TW201639822A - 製備方法 - Google Patents

製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201639822A
TW201639822A TW105108196A TW105108196A TW201639822A TW 201639822 A TW201639822 A TW 201639822A TW 105108196 A TW105108196 A TW 105108196A TW 105108196 A TW105108196 A TW 105108196A TW 201639822 A TW201639822 A TW 201639822A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
methyl
formula
compound
cyclohexyl
Prior art date
Application number
TW105108196A
Other languages
English (en)
Inventor
顏斯 艾克斯泰弗
曼努爾 艾勒爾曼
喬內斯 普拉策克
寇斯丹馬提亞斯 格里克
羅伯特艾倫 韋伯斯特
烏爾麗克 羅恩
Original Assignee
拜耳製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜耳製藥股份有限公司 filed Critical 拜耳製藥股份有限公司
Publication of TW201639822A publication Critical patent/TW201639822A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本發明係有關一種製備根據式(Ia)經取代之苯基丙胺酸衍生物之方法，特定言之一種製備根據式(Ib)3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)-胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之方法。

Description

製備方法
本發明係有關一種製備根據式(Ia)經取代之苯基丙胺酸衍生物之方法，特定言之一種製備根據式(Ib)3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之方法。
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基， 及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基。
式(Ia)與(Ib)化合物為凝血因子XIa之抑制劑，特別適合治療及/或預防栓塞或血栓性栓塞疾病。
一種製備經取代之苯基丙胺酸衍生物之通用合成製程說明於JP 2014227401。本發明化合物不同於JP 2014227401之處在於式(Ic)化合物之基團R6與R8。
說明於JP 2014227401之取代基R6為小型取代基，如：鹵素、C1-C6-烷基與C1-C6-烷氧基。本發明之取代基R6係經取代之苯基。JP 2014227401之取代基R8為雙環系雜環。本發明中，R8為4H-1,2,4-***-3-基-2,2,3,3-四氟丙酸基團。
下列合成反應圖1說明根據JP 2014227401說明之製程合成式(Ic)化合物：
根據反應圖1說明之合成法，式(Ic)化合物之製法係由相應之式(II)經取代之苯基丙胺酸衍生物開始，且因此需要取決於根據合成步驟a)-d)或e)-h)之相應起始化合物之可利用度。步驟i)中最後裂解保護基團，產生式(Ic)終產物。
然而，此等合成法在製備式(Ia)化合物時，明確言之在製備根據式 (Ib)3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸時會有各種不同缺點。已證明一個特別缺點為使用合成步驟d)引進3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸酯。
例如：以製備式(Ia)或(Ib)化合物為例，以式(V)純對映異構性起始物開始，隨後於合成步驟d)中進行醯胺偶合法，總是在合成產物(IX)中觀察到部份至完全差向異構化。使用較適用於容易差向異構化之起始化合物之特定醯胺偶合劑，如，例如說明於Chem.Eur.J.2009,Vol.15,9394之氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(oxyma)與說明於Org.Lett.2011,Vol.13,5048,2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)，亦無法在合成式(Ia)與(Ib)化合物時適當控制立體性質及/或產生所需化合物。
JP 2014227401並未提及化合物之差向異構化。此外亦未述及其中一個合成順序a)-d)或e)-h)是否提供優點。
本發明之目的在於提供一種依工業規模製備式(Ia)化合物，特定言之根據式(Ib)3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸之改良之立體選擇性方法。
現已驚人地發現，在合成期間透過選擇適當反應條件及採用特定保護基團，可製備收量良好且立體化學純度高之式(Ia)或(Ib)化合物。此目的可根據本發明所示之合成反應圖2與3達成。合成反應圖2利用式(Ib)化合物說明個別步驟，及合成反應圖3利用式(Ia)化合物說明個別步驟：
製備3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸(Ib)時，由式(X)L-溴苯基丙胺酸衍生物與式(XI)二羥硼酸衍生物反應，產生相應產物(XII)。然後***3-[5-(4-胺基苯 基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸衍生物(XIII)，產生式(XIV)醯胺化合物。於合成反應圖2)中裂解脫除胺保護基(R9)與矽烷基(R11)(合成步驟l)，產生式(XV)化合物。若胺保護基(R9)為第三丁氧基羰基時，係於單一合成步驟中，使用酸裂解脫除胺保護基(R9)與矽烷基(R11)。若胺保護基(R9)為9-茀基甲氧基羰基或苯甲基氧羰基時，胺保護基(R9)與矽烷基R11則分成兩個步驟裂解脫除。矽烷基R11係於熟悉此相關技術者已知條件下裂解脫除，以產生式(XV)化合物。採用相應反式-4-(胺基甲基)環己烷羧酸衍生物(XVI)時，式(XV)化合物可進一步轉化成式(XVII)化合物。裂解脫除胺保護基後，產生式(XVIII)化合物。
在合成反應圖2)中，以式(XVII)中R13為第三丁氧基羰基之化合物與三氟乙酸之反應為例，得到特別容易單離之式(XIX)酯中間物(合成步驟p)。從式(XVIII)或(XIX)化合物開始，可在裂解酯後得到式(Ib)化合物。
另一種製法中，首先裂解式(XVII)化合物中之酯，產生式(XXXVI)化合物。
裂解脫除式(XXXVI)化合物之胺保護基，產生式(Ib)化合物。式(XXXVI)化 合物中，R13較佳為第三丁氧基羰基。
其中在合成反應圖2、合成反應圖2.1與合成反應圖3之化合物中，R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，R10 為-B(OH)2、二羥硼酸酯，較佳為二羥硼酸頻那醇酯，或BF3 -K+， R11 為第三丁基(二甲基)矽烷基、三甲基矽烷基或三乙基矽烷基，R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基。
其中較佳係在合成反應圖2、合成反應圖2.1與合成反應圖3之化合物中，R9 為第三丁氧基羰基，R10 為-B(OH)2，R11 為第三丁基(二甲基)矽烷基，R12 為甲基，及R13 為第三丁氧基羰基。
其中合成反應圖3中之化合物中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基。
該等合成法期間，取代基R3可視需要帶有保護基，其可於合成期間之指定時間點，在熟悉此相關技術者已知之條件下裂解脫除。此保護基為例如：第三丁基(二甲基)矽烷基、三甲基矽烷基或三乙基矽烷基。
合成反應圖2所說明之式(XI)與(XIII)起始化合物之製法可根據下列合成反 應圖4與5，以來自商品及/或熟悉此相關技術者已知之化合物為起始物進行：
若根據本發明化合物可能出現互變異構型時，本發明涵括所有該等互變異構型。
下文出示代表1,4-二取代之環己基衍生物之兩種方式(A)與(B)彼此相等且相同，均說明反式-1,4-二取代之環己基衍生物。
此點尤其適用於傳明醯胺(tranexamamide)之結構元素，例如：N-[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基與反式-4-(胺基甲基)-環己基]羰基}。此點亦適用於反式-4-羥基環己基胺(例如：(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基中)之結構元素。本發明中，代表式(A)較適用於傳明醯胺。
下文出示代表***衍生物之互變異構物之三種方式(C)、(D)與(E)係彼此相等且相同，均說明1,4-二取代之***衍生物。
此點尤其適用於下列結構元素：1H-1,2,4-***-3-基、1H-1,2,4-***-5-基、4H-1,2,4-***-3-基與4H-1,2,4-***-5-基。此時，Y1與Y2為不同取代基。
本發明內容中，較佳鹽類為根據本發明化合物之生理上可接受之鹽。然而，本發明亦涵括其本身不適合醫藥用途，但可用於例如：單離或純化根據本發明化合物之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、與苯甲酸之鹽類。
