TW201609716A - 六氫吡□衍生物及其作為藥物之用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於通式(I)之經取代六氫吡□衍生物 □且係關於該等化合物之製造、包含通式(I)化合物之醫藥組合物以及該等化合物用於治療與甘胺酸轉運體-1(glycine transporter-1；GlyT1)相關之各種醫學病狀之用途。

Description

六氫吡 衍生物及其作為藥物之用途

本發明係關於通式(I)之經取代之六氫吡衍生物

且係關於該等化合物之製造、包含通式(I)化合物之醫藥組合物以及該等化合物用於治療與甘胺酸轉運體-1相關之各種醫學病狀之用途。

甘胺酸轉運體-1(GlyT1)抑制劑用於治療疾病之作用的一般概述可獲自例如WO2010/086251。甘胺酸轉運體-1(GlyT1)抑制劑之此作用亦適用於本發明。在以下部分中，將部分引用及/或修改來自WO2010/086251第1頁至第4頁之摘錄內容，且添加此項技術中已知之任何可視為適當之其他細節，以便為本發明提供技術現狀背景資訊：精神***症為一種進行性及破壞性精神疾病，其特徵為間歇性正性症狀(諸如妄想、幻覺、思維障礙及精神病)及持續性負性症狀(諸如情感貧乏、注意力受損及社交退縮)，以及認知障礙(Lewis DA及Lieberman JA,2000,Neuron,28：325-33)。

二十世紀60年代中期已基於由化合物阻斷麩胺酸系統引起之擬精神病作用提出精神***症之假設，該等化合物如苯環己哌啶(PCP)及相關藥劑(例如***(ketamine))，其為麩胺酸N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體之非競爭性拮抗劑。有趣的是，在健康志願者中，PCP誘導之擬精神病作用合併有正性及負性症狀以及認知功能障礙，因此與患者之精神***症極其類似(Javitt DC等人，1999,Biol.Psychiatry,45：668-679；亦參見Jentsch及Roth,1999,Neuropsychopharmacology 20：201-225)。因此，增加中樞神經系統中NMDA受體之神經傳遞為開發精神***症以及其他與NMDA受體及/或麩胺酸激導性功能障礙相關之神經及精神疾病之新穎治療方法提供了機會。NMDA受體為由兩個NR1與兩個NR2次單元之組合組成之配位體閘控離子通道，且需要同時結合NR2次單元處之麩胺酸與NR1次單元處待活化之作為共促效劑之甘胺酸(Johnson及Ascher,1987,Nature 325：529-531)。增強NMDA受體活性之一種策略為藉由抑制GlyT1來提高突觸NMDA受體之局部微環境中之甘胺酸濃度(Bergeron R等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：15730-15734)。實際上，使用甘胺酸位點直接促效劑D-絲胺酸及原型GlyT1抑制劑肌胺酸(其使突觸間隙中之甘胺酸增加)之臨床研究已表明其對治療精神***症之負性症狀以及在較低程度上對正性及認知症狀之一些功效(Tsai等人，2004,Biol.Psychiatry 44：1081-1089；Lane等人，2005,Biol.Psychiatry 63：9-12)。近年來，報導了GlyT1抑制劑RG1678關於精神***症患者之負性症狀的臨床功效，臨床II期試驗中將GlyT1抑制劑RG1678作為市售抗精神病藥之輔助治療進行測試(Umbricht等人，2011,Schizophr.Bull.37(增刊1)：324)。

文獻中已報導不同GlyT1抑制劑在各種動物模型/測試中對精神***症之正性及負性症狀以及若干記憶任務之功效。詳言之，證實選擇 性GlyT1抑制劑SSR504734及SSR103800在抗精神病活性之兩種模型(亦即精神***症之正性症狀之熟知模型：NMDA受體拮抗劑誘導之快速移動及前脈衝抑制之反轉)中有效(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985；Boulay等人，2008,Pharmacol.Biochem.Behav.91：47-58)。關於負性症狀，顯示SSR504734使前額葉皮質中之多巴胺增加(精神***症負性症狀之機理性活體內模型)(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985)。關於記憶增強，選擇性GlyT1抑制劑SSR504734及SSR103800在社會識別測試中為有效的(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985；Boulay等人，2008,Pharmacol.Biochem.Behav.91：47-58)。證實另一種GlyT1抑制劑NFPS在關於MK-801誘導之認知缺陷之反轉的目標識別及社會識別測試中起作用(Karasawa等人，2008,Behav.Brain Res.186：78-83；Shimazaki等人，2010,Psychopharmacology 209：263-270)。此外，使用NFPS可展示對海馬切片中長期增效之增強作用，表明抑制GlyT1引起突觸可塑性(其對於記憶形成至關重要)在細胞等級上增強(Kinney等人，2003,J.Neurosci.23：7586-7591)。實際上，麩胺酸神經傳遞，特定言之NMDA受體活性，在突觸可塑性、學習及記憶中起關鍵作用，諸如NMDA受體似乎充當用於閘控突觸可塑性及記憶形成之臨限之分級交換器(Bliss TV及Collingridge GL,1993,Nature,361：31-39)。

此外，證實GlyT1抑制劑在抑鬱、焦慮及睡眠之動物模型中有效，該等動物模型諸如大鼠幼鼠中之慢性溫和應激、超音波遇難呼叫以及延長之反常睡眠潛伏期(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985)。

已自哺乳動物大腦中選殖出兩種不同的甘胺酸轉運體基因(GlyT1及GlyT2)，該等基因產生兩種具有50%胺基酸序列同源性之轉運體。 GlyT1呈現由替代性拼接及替代性啟動子之使用產生之四種同功異型物(1a、1b、1c及1d)。在嚙齒類動物大腦中僅發現兩種此等同功異型物(GlyT1a及GlyT1b)。GlyT2亦呈現一定程度之異質性。在嚙齒類動物大腦中已鑑別出兩種GlyT2同功異型物(2a及2b)。已知GlyT1位於CNS及一些周邊組織中，而GlyT2對CNS具有特異性，主要位於後腦及脊髓中(Zafra等人，1995,J.Neurosci.15：3952-3969)。GlyT1表現於神經膠質及神經元中，且發現其位於麩胺酸激導性突觸處(Cubelos等人，2005,Cereb.Cortex 15：448-459)。

甘胺酸轉運體抑制劑適用於治療神經及精神病症。所涉及之大部分疾病病況為精神病、精神***症(Armer RE及Miller DJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents 11：563-572)；精神病性情緒障礙，諸如嚴重的重度抑鬱症、與精神病症(諸如急性躁症或抑鬱)有關、與躁鬱症有關之情緒障礙及與精神***症有關之情緒障礙(Pralong ET等人，2002,Prog.Neurobiol.,67：173-202)；自閉症(Carlsson ML,1998,J.Neural Trans.105：525-535)；認知障礙，諸如癡呆，包括阿茲海默型(Alzheimer type)年齡相關癡呆及老年癡呆、哺乳動物(包括人類)之記憶障礙、注意力缺乏症及疼痛(Armer RE及Miller DJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents,11：563-572)。

因此，經由抑制GlyT1增加NMDA受體之活化可產生治療以下各者之藥劑：精神病、精神***症(正性、負性及認知症狀)、癡呆及其中認知過程受損之其他疾病，諸如注意力缺乏症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或其他神經及精神病症。

與抑制GlyT1相關之前述概念受到高度關注，尤其關於與阿茲海默氏病或精神***症有關之認知障礙。

本發明係關於通式(I)之經取代之六氫吡衍生物 ，其中R¹及R²係如本文中所描述，或其鹽，較佳為其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦係關於該等活性化合物之製造、包含通式(I)化合物之醫藥組合物以及該等活性化合物用於治療各種醫學病狀之用途。

本發明之目標

通式(I)之本發明化合物展示甘胺酸轉運體-1(GlyT1)抑制特性。因此，本發明之一個態樣係關於作為GlyT1之調節劑的式I化合物及其鹽。

本發明之另一個態樣係關於本發明之通式(I)化合物與無機酸或有機酸之生理學上可接受之鹽。

在另一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其含有至少一種式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽，視情況同時含有一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。

本發明之另一態樣係關於式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其生理學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療與GlyT1相關之病變。

本發明之另一態樣係關於式I化合物或其生理學上可接受之鹽，或包含式I化合物或其生理學上可接受之鹽的醫藥組合物，其係用於預防及/或治療可受抑制GlyT1影響之疾病或病狀，諸如關於精神***症之正性及負性症狀以及與精神***症、阿茲海默氏病及其他神經及精神病症有關之認知障礙的病狀。其用途包含製造用於治療相應疾病之藥物。

在第一態樣中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R¹係選自由苯基及5或6員單環雜芳基組成之群R ^1a ，該5或6員單環雜芳基具有1、2或3個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中苯基或雜芳基視情況經一或多個R³，較佳經一個或兩個R³取代；R²係選自由芳基、5或6員單環雜芳基及8至10員雙環雜芳基組成之群R ^2a ，該單環或雙環雜芳基具有1、2或3個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中芳基或雜芳基視情況經一或多個R⁴，較佳經一個或兩個R⁴取代；R³係選自由鹵素、-C_1-4烷基及-C_3-6環烷基組成之群R ^3a ，其中-C_1-4烷基或-C_3-6環烷基視情況經一或多個鹵素取代；R⁴係選自由鹵素、-CN、-C_1-4烷基、-C_3-6環烷基、-C_1-3烷基-C_3-6環烷基及-O-C_1-6烷基組成之群R ^4a ，其中C_1-4烷基、-C_3-6環烷基、-C_1-3烷基-C_3-6環烷基或-O-C_1-6烷基視情況經一或多個鹵素取代；或其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽。

除非另外陳述，否則基團、殘基及取代基，特定言之R¹、R²、R³及R⁴係如上文及下文所定義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其可具有相同或不同含義。下文將給出本發明化合物中之基團及取代基之一些較佳含義。

在本發明之另一實施例中 R¹係選自由以下組成之群R ^1b' ： 其中Hal為鹵素，n為0、1或2，X為S或O，Y為N或CH。

在本發明之另一實施例中R¹係選自由以下組成之群R ^1b ： 其中Hal為鹵素，n為1或2，X為S或O，Y為N或CH。

在本發明之另一實施例中R¹係選自由以下組成之群R ^1c ：

其中Hal為-F或-Cl，n為1或2，X為S或O。

在本發明之另一實施例中R¹係選自由以下組成之群R ^1d ：

在本發明之另一實施例中R¹係選自由以下組成之群R ^1e ：

在本發明之另一實施例中R¹係選自由以下組成之群R ^1e' ：

在本發明之另一實施例中R¹係選自由以下組成之群R ^1f ：

在本發明之另一實施例中R¹係選自由以下組成之群R ^1g ：

在本發明之另一實施例中R³係選自由以下組成之群R ^3b ：F、Cl、-CH₃、-CH₂CH₃或環丙基，其中-CH₃、-CH₂CH₃及環丙基視情況經一或多個選自F或Cl之鹵素取代。

在本發明之另一實施例中R³係選自由以下組成之群R ^3c ：F、Cl、-CH₃、-CF₃及環丙基。

在本發明之另一實施例中R²係選自由萘基組成之群R ^2b ：

其中U彼此獨立地為N或CH，其限制條件為環系統最多攜有三個N原子，Y為O或S，W為O、S或NH，及其中上述環系統視情況經一或多個R⁴，較佳經一個或兩個R⁴取代。

在本發明之另一實施例中，R²係選自由以下組成之群R ^2c ：

在本發明之另一實施例中，R²係選自由以下組成之群R ^2d ：

在本發明之另一實施例中，R²係選自由以下組成之群R ^2e ：

在本發明之另一實施例中，R²係選自由以下組成之群R ^2f ：

在本發明之另一實施例中，R⁴係選自由以下組成之群R ^4b ：F、Cl、Br、-CN、-CH₃、-CH₂CH₃或環丙基，其中-CH₃、-CH₂CH₃及環丙基視情況經一或多個選自F或Cl之鹵素取代。

在本發明之另一實施例中，R⁴係選自由以下組成之群R ^4c ：F、Cl、-CN、-CH₃、-CF₃及環丙基。

在另一態樣中，本發明係關於式(II)結構之化合物或其鹽：

在另一態樣中，本發明係關於式(III)結構之化合物或其鹽：

式(III)化合物為較佳的，因為其呈現比其差向異構體(式(II)化合物)活性更高之立體異構體。

各R^1x、R^2x、R^3x及R^4x表示如上所述之相應取代基的經表徵之個別實施例。因此，鑒於以上定義，本發明之第一態樣之較佳個別實施 例由術語(R^1x、R^2x、R^3x及R^4x)充分表徵，其中對於各指數x，給出在「一」至上文給定最高字母之範圍內的個別數字。參看上述定義，在充分排列指數x之情況下藉由圓括號中之術語所述之全部個別實施例應包含於本發明中。

下表1例示性地且自第一行至最後行以遞增之優選順序展示被視為較佳的本發明之此等實施例E-1至E-18。此意謂由表1中最後一列中之條目表示之實施例E-18為最佳實施例。

以及其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽。

因此，例如E-10涵蓋式I化合物，其中R¹係選自由以下組成之群：

R²係選自由以下組成之群：萘基、

其中U彼此獨立地為N或CH，其限制條件為環系統最多攜有三個N原子，Y為O或S，W為O、S或NH，及其中上述環系統視情況可經一或多個R⁴取代，且其中R⁴係選自由F、Cl、-CN、-CH₃、-CF₃及環丙基組成之群。

所用術語及定義 一般定義：

本文中未特定定義之術語應由熟習此項技術者根據本發明及上下文來賦予其應具有之含義。然而，除非相反地規定，否則如本說明書中所使用，以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。

在下文定義之基團、自由基或部分中，通常在基團之前指定碳原子數目，例如C_1-6烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，對包含兩個或兩個以上亞基之基團而言，首先提及之亞基為基團連接點，例如取代基「-C_1-3烷基-芳基」意謂芳基結合至C_1-3烷基，而後者結合至核心或結合至取代基所連接之基團。

星號可用於在子式中指示連接至所定義之核心分子之鍵。

立體化學物/溶劑合物/水合物：

除非特別指明(例如藉由立體化學指示符、透視圖等)，否則在整個本說明書及所附申請專利範圍中，給定化學結構、式或名稱應涵蓋互變異構體以及全部立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及以不同比例之獨立的對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或此等異構體及對映異構體呈現之前述形式中任一者之混合物，以及鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽及其溶劑合物，諸如包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物的水合物)。

烷基：

術語「C_1-n烷基」，其中n為2至n之整數，單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀飽和分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C_1-5烷基涵蓋基團H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

芳基：

如本文所用之術語「芳基」單獨或與另一基團組合表示含有6個 碳原子之碳環芳族單環基團，其可進一步與第二個5或6員芳族飽和或不飽和碳環基團稠合。芳基包括(但不限於)苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。

環烷基：

術語「C_3-n環烷基」，其中n為4至n之整數，單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀飽和非分支鏈烴基。舉例而言，術語C_3-7環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。

鹵素：

術語鹵素通常表示氟、氯、溴及碘。

雜芳基：

術語「雜芳基」意謂含有一或多個選自N、O或S(O)_r之雜原子之單環或多環環系統，其中r=0、1或2，該等環系統由5至14個環原子組成，其中雜原子中之至少一者為芳環之部分。術語「雜芳基」意欲包括所有可能之異構形式。

因此，術語「雜芳基」包括以下不描述為基團之例示性結構，因為只要保持適當價數，各形式可經由共價鍵連接至任何原子：

許多上文所給出之術語可反覆用於定義化學式或基團，且在各情況下彼此獨立地具有上文所給出含義中之一種。

鹽：

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配之化合物、物質、組合物及/或劑型。

如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸性鹽或鹼性鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似鹽。舉例而言，此等鹽包括來自以下各者之鹽：氨、L-精胺酸、甜菜鹼、苄苯乙胺、苄星(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺乙醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'-亞胺雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、 乙二胺、N-乙基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、六氫吡、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))、緩血酸胺、氫氧化鋅、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、癸酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、離胺酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸。其他醫藥學上可接受之鹽可由來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物之金屬的陽離子形成。(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。

本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量的適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物中反應來製備。

除上文所述外，例如適用於純化或分離本發明化合物之其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。

本發明化合物原則上可使用已知合成方法獲得。化合物較佳藉 由本發明之以下方法獲得，該等方法更詳細地描述於下文中。

製備

作為實例，以下流程大體上說明如何製造通式(I)化合物及相應中間化合物。若流程之上下文中未另外定義，則縮寫之取代基可如上文所定義。

流程1：在第一步驟中，進行以市售2-氯-吡嗪及所要硼衍生物為起始物質之鈴木交叉耦合反應(Suzuki cross coupling reaction)(參考Saito R.,Tokita M.,Uda K.,Tetrahedron,2009,3019-3026)；後續氫化步驟可獲得於位置2(R¹)攜有取代基之六氫吡衍生物(參考Blythin D.,Chen X.,Piwinski J.J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,3161-3165)。隨後經由芳基化程序引入取代基R²(參考Huang X.,Buchwald S.L.等人，J.Am.Chem.Soc.,2003,6653-6655。Scanio M.,Shi L.等人，J.Med.Chem,2011,7678-7692。Charles M.,Schultz P.,Buchwald S.L.,Org.Lett.,2005,3965-3968。Chan D.M.T.,Monaco K.L.等人，Tetr.Lett.,1998,2933-2936。Chan D.M.T.,Lam.P.Y.S.等人，Tetr.Lett.,2003,3863-3866。)，且最終之醯胺耦合可獲得呈外消旋混合物形式 之最終化合物。可在藉由採用對掌性固定相之HPLC分離相應外消旋混合物之後獲得單一對映異構體。

