TW201642867A - ４－（４－氟－２－甲氧基苯基）－ｎ－｛３－［（ｓ－甲基磺醯亞胺醯基）甲基］苯基｝－１，３，５－三□－２－胺於治療多發性骨髓瘤之用途 - Google Patents

４－（４－氟－２－甲氧基苯基）－ｎ－｛３－［（ｓ－甲基磺醯亞胺醯基）甲基］苯基｝－１，３，５－三□－２－胺於治療多發性骨髓瘤之用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三□-2-胺(化合物A)、更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三□-2-胺(化合物A')用於治療多發性骨髓瘤之用途。

Description

4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三 -2-胺於治療多發性骨髓瘤之用途
本發明係關於4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)、更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')用於治療多發性骨髓瘤之用途。
週期蛋白依賴型激酶(CDK)蛋白質之家族係由為細胞***週期之關鍵調節子之成員(細胞週期CDK)、涉及調節基因轉錄之成員(轉錄CDK)及具有其他功能之成員組成。CDK需要與調節性週期蛋白亞單元締合以激活。細胞週期CDK CDK1/週期蛋白B、CDK2/週期蛋白A、CDK2/週期蛋白E、CDK4/週期蛋白D及CDK6/週期蛋白D以依序順序激活以驅動細胞進入並通過細胞***週期。轉錄CDK CDK9/週期蛋白T及CDK7/週期蛋白H經由羧基末端結構域(CTD)之磷酸化來調節RNA聚合酶II之活性。正轉錄因子b(P-TEFb)係CDK9與四種週期蛋白配偶體週期蛋白T1、週期蛋白K、週期蛋白T2a或T2b中之一者之異二聚體。
然而CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)排他地涉及轉錄調節，CDK7另外作為CDK激活激酶(CAK)參與細胞週期調節。
藉由RNA聚合酶II之基因轉錄係藉由在啟動子區域處組裝起始前複合物及藉由CDK7/週期蛋白H磷酸化CTD之Ser5及Ser7來起始。對於大部分基因而言，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移動20-40個核苷酸之後停止mRNA轉錄。RNA聚合酶II之此啟動子近側暫停係藉由負性延長因子介導且其公認為調節因應於各種刺激之快速誘導之基因之表現之主要控制機制(Cho等人，Cell Cycle 2010,9,1697)。P-TEFb關鍵性地涉及藉由CTD之Ser2之磷酸化以及藉由負性延長因子之磷酸化及失活來克服RNA聚合酶II之啟動子近側暫停及至生產性延長狀態之轉換。
P-TEFb本身之活性係藉由若干機制來調節。大約一半之細胞P-TEFb係以與7SK核小RNA(7SK snRNA)、La相關蛋白7(LARP7/PIP7S)及六亞甲基雙乙醯胺可誘導蛋白1/2(HEXIM1/2，He等人，Mol.Cell 2008,29,588)之無活性複合物形式存在。剩餘一半之P-TEFb係以含有溴結構域蛋白Brd4之活性複合物形式存在(Yang等人，Mol.Cell 2005,19,535)。Brd4藉助與乙醯化組織蛋白相互作用將P-TEFb募集至準備基因轉錄之染色質區域。P-TEFb藉助交替地與其正調節子及負調節子相互作用來維持功能平衡：結合至7SK snRNA複合物之P-TEFb表示可根據細胞轉錄及細胞增殖之需求自其釋放活性P-TEFb之儲存庫(Zhou及Yik，Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006,70,646)。此外，P-TEFb之活性係藉由包括磷酸化/去磷酸化、泛素化及乙醯化之轉譯後修飾來調節(在Cho等人，Cell Cycle 2010,9,1697中綜述)。
P-TEFb異二聚體之失調CDK9激酶活性與多種人類病理學環境相關，該等環境係例如過度增殖性疾病(例如癌症)、病毒誘導之傳染病或心血管疾病。
認為癌症係藉由增殖及細胞死亡(細胞凋亡)之不平衡介導之過度 增殖性病症。高含量之抗細胞凋亡Bcl-2-家族蛋白見於各種人類腫瘤中且導致腫瘤細胞之延長存活及療法抗性。P-TEFb激酶活性之抑制顯示降低RNA聚合酶II之轉錄活性，導致短壽命抗細胞凋亡蛋白、尤其Mcl-1及XIAP之下降，重新設置腫瘤細胞經歷細胞凋亡之能力。與經轉化腫瘤表型相關之多種其他蛋白質(例如Myc、NF-kB響應基因轉錄物、有絲***激酶)係短壽命蛋白質或係由短壽命轉錄物編碼，該等短壽命轉錄物對由P-TEFb抑制介導之降低的RNA聚合酶II活性敏感(在Wang及Fischer，Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302中綜述)。
許多病毒依賴於宿主細胞之轉錄機構以轉錄其自身基因體。在HIV-1之情形中，RNA聚合酶II募集至病毒LTR內之啟動子區域。病毒轉錄活化子(Tat)蛋白質結合至初生病毒轉錄物並藉由募集P-TEFb(其進而促進轉錄延伸)來克服啟動子近側RNA聚合酶II暫停。此外，Tat蛋白質藉由替代7SK snRNA複合物內之P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2來增加活性P-TEFb之分數。最近的數據已顯示P-TEFb之激酶活性之抑制在對宿主細胞無細胞毒性之激酶抑制劑濃度下足以阻斷HIV-1複製(在Wang及Fischer，Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302中綜述)。同樣地，已針對其他病毒報道P-TEFb藉由病毒蛋白之募集，該等病毒係例如B-細胞癌症相關之艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)，其中細胞核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb相互作用(Bark-Jones等人，Oncogene 2006,25,1775)；及人類嗜T淋巴球病毒1型(HTLV-1)，其中轉錄活化子Tax募集P-TEFb(Zhou等人，J.Virol.2006,80,4781)。
心肥大(即對機械過載及壓力(血液動力學壓力，例如高血壓、心肌梗塞)之心臟適應性反應)長期可導致心臟衰竭及死亡。心肥大顯示與心肌細胞中增加之轉錄活性及RNA聚合酶II CTD磷酸化相關。發現P-TEFb藉由自無活性7SK snRNA/HEXIM1/2複合物解離而激活。該等發現表明P-TEFb激酶活性之藥理學抑制可作為治療途徑用以治療心 肥大(在Dey等人，Cell Cycle 2007,6,1856中綜述)。
