KR20180003614A - 바이사이클릭 화합물 - Google Patents

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KR20180003614A
KR20180003614A KR1020177035405A KR20177035405A KR20180003614A KR 20180003614 A KR20180003614 A KR 20180003614A KR 1020177035405 A KR1020177035405 A KR 1020177035405A KR 20177035405 A KR20177035405 A KR 20177035405A KR 20180003614 A KR20180003614 A KR 20180003614A
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cancer
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alkyl
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케빈 듀언 번커
써니 아브라함
채드 다니엘 홉킨스
죠셉 로버트 핀치맨
피터 친후아 후앙
드보라 헬렌 슬리
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카리라 파마슈티컬스, 아이앤씨.
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Abstract

질소-함유 바이사이클릭 화합물 및 이와 함께, 약제학적 조성물, 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물로 본 명세서에 기재된 암을 개선 및/또는 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

Description

바이사이클릭 화합물
임의의 우선권 출원에 대한 참조에 의한 포함
국외 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들어 본 출원과 함께 출원된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 어떠한 모든 출원도 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 명세서에는 EGFR 억제제 화합물, 및 약제학적 조성물, 그리고 이들의 합성 방법이 개시된다. 또한, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물로 암을 개선 및/또는 치료하는 방법이 개시된다.
EGFR 유전자의 과발현이 두경부암, 뇌암, 유방암, 결장암 및 폐암을 포함한 다양한 암에서 확인되어 왔다. 과발현에 더하여, EGFR 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암(NSCLC) 종양의 하위세트에서 검출되어 왔다. 제1 세대 및 제2 세대 EGFR 억제제에 잘 반응하는 환자들의 대부분은 궁극적으로 이들 억제제에 대한 저항성을 발현시킨다. 가장 일반적인 저항성 기전은 EGFR 유전자에서의 획득된 게이트키퍼(gatekeeper) 트레오닌-메티오닌(threonine-to-methionine)(T790M) 돌연변이이다. EGFR 과발현 또는 활성화, 및 획득된 EGFR T790M 돌연변이가 인간 암에서 관찰되고, 높은 암 세포 증식 속도 및 약물 저항성과 관련되어 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 본 명세서에 기재된 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 및/또는 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 성장 또는 상기 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것으로, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것으로, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 암을 갖는 대상체에 대해 악성 성장 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것으로, 상기 용도는 악성 성장 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있으며, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것으로, 상기 유효량은 악성 성장 또는 종양과 접촉하는 것을 포함할 수 있으며, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제하기 위한) 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 본 명세서에 기재된 암으로부터의 암 세포를 포함하는 샘플에 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제하기 위한) 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제하기 위한) 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 사용하여 EGFR의 활성을 억제하는(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제하는) 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제함으로써(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제함으로써) 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제함으로써(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제함으로써) 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것이다.
EGFR의 억제는 암의 치료에서 치료적 효과를 가질 수 있다. EGFR은 돌연변이되고 활성화되게 되어, 종양 성장을 촉진시킬 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 부분, 및 세포내 티로신 키나제 및 조절성 도메인을 갖는다. 특이적 리간드의 결합 시에, EGFR은 입체구조 변화를 겪고, 세포내 도메인의 인산화가 일어나서 하류 신호 전달로 이어지며, 이는 세포 증식을 조절한다. EGFR의 구성적 활성화는 증가된 세포내 경로 활성으로 이어지며, 이는 궁극적으로 세포 증식, 혈관신생, 침윤 및/또는 전이로 이어진다.
EGFR 유전자의 과발현이 두경부암, 뇌암, 유방암, 결장암 및 폐암을 포함한 다양한 암에서 확인되어 왔다. 비소세포 폐암의 경우, EGFR 과발현의 빈도는 40% 내지 80%인 것으로 결정되어 있다. 과발현에 더하여, EGFR 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암(NSCLC) 종양의 하위세트에서 검출되어 왔으며, 이러한 하위세트는 모든 NSCLC의 10% 내지 30%를 나타낸다. 이러한 돌연변이들은 EGFR 유전자의 티로신 키나제 도메인의 엑손 18, 19 및 21에서 발생된다. 엑손 21에서의 돌연변이들의 대부분은 점 돌연변이이며, 한편 엑손 19는 거의 전적으로 인-프레임 결실로 이루어진다. L858R 점 돌연변이 및 엑손 19에서의 결실은 모든 EGFR 돌연변이들의 최대 86%가 된다. 이들 돌연변이는 성장 인자의 부재 하에서 EGF 수용체의 증가된 키나제 활성을 가져온다. EGF 수용체에서의 상기 언급된 돌연변이들은 EGFR 티로신 키나제 억제제에 반응하는 효능(efficacy)의 예측 바이오마커인 것으로 밝혀졌다. 이러한 연구결과는 EGFR 억제제가 활성화 EGFR 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자를 위한 요법으로서 사용되는 방법에 혁신을 가져왔다. EGFR 억제제인 에를로티닙 및 게피티닙(제1 세대 EGFR 억제제로 여겨짐)은 미국에서 초기에 제2차 요법으로서 승인되었다. 그러나, 제1 세대 EGFR 억제제(게피티닙) 및 제2 세대 EGFR 억제제인 아파티닙을 포함한 EGFR 억제제의 후속 임상 시험은 프런트라인 세팅(frontline setting)에서 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자에서의 전체 반응 속도에 있어서의 유의한 개선을 입증하였다.
제1 세대 및 제2 세대 EGFR 억제제에 잘 반응하는 환자들의 대부분은 궁극적으로 이들 억제제에 대한 저항성을 발현시킨다. 환자들의 대략 50%에서 관찰되는 가장 일반적인 저항성 기전은 EGFR 유전자에서의 획득된 게이트키퍼 트레오닌-메티오닌(T790M) 돌연변이이다. 이 돌연변이는 ATP에 대한 수용체의 친화성을 증가시키고, 제1 세대 EGFR 억제제의 유효성을 감소시킨다. 따라서, 제1 세대 및 제2 세대 EGFR 억제제에 대해 좌절된 NSCLC 환자들은 T790M 돌연변이와 관련된 획득 저항성을 극복할 수 있는 새로운 요법을 필요로 한다.
본 명세서에는 EGFR의 키나제 활성을 억제할 수 있는 화합물이 제공된다. EGFR 억제제로서, 본 명세서에 기재된 화합물은 (획득된 EGFR T790M 돌연변이 또는 야생형 EGFR을 가지며, 여기서 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 암들을 포함한) 다양한 암, 예컨대 비소세포 폐암, 두경부암, 뇌암, 유방암 및 결장암을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 맥락이 달리 나타내지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 좌우한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 "R" 기(들), 예컨대 제한 없이, R1, R2, R3, R4, R1A, R1B, R2A 및 R2B는 표시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 기가 "함께 결합되는" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기들 및 그들이 부착되어 있는 원자들은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra와 Rb가 "함께 결합되는" 것으로 지시되어 있는 경우, 이는 이들이 서로 공유 결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00001
게다가, 대안으로서, 2개의 "R" 기가, 그들이 부착되어 있는 원자(들)와 "함께 결합되어" 고리를 형성하는 것으로 기재되어 있는 경우, R 기들은 앞서 정의된 변수 또는 치환체로 제한되지 않는다.
기가 "선택적으로 치환된"으로 기재되어 있는 경우에는 언제든지, 그 기는 비치환되거나 또는 지시된 치환체들 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 지시된 치환체들 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실알킬, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시알킬, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 아이소티오시아네이토, 아지도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 내의 탄소 원자의 개수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 기의 고리 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리(들), 사이클로알케닐의 고리(들), 아릴의 고리(들), 헤테로아릴의 고리(들) 또는 헤테로알리사이클릴의 고리(들)는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(그것이 본 명세서에 나타나는 경우에는 언제든지, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬 기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 한정되지 않는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예에는 알레닐, 비닐메틸, 및 에테닐이 포함된다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 또는 가교 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[2.1.1]헵탄, 아다만타닐 및 노르보르닐을 포함하지만 결코 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하지만; 이중 결합이 하나 초과로 존재한다면, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 또는 가교 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "융합(fused)"은 2개의 고리 사이의 연결성(connectivity)을 지칭하는데, 여기서는 2개의 인접한 원자 및 1개의 결합(포화 또는 불포화)이 이들 고리 사이에서 공유된다. 예를 들어, 하기의 구조에서, 고리 A와 고리 B는 융합된
Figure pct00002
이다. 융합 고리 구조의 예에는 데카하이드로나프탈렌, 1H-인돌, 퀴놀론, 크로만, 바이사이클로[2.1.0]펜탄 및 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가교된"은 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에서 공유되는 연결성을 지칭한다. 하기의 구조
Figure pct00003
및
Figure pct00004
는 표시된 원자들이 적어도 2개의 고리 사이에서 공유되고 있기 때문에 "가교된" 고리의 예이다. 가교된 고리 구조의 예에는 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 2-옥사바이사이클로[1.1.1]펜탄, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥산, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 아다만탄 및 노르보르난이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴 기 내의 탄소 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 5개 또는 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 본 명세서에 기재된 것들 및 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 최대 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서는 탄소 원자들이 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있지만, 이러한 불포화 결합은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치된다. 헤테로원자(들)는 탄소 이외의 원소로서, 이에는 산소, 황, 및 질소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유하여, 그 정의에 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 추가적으로, 헤테로사이클릴 내의 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 본 명세서에 기재된 것들 및 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 1,3-티아지난, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐). 가교된 헤테로사이클릭 화합물의 예에는 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 1,4-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬 및 이들의 벤조-융합된 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴릭 기를 지칭한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌 기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 ―OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이며, 이는 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실"은, 치환체로서, 카르보닐 기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실알킬"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아실을 지칭한다. 예에는 아릴-C(=O)-(CH2)n- 및 헤테로아릴-C(=O)-(CH2)n-이 포함되며, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시알킬"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 알콕시 기를 지칭한다. 예에는 C1-4 알킬-O-(CH2)n-이 포함되며, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아미노알킬"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된, 선택적으로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 예에는 H2N(CH2)n-이 포함되며, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하이드록시알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬 기는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 및 2,2-다이하이드록시에틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로-플루오로알킬, 클로로-다이플루오로알킬 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알콕시 기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 클로로-플루오로알킬, 클로로-다이플루오로알콕시 및 2-플루오로아이소부톡시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 ―NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 ―OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아지도"는 ―N3 기를 지칭한다.
