五步：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1，3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure GPA0000269701580000172
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1，3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(65mg，0.12mmol)溶于THF/水(体积比：11/4，4.5mL)中，加入浓HCl(0.45mL，5.4mmol)，室温反应2h。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1，3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(30mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57(s，1H)，10.26(s，1H)，8.17(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，5.27(s，1H)，4.95(s，2H)，4.19-4.12(m，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.94(s，1H)，3.52(m，1H)，3.48-3.37(m，4H)，3.33-3.28(m，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.73(m，2H)，1.39-1.28(m，3H)；
MS m/z(ESI)：522.2[M+H]+.
实施例2：式(I)化合物盐酸盐晶型I的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙酸乙酯，然后向上述反应器中添加50.0μl盐酸，搅拌6小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物盐酸盐晶型I。
实施例3：式(I)化合物盐酸盐晶型II的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙醇，然后向上述反应器中添加50.0μl盐酸，搅拌6小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物盐酸盐晶型II。
实施例4：式(I)化合物盐酸盐晶型III的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL二氯甲烷，然后向上述反应器中添加50.0μl盐酸，搅拌6小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物盐酸盐晶型III。
实施例5：式(I)化合物盐酸盐晶型IV的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙腈，然后向上述反应器中添加50.0μl盐酸，得到澄清液，放置4℃条件下搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物盐酸盐晶型IV。
实施例6：式(I)化合物盐酸盐晶型V的制备
称取约500mg式(I)化合物盐酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙酸乙酯，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物盐酸盐晶型V。
实施例7：式(I)化合物硫酸盐晶型I的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙酸乙酯，然后向上述反应器中添加33.0μl硫酸，搅拌6小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物硫酸盐晶型I。
实施例8：式(I)化合物硫酸盐晶型II的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙腈，然后向上述反应器中添加33.0μl硫酸，搅拌6小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物硫酸盐晶型II。
实施例9：式(I)化合物硫酸盐晶型III的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL丙酮，然后向上述反应器中添加33.0μl硫酸，搅拌2小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物硫酸盐晶型III。
实施例10：式(I)化合物硫酸盐晶型IV的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL二氯甲烷，然后向上述反应器中添加33.0μl硫酸，搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物硫酸盐晶型IV。
实施例11：式(I)化合物硫酸盐晶型V的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙腈，然后向上述反应器中添加33.0μl硫酸，搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物硫酸盐晶型V。
实施例12：式(I)化合物甲磺酸盐晶型I的制备
称取约200mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙腈，然后向上述反应器中添加24.9mg甲磺酸，搅拌6小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物甲磺酸盐晶型I。
实施例13：式(I)化合物甲磺酸盐晶型II的制备
称取约200mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙醇，然后向上述反应器中添加24.9mg甲磺酸，搅拌6小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物甲磺酸盐晶型II。
实施例14：式(I)化合物甲磺酸盐晶型III的制备
称取约200mg式(I)化合物甲磺酸盐样品，室温条件下放置湿度92.5％环境中5天，得到式(I)化合物甲磺酸盐晶型III。
实施例15：式(I)化合物甲磺酸盐晶型IV的制备
称取约500mg式(I)化合物甲磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL异丁醇，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物甲磺酸盐晶型IV。
实施例16：式(I)化合物甲磺酸盐晶型V的制备
称取约500mg式(I)化合物甲磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL异丙醇，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物甲磺酸盐晶型V。
实施例17：式(I)化合物甲磺酸盐晶型VI的制备
称取约500mg式(I)化合物甲磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL甲酸乙酯，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物甲磺酸盐晶型VI。
实施例18：式(I)化合物甲磺酸盐晶型VII的制备
称取约500mg式(I)化合物甲磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙酸乙酯，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物甲磺酸盐晶型VII。
实施例19：式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII的制备