根據本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包括習知鹼類之鹽，其較佳實例為鹼金屬鹽類(例如：鈉與鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如：鈣與鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺類(較佳實例為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶與膽鹼)之銨鹽。
本發明內容中之溶劑合物為由根據本發明化合物與溶劑分子配位形成固態或液態錯合物之彼等型式。水合物為其中與水配位形成之特定溶劑合物型式。
本發明提供一種製備化合物(Ib)、或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之方法，其特徵在於由如下式化合物
其中R12 為甲基、乙基或異丙基，與鹼反應，產生如下式化合物：
較佳為式(XVIII)化合物，其中R12為甲基。
該反應係於惰性溶劑中，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二烷、甲醇、乙醇或異丙醇或此等溶劑之混合物、或溶劑與水之混合物，較佳者為四氫呋喃與水之混合物。
鹼類為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀，較佳者為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
可由如下式化合物裂解脫除保護基R13，製得式(XVIII)化合物
其中R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基。
較佳為式(XVII)化合物，其中R12為甲基與R13為第三丁氧基羰基。
以9-茀基甲氧基羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，於哌啶之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，較佳者為二甲基甲醯胺。
以第三丁氧基羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，於酸之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或二烷，較佳者為二烷。
該酸為含於二烷中之鹽酸。
以苯甲基氧羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，使用氫，於碳載鈀之存在下，於室溫至40℃之溫度範圍內，於常壓至3巴下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇或異丙醇、或溶劑之混合物，較佳者為乙醇或二甲基甲醯胺。
式(XVII)化合物之製法可由下式化合物
其中R12 為甲基、乙基或異丙基，與如下式化合物
其中R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，於醯胺偶合劑之存在下反應。
較佳為式(XV)化合物，其中R12為甲基。
較佳為式(XVI)化合物，其中R13為第三丁氧基羰基。
該反應係於惰性溶劑中，於鹼之存在下，於10℃至50℃之溫度範圍內，於常壓下，較佳為室溫下進行。
此時，合適之醯胺偶合劑為N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑、氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(oxyma)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(COMU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、或此等之混合物，較佳者為(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(COMU)。
鹼類為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶或二異丙基乙基胺，較佳者為2,2,6,6-四甲基哌啶或二異丙基乙基胺。
惰性溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、二甲基甲醯胺或乙腈、或溶劑之混合物，較佳者為四氫呋喃、二甲基甲醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
式(XVI)化合物係已知或可採用已知製法，由相應起始化合物合成。
由如下式化合物裂解脫除保護基R9與R11，可製得式(XV)化合物
其中R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，R11 為第三丁基(二甲基)矽烷基、三甲基矽烷基或三乙基矽烷基，及R12為甲基、乙基或異丙基，較佳係式(XIV)化合物，其中R9為第三丁氧基羰基，R11為第三丁基(二甲基)矽烷基，及R12為甲基。
以9-茀基甲氧基羰基為例，該反應係分兩階段進行：矽烷基之裂解脫除係於惰性溶劑中，於四丁基銨化氟之存在下，於室溫至50℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二烷與二甲基甲醯胺、或溶劑之混合物，較佳者為二甲基甲醯胺。
9-茀基甲氧基羰基之裂解脫除係於惰性溶劑中，於哌啶之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮，較佳者為二甲基甲醯胺。
以第三丁氧基羰基為例，該反應係在一個階段中，於惰性溶劑中，於酸之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或二烷，較佳者為二烷。
酸為含於二烷中之鹽酸。
以苯甲基氧羰基為例，該反應可分兩階段進行：矽烷基之裂解脫除係於惰性溶劑中，於四丁基銨化氟之存在下，於室溫至50℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二烷與二甲基甲醯胺、或溶劑之混合物，較佳者 為二甲基甲醯胺。
苯甲基氧羰基之裂解脫除係於惰性溶劑中，使用氫，於碳載鈀之存在下，於室溫至40℃之溫度範圍內，於常壓至3巴下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇或異丙醇、或溶劑之混合物，較佳者為乙醇或二甲基甲醯胺。
式(XIV)化合物之製法可由下式化合物
其中R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，及R11為第三丁基(二甲基)矽烷基、三甲基矽烷基或三乙基矽烷基，與如下式化合物
其中R12 為甲基、乙基或異丙基，於醯胺偶合劑之存在下反應。
較佳為式(XII)化合物，其中R9為第三丁氧基羰基，及R11為第三丁基(二甲 基)矽烷基。
較佳為式(XIII)化合物，其中R12為甲基。
該反應係於惰性溶劑中，於鹼之存在下，於10℃至50℃之溫度範圍內，於常壓，較佳為室溫下進行。
此時合適之醯胺偶合劑為N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑、氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(oxyma)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(COMU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、或此等之混合物，較佳為(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(COMU)。
鹼類為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶或二異丙基乙基胺，較佳者為2,2,6,6-四甲基哌啶或二異丙基乙基胺。
惰性溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、二甲基甲醯胺或乙腈、或溶劑之混合物，較佳者為四氫呋喃、二甲基甲醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
式(XIII)化合物可類似實驗章節說明之製法，由相應起始化合物製備。
式(XII)化合物之製法可由下式化合物
其中R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，與如下式化合物
其中R10 為-B(OH)2、二羥硼酸酯(較佳為二羥硼酸頻那醇酯)、或BF3 -K+，R11 為第三丁基(二甲基)矽烷基、三甲基矽烷基或三乙基矽烷基，於鈴木(Suzuki)偶合條件下反應。
較佳為式(X)化合物，其中R9為第三丁氧基羰基。
較佳為式(XI)化合物，其中R10為-B(OH)2，及R11為第三丁基(二甲基)矽烷基。
該反應係於惰性溶劑中，於觸媒之存在下，於加成試劑之存在下，較佳於50℃至150℃之溫度範圍內，於常壓至3巴下進行。
觸媒為二氯雙(三苯基膦)鈀、肆三苯基膦鈀(0)、乙酸鈀(II)/參環己基膦、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀、雙(二苯基膦二茂鐵基)鈀(II)氯化物、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀二聚物、烯丙基(氯)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II)/二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦或[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物-單二氯甲烷加合物，較佳者為肆三苯基膦鈀(0)與[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物。