流程2：在第一步驟中，使α-鹵基酮與乙烷-1,2-二胺反應，以在用諸如硼氫化鈉之還原劑處理之後得到在位置2(R¹)經取代之六氫吡衍生物(參考Jirkovsky I.,Santroch G.等人，J.Med.Chem.,1987,388-394)。經由芳基化程序引入取代基R²，且最終之醯胺耦合可獲得呈外消旋混合物形式之最終化合物。

可在藉由採用對掌性固定相之HPLC分離相應外消旋混合物之後獲得單一對映異構體。

流程3

流程3：在第一步驟中，對映異構純甘胺酸衍生物經歷保護步驟；接著進行醯胺形成，隨後在酸性條件下進行閉環。隨後用硼烷還原二酮六氫吡(di-ketopiperazine)衍生物以得到於位置2(R¹)攜有所要取代基之對映異構純六氫吡衍生物。經由芳基化程序引入取代基R²，且進行醯胺偶合可獲得最終化合物。此途徑可獲得具有已知絕對組態之最終化合物(參考M.Barfield,F.A.Al-Obeidi,V.J.Hruby及S.R.Walter,J.Am.Chem.Soc.,1982,104,3302-3306及D.E.Nitecki,B.Halpern,J.W.Westley,Journal of Organic Chemistry 1967,864)。

流程4：在第一步驟中，用α-鹵化酸衍生物將對映異構純(R)-3-羥 基-4,4-二甲基-二氫-呋喃-2-酮醯基化；進行後續步驟獲得六氫吡酮衍生物，隨後用硼烷還原；在兩個連續步驟中移除苯甲基，經由芳基化程序引入取代基R²且進行醯胺偶合獲得最終化合物。此途徑可獲得具有已知絕對組態之最終化合物(參考Jung in Jang,Seock Yong Kang,Kyoung Hee Kang,Yong Sun Park,Tetrahedron,2011,6221-6226)。

流程5：如流程1-3中所描述獲得之六氫吡衍生物可在醯胺衍生物形成之前經歷保護步驟；隨後移除保護基且最終步驟之特徵為應用已知文獻程序引入R²取代基。

可在藉由採用對掌性固定相之HPLC分離相應外消旋混合物之後獲得單一對映異構體。

流程6：保護步驟之後，如流程1-3中所描述獲得之六氫吡衍生物可在用對映異構純羧酸處理之後經歷非對映異構鹽形成反應；非對映異構鹽可結晶，且在鹼化處理之後，對映異構純六氫吡衍生物隨後轉化為醯胺衍生物。移除保護基且經由根據所述文獻程序進行之芳 基化程序引入取代基R²。

流程7：在第一步驟中，如流程5中所描述獲得之六氫吡-醯胺衍生物與異氰酸三甲基矽烷基酯進行反應以形成中間物脲；在藉由用NaOH及CHCl₃處理進行脫水之後，氰基衍生物可與羥胺進行反應且隨後用適合的酐環化以獲得噁二唑衍生物。

可在藉由採用對掌性固定相之HPLC分離相應外消旋混合物之後獲得單一對映異構體。

流程8：如流程7中所描述藉由六氫吡-醯胺衍生物之反應所獲得的中間物脲與適合之溴甲基酮進行環化反應，獲得噁唑衍生物。

可在藉由採用對掌性固定相之HPLC分離相應外消旋混合物之後獲得單一對映異構體。

流程9

流程9：在第一步驟中，經由芳基化程序將取代基R²引至Boc保護之六氫吡衍生物上，隨後移除保護基且所得胺可與羧酸進行反應，獲得最終產物。

可在藉由採用對掌性固定相之HPLC分離相應外消旋混合物之後獲得單一對映異構體。

流程10：在R¹與R²含有一個鹵素原子之情況下，R¹與R²處之取代可使用所述合成方法實現；可應用描述於Hasnik Z.,Pohl R.,Hocek M.,Synthesis,2009,1309-1317中之方法實現環丙基環之***；可應用描述於Feng-Ling Qing,Junfa Fan,Hong-Bin Sun及Xiang-Jun Yue,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,3053-3057中之方法實現三氟甲基之 ***。

本發明化合物亦宜使用描述於以下實例中之方法獲得，出於此目的，該等方法亦可與熟習此項技術者自文獻已知之方法組合。

治療方法

本發明係關於認為可有效治療疾病之化合物(通式(I)之「活性化合物」且特定言之，該化合物家族類及其成員)。本發明之此等活性化合物為甘胺酸轉運體-1(GlyT1)之有效及選擇性抑制劑。因此，作為本發明之活性化合物之應用領域，認為上述醫藥概念(特定言之，在本說明書前言部分之「先前技術」章節中)受到高度關注。本發明之活性化合物可用於開發藥物。此類藥物較佳將用於治療其中抑制GlyT1可產生治療性、預防性或疾病改善效果之疾病。藥物較佳將用於治療疾病，諸如精神病、記憶及學習功能障礙、精神***症(精神***症之正性及負性症狀及與精神***症有關之認知障礙)、癡呆(如阿茲海默氏病及其他認知過程損傷之疾病，諸如注意力缺乏症、帕金森氏症、癲癇症及/或躁鬱症)。

藥物係用於一種方法，較佳治療性方法，或改善感知、專注、認知、學習或記憶之方法，如特定地在諸如以下之病狀、疾病及/或症候群中出現者：輕度認知障礙、健忘性輕度認知障礙、年齡相關之學習及記憶障礙、年齡相關之記憶喪失、血管性癡呆、顱腦外傷、中風、中風後發生之癡呆(中風後癡呆)、創傷後癡呆、一般專注障礙、兒童在學習及記憶問題中之專注障礙、阿茲海默氏病、輕度阿茲海默氏病、輕度至中度阿茲海默氏病、中度至重度阿茲海默氏病、前驅性阿茲海默氏病、路易體性癡呆(Lewy body dementia)、伴隨額葉退化之癡呆(包括皮克氏症候群(Pick's syndrome))、帕金森氏症、進行性核麻痺、伴隨皮質基底核退化症之癡呆、肌萎縮性側索硬化(amyotropic lateral sclerosis，ALS)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化、丘腦退化、庫賈氏癡呆(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV癡呆、癲癇症、顳葉癲癇症、科爾薩科夫氏精神病(Korsakoff's psychosis)或與精神***症有關之認知障礙、精神***症前驅期、重度抑鬱症、抑鬱症、帕金森氏症、癲癇症、***情感性精神障礙或躁鬱症。

本發明之另一態樣係關於可藉由抑制GlyT1達成之疾病治療，特定言之如失眠或發作性睡病之睡眠失調、躁鬱症、抑鬱症、物質使用障礙/濫用病症、聽覺障礙、注意力缺乏(高度活躍)病症、發炎性疼痛、神經痛、自閉症譜系障礙或衝動控制障礙。

因此，本發明之醫學態樣可概述為，認為如本文所定義之式(I)化合物、特定言之特定定義類型之活性化合物用於或用作藥物。

此類藥物較佳在治療CNS疾病中用於治療性或預防性(較佳治療性)方法。

在一替代性用途中，藥物用於治療CNS疾病，該疾病之治療可藉由抑制GlyT1實現。

在一替代性用途中，藥物用於治療疾病，其可藉由抑制GlyT1實現。

在一替代性用途中，藥物用於治療阿茲海默氏病、精神***症(正性及負性症狀)或與阿茲海默氏病有關或與精神***症有關之認知障礙之方法中。

在本發明之另一態樣中，本發明係關於治療或預防選自上文所列病狀及疾病之群的病狀或疾病之方法，其中該方法包含向有需要之人類投與治療有效量之本發明之活性化合物。

每日適用的本發明之活性化合物之劑量範圍通常為0.1mg至5000mg，較佳為0.1mg至1000mg，較佳為2mg至500mg，更佳為5mg至250mg，最佳為10mg至100mg。一個劑量單元(例如一個錠劑)較佳 可含有2mg與250mg之間，尤其較佳10mg與100mg之間的本發明之活性化合物。

本發明之另一態樣係關於本發明之活性化合物，其係用於治療性方法中或用作藥物。若指明，則治療性方法或藥物較佳用於治療選自標題為「治療方法」之本章節中上文概述之病狀或疾病之群的病狀或疾病。

醫藥組合物

用於投與本發明之活性化合物之適合製劑將為一般熟習此項技術者顯而易知的，且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、***錠、糖衣錠、溶液、糖漿劑、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥活性化合物之含量應在全部化合物之0.05重量%至90重量%，較佳0.1重量%至50重量%範圍內。

可例如藉由將一或多種式(I)之活性化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合來獲得適合之錠劑。錠劑亦可由若干個層組成。

實例

可說明可能之醫藥調配物而不造成限制之實例：術語「活性物質」表示一或多種本發明之活性化合物，包括其鹽。在具有一或多種其他活性物質之上述組合中之一者的情況下，術語「活性物質」亦可包括其他活性物質。應考慮標準程序用於製備任何本文所提及之醫藥調配物。

錠劑

組合療法/與其他活性物質之組合

在另一態樣中，本發明係關於一種組合療法，其中本發明之活性化合物與另一活性化合物一起投與。因此，本發明亦係關於提供此類活性成分組合之醫藥調配物，其中該等活性成分中之一者為本發明之活性化合物。此類組合可為固定劑量組合(待組合之活性成分在同一醫藥調配物中)或自由劑量組合(活性成分在分開的醫藥調配物中)。

因此，本發明之另一態樣係關於本發明之活性化合物中之每一者(較佳為至少一種本發明之活性化合物)與例如選自以下之群的另一活性化合物之組合：抗精神病劑，諸如氟哌啶醇、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripripazole)、阿塞那平(asenapine)及奧氮平(olanzapine)；抗抑鬱劑，諸如選擇性血清素再吸收抑制劑及雙重血清素/去甲腎上腺素再吸收抑制劑；情緒穩定劑，諸如丙戊酸鋰及拉莫三嗪(lamotrigine)；β-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑；澱粉狀蛋白凝集抑制劑，諸如鯊肌醇；直接或間接起作用之神經保護性及/或疾病調節性物質；抗氧化劑，諸如維生素E、銀杏或銀杏內酯；消炎物質，諸如Cox抑制劑、額外或僅僅具有Aβ降低特性之NSAID；HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如士他汀(statins)；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)；NMDA受體拮抗劑，諸如美金剛(memantine)； AMPA受體促效劑；AMPA受體正向調節劑、AMP激酶、甘胺酸轉運體1抑制劑；單胺受體再攝取抑制劑；調節神經傳遞素之濃度或釋放之物質；誘導生長激素分泌之物質，諸如甲磺酸伊布莫侖(ibutamoren mesylate)及卡莫瑞林(capromorelin)；CB-1受體拮抗劑或反向促效劑；抗生素，諸如米諾環素(minocyclin)或立複黴素(rifampicin)；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5、PDE9或PDE10抑制劑，GABAA受體反向促效劑；GABAA α5受體反向促效劑；GABAA受體拮抗劑；菸鹼受體促效劑或局部促效劑或正向調節劑；α4 β2菸鹼受體促效劑或局部促效劑或正向調節劑；α7菸鹼受體促效劑或局部促效劑或正向異位調節劑；組織胺受體H3拮抗劑；5-HT4受體促效劑或局部促效劑；5-HT6受體拮抗劑；α2-腎上腺素受體拮抗劑、鈣拮抗劑；蕈毒鹼受體M1促效劑或局部促效劑或正向調節劑；蕈毒鹼受體M2拮抗劑；蕈毒鹼受體M4拮抗劑；蕈毒鹼受體M4正向異位調節劑；代謝型麩胺酸受體5正向異位調節劑；代謝型麩胺酸受體2拮抗劑；代謝型麩胺酸受體2/3促效劑；代謝型麩胺酸受體2正向異位調節劑；以及其他以使得本發明之活性化合物之功效及/或安全性提高及/或使非吾人所樂見之副作用減小之方式調節受體或酶的物質。

本發明之活性化合物亦可與用於治療上述疾病及病狀之免疫療法組合使用，該等免疫治療諸如以Aβ或其部分進行的主動免疫或以經人類化之抗Aβ抗體或抗體片段進行之被動免疫。

本發明之活性化合物亦可與抗精神病藥組合，如氟哌啶醇、氟哌噻噸(flupentixol)、氟斯必靈(fluspirilene)、氯丙硫葸(chlorprothixene)、丙硫噴地(prothipendyl)、左米丙嗪(levomepromazine)、氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕潘立酮(paliperidone)、胺磺必利(amisulpride)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑、舒必利(sulpiride)、佐替平(zotepine)、舍吲哚(sertindole)、氟 非那嗪(fluphenazine)、佩吩嗪(perphenazine)、培拉嗪(perazine)、普馬嗪(promazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左米丙嗪、苯哌利多(benperidol)、溴哌利多(bromperidol)、哌迷清(pimozid)、美哌隆(melperone)、匹泮哌隆(pipamperone)、伊潘立酮(iloperidone)、阿塞那平、哌羅匹隆(perospirone)、布南色林(blonanserin)、魯拉西酮(lurasidone)。

本發明之活性化合物亦可與抗抑鬱劑組合，如阿米替林(amitriptyline)、鹽酸丙咪嗪(TOFRANIL)、順丁烯二酸丙咪嗪(SURMONTIL)、洛夫帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多塞平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、三甲丙咪嗪(trimipramine)(SURMONTIL)。

或者，本發明之活性化合物亦可與血清素(5-HT)再吸收抑制劑組合，諸如阿拉丙酯(alaproclate)、西它普蘭(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、依地普蘭(escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、氟***(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙氟***(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOX)、吲達品(indalpine)、米那普侖(milnacipran)(IXEL)、帕羅西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、苯吡烯胺(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西發定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布拉索酚辛(brasofensme)及泰索酚辛(tesofensine)。

本發明之組合可同時在一種及同一劑型中提供，亦即以組合製 劑之形式提供，例如可將兩種組分併入一種錠劑，例如併入該錠劑之不同層。組合亦可以自由組合之形式分開提供，亦即以一種劑型提供本發明之活性化合物且以另一劑型提供上述組合搭配物中之一或多者。此兩種劑型可為相同劑型，例如兩種錠劑共同投藥，一種含有治療有效量之本發明之活性化合物且一種含有治療有效量之上述組合搭配物。亦可視需要將不同投藥形式組合。可提供任何類型之適合投藥形式。

本發明之活性化合物或其生理學上可接受之鹽可與另一活性物質組合同時使用或在錯開之時間(但為尤其相近之時間)使用。若同時投藥，則兩種活性物質共同給與患者；若在錯開之時間投藥，則兩種活性物質在小於或等於12小時、尤其小於或等於6小時之時段內相繼給與患者。

劑量或投藥形式不受限制；在本發明之框架中可使用任何適合劑型。例示性地，劑型可選自固體製劑，諸如貼劑、錠劑、膠囊、丸劑、小丸劑、糖衣藥丸、散劑、糖衣錠、栓劑；液體製劑，諸如溶液、懸浮液、乳劑、滴劑、糖漿劑、酏劑；或氣體製劑，諸如氣霧劑、噴霧劑及其類似劑型。

劑型宜以劑量單元調配，各劑量單元經調適以供應所存在之各活性組分之單次劑量。視投藥途徑及劑型相應地選擇成分。

上述組合搭配物之劑量可適當地為通常推薦之最低劑量之1/5至通常推薦劑量之1/1。

視調配物之性質而定，例如每日1、2、3或4次向患者投與劑型。在延遲或延長釋放調配物或其他醫藥調配物之情況下，相同調配物可以不同方式施用(例如每週一次或每月一次等)。較佳每日三次或三次以下，更佳每日一次或兩次投與本發明之活性化合物。

生物分析法 活體外作用：

可用以下生物分析法展示本發明之活性化合物之活體外作用。

GlyT1分析方案：

可使用以下細胞監測細胞中之甘胺酸吸收：表現內源性GlyT1轉運體之細胞，如JAR細胞(人類胎盤絨膜癌細胞；例如WO 2008/002583)或SK-N-MC細胞(人類神經母細胞瘤細胞；Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30：1963-1985)或初級神經元；或經編碼功能性GlyT1轉運體之cDNA之質體轉染且穩定或短暫表現GlyT1之細胞(例如WO 2006/08200)。可應用上述用於測定細胞中之甘胺酸吸收的不同方案，以便對干擾所選細胞中之甘胺酸吸收的化合物進行鑑別及分級。

使用內源性表現GlyT1轉運體(其負責此等細胞中甘胺酸之吸收)之人類SK-N-MC細胞(ATCC編號HTB-10)表徵以下實例中所概述之化合物，且使用Cytostar-T分析格式(GE Healthcare，RPNQ0162)監測此等細胞中甘胺酸之吸收，該分析格式係基於由細胞吸收且進入包含在板底部內之閃爍體附近之放射性甘胺酸。基於將閃爍基質整合至分析板中，放射性衰變轉化為光信號。以動態形式記錄吸收，且使用隨時間推移所量測之計數之斜率計算IC₅₀。

詳言之，SK-N-MC細胞以200,000個細胞/孔之密度接種至96孔Cytostar-T分析板中，且在生長培養基中生長16-18小時達到匯合，如由ATCC推薦。開始分析之前，用含有5mM丙胺酸之HBSS(漢克氏緩衝鹽溶液(Hank's buffered salt solution)；Sigma，H8264)(本文中稱為HBSS/Ala)洗滌細胞一次，且隨後添加以下試劑：

