CN107428707A - 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗多发性骨髓瘤的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺(化合物A)，更特别地(+)‑4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑N‑{3‑[(S‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺(化合物A')，用于治疗多发性骨髓瘤的用途。

Description

4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲 基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺用于治疗多发性骨髓瘤的用途
本发明涉及4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A)，更特别是(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')用于治疗多发性骨髓瘤的用途。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为细胞***周期的关键调节物的成员(细胞周期CDK)，参与基因转录调节的成员(转录CDK)以及具有其它功能的成员组成。CDK要求激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。为细胞周期CDK的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被顺序地激活，以驱动细胞进入并通过细胞***周期。为转录CDK的CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)为CDK9和四种细胞周期蛋白配偶体(cyclin partner)之一的异二聚体，所述四种细胞周期蛋白配偶体为细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b。
而CDK9 (NCBI GenBank Gene ID 1025)排它性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK-激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。通过RNA聚合酶II进行的基因转录由在启动子区域组装起始前复合物以及CDK7/细胞周期蛋白H磷酸化CTD的Ser5和Ser7而引发。对于大部分的基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负性延伸因子调节，并且被认为是响应多种刺激调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制 (Cho等人, Cell Cycle 2010, 9, 1697)。通过CTD的Ser2的磷酸化以及负性延伸因子的磷酸化和失活，P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停和转为生产性延伸状态。
P-TEFb自身的活性通过数种机制调节。大约一半的细胞P-TEFb以与7SK小核RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白7 (LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2 (HEXIM1/2,He等人, Mol. Cell 2008, 29, 588)的失活复合物的形式存在。其余的一半P-TEFb以包含溴结构域蛋白Brd4的活性复合物的形式存在(Yang等人, Mol. Cell 2005, 19, 535)。Brd4通过与乙酰化组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备基因转录的染色质区域。通过交替地与其正性调节物和负性调节物相互作用，使P-TEFb保持功能平衡：与7SK snRNA复合物结合的P-TEFb表示储库，根据细胞转录和细胞增殖的要求可以由其释放活性P-TEFb (Zhou& Yik, Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2006, 70, 646)。此外，P-TEFb的活性通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化的翻译后修饰调节(在Cho等人, Cell Cycle 2010, 9,1697中综述)。
P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的下调与多种人病理学环境相关，例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病。
癌症被认为是通过增殖和细胞死亡(凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在多种人肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，并且其导致肿瘤细胞的存活延长以及治疗抵抗。已证明P-TEFb激酶活性的抑制降低RNA聚合酶II的转录活性，其导致短寿的抗凋亡蛋白特别是Mcl-1和XIAP的下降，重装肿瘤细胞经历凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的许多其它蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝***激酶)为短寿蛋白或由短寿转录物编码，其对于由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性的降低敏感(在Wang & Fischer,Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 302中综述)。