加成試劑為乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀，較佳者為碳酸鈉。
惰性溶劑為二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈，較佳者為二烷或四氫呋喃。
式(X)與(XI)化合物可類似實驗章節說明之製法，由相應起始化合物製備。
本發明進一步提供一種製備化合物(Ib)、或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之方法，其特徵在於由如下式化合物
其中R12 為甲基、乙基或異丙基，與鹼反應，產生如下式化合物：
較佳為式(XIX)化合物，其中R12為甲基。
該反應係於惰性溶劑中，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷、甲醇，乙醇或異丙醇或溶劑之混合物、或溶劑與水之混合物，較佳者為四氫呋喃與水之混合物。
鹼類為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀，較佳者為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
式(XIX)化合物之製法可由如下式化合物
其中R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為第三丁氧基羰基，與三氟乙酸反應。
較佳為式(XVIIa)化合物，其中R12為甲基。
該反應係於惰性溶劑中，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或二烷，較佳者為二烷。
式(XVIIa)化合物為部份量之式(XVII)化合物。
本發明進一步提供一種製備化合物(Ib)、或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之方法，其特徵在於由如下式化合物
其中R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，裂解脫除保護基R13。
較佳為式(XXXVI)化合物，其中R13為第三丁氧基羰基。
以第三丁氧基羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，於酸之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或二烷，較佳者為二烷。
該酸為含於二烷中之鹽酸。
式(XXXVI)化合物之製法可由如下式化合物
其中 R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，與鹼反應。
較佳為式(XVII)化合物，其中R12為甲基，及R13為第三丁氧基羰基。
該反應係於惰性溶劑中，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷、甲醇、乙醇或異丙醇或溶劑之混合物、或溶劑與水之混合物，較佳者為四氫呋喃與水之混合物。
鹼類為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀，較佳者為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
本發明進一步提供一種製備化合物(Ia)、或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物之方法，其特徵在於由如下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與 C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R12 為甲基、乙基或異丙基，與鹼反應，產生如下式化合物
該反應係於惰性溶劑中，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷、甲醇、乙醇或異丙醇或溶劑之混合物、或溶劑與水之混合物，較佳者為四氫呋喃與水之混合物。
鹼類為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀，較佳者為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
可由如下式化合物裂解脫除保護基R13，製備式(XXXIV)
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基。
以9-茀基甲氧基羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，於哌啶之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮，較佳者為二甲基甲醯胺。
以第三丁氧基羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，於酸之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或二烷，較佳者為二烷。
酸類為三氟乙酸或含於二烷中之鹽酸，較佳者為三氟乙酸。
以苯甲基氧羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，使用氫，於碳載鈀之存在下，於室溫至40℃下，於常壓至3巴下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇或異丙醇、或溶劑之混合物，較佳者為乙醇或二甲基甲醯胺。
式(XXXIII)化合物之製法可由如下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R12 為甲基、乙基或異丙基， 與如下式化合物 其中R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，於醯胺偶合劑之存在下反應。
該反應係於惰性溶劑中，於鹼之存在下，於10℃至50℃之溫度範圍內，於常壓，較佳為室溫下進行。
此時合適之醯胺偶合劑為N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑、氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(COMU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、或此等之混合物，較佳者為(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(COMU)。
鹼類為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶或二異丙基乙基胺，較佳者為2,2,6,6-四甲基哌啶或二異丙基乙基胺。
惰性溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、二甲基甲醯胺或乙腈、或溶劑之混合物，較佳者為四氫呋喃、二甲基甲醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
式(XVI)化合物為已知者或可採用已知製法，由相應起始化合物合成。
可由如下式化合物裂解脫除保護基R9製得式(XXXII)化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，及R12 為甲基、乙基或異丙基。
以9-茀基甲氧基羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，於哌啶之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮，較佳者為二甲基甲醯胺。
以第三丁氧基羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，於酸之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或二烷，較佳者為二烷。
酸類為三氟乙酸或含於二烷中之鹽酸，較佳者為含於二烷中之鹽酸。
以苯甲基氧羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，使用氫，於碳載鈀之存在下，於室溫至40℃下，於常壓至3巴下進行。
惰性溶劑為四氫呋喃、二烷、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇或異丙醇、或溶劑之混合物，較佳者為乙醇或二甲基甲醯胺。
式(XXXI)化合物之製法可由下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基、與如下式化合物
其中R12 為甲基、乙基或異丙基，於醯胺偶合劑之存在下反應。
該反應係於惰性溶劑中，於鹼之存在下，於10℃至50℃之溫度範圍內，於常壓，較佳為室溫下進行。
此時合適之醯胺偶合劑為N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑、氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(COMU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)、或此等之混合物，較佳者為(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(COMU)。
鹼類為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶或二異丙基乙基胺，較佳者為2,2,6,6-四甲基哌啶或二異丙基乙基胺。