"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 C=O 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7열의 방사선-안정성(radio-stable) 원자들, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
"활성화된 알케닐"은 본 명세서에서 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 사용되고, 적어도 하나의 전자 구인성 기로 치환된 알케닐을 지칭한다. 적합한 전자 구인성 기의 예는 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 C-카르복시, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 포스페이트, 선택적으로 치환된 설피닐, 및 선택적으로 치환된 설포닐, 시아노 및 니트로이다. 활성화된 알케닐의 예는 마이클 수용체(Michael acceptor)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "--------"는 달리 언급되지 않는 한 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
치환체의 개수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 이들의 일반적인 사용법, 공인된 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보호기" 및 "보호기들"은 분자 내의 기존의 기가 원치 않는 화학 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 분자에 부가되는 임의의 원자 또는 원자들의 군을 지칭한다. 보호기 모이어티(moiety)의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999], 및 문헌[J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기재되어 있으며, 이들 둘 모두는 적합한 보호기를 개시하려는 제한된 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 보호기 모이어티는, 그것이 소정 반응 조건에 대해 안정하고 당업계로부터 알려진 방법을 사용하여 편리한 단계에서 용이하게 제거되도록 하는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 목록은 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐(BOC), 아세틸, 또는 아이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르(예를 들어, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴(예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸다이페닐실릴); 에스테르(예를 들어, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트(예를 들어, 메톡시메틸카르보네이트); 설포네이트(예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 어사이클릭 케탈(예를 들어, 다이메틸 아세탈); 사이클릭 케탈(예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란, 및 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 아세탈; 사이클릭 아세탈(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 다이티오케탈(예를 들어, 1,3-다이티안 또는 1,3-다이티올란); 오르토에스테르(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들) 및 트라이아릴메틸 기(예를 들어, 트라이틸; 모노메톡시트라이틸(MMTr); 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr); 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr); 및 본 명세서에 기재된 것들)를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 다른 원자 또는 모이어티에 의해 치환될 수 있는 임의의 원자 또는 모이어티를 지칭한다. 더 구체적으로는, 일부 실시 형태에서, "이탈기"는 친핵성 치환 반응에서 치환되는 원자 또는 모이어티를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, "이탈기"는 강산의 짝염기인 임의의 원자 또는 모이어티이다. 적합한 이탈기의 예에는 토실레이트, 메실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 할로겐(예를 들어, I, Br, 및 Cl)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이탈기의 비제한적인 특징 및 예는, 예를 들어 문헌[Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331]; 문헌[Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171]; 및 문헌[Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408]에서 찾아볼 수 있으며; 이들 모두는 이탈기의 특징 및 예를 개시하려는 제한된 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않는 화합물의 염을 지칭하고, 그러한 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '구비하는'은 '제한 없이, 구비하는', '구비하지만, 이로 한정되지 않는' 등의 의미로 읽혀져야 하고; 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는'은 '구비하는', '함유하는', 또는 '에 의해 특징지어지는'과 동의어이고, 포괄적 또는 개방형이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '구비한다'는 '구비하지만 한정되지 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의에서 아이템의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, 이의 총망라한 또는 제한적인 목록이 아니고; '바람직하게는', '바람직한', '원하는', 또는 '요망하는' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 소정의 특징부들이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 본질적이거나, 또는 심지어는 중요한 것임을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 단지 특정 실시 형태에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적 또는 추가의 특징부를 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 아이템들의 각각 하나하나가 군 내에 존재할 것을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 문맥이 달리 나타내지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 군 사이에서의 상호 배제성을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 문맥이 달리 나타내지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다.
본 명세서에서의 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 응용에 적절한 바와 같이 복수를 단수로 그리고/또는 단수를 복수로 변환할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛이 청구범위에 언급된 몇몇 항목의 기능을 충족시킬 수 있다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 기호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키고자 함이 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 가수를 갖는 경우, 가수는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)로 채워져야 함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 생체내(in vivo) 반감기 증가 또는 필요 투여량 감소와 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 병용물은 결정성 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase), 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물이 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트가 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화 형태와 등가인 것으로 여겨진다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
화학식 (I)
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00005
상기 식에서, 고리 Z는
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로부터 선택될 수 있고; 각각의 --------는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고; Y1은 C(탄소) 또는 N(질소)일 수 있고; 여기서 Y2는 N(질소)이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, Y1은 C(탄소)일 수 있고, Y4에 대한 ----- 결합은 이중 결합일 수 있고, Y4는 O(산소)일 수 있거나; 또는 Y2는 C(탄소)이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, Y1은 N(질소)일 수 있고, ----- 결합은 부재할 수 있고, Y4는 부재할 수 있거나; 또는 Y2는 C(탄소)이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, Y1은 C(탄소)일 수 있고, Y4에 대한 ----- 결합은 단일 결합일 수 있고, Y4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로부터 선택될 수 있고; Y3은 CR1A 또는 N(질소)이고; Y5는 C(탄소) 또는 N(질소)이고; 여기서 Y6은 N(질소)이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, Y5는 C(탄소)일 수 있고, Y8에 대한 ----- 결합은 이중 결합일 수 있고, Y8은 O(산소)일 수 있거나; 또는 Y6은 C이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, Y5는 N(질소)일 수 있고, ----- 결합은 부재할 수 있고, Y8은 부재할 수 있거나; 또는 Y6은 C(탄소)이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, Y5는 C(탄소)일 수 있고, Y8에 대한 ----- 결합은 단일 결합일 수 있고, Y8은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로부터 선택될 수 있고; Y7은 CR1B 또는 N(질소)일 수 있고; R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R2는 치환된 C4-C10 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고, R2는 활성화된 알케닐로 치환될 수 있고; R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 설페닐, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로부터 선택될 수 있고; R1A 및 R1B는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로부터 선택될 수 있고; Z1은 O(산소), S(황) 또는 NH일 수 있고; Z2는 (CR2AR2B)n일 수 있고; R2A 및 R2B는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시 및 선택적으로 치환된 C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있고; m은 0 또는 1일 수 있고; n은 0, 1, 2 또는 3일 수 있다.
고리 Z는 수개의 질소 원자를 함유하는 다양한 바이사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고리 Z는
Figure pct00008
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 고리 Z는
Figure pct00009
일 수 있다. 고리 Z가
Figure pct00010
일 때, 일부 실시 형태에서, Y2는 N(질소)일 수 있고, Y1과 Y2 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, Y1은 C(탄소)일 수 있고, Y4에 대한 ----- 결합은 이중 결합일 수 있고, Y4는 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y2는 C(탄소)일 수 있고, Y1과 Y2 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, Y1은 N(질소)일 수 있고, ----- 결합은 부재할 수 있고, Y4는 부재할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y2는 C(탄소)일 수 있고, Y1과 Y2 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, Y1은 C(탄소)일 수 있고, Y4에 대한 ----- 결합은 단일 결합일 수 있고, Y4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y3은 CR1A일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y3은 N(질소)일 수 있다.
구조
Figure pct00011
를 갖는 고리 Z의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
및
Figure pct00014
.
선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 일부 실시 형태에서, R1A는 수소일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 다른 실시 형태에서, R1A는 할로겐일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 또 다른 실시 형태에서, R1A는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1A는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1A는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 일부 실시 형태에서, R1A는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 다른 실시 형태에서, R1A는 선택적으로 치환된 알콕시, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 또 다른 실시 형태에서, R1A는 선택적으로 치환된 일치환된 아민일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 또 다른 실시 형태에서, R1A는 선택적으로 치환된 이치환된 아민일 수 있다.
다양한 치환체가 고리 Z에 부착될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 할로겐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, R3은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R3은 비치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. C3-C10 사이클로알킬은 모노사이클릭 C3-C10 사이클로알킬 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 예컨대 융합된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. C3-C10 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[1.1.1]펜틸 및 바이사이클로[2.1.1]헵틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, C3-C10 사이클로알킬은 바이사이클로[1.1.1]펜틸 모이어티일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R3은 비치환된 알콕시일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 치환된 알콕시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 한 예로서, R3은 비치환된 메톡시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 선택적으로 치환된 일치환된 설페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 선택적으로 치환된 일치환된 아민일 수 있다. 예를 들어, R3은 ―NHR"일 수 있으며, 여기서 R"은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 선택적으로 치환된 이치환된 아민일 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 고리 Z는 구조
Figure pct00015
를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y6은 N(질소)일 수 있고, Y5와 Y6 사이의 --------는 단일 결합일 수 있고, Y5는 C(탄소)일 수 있고, Y8에 대한 ----- 결합은 이중 결합일 수 있고, Y8은 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y6은 C(탄소)일 수 있고, Y5와 Y6 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, Y5는 N(질소)일 수 있고, ----- 결합은 부재할 수 있고, Y8은 부재할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y6은 C(탄소)일 수 있고, Y5와 Y6 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, Y5는 C(탄소)일 수 있고, Y8에 대한 ----- 결합은 단일 결합일 수 있고, Y8은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y7은 CR1B일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y7은 N(질소)일 수 있다. 구조
Figure pct00016
를 갖는 고리 Z의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
및
Figure pct00019
.