1. 80微升/孔之HBSS/Ala

2. 20微升/孔之含有6倍濃度之於6% DMSO中之化合物之HBSS/Ala

3. 培育約5分鐘至10分鐘

4. 20微升/孔之含3μM甘胺酸(³H-甘胺酸(Perkin Elmer,NET004001MC)，比活性：52 Ci/mmol；用未經標記之甘胺酸1：1稀釋)之HBSS/Ala。

在最終分析中，甘胺酸濃度為500nM(250nM來源於³H-甘胺酸(Perkin Elmer)，250nM未經標記之甘胺酸)，DMSO濃度為1%。

添加³H-甘胺酸之後，立即將分析板置放於Micro-Beta計數器(Perkin Elmer)中，且記錄60分鐘內之信號。

為計算吸收，使用GraphPadPrism測定動力學線性範圍中之斜率，且針對所選濃度下之不同斜率，使用軟體GraphPadPrism藉由曲線擬合來計算IC₅₀。

藉由在無抑制劑之情況下將SK-N-MC細胞與受質一起培育來測定每個實驗中最大之甘胺酸吸收。藉由將細胞與受質及參考物GlyT1抑制劑(例如10μM RG-1678)一起培育來測定細胞對甘胺酸之非特異性吸收(Pinard等人，2010,J.Med.Chem.53(12)：4603-14)。

自10mM儲備液稀釋化合物，且一般而言，針對IC₅₀測定，使用8倍化合物濃度。

較佳為具有1nM與1000nM之間的IC₅₀值之化合物，更佳為具有1nM與100nM之間的IC₅₀值之活性化合物，更佳為具有1nM與20nM之間的IC₅₀值之化合物。

活體內效果：

咸信本發明之活性化合物之正向活體外功效結果即為正向活體內功效。

可在根據Perry等人2008(Neuropharmacology 55：743-754)關於CSF中甘胺酸之增加、根據Boulay等人2008(Pharmacol.Biochem.Behav.91：47-58)之精神興奮藥誘導之快速移動測試中或根據Shimazaki等人2010(Psychopharmacology 209：263-270)之社會識別測試來測試本發明之活性化合物之活體內作用。關於生物測試之其他資訊亦參考此三個引用。

除針對目標GlyT1轉運體之抑制特性以外，本發明之活性化合物可提供其他有利的藥物動力學特性。

舉例而言，本發明之活性化合物可在安全性、較低之導致藥物- 藥物交互作用之風險及低清除率方面展示一或多種優勢。

本發明之活性化合物亦可展示以下方面中之一或多種其他或替代性優勢：生物可用性、高吸收百分率、血腦傳輸特性、有利之(例如高平均值)平均滯留時間(mean residence time，mrt)、有利的作用區室中之暴露(腦脊髓液)。

基於上述特徵，咸信本發明之活性化合物適合於每天投與一次以用於治療其中認為需要腦脊髓液之適當暴露的疾病。

化學製造 縮寫：

Ac 乙醯基

ACN 乙腈

APCI 大氣壓化學電離(MS中)

amu 原子質量單位

Boc 第三丁氧基羰基

柏傑士試劑(Burgess reagent)：甲氧基羰基胺磺醯基-三乙基氫氧化銨內鹽

CDI 1,1'-羰基二咪唑

d 日

dba 二亞苄基丙酮

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二異丙基乙胺

DME 1,2-二甲氧乙烷

DMF 二甲基甲醯胺

ESI 電噴霧電離(MS中)

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Et₂O 二***

Exp. 實例

h 小時

HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基

HPLC 高效液相層析法

HPLC-MS 偶合高效液相層析法-質譜分析

IPA 異丙醇

M 莫耳(mol/L)

MeOH 甲醇

min 分鐘

MS 質譜分析

NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮

RP 逆相

rt 室溫

R_t 滯留時間(HPLC中)

TBTU 四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

TLC 薄層層析法

UPLC-MS 超高效液相層析-質譜分析

方法： UPLC-MS方法： 方法1

儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，SQD單四極；管 柱：HSS C18 1.8μm 2.1×50mm，溫度35℃；行動相：A=H₂O 90%+10% CH₃CN+CF₃COOH 0.1%，B=CH₃CN 90%+H₂O 10%；梯度：0.0min 0% B→1.20min 100% B→1.45min 100% B→1.55min 0% B→1.75min 0% B；流動速率：0.70mL/min；偵測：UV 254nm；偵測：SQD，單四極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90amu至900amu

方法2

儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，SQD單四極；管柱：BEH C18 1.7μm 2.1×50mm，溫度35℃；行動相：A=H₂O 90%+10% CH₃CN+NH₄COOH 5mmol，B=CH₃CN 90%+H₂O 10%；梯度：0.0min 0% B→1.20min 100% B→1.45min 100% B→1.55min 0% B→1.75min 0% B；流動速率：0.70mL/min；偵測：UV 254nm；偵測：SQD，單四極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90amu至900amu

方法23

儀器：LC/MS Waters Acquity UPLC系統DAD，SQD單四極；管柱：BEH C18 1.7μm 2.1×50mm，溫度35℃；行動相：A=H₂O 90%+10% CH₃CN+NH₄COOH 5mmol，B=CH₃CN 90%+H₂O 10%；梯度：0.0min 0% B→2.40min 100% B→2.70min 100% B→2.80min 0% B→3.00min 0% B；流動速率：0.70mL/min；偵測：UV 254nm；偵測：SQD，單四極；離子源：ES+/ES-；掃描範圍：90amu至900amu

GC-MS方法： 方法3

儀器：GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA，DSQ II MS單四極；管柱：Agilent DB-5MS，25m×0.25mmol×0.25μm；運載 氣體：氦氣，1mL/min恆定流；烘箱程式：50℃，以10℃/min達到100℃，以20℃/min達到200℃，以30℃/min達到320℃(保持10min)；偵測：DSQ II MS單四極；離子源：EI；掃描範圍：50amu至450amu

HPLC-MS方法： 方法4

儀器：LC/MS Thermo Firnigan Hplc Surveyor DAD，MSQ四極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5m，3×50mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+甲酸銨10mM；溶離劑B=ACN 90%+10% H₂O+NH₄COOH 10mM；梯度：0.0min 0% B→1.50min 0% B→8.00min 100% B→10.00min 100% B→11.00min 0% B→12.00min 0% B；流動速率：0.7mL/min；UV偵測：254nm；離子源：APCI+/APCI-

方法5

儀器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，MSQ單四極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+NH₄COOH 5Mm；溶離劑B=ACN 90%+10% H₂O；梯度：0.0min 0% B→4min 100% B→5.30min 100% B→5.50min 0% B→6.00min 0% B；流動速率：1.2mL/min；UV偵測：254nm；離子源：APCI+/APCI-；掃描範圍：100amu至900amu

方法6

儀器：LC/MS Thermo Firnigan HPLC Surveyor DAD，LCQ Fleet離子阱管柱：Symmetry Shield RP8，5μm，4.6×150mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+HCOOH 0.1%；溶離劑B：ACN 90%+H₂O 10%+HCOOH 0.1%；梯度：0.0min 5% B→1.5min 5% B→11.05min 95% B→13min 95% B→13.03min 5% B→15min 5% B；流動速率：1.0mL/min；UV偵測：254nm，Finnigan Fleet，離子阱；離 子源：ES+；掃描範圍100amu至900amu

方法10

儀器：LC/MS Thermo Finnigan HPLC Surveyor DAD，LCQ Fleet離子阱管柱：Synergy Xselect CSH，2.5μm，4.6×50mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+HCOOH 0.1%；溶離劑B：ACN 90%+H₂O 10%+HCOOH 0.1%；梯度：0.0min 0% B→4min 100% B→5.30min 100% B→5.50min 0% B→6.00min 0% B；流動速率：1.4mL/min；UV偵測：254nm，Finnigan Fleet，離子阱；離子源：ES+；掃描範圍100amu至900amu

方法7

儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro Micro三重四極；管柱：Xbridge Phenyl 3.5μm 3×30mm，溫度35℃；溶離劑A：90%水+10% ACN+NH₄HCO₃ 5mM；溶離劑B：ACN 90%+H₂O 10%；梯度：min 0% B→4.5min 100% B→5.80min 100% B→6.0min 0% B；流動速率：1.3mL/min；UV偵測：254nm，Quattro Micro三重四極，離子源：ES+/-；掃描範圍90amu至1000amu

方法8

儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro Micro三重四極；管柱：Gemini 3μm 4.6×50mm，溫度35℃；溶離劑A：90%水+10% ACN+CF₃COOH 0.1%；溶離劑B：ACN；梯度：0.0min 0% B→3.5min 90% B→4.5min 90% B→4.6min 0% B；流動速率：1.3mL/min；UV偵測：254nm，Quattro Micro三重四極，離子源：ES+/-；掃描範圍120amu至900amu。

方法11

儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro Micro三重四極；管柱：SunFire C18 3.5μm 4.6×50mm，溫度35℃；溶離劑A：90%水+10% ACN+CF₃COOH 0.05%；溶離劑B：90% ACN+10%水；梯度：0.0min 0% B→4.5min 100% B→5.8min 100% B→6.0min 0% B；流動速率：1.3mL/min；UV偵測：254nm，Quattro Micro，三重四極，離子源：ES+/-；掃描範圍90amu至1000amu。

方法14

儀器：LC/MS Thermo Finnigan HPLC Surveyor DAD，MSQ單四極；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm；溶離劑A：90%水+10% ACN+NH₄COOH 5Mm；溶離劑B=ACN 90%+10% H₂O；梯度：0.0min 0% B→1.50min→0% B→9min 100% B→10.50min 100% B→11min 0% B→12min 0% B；流動速率：1.2mL/min；UV偵測：254nm；離子源：APCI+/APCI-；掃描範圍：100amu至900amu。

方法16

儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro Micro三重四極；管柱：Atlantis dC18 5μm 4.6×50mm，溫度35℃；溶離劑A：90%水+10% ACN+CF₃COOH 0.05%；溶離劑B：90% ACN+10%水；梯度：0.0min 0% B→0.7min 0% B→4.5min 100% B→5.8min 100% B→6.0min 0% B；流動速率1.3mL/min；UV偵測：254nm，Quattro Micro三重四極，離子源：ES+/-；掃描範圍90amu至1000amu。

方法17

儀器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD，Quattro Micro三重四極；管柱：zorbax Eclipse XDB-C18 3.5m 4.6×50mm，溫度35℃

溶離劑A：90%水+10% ACN+NH₄COOH 5nM；溶離劑B：90% ACN+10%水；梯度：0.0min 0% B→4.50min 100% B→5.8min 100% B→6.0min 0% B；流動速率：1.3mL/min；UV偵測：254nm，Quattro Micro，三重四極，離子源：ES+/-；掃描範圍90amu至1000amu

方法18

儀器：具有DA-及MS-偵測器之LC/MS Waters 1525，管柱：Sunfire C18 4.6×30mm，2.5μm，溫度60℃，溶離劑A：水+CF₃COOH 0.1%；溶離劑B：MeOH；梯度：0.0min 5% B(4mL/min)→0.05min 5% B(3mL/min)→2.05min 100% B(3mL/min)→2.1min 100% B(4.5mL/min)→2.4min 100% B(4.5mL/min)。

方法19

儀器：具有DA-及MS-偵測器之LC/MS Waters 1525，管柱：Sunfire C18 4.6×30mm，2.5μm，溫度60℃，溶離劑A：水+CF₃COOH 0.1%；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0min 3% B(4mL/min)→0.15min 3% B(3mL/min)→2.15min 100% B(3mL/min)→2.2min 100% B(4.5mL/min)→2.4min 100% B(4.5mL/min)。

方法20

儀器：具有DA-及MS-偵測器之Agilent 1200，管柱：XBridge C18 3.0×30mm，2.5μm，溫度60℃，溶離劑A：水+NH₄OH 0.1%；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0min 3% B(2.2mL/min)→0.2min 3% B(2.2mL/min)→1.2min 100% B(2.2mL/min)→1.25min 100% B(3mL/min)→1.4min 100% B(3mL/min)。

方法21

儀器：具有DAD、Waters自動取樣器及MS偵測器之Agilent 1100，管柱：SunFire C18 4.6×30mm，3.5μm，溫度50℃，溶離劑 A：水+CF₃COOH 0.1%；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0min 5% B(4mL/min)→1.2min 100% B→1.8min 100% B；流動速率：4mL/min；

方法22

儀器：具有DAD、CTC自動取樣器及Waters MS偵測器之Agilent 1100；管柱：XBridge C18 4.6×30mm，3.5μm，溫度60℃；溶離劑A：水+NH₄OH 0.1%；溶離劑B：乙腈；梯度：0.0min 2% B(4mL/min)→1.5min 100% B→1.8min 100% B；流動速率：2.5mL/min；

方法27

儀器：LC/MS Thermo Finnigan HPLC Surveyor DAD，MSQ單四級；管柱：Synergi Hydro RP100A，2.5μm，3×50mm

溶離劑A：90%水+10% ACN+NH₄COOH 10Mm；溶離劑B=ACN 90%+10% H₂O+NH₄COOH 10Mm；梯度：0.0min 0% B→6.50min 100% B→7.50min 100% B→8.0min 0% B→9.00min 0% B；流動速率：1.2mL/min；UV偵測：254nm；離子源：APCI+/APCI-；掃描範圍100amu至900amu

對掌性HPLC方法： 方法9

HPLC裝置型號：Agilent 1100；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×10mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

方法12

HPLC裝置型號：Agilent 1100；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×10mm；方法：溶離劑己烷/IPA 60：40；流動速率：1 mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

方法13

HPLC裝置型號：Agilent 1100；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×10mm；方法：溶離劑己烷/IPA 60：40；流動速率：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm

方法15

HPLC裝置型號：Agilent 1100；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×10mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm

方法24

HPLC裝置型號：Agilent 1100；管柱：Daicel Chiralcel OD，5.0μm，250mm×10mm；方法：溶離劑己烷/IPA 90：10；流動速率：0.5mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm

方法25

HPLC裝置型號：Agilent 1100；管柱：Daicel Chiralcel OJ，4.6μm，250mm×10mm；方法：溶離劑己烷/乙醇97：3；流動速率：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm

方法26

HPLC裝置型號：Agilent 1100；管柱：Daicel Chiralcel AD-H，5.0μm，250mm×10mm；方法：溶離劑己烷/IPA 80：20；流動速率：1mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm

微波加熱：

配備有10mL及35mL容器之Discover® CEM儀器。

與結構呈現有關之一般註解

具有立體對稱中心之化合物：若化學結構包含一個立體對稱中心且若未給出立體化學指示(例 如藉由立體化學指示符、透視圖等)，則該結構係關於外消旋混合物。

根據合成流程3及流程4，以對映純起始材料為起始物質可能獲得具有已知絕對組態之最終化合物；上文提及之合成方法已用於實例74及75之合成，以建立活性更高之對映異構體之絕對組態。實例74之絕對組態為R且實例75之絕對組態為S。

實例1a

向1-(5-氟-噻吩-2-基)-乙酮(3.0g，20.8mmol)溶解於75ml三氯甲烷中之溶液中添加溴化吡啶鎓全溴化物(7.0g，21.9mmol)且攪拌所得混合物3小時。

添加Et₂O及H₂O，分離各相，隨後有機層用鹽水洗滌、乾燥且在減壓下濃縮。使用95：5之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(3.3g，69%產率)。

GC-MS(方法3)：R_t=8.26min

MS(EI)：m/z=224[M]⁺

實例1b

向三乙胺(5.2ml，37.6mmol)溶解於50ml DCM中之溶液中逐滴添加溴化溴乙醯(1.6ml，18.8mmol)溶解於10ml DCM中之溶液。攪拌20分鐘後，添加2-甲基噻吩(1.2g，12.5mmol)溶液且攪拌反應混合物隔夜。添加50ml冰水且在攪拌30分鐘後用DCM萃取混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。使用95：5至70：30之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得1.7g標題 化合物。

UPLC-MS(方法1)：R_t=1.07min

MS(ES+)：m/z=219-221[M+H]⁺

實例2a (外消旋混合物)

在氮氣氛圍下向實例1a(3.3g，14.4mmol)溶解於50ml二噁烷中之0℃冷卻溶液中逐滴添加乙烷-1,2-二胺(4.8ml，71.8mmol)溶解於10ml二噁烷中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於60ml甲醇及3ml水中；隨後在0℃下冷卻溶液，逐份添加硼氫化鈉(2.7g，71.8mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加50ml 1N HCl溶液；攪拌反應混合物15分鐘且在減壓下移除甲醇。添加DCM，隨後添加NaOH水溶液(需達到鹼性pH值)；分離各相且用DCM萃取水層三次；乾燥有機相且在減壓下移除溶劑。

使用DCM/MeOH/NH₄OH(95：5：1至80：20：1)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(2.7g，53%產率)。

GC-MS(方法3)：R_t=9.30min

MS(EI)：m/z=186[M]⁺

實例2b (外消旋混合物)