许多病毒依赖宿主细胞的转录机器来转录它们自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活物(Tat)蛋白与初生的病毒转录物结合，并克服通过P-TEFb的募集产生的启动子近侧RNA聚合酶II暂停，其继而促进了转录延伸。此外，Tat蛋白通过代替7SK snRNA复合物内的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb部分。近期的数据已证明P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1复制(在Wang & Fischer, Trends Pharmacol. Sci.2008, 29, 302中综述)。相似地，已对其它病毒例如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒报道了病毒蛋白的P-TEFb募集，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jones等人, Oncogene2006, 25, 1775)和人嗜T-淋巴病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活物Tax募集P-TEFb (Zhou等人, J. Virol. 2006, 80, 4781)。
心脏肥大，其是心脏对于机械过载和压力(血流动力压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性响应，长期可导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中的转录活性增加和RNA聚合酶II CTD磷酸化相关。发现通过从失活的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物分离来激活P-TEFb。这些发现提示将P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(在Dey等人, Cell Cycle 2007, 6, 1856中综述)。
总之，多条证据提示P-TEFb异二聚体(=CDK9和四种细胞周期蛋白配偶体之一，所述四种细胞周期蛋白配偶体为细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表治疗疾病的创新方法，所述疾病例如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病。CDK9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK亚基在细胞增殖的调节中实现多种作用。因此，期望对细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。因此，为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，要求对于CDK9具有高选择性的分子。
在许多不同的出版物中描述普通的CDK抑制剂以及CDK9抑制剂：
WO2008129070和WO2008129071均描述了作为普通的CDK抑制剂的2,4-双取代的氨基嘧啶。还声称这些化合物中的一些可以分别地起选择性CDK9 抑制剂的作用(WO2008129070)和起CDK5抑制剂的作用(WO2008129071)，但没有给出具体的CDK9 IC50 (WO2008129070)或CDK5 IC50 (WO200812971)数据。
WO2008129080公开了4,6-双取代的氨基嘧啶，并且证明这些化合物显示对于多种蛋白激酶例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9的蛋白激酶活性的抑制作用，优选对于CDK9的抑制作用(实施例80)。
EP1218360 B1描述了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661描述了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
Wang等人(Chemistry & Biology 2010, 17, 1111-1121)描述了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中显示抗癌活性。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。示出了选择的化合物的 CDK1和CDK4试验数据，但是没有给出CDK9数据。
WO2004072063描述了作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯，所述蛋白激酶例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2。
WO2010009155公开了作为组蛋白去乙酰化酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂的三嗪和嘧啶衍生物。描述了选择的化合物的CDK2试验数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、 US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞例如肿瘤细胞的增殖。
WO2008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲酰基亚砜亚胺，其可用作激酶抑制剂。未给出CDK9数据。
WO2002066481描述了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物，未提及CDK9且未给出CDK9数据。
WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及它们作为激酶抑制剂特别是作为JAK2激酶抑制剂的用途。具体的实例集中于具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861描述了作为JNK激酶抑制剂的取代的嘧啶基胺。具体的实例集中于具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970涉及作为TBKL和/或IKKε的抑制剂的氨基嘧啶化合物。具体的实例集中于具有嘧啶核的化合物。
WO2012160034描述了本发明的化合物。其公开了所述化合物抑制HeLa细胞 (***)、HeLa/MaTu/ADR细胞 (***)、NCI-H460细胞 (非小细胞肺癌)、DU145细胞 (激素非依赖性人***癌)、Caco-2细胞 (结直肠癌)和B16F10细胞 (黑素瘤)的细胞增殖。
本发明的目的是改善多发性骨髓瘤的治疗。
多发性骨髓瘤的治疗