선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 일부 실시 형태에서, R1B는 수소일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 다른 실시 형태에서, R1B는 할로겐일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 또 다른 실시 형태에서, R1B는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1B는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1B는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 일부 실시 형태에서, R1B는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 다른 실시 형태에서, R1B는 선택적으로 치환된 알콕시, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 또 다른 실시 형태에서, R1B는 선택적으로 치환된 일치환된 아민일 수 있다. 선행하는 단락들의 실시 형태를 포함하여, 또 다른 실시 형태에서, R1B는 선택적으로 치환된 이치환된 아민일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 할로겐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. C1-4 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 치환된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. C3-C10 사이클로알킬은 모노사이클릭 C3-C10 사이클로알킬 또는 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬, 예컨대 융합된 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. C3-C10 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[1.1.1]펜틸 및 바이사이클로[2.1.1]헵틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, C3-C10 사이클로알킬은 바이사이클로[1.1.1]펜틸 모이어티일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 알콕시일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 치환된 알콕시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시일 수 있다. 예를 들어, R4는 비치환된 메톡시일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 선택적으로 치환된 일치환된 설페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 선택적으로 치환된 일치환된 아민일 수 있다. 한 예로서, R4는 ―NHR"일 수 있으며, 여기서 R"은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 선택적으로 치환된 이치환된 아민일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, R1은 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 아릴 고리는 다양한 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴 고리는 2개, 3개 또는 3개 초과의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. 다양한 선택적으로 치환된 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환된 피라졸, 선택적으로 치환된 피리딘, 선택적으로 치환된 피리미딘, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸 및 선택적으로 치환된 트라이아졸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 일치환되거나, 이치환되거나, 또는 3개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. R1이 치환될 때, 하기 치환체들 중 하나 이상이 존재할 수 있으며: 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-4 할로알킬, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민; 여기서, 상기 언급된 것들 중 임의의 것이 치환될 때, 하기 치환체들 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 1개 또는 2개의 비치환된 C1-4 알킬 기로 치환된 아민. R1이 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴로 치환될 때, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환된 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 예컨대 선택적으로 치환된 피롤리디닐 및 선택적으로 치환된 피페리디닐일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2는 치환된 C4-C10 사이클로알킬일 수 있다. 치환된 C4-C10 사이클로알킬은, 예를 들어 치환된 모노사이클릭 C4-6 사이클로알킬 또는 치환된 바이사이클릭 C5-10 사이클로알킬일 수 있다. 바이사이클릭 C5-10 사이클로알킬은 융합된 C5-10 사이클로알킬, 예컨대 바이사이클로[1.1.1]펜틸 또는 바이사이클로[2.1.1]헵틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R2는 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, R2는 치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 치환된 일치환된 페닐 기일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2는 2개, 3개 또는 3개 초과의 치환체를 갖는 치환된 아릴 기일 수 있다. 2개 이상의 치환체가 존재하는 경우, 이들 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 치환된 헤테로아릴의 예에는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 및 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 치환된 헤테로사이클릴은 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 치환된 피롤리디닐, 치환된 피페리딘 및 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐로부터 선택될 수 있다.
R2에 부착된 활성화된 알케닐은 다양한 구조를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 활성화된 알케닐은 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 C-카르복시, 선택적으로 치환된 C-아미도, 시아노 및 니트로로부터 선택되는 모이어티를 포함할 수 있는 C2-6 알케닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 활성화된 알케닐은 선택적으로 치환된 ―C(=O)-C2-4 알케닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 활성화된 알케닐은 선택적으로 치환된 ―NR5-C(=O)-C2-4 알케닐일 수 있으며, 여기서 R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 적합한 활성화된 알케닐의 예에는
Figure pct00020
및
Figure pct00021
이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00022
및
Figure pct00023
로부터 선택되는 선택적으로 치환된 모이어티일 수 있다.
R2 상에 존재하는 활성화된 알케닐에 더하여, 하기 치환체들 중 하나 이상이 R2 상에 존재할 수 있다: 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-4 할로알킬, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민.
일부 실시 형태에서, Z1은 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z1은 S(황)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Z1은 NH일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, m은 1일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Z2는 (CR2AR2B)n일 수 있고, R2A 및 R2B는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시 및 선택적으로 치환된 C1-4 할로알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2A 및 R2B 중 하나는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2A 및 R2B 둘 모두는 수소일 수 있어서, Z2가 (CH2)n이 되도록 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, n은 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, n은 1일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, n은 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, n은 3일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예에는
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
,
Figure pct00039
및
Figure pct00040
또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 고리 Z는
Figure pct00041
일 수 없다. 다른 실시 형태에서, 고리 Z는
Figure pct00042
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 고리 Z가
Figure pct00043
일 때, R4는 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C3-C4 사이클로알킬 또는 비치환된 C1-4 알킬로 치환된 C3-C4 사이클로알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 고리 Z는
Figure pct00044
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R3은 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R3은 할로겐일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R3은 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및/또는 tert-부틸일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R4는 수소일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R4는 할로겐일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및/또는 tert-부틸일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 5원 헤테로사이클릴일 수 없다. 예를 들어, R2는 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R2는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, 플루오로) 및 선택적으로 치환된 N-연결된 아미도로 치환될 수 없다. 일부 실시 형태에서, R2는 ―NHC(=O)에테닐로 치환될 수 없다. 일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00045
및/또는
Figure pct00046
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 고리 Z는
Figure pct00047
일 수 없으며, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시 형태에서, 고리 Z는
Figure pct00048
일 수 없으며, 여기서 R4는 비치환 또는 치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 수 없다. 한 예로서, R1은 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R1은 피라졸릴일 수 없다. 일부 실시 형태에서, R1은 알콕시(예를 들어, 메톡시), 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 및 선택적으로 치환된 C1-4 알키닐로부터 선택되는 치환체로 치환된 치환된 헤테로아릴일 수 없다. 일부 실시 형태에서, m은 0일 수 없다. 일부 실시 형태에서, n이 0일 때, m은 0일 수 없다. 일부 실시 형태에서, m 및 n이 각각 0일 때, 고리 Z는
Figure pct00049
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 국제 특허 출원 공개 WO 2015/075598호에 제공된 화합물일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은 하기로부터 선택될 수 없다:
Figure pct00050
및
Figure pct00051
.
합성
화학식 (I)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 것들은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 일부의 화학식 (I)의 화합물은 상업적으로 얻어지고/지거나 공지된 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로, 및 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 데 사용되는 출발 물질의 일부 예가 본 명세서에 나타나 있고 설명되어 있다. 본 명세서에 나타나 있고 설명된 경로는 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하도록 의도되거나 해석되지 않는다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본 명세서의 개시 내용을 기반으로 한 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범주 내에 있다.
반응도식 1
Figure pct00052
반응도식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 (A)는 화합물 (B)를 사용하고 당업자에게 알려진 하나 이상의 방법을 사용하여 알킬화될 수 있다. 반응도식 1에서, LG1은 적합한 이탈기일 수 있고; R1, Z1, Z2 및 m은 본 명세서에 기재된 것과 동일할 수 있고; 고리 Za1은 화합물 (B)가 부착되는 질소가 ―NH 또는 보호된 질소인 것을 제외하면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고리 Z와 동일할 수 있고; R2a1은 본 명세서에 기재된 것과 동일하거나 보호된 질소를 포함할 수 있다. 고리 Za1 및 보호된 질소를 갖는 R2a1의 예가 반응도식 1에 나타나 있다. 화합물 (A)와 화합물 (B)는 친핵성 치환 반응 또는 Pd-촉매 커플링 반응(예컨대, 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 반응 및/또는 팔라다사이클(palladacycle) 커플링 촉매)을 통해 함께 커플링될 수 있다. 보호기가 R2a1의 질소 상에 존재하는 경우, 보호기는 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 아미드를 형성하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다. 예를 들어, 반응도식 1에 나타낸 BOC 기는 산(예컨대, HCl)을 사용하여 제거될 수 있고, 아실-할라이드(예를 들어, 아크릴로일 클로라이드)가 아민과 배합되어 아미드를 형성할 수 있다.
반응도식 2
Figure pct00053
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 반응도식 2에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있다. 반응도식 2에서, LG2는 적합한 이탈기일 수 있고, R1, Z1, Z2, 고리 Z 및 m은 본 명세서에 기재된 것과 동일할 수 있고; R2a2는 본 명세서에 기재된 것과 동일하거나 보호된 질소를 포함할 수 있다. 화합물 (C)의 더 상세한 예가 또한 반응도식 2에 제공되어 있다. 화합물 (D)와 화합물 (C)는 친핵성 치환 반응 또는 Pd-촉매 교차-커플링 반응(예를 들어, 부흐발트-하르트비그 반응)을 통해 함께 커플링될 수 있다. 보호기가 R2a2의 질소 상에 존재하는 경우, 보호기는 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 제거될 수 있고, 아미드를 형성하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다. 앞서 기재된 바와 같이, BOC 기는 산을 사용하여 제거될 수 있고, 아실-할라이드가 아민과 배합되어 아미드를 형성할 수 있다. 경로 및 재료에 관한 추가의 상세사항이 본 명세서에, 예컨대 반응도식 A 내지 반응도식 F에 제공되어 있다.
적합한 이탈기 및 보호기의 예는 당업자에게 알려져 있고, 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, LG1은 할라이드, 예컨대 클로라이드일 수 있다. 일부 실시 형태에서, LG2는 할라이드, 예컨대 클로라이드, 또는 알킬-SO2일 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 기타 화학 성분들, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
용어 "생리학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않거나 조성물의 전달이 의도된 동물에 대해 상당한 손상 또는 상해를 야기하지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체로, 이는 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 적절한 약리학적 활성은 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 일반적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 주도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 포집화(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 병용물에 사용되는 화합물들 중 다수는 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 전달 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내(intramedullary) 주사, 경막내(intrathecal) 주사, 직접 뇌실내(direct intraventricular) 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안내(intraocular) 주사를 포함함 - 이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 화합물을 전신 방식이라기보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 영향을 받은 영역 내로 직접 화합물의 주입 또는 삽입을 통하여, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 취입(take up)될 것이다. 예를 들어, 호흡기 감염을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법들 중 일부에서, 투여는 1분, 5분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간 또는 그 이상의 기간, 또는 임의의 간헐적인 시간에 걸쳐 주사, 주입 및/또는 정맥내 투여에 의해 행해질 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 대한, 예를 들어 EGFR 억제제에 반응하는 본 명세서에 기재된 암을 치료하고자 하는 대상체에 대한 경구, 정맥내 및/또는 복막내 투여를 포함할 수 있다.
조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형(unit dosage form)을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 수반될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지가 수반될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 또는 수의용(veterinary) 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인의 반영이다. 그러한 통지는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 놓여지고, 적응 질환(indicated condition)의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 본 명세서에 기재된 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 및/또는 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 성장 또는 상기 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것으로, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것으로, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 암을 갖는 대상체에 대해 악성 성장 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 암을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것으로, 상기 용도는 악성 성장 또는 종양과 접촉시키는 것을 포함할 수 있으며, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 암을 개선 또는 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것으로, 상기 유효량은 악성 성장 또는 종양과 접촉하는 것을 포함할 수 있으며, 상기 악성 성장 또는 종양은 본 명세서에 기재된 암에 기인된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제하기 위한) 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 본 명세서에 기재된 암으로부터의 암 세포를 포함하는 샘플에 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제하기 위한) 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제하기 위한) 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 사용하여 EGFR의 활성을 억제하는(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제하는) 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제함으로써(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제함으로써) 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 EGFR의 활성을 억제함으로써(예를 들어, 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 EGFR 또는 야생형 EGFR이 과발현 또는 활성화되는 경우, 상기 EGFR의 활성을 억제함으로써) 본 명세서에 기재된 암을 개선 또는 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것이다.