總之，多個證據線表明P-TEFb異二聚體(=CDK9及四種週期蛋白配偶體週期蛋白T1、週期蛋白K、週期蛋白T2a或T2b中之一者)之CDK9激酶活性之選擇性抑制代表用於治療諸如癌症、病毒疾病及/或心臟疾病等疾病之新途徑。CDK9屬至少13種密切相關激酶之家族，其中細胞週期CDK之亞組在調節細胞增殖中履行多種作用。因此，預期細胞週期CDK(例如CDK1/週期蛋白B、CDK2/週期蛋白A、CDK2/週期蛋白E、CDK4/週期蛋白D、CDK6/週期蛋白D)與CDK9之共抑制影響正常增殖組織，例如腸黏膜、淋巴及造血器官及生殖器官。為最大化CDK9激酶抑制劑之治療邊際，因此需要對CDK9具有高選擇性之分子。
概言之，CDK抑制劑以及CDK9抑制劑闡述於多個不同公開案中：WO2008129070及WO2008129071二者概言之闡述2,4取代之胺基嘧啶作為CDK抑制劑。其亦分別聲稱該等化合物中之一些可用作選擇性CDK9抑制劑(WO2008129070)及CDK5抑制劑(WO2008129071)，但未呈現特定CDK9 IC50(WO2008129070)或CDK5 IC50(WO200812971)數據。
WO2008129080揭示4,6取代之胺基嘧啶且展示該等化合物顯示對諸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9等多種蛋白激酶之蛋白激酶活性之抑制效應，其中較佳用於CDK9抑制(實例80)。
EP1218360 B1闡述作為激酶抑制劑之三衍生物，但沒有揭示有效或選擇性CDK9抑制劑。
WO2008079933揭示胺基吡啶及胺基嘧啶衍生物及其作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑之用途。
WO2011012661闡述可用作CDK抑制劑之胺基吡啶衍生物。
Wang等人(Chemistry & Biology 2010,17,1111-1121)闡述2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉錄CDK抑制劑，其在動物模型中顯示抗癌活性。
WO2004009562揭示經取代之三激酶抑制劑。對於所選化合物，呈現CDK1及CDK4測試數據，但沒有CDK9數據。
WO2004072063闡述雜芳基(嘧啶、三)取代之吡咯，其作為諸如ERK2、GSK3、PKA或CDK2等蛋白激酶之抑制劑。
WO2010009155揭示三及嘧啶衍生物，其作為組織蛋白去乙醯酶及/或週期蛋白依賴型激酶(CDK)之抑制劑。對於所選化合物，闡述CDK2測試數據。
WO2003037346(對應於US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)係關於芳基三及其用途，包括抑制溶血磷脂酸醯基轉移酶β(LPAAT-β)活性及/或諸如腫瘤細胞等細胞之增殖。
WO2008025556闡述具有嘧啶核之胺甲醯基亞磺醯亞胺(carbamoyl sulfoximide)，其可用作激酶抑制劑。沒有呈現CDK9數據。
WO2002066481闡述作為週期蛋白依賴型激酶抑制劑之嘧啶衍生物，沒有提及CDK9且沒有呈現CDK9數據。
WO2008109943涉及苯基胺基吡(嘧)啶化合物及其作為激酶抑制劑、具體而言作為JAK2激酶抑制劑之用途。特定實例著重於具有嘧啶核之化合物。
WO2009032861闡述作為JNK激酶抑制劑之經取代嘧啶基胺。特定實例著重於具有嘧啶核之化合物。
WO2011046970涉及作為TBKL及/或IKK ε之抑制劑之胺基嘧啶化 合物。特定實例著重於具有嘧啶核之化合物。
WO2012160034闡述本發明之化合物。其揭示化合物抑制HeLa細胞(子宮頸癌)、HeLa/MaTu/ADR細胞(子宮頸癌)、NCI-H460細胞(非小細胞肺癌)、DU145細胞(激素依賴性人類***癌)、Caco-2細胞(結腸直腸癌)及B16F10細胞(黑色素瘤)之細胞增殖。
本發明之目標係改良多發性骨髓瘤之治療。
多發性骨髓瘤之治療
多發性骨髓瘤之特徵在於骨髓中惡性漿細胞之同源增殖，且端視疾病階段而定，通常伴隨單株免疫球蛋白之分泌、血鈣過高、貧血及骨損傷。癌前漿細胞之轉化係涉及許多基因及微環境改變之多步驟過程，該等改變支援腫瘤細胞生長及存活(Palumba A等人，Multiple Myeloma.N Engl J Med 2011；364：1046-60；Hideshima T等人，Understanding multiple myeloma pathogenesis in the bone marrow to identify new therapeutic targets.Nat Rev Cancer 2007；7：585-98)。
針對多發性骨髓瘤之習用療法包括使用烷基化劑(例如美法侖(melphalan))、蒽環黴素(anthracycline)及皮質類固醇(corticosteroid)。過去二十年來，高劑量細胞毒性療法、隨後自體幹細胞移植已成為用於新診斷多發性骨髓瘤患者之標準一線鞏固療法，此導致總體存活之適度增加(4-5年)(Hideshima T等人，Understanding multiple myeloma pathogenesis in the bone marrow to identify new therapeutic targets.Nat Rev Cancer 2007；7：585-98)。然而，多發性骨髓瘤之臨床管理極具挑戰性，尤其對於患有復發/難治性疾病之患者而言，且除患者之年齡及對先前治療之反應以外，亦取決於細胞基因學狀態、疾病負荷(例如腎衰竭及骨折)。因此，自體幹細胞移植不一定係每一患者之選項(Usmani SZ等人，Novel Drug Combinations for the Management of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013；14增刊：S71-7)。
包括免疫調節劑/抗血管生成藥物(沙利度胺(thalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)及來那度胺(lenalidomide))、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib))及脂質體囊封之多柔比星(doxorubicin)(Doxil)之新穎試劑之引入已進一步引起關於多發性骨髓瘤之自體幹細胞移植療法之作用的爭論(Richardson PG等人，Early or delayed transplantation for multiple myeloma in the era of novel therapy：does one size fit all？Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014；(1)：255-61)。該等藥物之抗腫瘤活性係由破壞支援骨髓瘤細胞之生長、增殖及存活之多個信號傳導途徑所達成；蛋白酶體抑制作用會刺激多個細胞凋亡途徑，包括核因子κB(NF-κB)信號傳導之抑制(Adams J.The proteasome：a suitable antineoplastic target.Nat Rev Cancer 2004；4：349-60)；免疫調節劑藥物刺激細胞凋亡且抑制血管生成、黏附及細胞因子迴路(cytokine circuit)並刺激對骨髓瘤細胞之增強的宿主免疫反應(Quach H等人，Mechanism of action of immunomodulatory drugs(IMiDs)in multiple myeloma.Leukemia 2010；24：22-32)。該等新穎試劑已成功地作為移植前之誘導方案及作為鞏固(2-4個藥物組合週期)及維持療法(利用單一試劑之持續療法直至疾病進展)二者併入以顯著改良無進展存活及總體存活。該等新穎治療劑之效能亦已使得調查延遲多發性骨髓瘤之治療中之自體幹細胞移植(Richardson PG等人，Early or delayed transplantation for multiple myeloma in the era of novel therapy：does one size fit all？Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014；(1)：255-61)。然而，毒性效應(尤其在鞏固療法中)已經與該等試劑相關聯且包括周圍神經病變、感染及高血糖症。因此，年齡超過75歲及/或具有共存病況之患者需要限制毒性效應或防止治療中斷之較不密集方法(Palumba A等人， Multiple Myeloma.N Engl J Med 2011；364：1046-60)。
諸如組織蛋白去乙醯酶抑制劑(伏立諾他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat))或單株抗體埃羅妥珠單抗(elotuzumab)(抗CS1)、達雷木珠單抗(daratumumab)(抗CD38)、SAR650984(抗CD38)及MOR03087(抗CD38)等其他藥物目前已在臨床試驗中進行研究且可改良非移植方法之預期並降低高劑量烷基化且尤其美法侖暴露所固有的急性毒性或長期併發症(Munshi NC等人，New Strategies in the Treatment of Multiple Myeloma.Clin Cancer Res.2013；19(13)：3337-44)。
由於多發性骨髓瘤之遺傳異質性及眾多驅動疾病進展之致癌基因及信號傳導傳導途徑(De la Puente P等人，Molecularly Targeted Therapies in Multiple Myeloma.Leuk Res Treatment 2014；976567；Palumba A等人，Multiple Myeloma.N Engl J Med 2011；364：1046-60)，持續的臨床前研究旨在進一步描述所涉及之特定病理生理機制。該等研究已引起對細胞週期抑制劑作為治療靶標之若干調查，其中目的係增強腫瘤細胞毒性，防止耐藥性，增加耐受性及改良患者結果(Delmore JE等人，BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc.Cell 2011；146：904-17；Gojo I等人，The cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol induces apoptosis in multiple myeloma cells through transcriptional repression and down-regulation of Mcl-1.Clin Cancer Res 2002；8：3527-38；Conroy A等人，SNS-032 is a potent and selective CDK 2,7 and 9 inhibitor that drives target modulation in patient samples.Cancer Chemother Pharmacol 2009；64：723-32；Santo L等人，AT7519,A novel small molecule multi-cyclin-dependent kinase inhibitor,induces apoptosis in multiple myeloma via GSK-3beta activation and RNA polymerase II inhibition.Oncogene 2010；29(16)：2325-36)。
現已發現化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A，式(I))，
更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')在先前未預計之特定腫瘤類型中(亦即多發性骨髓瘤)中起作用。
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)係經選擇之亞磺醯亞胺取代之苯胺基嘧啶衍生物，其可分離為兩種立體異構物，亦即：(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')，及(-)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A")。
化合物A'係較佳的且在臨床發展中作為BAY1143572。
在下文提及化合物A之情形中，由此意指純立體異構物A'及A"以及該二者之任何混合物二者。
本發明係關於4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物、更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')或其中一種生理上可接受之鹽之用途，其用於治療及/或預防多發性骨髓瘤。
本申請案進一步係關於4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或 鏡像異構物、更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽之用途，其用於製備治療多發性骨髓瘤之藥劑。
本發明之另一態樣係式(I)之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物
更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療個體之癌症之藥劑，其中該藥劑係製造用於治療多發性骨髓瘤。
本申請案進一步提供式I之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物
更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽，其用於治療多發性骨髓瘤。
本發明亦係關於式I之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物
更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽，其用於治療及/或預防多發性骨髓瘤之方法中。
本發明之另一態樣係治療及/或預防多發性骨髓瘤之方法，其使用有效量之式I之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物
更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')或其中一種生理上可接受之鹽來實施。
本申請案進一步提供醫藥組合物，其包含4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物、更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽，其用於治療多發性骨髓瘤。
本發明亦係關於醫藥組合物，其包含式I之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物
更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')或其中一種生理上可接受之鹽及至少一種惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑，其用於治療及/或預防多發性骨髓瘤。
本申請案進一步提供4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物、更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')或其中一種生理上可接受之鹽以及至少一種其他活性成份之組合，其用於治療多發性骨髓瘤。
本發明亦係關於醫藥組合，其包含式I之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A)或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物
更具體而言(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺(化合物A')或其中一種生理上可接受之鹽及至少一或多種其他活性成份，其用於治療及/或預防多發性骨髓瘤。
化合物A之生理上可耐受鹽之用途同樣應視為涵蓋在本發明中。
化合物A之生理上安全之鹽涵蓋礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
化合物A之生理上安全之鹽亦涵蓋慣用鹼之鹽，例如作為實例且較佳地係鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)；及衍生自氨或具有1個至16個C原子之有機胺之銨鹽，例如以下作為實例且較佳係乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶。
本發明進一步提供含有化合物A及至少一或多種其他用於治療多發性骨髓瘤之活性成份之藥物。
化合物A可具有全身及/或局部活性。出於此目的，其可依適宜方式投與，例如經口、非經腸、經由肺途徑、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經***、經皮膚、穿皮膚、經結膜、經耳或以植入物或支架形式。
對於該等投與途徑，本發明化合物A可依適宜投與形式來投與。
具有根據先前技術之功能且快速及/或以修飾方式遞送本發明化合物A且包含呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物A適用於經口投與形式，例如錠劑(未包衣或經包衣錠劑，例如具有耐受胃液或延遲溶解或不溶並控制本發明化合物釋放之包衣)、在口腔中快速崩解之錠劑、或膜/粉片、膜/凍乾劑、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
非經腸投與可在避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、 脊椎內或腰內)或包括吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)之情形下實現。適用於非經腸投與之投與形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑形式之注射及輸注用製劑。
適用於其他投與途徑之實例係用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、霧化器]、滴鼻劑、溶液、噴霧；欲經舌、舌下或經頰投與之錠劑、膜/粉片或膠囊、栓劑；用於眼及耳之製劑、洗眼液、眼***件、滴耳劑、耳用粉劑、洗耳劑、耳用棉塞；***膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪合劑(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼劑)、乳狀物、糊劑、泡沫、散佈劑、植入物或支架。
化合物A可轉化為所述的投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑混合來實現。該等佐劑尤其包括
‧填充劑及賦形劑(例如纖維素、諸如Avicel®等微晶纖維素、乳糖、甘露醇、澱粉、諸如Di-Cafos®等磷酸鈣)，
‧軟膏基質(例如石油膠、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)，
‧用於栓劑之基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)
‧溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中等鏈長甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)，
‧表面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂、諸如Lanette®等脂肪醇、諸如Span®等去水山梨醇脂肪酸酯、諸如Tween®等聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、諸如Cremophor®等聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、諸如Pluronic®等泊洛沙姆(poloxamer))，
‧緩衝液以及酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽 酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺基丁三醇、三乙醇胺)
‧等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，
‧吸附劑(例如高分散二氧化矽)
‧增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、諸如Carbopol®等聚丙烯酸、海藻酸鹽、明膠)，
‧崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、諸如Explotab®等羥基乙酸澱粉鈉、交聯之聚乙烯基吡咯啶酮、諸如AcDiSol®等交聯羧甲基纖維素鈉)，
‧流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、諸如Aerosil®等高分散二氧化矽)，
‧包衣材料(例如糖、蟲膠)及用於快速或以修飾方式溶解之膜或擴散膜之膜形成劑(例如，諸如Kollidon®等聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚丙烯酸酯、諸如Eudragit®等聚甲基丙烯酸酯)，
‧膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)，
‧合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、諸如Eudragit®等聚甲基丙烯酸酯、諸如Kollidon®等聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)，
‧塑化劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，
‧滲透促進劑，
‧穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、 抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯)，
‧防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、鄰乙汞硫基苯酸鈉、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)，
‧著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦)，
‧調味料、甜味劑、氣味及/或臭味掩蓋劑。
此外，本發明係關於包含至少一種本發明化合物、通常連同一或多種惰性無毒之醫藥上適宜之佐劑之藥劑且係關於其用於上文所提及目的之用途。
劑量及治療方案
劑量及治療方案可以且必須端視癌類型及治療目標而變化。
每日劑量通常介於20mg與850mg之間且可分成複數個相同或不同之劑量單元、較佳2個劑量單元，其可同時或根據某一時間表服用。
具體而言，每日劑量係介於30mg與500mg之間且可分為複數個相同或不同之劑量單元、較佳2個劑量單元，其可同時或根據某一時間表服用。
較佳每日劑量係介於20mg與400mg之間且可分為複數個相同或不同之劑量單元、較佳2個劑量單元，其可同時或根據某一時間表服用。
更具體而言，每日劑量係介於40mg與300mg之間，且可分為複數個相同或不同劑量單元、較佳2個劑量單元，其可同時或根據某一時間表服用。
更佳每日劑量係介於20mg與200mg之間且可分為複數個相同或不同劑量單元、較佳2個劑量單元，其可同時或根據某一時間表服用。
甚至更佳每日劑量係介於50mg與180mg之間且可分為複數個相 同或不同劑量單元、較佳2個劑量單元，其可同時或根據某一時間表服用。
此應用於單一療法及與其他抗過度增殖、細胞生長抑制或細胞毒性物質一起之組合療法二者，組合療法可需要減少之劑量。
治療可以規律地重複之週期實施。治療週期可具有變化之持續時間，例如21天或28天，其中劑量係連續或間歇給與。較佳者係28天之週期長度，其中劑量係連續或間歇給與。
連續時間表涉及每日投藥，例如，21天週期中之21個每日劑量或28天週期中之28個每日劑量。較佳連續時間表係28天週期中之28個每日劑量。
間歇時間表涉及治療時期、隨後非治療時期，例如在21天週期或28天週期中。間歇時間表之較佳週期持續時間係28天。
治療時期在既定之治療週期中可重複多於一次。
治療時期可係(例如)1天至21天，更佳3天至14天。
甚至更佳間歇時間表涉及治療3天、隨後非治療4天，以此方式每週重複，完成28天治療週期。
當至少疾病穩定且出現的不利效應達容易治療但至少容易接受之程度時，治療係成功的。因此，所施加之治療週期數可根據治療反應及耐受性在患者之間變化。
當至少疾病穩定且出現的不利效應達容易治療但至少容易接受之程度時，治療係成功的。
化合物A可單獨或若需要與一或多種其他藥理學上有效之物質組合使用，前提條件係該組合不會導致不期望及不可接受之不利效應。因此，本發明進一步提供含有本發明化合物A及一或多種其他活性成份之藥物，其具體而言用於治療及/或預防上文所提及之疾病。
舉例而言，化合物A可與已知抗過度增殖、細胞生長抑制或細胞 毒性物質組合用以治療癌症。本發明化合物A與用於癌症療法中之其他物質或者與放射療法組合係尤其可取的。
用於組合目的之適宜活性成份之實例包括：白蛋白結合型紫杉醇(abraxane)、癌伏妥(afinitor)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿發隆(alfaferone)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、別嘌醇鈉(aloprim)、帕洛諾司瓊(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、多拉司瓊(anzmet)、安然愛斯普(aranesp)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、阿諾新(aromasin)、5-氮雜胞苷、硫唑嘌呤、BCG或泰斯BCG(tice-BCG)、苯丁抑制素(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉、貝沙羅汀(bexarotene)、硫酸博來黴素(bleomycin sulphate)、溴尿苷、硼替佐米、白消安(busulfan)、降鈣素、阿侖單抗(campath)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、康士得(casodex)、賽孚松(cefesone)、西莫白介素(celmoleukin)、柔紅黴素(cerubidine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素脂質體(daunoxome)、***(decadron)、磷酸***、戊酸***(delestrogen)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、狄波美(depo-medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚、大扶康(diflucan)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷、多柔比星、屈***酚(dronabinol)、DW-166HC、艾裡咖(eligard)、埃立特(elitek)、艾倫斯(ellence)、止敏吐(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依普定(epogen)、依鉑(eptaplatin)、左咪唑 (ergamisol)、***(estrace)、***(estradiol)、雌氮芥磷酸鈉、乙炔***、阿米福汀(ethyol)、艾提壯酸(etidronic acid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法樂通(farston)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、非格斯汀(fligrastim)、氟尿苷、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、單磷酸5-氟脫氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福思他濱(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽馬加爾(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格列衛(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、托泊替康(hycamtin)、氫可酮(hydrocortone)、赤式-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺、干擾素α、干擾素α2、干擾素α2α、干擾素α2β、干擾素αn1、干擾素αn3、干擾素β、干擾素γ1α、白介素2、內含子A、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凱特瑞(kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉(levothroid)、立渥克(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、屈***酚(marinol)、二氯甲二乙胺(mechlorethamin)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、美尼斯特(menest)、6-巰嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、妥溫諾(modrenal)、美斯特(myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、紐拉思塔(neulasta)、紐密伽(neumega)、優保津 (neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)、歐瑞培德(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、佩蒂普瑞德(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、派羅欣(pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、必醫你舒(picibanil)、鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松、倍美力(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普羅克裡特(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA119、利比(rebif)、依替膦酸錸-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素-A(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津(salagen)、善得定(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西左喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲強龍(solu-medrol)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、氯化鍶-89、辛思羅德(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦洛新(tamsulosin)、他索那敏(tasonermin)、睪內酯(tastolactone)、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪酮、睪酮(testred)、硫鳥嘌呤、塞替派(thiotepa)、促甲狀腺素、替魯膦酸(tiludronic acid)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、甲胺喋呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維茹利金(virulizin)、辛卡德(zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、 樞複寧(zofran)；ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、阿替米尼(actimmune)、阿非他克(affinitak)、胺基喋呤、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿索立尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、癌思停(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗(cetuximab)、克立那托(crisnatol)、乙酸環丙孕酮、地西他濱(decitabine)、DN-101、多柔比星MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、艾特卡林(edotecarin)、依洛尼塞(eflornithine)、依沙替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、二鹽酸組胺、組胺瑞林水凝膠植入物(histrelin hydrogel implant)、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素γ、內含子-PEG、伊沙匹隆(ixabepilone)、鑰孔蟲戚血蘭素(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利布拉(libra)、洛那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifen)、米諾膦酸(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、癌立消(neovastat)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、onco-TCS、奧西德(osidem)、聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順-視黃酸、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、得舒緩(tarceva)、他昔普辛(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、transMID-107R、伐司朴達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunine)、Z-100、唑來膦酸(zoledronic acid)及其組合。
在較佳實施例中，本發明化合物A可與以下活性成份組合：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸、六甲蜜胺、胺魯米特、胺柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿格拉賓、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素、硼替佐米、布舍瑞林(buserelin)、白消安、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、克羅拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他丁(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星、環硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依鉑、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、***、雌氮芥、依託泊苷、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美司坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、吉妥珠單抗、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、組胺二鹽 酸鹽、組胺瑞林、羥基脲、I-125粒子、伊班膦酸、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀、氯尼達明、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基睪固酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、奈達鉑、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺丙吖啶、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、p53基因療法、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、沙培林(picibanil)、吡柔比星、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸***、多醣-K、卟吩姆鈉、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞法米替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司 亭、西普魯塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃、索布佐生、甘胺雙唑鈉、索拉非尼、鏈脲佐菌素、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、睪酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺、塞替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維A酸、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、威羅非尼(vemurafenib)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟甯、長春瑞濱、伏立諾他、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星(zorubicin)。
預計化合物A亦可與生物治療劑組合，例如抗體，例如癌思停、瑞圖宣(rituxan)、爾必得舒(erbitux)、賀癌平(herceptin)、西妥昔單抗)及重組蛋白質。
化合物A亦可與對抗血管生成之其他治療劑組合來達成積極效應，例如，與癌思停、阿西替尼(axitinib)、瑞格非尼、西地尼布(recentin)、索拉非尼或舒尼替尼組合。與蛋白酶體及mTOR之抑制劑以及抗激素及類固醇代謝酶抑制劑之組合尤其有用，此乃因其具有有利的副作用型態。
一般而言，化合物A與其他細胞生長抑制或細胞毒性劑之組合使得可實現以下目標：‧與使用個別活性成份治療相比，在減緩腫瘤生長、減少腫瘤負荷或甚至使其完全消除方面之經改良效能； ‧採用以低於單一療法情形下之劑量使用之化學治療劑之可能性；‧與個別投與相比，達成更具耐受性療法且具有較少副作用之可能性；‧治療更廣範圍之腫瘤疾病之可能性；‧達成對療法之更高反應率；‧與當前標準療法相比，更長之患者存活時間。
此外，本發明化合物A亦可結合放射療法及/或外科手術使用。
實例 1. 化合物A之製備
化合物A'係根據闡述於WO2012/160034之實例4中之程序來製備。
2. 增殖分析
#與物質一起培育72小時之後
3. 活體內實驗
本實驗之目的係在皮下植入NOD/SCID小鼠中之NCI-H929多發性骨髓瘤異種移植物模型中在單一療法中評價化合物A'之活體內效能及耐受性。
3.1 縮寫字及縮略語
3.2 設計
在具有皮下多發性骨髓瘤NCI-H929異種移植物之雌性NOD/SCID小鼠中測定活體內效能。在單一療法中以一個劑量量評價化合物A'。使用媒劑對照組作為參照來評價治療組之抗腫瘤活性及耐受性。
3.3 實驗程序 3.3.1. 特定動物資訊
小鼠品系、性別：NOD/SCID，雌性
動物供應：Harlan
小鼠總數
效能測試(植入/隨機化)：78/24
植入時之大約週齡：5-7週
隨機化時之大約週齡：8-10週
圈養條件
動物係圈養在個別通風之籠中。每天兩次監測動物。所有材料 在使用之前均經高壓滅菌。隨時自由地提供食物及水。
3.3.2 腫瘤資訊 3.3.2.1 測試腫瘤之表徵
此研究中所用之腫瘤模型係源自市售細胞系NCI-H929。
3.3.2.2 腫瘤植入
源自NCI-H929細胞系之多發性骨髓瘤腫瘤碎片係自在裸小鼠中連續傳代之異種移植物獲得並置於含10%青黴素/鏈黴素之PBS中。然後將腫瘤碎片(每隻動物一個碎片；3-4mm邊緣長度)在異氟烷麻醉下皮下植入NOD/SCID受體小鼠之腹脇部中。
3.3.3 隨機化
每日監測動物及腫瘤植入物直至最大數目之植入物顯示開始實體腫瘤生長之清晰跡象為止。隨機化時，初始測定正生長腫瘤之體積。根據研究方案，考慮到群組腫瘤體積之可比的中值及平均值為約100-120mm3，將具有一個體積為50-250mm3、較佳80-200mm3之腫瘤的動物分配於實驗組中。記錄並維持隨機化之結果以及實驗數據。未隨機化之動物執行安樂死。將隨機化的當日指定為實驗之第0天。
3.3.4. 測試試劑
媒劑：80%(m/V)PEG400於注射用水中
化合物A'：每週一次藉由將化合物A'粉末以0.25%(w/v)稀釋於媒劑中來製備投藥溶液(2.5mg/ml)；在4℃儲存投藥溶液；投藥體積10mL/kg。
3.3.5. 觀察及計算 3.3.5.1 死亡率
在例行監測期間每日實施死亡率檢查。
3.3.5.2 體重
小鼠每週稱重兩次。個別小鼠之相對體重(以%表示)係根據下式 藉由將第X天之個體體重(BWX)除以第0天之個體體重(BW0)乘以100來計算：
同樣地，計算群組中值相對體重，僅考慮在所討論當日活的小鼠之重量。
3.3.5.3 腫瘤體積
在隨機化的當日(第0天)且然後每週兩次(即在小鼠稱重之同一天)使用卡尺藉由二維量測來測定腫瘤體積。根據下式計算腫瘤體積：腫瘤體積=(a×b2)×0.5
其中a表示最大腫瘤直徑且b表示正交腫瘤直徑。
藉由將第x天之絕對個別腫瘤體積(Tx)除以第0天之同一腫瘤之絕對個別腫瘤體積(T0)乘以100%來計算第x天之個別腫瘤之相對體積(RTV)：RTVx[%]=(Tx/T0)×100
3.3.5.4 抗腫瘤活性
抗腫瘤活性係評估為相對媒劑對照組之最大腫瘤體積抑制。
3.3.5.5 腫瘤抑制，以%表示之測試/對照值
自測試組相對於對照組之RTV中值之比率乘以100來計算具體日期之腫瘤抑制(T/C%)。
在實驗期間針對具體測試組所記錄之最小(或最佳)T/C%值表示各別治療之最大抗腫瘤活性。若一組中至少50%之隨機化動物在討論當日仍活著，則計算T/C值。
3.3.5.6 效能準則
群組最佳T/C值(%)如下用於活性等級評定：
3.4 結果 3.4.1 化合物A'在具有異種移植物小鼠中之抗腫瘤效能
在皮下植入NOD/SCID小鼠中之NCI-H929多發性骨髓瘤異種移植物模型中以一個劑量量評價化合物A'。
在NCI-H929異種移植物模型中利用化合物A'觀察到高抗腫瘤活性，其中最小T/C值為5.5%。與各別媒劑對照組相比，NCI-H929腫瘤生長因化合物A'治療而顯著降低且係藉由非參數Mann-Whitney-Wilcoxon U測試來測定。
總之，該等數據指示化合物A'在患有多發性骨髓瘤之患者中的顯著且有意義之抗腫瘤活性。
3.4.2. 存活及體重改變
沒有或較少群組觀察到中值BWL2.7%。在此研究中所有群組均觀察到存活率83%。
總之，化合物A'在具有多發性骨髓瘤異種移植物之小鼠中顯示可接受之耐受性型態。
3.5. 總結及結論
在NCI-H929多發性骨髓瘤異種移植物模型中在單一療法中評價BHC之調查化合物化合物A'之活體內效能及耐受性。將自在裸小鼠中連續傳代獲得之NCI-H929腫瘤碎片皮下植入雌性NOD/SCID小鼠中。在單一療法中每天一次以一個劑量量(25mg/kg/天)經口投與化合物A'且皮下腫瘤一經建立即開始治療。媒劑治療之對照組包括於各實驗中。群組大小係由每群組12隻小鼠組成。使用媒劑對照組作為參照來評價治療組之抗腫瘤活性(腫瘤生長抑制)及耐受性。
在NCI-H929腫瘤異種移植物模型中觀察到高抗腫瘤活性，其中最小T/C值為5.5%。與各別媒劑對照組相比，NCI-H929腫瘤生長因化合物A'治療而顯著減弱(Mann-Whitney-Wilcoxon U測試)。沒有或較少群組觀察到中值BWL2.7%。
總之，該等數據指示化合物A'在患有多發性骨髓瘤之患者中的顯著且有意義之抗腫瘤活性。

Claims (13)

  1. 一種式(I)之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物之用途， 其用於製造用於治療個體之癌症的藥劑，其中該藥劑係製造用於治療多發性骨髓瘤。
  2. 如請求項1之式(I)化合物之用途，其中使用該鏡像異構物(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽。
  3. 一種式I之化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物， 其用於治療多發性骨髓瘤。
  4. 如請求項3之化合物，其中使用該鏡像異構物(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽。
  5. 一種式I之化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物， 其用於治療及/或預防多發性骨髓瘤之方法中。
  6. 如請求項5之化合物，其中使用該鏡像異構物(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽。
  7. 一種式I之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物之用途， 其用於治療及/或預防多發性骨髓瘤。
  8. 如請求項7之式(I)化合物之用途，其中使用該鏡像異構物(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽。
  9. 一種醫藥組合，其包含如請求項1中所定義之式I之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物， 及至少一或多種其他活性成份，其用於治療及/或預防多發性骨髓瘤。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1中所定義之式I之4-(4-氟-2- 甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物 及至少一種惰性、無毒、醫藥上適宜之佐劑，其用於治療及/或預防多發性骨髓瘤。
  11. 如請求項10之醫藥組合或醫藥組合物，其中包含該鏡像異構物(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽。
  12. 一種治療及/或預防多發性骨髓瘤之方法，其使用有效量之式I之4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽或鏡像異構物
  13. 如請求項12之治療方法，其中使用該鏡像異構物(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-1,3,5-三-2-胺或其中一種生理上可接受之鹽。
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