惰性溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮、二烷、二甲基甲醯胺或乙腈、或溶劑之混合物，較佳者為四氫呋喃、二甲基甲醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
式(XIII)化合物可類似實驗章節說明之製法，由相應起始化合物製備。
式(XXX)化合物之製法可由下式化合物
其中R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基、與如下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R10 為-B(OH)2、二羥硼酸酯，較佳為二羥硼酸頻那醇酯、或-BF3 -K+，於鈴木(Suzuki)偶合條件下反應。
該反應係於惰性溶劑中，於觸媒之存在下，於加成試劑之存在下，較佳於50℃至150℃之溫度範圍內，於常壓至3巴下進行。
觸媒為二氯雙(三苯基膦)鈀、肆三苯基膦鈀(0)、乙酸鈀(II)/參環己基膦、參 (二亞苯甲基丙酮)二鈀、雙(二苯基膦二茂鐵基)鈀(II)氯化物、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀二聚物、烯丙基(氯)(1,3-二均三甲苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II)/二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦或[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物-單-二氯甲烷-加合物，較佳者為肆-三苯基膦鈀(0)與[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)氯化物。
加成試劑為乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀，較佳者為乙酸鈉、乙酸鉀或碳酸鈉。
惰性溶劑為二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈，較佳者為二烷或四氫呋喃。
式(X)與(XXIX)化合物可類似實驗章節說明之製法，由相應起始化合物製備。
本發明進一步提供一種製備化合物(Ia)、或其鹽、其溶劑合物、或其鹽之溶劑合物之方法，其特徵在於由如下式化合物裂解脫除保護基R13： 其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基， 其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基。
較佳為式(XXXV)化合物，其中R13為第三丁氧基羰基。
以第三丁氧基羰基為例，該反應係於惰性溶劑中，於酸之存在下，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或二烷，較佳者為二烷。
該酸為含於二烷中之鹽酸。
式(XXXV)化合物之製法可由下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與 C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，與鹼反應。
該反應係於惰性溶劑中，於室溫至60℃之溫度範圍內，於常壓下進行。
惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二烷、甲醇、乙醇或異丙醇或溶劑之混合物、或溶劑與水之混合物，較佳者為四氫呋喃與水之混合物。
鹼類為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀，較佳者為氫氧化鈉或氫氧化鋰。
較佳為式(Ia)化合物之合成法，其中式(X)、(XIII)、(XVI)、(XXIX)、(XXX)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)與(XXXIV)化合物中，R1 為氯、甲氧基或三氟甲基，R2 為甲基，R3 為環己基， 其中與氮原子之鏈接位點呈對位之環己基係經羥基取代基取代，R9 為第三丁氧基羰基，R10 為-B(OH)2，R11 為第三丁基(二甲基)矽烷基，R12 為甲基， 及R13 為第三丁氧基羰基。
本發明進一步提供一種如下式(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{4'-[(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙酸
本發明進一步提供一種如下式3-[5-(4-{[(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{4'-[(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯
本發明進一步提供一種如下式3-[5-(4-{[(2S)-2-胺基-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯鹽酸鹽
本發明進一步提供一種如下式3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯
本發明進一步提供一種如下式3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)-胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
本發明進一步提供一種如下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基， 及R12 為甲基、乙基或異丙基。
本發明進一步提供一種如下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，及R12 為甲基、乙基或異丙基。
本發明進一步提供一種如下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基。
本發明進一步提供一種如下式化合物
其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及其鹽、其溶劑合物、與其鹽之溶劑合物。
本發明進一步提供一種式(Ia)化合物，其中R1 為氯、甲氧基或三氟甲基，R2 為甲基，R3 為環己基，其中環己基與氮原子之鏈接位點呈對位之環己基係經羥基取代基取代， 及其鹽、其溶劑合物、與其鹽之溶劑合物。
本發明將於下文中利用較佳操作實例更詳細說明。除非另有說明，否則所提及之所有定量數據均以重量百分比表示。
縮寫
HPLC與LC/MS方法：
方法1(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm；移動相A：1 l水+0.25ml 99%強度之甲酸，移動相B：1 l乙腈+0.25ml 99%強度之甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；爐溫：50℃；流速：0.40ml/min；UV檢測：210-400nm。
方法2(LC-MS)：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ,50mm x 1mm；溶離液A：1 l水+0.25ml 99%強度之甲酸，移動相B：1 l乙腈+0.25ml 99%強度之甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；爐溫：50℃；流速：0.35ml/min；UV檢測：210-400nm。
操作實例 實例1
(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{4'-[(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙酸
先添加4-溴-N-(第三丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸(90.0g,261.5mmol)與N-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺(130.0g,274.5mmol)至1440ml二烷中，引進氬氣使混合物呈惰性。然後，添加392ml碳酸鈉水溶液(2M)，引進氬氣使混合物呈惰性。加熱混合物至85℃，然後添加1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物-二氯甲烷複合物(4.27g,5.23mmol)，然後再於85℃下攪拌混合物共5h。取回升至室溫之反應混合物倒至2000ml乙酸乙酯與9500ml 10%強度之氯化鈉水溶液之混合物中，分批添加檸檬酸調至pH 3。
分離有機相，水相使用2000ml乙酸乙酯萃取。所收集之有機相經硫酸鈉脫水，經矽膠過濾，及真空蒸發濃縮。所得粗產物再利用矽膠層析法分離(二氯甲烷/丙酮梯度)。共產生90.0g標題化合物，其未進一步純化即進行反應。
LC-MS(方法1)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=612[M+H]+。
另一種製法：於氮氣下之製程！先添加92.861g(196.1mmol)N-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺與75g(217.89mmol)4-溴-N-(第三丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸至1200ml二烷中，及於室溫下添加327ml 2M碳酸鈉水溶液。然後，加熱混合物至85℃後，添加1.779g(2.179mmol)1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物-二氯甲烷複合物。混合物於85℃下攪拌一夜。