적합한 암의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 폐암(예를 들어, 폐 선암종 및 비소세포 폐암), 췌장암(예를 들어, 췌장 암종, 예컨대 외분비 췌장 암종), 결장암(예를 들어, 결직장 암종, 예컨대 결장 선암종 및 결장 선종), 유방암, 전립선암, 두경부암(예를 들어, 두경부의 편평 세포 암), 난소암, 뇌암(예를 들어, 교종, 예컨대 다형성 교종 아세포종(glioma blastoma multiforme)), 및 신장 암종.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 암은 하나 이상의 항암제에 대해 저항성을 갖게 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 항암제(예컨대, 하나 이상의 EGFR 억제제)에 대해 저항성을 갖게 된 암을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 있다. 대상체가 저항성을 발현하였을 수 있는 항암제의 예에는 제1 세대 EGFR 억제제(예컨대, 게피티닙 및 에를로티닙) 및 제2 세대 EGFR 억제제(예를 들어, 아파티닙)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암제에 대해 저항성을 갖게 된 암은 본 명세서에 기재된 암일 수 있다.
몇몇 알려진 EGFR 억제제는 치료되는 대상체에서 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용을 야기할 수 있다. 이들 부작용의 2가지 예는 고혈당증 및 발진이다. 발진은 경미한 낙설, 뾰루지, 거침, 당기는 느낌, 가려움증 및 작열감으로 특징지어질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 알려진 EGFR 억제제와 관련된 하나 이상의 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도가, 알려진 EGFR 억제제를 제공받은 대상체에 의해 경험된 동일한 부작용의 중증도에 비하여 25% 더 적게 되게 한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용의 수가, 알려진 EGFR 억제제를 제공받은 대상체에 의해 경험된 부작용의 수에 비하여 25% 더 적게 되게 한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도가, 알려진 EGFR 억제제를 제공받은 대상체에 의해 경험된 동일한 부작용의 중증도에 비하여 약 10% 내지 약 30%의 범위 더 적게 되게 한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용의 수가, 알려진 EGFR 억제제를 제공받은 대상체에 의해 경험된 부작용의 수에 비하여 약 10% 내지 약 30% 범위 더 적게 되게 한다.
사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서의 PCT 공보의 단락 [0081] 내지 [0102]에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 래빗, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 소아 및/또는 영아, 예를 들어 열을 갖는 소아 또는 영아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 성인일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적", 및 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법인 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 대상체의 웰빙 또는 외관의 전체적인 느낌을 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있고, 질병의 하나 이상의 증상 또는 양상에 긍정적으로 영향을 주면서, 이와 동시에 질병의 다른 양상에 대해 또는 관련되지 않은 시스템에 대해 바람직하지 않는 것으로 고려될 수 있는 효과를 가질 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 치료적 유효량은 질병의 하나 이상의 증상 또는 상태를 치료, 경감 또는 개선하거나, 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질병의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다.
예를 들어, 화합물 또는 방사선의 유효량은 하기의 결과를 가져오는 양이다: (a) 암에 의해 야기된 하나 이상의 증상의 감소, 경감 또는 소실, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거, 및/또는 (d) 종양의 장기간 질병 안정화(성장 정지). 폐암(예컨대, 비소세포 폐암)의 치료에서, 치료적 유효량은 기침, 숨참 및/또는 통증을 경감 또는 제거하는 양이다. 다른 예로서, EGFR 억제제의 유효량 또는 치료적 유효량은 EGFR 활성 및/또는 인산화의 감소를 가져오는 양이다. EGFR 활성의 감소는 당업자에게 알려져 있고, EGFR 내인성 키나제 활성 및 하류 기질 인산화의 분석에 의해 결정될 수 있다.
용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 -인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 기술에서 숙련된 자들이 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
암을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 암에 의해 야기된 하나 이상의 증상의 감소, 경감 또는 소실, 종양 크기의 감소, 종양의 제거, 및/또는 종양의 장기간 질병 안정화(성장 정지)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증(therapeutic indication)에 따라 폭넓은 범위를 가질 수 있다. 대안적으로, 투여량은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 개개의 약물에 기초하여 결정되겠지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 어떠한 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투여량 용법은 예를 들어, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상이 필요로 함에 따라, 단회 투여 또는 1일 이상 동안에 주어진 2회 이상의 연속 투여로 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물들은 연속된 요법 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우에, 그러한 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250% 사이의 투여량이 사용될 수 있다. 신규 발굴된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 공인된 바와 같은, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물들을, 특히 공격적인 질병 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 기재된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양하겠지만, 시험관내 데이터로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특징 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 수의용 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 래빗, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
실시예
추가의 실시 형태가 하기의 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 결코 본 발명의 범주를 제한하고자 의도되지 않는다.
반응도식 A. 이미다졸로피리디논에 대한 일반적 합성 방법
Figure pct00054
반응도식 B. 이미다졸로피리미디논에 대한 일반적 합성 방법
Figure pct00055
반응도식 C. 이미다졸로피라진에 대한 일반적 합성 방법
Figure pct00056
반응도식 D. 이미다졸로트라이아진에 대한 일반적 합성 방법
Figure pct00057
반응도식 E. 이미다졸로트라이아진에 대한 일반적 합성 방법
Figure pct00058
반응도식 F. 푸린에 대한 일반적 합성 방법
Figure pct00059
실시예 1
N-(( 3R,4R )-4- 플루오로 -1-(4-((3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7- 메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진 -2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00060
단계-1: NMP(100 mL) 중 에틸 1H-이미다졸-2-카르복실레이트(5.0 g, 35.6 mmol)의 교반된 용액에 포타슘-tert-부톡사이드(THF 중 1 M, 39.3 mL, 39.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. NMP(50 mL) 중 O-(4-니트로벤조일) 하이드록실아민(7.14 g, 39.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온(RT)에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 다이에틸 에테르 중 2 M HCl(7 mL)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 다이에틸 에테르(100 mL)로 희석시키고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 다이에틸 에테르(50 mL)로 세척하여, 황백색(off-white) 고체로서 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 다이하이드로클로라이드(8.12 g, 35.61 mmol, 99%)를 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.56 (br s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); MS (ESI) m/z 156.02 [M+H]+.
단계-2: THF(100 mL) 및 물(100 mL) 중 에틸 1-아미노-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 다이하이드로클로라이드(8.1 g, 35.61 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 중탄산나트륨(21.37 g, 254.4 mmol) 및 에틸클로로포르메이트(13.84 g, 127.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 1% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시, 실리카 컬럼)로 정제하여, 황색 시럽으로서 에틸 1-(비스(에톡시카르보닐)아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(7.8 g, 26.08 mmol, 74%)를 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 4.40 ― 4.27 (m, 6H), 1.39 (t, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 ㎐, 6H); MS (ESI) m/z 300.85 [M+H]+.
단계-3: IPA(50 mL) 중 에틸 1-(비스(에톡시카르보닐)아미노)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(7.9 g, 26.42 mmol)의 교반된 용액에 NH4OH 용액(25%, 150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 스틸 봄(steel bomb) 내에서 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올 및 다이에틸 에테르(1:10, 100 mL)로 분쇄하여, 황백색 고체로서 이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(3.1 g, 13.15 mmol, 77%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.20 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.40 (brs, 2H); MS (ESI) m/z 153.2 [M+H]+.
단계-4: 물(235 mL) 중 이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(5.2 g, 34.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NBS(4.26 g, 23.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 수성 층을 DCM(100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 농축시키고, 톨루엔(100 mL)으로 (공비) 증류하였다. 얻어진 고체를 메탄올(15 mL)로 분쇄하여, 황백색 고체로서 7-브로모이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(5.0 g, 21.74 mmol, 64%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.01 (s, 1H), 5.4 (s, 2H). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6, D2O 교환) δ 7.18 (s, 1H).
단계-5: POCl3(125 mL) 중 7-브로모이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2,4(1H,3H)-다이온(7.5 g, 32.60 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 트라이에틸아민 하이드로클로라이드(8.9 g, 65.206 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 밀봉된 튜브 하에서 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 톨루엔(2 x 50 mL)으로 (공비) 증류하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 250 mL)로 희석시키고, aq. NaHCO3 용액(600 mL) 내로 부었다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시, 실리카 컬럼)로 정제하여, 담황색 고체로서 7-브로모-2,4-다이클로로이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(3 g, 11.27 mmol, 34%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H).
단계-6: THF(170 mL) 중 7-브로모-2,4-다이클로로이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(3.4 g, 12.73 mmol) 및 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(2.75 g, 21.64 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(7.75 mL, 43.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조시켜, 황백색 고체로서 7-브로모-2-클로로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(2.8 g, 7.84 mmol, 62%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 357.86 [M+H]+ (79Br의 경우) 및 MS (ESI) m/z 359.81 [M+H]+ (81Br의 경우).
단계-7: DMF(70 mL) 중 7-브로모-2-클로로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(900 mg, 2.52 mmol)의 교반 및 탈기된 용액에 탄산세슘(4.09 g, 12.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 트라이메틸 보록신(1.4 mL, 10.08 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(230 mg, 0.252 mmol)을 첨가한 후, 트라이사이클로헥실 포스핀(71 mg, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 추가로 탈기하고, 이어서 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 냉수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 포름산(0.1%) 중 55% 아세토니트릴을 사용하여 Reveleris C-18 역상 컬럼으로 정제하여 2-클로로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(300 mg, 1.023 mmol, 41%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI) m/z 294.18 [M+H]+.
단계-8: NMP(2 mL) 중 2-클로로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(400 mg, 1.365 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일카르바메이트(417 mg, 2.047 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(25 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜, 황백색 고체로서 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(370 mg, 0.802 mmol, 59%)를 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.08 (d, J = 51.6 ㎐, 1H), 4.13 (br d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 ― 3.64 (m, 6H), 3.51 (br d, J = 12.1 ㎐, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m/z 462.00 [M+H]+.