称取约500mg式(I)化合物甲磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL丙酮，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物甲磺酸盐晶型VIII。
实施例20：式(I)化合物苯磺酸盐晶型I的制备
称取约200mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙醇，然后向上述反应器中添加50.56mg苯磺酸，搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物苯磺酸盐晶型I。
实施例21：式(I)化合物苯磺酸盐晶型II的制备
称取约500mg式(I)化合物苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL四氢呋喃，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物苯磺酸盐晶型II。
实施例22：式(I)化合物苯磺酸盐晶型III的制备
称取约500mg式(I)化合物苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL二氯甲烷，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物苯磺酸盐晶型III。
实施例23：式(I)化合物苯磺酸盐晶型IV的制备
称取约500mg式(I)化合物苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙腈，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物苯磺酸盐晶型IV。
实施例24：式(I)化合物苯磺酸盐晶型V的制备
称取约500mg式(I)化合物苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL75％乙醇水溶液，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物苯磺酸盐晶型V。
实施例25：式(I)化合物苯磺酸盐晶型VI的制备
称取约200mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL丙酮，然后向上述反应器中添加50.56mg苯磺酸，搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体238mg，即式(I)化合物苯磺酸盐晶型VI。
实施例26：式(I)化合物苯磺酸盐晶型VII的制备
称取约200mg苯磺酸盐样品，室温条件下放置在湿度92.5％环境中5天，得到式(I)化合物苯磺酸盐晶型VII。
实施例27：式(I)化合物乙磺酸盐晶型I的制备
称取约300mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙醇，然后向上述反应器中添加63.34mg乙磺酸，搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物乙磺酸盐晶型I。
实施例28：式(I)化合物乙磺酸盐晶型II的制备
称取约500mg式(I)化合物乙磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙酸乙酯，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即乙苯磺酸盐晶型II。
实施例29：式(I)化合物乙磺酸盐晶型III的制备
称取约500mg式(I)化合物乙磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL二氯甲烷，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即乙苯磺酸盐晶型III。
实施例30：式(I)化合物草酸盐晶型I的制备
称取约500mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL二氯甲烷，然后向上述反应器中添加120mg草酸，搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物草酸盐晶型I。
实施例31：式(I)化合物草酸盐晶型II的制备
称取约500mg式(I)化合物草酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL丙酮，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即草酸盐晶型II。
实施例32：式(I)化合物马来酸盐晶型I的制备
称取1.0g式(I)化合物加入反应器中，加入马来酸1.0g和乙酸乙酯50ml，在室温下搅拌7天，过滤得到式(I)化合物马来酸盐晶型I。
实施例33：式(I)化合物马来酸盐晶型I的制备
称取约200mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL二氯甲烷，然后向上述反应器中添加112mg马来酸，搅拌得到澄清液，缓慢滴加30ml乙酸乙酯，加入10mg马来酸盐晶型I晶种继续搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物马来酸盐晶型I。
实施例34：式(I)化合物马来酸盐晶型I的制备
称取2g式(I)化合物加入到反应器中，室温条件下加入100ml二氯甲烷，加入马来酸1.1g，滴加正庚烷30ml后加入30mg晶型I晶种，继续滴加正庚烷50ml，室温搅拌24h，过滤得到式(I)化合物马来酸盐晶型I。
实施例35：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型I的制备
称取约200mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙酸乙酯，然后向上述反应器中添加51mg对甲苯磺酸，搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型I。
实施例36：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型II的制备
称取约500mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙醇，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即对甲苯磺酸盐晶型II。
实施例37：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型III的制备
称取约500mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL水，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即目标产物对甲苯磺酸盐晶型III。
实施例38：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IV的制备
称取约500mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙酸乙酯，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IV。
实施例39：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型V的制备
称取约500mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型V。
实施例40：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VI的制备
称取约500mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL丙酮/乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IV。