向氯化鋁(7.0g，52.5mmol)於80ml無水DCM中之攪拌懸浮液中添加溶解於10ml無水DCM中之溴化溴乙醯(3.1ml，35.7mmol)且攪拌混合物20分鐘。逐滴添加溶解於10ml無水DCM中之2-碘噻吩(2.6ml，23.8mmol)且攪拌所得混合物隔夜。用冰/水浴冷卻反應物，添加 水且用DCM萃取混合物；分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。使用95：5之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得1.9g中間物2-溴-1-(5-碘-噻吩-2-基)-乙酮。如實例2a所述使用溶解於10ml二噁烷中之乙烷-1,2-二胺(2.1ml，31.7mmol)、溶解於40ml二噁烷中之2-溴-1-(5-碘-噻吩-2-基)-乙酮(1.9g，5.8mmol)、硼氫化鈉(655mg，17.3mmol)、50ml甲醇及2ml水合成標題化合物，得到720mg(40%產率)純產物。

HPLC-MS(方法5)：R_t=2.28min

MS(APCI+)：m/z=295[M+H]⁺

實例3b至實例3h之通用程序：

向懸浮於溶劑中之2-氯吡嗪(1eq)、芳基/雜芳基硼酸(1eq)及鹼(2eq)之混合物中添加四(三苯膦)鈀(0)(1-3%mol)。加熱反應混合物直至反應完成，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水與EtOAc(或1N NaOH水溶液與EtOAc)之間；分離有機層，乾燥，在減壓下濃縮且使用適合溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物。

實例3j至實例3p (外消旋混合物)合成之通用程序

在溶劑中溶解實例3b至實例3h，添加催化劑(10% w/w)且使用巴爾設備(Parr equipment)(起始pH₂ 4巴)氫化所得混合物直至反應完成。經由矽藻土墊過濾混合物，在減壓下濃縮濾液且殘餘物不經進一步純化即使用(對於在乙酸中進行之反應，隨後將殘餘物分配於DCM與NaOH水溶液之間且在減壓下濃縮)。

實例3r (外消旋混合物)：

向2-溴-1-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酮(10g，41.7mmol)溶解於120ml無水二噁烷中之5℃冷卻溶液中添加溶解於40ml無水二噁烷中之乙烷-1,2-二胺(15.4ml，230mmol)；在室溫下攪拌反應混合物隔夜；添加30ml MeOH及2ml水，使反應混合物冷卻至0℃，隨後逐份添加硼氫化鈉(4.4g，117mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將粗產物倒入160ml 10% HCl水溶液中，用EtOAc洗滌，隨後藉由添加36% NaOH水溶液鹼化水層且用DCM萃取。分離有機層且在減壓下濃縮，獲得粗產物形式之標題化合物(7.2g)。

UPLC-MS(方法1)：R_t=0.53min

MS(ES+)：m/z=203[M+H]⁺

實例3s (外消旋混合物)

如實例3r所述，以代替2-溴-1-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酮之實例1b(1.7g，6.4mmol)、乙烷-1,2-二胺(2.4ml，35.4mmol)及硼氫化鈉(731mg，38mmol)為起始物質合成實例3s；處理後，使用DCM/MeOH/NH₄OH(98：2：0.2至80：20：2)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析 法純化粗產物，獲得標題化合物(340mg，28%產率)。

UPLC-MS(方法1)：R_t=0.37min

MS(ES+)：m/z=183[M+H]⁺

實例14a

在氮氣氛圍下經15分鐘向2-(三丁基錫烷基)吡嗪(2.4g，6.5mmol)及2-溴-5-甲基噻唑(2.3g，13.0mmol)於40ml預先用氮氣鼓泡脫氣之無水甲苯中之溶液中添加四(三苯膦)鈀(0)(751mg，0.65mmol)且反應物回流15小時。移除溶劑，使殘餘物懸浮於Et₂O中且過濾出沈澱。在減壓下濃縮濾液且使用EtOAc/環己烷(10：90至EtOAc 100%)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(516mg，44%產率)。

UPLC-MS(方法2)：R_t=0.92min

MS(ES+)：m/z=178[M+H]⁺

向實例14a(516mg，2.85mmol)於20ml乙酸中之溶液中添加懸浮於5ml乙酸中之鈀(70mg，10%/碳)，且在氫氣氛圍(4巴)下攪拌反應物隔夜。添加氧化鉑(IV)水合物(50mg)且在相同條件下進一步氫化混合物24小時。經由矽藻土墊過濾出催化劑，在減壓下濃縮混合物且將殘餘物裝載於SCX濾筒上。將所得產物溶解於8ml DCM中，在5℃ 下冷卻且隨後添加二第三丁基-二碳酸酯(561mg，2.57mmol)於2ml DCM中之溶液。攪拌1小時後，添加NaHCO₃水溶液，分離有機層且在減壓下濃縮，隨後使用環己烷/EtOAc(90：10至EtOAc 100%)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，得到實例15a(225mg，21% yield)，且藉由RP急驟層析法進一步純化不純之實例15b，獲得50mg(6%產率)所需化合物。

實例16a (外消旋混合物)

向實例15a(225mg，0.59mmol)溶解於6ml二噁烷中之溶液中添加HCl(4N二噁烷溶液，2.9ml，11.7mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且經由SCX濾筒純化粗產物以得到標題化合物(90mg，84%產率)。

UPLC-MS(方法2)：R_t=0.44min

MS(ES+)：m/z=184[M+H]⁺

實例27a (外消旋混合物)

在氮氣氛圍下使實例30(100mg，.0.55mmol)、2-氯-5-氟吡啶(67μl，0.67mmol)、X-Phos(106mg，0.22mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(102mg，0.11mmol)及第三丁醇鈉(107mg，1.11mmol)懸浮於2 ml預先脫氣之二噁烷中，隨後於80℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續2小時。

過濾接著藉由製備型HPLC-MS純化粗反應混合物，獲得標題化合物(102mg，67%產率)

UPLC-MS(方法1)：R_t=0.78min

MS(ES+)：m/z=276[M+H]⁺

實例28a (外消旋混合物)

將實例30(100mg，0.55mmol)、2-氯嘧啶(76.3mg，0.67mmol)及N,N-二異丙基乙胺(192μl，1.11mmol)溶解於1ml DMSO中且於120℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。將粗產物分配於Et₂O與水之間；隨後分離有機層且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(158mg)。

UPLC-MS(方法2)：Rt=0.76min

MS(ES+)：m/z=259[M+H]⁺

實例29a (外消旋混合物)

如實例28a所述，使用實例3o(100mg，0.55mmol)、代替2-氯嘧啶之2-氯-5-氟嘧啶(82μl，0.67mmol)、N,N-二異丙基乙胺(192μl，1.11mmol)及1ml DMSO合成實例29a。將粗產物分配於Et₂O與水之 間；隨後分離有機層且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(160mg)。

UPLC-MS(方法2)：Rt=0.98min

MS(ES+)：m/z=277[M+H]⁺

實例30a (外消旋混合物)

如實例28a所述，使用實例3o(600mg，3.3mmol)、代替2-氯嘧啶之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(907mg，4.0mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.1ml，6.7mmol)及8ml DMSO合成實例30a。於100℃下在微波反應器中加熱混合物2.5小時。將粗產物分配於EtOAc與水之間；隨後分離且在減壓下濃縮有機層；使用1：1至EtOAc 100%之EtOAc/環己烷作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(800mg，72%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.21min

MS(APCI+)：m/z=327[M+H]⁺

實例31a (外消旋混合物)

如實例27a所述，使用實例3o(300mg，1.67mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(453mg，2.00mmol)、X-Phos(317mg，0.67mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加合物(345 mg，0.33mmol)、第三丁醇鈉(320mg，3.33mmol)及4ml預先脫氣之二噁烷合成實例31a。於100℃下在微波反應器中加熱混合物持續2小時。將粗產物分配於EtOAc與水之間，分離有機相，乾燥且在減壓下濃縮；隨後使用50：50至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(175mg，32%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.10min

MS(APCI+)：m/z=327[M+H]⁺

實例32a (外消旋混合物)

如實例27a所述，使用代替實例30之實例2a(70mg，0.38mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(102mg，0.45mmol)、X-Phos(72mg，0.15mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加合物(78mg，0.08mmol)、第三丁醇鈉(72mg，0.75mmol)及1.5ml預先脫氣二噁烷合成實例32a。於100℃下在微波反應器中加熱混合物2小時。將粗產物分配於EtOAc與1N HCl水溶液之間，分離水相，藉由添加32% NaOH水溶液鹼化，隨後用EtOAc萃取；乾燥且在減壓下濃縮有機層，獲得標題化合物(175mg)，其未經進一步純化按原樣使用。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.83min

MS(ES+)：m/z=333[M+H]⁺

實例33a (外消旋混合物)

如實例28a所述，使用代替實例30之實例3r(150mg，0.67mmol)、代替2-氯嘧啶之2-溴-5-甲基吡嗪(127mg，0.73mmol)、N,N-二異丙基乙胺(289μl，1.66mmol)及1ml DMSO合成實例33a。於165℃下在微波反應器中加熱混合物1小時。將粗產物分配於DCM與水之間，隨後分離且在減壓下濃縮有機層；使用100：0至90：10之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(75mg，34%產率)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.71min

MS(ES+)：m/z=295[M+H]⁺

實例34a (外消旋混合物)

如實例28a所述，使用代替實例30之實例3r(100mg，0.44mmol)代替2-氯嘧啶之2-氯-5-甲基嘧啶(74mg，0.58mmol)、N,N-二異丙基乙胺(307μl，1.78mmol)及1ml DMSO合成實例34a。於120℃下在微波反應器中加熱混合物持續30分鐘。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得三氟乙酸鹽形式之標題化合物(55mg，30%產率)

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.81min

MS(ES+)：m/z=295[M+H]⁺

實例35a (外消旋混合物)

如實例28a所述，使用代替實例30之實例3r(80mg，0.36mmol)、代替2-氯嘧啶之2-氯-5-環丙基嘧啶(73mg，0.46mmol)、N,N-二異丙基乙胺(122μl，0.71mmol)及1ml DMSO合成實例35a。於140℃下在微波反應器中加熱混合物持續30分鐘。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得三氟乙酸鹽形式之標題化合物(72mg，47%產率)

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.89min

MS(ES+)：m/z=321[M+H]⁺

實例36a (外消旋混合物)

如實例27a所述，使用代替實例3o之實例3m(290mg，1.61mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(440mg，1.94mmol)、代替X-Phos之2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯二苯(220mg，0.56mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(140mg，0.15mmol)、第三丁醇鉀(270mg，2.41mmol)及2ml DMSO合成實例36a。於120℃下在微波反應器中加熱混合物持續40分鐘。將粗產物分配於EtOAc與 水之間，分離有機相，乾燥且在減壓下濃縮，隨後使用80：20：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(140mg，27%產率)

HPLC-MS(方法11)：Rt=2.53min

MS(ES+)：m/z=327[M+H]⁺

實例37a (外消旋混合物)

如實例28a所述，使用代替實例30之實例3r(70mg，0.35mmol)、代替2-氯嘧啶之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(102mg，0.45mmol)、N,N-二異丙基乙胺(239μl，1.38mmol)及1ml DMSO合成實例37a。於120℃下在微波反應器中加熱混合物持續30分鐘。將粗產物分配於Et₂O與水之間，分離有機相且在減壓下濃縮；藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得三氟乙酸鹽形式之標題化合物(70mg，44%產率)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.90min

MS(ES+)：m/z=349[M+H]⁺

實例40b (外消旋混合物)

向實例31(2.1g，10.4mmol)溶解於50ml乙腈中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(3.6ml，20.8mmol)。在0℃下逐份添加二碳酸二-第三丁酯(2.0g，9.4mmol)且攪拌反應物2小時。添加水，在減壓下 移除乙腈且將殘餘物分配於DCM與水之間；分離有機層，乾燥且在減壓下濃縮。使用60：40至100：0之EtOAc/環己烷藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(2.5g，80%產率)。

GC-MS(方法3)：Rt=11.55min

MS(EI)：m/z=298[M]⁺

以類似於製備實例40b之方式合成以下實例：

實例42b (外消旋混合物)

向實例40b(2.5g，8.3mmol)、四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸1,1-二 氧化物(3.0g，16.6mmol)及1-羥基苯并***(112mg，0.8mmol)於60ml DCM中之混合物中添加鹽酸N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(3.2g，16.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後添加水，分離有機層，用NaHCO₃水溶液洗滌，隨後乾燥且在減壓下濃縮。使用40：60至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(3.8g，97%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.80min

MS(APCI+)：m/z=459[M+H]⁺

以類似於製備實例42b之方式合成以下實例：

實例43a (外消旋混合物)

向四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(1.6g，8.8mmol)於15ml DMF中之溶液中添加HATU(3.2g，8.4mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.8ml，22.0mmol)。攪拌20分鐘後，添加實例40c(2.3g，7.3mmol)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。在減壓下濃縮混合物，隨後將殘餘物溶解於EtOAc中且用5% NaHCO₃溶液、5% HCl溶液及水洗滌。分離有機層，在減壓下濃縮且使用環己烷/EtOAc(50：50至EtOAc 100%)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(2.1g，63%產率)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=1.05min

MS(ES+)：m/z=459[M+H]⁺

以類似於製備實例43a之方式合成以下實例：

實例43h (外消旋混合物)

向實例42h(1.1g，2.02mmol)溶解於6ml無水DMF中之攪拌溶液中添加銅(I)碘化(500mg，2.63mmol)及六甲基磷醯胺(1.8ml，10.1 mmol)。攪拌5分鐘後，添加甲基-2,2-二氟-2-(氟磺醯基)-乙酸酯(1.3ml，10.1mmol)且在100℃下加熱反應混合物1小時。將粗產物倒入飽和NH₄Cl水溶液中且用EtOAc萃取；分離有機層，乾燥且在減壓下濃縮。使用1：1至100% EtOAc之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(770mg，69%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.12min

MS(APCI+)：m/z=495[M-H]⁺

實例44b (外消旋混合物)

將實例43b(1.2g，2.3mmol)溶解於10ml二噁烷中；添加HCl(於二噁烷中之4N溶液，3.7ml，14.8mmol)且攪拌反應混合物直至轉化完成。過濾固體，獲得鹽酸鹽形式之所要產物(715mg)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.59min

MS(ES+)：m/z=341[M+H]⁺

若使用NaOH水溶液或NH₄OH獲得游離鹼，則以類似於製備實例44b之方式合成以下實例：

實例45a (外消旋混合物)

向實例43c(7.8g，18.3mmol)於75ml DCM中之0℃冷卻溶液中添加三氟乙酸(14.1ml，183.4mmol)。在室溫下攪拌20小時後，在減壓下移除溶劑，且經由SCX濾筒純化殘餘物，以得到標題化合物(4.9g，83%產率)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.55min

MS(ES+)：m/z=323[M+H]⁺

實例46a (外消旋混合物)

如實例45a所述，以實例43d(2.0g，4.7mmol)為起始物質，使用三氟乙酸(3.6ml，46.7mmol)及20ml DCM合成實例46a，獲得1.5g產物。

UPLC-MS(方法4)：Rt=1.73min

MS(APCI+)：m/z=329[M+H]⁺

實例47a (外消旋混合物)

在氮氣氛圍下向實例15b(50mg，0.18mmol)於2ml無水DCM中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(45μl，0.26mmol)及1,1-二氧硫-4- 羰基氯(52mg，0.26mmol，預先自相應羧酸及無水DCM中之乙二醯氯製備)。攪拌反應物隔夜。將粗產物分配於DCM(5ml)與5% NaHCO₃水溶液之間；分離有機相，添加三氟乙酸(400μl)且攪拌反應物隔夜。在減壓下移除溶劑且藉由SCX濾筒純化粗產物，獲得標題化合物(46mg，85%含量；含量係在254nm下估算)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.58min

MS(ES+)：m/z=344[M+H]⁺

實例48a (外消旋混合物)

在氮氣氛圍下向實例44c(340mg，0.94mmol，游離鹼形式)於10ml無水THF中之懸浮液中逐滴添加三甲基矽烷基異氰酸酯(137μl，1.03mmol)溶解於4ml無水THF中之溶液且攪拌反應混合物20小時。在減壓下移除溶劑隨後向殘餘物添加HCl於甲醇中之溶液且攪拌反應物30分鐘。移除溶劑，獲得標題化合物(830mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

HPLC-MS(方法11)：Rt=2.47min

MS(ES+)：m/z=406[M+H]⁺

實例48b (外消旋混合物)

如實例48a所述，以代替實例44c之實例44m(300mg，0.72 mmol)、三甲基矽烷基異氰酸酯(405μl，2.0mmol)及10ml無水THF為起始物質合成實例48b，獲得標題化合物(307mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

HPLC-MS(方法10)：Rt=2.61min

MS(ES+)：m/z=440[M+H]⁺

實例49a (外消旋混合物)

向實例48a(255mg，0.57mmol)溶解於20ml三氯甲烷中之攪拌溶液中添加三乙胺(8μl，0.06mmol)及1.5ml 50% NaOH水溶液且劇烈攪拌所得混合物隔夜。添加2ml 50% NaOH水溶液且再攪拌反應混合物8小時。向混合物中添加DCM及水，分離各相；乾燥有機層且在減壓下濃縮，獲得280mg標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。

HPLC-MS(方法11)：Rt=3.03min

MS(ES+)：m/z=388[M+H]⁺

實例50a (外消旋混合物)

如實例48a所述，以代替實例44c之實例44g(600mg，1.8mmol)及三甲基矽烷基異氰酸酯(270μl，2.0mmol)為起始物質合成實例50a，獲得標題化合物(560mg)，其未經進一步純化即用於下一步 驟。

UPLC-MS(方法2)：Rt=0.60min

MS(ES+)：m/z=384[M+H]⁺

實例51a (外消旋混合物)

向實例50a(560mg，1.46mmol)溶解於10毫升三氯甲烷中之攪拌溶液中添加三乙胺(20μl，0.17mmol)及6ml 50% NaOH水溶液且劇烈攪拌所得混合物6小時。向粗產物添加DCM及水且分離各相；乾燥且在減壓下濃縮有機層；使用80：20：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(310mg，58%產率)。

HPLC-MS(方法17)：Rt=2.47min

MS(ES+)：m/z=366[M+H]⁺

實例52a (外消旋混合物)

將實例51a(300mg，0.82mmol)及羥胺(50%水溶液，120μl，1.96mmol)溶解於3ml EtOH中且於100℃下在微波反應器中加熱反應物持續30分鐘。在減壓下移除溶劑，將殘餘物分配於水與DCM之 間；分離且在減壓下濃縮有機相，獲得標題化合物(270mg)。

HPLC-MS(方法17)：Rt=1.87min

MS(ES+)：m/z=399[M+H]⁺

實例53a (外消旋混合物)

如實例28a所述，使用代替實例30之實例44c(150mg，0.41mmol)、代替2-氯嘧啶之2,5-二溴吡嗪(108mg，0.45mmol)、N,N-二異丙基乙胺(179μl，1.03mmol)及1ml DMSO合成實例53a。於130℃下在微波反應器中加熱混合物2小時。處理後，使用60：40至20：80之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(130mg，61%產率)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=1.21min

MS(ES+)：m/z=519-521[M+H]⁺

實例54a (外消旋混合物)

如實例53a所述，使用代替實例44c之實例44g(370mg，1.1mmol)、2,5-二溴吡嗪(260mg，1.1mmol)、N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)及2ml DMSO合成實例54a。於130℃下在微波反應器中 加熱混合物1小時。獲得460mg標題化合物。

UPLC-MS(方法1)：Rt=1.09min

MS(ES+)：m/z=497-499[M+H]⁺

實例55a (外消旋混合物)

如實例48a所述，使用代替實例44c之實例44h(350mg，1.0mmol)及三甲基矽烷基異氰酸酯(150μl，1.1mmol)合成實例55a，獲得標題化合物(390mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。

HPLC-MS(方法5)：Rt=1.52min

MS(APCI+)：m/z=384[M+H]⁺

實例56a (外消旋混合物)

如實例49a所述，使用代替實例48a之實例55a(310mg，0.81mmol)、三乙胺(11μl，0.08mmol)及於8ml三氯甲烷中之2.5ml 50% NaOH水溶液合成實例56a；攪拌反應混合物隔夜。在處理且使用95：5之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化後，獲得標題化合物(149mg，45%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=1.96min

MS(APCI+)：m/z=366[M+H]⁺

實例57a (外消旋混合物)

如實例52a所述，以代替實例51a之實例56a(149mg，0.41mmol)、鹽酸羥胺(57mg，0.82mmol)、N,N-二異丙基乙胺(140μl，0.82mmol)為起始物質合成實例57a，獲得標題化合物(150mg)，其未經進一步純化按原樣使用。

HPLC-MS(方法5)：Rt=1.46min

MS(APCI+)：m/z=399[M+H]⁺

實例58a

在100℃下加熱5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(300mg，2.0mmol)溶解於3ml二碘甲烷中之溶液且攪拌2小時；緩慢滴入亞硝酸異戊酯(1.0ml，7.8mmol)且進一步攪拌所得反應混合物20分鐘。使用100：0至98：2之環己烷/EtOAc藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(95mg)。

GC-MS(方法3)：Rt=3.04min

MS(EI)：m/z=263[M]⁺

實例59a (單一對映異構體；R組態)

向(R)-4-氟苯基甘胺酸(1.0g，5.9mmol)在水中之攪拌懸浮液中添加NaHCO₃(1.0g，11.9mmol)。30分鐘後，逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(1.5g，7.1mmol)溶解於第三丁醇中之溶液且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。相繼用水以及5%檸檬酸水溶液稀釋反應物(直至pH值達到4-5)；隨後用DCM萃取混合物；分離有機層，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(1.6g)。

HPLC-MS(方法17)：Rt=2.25min

MS(ES+)：m/z=292[M+Na]⁺

實例60a (單一對映異構體；R組態)

向實例59a(1.5g，5.6mmol)及甘胺酸甲酯鹽酸鹽(700mg，5.6mmol)溶解於40ml DCM及10ml無水DMF中之攪拌混合物中添加NaHCO₃(1.0g，11.9mmol)，且攪拌反應物30分鐘。添加1-羥基-7-氮雜苯并***(830mg，6.1mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.2g，6.1mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加水及DCM，分離有機層，用5%檸檬酸水溶液洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。使用6：4之己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(1.9g，90%產率)。

UPLC-MS(方法2)：Rt=1.01min

MS(ES+)：m/z=341[M+H]⁺

實例61a (單一對映異構體；R組態)

向實例60a(1.9g，5.0mmol)中添加甲酸(20ml)，隨後攪拌1小時後，在減壓下移除酸，向殘餘物中添加10ml甲苯及25ml 2-丁醇且使用迪恩斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)回流所得混合物4小時。在減壓下移除溶劑，隨後使殘餘物懸浮於EtOAc中且過濾，獲得標題化合物(550mg)。

UPLC-MS(方法2)：Rt=0.53min

MS(ES+)：m/z=209[M+H]⁺

實例62a (單一對映異構體；R組態)

於室溫下在氮氣氛圍下向實例61a(200mg，1.0mmol)於5ml無水THF中之攪拌混合物中添加硼烷-甲硫醚複合物(2.5ml，2M THF溶液，5mmol)且回流反應物20小時。冷卻至室溫後，添加3ml MeOH及0.5ml濃縮HCl且在70℃下加熱混合物2小時。在減壓下移除溶劑，將殘餘物分配於水與Et₂O之間，分離水層，藉由添加NH₄OH鹼化直至pH 10且用DCM萃取。分離有機層，經由相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(120mg)。

UPLC-MS(方法23)：Rt=0.47min

MS(ES+)：m/z=181[M+H]⁺

實例63a (單一對映異構體；R組態)

向實例62a(35mg，0.2mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(36mg，0.2mmol)溶解於1ml無水DMSO中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(30μL，0.2mmol)；於100℃下在微波反應器中加熱反應物2小時。向粗產物中添加水及EtOAc，分離有機相，用水洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。使用100：2之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(30mg，47%產率)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.90min

MS(ES+)：m/z=327[M+H]⁺

對掌性HPLC(方法15)：Rt=4.38min

實例64a

向α-溴-4-氟苯乙酸(2.0g，8.6mmol)、D-(-)-泛解酸內酯(1.1g，8.6mmol)及4-二甲胺基吡啶(100mg，0.8mmol)於DCM中之攪拌溶液中添加N,N'-二環己基碳化二亞胺(1.8g，8.6mmol)且攪拌反應混合物3小時。過濾出沈澱且在減壓下濃縮濾液；使用8：2之己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(2.6g，86%產率)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=1.34min

MS(ES+)：m/z=345-347[M+H]⁺

實例65a (單一對映異構體；S組態)

向實例64a(2.5g，7.2mmol)、碘化四丁銨(2.7g，7.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.3ml，7.4mmol)於60ml DCM中之攪拌溶液中添加N,N'-二苯甲基乙二胺(2.1g，8.6mmol)且攪拌反應混合物16小時。添加水，分離有機相，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮；使用70：30：1之己烷/EtOAc/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(2.2g，83%產率)。

HPLC-MS(方法17)：Rt=5.13min

MS(ES+)：m/z=375[M+H]⁺

對掌性HPLC(方法24)：Rt=29.7min

實例66a (單一對映異構體；S組態)

在氮氣氛圍下向實例65a(160mg，0.4mmol)於6ml無水THF中之攪拌溶液中逐滴添加硼烷-甲硫醚複合物(2.0M THF溶液，1.1ml，2.3mmol)且回流反應混合物8小時；冷卻至室溫後，添加2ml MeOH及0.5ml濃鹽酸溶液且回流反應混合物持續1小時。在減壓下濃縮溶劑，將殘餘物分配於水與Et₂O之間，隨後分離水層且藉由添加NH₄OH鹼化直至pH 10且用DCM萃取。有機層經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃 縮，獲得標題化合物(110mg)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=1.13min

MS(ES+)：m/z=361[M+H]⁺

對掌性HPLC(方法24)：Rt=8.0min

實例67a (單一對映異構體；S組態)

向實例66a(100mg，0.3mmol)溶解於2ml無水二氯乙烷中之攪拌溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(0.15ml，1.4mmol)且攪拌反應混合物10小時。在減壓下濃縮溶劑且向殘餘物中添加3ml MeOH，隨後在80℃下加熱反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於水中，藉由添加NH₄OH鹼化直至pH 10，且用DCM萃取混合物；分離有機層，經由相分離器濾筒乾燥且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(65mg)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.9min

MS(ES+)：m/z=271[M+H]⁺

實例68a (單一對映異構體；S組態)

向實例67a(50mg，0.2mmol)溶解於冰乙酸中之攪拌溶液中添加氫氧化鈀(40mg)且於60PSI下在巴爾裝置中氫化反應混合物3小時。經由矽藻土墊過濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液；用水處理殘餘物，藉由添加NH₄OH鹼化(pH 10)且用DCM萃取混合物。分離有機相，乾燥且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(30mg)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.26min

MS(ES+)：m/z=181[M+H]⁺

實例69a (單一對映異構體；S組態)

向實例68a(30mg，0.2mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(30mg，0.2mmol)之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(30μl，0.2mmol)，且於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。將粗產物分配於水與EtOAc之間，隨後分離有機層，用水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮；使用100：2之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(35mg，64%產率)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=0.89min

MS(ES+)：m/z=327[M+H]⁺

實例70a (單一對映異構體)

向外消旋3-(2,3-二氟-苯基)-六氫吡-1-甲酸第三丁酯(37.2g，124.7mmol，如實例40c所述大規模製備)溶解於300ml EtOAc中之溶液中添加D-(-)-杏仁酸(19g，124.7mmol)；攪拌30分鐘後，反應混合物用冰/水浴液冷卻至約0℃且攪拌1小時。過濾白色沈澱，接著在回流EtOAc中結晶5次；獲得17.5g杏仁酸鹽；對游離鹼進行之對掌性HPLC分析得到對映異構過量>98%。收集母液，在減壓下移除溶劑且 殘餘物如上所述在EtOAc中結晶。獲得3.5g對映異構過量>98%之鹽。將非對映異構體鹽合併在一起(21g)且用NaOH水溶液處理。用EtOAc萃取水層，獲得游離鹼形式之標題化合物(13.3g)。

HPLC-MS(方法27)：Rt=4.43min

MS(ES+)：m/z=299[M+H]⁺

對掌性HPLC(方法25)：Rt=6.88min

實例71a (單一對映異構體)

在氮氣氛圍下向實例70a(13.3g，44.6mmol)溶解於30ml無水DMF及140ml無水THF中之溶液中添加1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(9.53g，53.5mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并***(7.3g，53.5mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.7g，71.3mmol)；攪拌反應混合物72小時，隨後減壓蒸發THF且將殘餘物分配於NaHCO₃水溶液與EtOAc之間。分離有機層，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。使粗產物懸浮於異丙基醚中，攪拌，用冰水浴液冷卻且過濾固體，獲得標題化合物(17.0g)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=4.43min

MS(ES+)：m/z=403[M-56+H]⁺及359[M-100+H]⁺

對掌性HPLC(方法25)：Rt=13.27min

實例72a (單一對映異構體)

如實例44b所述，以實例71a(17.0g，37.1mmol)為起始物質使用HCl(4N二噁烷溶液，140ml，560mmol)及300ml 1,4-二噁烷合成實例72a。將所獲鹽酸鹽溶解於水中，用NaOH水溶液洗滌且用DCM萃取，獲得標題化合物(12.2g)。

HPLC-MS(方法27)：Rt=2.50min

MS(APCI+)：m/z=359[M+H]⁺

對掌性HPLC(方法9)：Rt=11.66min

例示性實施例 實例1 (外消旋混合物)

將實例44k(300mg，0.8mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(199mg，1.09mmol)及N,N-二異丙基乙胺(287μl,1.67mmol)溶解於4ml無水DMSO中且於150℃下在微波反應器中加熱30分鐘。將粗產物分配於EtOAc與水之間，經由無水Na₂SO₄乾燥、隨後在減壓下濃縮有機層，獲得360mg標題產物。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.54min

MS(ES+)：m/z=505[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：665mg如上所述製備之實例1；獲得：157mg對映異構體1(實例2)及40mg對映異構體2(實例3)

實例2 (單一對映異構體)之替代性合成

在100℃下加熱實例72a(12.2g，33.9mmol)、N,N-二異丙基乙胺(11.6ml，67.8mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(6.8g，37.3mmol)於100ml無水DMSO中之溶液且攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，添加水且過濾新形成之沈澱，且用水及正己烷洗滌。使固體溶解於EtOAc中且用10%檸檬酸水溶液洗滌；分離有機層，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。使殘餘物懸浮於二***中且過濾；隨後使用1：1至20：80之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由二氧化矽急驟層析法純化所得固體，獲得標題化合物(15.0g，88%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.52min

MS(ES+)：m/z=505[M+H]⁺

對掌性HPLC(方法9)：Rt=10.88min

實例4 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44b(游離鹼，400mg，1.18mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(279mg，1.53mmol)、N,N-二異丙基乙胺(402μl，2.35mmol)及5ml無水DMSO為起始物質合成實例4。於150℃下在微波反應器中加熱混合物30分鐘。使用70：30至20：80之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得559mg(98%產率)產物。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.53min

MS(ES+)：m/z=487[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：500mg如上所述製備之實例4；獲得：103mg對映異構體1(實例5)及122mg對映異構體2(實例6)

實例7 (外消旋混合物)

如實例1所述，以溶解於無水DMSO中之代替實例44k之實例44g(560mg，1.65mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(400mg，2.19mmol)、N,N-二異丙基乙胺(570μl，3.33mmol)為起始物質合成實例7。使用70：30：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化後，於100℃下在微波反應器中加熱混合物持續1小時，獲得680mg(85%產率)產物。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.48min

MS(ES+)：m/z=487[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：680mg如上所述製備之實例7；獲得：190mg對映異構體1(實例8)及90mg對映異構體2(實例9)

實例10 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44i(415mg，1.16mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(280mg，1.53mmol)、N,N-二異丙基乙胺(396μl，2.31mmol)及6ml無水DMSO為起始物質合成實例10；於140℃下在微波反應器中加熱混合物30分鐘，獲得514mg所要產物。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.60min

MS(ES+)：m/z=505[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：514mg如上所述製備之實例10；獲得：190mg對映異構體1(實例11)及100mg對映異構體2(實例12)

實例13 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44f(80mg，0.22mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(60mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75 μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例13。於130℃下在微波反應器中加熱混合物持續30分鐘。藉由製備型HPLC-MS純化後，獲得84mg(75%產率)產物。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.08min

MS(APCI+)：m/z=505[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack AD-H，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：70mg如上所述製備之實例13；獲得：26mg對映異構體1(實例14)及20mg對映異構體2(實例15)

實例16 (外消旋混合物)

在氮氣氛圍下使實例44b(70mg游離鹼，0.21mmol)、2-氯-5-氟吡啶(25μl,0.25mmol)、X-Phos(39mg，0.08mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(38mg，0.04mmol)及第三丁醇鈉(39mg，0.41mmol)懸浮於2ml預先脫氣之二噁烷中；於90℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。

將粗產物分配於水與EtOAc之間，分離有機層，乾燥且在減壓下濃縮；藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(30mg，34%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.25min

MS(ES+)：m/z=436[M+H]⁺

實例17 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44b(70mg游離鹼，0.21mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-氟嘧啶(41μl，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(71μl，0.41mmol)及2ml無水DMSO為起始物質合成實例17。於120℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小 時。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(62mg，69%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.12min

MS(ES+)：m/z=437[M+H]⁺

實例18 (外消旋混合物)

在氮氣氛圍下向實例44k(150mg，0.42mmol)溶解於5ml無水THF中之冷卻溶液(-20℃)中添加N,N-二異丙基乙胺(72μl，0.42mmol)，隨後逐份添加1,1-二溴甲醛肟(85mg，0.42mmol)；攪拌反應混合物1.5小時且溫度提高至0℃。逐滴添加2-溴-3,3,3-三氟丙烯(215μl,2.09mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(76μl,0.54mmol)且在0℃下攪拌反應物1小時接著在室溫下攪拌24小時。用EtOAc稀釋且用水洗滌粗產物，在減壓下濃縮有機相，且藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(41mg，20%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.44min

MS(ES+)：m/z=494[M+H]⁺

實例19 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44b(80mg游離鹼，0.23mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-嘧啶(40mg，0.35mmol)、N,N-二異丙基乙胺(80μl，0.46mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例19。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續30分鐘。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(43mg，45%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.52min

MS(APCI+)：m/z=419[M+H]⁺

實例20 (外消旋混合物)

如實例16所述，以脫氣二噁烷中的實例44b(80mg游離鹼，0.24mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴吡啶(27μl，0.28mmol)、X-Phos(45mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(43mg，0.05mmol)、第三丁醇鈉(45mg，0.47mmol)為起始物質合成實例20。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續2小時。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(32mg，33%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.70min

MS(APCI+)：m/z=418[M+H]⁺

實例21 (外消旋混合物)

如實例1所述，以DMSO中之實例44k(100mg，0.28mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(51μl,0.42mmol)、N,N-二異丙基乙胺(96μl，0.56mmol)為起始物質合成實例21。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續30分鐘；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(92mg，66%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.67min

MS(ES+)：m/z=504[M+H]⁺

實例22 (外消旋混合物)

如實例1所述，以實例44k(70mg，0.21mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氟-5-氟嘧啶(41μl，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(76μl，0.45mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例22。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(67mg，66%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.25min

MS(ES+)：m/z=455[M+H]⁺

實例23 (外消旋混合物)

如實例1所述以實例44k(80mg，0.23mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-嘧啶(38mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(77μl，0.45mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例23。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(82mg，84%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=2.90min

MS(ES+)：m/z=437[M+H]⁺

實例24 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44k(100mg，0.28mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴吡啶(32μl，0.33mmol)、X-Phos(53mg，0.11mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(51mg，0.06mmol)、第三丁醇鈉(54mg，0.56mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例24。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續2小時。 處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(55mg，45%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.72min

MS(APCI+)：m/z=436[M+H]⁺

實例25 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44k(120mg，0.33mmol)、2-氯-5-氟吡啶(40μl，0.39mmol)、X-Phos(63mg，0.13mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(60mg，0.07mmol)、第三丁醇鈉(63mg，0.66mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例25。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續2小時。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(64mg，43%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.91min

MS(APCI+)：m/z=454[M+H]⁺

實例26 (外消旋混合物)

如實例1所述，以實例44k(70mg，0.18mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(60mg，0.26mmol)、N,N-二異丙基乙胺(60μl，0.35mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例26。於150℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續30分鐘。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(43mg，48%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.52min

MS(ES+)：m/z=505[M+H]⁺

實例27 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44f(80mg，0.22mmol)、2-氯-5-氟吡啶(35mg，0.26mmol)、X-Phos(42mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40mg，0.04mmol)、第三丁醇鈉(42mg，0.44mmol)及脫氣二噁烷為起始物質合成實例27。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，使用30：70至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(35mg，35%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.29min

MS(ES+)：m/z=454[M+H]⁺

實例28 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44f(80mg，0.22mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴吡啶(25μl，0.26mmol)、X-Phos(42mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40mg，0.04mmol)、第三丁醇鈉(42mg，0.44mmol)及脫氣二噁烷為起始物質合成實例28。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，使用20：80至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(57mg，59%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.72min

MS(APCI+)：m/z=436[M+H]⁺

實例29 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44i(80mg，0.22mmol)、2-氯-5-氟吡啶(35mg，0.26mmol)、X-Phos(42mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40mg，0.04mmol)、第三丁醇鈉(42mg，0.44mmol)及脫氣二噁烷為起始物質合成實例29。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，使用30：70至0：100之環己烷 /EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(59mg，58%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.38min

MS(ES+)：m/z=454[M+H]⁺

實例30 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44i(80mg，0.22mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴吡啶(32μl，0.26mmol)、X-Phos(42mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(40mg，0.04mmol)、第三丁醇鈉(42mg，0.44mmol)及脫氣二噁烷為起始物質合成實例30。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，使用20：80至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(54mg，56%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.76min

MS(APCI+)：m/z=436[M+H]⁺

實例31 (外消旋混合物)

如實例18所述，以代替實例44k之實例44f(100mg，0.27mmol)、N,N-二異丙基乙胺(47μl，0.27mmol)、1,1-二溴甲醛肟(56mg，0.27mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙烯(140μl，1.37mmol)、三乙胺(76μl，0.55mmol)及2ml無水THF為起始物質合成實例31。處理後，使用40：60至20：80之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(47mg，34%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.54min

MS(ES+)：m/z=494[M+H]⁺

實例32 (外消旋混合物)

如實例18所述，以代替實例44k之實例44i(100mg，0.27mmol)、N,N-二異丙基乙胺(47μl，0.27mmol)、1,1-二溴甲醛肟(56mg，0.27mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙烯(140μl，1.37mmol)、三乙胺(76μl，0.55mmol)及2ml無水THF為起始物質合成實例32。處理後，使用30：70至20：80之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(45mg，33%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.59min

MS(ES+)：m/z=494[M+H]⁺

實例33 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例47a(46mg，85%含量(在254nm下估算)，0.11mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(17μl，0.14mmol)、N,N-二異丙基乙胺(39μl，0.23mmol)及無水DMSO為起始物質合成實例33。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續1小時。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(11mg，19%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.85min

MS(APCI+)：m/z=489[M+H]⁺

實例34 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44f(80mg，0.22mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(75mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例34。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續30分鐘。處理後，使用20：80至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(83mg，74%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.96min

MS(APCI+)：m/z=505[M+H]⁺

實例35 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44f(80mg，0.22mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(54mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例35。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。處理後，使用20：80至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(37mg，33%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.17min

MS(APCI+)：m/z=504[M+H]⁺

實例36 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44f(80mg，0.23mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-嘧啶(38mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例36。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。藉由製備型 HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(77mg，79%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.37min

MS(APCI+)：m/z=437[M+H]⁺

實例37 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44f(80mg，0.23mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-氟-嘧啶(44mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例37。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(52mg，51%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.67min

MS(APCI+)：m/z=455[M+H]⁺

實例38 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44i(80mg，0.22mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(75mg，0.23mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起 始物質合成實例38。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。處理後，使用20：80至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(71mg，63%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.00min

MS(APCI+)：m/z=505[M+H]⁺

實例39 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44i(80mg，0.22mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(54mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例39。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。EtOAc/H₂O處理後，使用20：80至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(77mg，68%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.19min

MS(APCI+)：m/z=504[M+H]⁺

實例40 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44i(80mg，0.23mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-嘧啶(38mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例40。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。處理後，使用20：80至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(74mg，76%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.50min

MS(APCI+)：m/z=437[M+H]⁺

實例41 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44i(80mg，0.23mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-氟-嘧啶(44mg，0.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(75μl，0.44mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例41。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。處理後，使用20：80至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(44mg，43%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.78min

MS(APCI+)：m/z=455[M+H]⁺

實例42 (對映異構體1)及實例43 (對映異構體2)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44h(205mg，0.60mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(106μl，0.88 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.21mmol)及無水DMSO為起始物質合成標題化合物之外消旋混合物。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物1小時。添加H₂O且過濾所得固體，獲得外消旋化合物(277mg)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=1.16min

MS(ES+)：m/z=486[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 60：40；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：266mg如上所述製備之外消旋混合物；獲得：94mg對映異構體1(實例42)及99mg對映異構體2(實例43)

實例44 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44h(60mg，0.18mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴吡啶(20μl，0.21mmol)、X-Phos(17mg，0.04mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(16mg，0.02mmol)、第三丁醇鈉(34mg，0.35mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例44。於80℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。過濾粗反應混合物且在減壓下濃縮濾液；藉由SCX濾筒純化殘餘物，接著藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(43mg，59%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.57min

MS(APCI+)：m/z=418[M+H]⁺

實例45 (外消旋混合物)

如實例43a所述，以代替實例40c之實例27a(102mg，0.37mmol)、HATU(183mg，0.48mmol)、N,N-二異丙基乙胺(159μl，0.93mmol)、四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(86mg，0.48mmol)及2ml DMF為起始物質合成實例45。藉由製備型HPLC-MS純化粗反應混合物，獲得標題化合物(132mg，82%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.77min

MS(APCI+)：m/z=436[M+H]⁺

實例46 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44g(100mg，0.29mmol)、2-氯-5-氟吡啶(50mg，0.38mmol)、X-Phos(56mg，0.12mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(61mg，0.06mmol)、第三丁醇鈉(56mg，0.59mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例46。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時，藉由製備型HPLC-MS純化之後獲得80mg(63%產率)標題化合物。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.71min

MS(APCI+)：m/z=436[M+H]⁺

實例47 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44g(100mg，0.29mmol)、2-溴吡啶(32μl，0.35mmol)、X-Phos(15mg，0.03mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(14mg，0.01mmol)、第三丁醇鈉(56mg，0.59mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例47。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時，藉由製備型HPLC- MS純化之後獲得90mg(73%產率)標題化合物。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.50min

MS(APCI+)：m/z=418[M+H]⁺

實例48 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44g(100mg，0.29mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-氟嘧啶(46mg，0.35mmol)、N,N-二異丙基乙胺(60μl，0.35mmol)及2ml無水DMSO為起始物質合成實例48。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續2小時。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(85mg，66%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.62min

MS(APCI+)：m/z=437[M+H]⁺

實例49 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44g(100mg，0.29mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-嘧啶(40mg，0.35mmol)、N,N-二異丙基乙胺(60μl，0.35mmol)及2ml無水DMSO為起始物質合成實例 49。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，使用100：2之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(85mg，69%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.25min

MS(APCI+)：m/z=419[M+H]⁺

實例50 (外消旋混合物)

在氮氣氛圍下向1,1-二溴甲醛肟(1.1g，5.68mmol)及實例44h(1.9g，5.68mmol)於20ml無水THF中之冷卻(-20℃)懸浮液中緩慢添加N,N-二異丙基乙胺(0.97ml，5.68mmol)。溫度提高至0℃且攪拌反應物20分鐘。逐滴添加2-溴-3,3,3-三氟丙烯(3.0ml，28.5mmol)，隨後逐滴添加三乙胺(1.2ml，8.53mmol)，在0℃下攪拌反應物30分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc稀釋且用水、HCl水溶液及鹽水洗滌粗產物；乾燥有機相且在減壓下濃縮；使用30：70至100：0之EtOAc/環己烷藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(1.2g，45%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.97min

MS(APCI+)：m/z=476[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 60：40；流動 速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：1.2g如上所述製備之實例50；獲得：418mg對映異構體1(實例51)及484mg對映異構體2(實例52)

實例53 (外消旋混合物)

如實例43a所述，以代替實例40c之實例28a(158mg，0.55mmol)、HATU(251mg，0.66mmol)、N,N-二異丙基乙胺(236μl，1.38mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(118mg，0.66mmol)及2ml DMF為起始物質合成實例53。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(170mg，74%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.35min

MS(APCI+)：m/z=419[M+H]⁺

實例54 (外消旋混合物)

如實例43a所述，以代替實例40c之實例29a(152mg，0.55mmol)、HATU(251mg，0.66mmol)、N,N-二異丙基乙胺(236μl，1.38mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(118mg，0.66mmol)及2ml DMF為起始物質合成實例54。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(91mg，38%產率)。

HPLC-MS(方法14)：Rt=5.56min

MS(APCI+)：m/z=437[M+H]⁺

實例55 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44h(80mg，0.23mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴-5-甲基吡啶(48mg，0.28mmol)、X-Phos(44mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(42mg，0.05mmol)、第三丁醇鈉(44mg，0.46mmol)及脫氣二噁烷為起始物質合成實例55。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，使用97：3之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘 物，獲得68mg(67%產率)標題化合物。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.76min

MS(APCI+)：m/z=432[M+H]⁺

實例56 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44h(80mg，0.23mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-甲基-5-溴吡啶(48mg，0.28mmol)、X-Phos(44mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(42mg，0.05mmol)、第三丁醇鈉(44mg，0.46mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例56。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，使用97：3之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(65mg，64%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.43min

MS(APCI+)：m/z=432[M+H]⁺

實例57 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44h(80mg，0.23mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之3-溴-6-(環丙基)吡啶(55mg，0.28mmol)、X- Phos(44mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(42mg，0.05mmol)、第三丁醇鈉(44mg，0.46mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例57。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，使用97：3之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(22mg，21%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.72min

MS(APCI+)：m/z=458[M+H]⁺

實例58 (外消旋混合物)

如實例16所述，以實例44b(100mg游離鹼，0.29mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之3-溴-6-(環丙基)吡啶(75mg，0.29mmol)、代替X-Phos之9,9-二甲基-4,5-雙(二第三丁基膦基)二苯并哌喃(15mg，0.03mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(30mg，0.03mmol)、第三丁醇鈉(57mg，0.59mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例58。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(41mg，31%產率)

HPLC-MS(方法16)：Rt=3.27min

MS(APCI+)：m/z=458[M+H]⁺

實例59 (外消旋混合物)

如實例42b所述，以代替實例40b之實例30a(800mg，2.40mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(691mg，3.60mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(642mg，3.60mmol)、1-羥基苯并***(32mg，0.24mmol)及2ml DCM為起始物質合成實例59。將粗產物分配於DCM與水之間，分離且在減壓下濃縮有機層。使用50：50至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(820mg，63%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.47min

MS(ES+)：m/z=487[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 62：38；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：800mg如上所述製備之實例59；獲得：330mg對映異構體1(實例60)及339mg對映異構體2(實例61)

實例62 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44c(100mg，0.28mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴-2-環丙基嘧啶(66mg，0.33mmol)、X-Phos(53mg，0.11mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(51mg，0.06mmol)、第三丁醇鈉(53mg，0.55mmol)及脫氣二噁烷為起始物質合成實例62。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物1.5小時。添加EtOAc後，過濾出所形成之固體且在減壓下濃縮濾液；首先藉由製備型HPLC-MS隨後藉由SCX濾筒純化殘餘物，獲得標題化合物(25mg，19%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.69min

MS(APCI+)：m/z=481[M+H]⁺

實例63 (外消旋混合物)

如實例16所述，以實例44b(100mg游離鹼，0.29mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-甲基-5-溴吡啶(51mg，0.29mmol)、代替X-Phos之9,9-二甲基-4,5-雙(二第三丁基膦基)二苯并哌喃(15mg，0.03mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(30mg，0.03mmol)、第三丁^-醇鈉(57mg，0.59mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例63。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(64mg，51%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.38min

MS(APCI+)：m/z=432[M+H]⁺

實例64 (外消旋混合物)

如實例16所述，以實例44b(100mg游離鹼，0.29mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴-5-甲基吡啶(51mg，0.29mmol)、代替X-Phos之9,9-二甲基-4,5-雙(二第三丁基膦基)二苯并哌喃(15mg，0.03mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(30mg，0.03mmol)、第三丁醇鈉(57mg，0.59mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例64。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。EtOAc/水處理之 後，藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(59mg，46%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.76min

MS(APCI+)：m/z=432[M+H]⁺

實例65 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44h(70mg，0.20mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴-2-環丙基嘧啶(48mg，0.24mmol)、X-Phos(38mg，0.08mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(37mg，0.04mmol)、第三丁醇鈉(39mg，0.40mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例65。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。添加EtOAc之後，經由矽藻土墊過濾出所形成之固體且在減壓下濃縮濾液；首先藉由製備型HPLC-MS隨後用DCM/檸檬酸處理來純化殘餘物，獲得標題化合物(37mg，39%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.45min

MS(APCI+)：m/z=459[M+H]⁺

實例66 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44g(76mg，0.22mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴-5-甲基吡啶(46mg，0.27mmol)、X-Phos(43mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(46mg，0.04mmol)、第三丁醇鈉(43mg，0.45mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例66。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。使用100：2之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(65mg，67%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.68min

MS(APCI+)：m/z=432[M+H]⁺

實例67 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44g(76mg，0.22mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-甲基-5-溴吡啶(42mg，0.24mmol)、X-Phos(43mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(46mg，0.04mmol)、第三丁醇鈉(43mg，0.45mmol)及2ml脫氣之二噁烷為起始物質合成實例67。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。使用100：4之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(60mg，62%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.33min

MS(APCI+)：m/z=432[M+H]⁺

實例68 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44g(100mg，0.29mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴-2-環丙基嘧啶(70mg，0.35mmol)、代替X-Phos之2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯二苯(35mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(27mg，0.03mmol)、第三丁醇鉀(50mg，0.45mmol)及脫氣之二噁烷為起始物質合成實例68。於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物1小時。使用100：4之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(20mg，15%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.32min

MS(APCI+)：m/z=459[M+H]⁺

實例69 (外消旋混合物)

向實例16a(25mg，0.14mmol)及2-氯-5-三氟甲基-(1,3,4)-噻二唑(19.7μl，0.18mmol)溶解於1ml無水DMSO中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(47μl，0.27mmol)。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。將粗產物分配於Et₂O與5%NaHCO₃水溶液之間，用 1：1之Et₂O/EtOAc混合物萃取水層，接著乾燥且在減壓下濃縮收集之有機相；將所獲得之粗中間物溶解於2ml無水DCM中，添加N,N-二異丙基乙胺(35μl，0.20mmol)及1,1-二氧硫-4-羰基氯(40mg，0.20mmol，預先自相應羧酸及無水DCM中之乙二醯氯製備)且攪拌反應物隔夜。添加DCM且用1N HCl水溶液洗滌反應混合物；分離有機層，乾燥且在減壓下濃縮；藉由製備型HPLC-MS，接著使用40：60至0：100之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題產物(12mg，18%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.56min

MS(APCI+)：m/z=496[M+H]⁺

實例70 (外消旋混合物)

如實例16所述，以實例44b(100mg游離鹼，0.29mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴-2-環丙基嘧啶(70mg，0.35mmol)、X-Phos(56mg，0.12mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(54mg，0.06mmol)、第三丁醇鈉(56mg，0.59mmol)及2ml脫氣之二噁烷為起始物質合成實例70。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。過濾且用EtOAc洗滌粗反應混合物，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物；在減壓下濃縮收集之部分且將產物分配於EtOAc與HCl水溶液之間。分離、用5% NaHCO₃水溶液洗滌有機層；乾燥且在減壓下濃縮有機層，獲得標題化合物(61mg)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=2.93min

MS(ES+)：m/z=459[M+H]⁺

實例71 (外消旋混合物)

將實例49a(280mg)及羥胺(50%水溶液，78μl，1.27mmol)溶解於2ml EtOH中且於100℃下在微波反應器中加熱反應物30分鐘。在減壓下移除溶劑，獲得溶解於2ml乙腈中之200mg粗3-(5-氯-噻吩-2-基)-4-(1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫代哌喃-4-羰基)-N-羥基-六氫吡-1-甲脒中間物(HPLC-MS(方法11)：R_t=1.99min，MS(ES+)：m/z=421[M+H]⁺)；添加二氟乙酸酐(109mg，0.63mmol)及N,N-二異丙基乙胺(160μl，0.94mmol)且於100℃下在微波反應器中加熱反應物持續30分鐘。移除溶劑且將粗產物分配於EtOAc與水之間，分離有機層且在減壓下濃縮；使用99：1至90：10之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(35mg，10%產率，經歷兩個步驟)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.00min

MS(APCI+)：m/z=481[M+H]⁺

實例72 (外消旋混合物)

如實例69所述，以實例16a(25mg，0.14mmol)、N,N-二異丙基乙胺(第一步驟時47μl，0.27mmol，第二步驟時35μl，0.20mmol)、代替2-氯-5-三氟甲基-(1,3,4)-噻二唑之2-溴-5-三氟甲基吡嗪(40mg，0.18mmol)、1,1-二氧硫-4-羰基氯(40mg，0.20mmol，預先自相應羧酸及無水DCM中之乙二醯氯製備)為起始物質合成實例72，於純化後獲得標題化合物(17mg，26%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.83min

MS(APCI+)：m/z=490[M+H]⁺

實例73 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44h(60mg，0.18mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(48mg，0.26mmol)、N,N-二異丙基乙胺(91μl，0.53mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例73。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(69mg，79%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.63min

MS(ES+)：m/z=487[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：26℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：620mg實例73；獲得：217mg對映異構體1(實例74)及223mg對映異構體2(實例75)

實例74之替代性合成(單一對映異構體；R組態)

在氮氣氛圍下向實例63a(20mg，0.1mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(15mg，0.1mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并***(10mg，0.1mmol)溶解於0.5ml DMF及1.5ml無水THF中之攪拌溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(15mg，0.1mmol)；隨後攪拌反應物16小時。在減壓下移除THF，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離有機層，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。使用70：30：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(26mg，97%產率；對映異構體過量97.4%)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.60min

MS(ES+)：m/z=487[M+H]⁺

對掌性HPLC(方法15)：Rt=14.9min，230nm下98.7%(R-對映異構體)

20.0min，230nm下1.3%(S-對映異構體)

實例75之替代性合成(單一對映異構體；S組態)

在氮氣氛圍下向實例69a(30mg，0.1mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(20mg，0.1mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并***(12mg，0.1mmol)溶解於0.5ml DMF及1.5ml無水THF中之攪拌溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(25mg，0.1mmol)，隨後攪拌反應物16小時。在減壓下移除THF，且將殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離有機層，用5% NaHCO₃水溶液洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。使用100：2之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(30mg，74%產率；對映異構過量89%)。

UPLC-MS(方法1)：Rt=1.18min

MS(ES+)：m/z=487[M+H]⁺

對掌性HPLC(方法15)：Rt=15.1min，5.5%(R-對映異構體)

R_t=19.0min，94.5%(S-對映異構體)

實例76 (外消旋混合物)

如實例50所述，使用N,N-二異丙基乙胺(100μl，0.58mmol)、1,1-二溴甲醛肟(120mg，0.59mmol)、代替實例44h之實例44g(200 mg，0.59mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙烯(0.31ml，2.94mmol)、三乙胺(100μl，1.22mmol)合成實例76。使用100：3之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(70mg，25%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.03min

MS(APCI+)：m/z=476[M+H]⁺

實例77 (外消旋混合物)

如實例50所述，使用N,N-二異丙基乙胺(48μl，0.28mmol)、1,1-二溴甲醛肟(57mg，0.28mmol)、代替實例44h之實例441(100mg，0.28mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙烯(247mg，1.41mmol)、三乙胺(79μl，0.57mmol)合成實例77。處理後，相繼藉由使用50：50至100：0之EtOAc/環己烷作為溶離劑之矽膠急驟層析法以及製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(42mg，30%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.17min

MS(APCI+)：m/z=482[M+H]⁺

實例78 (外消旋混合物)

使實例53a(54mg，0.11mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(31mg，0.21mmol)、丁基-1-金剛烷基膦(1.5mg)、乙酸鈀(II)(0.5mg)及碳酸銫(102mg，0.31mmol)懸浮於0.9ml甲苯及0.1ml水中，且於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。第二次添加環丙基三氟硼酸鉀(31mg，0.21mmol)且於100℃下在微波反應器中加熱反應物2小時。

用EtOAc及水稀釋混合物，分離有機層且在減壓下濃縮，隨後使殘餘物懸浮於0.9ml甲苯及0.1ml水中，添加環丙基三氟硼酸鉀(61mg，0.42mmol)、丁基-1-金剛烷基膦(2mg)、乙酸鈀(II)(1mg)及碳酸銫(102mg，0.31mmol)且於115℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續1小時。

添加EtOAc及水，進一步用DCM萃取水層，隨後收集有機相，乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(11mg，22%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.21min

MS(APCI+)：m/z=487[M+H]⁺

實例79 (外消旋混合物)

如實例50所述，使用N,N-二異丙基乙胺(71μl，0.41mmol)、1,1-二溴甲醛肟(84mg，0.41mmol)、代替實例44h之實例44c(150mg，0.41mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙烯(213μl，2.07mmol)、三乙胺(75μl，0.54mmol)合成實例79。處理後，相繼藉由使用100：0至90：10之DCM/MeOH作為溶離劑之矽膠急驟層析法以及製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(33mg，16%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.40min

MS(APCI+)：m/z=498[M+H]⁺

實例80 (外消旋混合物)

如實例42b所述，以代替實例40b之實例31a(175mg，0.54mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(154mg，0.80mmol)、四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(143mg，0.80mmol)、1-羥基苯并***(7mg，0.05mmol)、5ml DCM為起始物質合成實例80。將粗產物分配於DCM與水之間，用NaHCO₃水溶液洗滌、乾燥且在減壓下濃縮有機層，使用60：40至100：0之EtOAc/環己烷作為 溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(111mg，42%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.80min

MS(APCI+)：m/z=487[M+H]⁺

實例81 (外消旋混合物)

使實例54a(280mg，0.51mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(210mg，1.42mmol)、丁基-1-金剛烷基膦(60mg，0.17mmol)、乙酸鈀(II)(13mg，0.06mmol)及K₃PO₄(420mg，1.98mmol)懸浮於5ml脫氣之甲苯及0.25ml水中，且於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物1小時。將粗產物分配於EtOAc與水之間，分離有機層、經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。使用100：2之DCM/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得45mg(19%產率)標題化合物。

HPLC-MS(方法16)：Rt=3.94min

MS(ES+)：m/z=459[M+H]⁺

實例82 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44b(100mg游離鹼，0.29mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-環丙基嘧啶(68mg，0.43mmol)、N,N-二異丙基乙胺(98μl，0.58mmol)及2ml無水DMSO為起始物質合成實例82。於115℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(41mg，31%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.93min

MS(APCI+)：m/z=459[M+H]⁺

實例83 (外消旋混合物)

如實例16所述，以2ml二噁烷中之代替實例44b之實例44c(100mg相應鹽酸鹽，0.24mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴基-2-(三氟甲基)嘧啶(64mg，0.28mmol)、X-Phos(45mg，0.09mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(49mg，0.05mmol)、第三丁醇鈉(57mg，0.59mmol)為起始物質合成實例83。於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物1.5小時。用EtOAc稀釋、經由矽藻土墊過濾接著在 減壓下濃縮反應混合物。使用98：2至70：30之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得24mg(20%產率)標題產物。

HPLC-MS(方法14)：Rt=6.12min

MS(APCI+)：m/z=509[M+H]⁺

實例84 (外消旋混合物)

如實例42b所述，以代替實例40b之實例32a(30mg，0.08mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23mg，0.12mmol)、四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸1,1-二氧化物(22mg，0.12mmol)、1-羥基苯并***(1mg，0.01mmol)、3ml DCM為起始物質合成實例84。將粗產物分配於DCM與水之間，有機層用NaHCO₃水溶液洗滌，乾燥且在減壓下濃縮。使用50：50至100：0之EtOAc/環己烷作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(11mg，26%產率)。

HPLC-MS(方法16)：Rt=4.05min

MS(ES+)：m/z=493[M+H]⁺

實例85 (外消旋混合物)

如實例16所述，以實例44b(100mg游離鹼，0.29mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(80mg，0.35mmol)、X-Phos(56mg，0.12mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加合物(61mg，0.06mmol)、第三丁醇鈉(56mg，0.59mmol)及脫氣二噁烷為起始物質合成實例85；於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。過濾粗反應混合物且藉由製備型HPLC-MS純化，獲得標題化合物(86mg，60%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.70min

MS(APCI+)：m/z=487[M+H]⁺

實例86 (外消旋混合物)

如實例16所述，以實例44b(100mg游離鹼，0.29mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴-5-甲基吡嗪(61mg，0.35mmol)、X-Phos(56mg，0.12mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加合物(61mg，0.06mmol)、第三丁醇鈉(56mg，0.59mmol)及脫氣二噁烷為起始物質合成實例86；於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。過濾粗 反應混合物且藉由製備型HPLC-MS純化，獲得標題化合物(86mg，67%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.37min

MS(APCI+)：m/z=433[M+H]⁺

實例87 (外消旋混合物)

如實例16所述，以實例441(60mg，0.17mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴-5-甲基吡嗪(35mg，0.20mmol)、代替X-Phos之2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(21mg，0.05mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(16mg，0.02mmol)、第三丁醇鉀(29mg，0.25mmol)及二噁烷為起始物質合成實例87；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物1小時。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(37mg，49%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.48min

MS(APCI+)：m/z=439[M+H]⁺

實例88 (外消旋混合物)

如實例16所述，以實例44g(100mg，0.29mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴-5-甲基吡嗪(60mg，0.35mmol)、代替X-Phos之2-二環己基膦基-2'(N,N-二甲胺基)聯二苯(40mg，0.10mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(27mg，0.03mmol)、第三丁醇鉀(50mg，0.45mmol)及二噁烷為起始物質合成實例88；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物1小時。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(20mg，16%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.33min

MS(APCI+)：m/z=433[M+H]⁺

實例89 (外消旋混合物)

如實例43a所述，以代替實例40c之實例33a(75mg，0.23mmol)、HATU(105mg，0.27mmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl，0.69mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(45mg，0.25mmol)、代替DMF之4ml乙腈為起始物質合成實例89。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(23mg，20%產率)，其藉由在蒸發期間添加37% HCl而呈鹽酸鹽形式。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.63min

MS(APCI+)：m/z=455[M+H]⁺

實例90 (外消旋混合物)

向實例441(50mg，0.14mmol)及N,N-二異丙基乙胺(36μl，0.21mmol)溶解於1ml DMSO中之溶液中添加實例58a(56mg，0.21mmol)。攪拌6小時後，藉由製備型HPLC-MS純化反應混合物，獲得標題化合物(41mg，59%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.71min

MS(APCI+)：m/z=483[M+H]⁺

實例91 (外消旋混合物)

如實例16所述，以代替實例44b之實例44h(60mg，0.17mmol)、代替2-氯-5-氟吡啶之2-溴-5-甲基吡嗪(36mg，0.21mmol)、代替X-Phos之2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(21mg，0.05mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(16mg，0.02mmol)、第三丁醇鉀(29mg，0.25mmol)及二噁烷為起始物質合成實例91；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物1小時。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(39mg，51%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=2.84min

MS(ES+)：m/z=433[M+H]⁺

實例92 (外消旋混合物)

如實例89所述，以代替實例33a之實例34a(55mg，0.13mmol)、HATU(61mg，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(70μl，0.40mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(26mg，0.15mmol)、2ml乙腈為起始物質合成實例92。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(29mg，47%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.88min

MS(APCI+)：m/z=455[M+H]⁺

實例93 (外消旋混合物)

如實例89所述，以代替實例33a之實例35a(70mg，0.16mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)及N,N-二異丙基乙胺(84μl，0.48mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(32mg，0.18mmol)、4ml乙腈為起始物質合成實例93。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(48mg，62%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.17min

MS(APCI+)：m/z=481[M+H]⁺

實例94 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44g(200mg，0.59mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-環丙基嘧啶(130mg，0.84mmol)、N,N-二異丙基乙胺(190μl，1.11mmol)及2ml無水DMSO為起始物質合成實例94；於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；處理後，使用80：20：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(110mg，41%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.28min

MS(ES+)：m/z=459[M+H]⁺

實例95 (外消旋混合物)

如實例42b所述，以代替DCM之DMF/THF(1：1)混合物中的代替實例40b之實例36a(130mg，0.36mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(140mg，0.73mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(85mg，0.48mmol)、1-羥基苯并***(6mg，0.04mmol)為 起始物質合成實例95。水溶液處理之後，使用20：80：1之己烷/EtOAc/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(110mg，63%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt-3.25min

MS(ES+)：m/z=487[M+H]⁺

實例96 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例441(50mg，0.14mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(49mg，0.22mmol)、N,N-二異丙基乙胺(49μl，0.29mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例96；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；水/EtOAc處理之後，使用60：40至100：0之EtOAc/環己烷作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(37mg，51%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.98min

MS(APCI+)：m/z=493[M+H]⁺

實例97 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例441(50mg，0.14mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-環丙基嘧啶(34mg，0.22mmol)、N,N-二異丙基乙胺(49μl，0.29mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例97；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(13mg，19%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.96min

MS(APCI+)：m/z=465[M+H]⁺

實例98 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例441(50mg，0.14mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-三氟甲基-(1,3,4)-噻二唑(40mg，0.21mmol)、N,N-二異丙基乙胺(50μl，0.29mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例98；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；處理後，使用60：40至100：0之EtOAc/環己烷作為溶離 劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(51mg，72%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.44min

MS(APCI+)：m/z=499[M+H]⁺

實例99 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例441(50mg，0.14mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(39mg，0.21mmol)、N,N-二異丙基乙胺(49μl，0.28mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例99；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(47mg，67%產率)

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.15min

MS(ES+)：m/z=493[M+H]⁺

實例100 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例441(70mg，0.20mmol)、2-氯-5-甲基嘧啶(39mg，0.30mmol)、N,N-二異丙基乙胺(69μl，0.40 mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例100；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(16mg，18%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.67min

MS(APCI+)：m/z=439[M+H]⁺

實例101 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44h(50mg，0.15mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-環丙基嘧啶(34mg，0.22mmol)、N,N-二異丙基乙胺(50μl，0.29mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例101；於130℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續30分鐘；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(19mg，28%產率)

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.87min

MS(APCI+)：m/z=459[M+H]⁺

實例102 (對映異構體1)及實例103 (對映異構體2)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44c(90mg相應鹽酸鹽，0.2mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(52mg，0.3mmol)、N,N-二異丙基乙胺(133μl，0.8mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成標題化合物之外消旋混合物；於150℃下在微波反應器中加熱反應混合物1小時；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得73mg(75%產率)外消旋產物。

HPLC-MS(方法4)：Rt=7.07min

MS(APCI+)：m/z=509[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：504mg外消旋混合物；獲得：181mg對映異構體1(實例102)及183mg對映異構體2(實例103)

實例104 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44b(60mg相應鹽酸鹽，0.19mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-甲基嘧啶(24mg，0.19mmol)、N,N-二異丙基乙胺(107μl，0.62mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例104；於120℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(23mg，34%產率)

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.08min

MS(ES+)：m/z=433[M+H]⁺

實例105 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44g(130mg，0.38mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-甲基嘧啶(65mg，0.51mmol)、N,N-二異丙基乙胺(120μl，0.70mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例105；於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；使用80：20：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(60mg，36%產率)

HPLC-MS(方法10)：Rt=2.94min

MS(ES+)：m/z=433[M+H]⁺

實例106 (外消旋混合物)

向實例52a(170mg，0.43mmol)及三乙胺(230μl，1.65mmol)溶解於無水乙腈中之攪拌溶液中添加三氟乙酸酐(180μl，1.29mmol)；於110℃下在微波反應器中加熱反應混合物35分鐘。

在減壓下移除溶劑，將殘餘物分配於EtOAc與水之間，隨後分離、經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮有機層；使用60：40：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(90mg，44%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.50min

MS(ES+)：m/z=477[M+H]⁺

實例107 (外消旋混合物)

如實例106所述，以代替三氟乙酸酐之二氟乙酸酐(100μl，0.80mmol)、實例52a(100mg，0.25mmol)及三乙胺(140μl，1.01mmol) 為起始物質合成實例107，獲得標題產物(60mg，52%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.18min

MS(ES+)：m/z=459[M+H]⁺

實例108 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44h(50mg，0.15mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-甲基嘧啶(28mg，0.22mmol)、N,N-二異丙基乙胺(50μl，0.29mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例108；於120℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(19mg，29%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.59min

MS(APCI+)：m/z=433[M+H]⁺

實例109 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44g(80mg，0.24mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(70mg，0.31mmol)、N,N-二異丙基乙胺(80μl，0.48mmol)及1ml無水DMSO為起 始物質合成實例109；於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。處理後，使用80：20：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(80mg，70%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.95min