단계-9: 1,4-다이옥산(5 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(220 mg, 0.477 mmol)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중 4 M HCl(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(25 mL)로 용해시키고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 수성 층을 aq. NaHCO3로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 펜탄(5 mL)으로 분쇄하여, 황백색 고체로서 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(120 mg, 0.332 mmol, 70%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.94 (d, J = 53.4 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72―3.56 (m, 7H), 3.40 (br d, J = 10.3 ㎐, 1H), 2.33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 362.25 [M+H]+.
단계-10: THF:H2O(1:1, 20 mL) 중 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(0.12 g, 0.332 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(0.115 mL, 0.664 mmol)를 첨가한 후, THF(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(0.021 mL, 0.394 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 포름산(0.1%) 중 55% 아세토니트릴을 사용하여 Reveleris C-18 역상 컬럼으로 정제하여, 황백색 고체로서 N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드(55 mg, 0.022 mmol, 40%)를 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.04 (br s, 1H), 8.45 (br d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.35 - 6.04 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 2.9, 9.2 ㎐, 1H), 5.13 (d, J = 53.4 ㎐, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 3.88 - 3.55 (m, 10H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 416.32 [M+H]+.
실시예 2
N-(( 3R,4R )-4- 플루오로 -1-(4-((3- 메톡시 -1-((S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00061
단계-1: (S)-7-브로모-2-클로로-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민을, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 그리고 단계 6에서 (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 (S)-7-브로모-2-클로로-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(50% 수율)을 산출함으로써 합성하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.80-2.71 (m, 3H), 2.43-2.41(m, 1H), 2.35-2.32 (m, 4H), 2.11-2.01 (m, 1H); MS (ESI) m/z 427.11 [M+H]+ (79Br의 경우).
단계-2: 다이옥산(2338 μl)(탈기됨) 중 (S)-7-브로모-2-클로로-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(100 mg, 0.234 mmol), 실리카 상의 이온성 액체 중 팔라듐(II) 아세테이트(5.25 mg, 0.023 mmol)의 혼합물에 탈기된 다이옥산(0.2 mL) 중 트라이메틸보록신(176 mg, 1.403 mmol)을 첨가한 후, 아르곤으로 탈기된 aq. 탄산세슘(234 μl, 0.351 mmol, 1.5 M), 및 이어서 1,1'-비스(다이-i-프로필포스피노)페로센(19.56 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 아르곤으로 3회 또는 4회 탈기하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 수집하고, 농축시키고, 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10 내지 80% 아세토니트릴(0.1% 포름산을 함유함)을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여, 동결건조 후에 (S)-2-클로로-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(32 mg, 0.088 mmol, 37%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H); MS (ESI) m/z 363.10 [M+H]+.
단계-3: NMP(689 μl) 중 (S)-2-클로로-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(50 mg, 0.138 mmol)의 용액에 tert-부틸 ((3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트(84 mg, 0.413 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10 내지 80% 아세토니트릴(0.1% 포름산을 함유함)을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(27 mg, 0.051 mmol, 36.9%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.17-5.04 (d, 1H), 4.73 - 4.72 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.51 (m, 4H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 531.30 [M+H]+.
단계-4: 다이옥산 중 4 M HCl(1.5 mL, 6.00 mmol) 중의 tert-부틸 ((3S,4S)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(24 mg, 0.045 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르와 함께 초음파 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 수집하여, 하이드로클로라이드 염으로서 2-((3S,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(16 mg, 0.037 mmol, 76%)을 산출하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 431.20 [M+H]+.
단계-5: 0℃에서 THF(2.47 mL) 중 2-((3S,4S)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(32 mg, 0.074 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(78 μl, 0.446 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 THF(0.2 mL의 THF) 중 아크릴로일 클로라이드(6.73 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄:물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 물(0.1% 포름산을 함유함) 중 10 내지 80% 아세토니트릴(0.1% 포름산을 함유함)을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 N-((3S,4S)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드(10 mg, 0.021 mmol, 28%)를 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.21-6.15 (m, 2H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.70 (brs, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.61 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.65-2.64 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 8H), 1.98-1.95 (m, 1H); MS (ESI) m/z 485.30 [M+H]+.
중간체 1
7- 메틸 -2,4- 비스(메틸티오)이미다조[2,1-f] [1,2, 4]트라이아진
Figure pct00062
CH3CN(120 mL) 중 3,5-비스(메틸티오)-1,2,4-트라이아진-6-아민(10.0 g, 53.19 mmol) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시프로판(19.6 g, 319.14 mmol, 2회 첨가됨)의 교반된 용액에 (+/-)―캄퍼-10-설폰산(3.70 gm, 15.95 mmol) 및 MS-4Å(2 g)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 40시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켜 부피를 30 mL로 감소시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, CH3CN(10 mL)으로 세척하였다. 고체를 CH2Cl2 중 20% MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 담갈색 고체로서 7-메틸-2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트라이아진(7 g, 58%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.59 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI) m/z 227.12 [M+H]+.
실시예 3
N-(( 3R,4R )-4- 플루오로 -1-(4-((3- 메톡시 -1-((S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00063
단계-1: THF(200 mL) 중 DIAD(25.42 g, 125.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 PPh3(33 g, 125.8 mmol)를 일부씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 0℃에서 THF(300 mL) 중 3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸(10 g, 69.93 mmol)을 일부씩 첨가한 후, 0℃에서 THF(100 mL) 중 (R)-1-메틸피롤리딘-3-올(7.78 g, 76.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 SiO2(CH2Cl2 중 5 내지 10% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-니트로-1H-피라졸(13 g, 82%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (s, 1H), 4.82―4.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.89―2.70 (m, 3H), 2.45―2.25 (m, 5H), 2.18―2.05 (m, 1H); MS (ESI) m/z 227.03 [M+H]+.
단계-2: MeOH(150 mL) 중 (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-니트로-1H-피라졸(5 g, 22.12 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(10% 습윤; 2.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 벌룬(1 atm) 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켜, 검질(gummy) 담갈색 액체로서 (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민(3.46 g, 80%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 6.99 (s, 1H), 4.55―4.48 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65―3.45 (bs, 2H), 2.73―2.50 (m, 3H), 2.47―2.35 (m, 1H), 2.25―2.13 (m, 4H), 1.93―1.85 (m, 1H).
단계-3: 7-메틸-2,4-비스(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(3.0 g, 13.27 mmol, 중간체 1) 및 (S)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민(3.33 g, 17.25 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 SiO2(DCM 중 10 내지 15% 메탄올) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 (S)-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(2.0 g, 40%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.19―5.08 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.80―3.66 (m, 3H), 3.50―3.34 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.69―2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.45―2.33 (m, 1H); MS (ESI) m/z 375.19 [M+H]+.
단계-4: 아세톤:물(2:1, 75 mL) 중 (S)-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(2.0 g, 5.34 mmol)의 교반된 용액에 옥손(3.6 g, 5.874 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에서 제거하였다. 반응물을 aq. NaHCO3 용액(50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(DCM 중 12 내지 16% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 N-(3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸설피닐)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(700 mg, 34%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.93―4.90 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.51―3.45 (m, 1H), 3.24―3.20 (m, 1H), 3.10―3.02 (m, 4H), 2.88―2.82 (m, 1H), 2.54―2.41 (m, 7H), 2.32―2.22 (m, 1H); MS (ESI) m/z 391.33 [M+H]+.
단계-5: NMP(1 mL) 중 N-(3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸설피닐)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(700 mg, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일카르바메이트(548 mg, 2.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(25 mL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(DCM 중 8 내지 12% MeOH) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 담갈색 고체로서 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(250 mg, 26%)를 산출하였다. MS (ESI) m/z 531.37 [M+H]+.
단계-6: 1,4-다이옥산(10 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(250 mg, 0.471 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-다이옥산 중 4 M HCl(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(25 mL)로 용해시키고, EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 aq. NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 펜탄(3 mL)으로 분쇄하여, 황백색 고체로서 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(130 mg, 64%)을 산출하였다. MS (ESI) m/z 431.37 [M+H]+.
단계-7: THF(5 mL) 중 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(0.13 g, 0.302 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(0.158 mL, 0.906 mmol)를 첨가한 후, THF(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(24.5 mg, 0.272 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. H2O(30 mL)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH3CN(0.5 mL)으로 분쇄함으로써 정제하여, 황백색 고체로서 N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드(30 mg, 21%)를 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.25―6.10 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 2.4, 9.2 ㎐, 1H), 5.14 (d, J = 50.8 ㎐, 1H), 4.79―4.71 (m, 1H), 4.52―4.44 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80―3.60 (m, 4H), 2.90―2.80 (m, 3H), 2.35―2.31 (m, 8H), 2.01―1.92 (m, 1H); MS (ESI) m/z 484.85 [M+H]+.
실시예 4
N-(( 3R,4R )-4- 플루오로 -1-(4-((3- 메톡시 -1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00064
단계-1: THF(200 mL) 중 DIAD(35.3 g, 174.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 PPh3(46 g, 174.8 mmol)를 일부씩 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 0℃에서 THF(300 mL) 중 3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸(10 g, 69.93 mmol)을 적가한 후, 0℃에서 THF(100 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-올(12.1 g, 104.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 SiO2(CH2Cl2 중 5 내지 10% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 4-(3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피페리딘(7 g, 41%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 4.10―3.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.90―2.80 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07―1.87 (m, 6H); MS (ESI) m/z 241.2 [M+H]+.
단계-2: MeOH(150 mL) 중 4-(3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피페리딘(5 g, 20.83 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(10%, 2.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소(1 atm) 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 얻어진 여과액을 증발시켜, 검질 담갈색 액체로서 3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(3.5 g, 80%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 6.98 (s, 1H), 3.78―3.67 (m, 4H), 3.60-3.30 (br s, 2H), 2.87―2.77 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07―1.74 (m, 6H); MS (ESI) m/z 211.26 [M+H]+.
단계-3: 3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(2.8 g, 13.33 mmol) 및 7-메틸-2,4-비스(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(2.5 g, 17.25 mmol, 중간체 1)의 혼합물을 20시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 SiO2(CH2Cl2 중 10 내지 15% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 N-(3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(1.5 g, 31%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.12―4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14―3.06 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.48―2.36 (m, 8H), 2.18―2.08 (m, 4H); MS (ESI) m/z 389.38 [M+H]+.
단계-4: 아세톤:물(2:1, 120 mL) 중 N-(3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(1.4 g, 3.60 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥손(2.43 g, 3.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에서 증류 제거하였다. 반응물을 aq. NaHCO3 용액(50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(CH2Cl2 중 12 내지 16% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 N-(3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸설피닐)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(400 mg, 27%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.20―4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.21―3.10 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.58―2.42 (m, 8H), 2.23―2.10 (m, 4H); MS (ESI) m/z 405.32 [M+H]+.
단계-5: NMP(0.2 mL) 중 N-(3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸설피닐)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(400 mg, 1.79 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일카르바메이트(303 mg, 2.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(25 mL)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(CH2Cl2 중 8 내지 12% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담갈색 고체로서 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(150 mg, 28%)를 산출하였다. MS (ESI) m/z 545.44 [M+H]+.
단계-6: 1,4-다이옥산(5 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트(150 mg, 0.275 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-다이옥산 중 4 M HCl(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(15 mL) 중에 용해시키고, EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 aq. NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 펜탄(2 mL)으로 분쇄하여, 황백색 고체로서 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(70 mg, 57%)을 산출하였다. MS (ESI) m/z 445.40 [M+H]+.
단계-7: THF(5 mL) 중 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(0.13 g, 0.321 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(0.285 mL, 1.605 mmol)를 첨가한 후, THF(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(26.06 mg, 0.288 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH3CN(0.5 mL)으로 분쇄함으로써 정제하여, 황백색 고체로서 N-((3R,4R)-4-플루오로-1-(4-((3-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)피롤리딘-3-일)아크릴아미드(56 mg, 35%)를 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.26―6.10 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 2.4, 9.2 ㎐, 1H), 5.15 (d, J = 52 ㎐, 1H), 4.50―4.42 (m, 1H), 4.05―3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82―3.55 (m, 4H), 2.89―2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08―1.84 (m, 6H); MS (ESI) m/z 499.05 [M+H]+.
실시예 5
N-(( 3R,4R )-1-(4-((1-(2-( 다이메틸아미노 )에틸)-3- 메톡시 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00065
단계-1: DMF(100 mL) 중 3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸(10 g, 69.93 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 K2CO3(29 g, 210 mmol)에 이어서 2-클로로-N,N-다이메틸에탄아민.HCl(12.1 g, 83.9 mmol)을 일부씩 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 H2O(25 mL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(헥산 중 50% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 2-(3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸에탄-1-아민(9.1 g, 61%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.16 (s, 6H). MS (ESI) m/z 215.03 [M+H]+.
단계-2: MeOH(120 mL) 중 2-(3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-N,N-다이메틸에탄-1-아민(4 g, 18.69 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(10%, 2.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 얻어진 여과액을 증발시켜, 검질 담갈색 액체로서 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민(2.6 g, 75%)을 산출하였다. MS (ESI) m/z 185.15 [M+H]+.
단계-3: 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민(2.6 g, 11.5 mmol) 및 7-메틸-2,4-비스(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(2.75 g, 14.95 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 SiO2(CH2Cl2 중 5% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(1.5 g, 36%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 6H); MS (ESI) m/z 363.34 [M+H]+.
단계-4: 아세톤:물(2:1, 70 mL) 중 N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(1.45 g, 4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥손(2.7 g, 4.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에서 제거하였다. 반응물을 aq. NaHCO3 용액(50 mL)으로 켄칭하고, 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 차가운 1 N NaOH 용액 중에 용해시키고, DCM 중 10% MeOH(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 황백색 고체로서 N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸설피닐)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(500 mg, 28%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (s, 6H); MS (ESI) m/z 379.28 [M+H]+.
단계-5: NMP(0.25 mL) 중 N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(메틸설피닐)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(500 mg, 1.32 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 (3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일카르바메이트(408 mg, 1.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(25 mL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(CH2Cl2 중 8 내지 12% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(4-((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트(230 mg, 34%)를 산출하였다. MS (ESI) m/z 519.41 [M+H]+.
단계-6: 1,4-다이옥산(10 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(4-((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트(230 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-다이옥산 중 4 M HCl(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, Et2O(5 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 H2O(25 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 aq. NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 펜탄(3 mL)으로 분쇄하여, 황백색 고체로서 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(95 mg, 51%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.01 (d, J = 52.8 ㎐, 1H), 4.15 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.13―3.93 (m, 4H), 3.90―3.78 (m, 2H), 3.72―3.52 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 6H); MS (ESI) m/z 419.31 [M+H]+.
단계-7: THF(5 mL) 중 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(95 mg, 0.227 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(0.12 mL, 0.681 mmol)를 첨가한 후, THF(1 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(0.019 g, 0.204 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH3CN(0.5 mL)으로 분쇄함으로써 정제하여, 백색 고체로서 N-((3R,4R)-1-(4-((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-메틸이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드(35 mg, 32%)를 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.26―6.10 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 2.4, 9.6 ㎐, 1H), 5.13 (d, J = 50.4 ㎐, 1H), 4.52―4.43 (m, 1H), 4.06 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83―3.70 (m, 3H), 3.60 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 2.60 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 6H); MS (ESI) m/z 472.96 [M+H]+.
실시예 6
N-(( 3R,4R )-1-(9-( 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)-6-((3- 메톡시 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)아미노)-9H-푸린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00066
단계-1: -78℃에서 아이소프로필 알코올(60 mL) 중 2,4,6-트라이클로로-5-니트로피리미딘(2.0 g, 8.810 mmol)의 교반된 용액에 아이소프로필 알코올 중 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드 염(1.04 g, 8.810 mmol)의 교반된 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 이어서 실온에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.27 g,17.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 하에서 제거하고 건조시켜, 검질 고체로서 N-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2,6-다이클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(2.0 g, 7.29 mmol, 84%)을 산출하였다. 1HNMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.96 (S, 1H), 2.60 (S, 1H), 2.25 (S, 6H).
단계-2: 아세트산(15 mL) 중 N-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2,6-다이클로로-5-니트로피리미딘-4-아민(2.0 g, 7.29 mmol)의 교반된 용액에 철 분말(2.03 g, 36.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 분획을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 물(50 mL), 포화 aq. 중탄산나트륨 용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 황백색 고체로서 N4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2,6-다이클로로피리미딘-4,5-다이아민(1.64 g, 6.72 mmol, 92%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.47 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.20 (s, 6H).
단계-3: 트라이에틸오르토포르메이트(40 mL) 중 N4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2,6-다이클로로피리미딘-4,5-다이아민(1.6 g, 6.55 mmol)에 12 N 수성 염산(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙랭수로 켄칭하고, 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 고체를 산출하였으며, 이것을 에테르(10 mL)로 추가로 세척하고, 건조시켜, 황백색 고체로서 9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2,6-다이클로로-9H-푸린(1.5 g, 5.90 mmol, 91%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.52(s, 6H); MS (ESI) m/z 255.03 [M+H]+ (35Cl의 경우).
단계-4: N-메틸-2-피롤리돈(40 mL) 중 9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2,6-다이클로로-9H-푸린(1.6 g, 6.29 mmol)의 교반된 용액에 마이크로파 바이알 내에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.62 g, 12.58 mmol) 및 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민(800 mg, 6.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 190℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에서 유지하였다. 반응물을 포화 aq. 염화암모늄 용액(50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-클로로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-푸린-6-아민(1.8 g, 5.21 mmol, 83%)을 산출하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.97 (s, 3 H), 3.78 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 2.46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 346.2 [M+H]+ (35Cl의 경우).
단계-5: N-메틸-2-피롤리돈(30 mL) 중 9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-클로로-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-푸린-6-아민(1.8 g, 5.21 mmol)의 교반된 용액에 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 3시간 동안 tert-부틸 4-플루오로피롤리딘-3-일카르바메이트(트랜스, 라세미, 1.06 g, 5.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 포화 aq. 염화암모늄 용액(100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 황백색 고체로서 tert-부틸 (1-(9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-푸린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트(2.0 g(조 물질(crude)), 3.89 mmol, 75%)를 산출하였다. MS (ESI) m/z 514.07 [M+H]+.
단계-6: 1,4-다이옥산(20 mL) 중 tert-부틸 (1-(9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-푸린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트(2.0 g, 3.89 mmol)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중 4 M HCl(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 다이에틸 에테르(10 mL)로 분쇄하여, 2-(3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-푸린-6-아민 하이드로클로라이드를 산출하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 포화 aq. 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 황백색 고체로서 2-(3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-푸린-6-아민(800 mg, 1.93 mmol, 50%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.05 - 4.79 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 5H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (s, 3H), 3.42 (br d, J=11.4 ㎐, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 414.34 [M+H]+.
단계-7: 0℃에서 테트라하이드로푸란:물(1:1 30 mL)의 혼합물 중 2-(3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-푸린-6-아민(800 mg, 1.93 mmol)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 아크릴로일 클로라이드(1.5 mL, 1.544 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 수성 포름산(0.1%) 중 55% 아세토니트릴을 사용하여 Reveleris C-18 역상 컬럼으로 정제하여, 황백색 고체로서 라세미 N-(1-(9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-푸린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드(310 mg, 0.663 mmol, 34%)를 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),7.12 (s, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 ㎐, 1H), 6.15 ― 6.06 (m, 2H), 5.69 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 5.23 (d, J = 51.6 ㎐, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.41(s, 6H); MS (ESI) m/z 468.31 [M+H]+. 상기 라세미 화합물을 키랄 SFC(Chiralpak-AD-H (250 X 4.6) mm: 5 마이크로미터, 100% 에탄올)로 정제하여, 황백색 고체로서 N-((3R,4R)-1-(9-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-6-((3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-9H-푸린-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드(92 mg)를 산출하였다. MS(ESI) m/z 468.31[M+H]+.