冷卻至室溫後，添加1000ml甲基第三丁基醚。慢慢滴加30%強度之檸檬酸水溶液調至pH 3.29。然後，再攪拌混合物10min後，分相，然後與75g活性碳混合，再攪拌10min。(經矽藻土)濾出活性碳後，再使用150ml甲基第三丁基醚洗滌。有機相蒸發至乾。產生124.52g(93.55%理論值)標題化合物粗產物。直接用於下一個步驟。
實例2 3-[5-(4-{[(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{4'-[(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯
先添加(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{4'-[(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽 烷基]氧}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙酸(97%強度，111.3g,176.8mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基-氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(79.5g,185.6mmol)與2,2,6,6-四甲基哌啶(26.2g,185.6mmol)至1900ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，引進氬氣使混合物呈惰性。
然後，添加3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(45.0g,141.4mmol)，再於室溫下攪拌反應混合物一夜。然後，添加混合物至1650ml水中，使用氯化銨調至pH 5.0。濾出所得固體，溶於乙酸乙酯，使用氯化鈉水溶液洗滌數次。取有機相脫水，真空濃縮，及經矽膠層析法純化(二氯甲烷/丙酮10：1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.06(s,6H),0.87(s,9H),1.22-1.45(m,13H),1.75-1.92(m,4H),2.23(s,3H),2.85-2.99(m,1H),3.00-3.12(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.67-3.82(m,1H),3.95(s,3H),4.36-4.47(m,1H),7.18-7.33(m,4H),7.41(d,2H),7.65-7.84(m,4H),7.96(d,2H),8.07-8.19(m,1H),10.29-10.39(m,1H),15.16(br.s.,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=910[M+H]+。
比旋光度：[α]=53.4°(0.945g/100ml甲醇，20℃,589nm)。
實例3 3-[5-(4-{[(2S)-2-胺基-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯鹽酸鹽
取3-[5-(4-{[(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{4'-[(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(172.0g,188.8mmol)溶於2000ml二烷中，與800ml含於二烷中之鹽酸(4M)混合，再於室溫下攪拌混合物4.5h。濾出所得固體，過濾後之殘質每次使用500ml***洗滌2次。仍然濕的殘質於高度真空下乾燥。產生141.9g(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=1.16-1.47(m,4H),1.75-1.92(m,4H),2.22(s,3H),3.16-3.46(m,4H),3.67-3.79(m,1H),3.95(s,3H),4.36-4.50(m,1H),7.21(d,1H),7.30(d,2H)，7.45(d,2H),7.65-7.87(m,4H),8.04(d,2H),8.17(d,1H),8.55(br.s.,3H),11.38(m,1H),15.47(br.s.,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.66min；MS(ESIneg)：m/z=695[M-H-HCl]-。
比旋光度：[α]=111.9°(0.360g/100ml甲醇，20℃,589nm)。
實例4 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]-胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯
先添加反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己烷羧酸(2.41g,9.36mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽(4.21g,9.83mmol)與2,2,6,6-四甲基哌啶(5.29g,37.44mmol)至79ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中，引進氬氣使混合物呈惰性。然後添加3-[5-(4-{[(2S)-2-胺基-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)-胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯鹽酸鹽(94%強度，7.70g,9.36mmol)，再於室溫下攪拌反應混合物2h。然後，再次添加0.1eq(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧)二甲基胺基-嗎啉基-碳烯鎓六氟磷酸鹽與0.1eq反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己烷羧酸，再於室溫下攪拌反應混合物一夜。再使用乙酸乙酯稀釋混合物，有機相每次使用10%強度之檸檬酸水溶液與水洗滌一次。有機相蒸發濃縮，殘質與***攪拌，過濾，及於高度真空中乾燥。產生8.30g(86%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.72-0.91(m,2H),1.04-1.45(m,16H),1.48-1.74(m,4H),1.75-1.95(m,4H),2.03-2.28(m,4H),2.66-2.81(m,2H),2.87-3.00(m,1H),3.04-3.16(m,1H),3.36-3.46(m,2H),3.64-3.80(m,1H),3.95(s,2H),4.47-4.61(m,1H),4.68-4.81(m,1H),6.70-6.81(m, 1H),7.15-7.31(m,3H),7.33-7.46(m,2H),7.61-7.85(m,4H),7.90-8.02(m,2H),8.07-8.24(m,2H),10.40(br.s.,1H),15.16(br.s.,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIneg)：m/z=935[M-H]-。
比旋光度：[α]=31.2°(0.253g/100ml甲醇，20℃,589nm)。
實例5 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[反式-4-(2,2,2-三氟乙醯氧基)環己基]胺甲醯基}聯苯-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯三氟乙酸鹽
取3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯(3.00g,2.86mmol)分批溶於30.0ml三氟乙酸中，再於室溫下攪拌溶液一夜。然後，混合物真空濃縮，殘質與50.0ml***於超音波槽中攪拌。濾出所得沉澱，每次使用25ml***洗滌3次，及於高度真空中乾燥。產生2.67g(88%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.84-1.00(m,2H),1.12-1.35(m,2H),1.37-1.82(m,9H),1.88-2.00(m,2H),2.02-2.28(m,6H),2.60-2.70(m, 2H),2.87-3.01(m,1H),3.08-3.18(m,1H),3.79-3.91(m,1H),3.95(s,3H),4.70-4.80(m,1H),4.89-4.99(m,1H),7.19-7.28(m,3H),7.38(d,2H),7.57-7.83(m,7H),7.96(d,2H),8.17-8.27(m,2H),10.43(s,1H),15.19(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIneg)：m/z=930.6[M-H-C2F3O2H]-。
實例6 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