MS(APCI+)：m/z=487[M+H]⁺

實例110 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44b(60mg相應鹽酸鹽，0.15mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(42mg，0.19mmol)、N,N-二異丙基乙胺(107μl，0.62mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例110；於120℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(24mg，32%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.48min

MS(ES+)：m/z=487[M+H]⁺

實例111 (外消旋混合物)

如實例89所述，以代替實例33a之實例37a(70mg相應三氟乙酸鹽，0.15mmol)、HATU(69mg，0.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(79μl，0.45mmol)、1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(30mg，0.17mmol)、4ml乙腈為起始物質合成實例111。處理後，藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(34mg，44%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.37min

MS(APCI+)：m/z=509[M+H]⁺

實例112 (外消旋混合物)

在100℃下加熱5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(300mg，1.96mmol)溶解於1.5ml二碘甲烷中之溶液；隨後緩慢逐滴添加亞硝酸異戊酯(1.04ml，7.81mmol)且攪拌所得反應混合物1小時。使用9：1之己烷/Et₂O作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗反應物，隨後向實例44g(280mg，0.82mmol)及N,N-二異丙基乙胺(430μl，2.51mmol)溶解於3ml DMSO中之溶液中添加所得2-碘-5-三氟甲基-[1,3,4]噁二唑中間物。攪拌2小時後，添加水及EtOAc，分離有機相且在減壓下濃縮。使用80：20：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(200mg，51%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.10min

MS(ES+)：m/z=477[M+H]⁺

實例113 (外消旋混合物)

如實例106所述，以3ml無水乙腈中之代替實例52a之實例57a(75mg)、三氟乙酸酐(52μl，0.38mmol)、三乙胺(97μl，0.56mmol)為起始物質合成實例113；在100℃下加熱反應混合物20分鐘。將粗產物分配於水與DCM之間，在減壓下移除溶劑，且使用30：70至EtOAc 100%之EtOAc/環己烷作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(23mg，25%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.56min

MS(ES+)：m/z=477[M+H]⁺

實例114 (外消旋混合物)

如實例113所述，以3ml無水乙腈中之實例57a(75mg)、二氟乙酸酐(47μl，0.38mmol)、三乙胺(97μl，0.56mmol)為起始物質合成實例114；在100℃下加熱反應混合物20分鐘。將粗產物分配於水與DCM之間，在減壓下移除溶劑，且使用50：50至EtOAc 100%之EtOAc/環己烷作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(36mg，42%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.27min

MS(ES+)：m/z=459[M+H]⁺

實例115 (外消旋混合物)

如實例1所述，以溶解於DMSO中之代替實例44k之實例44g(80mg，0.24mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-溴-4-三氟甲基-噁唑(76mg，0.35mmol)、N,N-二異丙基乙胺(80μl，0.47mmol)為起始物質合成實例115。使用70：30：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化粗產物，獲得標題化合物(50mg，45%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.31min

MS(ES+)：m/z=476[M+H]⁺

實例116 (外消旋混合物)

將實例55a(80mg，0.20mmol)及3-溴-1,1,1-三氟丙酮(115μl，1.02mmol)溶解於1ml第三丁醇中且在90℃下加熱8小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(62mg，63%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.38min

MS(ES+)：m/z=476[M+H]⁺

實例117 (外消旋混合物)

在氮氣氛圍下向實例44b(128mg游離鹼，0.37mmol)溶解於2ml無水THF中之冷卻溶液(-20℃)中相繼添加2,2,6,6-四甲基哌啶(68μl，0.39mmol)以及1,1-二溴甲醛肟(78mg，0.39mmol)。攪拌2小時後(同時溫度升高至0℃)，相繼添加2-溴-3,3,3-三氟丙烯(199μl，1.93mmol)以及三乙胺(67μl，0.46mmol，溶解於1ml無水THF中)；3小時後，溫度提高至室溫且進一步攪拌反應混合物隔夜；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(13mg，8%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.98min

MS(APCI+)：m/z=476[M+H]⁺

實例118 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44g(80mg，0.24mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-三氟甲基-(1,3,4)-噻二唑(70mg,0.37mmol)、N,N-二異丙基乙胺(80μl，0.48mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例118；於150℃下在微波反應器中加熱反應混合物 30分鐘。將反應混合物倒入EtOAc/水混合物中，分離有機層，用水洗滌，經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。使用70：30：1之EtOAc/己烷/MeOH作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得標題化合物(85mg，73%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.26min

MS(ES+)：m/z=493[M+H]⁺

實例119 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44d(78mg，0.20mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(48mg，0.26mmol)、N,N-二異丙基乙胺(68μl，0.40mmol)及無水DMSO為起始物質合成實例119；於150℃下在微波反應器中加熱混合物30分鐘。將反應混合物倒入Et₂O/水混合物中，分離有機層，用1N HCl水溶液洗滌，隨後乾燥且在減壓下濃縮，獲得標題化合物(98mg，92%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.78min

MS(ES+)：m/z=537[M+H]⁺

實例120 (外消旋混合物)

如實驗118所述，以代替實例44g之實例44h(80mg，0.24mmol)、2-氯-5-三氟甲基-(1,3,4)-噻二唑(42μl，0.38mmol)、N,N-二異丙基乙胺(80μl，0.48mmol)及無水DMSO為起始物質合成實例120；於150℃下在微波反應器中加熱反應混合物持續30分鐘。藉由製備型HPLC-MS純化反應混合物，獲得標題化合物(87mg，74%產率)。

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.35min

MS(ES+)：m/z=493[M+H]⁺

實例125 (外消旋混合物)

向實例45a(22mg相應的三氟乙酸鹽，0.05mmol)及N,N-二異丙基乙胺(50μl，0.29mmol)溶解於2ml二氯甲烷中之溶液中相繼添加2-萘硼酸(52mg，0.30mmol)以及乙酸銅(II)(50mg，0.28mmol)；在室溫下攪拌反應混合物72小時。添加水，分離有機相且在減壓下濃縮，隨後藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(8.7mg，39%產率)。

HPLC-MS(方法21)：Rt=0.96min

MS：m/z=449[M+H]⁺

以類似於製備實例125之方式合成以下實例：

實例127 (外消旋混合物)

將2-氯苯并噻唑(8.5mg，0.05mmol)、實例45a(22mg相應的三氟乙酸鹽，0.05mmol)及N,N-二異丙基乙胺(50μl，0.29mmol)溶解於 2ml N-甲基-2-吡咯啶酮中且在180℃下加熱隔夜。藉由製備型HPLC-MS純化反應混合物，獲得標題化合物(8mg，35%產率)。

HPLC-MS(方法20)：Rt=0.84min

MS：m/z=456[M+H]⁺

以類似於製備實例127之方式合成以下實例：

實例141 (外消旋混合物)

將2-氯-7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(220mg，1.0mmol)、2-苯基-六氫吡-1-甲酸第三丁酯(400mg，1.5mmol)、N,N-二異丙基乙胺(500μl，2.9mmol)溶解於3ml乙腈中，且在微波反應器中於160℃下加熱1.5小時接著於170℃下加熱30分鐘。於90℃下在開口燒瓶中攪拌反應混合物以蒸發溶劑，隨後將殘餘物溶解於4ml DCM中；添加三氟乙酸(2.0ml，26.0mmol)且攪拌反應混合物直至發生完全之保護基去除；隨後使其在50℃下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，藉由添加三乙胺進行鹼化且藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得255mg(74%產率)中間物2-(3-苯基-六氫吡-1-基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑。

向1,1-二氧化四氫-2H-硫代哌喃-4-甲酸(18mg，0.10mmol)溶解於2ml DMF中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(50μl，0.29mmol)及HATU(40mg，0.11mmol)。攪拌10分鐘後，添加2-(3-苯基-六氫吡-1-基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑(35mg，0.10mmol，如上所述製備)且攪拌反應混合物隔夜，用甲醇、水及三氟乙酸稀釋，且最後藉由製備型HPLC-MS純化，獲得標題化合物(最後步驟時41mg，81%產率)。

HPLC-MS(方法19)：Rt=1.19min

MS：m/z=507[M+H]⁺

實例148 (對映異構體1)及實例149 (對映異構體2)

如實例1所述，以4ml無水DMSO中之代替實例44k之實例44c(300mg，0.71mmol相應鹽酸鹽)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-(三氟甲基)-(1,3,4)-噻二唑(200mg，1.06mmol)及N,N-二異丙基乙胺(489μl，2.82mmol)為起始物質合成標題化合物之外消旋混合物。於150℃下在微波反應器中加熱反應混合物30分鐘。將粗產物分配於DCM與水之間；經由無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮有機層，獲得240mg外消旋混合物。

UPLC-MS(方法1)：Rt=1.39min

MS(ES+)：m/z=515[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC分離獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：254nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：240mg如上所述製備之外消旋混合物；獲得：80mg對映異構體1(實例148)及90mg對映異構體2(實例149)

實例150 (外消旋混合物)

如實例117所述，以代替實例44b之實例45a(150mg，0.47mmol)為起始物質，使用2,2,6,6-四甲基哌啶(82μl，0.47mmol)、1,1-二溴甲醛肟(94mg，0.47mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙烯(240μl，2.33mmol)及三乙胺(97μl，0.70mmol)合成實例150。將粗產物分配於水與EtOAc之間；分離有機層，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC-MS純化殘餘物，獲得標題化合物(33mg，15%產率)。

HPLC-MS(方法5)：Rt=2.91min

MS(APCI+)：m/z=458[M+H]⁺

實例151 (外消旋混合物)

於150℃下在微波反應器中加熱實例44c(100mg相應鹽酸鹽，0.25mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(55mg，0.30mmol)及N,N-二異丙基乙胺(129μl，0.75mmol)溶解於1ml無水DMSO中之溶液30分鐘。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物且使所獲得之不純的中間物懸 浮於0.9ml無水甲苯中；添加環丙基三氟硼酸鉀(37mg，0.25mmol)、丁基二-1-金剛烷基膦(3mg，0.01mmol)、乙酸鈀(1mg，0.01mmol)、碳酸銫(245mg，0.75mmol)及0.1ml水，且於100℃下在微波反應器中加熱反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，使殘餘物懸浮於DMF中，過濾且藉由製備型HPLC-MS純化，獲得標題化合物(18.7mg，14%產率)。

HPLC-MS(方法16)：Rt=4.63min

MS(ES+)：m/z=515[M+H]+

實例152 (外消旋混合物)

如實例117所述，以代替實例44b之實例44m(90mg，0.23mmol)為起始物質，使用2,2,6,6-四甲基哌啶(40μl，0.23mmol)、1,1-二溴甲醛肟(46mg，0.23mmol)、2-溴-3,3,3-三氟丙烯(117μl，1.14mmol)及三乙胺(39μl，0.27mmol)合成實例152。將粗產物分配於水與EtOAc之間，分離有機層且在減壓下濃縮。使用1：1至EtOAc 100%之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法純化殘餘物，獲得不純之標題化合物，其藉由製備型HPLC-MS進一步純化，獲得5mg(4%產率)純產物。

HPLC-MS(方法14)：Rt=6.82min

MS(APCI+)：m/z=532[M+H]⁺

實例153 (外消旋混合物)

如實例116所述，以代替實例55a之實例48b(80mg，0.72mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙酮(58μl，0.55mmol)、3ml第三丁醇為起始物質合成實例153，在80℃下加熱16小時。在減壓下移除溶劑，且使用1：1至100% EtOAc之環己烷/EtOAc作為溶離劑藉由矽膠急驟層析法，獲得標題化合物(36mg，35%產率)。

HPLC-MS(方法14)：Rt=6.58min

MS(APCI+)：m/z=532[M+H]⁺

實例154 (外消旋混合物)

如實例1所述，以代替實例44k之實例44m(鹽酸鹽形式，100mg，0.19mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-三氟甲基-(1,3,4)-噻二唑(54mg，0.29mmol)、N,N-二異丙基乙胺(133μl，0.77mmol)及1ml無水DMSO為起始物質合成實例154；於150℃下在微波反應器中加熱混合物30分鐘；藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得標題化合物(98mg，93%產率)

HPLC-MS(方法10)：Rt=3.72min

MS(ES+)：m/z=549[M+H]⁺

藉由使用對掌性固定相之HPLC獲得對映異構體。

分離方法：

HPLC裝置型號：Waters 600 Pump；管柱：Daicel Chiralpack IA，5.0μm，250mm×20mm；方法：溶離劑己烷/IPA 70：30；流動速率：15mL/min，溫度：25℃；UV偵測：230nm

對掌性HPLC分離之實例：

提交分離：75mg如上所述製備之實例154；獲得：30mg對映異構體1(實例155)及30mg對映異構體2(實例156)

實例157 (外消旋混合物)

如實例1所述，以1ml無水DMSO中之代替實例44k之實例44b(40 mg，0.11mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(20μl，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(73μl，0.42mmol)為起始物質合成實例157。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得27mg(52%產率)標題化合物。

HPLC-MS(方法5)：Rt=3.11min

MS(APCI+)：m/z=486[M+H]⁺

實例158 (外消旋混合物)

如實例1所述，以1ml無水DMSO中之代替實例44k之實例44n(30mg，0.08mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(20μl，0.12mmol)及N,N-二異丙基乙胺(55μl，0.32mmol)為起始物質合成實例158。於150℃下在微波反應器中加熱混合物1.5小時且藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得26mg(60%產率)標題化合物。

HPLC-MS(方法4)：Rt=6.97min

MS(APCI+)：m/z=488[M+H]⁺

實例159 (外消旋混合物)

如實例1所述，以1ml無水DMSO中之代替實例44k之實例44n(30mg，0.08mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(22mg，0.12mmol)及N,N-二異丙基乙胺(55μl，0.32mmol)為起始物質合成實例159。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得23mg(55%產率)標題化合物。

HPLC-MS(方法4)：Rt=6.94min

MS(APCI+)：m/z=489[M+H]⁺

實例160 (外消旋混合物)

如實例1所述，以1ml無水DMSO中之代替實例44k之實例44n(40mg，0.11mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之2-氯-5-三氟甲基-(1,3,4)-噻二唑(30mg，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(73μl，0.42mmol)為起始物質合成實例160。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，獲得28mg(50%產率)標題化合物。

HPLC-MS(方法4)：Rt=6.43min

MS(APCI+)：m/z=495[M+H]⁺

實例161 (外消旋混合物)

如實例1所述，以1ml無水DMSO中之代替實例44k之實例44n(35 mg，0.09mmol)、代替2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之3-氯-6-三氟甲基-噠嗪(25mg，0.14mmol)及N,N-二異丙基乙胺(64μl，0.37mmol)為起始物質合成實例161。藉由製備型HPLC-MS純化粗產物，在蒸發步驟期間向其中添加HCl於二噁烷中之溶液，獲得30mg(62%產率)相應鹽酸鹽。

HPLC-MS(方法4)：Rt=6.20min

MS(APCI+)：m/z=489[M+H]⁺

Claims (16)

1. 一種通式(I)化合物或其鹽，其中R¹表示苯基或5或6員單環雜芳基，該5或6員單環雜芳基具有1、2或3個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該苯基或雜芳基視情況經一或多個R³取代；R²表示芳基、5或6員單環雜芳基或8至10員雙環雜芳基，該單環或雙環雜芳基具有1、2或3個獨立地選自O、N或S之雜原子，其中該芳基或該雜芳基視情況經一或多個R⁴取代；R³為鹵素、C_1-4烷基或C_3-6環烷基，其中該C_1-4烷基或該C_3-6環烷基視情況經一或多個鹵素取代；R⁴為鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、-C_1-3烷基-C_3-6環烷基或-O-C_1-6烷基，其中該C_1-4烷基、C_3-6環烷基、-C_1-3烷基-C_3-6環烷基或該-O-C_1-6烷基視情況經一或多個鹵素取代。
2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹係選自由以下組成之群 及，其中Hal為鹵素，n為0、1或2，R³為鹵素、C_1-4烷基或C_3-6環烷基，其中該C_1-4烷基或該C_3-6環烷基視情況經一或多個鹵素取代， X為S或O，Y為N或CH。
3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹係選自由以下組成之群
4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹表示
5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R²係選自由以下組成之群：萘基、、、及，其中U彼此獨立地為N或CH，其限制條件為該等環系統最多攜有三個N原子， Y為O或S，W為O、S或NH，且其中上述環系統視情況經一或多個R⁴取代，R⁴係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、-C_1-3烷基-C_3-6-環烷基或-O-C_1-6烷基，其中該C_1-4烷基、C_3-6環烷基、-C_1-3烷基-C_3-6-環烷基或該-O-C_1-6烷基視情況經一或多個鹵素取代。
6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R²表示
7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R²表示
8. 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中R²表示
9. 如請求項1之化合物或其鹽，其係選自由以下組成之群
10. 如請求項1至4及9中任一項之化合物或其鹽，其係根據以下結構
11. 如請求項1至4及9中任一項之化合物或其鹽，其係根據以下結構
12. 如請求項1至4及9中任一項之化合物，其係用於或用作藥物，其中該藥物之用途或該藥物係用於可藉由抑制GlyT1達成的治療疾病之治療性或預防性方法。
13. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
14. 一種如請求項1至11中任一項之化合物與另一醫藥活性劑之組合。
15. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其係用於治療罹患可藉由抑制GlyT1而緩解之疾病的患者，其中該化合物係以治療有效量向該患者投與。
16. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其係供製造用於藉由抑制GlyT1而達成的疾病治療性或預防性治療之藥物。