多发性骨髓瘤的特征在于骨髓中恶性浆细胞的克隆增殖，并且根据疾病阶段，通常伴有分泌单克隆免疫球蛋白，高钙血症，贫血和骨损伤。恶化前浆细胞的转化是一个多步骤过程，涉及许多支持肿瘤细胞生长和存活的遗传和微环境变化 (Palumba A等人MultipleMyeloma. N Engl J Med 2011;364:1046-60; Hideshima T等人 Understandingmultiple myeloma pathogenesis in the bone marrow to identify new therapeutictargets. Nat Rev Cancer 2007;7:585-98)。
多发性骨髓瘤的常规疗法包括使用烷化剂(例如美法仑)，蒽环类和皮质类固醇。在过去二十年中，大剂量细胞毒性治疗，然后自体干细胞移植，已经成为新诊断的多发性骨髓瘤患者的标准一线巩固疗法(frontline consolidative therapy)，导致总生存期(4-5年)略有增加 (Hideshima T等人 Understanding multiple myeloma pathogenesis inthe bone marrow to identify new therapeutic targets. Nat Rev Cancer 2007;7:585-98)。然而，多发性骨髓瘤的临床管理是非常具有挑战性的，特别是对于具有复发/难治性疾病的患者，并且除了患者的年龄和对以前治疗的反应外，还依赖于细胞遗传学状态，疾病负担(例如肾衰竭和骨折)。因此，自体干细胞移植并不总是每个患者的选择 (Usmani SZ等人 Novel Drug Combinations for the Management of Relapsed/RefractoryMultiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;14 Suppl:S71-7)。
新型药剂包括免疫调节/抗血管生成药物(沙利度胺，泊马度胺和来那度胺)，蛋白酶体抑制剂(硼替佐米和卡非佐米)和脂质体包封的多柔比星(Doxil)的引入进一步提出了关于自体干细胞移植疗法对多发性骨髓瘤的作用的争论 (Richardson PG等人 Early ordelayed transplantation for multiple myeloma in the era of novel therapy:does one size fitallHematology Am Soc Hematol Educ Program 2014;(1):255-61)。这些药物的抗肿瘤活性产生于支持骨髓瘤细胞的生长，增殖和存活的多种信号转导通路的破坏；蛋白酶体抑制刺激多种凋亡途径，包括抑制核因子κB (NF-κB)信号转导(Adams J.The proteasome: a suitable antineoplastic target. Nat Rev Cancer 2004;4:349-60)；免疫调节药物刺激凋亡并抑制血管生成，粘附和细胞因子回路(cytokine circuits)，并刺激对骨髓瘤细胞增强的宿主免疫应答(Quach H等人Mechanism of action ofimmunomodulatory drugs (IMiDs) in multiple myeloma. Leukemia 2010;24:22-32)。这些新型药剂已经成功地并入移植前的诱导方案，并且并入巩固(药物组合的2-4个周期)和维持疗法(使用单一药剂进行连续疗法直至疾病进展)二者，以显著改善无进展生存期和总生存期。这些新型疗法的功效也导致研究延迟多发性骨髓瘤治疗中的自体干细胞移植(Richardson PG等人 Early or delayed transplantation for multiple myeloma inthe era of novel therapy: does one size fit all Hematology Am Soc HematolEduc Program 2014;(1):255-61)。然而，毒性作用，特别是在巩固疗法中的毒性作用，已经与这些药剂相关，并且包括周围神经病，感染和高血糖症。因此，在75岁以上和/或具有共存疾病状态的患者中需要限制毒性作用或预防治疗中断的较不强烈的方法(Palumba A等人Multiple Myeloma. N Engl J Med 2011;364:1046-60)。
其他药物，例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(伏立诺他，帕比司他)或单克隆抗体埃罗妥珠单抗(抗-CS1)，达雷木单抗(抗-CD38)，SAR650984 (抗-CD38)和MOR03087 (抗-CD38)目前正在临床试验中研究并且可以改善非移植方法的前景，并减少高剂量烷化剂特别是美法仑暴露固有的急性毒性或长期并发症(Munshi NC等人New Strategies in theTreatment of Multiple Myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3337-44)。
由于多发性骨髓瘤的遗传异质性和驱动疾病进展的大量致癌基因和信号转导途径(De la Puente P等人 Molecularly Targeted Therapies in Multiple Myeloma.Leuk Res Treatment 2014;976567; Palumba A等人Multiple Myeloma. N Engl J Med2011;364:1046-60)，继续临床前研究旨在进一步描述所涉及的具体病理生理机制。这些研究已经导致对细胞周期抑制剂作为治疗靶点的几项调查，目的是增强肿瘤细胞毒性，预防耐药性，增加耐受性和改善患者预后(Delmore JE等人BET bromodomain inhibition as atherapeutic strategy to target c-Myc. Cell 2011;146:904–17; Gojo I等人Thecyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol induces apoptosis in multiplemyeloma cells through transcriptional repression and down-regulation of Mcl-1. Clin Cancer Res 2002;8:3527–38; Conroy A等人SNS-032 is a potent andselective CDK 2, 7 and 9 inhibitor that drives target modulation in patientsamples. Cancer Chemother Pharmacol 2009;64:723–32; Santo L等人AT7519, Anovel small molecule multi-cyclin-dependent kinase inhibitor, inducesapoptosis in multiple myeloma via GSK-3beta activation and RNA polymerase IIinhibition. Oncogene 2010;29(16):2325-36)。