取3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-(2'-甲基-4'-{[反式-4-(2,2,2-三氟乙醯氧基)環己基]胺甲醯基}聯苯-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯三氟乙酸鹽(80.0g,76.5mmol)溶於2000ml四氫呋喃。然後，添加含氫氧化鋰(18.3g,764.9mmol)之250ml水溶液，再攪拌混合物5min。然後，使用鹽酸(4M)調整混合物至pH 3.5，在冷卻下保持溫度在15-20℃。然後，真空排除四氫呋喃，殘質與2000ml水混合後，再攪拌2h。濾出所得固體，使用250ml水洗滌，於高度真空中乾燥。產生54.5g(86%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=0.83-1.00(m,2H),1.10-1.52(m,7H), 1.53-1.63(m,1H),1.66-1.92(m,7H),2.08-2.28(m,4H),2.60-2.67(m,2H),2.90-3.00(m,1H),3.08-3.18(m,1H),3.65-3.79(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.67-4.78(m,1H),7.14-7.29(m,3H),7.34-7.42(m,2H),7.61-7.79(m,4H),7.94(d,2H),8.09-8.19(m,1H),8.21-8.31(m,1H),10.37(br.s.,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59min；MS(ESIpos)：m/z=822.5[M+H]+。
比旋光度：[α]=63.3°(0.390g/100ml二甲亞碸，20℃,589nm)。
實例7 4-溴-N-(反式-4-羥基環己基)-3-甲基苯甲醯胺
先添加4-溴-3-甲基苯甲酸(121.0g,562.7mmol)與反式-4-胺基環己醇(71.3g,618.9mmol)至1.40升二甲基甲醯胺中，與N,N-二異丙基乙基胺(294.0ml,1688.0mmol)混合。隨後，分批添加N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(320.9g,844.0mmol)，此過程之反應溫度在冰冷卻下保持在30℃以下。反應混合物隨後攪拌加至水中，抽吸濾出固體，使用水再洗滌。仍然濕的過濾殘質於乙腈中攪拌，抽吸過濾，再使用乙腈洗滌。風乾後，產生157.2g標題化合物，其未進一步純化即繼續轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+。
另一種製法：取150g(697.5mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸懸浮於900ml甲苯中，添加3.563g(48.739mmol)二甲基甲醯胺。加熱混合物至70℃，並以一小時時間滴加165.97g(1.395mol)亞硫醯氯(有顯著氣體釋出)。當添加完畢 時，加熱混合物至回流，藉以產生澄清溶液。溶液經過真空濃縮(40℃,20mbar)，然後再添加一次900ml甲苯，混合物於相同條件下濃縮成油狀物，產生：全收量之醯基氯。進一步處理粗產物。因此於10℃下，先添加含88.372g(767.27mmol)反式-4-胺基環己醇之1500ml二氯甲烷與211.75g三乙基胺，以40min時間滴加溶於750ml二氯甲烷之醯基氯(內溫：10-15℃)。讓混合物回升至20℃後，再攪拌2h。濾出沉澱產物後，每次使用400ml二氯甲烷洗滌2次。產物於40℃(<100mbar)下真空乾燥一夜。產量：312g(全收量)標題化合物。
實例8 4-溴-N-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)-3-甲基苯甲醯胺
先添加4-溴-N-(反式-4-羥基環己基)-3-甲基苯甲醯胺(157.0g,502.9mmol)至3.14升二甲基甲醯胺中，與咪唑(65.0g,955.4mmol)混合後，添加第三丁基(氯)二甲基矽烷(106.1g,704.0mmol)。然後於室溫下，再攪拌反應混合物4h，然後攪拌加至水中，使用乙酸乙酯萃取。所收集之有機相使用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與濃縮。殘質於石油醚中攪拌，及抽吸濾出固體，使用石油醚洗滌。風乾後，產生180.2g標題化合物，其未進一步純化即繼續轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+。
另一種製法：先添加150g(480.44mmol)4-溴-N-(反式-4-羥基環己基)-3-甲基苯甲醯胺與62.145g(912.835mmol)咪唑至450ml二甲基甲醯胺與300ml四氫呋喃中，加熱至內溫55℃(懸浮液)。滴加由101.38g (672.615mmol)第三丁基(氯)二甲基矽烷於300ml四氫呋喃中組成之溶液至此懸浮液中。然後，再於55℃下攪拌混合物1小時。混合物冷卻至30℃，添加30.8g甲醇。混合物於室溫下攪拌2h，並添加450ml水及150ml飽和氯化鈉水溶液。混合物攪拌均勻後，分相。有機相使用300ml飽和氯化鈉水溶液振盪萃取，再次分相。於700mbar與60℃下，蒸餾排除溶劑至終體積為400ml後，於煮沸溫度下滴加500ml正庚烷。混合物隨後再蒸餾至終體積為500ml(內溫：92℃)。添加250ml正庚烷，混合物短暫加熱至回流，然後冷卻至20℃。濾出產物後，每次使用75ml正庚烷洗滌2次。於真空中乾燥一夜(40℃，<100mbar)，產生170.6g(83.3%理論值)標題化合物。
實例9 N-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯胺
先添加4-溴-N-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)-3-甲基苯甲醯胺(202.0g,473.7mmol)至氬氣下之2.02升二烷中，與乙酸鉀(139.5g,1420.9mmol)及雙聯頻哪醇硼酸酯(144.3g,568.4mmol)混合。隨後，添加1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物-二氯甲烷複合物(11.6g,14.2mmol)混合物於90℃下攪拌直到完全轉化為止(LC-MS追蹤反應)。然後於室溫下，使用乙酸乙酯稀釋反應混合物，經矽藻土過濾，過濾之殘質再經乙酸乙酯洗滌，所收集之濾液使用水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質溶於1.8升二氯甲烷中，與300g矽膠(0.04-0.06μm)混合。
混合物抽吸過濾，殘質使用二氯甲烷重覆洗滌。所收集之濾液濃縮，殘質自1.0升乙腈中再結晶。產生162.3g標題化合物，其未進一步純化即進行轉化。
LC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+。
另一種製法：於氮氣下之製程！取241.90g(567mmol)4-溴-N-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)-3-甲基苯甲醯胺、167g(1.702mol)乙酸鉀、172.864g(681mmol)雙聯頻哪醇硼酸酯與9.264g(11mmol)1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物-二氯甲烷複合物懸浮於725.7ml二烷，於90℃下攪拌2h。冷卻至20℃後，添加725.7ml乙酸乙酯與48.38g活性碳，攪拌混合物一夜，(經過一層矽藻土)濾出活性碳與沉澱之鹽後，殘質再每次使用200ml乙酸乙酯洗滌5次。有機溶液使用484ml水、242ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相再每次使用363ml飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。大幅濃縮有機相，殘質溶於968ml乙腈中2次，蒸發至乾。殘質溶於968ml乙腈中，加熱至回流，及冷卻至室溫。攪拌一夜，濾出產物，每次使用300ml冷乙腈洗滌2次。得到222.3g(82.8%理論值)標題化合物。
實例10 4-硝基苯甲脒鹽酸鹽
先添加100g(675.119mmol)4-硝基苯基氰至1000ml甲醇中，添加6.1ml甲醇鈉溶液(30%強度之甲醇溶液)。於20℃下攪拌混合物一夜。然後，添加39.724g(742.63mmol)氯化銨，混合物於65℃下加熱2h。混合物真空蒸發至乾，殘質溶於1000ml丙酮，於45℃下加熱30min。然後，混合 物冷卻至20℃，於此溫度下攪拌2h。濾出產物，每次使用100ml丙酮洗滌2次。。真空乾燥(40℃,30mbar)，產生120.6g(88.6%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45(d,2 H),8.05(d,2 H),9.25(br.s,4 H)。
MS(ESIpos)：m/z=165[M+](free base)
實例11 4-硝基苯甲脒基醯肼
取198g(0.982mol)4-硝基苯甲脒鹽酸鹽懸浮於0℃之792ml甲醇中，添加165.01g(1.277mol)N,N-二異丙基乙基胺。然後，於0℃下滴加178.8g(1.964mol)肼水合物(55%強度之水溶液)，混合物再於此溫度下攪拌1小時。
混合物隨後再於20℃下攪拌1小時，再度冷卻至0℃，濾出產物。然後再每次使用75ml甲醇洗滌2次。真空乾燥(30℃,<100mbar)，產生128.9g(72.85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.20(d,2 H),7.9(d,2 H),5.80(br.s,2 H),5.40(br.s,2 H)。
MS(ESIpos)：m/z=180[M+]
實例12 2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]丙酸