实施例41：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VII的制备
称取约200mg式(I)化合物加入反应器中，室温条件下加入10.0mL乙醇，然后向上述反应器中添加51mg对甲苯磺酸，搅拌12小时，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VII。
实施例41：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VIII的制备
称取约500mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL丙酮，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型VIII。
实施例42：式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IX的制备
称取约500mg式(I)化合物对甲苯磺酸盐样品加入反应器中，室温条件下加入10.0mL甲醇，搅拌3天，将悬浊液过滤得到固体，即式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型IX。
实施例43
对本发明提供的式(I)化合物草酸盐晶型I和晶型II进行流动性考察，测量休止角，具体结果如下表1。
表1
草酸盐晶型 休止角(°) USP分类
晶型I 26 卓越
晶型II 29 卓越
实验例44
将本发明提供的式(I)化合物的甲磺酸盐晶型VIII和马来酸盐晶型I的样品放置在高温40℃和高湿(RH92.5％)条件下，分别于0、1、2、3、6个月取样考察有关物质，具体检测结果如表2。
表2
Figure GPA0000269701580000211
Figure GPA0000269701580000221
试验例1：酶学实验
1.FGFR4酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR4激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR4激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR4酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例酶学活性见表3。
2.FGFR1酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR1激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR1激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR1酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例酶学活性见表3。
表3
化合物编号 FGFR4 IC<sub>50</sub>(nM) FGFR1 IC<sub>50</sub>(nM)
式(I)化合物 0.96 ＞10000
3.Hep 3B细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对Hep 3B细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的Hep 3B细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃，5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表4。
4.HuH-7细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对HuH-7细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的HuH-7细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃，5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表4。
5.SK-HEP-1细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对SK-HEP-1细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的SK-HEP-1细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃，5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表4。
表4
化合物编号 Hep 3B IC<sub>50</sub>(nM) HuH-7IC<sub>50</sub>(nM) SK-HEP-1IC<sub>50</sub>(nM)
式(I)化合物 0.6 2.6 ＞10000
6.大鼠的PK分析
本发明优选实施例的大鼠药物代谢动力学试验采用SD大鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
■制剂处方：0.5％CMC和1％Tween 80，超声溶解。
■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
1)静脉采血0.2mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
2)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
3)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 80％ 20％
0.5 80％ 20％
1.2 10％ 90％
2.6 10％ 90％
2.7 80％ 20％
3.8 80％ 20％
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表5：
表5
Figure GPA0000269701580000241
Figure GPA0000269701580000251
7.体内药效试验步骤及结果
7.1实验目的
通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。
7.2实验主要仪器和试剂
7.2.1仪器：
1、超净工作台(BSC-1300II A2，上海***实业有限公司医疗设备厂)
2、CO2培养箱(Thermo)
3、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
4、全自动细胞计数仪(Countess II，Life)
5、移液器(10-20uL，Eppendorf)
6、显微镜(TS100，尼康)
6、游标卡尺(500-196，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)
7.2.2试剂
1、MEM培养基(11095-080，gibico)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141，gibico)
3、0.25％胰蛋白酶(25200-056，gibico)
4、青链霉素双抗(SV30010，GE)
5、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，gibico)
7.3实验步骤
7.3.1细胞培养及细胞悬液制备
a，从细胞库中取出一株Hep 3B细胞，用MEM培养基(MEM+10％FBS+1％Glu+1％SP)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b，待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c，收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度7×107/mL)，置于冰盒中待用。
7.3.2细胞接种、量瘤：