现在已经发现化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A，式(I))，
化合物A
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')
在以前尚未考虑的特定肿瘤类型即多发性骨髓瘤中起作用。
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A)是选择的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物，其可分为两个立体异构体，即：
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')，和
(-)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A'')。
化合物A'是优选的并且在临床开发中作为BAY1143572。
下面提及化合物A时，由此是指纯立体异构体A'和A''二者，以及这二者的任何混合物。
本发明涉及
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A)或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')或其生理上可接受的盐之一，
用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的用途。
本发明进一步涉及
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一，
用于制备治疗多发性骨髓瘤的药物的用途。
本发明的另一方面是
根据式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A)或其生理上可接受的盐或对映异构体之一
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一，
在制备治疗个体癌症的药物中的用途，其中制备所述药物以用于治疗多发性骨髓瘤。
本申请进一步提供了
式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A)或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一，
其用于治疗多发性骨髓瘤的用途。
本发明还涉及
式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(化合物A)或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一，
其用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的方法中的用途。
本发明的另一方面是治疗和/或预防多发性骨髓瘤的方法，其使用有效量的
式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A) 或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')或其生理上可接受的盐之一。
本申请进一步提供用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其包含
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
本发明还涉及用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的药物组合物，其包含
式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A) 或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')或其生理上可接受的盐之一，
和至少一种惰性、无毒、药学上适当的佐剂。
本申请进一步提供
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A)或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')或其生理上可接受的盐之一，
与至少一种另外的活性成分的组合，所述组合用于治疗多发性骨髓瘤。
本发明还涉及用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的药物组合，其包含
式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A) 或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
更特别地
(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺 (化合物A')或其生理上可接受的盐之一，
和至少一种或多种另外的活性成分。
应该认为化合物A的生理上耐受的盐的用途也被本发明覆盖。
化合物A的生理上安全的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
化合物A的生理上安全的盐还包括常规碱的盐，例如，作为实例且优选地，碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个C原子的有机胺的铵盐，例如，作为实例且优选地，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
本发明还提供用于治疗多发性骨髓瘤的药物，其包含化合物A和至少一种或多种另外的活性成分。
化合物A可能具有全身和/或局部活性。为此，其可以以合适的方式给药，例如，如口服，肠胃外，通过肺途径，鼻，舌下，舌，口腔，直肠，***，皮肤，经皮，结膜，眼或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物A 可以适当的给药形式给药。
适于口服的给药形式根据现有技术起作用并迅速地和/或以改性方式递送本发明的化合物A，并且其包括结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明的化合物A，例如，如片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如具有下列包衣：其耐胃液或溶解延迟或不溶且控制本发明的化合物的释放)，在口腔中快速崩解的片剂，或薄膜剂/薄片剂、薄膜剂/冻干物、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
可以在避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行肠胃外给药。适于肠胃外给药的给药形式尤其为溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的用于注射和输注的制剂。
适合于其它给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)，滴鼻剂，溶液剂，喷雾剂；舌，舌下或口腔给药的片剂，薄膜剂/薄片剂或胶囊剂，栓剂，用于眼和耳的制剂，洗眼器，眼***物，滴耳剂，耳粉，洗耳水(ear-rinse)，耳塞，***胶囊剂，水性混悬剂(洗剂，振荡混合物)，亲脂性混悬剂，软膏剂，乳膏剂，经皮治疗***(例如，如贴剂)，乳液，糊剂，泡沫剂，扑粉剂，植入物或支架。
化合物A可以转化为所述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上适当的佐剂混合实现。这些佐剂尤其包括
• 填充剂和赋形剂(例如，纤维素，微晶纤维素，例如，如Avicel®，乳糖，甘露醇，淀粉，磷酸钙，例如，如Di-Cafos®)，
• 软膏基质(例如，凡士林，石蜡，甘油三酯，蜡，羊毛蜡，羊毛蜡醇，羊毛脂，亲水性软膏，聚乙二醇)，
• 栓剂基质(例如，聚乙二醇，可可脂，固体脂肪)，
• 溶剂(例如，水，乙醇，异丙醇，甘油，丙二醇，中链长度甘油三酯脂肪油，液体聚乙二醇，石蜡)，
• 表面活性剂，乳化剂，分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠，卵磷脂，磷脂，脂肪醇，例如，如Lanette®，山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如，如Span®，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如，如Tween®，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，例如，如Cremophor®，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，甘油脂肪酸酯，泊洛沙姆，例如，如Pluronic®)，
• 缓冲剂以及酸和碱(例如，磷酸盐，碳酸盐，柠檬酸，乙酸，盐酸，氢氧化钠溶液，碳酸铵，氨丁三醇，三乙醇胺)
• 等渗剂(例如，葡萄糖，氯化钠)，
• 吸附剂(例如，高分散二氧化硅)
• 增粘剂，凝胶形成剂，增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，淀粉，卡波姆，聚丙烯酸，例如，如Carbopol®，藻酸盐，明胶)，
• 崩解剂(例如，改性淀粉，羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，例如，如Explotab®，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠，例如，如AcDiSol®)，
• 流动调节剂，润滑剂，助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，高分散二氧化硅，例如，如Aerosil®)，
• 包衣物质(例如，糖，虫漆)和快速或以改性方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮，例如，如Kollidon®，聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，例如，如Eudragit®)，
• 胶囊物质(例如，明胶，羟丙基甲基纤维素)，
• 合成聚合物(例如，聚交酯，聚乙交酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，例如，如Eudragit®，聚乙烯吡咯烷酮，例如，如Kollidon®，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚环氧乙烷，聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
• 增塑剂(例如，聚乙二醇，丙二醇，甘油，三醋酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二丁酯)，
• 渗透增强剂，
• 稳定剂(例如，抗氧化剂，例如，如抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸钠，丁基羟基苯甲醚，丁基羟基甲苯，没食子酸丙酯)，
• 防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯，山梨酸，硫柳汞，苯扎氯铵，醋酸氯己定，苯甲酸钠)，
• 着色剂(例如，无机颜料，例如，如氧化铁，二氧化钛)，
• 调味剂，甜味剂，味道和/或气味遮蔽剂。
此外，本发明涉及药剂，其包含至少一种本发明的化合物，常规地以及一种或多种惰性、无毒、药学上适当的佐剂，及其用于上述目的的用途。
剂量和治疗方案
剂量和治疗方案可以并且必须根据癌类型和治疗目标变化。
日剂量通常为20 mg至850 mg，并且可分为多个相同或不同的剂量单位，优选可同时或根据某个时间表给予的2个剂量单位。
特别地，日剂量为30 mg至500 mg，并且可分为多个相同或不同的剂量单位，优选可同时或根据某个时间表给予的2个剂量单位。
优选日剂量为20 mg至400 mg，并且可分为多个相同或不同的剂量单位，优选可同时或根据某个时间表给予的2个剂量单位。
更特别地，日剂量为40 mg至300 mg，并且可分为多个相同或不同的剂量单位，优选可同时或根据某个时间表给予的2个剂量单位。
更优选的日剂量为20 mg至200 mg，并且可分为多个相同或不同的剂量单位，优选可同时或根据某个时间表给予的2个剂量单位。
甚至更优选的日剂量为50 mg至180 mg，并且可分为多个相同或不同的剂量单位，优选可同时或根据某个时间表给予的2个剂量单位。
这应用于单一疗法和与其他抗过度增殖、抑制细胞生长或细胞毒性物质的联合疗法二者，所述联合疗法可能需要减少剂量。
治疗可以有规律地重复的周期进行。治疗周期可以具有可变持续时间，例如21天或28天，借此连续或间歇给药。优选28天的周期长度，借此连续或间歇给药。
连续方案涉及每日给药，例如21天周期的21个日剂量，或者28天周期的28个日剂量。优选的连续方案是28天周期的28个日剂量。
间歇方案涉及一段时间的治疗，然后一段时间的非治疗，例如在21天的周期中，或者在28天的周期中。优选的间歇方案的周期持续时间是28天。
在给定的治疗周期中治疗的时段可以重复多于一次。
治疗的时段可以为例如1-21天，更优选3-14天。
甚至更优选的间歇方案涉及治疗3天，然后非治疗4天，每周重复，以这样的方式完成28天治疗周期。
当至少有疾病稳定并且副作用发生在易于治疗至少容易接受的程度时，治疗是成功的。因此，根据治疗反应和耐受性，施用的治疗周期数可以根据患者而变化。
当至少有疾病稳定并且副作用发生在易于治疗至少容易接受的程度时，治疗是成功的。
化合物A可以独自使用，或者如果需要，可以与一种或多种其他药理学有效的物质组合使用，条件是所述组合不会导致不希望的和不可接受的副作用。因此，本发明进一步提供含有本发明的化合物A和一种或多种其它活性成分的药物，特别是用于治疗和/或预防上述疾病的药物。
例如，化合物A可与已知的抗过度增殖、抑制细胞生长或细胞毒性物质组合用于治疗癌症。根据本发明的化合物A与用于癌症治疗的其它物质或与放射治疗的组合是特别可取的。
用于组合目的的合适的活性成分的实例包括：
白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、依维莫司(afinitor)、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌呤醇、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或Tice BCG、乌苯美司(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、枸橼酸柔红霉素脂质体(daunoxome)、地卡特隆、***磷酸钠、戊酸***、地尼白介素(denileukin diftitox)、甲基氢化***、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈***酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、盐酸表柔比星(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、依泊汀α(epoetin alfa)、重组人促红素(epogen)、依铂、左旋咪唑、***制剂(estrace)、***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法屈唑、法乐通、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟***、氟他胺、福美坦、fosteabin、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉妥单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(hycamtin)、氢化可的松、赤羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2α、干扰素α-2β、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1α、白介素-2、干扰素α(intron A)、吉非替尼片(iressa)、伊立替康、格拉司琼注射液、拉帕替尼、硫酸香菇多糖、来曲唑、leukorganoin、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋四咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinic acid-calcium salt)、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、环己亚硝脲、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***片(menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米特福辛、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、myocet、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、优保津(neupogen)、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、paediapred、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、毕西巴尼(picibanil)、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、松龙苯芥、***龙、***、倍美力、甲基苄肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、重组人干扰素β1a注射液(rebif)、铼-186-依替膦酸二钠(rhenium-186-etidronat)、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱(salagen)、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙、链脲霉素、氯化锶-89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦索罗辛、他索纳明、睾内酯、多西他赛注射液(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、***、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、维鲁利秦、右雷佐生(zinecard)、净司他丁斯酯、昂丹司琼(zofran)、ABI-007、阿考比芬、干扰素γ-1b(actimmune)、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、阿索立尼、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星MTC、dSLIM、度他雄胺、艾特咔林、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166-DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、intron-PEG、伊沙匹隆、钥孔戚血蓝素(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、法尼醇蛋白转移酶抑制剂(lonafarnib)、米泼昔芬、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、奥利美生、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(tarceva)、taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑羧胺核苷、替吡法尼、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、transMID-107R、戊司泊达、伐普肽、伐拉尼布、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸和它们的组合。
在优选的实施方案中，本发明的化合物A可与下列活性成分组合：
131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 80-6946、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕(eltrombopag)、血管内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、***、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125 粒子、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲基氨基酮戊酸盐、甲基睾甾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶(nitraerine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、palifermin、钯-103粒子、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲唑、镇痛新、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚***、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、甲基苄肼、喹高利特(quinagolide)、氯化镭223、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、丙亚胺、refametinib 、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙莫司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、塞替派、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、氯乙环磷酰胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、新制癌菌素、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
有希望地，化合物A也可以与生物疗法组合，例如抗体(例如，阿瓦斯丁、美罗华、爱必妥、赫塞汀、西妥昔单抗)和重组蛋白。
化合物A也可以与针对血管生成的其它疗法组合获得阳性效果，例如，如与阿瓦斯丁、阿西替尼、瑞戈非尼、西地尼布、索拉非尼或舒尼替尼组合。与蛋白酶体和mTOR的抑制剂以及抗激素和甾体代谢酶抑制剂的组合是特别有用的，因为它们有利的副作用特征。
通常，化合物A与其他抑制细胞生长或细胞毒性药剂的组合使得能够追求下列目标：
• 与使用单独活性成分的治疗相比，改善在减缓肿瘤生长，降低肿瘤负荷或甚至完全消除其方面的效力；
• 应用以比单一疗法低的剂量使用的化学疗法的可能性；
• 与单独给药相比，耐受性更高且副作用更少的疗法的可能性；
• 治疗更宽范围的肿瘤疾病的可能性；
• 实现对疗法更高的反应率
• 与目前的标准疗法相比，更长的患者生存时间。
此外，本发明的化合物A也可以与放射治疗和/或手术干预一起使用。
实施例
1. 化合物A的制备
化合物A' 根据WO2012/160034实施例4中描述的程序制备。
2. 增殖试验
表1：研究的细胞系和增殖试验结果列表。
实施例 化合物A'
肿瘤适应症 细胞系 IC50 [nmol/l]
多发性骨髓瘤 EJM 200
多发性骨髓瘤 JJN3 330
多发性骨髓瘤 OPM-2 600
多发性骨髓瘤 NCI-H929 237
#用物质孵育72小时后。
3. 体内实验
本实验的目的是评价在皮下移植入NOD/SCID小鼠中的NCI-H929 多发性骨髓瘤异种移植模型中单一疗法的化合物A'的体内效力和耐受性。
3.1 首字母缩略词和缩写
表2: 首字母缩略词和缩写
BW 体重
BW0 第0天的个体体重
BWx 第X天的个体体重
BWL 体重损失
n/a 不适用
NOD/SCID 非肥胖糖尿病 / 重症综合性免疫缺陷
p.o. 经口，口服
T/C 治疗对照比
RTV 相对肿瘤体积
3.2 设计
在带有皮下多发性骨髓瘤 NCI-H929异种移植物的雌性NOD/SCID小鼠中测定体内效力。在单一疗法中以一个剂量水平评估化合物A'。使用媒介物对照组作为参照评估治疗组的抗肿瘤活性和耐受性。
组ID 疗法 总日剂量[mg/kg/日] 方案[给药天数] 施用途径 动物数量
1 媒介物 10 mL/kg/日 1-17 p.o. 12
2 化合物A' 25 1-28 p.o. 12
3.3 实验程序
3.3.1. 具体动物信息
小鼠品系, 性别： NOD/SCID, 雌性
动物供应自： Harlan
小鼠总数量
效力试验 (移植的/随机的): 78 / 24
移植时的大约年龄： 5-7周
随机时的大约年龄： 8-10周
饲养条件
将动物饲养在单独通风的笼子中。每天两次监测动物。所有材料在使用前进行高压灭菌。食物和水随意提供。
3.3.2 肿瘤信息
3.3.2.1 试验肿瘤的表征
用于该研究的肿瘤模型源自可商购的细胞系NCI-H929。
3.3.2.2 肿瘤移植
从裸鼠中连续传代的异种移植物获得衍生自NCI-H929细胞系的多发性骨髓瘤肿瘤片段，并置于含有10％青霉素/链霉素的PBS中。然后在异氟烷麻醉下将肿瘤片段(每只动物一片; 3-4 mm边缘长度)皮下移植入NOD / SCID受体小鼠的侧腹。
3.3.3 随机化
每天监测动物和肿瘤植入物，直到植入物的最大数量显示开始实体肿瘤生长的明显迹象。随机化时，开始测定生长肿瘤的体积。根据研究方案，将带有体积为50 - 250 mm3，优选为80 - 200 mm3的一个肿瘤的动物分布在实验组中，考虑到为约100 - 120 mm3的相似的组肿瘤体积的中位数和平均值。记录随机化的结果并用实验数据进行维护。对未随机化的动物进行安乐死。随机化日被指定为实验的第0天。
3.3.4. 试验试剂
媒介物: 80% (m/V) PEG400/注射用水
化合物A': 每周一次通过在媒介物中以0.25％(w/v)稀释化合物A'粉末来制备给药溶液(2.5 mg/ml)；给药溶液储存在4℃；给药量10 mL/kg。
3.3.5. 观察和计算
3.3.5.1 死亡率
日常监测期间每天进行死亡率检查。
3.3.5.2 体重
小鼠每周称重两次。按照下式通过将第X天的个体体重(BWX)除以第0天的个体体重(BW0)乘以100，计算以%计的个体小鼠的相对体重：
还计算相对体重组中位数，仅考虑审议的那天存活的小鼠的重量。
3.3.5.3 肿瘤体积
在随机化日(第0天)，然后每周两次(即在小鼠称重的同一天)用卡尺通过二维测量来测定肿瘤体积。根据下式计算肿瘤体积：
肿瘤体积 = (a x b2) x 0.5
其中a表示最大肿瘤直径，b表示垂直肿瘤直径。
通过将第x天的绝对个体肿瘤体积(Tx)除以相同肿瘤在第0天的绝对个体肿瘤体积(T0)乘以100％，计算第x天的个体肿瘤的相对体积(RTVs)：
RTVx [%] = (Tx / T0) x 100。
3.3.5.4 抗肿瘤活性
抗肿瘤活性被评价为相对于媒介物对照组的最大肿瘤体积抑制。
3.3.5.5 肿瘤抑制, 试验/对照值，%
从试验组的RTV值中位数比对照组的RTV值中位数的比例乘以100计算特定日的肿瘤抑制(T/C，%)。
在实验期间特定试验组记录的最小(或最佳)T/C％值表示相应治疗的最大抗肿瘤活性。如果治疗组中的至少50％的随机动物在审议的当天存活，则计算T/C值。
3.3.5.6 效力标准
组最佳T/C值(以%计)用于如下的活性评级：
表3：效力标准
3.4 结果
3.4.1 化合物A'在带有异种移植物的小鼠中的抗肿瘤效力
在皮下移植入NOD/SCID小鼠中的NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植模型中以一个剂量水平评估化合物A'。
在NCI-H929异种移植模型中观察到化合物A'具有最低T/C值为5.5％的高抗肿瘤活性。与相应的媒介物对照组相比，并通过非参数Mann-Whitney-Wilcoxon U检验确定，化合物A'治疗显著降低NCI-H929肿瘤生长。
表4：化合物A'的抗肿瘤效力总结
* 媒介物，80% PEG400/注射用水。
总之，这些数据表明化合物A'在具有多发性骨髓瘤的患者中的显著和有意义的抗肿瘤活性。
3.4.2. 生存和体重变化
未观察到或观察到较少的组中位数BWLs ≤2.7%。在该研究中所有组均观察到≥83%的生存率。
总之，化合物A'在带有多发性骨髓瘤异种移植物的小鼠中显示出可接受的耐受性特征。
3.5. 总结和结论
在NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植模型中在单一疗法中，评估了BHC的研究化合物化合物A'的体内效力和耐受性。将裸鼠连续传代获得的NCI-H929肿瘤片段皮下移植入雌性NOD/SCID小鼠。在单一疗法中，每天一次以一个剂量水平(25 mg/kg/日)口服给予化合物A'，一旦皮下肿瘤建立就开始治疗。媒介物治疗的对照组包括在每个实验中。组大小由每组12只小鼠组成。使用媒介物对照组作为参考，评估治疗组的抗肿瘤活性(肿瘤生长抑制)和耐受性。
在NCI-H929肿瘤异种移植模型中观察到具有最低T/C值为5.5％的高抗肿瘤活性。与相应的媒介物对照组相比(Mann-Whitney-Wilcoxon U-检验)，化合物A'治疗显著减弱NCI-H929肿瘤生长。未观察到或观察到较少的组中位数BWLs ≤2.7%。
总之，这些数据表明化合物A'在多发性骨髓瘤患者中的显著和有意义的抗肿瘤活性。

Claims (13)

1.根据式(I)的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
在制备治疗个体癌症的药物中的用途，
其中制备所述药物用于治疗多发性骨髓瘤。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物的用途，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
3.式I的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
其用于治疗多发性骨髓瘤的用途。
4.根据权利要求3的化合物，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
5.式I的化合物4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
其用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的方法中的用途。
6.根据权利要求5的化合物，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
7.式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的用途。
8.根据权利要求7的式(I)的化合物的用途，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
9.用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的药物组合产品，其包含
权利要求1定义的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
和至少一种或多种其他活性成分。
10.用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤的药物组合物，其包含
权利要求1定义的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
和至少一种惰性、无毒、药学上适当的佐剂。
11.根据权利要求10的药物组合产品或药物组合物，其中包含对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
12.使用有效量的式I的4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐或对映异构体之一，
治疗和/或预防多发性骨髓瘤的方法。
13.根据权利要求12的治疗方法，其中使用对映异构体(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺或其生理上可接受的盐之一。
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