실시예 7
N-(( 3R,4R )-1-(7-에틸-4- ( (3- 메톡시 -1-((R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)아미노)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pct00067
단계-1: MeOH(800 mL) 중 부티르알데하이드(100 g, 1.39 mol) 및 MS 4Å(44 g)의 용액에 75℃에서 Br2(72 mL, 1.39 mol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 K2CO3(96 g, 694.4 mmol)를 첨가하고, 그것을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 염수 용액(500 mL)으로 희석시키고, 펜탄(3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물에 분별 증류를 수행하여, 무색 액체로서 2-브로모-1,1-다이메톡시부탄(40 g, 15%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 4.39 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 3.95―3.89 (m, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.05―1.96 (m, 1H), 1.81―1.71 (m, 1H) 1.06 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
단계-2: CH3CN(50 mL) 중 3,5-비스(메틸티오)-1,2,4-트라이아진-6-아민(5.1 g, 27.12 mmol, 중간체 1의 합성에서 단계 4 참조) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시부탄(16.0 g, 81.38 mmol)의 교반된 용액에 (+/-)―캄퍼-10-설폰산(0.630 g, 2.71 mmol) 및 H2O(48 mL, 2.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켜 조 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, H2O(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 SiO2(헥산 중 40% EtOAc) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담갈색 고체로서 7-에틸-2,4-비스(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(2.9 g, 44%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 2.94 (q, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.8 ㎐, 3H), MS (ESI) m/z 241.52 [M+H]+.
단계-3: 7-에틸-2,4-비스(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진(2.9 g, 12.08 mmol) 및 (R)-3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민(5.32 g, 27.0 mmol, 실시예-3에 기재된 바와 같은 절차에 따라 합성됨)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 SiO2(DCM 중 10 내지 15% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 (R)-7-에틸-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸티오)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(1.25 g, 27%)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.78 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.95―4.80 (m, 1H), 4.08 (q, J = 5.1 ㎐ 1H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (d, J = 5.1 ㎐, 2H), 3.20―2.95 (m, 2H), 2.84 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.20 ― 2.11 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); MS (ESI) m/z 389.45 [M+H]+.
단계-4: 아세톤:물(2:1, 50 mL) 중 (R)-7-에틸-N-(3-메톡시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(1.25 g, 3.22 mmol)의 교반된 용액에 옥손(1.58 g, 2.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압 하에서 제거하였다. 반응물을 aq. NaHCO3 용액(15 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 황백색 고체로서 7-에틸-N-(3-메톡시-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸설피닐)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(700 mg, 54% 조 물질)을 산출하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.74―4.69 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.03―2.95 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91―2.78 (m, 3H), 2.62―2.52 (m, 1H), 2.50―2.22 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.12―2.02 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.5 ㎐, 3H); MS (ESI) m/z 405.61 [M+H]+.
단계-5: NMP(1 mL) 중 7-에틸-N-(3-메톡시-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸설피닐)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(450 mg, 1.113 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 ((3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트(568 mg, 2.784 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(DCM 중 5 내지 10% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담갈색 고체로서 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(7-에틸-4-((3-메톡시-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트(250 mg, 41%)를 산출하였다. MS (ESI) m/z 545.58 [M+H]+.
단계-6: 1,4-다이옥산(5 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4R)-1-(7-에틸-4-((3-메톡시-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트(0.520 g, 0.955 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-다이옥산 중 4 M HCl(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(2.5 mL) 중에 용해시키고, EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 aq. NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(DCM 중 3 내지 5% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-7-에틸-N-(3-메톡시-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(250 mg, 59%)을 산출하였다. MS (ESI) m/z 445.14 [M+H]+.
단계-7: THF(5 mL) 중 2-((3R,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-7-에틸-N-(3-메톡시-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(0.250 g, 0.563 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(0.58 mL, 3.378 mmol)를 첨가한 후, 아크릴로일 클로라이드의 용액(0.0352 mL, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. H2O(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2(DCM 중 5 내지 10% MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 펜탄(5.0 mL) 중 EtOAc(0.1 mL)로 분쇄하여, 녹색 고체로서 N-((3R,4R)-1-(7-에틸-4-((3-메톡시-1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일)아크릴아미드(30 mg, 11%)를 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.27―6.10 (m, 2H), 5.63 (dd, J = 9.0, 2.4 ㎐, 1H), 5.15 (d, J = 51.9 ㎐, 1H), 4.62 ― 4.39 (m, 1H), 4.55 ― 4.40 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80―3.55 (m, 4H), 2.82―2.65 (m, 5H), 2.60 ― 2.20 (m, 5H), 2.10―1.90 (m, 1H), 1.40―1.28 (t, 3H); MS (ESI) m/z 499.40 [M+H]+.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 일반적 방법 및 조건이 본 명세서에서 반응도식 A 내지 반응도식 F에 나타나 있다. 반응도식 A 내지 반응도식 F에 나타낸 방법들 중 하나 이상의 방법을 사용하여 제조될 수 있는 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
및
Figure pct00081
실시예 A
EGFR 생화학적 효소 검정 프로토콜:
EGFR(T790M/L858R)에 대한 화합물의 억제 활성을 CisBio HTRF(homogenous time-resolved fluorescence, 균일 시간-분해 형광) KinEASE TK(#62TKOPEC)를 사용하여 결정하였다. 이 효소 반응은 재조합 N-말단 GST-태깅된 인간 EGFR(T790M/L858R)을 함유하였는데, 이는 HTRF 티로신 키나제 비오티닐화된 기질을 인산화한다.
이 기질의 서열은 CisBio에 독점되어 있다. 시험 화합물들을 100% (v/v) DMSO 중에 연속 희석시킨 후, Echo 555(Labcyte)로부터 흑색 Corning 1536웰 검정 플레이트들 내로 음향적으로(acoustically) 분배하였다. 키나제 활성 검정을 웰당 3 μL의 총 반응 부피에서 수행하였다. 1.5 μL의 효소 반응물질은 1.6 nM EGFR(T970M, L858R), 1 mM DTT, 및 10 mM MgCl2로 이루어졌다. 1.5 μL의 기질 믹스는 1 μM TK 기질, 30 μM ATP, 1 mM DTT, 및 10 mM MgCl2로 이루어졌다. 50분의 인큐베이션 후, 3 μL의 정지 믹스를 첨가하였는데, 이는 키트 검출 완충액 중에 희석된 250 nM Strep-XL665 및 TK Ab-Cryptate로 이루어졌다. 플레이트들을 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 표준 HTRF 설정치를 사용하여 Pherastar 상에서 판독하였다. T790M 및 L858R 돌연변이를 함유하는 아미노산 696-말단을 갖는, N-말단 GST-태깅된 재조합 인간 EGF 수용체를 Millipore로부터 입수하였다.
화학식 (I)의 화합물은 표 1에 제공된 바와 같이 이 검정에서 활성이며, 여기서 A = IC50 ≤10 nM; B = IC50 >10 nM 및 <100 nM; 및 C = IC50 ≥ 100 nM이다.
[표 1]
Figure pct00082
실시예 B
p- EGFR : 표적 관여 검정(Target Engagement Assay)(세포-기반 포스포 - EGFR 검정) 웨스턴 블롯 (Western Blot)
사용된 세포주는 하기와 같다: A431(WT), H1975(L858R/T790M), PC9(E746―A750 결실): 세포들을 12웰 플레이트들 내에서 90% 컨플루언스(confluence)로 성장시키고, 이어서 16 내지 18시간 동안 저혈청(0.1% FBS) 배지 중에서 인큐베이션한다. 이어서, 세포들을 시험 화합물들의 변동하는 농도(5, 1.25, 0.31, 0.078, 0.020 μM) 또는 저혈청(0.1% FBS) 배지 중 0.5% DMSO로 1시간 동안 처리한다. 이어서, A431 세포들을 50 ng/mL의 EGF로 15분 동안 자극한다. 처리 후, 세포 단층들을 차가운 PBS로 세척하고, 완전 프로테아제 억제제 및 포스파타제 억제제가 보충된 50 μL의 차가운 세포 추출 완충액 중으로 긁어 넣음으로써 즉시 용해시킨다. 용해물 단백질 농도를 BCA 검정에 의해 결정하고, 대략 50 ㎍의 각각의 용해물을 4 내지 12% 구배의 SDS-PAGE에 의해 분리하고, 니트로셀룰로스 막으로 옮기고, 특이적 항체로 프로빙(probing)하였다. 인단백질 신호를 웨스턴 블롯 검출 시스템에 의해 시각화하거나, Odyssey Infrared Imaging(미국 네브래스카주 링컨 소재의 Li-Cor Biosciences)을 사용하여 정량화한다. 포스포-신호전달(phospho-signaling)을 평가하기 위하여, 블롯들을 EGFR(Y1068), AKT, pS6RP 및 Erk1/2에 대한 전체 항체 및 포스포를 사용하여 면역블롯팅한다. 포스포-신호를 각각의 바이오마커에 대한 전체 단백질 발현에 대해 정규화한다. 결과는 % DMSO 대조군으로서 나타나 있다. 정규화된 데이터를 가변 힐(Hill) 기울기를 갖는 S자형 곡선 분석 프로그램(Graph Pad Prism 버전 5)을 사용하여 적합화하여 EC50 값을 결정한다.
항체: 모든 1차 항체는 Cell Signaling(미국 매사추세츠주 댄버스 소재)으로부터 입수되고, 1:1000으로 사용된다. 2차 항체는 1:20,000으로 사용된다. 염소 항-마우스 IgG IRDye 800CW 항체는 LiCor Biosciences(미국 네브래스카주 링컨 소재)로부터 입수되고, 염소 항-래빗 IgG Alexa Fluor 680은 Invitrogen(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)으로부터 입수된다.
실시예 C
EGFR 세포 증식 검정
세포주: A431(WT), H1975(L858R/T790M), PC9(E746―A750 결실): A431 세포를 10% FBS(미국 유타주 사우스 로건 소재의 HyClone) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(P/S, 미국 메릴랜드주 워커스빌 소재의 Lonza)이 보충된 DMEM(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 Invitrogen) 중에서 성장시켰다. H1975 세포를 10% FBS 및 1% P/S가 보충된 RPMI 1640(Invitrogen) 중에서 성장시켰다. Culture Collection(미국 버지니아주 머내서스 소재), 및 PC-9 세포를 일본으로부터 입수하였다. 모든 세포를 가습된 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 단층 배양물로서 유지 및 증식시켰다. 모든 세포를 권장사항에 따라 배양하였다.
다양한 종양원성 세포주들에서의 EGFR 억제제의 효과를 프로파일링하기 위하여, 상이한 EGFR 돌연변이 상태를 나타내는 이러한 세포주들을 세포 증식 검정에서 시험하였다. CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 세포 증식을 측정하였다. 이 검정은 단일 시약(CellTiter-Glo® 시약)을 혈청-보충된 배지 중에서 배양된 세포들에 직접 첨가하는 것을 수반하였다. 이 검정은 1-단계 첨가를 사용하여 세포 용해를 유도하고 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 신호를 발생시켰으며, 발광 신호는 배양물 중에 존재하는 대사적으로 활성인 세포들의 수에 정비례한다.