a，接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠，并用75％医用酒精消毒接种部位皮肤。
b，接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1～1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c，依次给试验裸鼠接种(接种部位位于裸鼠右侧背部靠右肩位置皮下接种0.1mL细胞悬液)。
7.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a，根据肿瘤生长情况，在接种后第14-16天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b，根据肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组。
c，根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药，给药剂量：30mg/kg，给药体积：10mL/kg，给药频率：2次/天，给药周期：14天，溶媒：0.5％CMC/1％吐温80)。
d，开始给予测试药物后每周二次量瘤、称重。
e，实验结束后安乐死动物。
7.4试验数据：
分组 动物数量(只) 给药天数(天) 抑瘤率
空白对照 5 14 -
式(I)化合物 5 14 181.67％
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (132)

1.式(I)化合物的可药用盐，所述可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、草酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、甲酸盐、乙酸盐、、丙酸盐、、羟乙酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、己二酸盐、肉桂酸盐、抗坏血酸盐、、2-乙酸基苯甲酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、胆酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐；
Figure FDA0003049429810000011
2.根据权利要求1所述的可药用盐，式(I)化合物可药用盐为晶型。
3.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物盐酸盐的晶型I，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.8、9.9、11.0、16.7和25.3的衍射峰。
4.根据权利要求3所述的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.8、8.2、9.9、11.0、12.1、12.4、13.0、14.0、16.7、18.5、19.0、22.3、25.3、25.8、26.2和27.7的衍射峰。
5.根据权利要求3所述的晶型I，其粉末X-射线衍射图谱如图1所示。
6.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物盐酸盐的晶型II，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.0、6.5、15.7和23.8的衍射峰。
7.根据权利要求6所述的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.0、6.5、8.4、11.7、12.1、13.2、14.6、15.7、16.7、17.7、18.7、19.1、20.0、22.5、23.0、23.8、24.5和25.6的衍射峰。
8.根据权利要求6所述的晶型II，其粉末X-射线衍射图谱如图2所示。
9.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物盐酸盐的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.1、7.0、9.2、10.2和21.0的衍射峰。
10.根据权利要求9所述的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.1、7.0、9.2、10.2、12.4、14.4、16.4、16.9、18.6、19.5、21.0、24.6、25.6和26.2的衍射峰。
11.根据权利要求9所述的式(I)化合物盐酸盐的晶型III，其粉末X-射线衍射图谱如图3所示。
12.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物盐酸盐的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.1、7.8、9.5、11.9和25.0的衍射峰。
13.根据权利要求12所述的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.9、6.1、7.8、8.8、9.5、10.0、11.9、12.4、15.5、21.2、23.6、25.0、26.5和32.5的衍射峰。
14.根据权利要求12所述的式(I)化合物盐酸盐的晶型IV，其粉末X-射线衍射图谱如图4所示。
15.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物盐酸盐的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.5、12.0、13.2、16.5和23.6的衍射峰。
16.根据权利要求15所述的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.8、6.5、8.8、11.5、12.0、13.2、14.4、14.8、15.2、16.5、20.3、21.3、23.6、25.3和27.0的衍射峰。
17.根据权利要求15所述的晶型V，其粉末X-射线衍射图谱如图5所示。
18.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物硫酸盐的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.6、6.4、7.6、13.4和27.1的衍射峰。
19.根据权利要求18所述的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.6、6.4、7.6、11.3、12.1、12.4、13.4、14.1、15.3、18.1、19.0、20.9、21.5、24.5、24.9和27.1的衍射峰。
20.根据权利要求18所述的式(I)化合物硫酸盐的晶型I，其粉末X-射线衍射图谱如图6所示。
21.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物硫酸盐的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.8、6.1、6.5、9.0、13.0和23.9的衍射峰。
22.根据权利要求21所述的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.8、6.1、6.5、7.8、9.0、11.8、13.0、14.6、15.4、16.0、16.6、17.4、18.1、19.8、21.6、22.1、23.0和23.9的衍射峰。
23.根据权利要求21所述的晶型II，其粉末X-射线衍射图谱如图7所示。
24.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物硫酸盐的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.6、7.8、15.5、18.1、25.0和27.1的衍射峰。
25.根据权利要求24所述的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.6、7.8、9.5、11.5、12.2、12.6、13.6、14.3、15.5、17.1、18.1、18.7、19.1、19.8、21.1、21.6、23.2、24.6、25.0和27.1的衍射峰。
26.根据权利要求24所述的晶型III，其粉末X-射线衍射图谱如图8所示。
27.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物硫酸盐的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.2、6.6、9.8、20.5和23.3的衍射峰。
28.根据权利要求27所述的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.2、6.6、8.7、9.8、11.3、13.4、16.5、20.5、23.3、25.4、26.7和28.8的衍射峰。
29.根据权利要求27所述的晶型IV，其粉末X-射线衍射图谱如图9所示。
30.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物硫酸盐的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.8、6.3、13.5、24.0和24.8的衍射峰。
31.根据权利要求30所述的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.8、6.3、13.5、14.5、14.9、16.8、17.4、18.1、19.4、20.5、20.9、22.8、24.0、24.8、26.7、28.3和31.8的衍射峰。
32.根据权利要求30所述的晶型V，其粉末X-射线衍射图谱如图10所示。
33.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型。
34.根据权利要求33所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.2、7.8、9.6、13.8、18.9和25.6的衍射峰。
35.根据权利要求34所述的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.2、7.8、9.6、12.5、13.8、14.6、15.4、16.1、18.9、19.4、20.5、21.0、22.4、23.3、24.0、25.1、25.6、26.6和27.9的衍射峰。
36.根据权利要求34所述的甲磺酸盐晶型I，其粉末X-射线衍射图谱如图11所示。
37.根据权利要求33所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.5、8.2、13.7、17.3、20.9和25.1的衍射峰。
38.根据权利要求36所述的甲磺酸盐晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：7.5、8.2、11.5、13.7、15.1、17.3、20.0、20.9、23.0、25.1和28.9的衍射峰。
39.根据权利要求37所述的甲磺酸盐晶型II，其粉末X-射线衍射图谱如图14所示。
40.根据权利要求33所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.2、13.5、16.3、19.5、22.0和24.2的衍射峰。
41.根据权利要求40所述的甲磺酸盐晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.2、6.9、11.1、12.5、13.5、14.7、16.3、17.2、18.4、19.5、20.4、22.0、24.2、24.8和30.4的衍射峰。
42.根据权利要求40所述的甲磺酸盐晶型III，其粉末X-射线衍射图谱如图15所示。
43.根据权利要求33所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.1、9.0、11.0、13.6、14.8、22.3和23.8的衍射峰。
44.根据权利要求43所述的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.1、6.9、9.0、11.0、13.6、14.8、18.4、18.9、20.6、22.3、23.8和25.4的衍射峰。
45.根据权利要求43所述的晶型IV，其粉末X-射线衍射图谱如图16所示。
46.根据权利要求33所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.1、7.9、9.4、15.9、19.2和24.5的衍射峰。
47.根据权利要求46所述的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.1、7.9、9.4、10.1、12.2、12.6、13.3、14.3、15.9、17.2、19.1、21.8、22.8、23.7、24.5、27.3和29.1的衍射峰。
48.根据权利要求46所述的晶型V，其粉末X-射线衍射图谱如图17所示。
49.根据权利要求33所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型VI，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.6、8.6、13.7、17.5、22.1、23.7和28.8的衍射峰。
50.根据权利要求49所述的晶型VI，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：7.6、8.6、11.4、13.7、15.1、17.5、18.5、18.8、20.1、21.1、22.1、23.1、23.7、24.5、25.7和28.8的衍射峰。
51.根据权利要求49所述的晶型VI，其粉末X-射线衍射图谱如图18所示。
52.根据权利要求33所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型VII，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.2、7.1、10.4、14.1和23.3的衍射峰。
53.根据权利要求52所述的晶型VII，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.2、7.1、10.4、12.0、13.2、14.1、16.0、17.2、18.7、23.3、和30.2的衍射峰。
54.根据权利要求52所述的晶型VII，其粉末X-射线衍射图谱如图19所示。
55.根据权利要求33所述的晶型，其为式(I)化合物甲磺酸盐的晶型VIII，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.9、6.4、13.6、16.9、24.1和25.0的衍射峰。
56.根据权利要求55所述的晶型VIII，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.9、6.4、13.6、14.6、15.1、16.9、17.6、18.2、19.6、20.6、21.0、22.7、24.1、25.0、26.8、28.4和31.9的衍射峰。
57.根据权利要求55所述的晶型VIII，其粉末X-射线衍射图谱如图20所示。
58.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物苯磺酸盐的晶型。
59.根据权利要求58所述的晶型，其为式(I)化合物苯磺酸盐的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.4、5.9、7.1、10.4、14.8、17.6和21.9的衍射峰。
60.根据权利要求59所述的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.4、5.9、6.8、7.1、8.3、8.7、10.4、11.7、14.0、14.8、15.1、17.6、20.9、21.9、23.7、24.8和26.6的衍射峰。
61.根据权利要求59所述的晶型I，其粉末X-射线衍射图谱如图23所示。
62.根据权利要求58所述的晶型，其为式(I)化合物苯磺酸盐的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：4.4、6.0、9.3、11.5、17.5、21.0和26.0的衍射峰。
63.根据权利要求62所述的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：4.4、6.0、9.3、11.5、14.8、15.3、17.5、20.0、21.0、21.9、22.7、24.6和26.0的衍射峰。
64.根据权利要求62所述的晶型II，其粉末X-射线衍射图谱如图24所示。
65.根据权利要求58所述的晶型，其为式(I)化合物苯磺酸盐的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.7、8.3、8.6、17.2、23.2和26.0的衍射峰。
66.根据权利要求65所述的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：7.7、8.3、8.6、11.6、13.8、14.5、17.2、18.3、18.9、20.8、21.8、23.2和26.0的衍射峰。
67.根据权利要求65所述的晶型III，其粉末X-射线衍射图谱如图25所示。
68.根据权利要求58所述的晶型，其为式(I)化合物苯磺酸盐的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.7、6.4、13.0、14.4和23.8的衍射峰。
69.根据权利要求68所述的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.7、6.4、12.0、13.0、14.4、15.6、16.5、17.5、18.6、21.0、21.7、23.2、23.8、26.0、26.6和30.0的衍射峰。
70.根据权利要求68所述的晶型IV，其粉末X-射线衍射图谱如图26所示。
71.根据权利要求58所述的晶型，其为式(I)化合物苯磺酸盐的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.7、7.5、10.3、14.3和25.1的衍射峰。
72.根据权利要求71所述的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.7、7.5、10.3、11.0、11.3、11.7、13.8、14.3、16.3、16.6、17.8、18.3、19.0、20.1、23.4、25.1和27.5的衍射峰。
73.根据权利要求71所述的晶型V，其粉末X-射线衍射图谱如图27所示。
74.根据权利要求58所述的晶型，其为式(I)化合物苯磺酸盐的晶型VI，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.0、7.4、13.5、18.6、23.6和24.5的衍射峰。
75.根据权利要求74所述的晶型VI，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.0、7.4、11.6、12.2、12.8、13.5、14.8、16.5、17.5、18.6、20.4、21.0、21.6、22.7、23.6、24.5、25.9、26.7和27.5的衍射峰。
76.根据权利要求74所述的晶型VI，其粉末X-射线衍射图谱如图28所示。
77.根据权利要求58所述的晶型，其为式(I)化合物苯磺酸盐的晶型VII，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.9、7.1、9.7、15.0、16.4和23.7的衍射峰。
78.根据权利要求77所述的晶型VII，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.9、7.1、9.7、11.9、12.9、13.4、15.0、16.4、18.3、18.8、20.5、21.2、21.9、22.8和23.7的衍射峰。
79.根据权利要求77所述的晶型VII，其粉末X-射线衍射图谱如图29所示。
80.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物乙磺酸盐的晶型。
81.根据权利要求80所述的晶型，其为式(I)化合物乙磺酸盐的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.5、8.3和17.9的衍射峰。
82.根据权利要求80所述的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：7.5、8.3、10.5、12.9、17.9、23.5和25.0的衍射峰。
83.根据权利要求80所述的晶型I，其粉末X-射线衍射图谱如图30所示。
84.根据权利要求80所述的晶型，其为式(I)化合物乙磺酸盐的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.0、6.6、12.1和24.1的衍射峰。
85.根据权利要求84所述的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.8、6.0、6.6、8.5、12.1、13.3、14.7、15.4、16.3、16.8、17.3、19.1、22.1、23.3和24.1的衍射峰。
86.根据权利要求84所述的晶型II，其粉末X-射线衍射图谱如图31所示。
87.根据权利要求80所述的晶型，其为式(I)化合物乙磺酸盐的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：6.0、7.6、12.2、13.6和18.3的衍射峰。
88.根据权利要求87所述的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.0、7.6、9.4、12.2、13.6、14.4、15.2、16.0、17.2、18.4、19.3和20.4的衍射峰。
89.根据权利要求87所述的晶型III，其粉末X-射线衍射图谱如图32所示。
90.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物草酸盐的晶型。
91.根据权利要求90所述的晶型，其为式(I)化合物草酸盐的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：4.1、6.9、7.9、14.5、19.4、23.8和27.0的衍射峰。
92.根据权利要求91所述的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：4.1、6.9、7.9、11.7、12.2、13.0、13.9、14.5、15.0、16.4、17.6、19.4、20.3、21.0、23.8、25.5、26.0和27.0的衍射峰。
93.根据权利要求91所述的晶型I，其粉末X-射线衍射图谱如图33所示。
94.根据权利要求90所述的晶型，其为式(I)化合物草酸盐的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：4.0、6.8、7.7、8.1、16.7和23.7的衍射峰。
95.根据权利要求94所述的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：4.0、6.8、7.7、8.1、14.6、16.7、17.4、17.9、20.9、21.4、22.1、22.7、23.7和27.7的衍射峰。
96.根据权利要求94所述的晶型II，其粉末X-射线衍射图谱如图36所示。
97.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物马来酸盐的晶型。
98.根据权利要求97所述的晶型，其为式(I)化合物马来酸盐的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.6、8.1、10.8、13.8、23.0和26.3的衍射峰。
99.根据权利要求98所述的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.6、6.4、8.1、10.8、11.6、12.4、12.9、13.3、13.8、14.7、15.5、16.7、17.4、17.8、18.0、18.6、20.1、21.1、22.6、23.0、23.8、24.8、26.3和28.1的衍射峰。
100.根据权利要求98所述的晶型I，其粉末X-射线衍射图谱如图39所示。
101.根据权利要求2所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型。
102.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.6、13.5、15.0、20.6和23.5的衍射峰。
103.根据权利要求102所述的晶型I，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：7.6、8.5、10.1、11.9、13.0、13.5、15.0、16.5、17.0、17.4、18.4、18.7、20.6、20.9、23.5、24.1、25.7和26.6的衍射峰。
104.根据权利要求102所述的晶型I，其粉末X-射线衍射图谱如图41所示。
105.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.5、8.1、13.1、20.7和22.9的衍射峰。
106.根据权利要求101所述的晶型II，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：7.5、8.1、13.1、13.5、16.5、16.9、17.7、19.9、20.7、21.1、22.9、24.9、25.5和28.7的衍射峰。
107.根据权利要求105所述的晶型II，其粉末X-射线衍射图谱如图42所示。
108.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：8.3、12.8、14.7、16.6和24.3的衍射峰。
109.根据权利要求108所述的晶型III，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.4、6.9、8.3、8.8、9.1、10.5、10.8、11.4、12.1、12.8、14.7、15.5、16.6、17.2、17.8、18.5、18.8、19.3、19.9、20.4、21.1、22.4、23.4、23.9、24.3、25.4、25.8、26.8、27.5、28.4和29.6的衍射峰。
110.根据权利要求108所述的式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型III，其粉末X-射线衍射图谱如图43所示。
111.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.3、14.4、21.2、23.5和25.3的衍射峰。
112.根据权利要求111所述的晶型IV，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.7、7.3、10.1、10.6、11.7、14.4、16.1、16.6、17.2、18.5、18.9、19.9、20.6、21.2、22.3、22.9、23.5、24.4、25.3、25.8、26.9、27.4、28.1、29.2、30.1、31.0、31.6、32.5、33.1、33.6、34.5、35.5、367、38.9和42.7的衍射峰。
113.根据权利要求111所述的晶型IV，其粉末X-射线衍射图谱如图44所示。
114.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：8.1、10.2、11.0、19.4和24.1的衍射峰。
115.根据权利要求114所述的晶型V，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：8.1、8.5、9.0、10.2、11.0、13.8、14.8、16.6、17.0、17.5、18.3、19.4、20.6、22.1、23.0、24.1、25.8、28.1、30.1和30.7的衍射峰。
116.根据权利要求114所述的晶型V，其粉末X-射线衍射图谱如图45所示。
117.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型VI，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.2、12.5、16.5和21.0的衍射峰。
118.根据权利要求117所述的晶型VI，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：6.8、7.2、7.7、10.0、10.4、11.6、12.5、14.3、16.5、17.1、17.5、18.2、19.2、19.7、21.0、21.7、23.5、23.7、24.4、25.3、26.8和29.4的衍射峰。
119.根据权利要求117所述的晶型VI，其粉末X-射线衍射图谱如图46所示。
120.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型VII，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：5.7、6.9、9.9和17.6的衍射峰。
121.根据权利要求120所述的晶型VII，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：5.7、6.9、7.4、8.7、9.9、11.5、12.5、14.6、15.7、17.6、23.6、24.7和26.5的衍射峰。
122.根据权利要求120所述的晶型VII，其粉末X-射线衍射图谱如图47所示。
123.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型VIII，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：4.2、5.9、7.2、9.0和25.3的衍射峰。
124.根据权利要求123所述的晶型VIII，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：4.2、5.9、7.2、9.0、10.3、11.0、14.3、15.2、16.6、18.9、19.7、19.9、21.0、22.1、23.6、25.3、26.2、29.5和31.1的衍射峰。
125.根据权利要求123所述的晶型VIII，其粉末X-射线衍射图谱如图48所示。
126.根据权利要求101所述的晶型，其为式(I)化合物对甲苯磺酸盐的晶型IX，其特征在于，其XRPD图谱中至少包含有2θ±0.2°为：7.0、7.7、9.4、12.9和15.4的衍射峰。
127.根据权利要求126所述的晶型IX，其特征在于，其XRPD图谱中包含有2θ±0.2°为：7.0、7.7、9.4、10.8、12.2、12.9、13.7、15.4、18.0、20.5、21.9、23.2、26.7和28.0的衍射峰。
128.根据权利要求126所述的晶型IX，其粉末X-射线衍射图谱如图49所示。
129.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1所述的可药用盐、或权利要求2-128任一所述的式(I)化合物的晶型及可药用的载体。
130.权利要求1所述的可药用盐、或2-128任一所述的式(I)化合物晶型，或权利要求129所述的药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
131.权利要求1所述的可药用盐、或2-128任一所述的式(I)化合物晶型，或权利要求129所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
132.根据权利要求131所述的应用，其中所述癌症是肝癌、胃癌、***癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
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