取含1700mg(9.4mmol)4-硝基苯甲脒基醯肼之30ml二氯甲烷溶液與4870mg(28mmol)3,3,4,4-四氟二氫呋喃-2,5-二酮共同於室溫下攪拌2min。
然後，添加30ml乙腈，於室溫下攪拌混合物16h。添加乾燥之分子篩(4Å)，再於室溫下攪拌混合物24h。濾出分子篩，濾液濃縮。殘質利用製備性HPLC分離(移動相：乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)梯度)。合併含產物溶出份，於旋轉蒸發器上濃縮。殘質於高度真空下乾燥。產生2434mg(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(d,2 H),8.44(d,2 H),15.64(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62min；MS(ESIneg)：m/z=333[M-H]-。
另一種製法：添加100g(555.04mmol)4-硝基苯甲脒基醯肼至2000ml二氯甲烷與550ml乙腈中。然後，於20℃下滴加190.97g(1.11mol)3,3,4,4-四氟二氫呋喃-2,5-二酮。當添加完畢時，混合物於回流下加熱14h。蒸餾排除溶劑(300mbar)至殘留體積350ml後，添加1500ml水。添加2N氫氧化鈉水溶液(約720ml)調至pH 12。添加1000ml乙酸乙酯，激烈攪拌混合物後，分相。水相再使用1000ml乙酸乙酯萃取一次。然後，添加6N鹽酸水溶液調至pH 1，此期間有沉澱析出。隨後再攪拌混合物一夜，然後濾出產物，使用100ml水洗滌。得到145.57g(78.48%理論值)標題化合物。
實例13 2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]丙酸甲酯
取2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]丙酸(30.3g,90.8mmol)溶於甲醇(500ml)，與濃硫酸(3ml)混合。混合物於65℃下攪拌22h。
然後添加濃硫酸(5ml)，混合物再次於65℃下攪拌22h。於室溫下添加碳酸氫鈉直到pH 7，然後過濾混合物，真空排除溶劑。殘質於石油醚與***中攪拌後，過濾。產生24.2g(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=349.1[M+H]+。
另一種製法：取145.57g(435.593mmol)2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]丙酸溶於1165ml甲醇，於0℃下滴加82.917g(696.95mmol)亞硫醯氯。然後，於20℃下攪拌混合物一夜。混合物真空蒸發至乾。得到145.1g(95.67%理論值)標題化合物。
實例14 3-[5-(4-胺基苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯
取含2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]丙酸甲酯(4.83g,13.86mmol)與氯化亞錫(II)二水合物(125.11g,55.45mmol)之甲醇(115ml)混合物於室溫下攪拌1h。然後，添加混合物至冰/水中，使用碳酸氫鈉固體調整至pH 8。然後，加水稀釋混合物，使用乙酸乙酯萃取3次。所收集之有機相使用水與飽和氯化鈉水溶液各洗滌一次，經硫酸鈉脫水與過濾。濾液蒸發濃縮，殘質於高度真空中乾燥。產生3.32g(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=319.2[M+H]+。
另一種製法：先添加114.94g(330.1mmol)2,2,3,3-四氟-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,4-***-3-基]丙酸甲酯與8.76g鈀/碳(20%強度，含水50%-濕量)至1768ml四氫呋喃中，於常壓下氫化6h。經矽藻土濾出觸媒後，使用295ml四氫呋喃洗滌，濾液蒸發至乾。產生92.49g(88.05%理論值)標題化合物。
下列經取代之4-溴-N-(第三丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸衍生物可類似Tetrahedron 2008,Volume 64,681-687說明之合成法製備(實例15與16)：
下列經取代之4-碘-N-(第三丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸衍生物係依J.Med.Chem 2006,Volume 49,3774-3789說明之合成法製備(實例17)：
下列化合物18至20可類似實例1合成法，由來自實例15至17之相應化合物為起始物製備：
下列化合物21至23可類似實例2合成法，由來自實例18至20之相應化合物為起始物製備：
下列化合物24至26可類似實例3合成法，由來自實例21至23之相應化合物為起始物製備：
下列化合物27至29可類似實例4合成法，由來自實例24至26之相應化合物為起始物製備：
下列化合物30至32可類似實例5合成法，由來自實例27至29之相應化合物為起始物製備：
下列化合物(實例33至35)可類似實例6之合成法，由相應之經取代之4-溴-N-(第三丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸衍生物(可類似Tetrahedron 2008,Volume 64,681-687合成)為起始物製備：
實例36 3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
目標化合物可類似實例6之合成法，由3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯製備。
實例37 3-[5-(4-{[(2S)-2-({[反式-4-(胺基甲基)環己基]羰基}胺基)-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
目標化合物可類似實例3之合成法，由3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯 基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸製備。
生理效力分析法
可於下列分析系統中顯示根據本發明實例6、33、34、與35化合物用於治療血栓性栓塞疾病之適用性。
A)FXIa-抑制性(活體外)之測定
根據本發明物質對因子XIa之抑制作用係採用生化試驗系統測定，該系統利用肽因子XIa受質之反應來測定人類因子XIa之酵素活性。此時，因子XIa會裂解肽因子XIa受質之C-末端胺基甲基香豆素(AMC)，測定其螢光。
該測定法係於微滴定盤上進行。
取試驗物質溶於二甲亞碸，於二甲亞碸中連續稀釋(3000μM至0.0078μM；試驗中所得終濃度：50μM至0.00013μM)。分別取1μl稀釋後之物質溶液置入白色微滴定盤(來自Greiner，384孔)之各孔中。隨後，依序添加下列：20μl分析緩衝液(50mmol/l Tris緩衝液pH 7.4；100mmol/l氯化鈉；5mmol/l氯化鈣；0.1%牛血清白蛋白)與20μl因子XIa(來自Kordia)(0.45nM含於分析緩衝液)。培養15min後，添加20μl溶於分析緩衝液之因子XIa受質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC(來自Bachem)(10μM含於分析緩衝液)啟動酵素反應，混合物於室溫(22℃)下培養30min後，測定螢光(激發光：360nm，發射光：460nm)。由使用試驗物質之試驗所測定之發射光與彼等不使用試驗物質之對照試驗(改僅使用二甲亞碸替代含試驗物質之二甲亞碸)比較，由濃度/活性關係計算IC50值。來自此試驗之活性數據列於下表A：
b)抗栓塞活性(活體內)測定法 動脈栓塞模式(氯化鐵(II)誘發栓塞)與兔子耳部流血時間組合
以動脈栓塞模式測試FXIa抑制劑之抗栓塞活性。在兔子頸動脈區域造成化學傷害，啟動血栓形成。同時測量耳部流血時間。
讓接受正常膳食，體重2.2-2.5kg之雄性兔子(Crl：KBL(NZW)BR,Charles River)經肌內投與甲苯噻嗪(xylazine)與***(ketamine)(Rompun,Bayer,5mg/kg與Ketavet,Pharmacia & Upjohn GmbH,40mg/kg體重)而麻醉。進一步經由右耳靜脈經靜脈內投與相同製劑(團藥：連續輸注)維持麻醉。
露出右頸動脈，取一小片在Parafilm®片(25mm x 12mm)上之濾紙(10mm x 10mm)，在不干擾血流下，包在頸動脈上，造成血管傷害。濾紙包含100μL 13%強度之氯化鐵(II)(Sigma)水溶液。5min後，移開濾紙，使用0.9%強度之氯化鈉水溶液清洗血管2次。傷害30min後，手術取出頸動脈之受傷區，取出任何栓塞材料並稱重。
試驗物質係分別在傷害前5min與2h，經由股靜脈進行靜脈內投與麻醉之動物或利用胃管經口投與清醒之動物。
在傷害頸動脈2min後，測定流血時間。為此在左耳剃毛，在與耳朵長軸平行方向界定一個長3mm之切口(刀片Art.Number 10-150-10,Martin, Tuttlingen,Germany)。小心不要傷及任何可見的血管。每間隔15秒即使用準確稱重之濾紙片吸收任何滲出之血液，不要直接接觸傷口。從切開傷口之時間起直至濾紙上不再檢測到血液之時間點計算為流血時間。濾紙片稱重後，計算滲出血液體積。

Claims (13)

  1. 一種製備如下式化合物之方法， 其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，其特徵在於由如下式化合物 其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R12 為甲基、乙基或異丙基，與如下式化合物 其中R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基， 於醯胺偶合劑之存在下反應。