평가된 각각의 화합물은 DMSO 스톡 용액(10 mM)으로서 준비하였다. 화합물들을 각각의 플레이트에 대해 2회 반복하여 시험하였으며, 이때 11-포인트 연속 희석 곡선(1:3 희석)을 사용하였다. 화합물 처리량(50 μL)을 화합물 희석 플레이트로부터 세포 플레이트에 첨가하였다. 최고 화합물 농도는 1 또는 10 μM(최종)이었으며, 0.3% 최종 DMSO(#D-5879, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma) 농도를 사용하였다. 이어서, 플레이트들을 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 3 내지 5일의 화합물 처리 후, CellTiter-Glo® 시약(#G7573, 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)을 2가지 방법 중 하나로 제조하였다. CellTiter-Glo® 시약의 냉동된 분취물을 해동하는 경우에는, 광으로부터의 보호를 유지하면서 분취물을 해동하고 사용 전에 실온과 평형을 이루도록 하였다. 대안적으로, CellTiter-Glo® 완충액 및 CellTiter-Glo® 기질의 새로운 병을 해동시키고, 사용 전에 실온과 평형을 이루도록 하였다. CellTiter-Glo® 완충액(100 mL)을 CellTiter-Glo® 기질이 담긴 호박색 병 내로 옮겨서 동결건조된 효소/기질 혼합물을 재구성하여, CellTiter-Glo® 시약을 형성하였다. 재구성된 시약을 내용물을 온화하게 도치함으로써 혼합하여 균질한 용액을 얻었으며, 1분 이내에 쉽게 용액이 되었다. 임의의 미사용의 재구성된 CellTiter-Glo® 시약을 즉시 분취하고, -20℃에서 냉동시키고, 광으로부터 보호하였다. 세포 플레이트들은 대략 30분 동안 실온에서 평형을 이루었다. 등부피량의 CellTiter-Glo® 시약(100 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트들을 회전식 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하고, 이어서 실온에서 10분 동안 인큐베이션되게 하여 발광 신호를 안정되게 하였다. 발광 검출을 위하여 종점 판독에 사용된 PerkinElmer EnVision Excite Multilabel Reader(미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 발광을 기록하였다. Microsoft Excel에서 4-파라미터 적합을 사용하여 데이터를 분석하였다.
화학식 (I)의 화합물은 표 2에 제공된 바와 같이 이 검정에서 활성이었으며, 여기서 A = IC50 ≤50 nM; B = IC50 >50 nM 및 <300 nM; 및 C = IC50 ≥ 300 nM이다.
[표 2]
Figure pct00083
더욱이, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 설명적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.

Claims (78)

  1. 화학식 (I)의 화합물로서,
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    고리 Z는
    Figure pct00085
    및
    Figure pct00086
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 --------는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    Y1은 C 또는 N이고;
    여기서,
    Y2는 N이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 단일 결합이고, Y1은 C이고, Y4에 대한 ----- 결합은 이중 결합이고, Y4는 O이거나; 또는
    Y2는 C이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 이중 결합이고, Y1은 N이고, ----- 결합은 부재하고, Y4는 부재하거나; 또는
    Y2는 C이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 이중 결합이고, Y1은 C이고, Y4에 대한 ----- 결합은 단일 결합이고, Y4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y3은 CR1A 또는 N이고;
    Y5는 C 또는 N이고;
    여기서,
    Y6은 N이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 단일 결합이고, Y5는 C이고, Y8에 대한 ----- 결합은 이중 결합이고, Y8은 O이거나; 또는
    Y6은 C이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 이중 결합이고, Y5는 N이고, ----- 결합은 부재하고, Y8은 부재하거나; 또는
    Y6은 C이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 이중 결합이고, Y5는 C이고, Y8에 대한 ----- 결합은 단일 결합이고, Y8은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y7은 CR1B 또는 N이고;
    R1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2는 치환된 C4-C10 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 활성화된 알케닐로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 설페닐, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1A 및 R1B는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z1은 O, S 또는 NH이고;
    Z2는 (CR2AR2B)n이고;
    R2A 및 R2B는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시 및 선택적으로 치환된 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이되;
    단, 고리 Z가
    Figure pct00087
    일 때, R4는 비치환된 C1-4 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C3-C4 사이클로알킬 또는 비치환된 C1-4 알킬로 치환된 C3-C4 사이클로알킬일 수 없고;
    단, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염은
    Figure pct00088
    및
    Figure pct00089
    로 이루어진 군으로부터 선택될 수 없는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 고리 Z는
    Figure pct00090
    인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y2는 N이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 단일 결합이고, Y1은 C이고, Y4에 대한 ----- 결합은 이중 결합이고, Y4는 O인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Y2는 C이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 이중 결합이고, Y1은 N이고, ----- 결합은 부재하고, Y4는 부재하는, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Y2는 C이고, Y1과 Y2 사이의 --------는 이중 결합이고, Y1은 C이고, Y4에 대한 ----- 결합은 단일 결합이고, Y4는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 CR1A인, 화합물.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 N인, 화합물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐인, 화합물.
  10. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  11. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 바이사이클릭 C5-C10 사이클로알킬인, 화합물.
  14. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 알콕시인, 화합물.
  15. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 일치환된 설페닐인, 화합물.
  16. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 일치환된 아민인, 화합물.
  17. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 이치환된 아민인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 고리 Z는
    Figure pct00091
    인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Y6은 N이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 단일 결합이고, Y5는 C이고, Y8에 대한 ----- 결합은 이중 결합이고, Y8은 O인, 화합물.
  20. 제18항에 있어서, Y6은 C이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 이중 결합이고, Y5는 N이고, ----- 결합은 부재하고, Y8은 부재하는, 화합물.
  21. 제18항에 있어서, Y6은 C이고, Y5와 Y6 사이의 --------는 이중 결합이고, Y5는 C이고, Y8에 대한 ----- 결합은 단일 결합이고, Y8은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y7은 CR1B인, 화합물.
  23. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y7은 N인, 화합물.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  25. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐인, 화합물.
  26. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  27. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
  29. 제27항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 바이사이클릭 C5-C10 사이클로알킬인, 화합물.
  30. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 알콕시인, 화합물.
  31. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 일치환된 설페닐인, 화합물.
  32. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 일치환된 아민인, 화합물.
  33. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 이치환된 아민인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 피라졸, 선택적으로 치환된 피리딘, 선택적으로 치환된 피리미딘, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸 및 선택적으로 치환된 트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1 치환체는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-4 할로알킬, 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및 선택적으로 치환된 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 할로겐, 상기 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 상기 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 상기 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 상기 선택적으로 치환된 C1-4 할로알킬, 상기 선택적으로 치환된 일치환된 아민 및/또는 상기 선택적으로 치환된 이치환된 아민은 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C1-4 할로알킬 및 1개 또는 2개의 비치환된 C1-4 알킬 기로 치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환된 C4-C10 사이클로알킬인, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 치환된 C4-C10 사이클로알킬은 치환된 모노사이클릭 C4-6 사이클로알킬인, 화합물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 치환된 C4-C10 사이클로알킬은 치환된 바이사이클릭 C5-10 사이클로알킬인, 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 치환된 바이사이클릭 C5-10 사이클로알킬은 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜틸인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환된 아릴인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R2는 치환된 페닐인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R2는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  48. 제46항에 있어서, R2는 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R2는 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  51. 제49항에 있어서, R2는 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  52. 제49항에 있어서, R2는 치환된 피롤리디닐, 치환된 피페리딘 및 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  53. 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 알케닐은 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 C-카르복시, 선택적으로 치환된 N-아미도, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티(moiety)를 포함하는 C2-6 알케닐인, 화합물.
  54. 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 알케닐은 선택적으로 치환된 ―C(=O)-C2-4 알케닐 또는 선택적으로 치환된 ―NR5-C(=O)-C2-4 알케닐(여기서, R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)인, 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 활성화된 알케닐은
    Figure pct00092
    및
    Figure pct00093
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  56. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00094
    및
    Figure pct00095
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 모이어티인, 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 화합물.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  59. 제58항에 있어서, Z1은 O인, 화합물.
  60. 제58항에 있어서, Z1은 S인, 화합물.
  61. 제58항에 있어서, Z1은 NH인, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 (CH2)n인, 화합물.
  63. 제62항에 있어서, n은 0인, 화합물.
  64. 제62항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  65. 제62항에 있어서, n은 2인, 화합물.
  66. 제62항에 있어서, n은 3인, 화합물.
  67. 제1항에 있어서,
    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104
    및
    Figure pct00105
    또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  68. 제1항에 있어서,
    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111
    및
    Figure pct00112
    또는 이의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
  70. 암을 개선 또는 치료하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 암은 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암 및 신장 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  71. 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 방법으로서, 상기 성장 또는 상기 종양을 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 악성 성장 또는 종양은 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암 및 신장 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암에 기인되는, 방법.
  72. 암을 개선 또는 치료하기 위한 방법으로서, 악성 성장 또는 종양을 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 악성 성장 또는 종양은 폐암, 췌장암, 결장암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암 및 신장 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암에 기인되는, 방법.
  73. EGFR의 활성을 억제하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량을 암 세포를 포함하는 샘플에 제공하는 단계를 포함하며, 상기 암 세포는 폐암 세포, 췌장암 세포, 결장암 세포, 유방암 세포, 전립선암 세포, 두경부암 세포, 난소암 세포, 뇌암 세포 및 신장 암종 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  74. EGFR의 활성을 억제하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 억제를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 단계를 포함하며, 상기 EGFR은 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는, 방법.
  75. 암을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도로서, 상기 암은 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암 및 신장 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  76. 악성 성장 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도로서, 상기 악성 성장 또는 종양은 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암 및 신장 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암에 기인되는, 용도.
  77. 암을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도로서, 상기 악성 성장 또는 종양은 폐암, 췌장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암 및 신장 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암에 기인되는, 용도.
  78. EGFR의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제69항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도로서, 상기 EGFR은 획득된 EGFR T790M 돌연변이를 갖는, 용도.
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