  2. 根據請求項1之製法，其特徵在於用於製備式(XXXII)化合物時，係由如下式化合物 其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，與如下式化合物 其中R12 為甲基、乙基或異丙基，於醯胺偶合劑之存在下反應，產生如下式化合物 其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，及R12 為甲基、乙基或異丙基，然後由式(XXXI)化合物裂解脫除保護基R9。
  3. 一種如下式化合物， 其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，及R12 為甲基、乙基或異丙基。
  4. 一種如下式化合物， 其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，及R12 為甲基、乙基或異丙基。
  5. 一種製備如下式化合物之方法， 其中R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，其特徵在於由如下式化合物 其中R12 為甲基、乙基或異丙基，與如下式化合物 其中R13 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，於醯胺偶合劑之存在下反應。
  6. 根據請求項5之製法，其特徵在於用於製備如下式化合物(XV)時，係由如下式化合物 其中R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，及R11 為第三丁基(二甲基)矽烷基、三甲基矽烷基或三乙基矽烷基，與如下式化合物 其中R12 為甲基、乙基或異丙基，於醯胺偶合劑之存在下反應，產生如下式化合物 其中R9 為9-茀基甲氧基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基氧羰基，R11 為第三丁基(二甲基)矽烷基、三甲基矽烷基或三乙基矽烷基，及R12 為甲基、乙基或異丙基，然後由式(XIV)化合物裂解脫除保護基R9與R11。
  7. 一種製備如下式化合物之方法， 其中 R12 為甲基、乙基或異丙基，其特徵在於由如下式化合物 其中R12 為甲基、乙基或異丙基，及R13 為第三丁氧基羰基，與三氟乙酸反應。
  8. 一種如下式之(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{4'-[(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙酸
  9. 一種如下式之3-[5-(4-{[(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-{4'-[(反式-4-{[第三丁基-(二甲基)矽烷基]氧}環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯
  10. 一種如下式之3-[5-(4-{[(2S)-2-胺基-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基-聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸甲酯鹽酸鹽
  11. 一種如下式之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)-羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸 甲酯
  12. 一種如下式之3-[5-(4-{[(2S)-2-{[(反式-4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}環己基)羰基]胺基}-3-{4'-[(反式-4-羥基環己基)胺甲醯基]-2'-甲基聯苯-4-基}丙醯基]胺基}苯基)-4H-1,2,4-***-3-基]-2,2,3,3-四氟丙酸
  13. 一種如下式化合物， 其中R1 為氫、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基，R2 為氟或甲基，R3 為環己基、經由碳原子鍵結之吡咯啶基或經由碳原子鍵結之哌啶基，其中環己基係經選自下列所組成群中之取代基取代：羥基、胺基與C1-C3-烷基胺基，及其中吡咯啶基與哌啶基可經分別獨立選自下列所組成群中之1至2個取代基取代：側氧基與甲基，或其鹽、其溶劑合物、或其鹽之溶劑合物中之一者。
TW105108196A 2015-03-19 2016-03-17 製備方法 TW201639822A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15159827 2015-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201639822A true TW201639822A (zh) 2016-11-16

Family

ID=52684150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105108196A TW201639822A (zh) 2015-03-19 2016-03-17 製備方法

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR103905A1 (zh)
TW (1) TW201639822A (zh)
UY (1) UY36585A (zh)
WO (1) WO2016146599A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014227401A (ja) * 2013-05-24 2014-12-08 大日本住友製薬株式会社 フェニルアラニン誘導体
MX2016003588A (es) * 2013-09-26 2016-06-02 Bayer Pharma AG Derivados de fenilalanina sustituidos.

Also Published As

Publication number Publication date
AR103905A1 (es) 2017-06-14
WO2016146599A1 (de) 2016-09-22
UY36585A (es) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
JP5273587B2 (ja) キナゾリンジオン骨格を有するフェニルアラニン誘導体の製造方法及び製造中間体
TW200819418A (en) Biaryl sulfonamide derivatives
JPH11500120A (ja) 新規なトロンビンインヒビター
HU228914B1 (hu) Fenilalanin-származékok
TWI591046B (zh) 用於製備４－乙醯基－ｎ－［２－側氧基－２－［（２，２，２－三氟乙基）胺基］乙基］－１－萘－羧醯胺之方法
JP2000503010A (ja) アミジノプロテアーゼ阻害剤
TWI327996B (en) A process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
JP4171423B2 (ja) 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体
JP5306189B2 (ja) アリールおよびヘテロアリール−エチル−アシルグアニジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用
JP6940717B2 (ja) ピロリジン化合物
JP2001521927A (ja) アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
TW201639822A (zh) 製備方法
TW482763B (en) 1,3,4-oxadiazole derivatives and a process for preparing the same
JPH08301831A (ja) スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
RU2182908C2 (ru) Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование
JPH11349567A (ja) ３―アミノ―２―オキソ―ピロリジンの製造方法、新規中間体およびその使用
JPH02108677A (ja) テトラゾリル基を含有するスルホンアミド及び該化合物を含有する物質代謝系疾患の治療剤
JP4078494B2 (ja) Ｃ型肝炎治療薬
JPH05500214A (ja) ターシヤリーアルキルエステル類の新規な合成方法
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
WO2000024704A1 (fr) Procede de fabrication d&#39;aldehydes de peptidyle
JP4000758B2 (ja) ２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法
AU7444600A (en) Pyrimidine derivatives, process for preparing the derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds