JP4748320B2 - 環状アミン誘導体又はその塩 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬、特にＮＭＤＡ受容体拮抗薬として有用な環状アミン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とするＮＭＤＡ受容体拮抗薬に関する。本発明の環状アミン誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とするＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛等の治療並びに予防に有用である。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系において神経伝達物質として働いており、シナプスに存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞の活性あるいは神経伝達物質の放出を調節している。現在、グルタミン酸受容体は、多くの薬理学的および生理学的研究から、「イオンチャネル内蔵型」と「代謝調節型」に分類されている（Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108）。NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体は、アゴニストであるNMDAに特異的に感受性のあるイオンチャネル内蔵型のグルタミン酸受容体であり（Moriyoshi K. et al., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H. et al., Nature, 357 (1992) 70-74）、Ca2+に対して高い透過性を有する（Iino M. et al., J. Physiol., 424 (1990) 151-165）。NMDA受容体は、中枢神経系内において特徴的なパターンをもって発現している（Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618）。
多くの薬理学的および生物学的研究から、NMDA受容体は、記憶・学習などの高次神経機能に関与していると考えられている（Morris RG. et al., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien JZ et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338）。一方、NMDA受容体活性の急性あるいは慢性的な亢進又は抑制は、種々の神経疾患、例えば、虚血性脳卒中、出血性脳障害、外傷性脳障害、神経変性疾患（アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性軸索硬化症等）、緑内障、AIDS脳症、依存症、統合失調症、うつ病、躁病、ストレス性疾患、てんかん、疼痛等に関与していることが示唆されている（Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt DC., Eur. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79）。したがって、NMDA受容体の活性を制御し得る薬剤は、臨床的に非常に有用であると考えられている。
多くの薬理学的および生物学的研究から、NMDA受容体は、記憶・学習などの高次神経機能に関与していると考えられている（Morris RG. et al., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien JZ et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338）。一方、NMDA受容体活性の急性あるいは慢性的な亢進又は抑制は、種々の神経疾患、例えば、虚血性脳卒中、出血性脳障害、外傷性脳障害、神経変性疾患（アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性軸索硬化症等）、緑内障、AIDS脳症、依存症、統合失調症、うつ病、躁病、ストレス性疾患、てんかん、疼痛等に関与していることが示唆されている（Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt DC., Eur. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79）。したがって、NMDA受容体の活性を制御し得る薬剤は、臨床的に非常に有用であると考えられている。
NMDA受容体の活性を制御する薬剤として、多数の非競合的NMDA受容体拮抗薬が報告されているが、それらの多くはNMDA受容体拮抗作用に基く、幻覚、錯乱等の精神異常やめまい等の副作用発現のため、臨床において使用されるには至っていない。既存NMDA受容体拮抗薬のいくつか、例えば、ケタミン、デキストロメトルファンについては臨床において疼痛等への応用が試みられてきた（Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373）。しかし、それらの治療における安全域は狭く、臨床上の使用は限定的である（Eide PK et al., Pain, 58 (1994) 347-354）。また、副作用が比較的少ない非競合的NMDA受容体拮抗薬として、メマンチンが知られており（Parsons CG. et al., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767）、最近、アルツハイマー病に有効であることが報告されている（Reisberg B. et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341）。しかし、メマンチンの治療薬としての安全域も、なお十分とは言えず、更に安全域の広いNMDA受容体拮抗薬が望まれている（Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780; Maier C et al., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023）。また、そのような安全域に優れたNMDA受容体拮抗薬の創製は、NMDA受容体拮抗薬の新たな臨床的有用性を導くものと期待されている。
特許文献１には、下記一般式で表わされるアダマンタン誘導体、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩よりなる、脳乏血の予防ならびに治療用の医薬組成物が記載されている。
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なるものであり、水素、炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基等、Ｒ3およびＲ4は同一または異なるものであり、水素、炭素原子数１〜６のアルキル基等、またＲ5は水素または炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基である。式中の記号の詳細は公報参照。）
特許文献１には試験化合物Ｎｏ.１として、上述したメマンチンが記載されている（メマンチンは上記式において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素、Ｒ4およびＲ5がメチルで表される化合物である）。
特許文献１には試験化合物Ｎｏ.１として、上述したメマンチンが記載されている（メマンチンは上記式において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素、Ｒ4およびＲ5がメチルで表される化合物である）。
また、特許文献２には、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬として、下記一般式で示される１−アミノ−アルキルシクロヘキサンが記載されている。
（式中、Ｒ*は-（ＣＨ2）n-（ＣＲ6Ｒ7）m-ＮＲ8Ｒ9 であり、ｎ＋ｍ＝０、１、または２であり、Ｒ1〜Ｒ9はそれぞれ独立して、水素原子、およびC1-6の低級アルキルからなる群より選択され、少なくともＲ1、Ｒ4、およびＲ5は低級アルキルである。式中の記号の詳細は公報参照。）
また、特許文献３には、インダン環とピペリジン環を有する化合物として、下記一般式で示されるインダン誘導体がアレルギー又は喘息等の治療剤として有用であることが記載されている。
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ個別にＣ1-4アルキル、Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ等を示し、環Ａは置換基を有することがある。式中の記号の詳細は公報参照。）
しかし、当該文献に記載された化合物は、インダン環とピペリジン環は二重結合で結合しており、単結合や低級アルキレン等で結合している本発明化合物とは構造を異にする。また、当該文献の化合物はアレルギー又は喘息等の治療剤として有用であるが、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用や、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、或は疼痛等の治療薬として有用であることは、開示も示唆もされていない。当該文献の実施例１には、クレーム記載の化合物の合成中間体として、下記式に示される６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールが記載されている。しかし、その医薬用途については全く開示がない。
しかし、当該文献に記載された化合物は、インダン環とピペリジン環は二重結合で結合しており、単結合や低級アルキレン等で結合している本発明化合物とは構造を異にする。また、当該文献の化合物はアレルギー又は喘息等の治療剤として有用であるが、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用や、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、或は疼痛等の治療薬として有用であることは、開示も示唆もされていない。当該文献の実施例１には、クレーム記載の化合物の合成中間体として、下記式に示される６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールが記載されている。しかし、その医薬用途については全く開示がない。
また、非特許文献１には、インダン環又はテトラヒドロナフタレン環とピペリジン環を有する化合物として、下記一般式で示される化合物が鎮痛剤として用いられることが記載されている。しかしながら、飽和環にフェニル基が置換する点等で後述する本発明化合物とは構造を異にする。
（Ｒは水素原子、又はメチル、Ｒ’ はメチル、Ｒ’’ は-（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）2、-（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）2Ｃ6Ｈ5、Ｎ-メチル-ピペリジン、-（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、ｎは０又は１を表す。式中の記号の詳細は公報参照。）
老人人口の増加とともに、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、虚血性脳卒中等が増加している昨今、それらの疾患、並びにパーキンソン病、疼痛等の治療、又は予防に有効な、より広い安全域を有するＮＭＤＡ受容体拮抗薬の創製が医療現場において切望されている。本発明の目的は、良好なNMDA受容体拮抗作用を有し、かつ安全域の広い新規な環状アミン誘導体及びその塩を提供すること、更にはこれらを含有する医薬を提供することにある。
本発明者等は、アミンを含む構造Ａが、Ｘ1（結合、又は低級アルキレン等）を介して、２または３環縮合環（インダン、テトラロン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチオフェン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン、7,8-ジヒドロ-6H-インデノ[4,5-b]フラン、2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[a]ナフタレン等）と結合することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示される新規なアミン誘導体及びその塩〔１〕が、良好なＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有し、かつ安全域が広いことを見出し、本発明を完成した。即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアミン誘導体又はその塩に関する（以下、「本発明化合物（Ｉ）」と記すことがある）。更に本発明は、本発明化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分とするＮＭＤＡ受容体拮抗薬、特にアルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、虚血性脳卒中、疼痛等の治療剤又は予防剤に関する。本発明において、下記〔２〕に記載した化合物が好ましく、更に〔３〕に記載した化合物が好ましい。また、〔４〕に記載した化合物が最も好ましい。
〔１〕下記一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体及びその塩。
（上記式（Ｉ）中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ：環内に二重結合を有してもよく架橋を有してもよくＲ7〜Ｒ11の置換基を有してもよい５〜８員環状アミン、-ＮＨ2、-ＮＨ（低級アルキル）、又は-Ｎ（低級アルキル）2、
Ｂ環：ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、５〜７員シクロアルカン、又は５〜７員シクロアルケン、
Ｘ1：結合、低級アルキレン、又は-Ｌ3-Ｄ-Ｌ4-、
Ｌ3、及びＬ4：同一又は異なって、結合、又は低級アルキレン、
Ｄ：置換基を有してもよい５乃至６員炭素環、又は５乃至６員ヘテロ環、
Ｘ2：-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-Ｎ（Ｒ14）-、-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-、-ＣＯＮ（Ｒ14）-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯ-、-ＣＨ（ＯＨ）-、-Ｎ（Ｒ14）-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｎ（Ｒ14）-、-ＣＯＮ（Ｒ14）-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-ＣＯＮ（Ｒ14）-、-ＣＯ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-ＣＯ-、-Ｏ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｏ-、-Ｓ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、又は-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｓ-、
Ｙ1：-ＯＨ、-Ｏ-低級アルキル、-ＮＨ2、又は-Ｎ3、
Ｒ1、及びＲ2：同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル、又は-低級アルキレン-ＯＨ、
Ｒ3〜Ｒ6：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-Ｏ-低級アルキル、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＮＨ（低級アルキル）、-Ｎ（低級アルキル）2、-ＮＨ-ＣＯ-低級アルキル、-Ｎ（低級アルキル）-ＣＯ-低級アルキル、-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-低級アルキル、-Ｎ（低級アルキル）-ＣＯ-Ｏ-低級アルキル、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-低級アルキレン-ＯＨ、-低級アルキレン-ハロゲン原子、-Ｏ-低級アルキレン-ＯＨ、-低級アルキレン-Ｏ-低級アルキル、-ＣＯ-Ｎ（低級アルキル）2、-ＣＯ-ＮＨ-（低級アルキル）、-Ｏ-ＣＯ-Ｎ（低級アルキル）2、-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-（低級アルキル）、５〜８員環状アミン、-ＣＯ-５〜８員環状アミン、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-低級アルキル、-ＣＯＯ-低級アルキレン-アリール、５乃至６員ヘテロ環、-低級アルキレン-５乃至６員ヘテロ環、置換基を有しても良いアリール、又は-低級アルキレン-置換基を有しても良いアリール、
Ｒ7：水素原子、低級アルキル、-低級アルキレン-アリール、又は-低級アルキレン-ヘテロアリール、
ここで、Ｒ7は環状アミンの窒素原子上の置換基を示す。
Ｒ8〜Ｒ14：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
ｎ：１、２、又は３の整数。
この場合において、Ｒ5及びＲ6、Ｒ4及びＲ5、又はＲ3及びＲ4はそれぞれ一体となって低級アルキレン、-Ｏ-低級アルキレン-Ｏ-、-Ｏ-低級アルキレン-、-低級アルキレン-Ｏ-、-Ｓ-低級アルキレン-、-低級アルキレン-Ｓ-、-Ｎ（Ｒ19）-低級アルキレン-、-低級アルキレン-Ｎ（Ｒ19）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｃ（Ｒ17）＝Ｃ（Ｒ18）-、-Ｓ-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｓ-、-Ｎ（Ｒ19）-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｎ（Ｒ19）-、-Ｎ（Ｒ19）-Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ-、-Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）-Ｎ（Ｒ19）-、-Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）-Ｃ（Ｒ16）＝Ｃ（Ｒ17）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｃ（Ｒ17）＝Ｎ-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ-Ｃ（Ｒ16）＝Ｃ（Ｒ17）-、又は-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｎ＝Ｃ（Ｒ17）-を形成してもよく、Ｒ3及びＹ1とは一体となって-Ｏ-低級アルキレン-Ｏ-、-低級アルキレン-Ｏ-、又は-Ｎ（Ｒ19）-低級アルキレン-Ｏ-を形成してもよく、Ｒ1とＹ1は一体となって-低級アルキレン-Ｏ-を形成してもよく、Ｙ1と-Ｘ1-Ａ上の分枝は一体となって-Ｏ-又は-Ｏ-低級アルキレンを形成してもよい。
Ｒ15〜Ｒ18：同一又は異なって、水素、ハロゲン、又は低級アルキル基、
Ｒ19：水素、又は低級アルキル基、
但し、上記化合物から６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールを除く。）
Ａ：環内に二重結合を有してもよく架橋を有してもよくＲ7〜Ｒ11の置換基を有してもよい５〜８員環状アミン、-ＮＨ2、-ＮＨ（低級アルキル）、又は-Ｎ（低級アルキル）2、
Ｂ環：ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、５〜７員シクロアルカン、又は５〜７員シクロアルケン、
Ｘ1：結合、低級アルキレン、又は-Ｌ3-Ｄ-Ｌ4-、
Ｌ3、及びＬ4：同一又は異なって、結合、又は低級アルキレン、
Ｄ：置換基を有してもよい５乃至６員炭素環、又は５乃至６員ヘテロ環、
Ｘ2：-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-Ｎ（Ｒ14）-、-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-、-ＣＯＮ（Ｒ14）-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯ-、-ＣＨ（ＯＨ）-、-Ｎ（Ｒ14）-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｎ（Ｒ14）-、-ＣＯＮ（Ｒ14）-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-ＣＯＮ（Ｒ14）-、-ＣＯ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-ＣＯ-、-Ｏ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｏ-、-Ｓ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、又は-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｓ-、
Ｙ1：-ＯＨ、-Ｏ-低級アルキル、-ＮＨ2、又は-Ｎ3、
Ｒ1、及びＲ2：同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル、又は-低級アルキレン-ＯＨ、
Ｒ3〜Ｒ6：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-Ｏ-低級アルキル、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＮＨ（低級アルキル）、-Ｎ（低級アルキル）2、-ＮＨ-ＣＯ-低級アルキル、-Ｎ（低級アルキル）-ＣＯ-低級アルキル、-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-低級アルキル、-Ｎ（低級アルキル）-ＣＯ-Ｏ-低級アルキル、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-低級アルキレン-ＯＨ、-低級アルキレン-ハロゲン原子、-Ｏ-低級アルキレン-ＯＨ、-低級アルキレン-Ｏ-低級アルキル、-ＣＯ-Ｎ（低級アルキル）2、-ＣＯ-ＮＨ-（低級アルキル）、-Ｏ-ＣＯ-Ｎ（低級アルキル）2、-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-（低級アルキル）、５〜８員環状アミン、-ＣＯ-５〜８員環状アミン、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ-低級アルキル、-ＣＯＯ-低級アルキレン-アリール、５乃至６員ヘテロ環、-低級アルキレン-５乃至６員ヘテロ環、置換基を有しても良いアリール、又は-低級アルキレン-置換基を有しても良いアリール、
Ｒ7：水素原子、低級アルキル、-低級アルキレン-アリール、又は-低級アルキレン-ヘテロアリール、
ここで、Ｒ7は環状アミンの窒素原子上の置換基を示す。
Ｒ8〜Ｒ14：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
ｎ：１、２、又は３の整数。
この場合において、Ｒ5及びＲ6、Ｒ4及びＲ5、又はＲ3及びＲ4はそれぞれ一体となって低級アルキレン、-Ｏ-低級アルキレン-Ｏ-、-Ｏ-低級アルキレン-、-低級アルキレン-Ｏ-、-Ｓ-低級アルキレン-、-低級アルキレン-Ｓ-、-Ｎ（Ｒ19）-低級アルキレン-、-低級アルキレン-Ｎ（Ｒ19）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｃ（Ｒ17）＝Ｃ（Ｒ18）-、-Ｓ-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｓ-、-Ｎ（Ｒ19）-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｎ（Ｒ19）-、-Ｎ（Ｒ19）-Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ-、-Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）-Ｎ（Ｒ19）-、-Ｎ＝Ｃ（Ｒ15）-Ｃ（Ｒ16）＝Ｃ（Ｒ17）-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｃ（Ｒ17）＝Ｎ-、-Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ-Ｃ（Ｒ16）＝Ｃ（Ｒ17）-、又は-Ｃ（Ｒ15）＝Ｃ（Ｒ16）-Ｎ＝Ｃ（Ｒ17）-を形成してもよく、Ｒ3及びＹ1とは一体となって-Ｏ-低級アルキレン-Ｏ-、-低級アルキレン-Ｏ-、又は-Ｎ（Ｒ19）-低級アルキレン-Ｏ-を形成してもよく、Ｒ1とＹ1は一体となって-低級アルキレン-Ｏ-を形成してもよく、Ｙ1と-Ｘ1-Ａ上の分枝は一体となって-Ｏ-又は-Ｏ-低級アルキレンを形成してもよい。
Ｒ15〜Ｒ18：同一又は異なって、水素、ハロゲン、又は低級アルキル基、
Ｒ19：水素、又は低級アルキル基、
但し、上記化合物から６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールを除く。）
〔２〕下記一般式（ＩＩ）で示される環状アミン誘導体及びその塩。
（上記式（ＩＩ）中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環：環内に二重結合を有してもよい５〜７員環状アミン、
Ｂ環：ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、５〜７員シクロアルカン、又は５〜７員シクロアルケン、
Ｘ1：結合、又は低級アルキレン、
Ｘ2：-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-Ｎ（Ｒ14）-、-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-、-ＣＯＮ（Ｒ14）-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯ-、-Ｎ（Ｒ14）-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｎ（Ｒ14）-、-ＣＯＮ（Ｒ14）-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-ＣＯＮ（Ｒ14）-、-ＣＯ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-ＣＯ-、-Ｏ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｏ-、-Ｓ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、又は-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｓ-、
Ｙ1：-ＯＨ、-Ｏ-低級アルキル、-ＮＨ2、又は-Ｎ3、
Ｒ1、及びＲ2：同一又は異なって、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
Ｒ3〜Ｒ6：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、-Ｏ-低級アルキル、-ＯＨ、-ＣＮ、又は-ＣＦ3、
Ｒ7：水素原子、低級アルキル、-低級アルキレン-アリール、又は-低級アルキレン-ヘテロアリール、
Ｒ8〜Ｒ14：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
ｎ：１、２、又は３の整数。
但し、６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールを除く。）
Ａ環：環内に二重結合を有してもよい５〜７員環状アミン、
Ｂ環：ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、５〜７員シクロアルカン、又は５〜７員シクロアルケン、
Ｘ1：結合、又は低級アルキレン、
Ｘ2：-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-Ｎ（Ｒ14）-、-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-、-ＣＯＮ（Ｒ14）-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯ-、-Ｎ（Ｒ14）-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｎ（Ｒ14）-、-ＣＯＮ（Ｒ14）-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｎ（Ｒ14）ＣＯ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-ＣＯＮ（Ｒ14）-、-ＣＯ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-ＣＯ-、-Ｏ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｏ-、-Ｓ-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-、又は-（ＣＲ12Ｒ13）ｎ-Ｓ-、
Ｙ1：-ＯＨ、-Ｏ-低級アルキル、-ＮＨ2、又は-Ｎ3、
Ｒ1、及びＲ2：同一又は異なって、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
Ｒ3〜Ｒ6：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、-Ｏ-低級アルキル、-ＯＨ、-ＣＮ、又は-ＣＦ3、
Ｒ7：水素原子、低級アルキル、-低級アルキレン-アリール、又は-低級アルキレン-ヘテロアリール、
Ｒ8〜Ｒ14：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
ｎ：１、２、又は３の整数。
但し、６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールを除く。）
〔３〕下記一般式（ＩＩＩ）で示される環状アミン誘導体及びその塩。
（上記式（ＩＩＩ）中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ｘ1：結合、又は低級アルキレン、
Ｙ1：-ＯＨ、-Ｏ-低級アルキル、-ＮＨ2、又は-Ｎ3、
Ｒ1、及びＲ2：同一又は異なって、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
Ｒ3〜Ｒ6：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、-Ｏ-低級アルキル、-ＯＨ、-ＣＮ、又は-ＣＦ3、
Ｒ7：水素原子、低級アルキル、-低級アルキレン-アリール、又は-低級アルキレン-ヘテロアリール、
Ｒ8〜Ｒ11：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
但し、６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールを除く。）
Ｘ1：結合、又は低級アルキレン、
Ｙ1：-ＯＨ、-Ｏ-低級アルキル、-ＮＨ2、又は-Ｎ3、
Ｒ1、及びＲ2：同一又は異なって、ハロゲン原子、又は低級アルキル、
Ｒ3〜Ｒ6：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、-Ｏ-低級アルキル、-ＯＨ、-ＣＮ、又は-ＣＦ3、
Ｒ7：水素原子、低級アルキル、-低級アルキレン-アリール、又は-低級アルキレン-ヘテロアリール、
Ｒ8〜Ｒ11：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
但し、６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールを除く。）
〔４〕2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、2,2,6-トリメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、5-ブロモ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、6-クロロ-5-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、6-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、7-ブロモ-6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、7-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール、4-フルオロ-6-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、7-エトキシ-6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、4-フルオロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、5,6-ジフルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、6-シアノ-4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2,2,6-トリメチルインダン-1-オール、5-フルオロ-7,7-ジメチル-8-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[4,5-b]フラン-8-オール、4-(9-フルオロ-5,5-ジメチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4aH-インデノ[1,7-ef][1,4]ジオキセピン-4a-イル-1-メチルピペリジン、1-[(6’-フルオロ-7’-メトキシ-2’,2’-ジメチル-2’,3’,4,5-テトラヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,1’-インデン]-5-イル)メチル]ピロリジンから選択される〔１〕記載の化合物及びそれらの塩。
本発明化合物は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有しており、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛の治療、並びに予防に有用である。
以下、本発明について具体的に説明する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖又は分枝状のＣ1-6アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝を有した低級アルキレンでも良い。炭素数が１〜３の低級アルキレンが好ましく、メチレン及びエチレンが更に好ましく、メチレンが特に好ましい。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、中でも、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい。
「アリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族炭化水素環基を意味する。好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられ、特にフェニル、及びナフチルが好ましい。「-低級アルキレン-アリール」としては、特にベンジル及びフェネチルが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族ヘテロ環基を意味する。好ましくは５〜６員単環芳香族ヘテロ環基であり、更に好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリルであり、特にピリジルが好ましい。「-低級アルキレン-ヘテロアリール」としては、特にピコリルが好ましい。
「５乃至６員炭素環」とは、５乃至６員のシクロアルカン、シクロアルケンのほか、ベンゼンを意味する。
「５乃至６員ヘテロ環」とは、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の飽和環のほか、テトラヒドロピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール等の縮合環を含む。
「５〜７員シクロアルカン」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンである。
「５〜７員シクロアルケン」としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンである。
「環内に二重結合を有してもよく架橋を有してもよくＲ7〜Ｒ11の置換基を有してもよい５〜８員環状アミン」の「５〜８員環状アミン」とは、環内に二重結合を有する不飽和、若しくは飽和の５〜８員環状アミン環、又はビシクロアミンを意味する。好ましくは、飽和の５〜７員環状アミン環であり、更に好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ポモピペリジン、モルホリン、ピペラジン、であり、特に好ましくはピペリジンである。また、ビシクロアミンの場合はキヌクリジン、7-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-アザビシクロ[3,2,1]オクタン、9-アザビシクロ[3,3,1]ノナン、3-アザビシクロ[3,2,2]ノナンが好ましい。
「置換基を有してもよい５乃至６員炭素環、又は５乃至６員ヘテロ環」及び「置換基を有しても良いアリール」の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、-Ｏ-低級アルキル、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＮＨ（低級アルキル）、-Ｎ（低級アルキル）2、-ＮＨ-ＣＯ-（低級アルキル）、-Ｎ（低級アルキル）-ＣＯ-（低級アルキル）、-ＮＨ-ＣＯ-（Ｏ-低級アルキル）、-Ｎ（低級アルキル）-ＣＯ-（Ｏ-低級アルキル）、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-低級アルキレン-ＯＨ、-低級アルキレン-ハロゲン原子、-Ｏ-低級アルキレン-ＯＨ、-低級アルキレン-Ｏ-低級アルキル、-ＣＯ-Ｎ（低級アルキル）2、-ＣＯＯＨ、-ＣＯ-Ｏ-低級アルキル等が挙げられるがそれらに限定されるものではない。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖又は分枝状のＣ1-6アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝を有した低級アルキレンでも良い。炭素数が１〜３の低級アルキレンが好ましく、メチレン及びエチレンが更に好ましく、メチレンが特に好ましい。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、中でも、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい。
「アリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族炭化水素環基を意味する。好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられ、特にフェニル、及びナフチルが好ましい。「-低級アルキレン-アリール」としては、特にベンジル及びフェネチルが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族ヘテロ環基を意味する。好ましくは５〜６員単環芳香族ヘテロ環基であり、更に好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリルであり、特にピリジルが好ましい。「-低級アルキレン-ヘテロアリール」としては、特にピコリルが好ましい。
「５乃至６員炭素環」とは、５乃至６員のシクロアルカン、シクロアルケンのほか、ベンゼンを意味する。
「５乃至６員ヘテロ環」とは、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の飽和環のほか、テトラヒドロピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール等の縮合環を含む。
「５〜７員シクロアルカン」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンである。
「５〜７員シクロアルケン」としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンである。
「環内に二重結合を有してもよく架橋を有してもよくＲ7〜Ｒ11の置換基を有してもよい５〜８員環状アミン」の「５〜８員環状アミン」とは、環内に二重結合を有する不飽和、若しくは飽和の５〜８員環状アミン環、又はビシクロアミンを意味する。好ましくは、飽和の５〜７員環状アミン環であり、更に好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ポモピペリジン、モルホリン、ピペラジン、であり、特に好ましくはピペリジンである。また、ビシクロアミンの場合はキヌクリジン、7-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-アザビシクロ[3,2,1]オクタン、9-アザビシクロ[3,3,1]ノナン、3-アザビシクロ[3,2,2]ノナンが好ましい。
「置換基を有してもよい５乃至６員炭素環、又は５乃至６員ヘテロ環」及び「置換基を有しても良いアリール」の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、-Ｏ-低級アルキル、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＮＨ（低級アルキル）、-Ｎ（低級アルキル）2、-ＮＨ-ＣＯ-（低級アルキル）、-Ｎ（低級アルキル）-ＣＯ-（低級アルキル）、-ＮＨ-ＣＯ-（Ｏ-低級アルキル）、-Ｎ（低級アルキル）-ＣＯ-（Ｏ-低級アルキル）、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＣＦ3、-低級アルキレン-ＯＨ、-低級アルキレン-ハロゲン原子、-Ｏ-低級アルキレン-ＯＨ、-低級アルキレン-Ｏ-低級アルキル、-ＣＯ-Ｎ（低級アルキル）2、-ＣＯＯＨ、-ＣＯ-Ｏ-低級アルキル等が挙げられるがそれらに限定されるものではない。
また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形の物質等も含まれる。
なお、当然のことながら、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、上記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形の物質等も含まれる。
なお、当然のことながら、本発明化合物は後述する実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、上記一般式（Ｉ）で示される化合物及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて上記一般式（Ｉ）に示される化合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Prog.Med.5:2157-2161(1985)に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。
［製造法］
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料又は中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては、例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料又は中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては、例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
（製造法）
以下、式１〜６に本発明化合物（I）の製造原料となる環状ケトン体の製造法を示す。
本発明化合物（I）の製造原料となるインダノン体（６）は式１に示す方法により製造できる。すなわち、アルデヒド体（１）をKnoevenagel反応、具体的にはアルデヒド体（１）とマロン酸誘導体（２）とをピリジン等の溶媒中、ピペリジン等の塩基を触媒とし、加温下反応させるか、あるいはHorner-Emmons反応、具体的にはアルデヒド体（１）とホスホネート体（３）とをNaH等の塩基存在下にTHF等の溶媒中、氷冷下から加温下にて反応させる。ついで得られた桂皮酸誘導体（４）を接触還元、具体的には水素雰囲気下、あるいは蟻酸アンモニウム等の水素源存在下に、パラジウム炭素触媒（以下、Pd-C）を用いてEtOH、THF、酢酸等の溶媒中反応させる。なお、R3〜R6中にブロモ基等のPd還元に対して活性な置換基を有する場合は、触媒としてロジウム炭素触媒（以下、Rh-C）を用いることができる。さらに得られたプロピオン酸誘導体（５）をポリリン酸、メタンスルホン酸（以下、MsOH）、或はMsOH-P2O5、トリフルオロメタンスルホン酸（以下、TfOH）、硫酸等の酸存在下、不活性溶媒中、或は酸自体を溶媒として室温下から加温下にて反応させるか、又は（５）の酸塩化物をAlCl3等のルイス酸存在下に、1,2-ジクロロエタン、ニトロメタン等の溶媒中、又は無溶媒にて加温下反応させることによりインダノン体（６）を製造できる。（式中、Ｒ13は水素又は低級アルキル基、Ｒ14、Ｒ15は低級アルキル基、Ｒ16はＲ13、Ｒ14のいずれかを示す。）
以下、式１〜６に本発明化合物（I）の製造原料となる環状ケトン体の製造法を示す。
本発明化合物（I）の製造原料となるインダノン体（６）は式１に示す方法により製造できる。すなわち、アルデヒド体（１）をKnoevenagel反応、具体的にはアルデヒド体（１）とマロン酸誘導体（２）とをピリジン等の溶媒中、ピペリジン等の塩基を触媒とし、加温下反応させるか、あるいはHorner-Emmons反応、具体的にはアルデヒド体（１）とホスホネート体（３）とをNaH等の塩基存在下にTHF等の溶媒中、氷冷下から加温下にて反応させる。ついで得られた桂皮酸誘導体（４）を接触還元、具体的には水素雰囲気下、あるいは蟻酸アンモニウム等の水素源存在下に、パラジウム炭素触媒（以下、Pd-C）を用いてEtOH、THF、酢酸等の溶媒中反応させる。なお、R3〜R6中にブロモ基等のPd還元に対して活性な置換基を有する場合は、触媒としてロジウム炭素触媒（以下、Rh-C）を用いることができる。さらに得られたプロピオン酸誘導体（５）をポリリン酸、メタンスルホン酸（以下、MsOH）、或はMsOH-P2O5、トリフルオロメタンスルホン酸（以下、TfOH）、硫酸等の酸存在下、不活性溶媒中、或は酸自体を溶媒として室温下から加温下にて反応させるか、又は（５）の酸塩化物をAlCl3等のルイス酸存在下に、1,2-ジクロロエタン、ニトロメタン等の溶媒中、又は無溶媒にて加温下反応させることによりインダノン体（６）を製造できる。（式中、Ｒ13は水素又は低級アルキル基、Ｒ14、Ｒ15は低級アルキル基、Ｒ16はＲ13、Ｒ14のいずれかを示す。）
本発明化合物（I）においてＹ1が水酸基である化合物（Iａ）は式７に示すように、環状ケトン誘導体（１５）に、対応するハロゲン体より調整したグリニャール試薬、或は有機リチウム試薬（２０）をTHF、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の溶媒中、冷却下から室温下にて反応させることにより製造できる。（式中、Ｚ1はリチウム原子、又はハロマグネシウムを示す。）
また、本発明化合物（I）においてＹ1が水酸基であり、ＡがＮ（Ｒ20）（Ｒ21）で示される化合物（Iｂ）は式８に示すように、環状ケトン誘導体（１５）と、適当な保護基により保護された水酸基を有するグリニャール試薬、又は有機リチウム試薬等の求核試薬とを反応させた後、保護された水酸基をアミノ基へと変換することによっても製造できる。具体的には、環状ケトン誘導体（１５）と、例えばt-Bu(Me)2Si基、ベンジル基等の適当な保護基で保護された水酸基を有するハロゲン体より調整したグリニャール試薬、或は有機リチウム試薬（２１）をTHF、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の溶媒中、-78℃から室温下にて反応させることによりアルコール体（２２）を製造できる。さらに保護基がシリル基である場合はTHF、MeOH等の溶媒中、Bu4NF、KF、CsF等で冷却下から加温下反応することにより、また保護基がベンジル基である場合は接触還元することにより脱保護してジアルコール体（２３）とした後、塩化メチレン等の溶媒中、Et3N等の塩基存在下にMsCl、TsCl等と反応してスルホニル体（２４）とし、さらにアミン（２５）と塩化メチレン、MeCN、THF等の溶媒中、(i-Pr)2EtN、Et3N、K2CO3等の塩基存在下に、或は過剰量のアミン（２５）自身を塩基として用いて反応させることによりアミン体（Iｂ）を製造できる。
（式中、ＧはMe3Si、t-Bu(Me)2Si、Bu3Si、ベンジル等の一般的に用いられる水酸基の保護基を示し、Ｒ20、Ｒ21は同一又は異なって、水素、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。さらに、Ｎ（Ｒ20）Ｒ21はＲ20、Ｒ21が一体となり、環内に二重結合を有してもよく架橋してもよくＲ8〜Ｒ11の置換基を有してもよい5〜8員環状アミンを形成してもよい。）
また、本発明化合物（I）においてＹ1が水酸基であり、X1-Ａが下記構造式で示される化合物（Iｃ）は、式９に示すようにケトン体（１５）とアミド（２６）より製造される（２７）を還元することによっても製造できる。具体的にはケトン体（１５）とLDA等で調整したアミドのα-リチオ体（２６）とをTHF、ジエチルエーテル等の溶媒中、-78℃から室温下にて反応させて（２７）とした後、アミド結合部分をLiAlH4、BH3等でTHF等の溶媒中、冷却下から加温下にて還元する。（式中、Ｒ22〜Ｒ25は水素又は置換基を有しても良い低級アルキル基を示す。なお、Ｒ22〜Ｒ25は互いに一体となって鎖中にヘテロ原子を有しても良い低級アルキレンを形成しても良い。）
（式中、ＧはMe3Si、t-Bu(Me)2Si、Bu3Si、ベンジル等の一般的に用いられる水酸基の保護基を示し、Ｒ20、Ｒ21は同一又は異なって、水素、又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。さらに、Ｎ（Ｒ20）Ｒ21はＲ20、Ｒ21が一体となり、環内に二重結合を有してもよく架橋してもよくＲ8〜Ｒ11の置換基を有してもよい5〜8員環状アミンを形成してもよい。）
また、本発明化合物（I）においてＹ1が水酸基であり、X1-Ａが下記構造式で示される化合物（Iｄ）は、式１０に示す方法によっても製造できる。具体的にはケトン体（１５）と、対応するエステルよりLDA等により調整したα-リチオエステル体（２８）とを-78℃から室温下にて反応させてエステル体（２９）とした後、LiAlH4、iBu2AlH、LiBH4等の還元剤とTHF、MeOH等の溶媒中、氷冷下から室温下に反応させてアルコール体（３０）とし、前述の式８と同様、水酸基をアミノ基へと変換することによりアミン体（１ｄ）を製造できる。（式中、Ｒ26，Ｒ27は同一または異なって水素、低級アルキル基を示す。なお。Ｒ26、Ｒ27は互いに一体となって鎖中にヘテロ原子を含んでも良い低級アルキレンを形成しても良い。）
また、本発明化合物（I）においてＹ1が水酸基であり、X1-Ａが下記構造式で示される化合物（Iｅ）は、式１１に示す方法によっても製造できる。すなわち、ケトン体（１５）と、オキシムとn-BuLiにより調整できるジリチオオキシム体（３２）とをTHF、ジエチルエーテル等の溶媒中、-78℃から室温下にて反応させてオキシム体（３３）とした後、クロロホルム、塩化メチレン等の溶媒中、冷却下からP2O5と反応させるか、ピリジン中、MsCl等のスルホニル化剤と反応させることによりジヒドロイソキサゾール体（３４）とした。さらにこれをBF3・Et2OまたはCeCl3の存在下にTHF、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、-78℃から室温下にてアルキルリチウム試薬（３５）と反応させることによりイソキサゾリジン体（３６）とし、これをTHF中、LiAlH4を用いて氷冷下から室温下にて還元するか、或は、通常の接触還元法により還元することによりアミノ体（１ｅ）を製造できる。（式中、Ｒ28、Ｒ29は低級アルキル基を示す。）
本発明化合物（I）においてＡ環がピペリジン環、Ｂ環がベンゼン環、Ｙ1が水酸基、Ｘ1が結合、Ｘ2がメチレンである化合物（Iｆ）、（Iｇ）あるいはテトラヒドロピリジン環である（Iｈ）は、式１２に示すように対応するピリジン体を還元することによっても製造できる。具体的にはベンジルブロミド（３７）とアシルピリジン（３８）とをLDA等の塩基を用いて、THF、ジエチルエーテル等の溶媒中、冷却下から室温下にて反応することにより化合物（３９）とし、これをさらにLDA等の塩基を用いてTHF、ジエチルエーテル等の溶媒中、冷却下から室温下にて環化反応させるか、又はNa2CO3等の塩基存在下に、Pd(OAc)2等のPd触媒、およびトリシクロヘキシルホスフィン等のリガンド、およびn-ヘキサノール等のアルコールを用いて、DMF等の溶媒中加温下にて環化反応を行うことにより環化体（４０）とし、これを水素雰囲気下、常圧又は加圧下にてRh-C等を用いて還元することによりピペリジン体（Iｆ）を製造できる。また（４０）を、ハロゲン化アルキルと溶媒中、あるいは無溶媒にて室温下から加温下反応させることによりアンモニウム塩（４１）とした後、MeOH等の溶媒中、NaBH4等の還元剤と、氷冷下から室温下にて反応させることによりテトラヒドロピリジン体（Ｉｈ）を製造できる。さらに(Iｈ)をPd-C存在下に、水素雰囲気下、EtOH等の溶媒中、室温にて反応させるか、あるいは（４１）を水素雰囲気下、常圧もしくは加圧下にて酸化白金を用いてEtOH等の溶媒中、直接還元することによりピペリジン体（Iｇ）を製造することもできる。
また、本発明化合物（Ｉ）においてＹ1が、Ｒ3、あるいはＲ1、Ｒ2のいずれか一方、または-Ｘ1-Ａ上の分岐と一体となり含酸素５〜７員環を形成する化合物（Iｑ）〜（Iｓ）は、式１５に示す方法により製造できる。すなわち、ジオール体（４９）、（５０）或は（５１）を濃硫酸、塩酸、MsOH等の存在下に、MeOH、1,4-ジオキサン、水等の溶媒中、室温下から加温下にて反応させることにより製造できる。（式中、Ｘ4は低級アルキレン、-O-低級アルキレン、あるいは-Ｎ（Ｒ30）-低級アルキレンを、Ｘ5は低級アルキレンを、Ｑは-Ｑ-OHの形で、水酸基を有する分岐を含む-X1-Ａを示す。）
本発明化合物（Ｉ）は更に当業者に公知の基の修飾反応に付すことにより所望の置換基を有する化合物として得ることができる。以下にその代表的な反応を説明する。
本発明化合物（I）において、Ａ環窒素上の置換基Ｒ7が水素、あるいは種々の低級アルキル基である化合物は本発明化合物（I）においてＲ7がメチル基あるいはベンジル基である化合物を、クロロギ酸エステルとEt3N等の塩基存在下、あるいは塩基の非存在下に、トルエン、塩化メチレン等の溶媒中、室温下から加温下にて反応することによりカーバメート体とし、これをNaOH、KOH等の塩基存在下、水、エタノール等の溶媒中、加温下反応することによりＲ7が水素である化合物を製造できる。なお、クロロギ酸エステルとしてクロロギ酸 1-クロロエチルエステルを用いた場合は、得られたカーバメート体をメタノール中、加温することにより脱保護することができる。さらにＲ7が水素原子である化合物をアルデヒドと塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン等の溶媒中、酢酸等の酸、あるいはルイス酸触媒の存在下にNaB(OAc)3H、NaB(CN)H3等の還元剤で冷却下から室温下にて還元的アミノ化反応を行うか、あるいはハロゲン化アルキルとK2CO3等の塩基存在下にアセトン、MeCN等の溶媒中、室温から加温下にてアルキル化することによりＲ7に任意のアルキル基を有する化合物を製造できる。
本発明化合物（I）において、Ａ環窒素上の置換基Ｒ7が水素、あるいは種々の低級アルキル基である化合物は本発明化合物（I）においてＲ7がメチル基あるいはベンジル基である化合物を、クロロギ酸エステルとEt3N等の塩基存在下、あるいは塩基の非存在下に、トルエン、塩化メチレン等の溶媒中、室温下から加温下にて反応することによりカーバメート体とし、これをNaOH、KOH等の塩基存在下、水、エタノール等の溶媒中、加温下反応することによりＲ7が水素である化合物を製造できる。なお、クロロギ酸エステルとしてクロロギ酸 1-クロロエチルエステルを用いた場合は、得られたカーバメート体をメタノール中、加温することにより脱保護することができる。さらにＲ7が水素原子である化合物をアルデヒドと塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン等の溶媒中、酢酸等の酸、あるいはルイス酸触媒の存在下にNaB(OAc)3H、NaB(CN)H3等の還元剤で冷却下から室温下にて還元的アミノ化反応を行うか、あるいはハロゲン化アルキルとK2CO3等の塩基存在下にアセトン、MeCN等の溶媒中、室温から加温下にてアルキル化することによりＲ7に任意のアルキル基を有する化合物を製造できる。
本発明化合物（I）においてＲ3がシアノ基であり、Ｂ環が芳香環である化合物は、対応するＲ3がブロモ基である化合物をZn(CN)2を用いて、Pd(PPh3)4等の触媒存在下にDMF、N-メチルピペリドン等の溶媒中、加温下反応させることにより製造できる。
本発明化合物（Ｉ）においてＲ3〜Ｒ6の何れかが置換基を有しても良いアリール基または低級アルケニル、低級アルキニル基である化合物は、鈴木反応、すなわち、対応するＲ3〜Ｒ6の何れかがブロモ基またはヨード基である化合物をアリールボロン酸あるいはアルケニルボロン酸、アルキニルボロン酸またはそれらのボロン酸エステルを用いて、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3等の触媒存在下、K2CO2、Na2CO2、KOH、CsF、NaOEt等の塩基と、DMF、N-メチルピペリドン、DME、トルエン等の溶媒、あるいはそれらと水との混合溶媒中、加温下反応させることにより製造できる。
また、本発明化合物（I）においてＸ1がメチレン基でＡがＮＨ2基ある化合物は対応するシアンヒドリン体をTHF等の溶媒中、LiAlH4等で還元することにより製造できる。原料のシアンヒドリン体は対応するケトン体と(TMS)CNとをZnI2存在下に塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン等の溶媒中、加温下反応させるか、KCN、NaCN等と酢酸、硫酸等の酸条件下に反応させることにより製造される。
本発明化合物（I）においてＹ1がアジド基である化合物は、本発明化合物（I）においてＹ1が水酸基である化合物をNaN3とトリフルオロ酢酸等の酸存在下に、クロロホルム等の溶媒中、あるいは酸自体を溶媒として、冷却下から加温下にて反応させることにより製造することができる。さらにこれを水素雰囲気下、Pd-C等の存在下にEtOH等の溶媒中、還元することにより、あるいはTHF等の溶媒中、LiAlH4等の還元剤を用いて加温下反応させることによりＹ1がアミノ基を有する化合物を製造することができる。
さらに、本発明化合物（I）においてＢ環が芳香環であり、Ｒ3〜Ｒ6のいずれかがニトロ基である化合物は、対応するＲ3〜Ｒ6のいずれかが水素である化合物を通常のニトロ化条件、具体的には無水酢酸中、冷却下に発煙硝酸を用いて、あるいは酢酸溶媒中、冷却下から室温下にて濃硝酸を用いて、あるいは、スルホラン、THF等の溶媒中、低温下から室温下にて、NO2BF4を用いてニトロ化することにより製造できる。さらにこれをPd-C等を用いて接触還元することにより対応するアニリン体を製造することもできる。
また、本発明化合物においてＹ1が低級アルコキシ基である化合物は、Ｙ1が水酸基である化合物を低級アルコール溶媒中、カンファースルホン酸等の酸触媒存在下に冷却下から加温下にて反応させることにより製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）においてＲ3〜Ｒ6の何れかが置換基を有しても良いアリール基または低級アルケニル、低級アルキニル基である化合物は、鈴木反応、すなわち、対応するＲ3〜Ｒ6の何れかがブロモ基またはヨード基である化合物をアリールボロン酸あるいはアルケニルボロン酸、アルキニルボロン酸またはそれらのボロン酸エステルを用いて、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3等の触媒存在下、K2CO2、Na2CO2、KOH、CsF、NaOEt等の塩基と、DMF、N-メチルピペリドン、DME、トルエン等の溶媒、あるいはそれらと水との混合溶媒中、加温下反応させることにより製造できる。
また、本発明化合物（I）においてＸ1がメチレン基でＡがＮＨ2基ある化合物は対応するシアンヒドリン体をTHF等の溶媒中、LiAlH4等で還元することにより製造できる。原料のシアンヒドリン体は対応するケトン体と(TMS)CNとをZnI2存在下に塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン等の溶媒中、加温下反応させるか、KCN、NaCN等と酢酸、硫酸等の酸条件下に反応させることにより製造される。
本発明化合物（I）においてＹ1がアジド基である化合物は、本発明化合物（I）においてＹ1が水酸基である化合物をNaN3とトリフルオロ酢酸等の酸存在下に、クロロホルム等の溶媒中、あるいは酸自体を溶媒として、冷却下から加温下にて反応させることにより製造することができる。さらにこれを水素雰囲気下、Pd-C等の存在下にEtOH等の溶媒中、還元することにより、あるいはTHF等の溶媒中、LiAlH4等の還元剤を用いて加温下反応させることによりＹ1がアミノ基を有する化合物を製造することができる。
さらに、本発明化合物（I）においてＢ環が芳香環であり、Ｒ3〜Ｒ6のいずれかがニトロ基である化合物は、対応するＲ3〜Ｒ6のいずれかが水素である化合物を通常のニトロ化条件、具体的には無水酢酸中、冷却下に発煙硝酸を用いて、あるいは酢酸溶媒中、冷却下から室温下にて濃硝酸を用いて、あるいは、スルホラン、THF等の溶媒中、低温下から室温下にて、NO2BF4を用いてニトロ化することにより製造できる。さらにこれをPd-C等を用いて接触還元することにより対応するアニリン体を製造することもできる。
また、本発明化合物においてＹ1が低級アルコキシ基である化合物は、Ｙ1が水酸基である化合物を低級アルコール溶媒中、カンファースルホン酸等の酸触媒存在下に冷却下から加温下にて反応させることにより製造することができる。
また、脱保護は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基の具体例としてはNaOH、KOH、NaOMe、NaOEtなどが挙げられる。溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル類、MeOH、EtOH、i-PrOHなどのアルコール類、MeCNおよび水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常冷却〜還流下、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
また、この脱保護はPd-C、Pd(OH)2、PtO2などの金属触媒の存在下適当な溶媒中水素雰囲気下で行うか、或いは適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行うこともできる。ルイス酸の具体例としてはBCl3、BBr3、AlCl3などが挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、MeOH、EtOHなどのアルコール類、MeCN、或いはこれらの混媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常冷却〜還流下、好ましくは約−８０℃〜約３０℃である。
このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は遊離のまま、或いはその製薬学的に許容される塩として単離される。本発明化合物（Ｉ）の塩は遊離の塩基である本発明化合物（Ｉ）に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。
また本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩は、その水和物、その溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
また、この脱保護はPd-C、Pd(OH)2、PtO2などの金属触媒の存在下適当な溶媒中水素雰囲気下で行うか、或いは適当なルイス酸存在下適当な溶媒中で行うこともできる。ルイス酸の具体例としてはBCl3、BBr3、AlCl3などが挙げられ、溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、MeOH、EtOHなどのアルコール類、MeCN、或いはこれらの混媒が挙げられ、反応基質の種類、反応条件に応じて適宜選択される。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常冷却〜還流下、好ましくは約−８０℃〜約３０℃である。
このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は遊離のまま、或いはその製薬学的に許容される塩として単離される。本発明化合物（Ｉ）の塩は遊離の塩基である本発明化合物（Ｉ）に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。
また本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩は、その水和物、その溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理的又は化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、或いはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明化合物のＮＭＤＡ受容体拮抗作用は、以下に示す試験方法により確認された。
１．MK-801結合試験
１）ラット脳膜標本調整
生後10週令のＳＤラット30匹（日本SLC）より全脳を摘出した後、小脳を取り除いた。大脳を含む部分に0.32 M Sucrose溶液を加え、ミキサーで細断し、さらにテフロン（登録商標）ホモジナイザーにより磨砕した。2800 rpm、4℃で15分遠心分離し、その上清を再び15000g、4℃で20分間遠心分離した。ペレットを0.08% Triton X-100を含む50 mM Tris-HCl(pH7.5)に懸濁し、氷上で30分間静置した後、15000g、4℃で20分間遠心分離した。ペレットに50 mM Tris-HCl(pH7.5)を加え懸濁し、15000g、4℃で20分間遠心分離した。ペレットに再び50 mM Tris-HCl(pH7.5)を加え同様に遠心分離した。ペレットに20 mlの50 mM Tris-HCl(pH7.5)を加え懸濁し、テフロン（登録商標）ホモジナイザーで磨砕した。膜標本をチューブに少量ずつ分注し、ディープフリーザー(−80℃)にて保存した。使用時には膜標本の5倍容量の5 mM Tris-HCl(pH7.5)を用いて２回洗浄した。5 mM Tris-HCl(pH7.5)で1 mg protein/mlに濃度を調製したものをアッセイに用いた。
２）［3H］MK-801結合アッセイ
１ μlのDMSOに溶解した化合物溶液に50 μlのラット膜標本（1 mg protein/ml）を加えた。さらに50 ≡lのLigand solution（600 nM Glutamate, 600 nM Glycine, 8 nM [3H] MK-801（PerkinElmer 社））を加えよく攪拌し、室温で45分間反応させた。予め、0.2%ポリエチレンイミンにてコートしたUni Filter Plate GF/B 96（PerkinElmer 社）を用いて膜標本を回収し、フィルターを5 mM Tris-HCl(pH7.5)でよく洗浄した。フィルターにマイクロシンチ20（PerkinElmer社）を30 μl加え、フィルター上にトラップされた放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCountTM；Beckman社）にて測定した。DMSOのみを加えた場合に対するMK-801（Final 1μM）の阻害割合を100%とし、化合物が50%の阻害率を示す濃度をIC50として算出した。ラット膜標本に対する［3H］MK-801の結合親和性をScatchard解析によりKd=1.6 nMと 求めた。化合物のKi値はKi=IC50/(1+アッセイ時の放射リガンド濃度(4nM)/Kd値(1.6nM)) の計算式より算出した。
その結果、本発明化合物は良好なNMDA受容体親和性を示した。本発明の代表的化合物のNMDA受容体親和性のKi値は下記表１の通りであった。
１．MK-801結合試験
１）ラット脳膜標本調整
生後10週令のＳＤラット30匹（日本SLC）より全脳を摘出した後、小脳を取り除いた。大脳を含む部分に0.32 M Sucrose溶液を加え、ミキサーで細断し、さらにテフロン（登録商標）ホモジナイザーにより磨砕した。2800 rpm、4℃で15分遠心分離し、その上清を再び15000g、4℃で20分間遠心分離した。ペレットを0.08% Triton X-100を含む50 mM Tris-HCl(pH7.5)に懸濁し、氷上で30分間静置した後、15000g、4℃で20分間遠心分離した。ペレットに50 mM Tris-HCl(pH7.5)を加え懸濁し、15000g、4℃で20分間遠心分離した。ペレットに再び50 mM Tris-HCl(pH7.5)を加え同様に遠心分離した。ペレットに20 mlの50 mM Tris-HCl(pH7.5)を加え懸濁し、テフロン（登録商標）ホモジナイザーで磨砕した。膜標本をチューブに少量ずつ分注し、ディープフリーザー(−80℃)にて保存した。使用時には膜標本の5倍容量の5 mM Tris-HCl(pH7.5)を用いて２回洗浄した。5 mM Tris-HCl(pH7.5)で1 mg protein/mlに濃度を調製したものをアッセイに用いた。
２）［3H］MK-801結合アッセイ
１ μlのDMSOに溶解した化合物溶液に50 μlのラット膜標本（1 mg protein/ml）を加えた。さらに50 ≡lのLigand solution（600 nM Glutamate, 600 nM Glycine, 8 nM [3H] MK-801（PerkinElmer 社））を加えよく攪拌し、室温で45分間反応させた。予め、0.2%ポリエチレンイミンにてコートしたUni Filter Plate GF/B 96（PerkinElmer 社）を用いて膜標本を回収し、フィルターを5 mM Tris-HCl(pH7.5)でよく洗浄した。フィルターにマイクロシンチ20（PerkinElmer社）を30 μl加え、フィルター上にトラップされた放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCountTM；Beckman社）にて測定した。DMSOのみを加えた場合に対するMK-801（Final 1μM）の阻害割合を100%とし、化合物が50%の阻害率を示す濃度をIC50として算出した。ラット膜標本に対する［3H］MK-801の結合親和性をScatchard解析によりKd=1.6 nMと 求めた。化合物のKi値はKi=IC50/(1+アッセイ時の放射リガンド濃度(4nM)/Kd値(1.6nM)) の計算式より算出した。
その結果、本発明化合物は良好なNMDA受容体親和性を示した。本発明の代表的化合物のNMDA受容体親和性のKi値は下記表１の通りであった。
２．FLIPR（Fluorometric Imaging Plate Reader）による細胞内カルシウム濃度測定試験
１）ラット初代神経細胞の調整
妊娠19日のWistarラット（日本SLC）をエーテル麻酔下で胸部切開により失血死させた。腹部を切開し、子宮を摘出し、胎児を取り出した。全脳を摘出した後、Neurobasal medium(Glu, Asp-free)(Gibco社)中で大脳半球を単離し髄膜を除いた。大脳半球を遠心分離により回収し細胞分散溶液（0.36mg/ml papain, 150U/ml DNase I, 0.02% L-Cysteine monohydrochloride monohydrate, 0.02% Bovine serum albumin, 0.5% Glucose, Ca2+ Mg2+-free PBS）に懸濁し37℃、15分間処理した。400gにて5分間遠心分離し、上清を吸引除去した。神経細胞培養液（住友ベークライト社）に懸濁し、フィルターを用いて細胞塊を除去した。生細胞数を計数し、１ウェルあたり10万個の細胞を96ウェルプレート（バイオコートPDL96Wブラック/クリアー（日本ベクトンディッキンソン社））上で培養（37℃、5%CO2）した。
１）ラット初代神経細胞の調整
妊娠19日のWistarラット（日本SLC）をエーテル麻酔下で胸部切開により失血死させた。腹部を切開し、子宮を摘出し、胎児を取り出した。全脳を摘出した後、Neurobasal medium(Glu, Asp-free)(Gibco社)中で大脳半球を単離し髄膜を除いた。大脳半球を遠心分離により回収し細胞分散溶液（0.36mg/ml papain, 150U/ml DNase I, 0.02% L-Cysteine monohydrochloride monohydrate, 0.02% Bovine serum albumin, 0.5% Glucose, Ca2+ Mg2+-free PBS）に懸濁し37℃、15分間処理した。400gにて5分間遠心分離し、上清を吸引除去した。神経細胞培養液（住友ベークライト社）に懸濁し、フィルターを用いて細胞塊を除去した。生細胞数を計数し、１ウェルあたり10万個の細胞を96ウェルプレート（バイオコートPDL96Wブラック/クリアー（日本ベクトンディッキンソン社））上で培養（37℃、5%CO2）した。
２）FLIPR（Fluorometric Imaging Plate Reader）による細胞内カルシウム濃度測定
ラット初代神経細胞（DIV7-9）の培養液を吸引除去し、細胞を100 μlのAssay buffer(Hank’s Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg2+-free), 20 mM Hepes-NaOH(pH7.4), 1 mM CaCl2)で１回洗浄した。Fluo3（同仁化学）を含む100 μlのAssay bufferを加え、１時間培養（37℃、5%CO2）した。細胞を100 μlのAssay bufferで3回洗浄した後、1 μlのDMSOに溶解した化合物溶液および最終濃度2.5 μMのテトロドトキシンを含む100 μlのAssay bufferを加えて30分間培養（37℃、5%CO2）した。蛍光強度の測定は2秒ごとに実施し，測定開始10秒後に0.5 μlのDMSOに溶解した化合物溶液を含む50 μlのligand solution(Hank’s Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg2+-free), 20 mM Hepes-NaOH(pH7.4), 1 mM CaCl2, 9 μM NMDA, 30 μM Glycine)を加え、測定開始から計120秒間にわたって蛍光強度を測定した。120秒間（計60回）の測定値の平均値を算出した。DMSOのみを加えた場合に対する10 μM MK-801の阻害割合を100%とし、化合物が50%の阻害率を示す濃度をIC50として算出した。
その結果、本発明化合物は良好なNMDA受容体拮抗作用を示した。
ラット初代神経細胞（DIV7-9）の培養液を吸引除去し、細胞を100 μlのAssay buffer(Hank’s Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg2+-free), 20 mM Hepes-NaOH(pH7.4), 1 mM CaCl2)で１回洗浄した。Fluo3（同仁化学）を含む100 μlのAssay bufferを加え、１時間培養（37℃、5%CO2）した。細胞を100 μlのAssay bufferで3回洗浄した後、1 μlのDMSOに溶解した化合物溶液および最終濃度2.5 μMのテトロドトキシンを含む100 μlのAssay bufferを加えて30分間培養（37℃、5%CO2）した。蛍光強度の測定は2秒ごとに実施し，測定開始10秒後に0.5 μlのDMSOに溶解した化合物溶液を含む50 μlのligand solution(Hank’s Balanced Salt Solution (Ca2+, Mg2+-free), 20 mM Hepes-NaOH(pH7.4), 1 mM CaCl2, 9 μM NMDA, 30 μM Glycine)を加え、測定開始から計120秒間にわたって蛍光強度を測定した。120秒間（計60回）の測定値の平均値を算出した。DMSOのみを加えた場合に対する10 μM MK-801の阻害割合を100%とし、化合物が50%の阻害率を示す濃度をIC50として算出した。
その結果、本発明化合物は良好なNMDA受容体拮抗作用を示した。
本発明化合物や、その製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回或いは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸、アスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回或いは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸、アスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤、溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、可溶化剤、溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
以下、本発明化合物を実施例に基づき説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれているため、これらの製造例を参考例として記載する。
参考例1
3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロピオン酸
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(20g)、マロン酸(51g)のピリジン(250ml)溶液にピペリジン(1ml)を加えて3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えて攪拌中、1N塩酸を加えて中和した。析出物をろ取し、得られた(2E)-3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アクリル酸をTHF(200ml)に溶解し、5%Rh-C(3g)を用いて水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧留去することにより参考例1の化合物(15g)を得た。
参考例2は参考例1と同様にして、表2の化合物を得た。
参考例3
3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)プロピオン酸
2-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒド(4.2g)、マロン酸(16g)のピリジン(50ml)溶液にピペリジン(0.3ml)を加えて3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えて攪拌中、1Ｎ塩酸を加えて中和した。析出物をろ取し、得られた(2E)-3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)アクリル酸をTHF、EtOHの混合溶媒(70ml)に溶解し、10%Pd-C(0.5g)を用いて水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧留去することにより参考例3の化合物(5.1g)を得た。
参考例4〜7は参考例3と同様にして、表2の化合物を得た。
参考例1
3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロピオン酸
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(20g)、マロン酸(51g)のピリジン(250ml)溶液にピペリジン(1ml)を加えて3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えて攪拌中、1N塩酸を加えて中和した。析出物をろ取し、得られた(2E)-3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アクリル酸をTHF(200ml)に溶解し、5%Rh-C(3g)を用いて水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧留去することにより参考例1の化合物(15g)を得た。
参考例2は参考例1と同様にして、表2の化合物を得た。
参考例3
3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)プロピオン酸
2-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒド(4.2g)、マロン酸(16g)のピリジン(50ml)溶液にピペリジン(0.3ml)を加えて3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えて攪拌中、1Ｎ塩酸を加えて中和した。析出物をろ取し、得られた(2E)-3-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)アクリル酸をTHF、EtOHの混合溶媒(70ml)に溶解し、10%Pd-C(0.5g)を用いて水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧留去することにより参考例3の化合物(5.1g)を得た。
参考例4〜7は参考例3と同様にして、表2の化合物を得た。
参考例8
3-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)プロピオン酸
参考例3の化合物(3.0g)をトリフルオロ酢酸(15ml)、濃硫酸(3ml)の混合溶媒に溶解し、室温下、N-ブロモコハク酸イミド（以下、NBS）(3.5g)を少量ずつ加え、同温にて1時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例8の化合物(3.7g)を得た。
参考例9〜12は参考例8と同様にして、表2の化合物を得た。
参考例13
メチル 3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,2-ジメチルプロピオネート
i-Pr2NH(25ml)のTHF(200ml)溶液に-20℃にて1.6M・n-BuLi・ヘキサン溶液(100ml)を加えて同温にて30分間攪拌した。これを-78℃に冷却後、メチル 3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオネート(24g)を加えてさらに1時間攪拌した。ついでこれにMeI(10ml)を加えてさらに1時間攪拌した。反応溶液を0℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりメチル 3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2-メチルプロピオネートを得た。つぎに再びi-Pr2NH(25ml)より同様にして調整したLADに対して、-78℃にて先に得た3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2-メチルプロピオネートを加えて同温にて1時間攪拌後、MeI(10ml)を加えてさらに1時間攪拌した。反応溶液を0℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例13の化合物(21g)を得た。
3-(4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)プロピオン酸
参考例3の化合物(3.0g)をトリフルオロ酢酸(15ml)、濃硫酸(3ml)の混合溶媒に溶解し、室温下、N-ブロモコハク酸イミド（以下、NBS）(3.5g)を少量ずつ加え、同温にて1時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例8の化合物(3.7g)を得た。
参考例9〜12は参考例8と同様にして、表2の化合物を得た。
参考例13
メチル 3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,2-ジメチルプロピオネート
i-Pr2NH(25ml)のTHF(200ml)溶液に-20℃にて1.6M・n-BuLi・ヘキサン溶液(100ml)を加えて同温にて30分間攪拌した。これを-78℃に冷却後、メチル 3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオネート(24g)を加えてさらに1時間攪拌した。ついでこれにMeI(10ml)を加えてさらに1時間攪拌した。反応溶液を0℃に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりメチル 3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2-メチルプロピオネートを得た。つぎに再びi-Pr2NH(25ml)より同様にして調整したLADに対して、-78℃にて先に得た3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2-メチルプロピオネートを加えて同温にて1時間攪拌後、MeI(10ml)を加えてさらに1時間攪拌した。反応溶液を0℃に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例13の化合物(21g)を得た。
参考例14
6,7-ジクロロインダン-1-オン
3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピオン酸(500mg)をTfOH(1.5ml)中、アルゴン雰囲気下、100℃にて24時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製することにより5,6-ジクロロインダン-1-オン(115mg)、および参考例14の化合物(44mg)をそれぞれ得た。
参考例15〜22は参考例14と同様にして、表2及び3の化合物を得た。
参考例23
4-ブロモ-6-フルオロ-7-メトキシ-1-インダノン
TfOH(200ml)に参考例９の化合物(20g)を溶解し、アルゴン雰囲気下、50℃にて２時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、氷冷下攪拌中、飽和アンモニア水で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより参考例23の化合物(13g)を褐色固体として得た。
参考例24〜25は参考例14と同様にして、表2及び3の化合物を得た。
参考例26は参考例13で得られた表2の化合物より参考例14と同様にして、表3の化合物を得た。
6,7-ジクロロインダン-1-オン
3-(3,4-ジクロロフェニル)プロピオン酸(500mg)をTfOH(1.5ml)中、アルゴン雰囲気下、100℃にて24時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製することにより5,6-ジクロロインダン-1-オン(115mg)、および参考例14の化合物(44mg)をそれぞれ得た。
参考例15〜22は参考例14と同様にして、表2及び3の化合物を得た。
参考例23
4-ブロモ-6-フルオロ-7-メトキシ-1-インダノン
TfOH(200ml)に参考例９の化合物(20g)を溶解し、アルゴン雰囲気下、50℃にて２時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、氷冷下攪拌中、飽和アンモニア水で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより参考例23の化合物(13g)を褐色固体として得た。
参考例24〜25は参考例14と同様にして、表2及び3の化合物を得た。
参考例26は参考例13で得られた表2の化合物より参考例14と同様にして、表3の化合物を得た。
参考例27
6-フルオロ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
6-フルオロインダン-1-オン(388mg)のTHF(10ml)溶液にアルゴン雰囲気下、室温にてMeI(0.354ml)、55%油性NaH(248mg)を加えて同温にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で精製することにより参考例27の化合物(241mg)を得た。
参考例28〜55は参考例27と同様にして、表3〜5の化合物を得た。
6-フルオロ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
6-フルオロインダン-1-オン(388mg)のTHF(10ml)溶液にアルゴン雰囲気下、室温にてMeI(0.354ml)、55%油性NaH(248mg)を加えて同温にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で精製することにより参考例27の化合物(241mg)を得た。
参考例28〜55は参考例27と同様にして、表3〜5の化合物を得た。
参考例56及び参考例57
7-クロロ-6-フルオロ-2,2-ジメチルインダン1-オン、及び5-クロロ-6-フルオロ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピオン酸(9.8g)をTfOH(40ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、100℃にて24時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=10：1〜3：1)で精製することにより5-クロロ-6-フルオロインダン-1-オンと7-クロロ-6-フルオロインダン-1-オンの混合物(7.2g)を得た。さらにこれをTHF(200ml)に溶解し、MeI(6.1ml)を加えて室温下攪拌中、55%油性NaH(4.3g)を少量ずつ30分間かけて加えた。発熱が収まったところで反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=30：1〜10：1)で精製することにより参考例56の化合物(0.85g)と参考例57の化合物(5.9g)をそれぞれ得た。
参考例58〜61は参考例56及び57と同様にして、表5の化合物を得た。
参考例62
4,6,7-トリブロモ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
6-ブロモ-2,2-ジメチルインダ-1-オン(600mg)をトリフルオロ酢酸(5ml)、濃硫酸(4ml)の混合溶液に溶解し、これに室温下、NBS(1.34g)を加えて同温にて3時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、飽和アンモニア水で中和し、析出物をろ取することにより参考例62の化合物(1.1g)を得た。
参考例63は参考例62と同様にして、表5の化合物を得た。
7-クロロ-6-フルオロ-2,2-ジメチルインダン1-オン、及び5-クロロ-6-フルオロ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピオン酸(9.8g)をTfOH(40ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、100℃にて24時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=10：1〜3：1)で精製することにより5-クロロ-6-フルオロインダン-1-オンと7-クロロ-6-フルオロインダン-1-オンの混合物(7.2g)を得た。さらにこれをTHF(200ml)に溶解し、MeI(6.1ml)を加えて室温下攪拌中、55%油性NaH(4.3g)を少量ずつ30分間かけて加えた。発熱が収まったところで反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=30：1〜10：1)で精製することにより参考例56の化合物(0.85g)と参考例57の化合物(5.9g)をそれぞれ得た。
参考例58〜61は参考例56及び57と同様にして、表5の化合物を得た。
参考例62
4,6,7-トリブロモ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
6-ブロモ-2,2-ジメチルインダ-1-オン(600mg)をトリフルオロ酢酸(5ml)、濃硫酸(4ml)の混合溶液に溶解し、これに室温下、NBS(1.34g)を加えて同温にて3時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、飽和アンモニア水で中和し、析出物をろ取することにより参考例62の化合物(1.1g)を得た。
参考例63は参考例62と同様にして、表5の化合物を得た。
参考例64
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例53の化合物(15g)のEtOH(300ml)溶液にi-Pr2NEt(8.9ml)、10%Pd-C(1g)を加えて水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去した後、残留物に水を加えてジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例64の化合物(1.1g)を得た。
参考例65及び66は参考例64と同様にして、表6の化合物を得た。
参考例67
7-フルオロ-3,3-ジメチルキノリン-2,4(1H,3H)-ジオン
MsOH(100ml)にP2O5(10g)を加えて80℃にて30分間攪拌した。これに3-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-2,2-ジメチル-3-オキソプロピオン酸(8g)を加えて同温にて2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、氷水に注ぎ、攪拌中、飽和アンモニア水を加えて塩基性にした。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより参考例67の化合物(6g)を得た。
参考例68
エチル 4-(1-ヒドロキシ-2,2,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例6の化合物の脱塩体(1.5g)のトルエン(50ml)溶液にEt3N(7ml)、クロロ蟻酸エチル(4ml)を加えて100℃にて2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル、水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製することにより参考例68の化合物(1.04g)を得た。
参考例69及び70は参考例68と同様にして、表6の化合物を得た。参考例71は参考例27と同様にして、表6の化合物を得た。参考例72は参考例68と同様にして、表7の化合物を得た。
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例53の化合物(15g)のEtOH(300ml)溶液にi-Pr2NEt(8.9ml)、10%Pd-C(1g)を加えて水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去した後、残留物に水を加えてジエチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例64の化合物(1.1g)を得た。
参考例65及び66は参考例64と同様にして、表6の化合物を得た。
参考例67
7-フルオロ-3,3-ジメチルキノリン-2,4(1H,3H)-ジオン
MsOH(100ml)にP2O5(10g)を加えて80℃にて30分間攪拌した。これに3-[(3-フルオロフェニル)アミノ]-2,2-ジメチル-3-オキソプロピオン酸(8g)を加えて同温にて2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、氷水に注ぎ、攪拌中、飽和アンモニア水を加えて塩基性にした。析出物をろ取し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより参考例67の化合物(6g)を得た。
参考例68
エチル 4-(1-ヒドロキシ-2,2,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例6の化合物の脱塩体(1.5g)のトルエン(50ml)溶液にEt3N(7ml)、クロロ蟻酸エチル(4ml)を加えて100℃にて2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル、水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製することにより参考例68の化合物(1.04g)を得た。
参考例69及び70は参考例68と同様にして、表6の化合物を得た。参考例71は参考例27と同様にして、表6の化合物を得た。参考例72は参考例68と同様にして、表7の化合物を得た。
参考例73
4-(2-フルオロ-5-メトキシ)ブタン酸
TiCl4(2.06ml)の1,2-ジクロロエタン(50ml)溶液に室温下、2-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド(2.5g)を加えて同温にて30分間攪拌した。これを-78℃に冷却した後、1-エトキシ-1-[(トリメチルシリル)オキシ]シクロプロパン(3.76ml)を加えて攪拌しながら3.5時間かけて０℃まで昇温した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をエタノール(100ml)に溶解し、10%Pd-C(450mg)を加えて、水素雰囲気下、常圧にて２時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除いた後、溶媒を減圧留去することにより黄色油状物を得た。さらにこれをEtOH(50ml)に溶解し、1N NaOH水溶液(17.5ml)を加えて室温下４日間攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例73の化合物(3.45g)を褐色固体として得た。
参考例74は参考例23と同様に、参考例75は参考例27と同様に、参考例76は参考例3と同様に、参考例77は参考例14と同様に、参考例78は参考例27と同様に、参考例79は参考例23と同様に、参考例80は参考例27と同様に、参考例81は参考例117と同様にして表7の化合物を得た。
参考例82
6-ブロモ-2,2-ジメチル-7-メトキシインダン-1-オン
参考例81の化合物（989mg）およびMeI（1.09ml）のTHF溶液に、室温で55%油性NaH(760mg)を加え、60℃にて3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルとTHFの混合溶媒（3:1）にて分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝6：1）にて精製し、6-ブロモ-2,2-ジメチル-7-ヒドロキシインダン-1-オン(1.11g)を得た。さらにそのDMF溶液に、MeI(0.298ml)、K2CO3（1.81g）を順次加え、60℃にて24時間撹拌した。反応終了後水を加えて、酢酸エチルにて分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜4：1）にて精製し、参考例82の化合物（644mg）を無色粉末状固体として得た。
参考例83
6-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例64の化合物(8.10g)の塩化メチレン溶液に氷冷下、1M BBr3塩化メチレン溶液(60ml）をゆっくり滴下して加えた。さらに室温下、一晩攪拌した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例83の化合物(7.86g)を茶色固体として得た。
4-(2-フルオロ-5-メトキシ)ブタン酸
TiCl4(2.06ml)の1,2-ジクロロエタン(50ml)溶液に室温下、2-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド(2.5g)を加えて同温にて30分間攪拌した。これを-78℃に冷却した後、1-エトキシ-1-[(トリメチルシリル)オキシ]シクロプロパン(3.76ml)を加えて攪拌しながら3.5時間かけて０℃まで昇温した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をエタノール(100ml)に溶解し、10%Pd-C(450mg)を加えて、水素雰囲気下、常圧にて２時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除いた後、溶媒を減圧留去することにより黄色油状物を得た。さらにこれをEtOH(50ml)に溶解し、1N NaOH水溶液(17.5ml)を加えて室温下４日間攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例73の化合物(3.45g)を褐色固体として得た。
参考例74は参考例23と同様に、参考例75は参考例27と同様に、参考例76は参考例3と同様に、参考例77は参考例14と同様に、参考例78は参考例27と同様に、参考例79は参考例23と同様に、参考例80は参考例27と同様に、参考例81は参考例117と同様にして表7の化合物を得た。
参考例82
6-ブロモ-2,2-ジメチル-7-メトキシインダン-1-オン
参考例81の化合物（989mg）およびMeI（1.09ml）のTHF溶液に、室温で55%油性NaH(760mg)を加え、60℃にて3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルとTHFの混合溶媒（3:1）にて分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝6：1）にて精製し、6-ブロモ-2,2-ジメチル-7-ヒドロキシインダン-1-オン(1.11g)を得た。さらにそのDMF溶液に、MeI(0.298ml)、K2CO3（1.81g）を順次加え、60℃にて24時間撹拌した。反応終了後水を加えて、酢酸エチルにて分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜4：1）にて精製し、参考例82の化合物（644mg）を無色粉末状固体として得た。
参考例83
6-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例64の化合物(8.10g)の塩化メチレン溶液に氷冷下、1M BBr3塩化メチレン溶液(60ml）をゆっくり滴下して加えた。さらに室温下、一晩攪拌した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例83の化合物(7.86g)を茶色固体として得た。
参考例84
7-エトキシ-6-フルオロ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例83の化合物(4.0g)とK2CO3(8.54g)のDMF溶液に室温下、Etl(5.0ml)を加えて同温にて一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例84の化合物(4.47g)を茶色油状物として得た。
参考例85は参考例3と同様に、参考例86は参考例96と同様に、参考例87は参考例23次いで参考例27と同様に、参考例88は参考例3と同様に、参考例89は参考例67と同様に、参考例90は参考例27と同様に、参考例91は参考例3と同様にして表7及び8の化合物を得た。
参考例92
4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2,7-トリメチルインダン-1-オン
参考例91の化合物より参考例14と同様にして参考例92の化合物(442mg)、および4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2,5-トリメチルインダン-1-オンと4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オンの混合物(239mg)を褐色固体としてそれぞれ得た。
参考例93は参考例92の化合物より参考例27と同様にして表8の化合物を得た。
参考例94
1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
AlCl3(150g)とNaCl(150g)の混合物を攪拌中、160℃で融解させた。これに同温にて3-フルオロフェニル 2-メチルプロパノエート(50g)を加えて１時間攪拌した。反応を冷却した後、氷冷下、水を少しずつ加えてAlCl3を壊した後、固まりを溶かすため濃塩酸を加えて過熱攪拌した。固まりが懸濁状態になったところで冷却し、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより参考例94の化合物(49g)を茶色油状物として得た。
7-エトキシ-6-フルオロ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例83の化合物(4.0g)とK2CO3(8.54g)のDMF溶液に室温下、Etl(5.0ml)を加えて同温にて一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例84の化合物(4.47g)を茶色油状物として得た。
参考例85は参考例3と同様に、参考例86は参考例96と同様に、参考例87は参考例23次いで参考例27と同様に、参考例88は参考例3と同様に、参考例89は参考例67と同様に、参考例90は参考例27と同様に、参考例91は参考例3と同様にして表7及び8の化合物を得た。
参考例92
4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2,7-トリメチルインダン-1-オン
参考例91の化合物より参考例14と同様にして参考例92の化合物(442mg)、および4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2,5-トリメチルインダン-1-オンと4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オンの混合物(239mg)を褐色固体としてそれぞれ得た。
参考例93は参考例92の化合物より参考例27と同様にして表8の化合物を得た。
参考例94
1-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
AlCl3(150g)とNaCl(150g)の混合物を攪拌中、160℃で融解させた。これに同温にて3-フルオロフェニル 2-メチルプロパノエート(50g)を加えて１時間攪拌した。反応を冷却した後、氷冷下、水を少しずつ加えてAlCl3を壊した後、固まりを溶かすため濃塩酸を加えて過熱攪拌した。固まりが懸濁状態になったところで冷却し、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより参考例94の化合物(49g)を茶色油状物として得た。
参考例95
1-(3,5-ジブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
参考例94の化合物(49g)とトリフルオロ酢酸(200ml)、濃硫酸(40ml)の混合溶液に-10℃にてNBS(115g)を1時間かけて加えた。さらに-10℃〜０℃にて1時間攪拌後、反応溶液を氷水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルで分液し、有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で数回洗浄した。さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより茶色油状物を得た。これを放置したといころ一部が結晶化したため、結晶部分をろ取することにより参考例95の化合物(91g)を茶色結晶として得た。
参考例96
Ｎ’-[1-(3,5-ジブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロピリデン]-1-メチルピペリジン-4-カルボヒドラジド・酢酸塩
参考例95の化合物(34g)と1-メチルピペリジン-4-カルボヒドラジド(20g)のi-PrOH溶液に酢酸(7.3ml)を加えて５時間加熱還流した。不溶物が析出するため、反応溶液を室温まで冷却し、これをろ取してi-PrOHで洗浄することにより参考例96の化合物(40g)を結晶として得た。
参考例97
3,4-ジフルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド
5-ブロモ-1,2-ジフルオロ-3-メトキシベンゼン(497mg)のジエチルエーテル溶液にアルゴン雰囲気下、-70℃にて、1.58M n-BuLi ヘキサン溶液(1.4ml)を加え同温にて1時間撹拌した。これにDMF(0.259ml)を加えてさらに30分間撹拌した。反応終了後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、参考例97の化合物（317mg）を得た。
参考例98は参考例84と同様にして表8の化合物を得た。
参考例99
1-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール
3-フルオロアニソール(28g)とN,N,N’,N’,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(48ml)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて1.58M n-BuLi ヘキサン溶液(152ml)をゆっくり加えて同温にて１時間攪拌した。これにイソブチルアルデヒド(22ml)をゆっくり加えてさらに15分間攪拌した。徐々に室温まで昇温した後、水を加えてジイソプロピルエーテルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例99の化合物(47g)を油状物として得た。
参考例100は参考例27と同様に、参考例101は参考例1と同様に、参考例102は参考例23と同様に、参考例103は参考例27と同様に、参考例104は参考例3と同様にして表9の化合物を得た。
1-(3,5-ジブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
参考例94の化合物(49g)とトリフルオロ酢酸(200ml)、濃硫酸(40ml)の混合溶液に-10℃にてNBS(115g)を1時間かけて加えた。さらに-10℃〜０℃にて1時間攪拌後、反応溶液を氷水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルで分液し、有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で数回洗浄した。さらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより茶色油状物を得た。これを放置したといころ一部が結晶化したため、結晶部分をろ取することにより参考例95の化合物(91g)を茶色結晶として得た。
参考例96
Ｎ’-[1-(3,5-ジブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロピリデン]-1-メチルピペリジン-4-カルボヒドラジド・酢酸塩
参考例95の化合物(34g)と1-メチルピペリジン-4-カルボヒドラジド(20g)のi-PrOH溶液に酢酸(7.3ml)を加えて５時間加熱還流した。不溶物が析出するため、反応溶液を室温まで冷却し、これをろ取してi-PrOHで洗浄することにより参考例96の化合物(40g)を結晶として得た。
参考例97
3,4-ジフルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド
5-ブロモ-1,2-ジフルオロ-3-メトキシベンゼン(497mg)のジエチルエーテル溶液にアルゴン雰囲気下、-70℃にて、1.58M n-BuLi ヘキサン溶液(1.4ml)を加え同温にて1時間撹拌した。これにDMF(0.259ml)を加えてさらに30分間撹拌した。反応終了後、水を加えてジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、参考例97の化合物（317mg）を得た。
参考例98は参考例84と同様にして表8の化合物を得た。
参考例99
1-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール
3-フルオロアニソール(28g)とN,N,N’,N’,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(48ml)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて1.58M n-BuLi ヘキサン溶液(152ml)をゆっくり加えて同温にて１時間攪拌した。これにイソブチルアルデヒド(22ml)をゆっくり加えてさらに15分間攪拌した。徐々に室温まで昇温した後、水を加えてジイソプロピルエーテルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例99の化合物(47g)を油状物として得た。
参考例100は参考例27と同様に、参考例101は参考例1と同様に、参考例102は参考例23と同様に、参考例103は参考例27と同様に、参考例104は参考例3と同様にして表9の化合物を得た。
参考例105
4-ブロモ-5,5-ジフルオロ-7-メトキシインダン-1-オン
参考例104の化合物(4.4g)のトリフルオロ酢酸-濃硫酸(5：1)混合溶液を0℃に冷却し、NBS(3.8g)を10回に分けて加え、0℃にて1時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより3-(2-ブロモ-3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)プロピオン酸を租精製物として得た。ついでこれをTfOH(8.8ml)に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、参考例105の化合物(2.84g)を得た。
参考例106
5,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例105の化合物(2.8g)とMeI(1.4ml)のTHF溶液に室温下、55%油性NaH(978mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより4-ブロモ-5,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オンを租精製物として得た。さらにこれをEtOHに溶解し、10%Pd-Cを加え、水素（1気圧）雰囲気下、室温にて20時間撹拌した。不溶物をセライトろ過して除いた後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）で精製し、参考例106の化合物(550mg)を無色油状物として得た。
参考例107
5,6-ジフルオロインダン-1-オール
5,6-ジフルオロインダン-1-オン(3.44g)のMeOH溶液に氷冷下、NaBH4(774mg)を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液にアセトンを加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例107の化合物(4.29g)を油状物として得た。
4-ブロモ-5,5-ジフルオロ-7-メトキシインダン-1-オン
参考例104の化合物(4.4g)のトリフルオロ酢酸-濃硫酸(5：1)混合溶液を0℃に冷却し、NBS(3.8g)を10回に分けて加え、0℃にて1時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより3-(2-ブロモ-3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)プロピオン酸を租精製物として得た。ついでこれをTfOH(8.8ml)に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、参考例105の化合物(2.84g)を得た。
参考例106
5,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例105の化合物(2.8g)とMeI(1.4ml)のTHF溶液に室温下、55%油性NaH(978mg)を加え、同温にて1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより4-ブロモ-5,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オンを租精製物として得た。さらにこれをEtOHに溶解し、10%Pd-Cを加え、水素（1気圧）雰囲気下、室温にて20時間撹拌した。不溶物をセライトろ過して除いた後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）で精製し、参考例106の化合物(550mg)を無色油状物として得た。
参考例107
5,6-ジフルオロインダン-1-オール
5,6-ジフルオロインダン-1-オン(3.44g)のMeOH溶液に氷冷下、NaBH4(774mg)を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液にアセトンを加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例107の化合物(4.29g)を油状物として得た。
参考例108
5,6-ジフルオロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン
参考例107の化合物(4.29g)のDMF溶液に氷冷下、55%油性NaH(1.31g)、1-(クロロメトキシ)-2-(トリメチルシリル)エタン(5.0g)を加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）で精製することにより参考例108の化合物(4.25g)を油状物として得た。
参考例110
5,6-ジフルオロ-7-ヒドロキシメチル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン
参考例108の化合物(1.46g)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて1.58M n-BuLiヘキサン溶液(3.6ml)を加え、同温にて１時間攪拌した。これに同温にてDMF(0.49ml)を加えて徐々に室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製することにより5,6-ジフルオロ-7-ホルミル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン(1.31g)を油状物として得た。さらにこれをMeOH溶液に氷冷下、NaBH4(227mg)を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液にアセトンを加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例110の化合物(929mg)を油状物として得た。
参考例111
5,6-ジフルオロ-7-メトキシメチル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン
参考例110の化合物(929mg)とMeI(0.21ml)のTHF溶液に氷冷下、55%油性NaH(147mg)を加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製することにより参考例111の化合物(905mg)を油状物として得た。
5,6-ジフルオロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン
参考例107の化合物(4.29g)のDMF溶液に氷冷下、55%油性NaH(1.31g)、1-(クロロメトキシ)-2-(トリメチルシリル)エタン(5.0g)を加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）で精製することにより参考例108の化合物(4.25g)を油状物として得た。
参考例110
5,6-ジフルオロ-7-ヒドロキシメチル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン
参考例108の化合物(1.46g)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて1.58M n-BuLiヘキサン溶液(3.6ml)を加え、同温にて１時間攪拌した。これに同温にてDMF(0.49ml)を加えて徐々に室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製することにより5,6-ジフルオロ-7-ホルミル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン(1.31g)を油状物として得た。さらにこれをMeOH溶液に氷冷下、NaBH4(227mg)を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液にアセトンを加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例110の化合物(929mg)を油状物として得た。
参考例111
5,6-ジフルオロ-7-メトキシメチル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}インダン
参考例110の化合物(929mg)とMeI(0.21ml)のTHF溶液に氷冷下、55%油性NaH(147mg)を加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製することにより参考例111の化合物(905mg)を油状物として得た。
参考例112
5,6-ジフルオロ-7-メトキシメチルインダン-1-オール
参考例111の化合物(899mg)のDMF溶液にCsF(1.59g)を加えて130℃にて一晩加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、酢酸エチルを加えて攪拌し、不溶物をセライトろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製することにより参考例112の化合物(479mg)を油状物として得た。
参考例113
5,6-ジフルオロ-7-メトキシメチルインダン-1-オン
MeCN、塩化メチレンの１：１混合溶媒に参考例112の化合物(479mg)とN-メチルモルホリン(393mg)、およびPr4Ｎ+RuO4 -(79mg)を加えて室温下、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製することにより参考例113の化合物(450mg)を油状物として得た。
参考例114は参考例27と同様に、参考例115は参考例71の化合物より参考例8と同様にして表9の化合物を得た。
参考例116
1-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
1M BBr3塩化メチレン溶液(250ml)にアルゴン雰囲気下、-78℃にて参考例99の化合物(43g)の塩化メチレン溶液を加えて、同温から-40℃にて１時間攪拌した後、ゆっくり０℃まで昇温した。水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例116の化合物(38g)を油状物として得た。
5,6-ジフルオロ-7-メトキシメチルインダン-1-オール
参考例111の化合物(899mg)のDMF溶液にCsF(1.59g)を加えて130℃にて一晩加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、酢酸エチルを加えて攪拌し、不溶物をセライトろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製することにより参考例112の化合物(479mg)を油状物として得た。
参考例113
5,6-ジフルオロ-7-メトキシメチルインダン-1-オン
MeCN、塩化メチレンの１：１混合溶媒に参考例112の化合物(479mg)とN-メチルモルホリン(393mg)、およびPr4Ｎ+RuO4 -(79mg)を加えて室温下、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製することにより参考例113の化合物(450mg)を油状物として得た。
参考例114は参考例27と同様に、参考例115は参考例71の化合物より参考例8と同様にして表9の化合物を得た。
参考例116
1-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
1M BBr3塩化メチレン溶液(250ml)にアルゴン雰囲気下、-78℃にて参考例99の化合物(43g)の塩化メチレン溶液を加えて、同温から-40℃にて１時間攪拌した後、ゆっくり０℃まで昇温した。水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例116の化合物(38g)を油状物として得た。
参考例117
1-(3-ブロモ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
t-BuNH2(51g)のトルエン溶液にアルゴン雰囲気下、-30℃にて臭素(60g)をゆっくり滴下して加えた。同温にて30分間攪拌後、-78まで冷却し、参考例116の化合物(70g)の塩化メチレン溶液をゆっくり加えた。同温にてさらに１時間攪拌後、４時間かけて0℃まで徐々に昇温した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより参考例117の化合物(88g)を油状物として得た。
参考例118
N’-[1-(3-ブロモ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロピリデン]キヌクリジン-3-カルボヒドラジド
メチル キヌクリジン-3-カルボキシレート塩酸塩(1.0g)とヒドラジン１水和物(3.0ml)の混合物を100℃にて２時間過熱攪拌した。これを加温下減圧濃縮し、残渣をi-PrOHに溶解した。これに参考例117の化合物(2.7g)と酢酸(0.596ml)を加えて７時間過熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を0.5N塩酸とジイソプロピルエーテルで分液した。水槽を再度ジイソプロピルエーテルで洗浄後、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去することにより参考例118の化合物(710mg)を無色アモルファスとして得た。
参考例119
1-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
参考例99の化合物(47g)とEt3N(152ml)のDMSO溶液に氷冷下、SO3・ピリジン(139g)をゆっくり加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液に水を加えてジイソプロピルエーテルで抽出し、希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより参考例119の化合物(43g)を油状物として得た。
参考例120
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-トリメチルシロキシインダン-1-カルボニトリル
参考例64の化合物(485mg)とZnI2(37mg)の1,2-ジクロロエタン溶液に室温下、(TMS)CN(930mg)を加えて同温にて２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧流去することにより参考例120の化合物(710mg)を得た。
1-(3-ブロモ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
t-BuNH2(51g)のトルエン溶液にアルゴン雰囲気下、-30℃にて臭素(60g)をゆっくり滴下して加えた。同温にて30分間攪拌後、-78まで冷却し、参考例116の化合物(70g)の塩化メチレン溶液をゆっくり加えた。同温にてさらに１時間攪拌後、４時間かけて0℃まで徐々に昇温した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより参考例117の化合物(88g)を油状物として得た。
参考例118
N’-[1-(3-ブロモ-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロピリデン]キヌクリジン-3-カルボヒドラジド
メチル キヌクリジン-3-カルボキシレート塩酸塩(1.0g)とヒドラジン１水和物(3.0ml)の混合物を100℃にて２時間過熱攪拌した。これを加温下減圧濃縮し、残渣をi-PrOHに溶解した。これに参考例117の化合物(2.7g)と酢酸(0.596ml)を加えて７時間過熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を0.5N塩酸とジイソプロピルエーテルで分液した。水槽を再度ジイソプロピルエーテルで洗浄後、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去することにより参考例118の化合物(710mg)を無色アモルファスとして得た。
参考例119
1-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
参考例99の化合物(47g)とEt3N(152ml)のDMSO溶液に氷冷下、SO3・ピリジン(139g)をゆっくり加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液に水を加えてジイソプロピルエーテルで抽出し、希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより参考例119の化合物(43g)を油状物として得た。
参考例120
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-トリメチルシロキシインダン-1-カルボニトリル
参考例64の化合物(485mg)とZnI2(37mg)の1,2-ジクロロエタン溶液に室温下、(TMS)CN(930mg)を加えて同温にて２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧流去することにより参考例120の化合物(710mg)を得た。
参考例121
メチル (6-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン)アセテート
i-Pr2NH(6.4ml)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて2.67M n-BuLiヘキサン溶液(17ml)を加えて同温にて30分間攪拌した。これに酢酸メチル(3.6ml)を加えてさらに30分間攪拌した。さらに参考例64の化合物(1.9g)のTHF溶液を加えて２時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例121の化合物(2.8g)を得た。
参考例122
6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オール
LiAlH4(202mg)のTHF件濁溶液に参考例121の化合物(1.0g)のTHF溶液を加えてに80℃にて2.5時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、THFで希釈し、水(0.8ml)および15%NaOH水溶液(0.2ml)を加えて攪拌し、不溶物をセライトろ過して除いた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜3：1)で精製することにより参考例122の化合物(366mg)を得た。
参考例123
1-(1-ヒドロキシ-2,2,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトン オキシム
アセトン オキシム(3.94g)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、０℃にて1.58M n-BuL ヘキサン溶液(86ml)を加えて同温にて２時間攪拌した。ついでこれに2,2,6-トリメチルインダン-1-オン(7.83g)を加えてさらに３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例123の化合物(12g)を得た。
参考例124
2,2,3’,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソキサゾール]
参考例123の化合物(12g)のクロロホルム溶液に氷冷下、P2O5(60g)をゆっくり加えて同温にて２時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜4：1）で精製することにより参考例124の化合物(5.7g)を得た。
メチル (6-フルオロ-1-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン)アセテート
i-Pr2NH(6.4ml)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて2.67M n-BuLiヘキサン溶液(17ml)を加えて同温にて30分間攪拌した。これに酢酸メチル(3.6ml)を加えてさらに30分間攪拌した。さらに参考例64の化合物(1.9g)のTHF溶液を加えて２時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例121の化合物(2.8g)を得た。
参考例122
6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オール
LiAlH4(202mg)のTHF件濁溶液に参考例121の化合物(1.0g)のTHF溶液を加えてに80℃にて2.5時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、THFで希釈し、水(0.8ml)および15%NaOH水溶液(0.2ml)を加えて攪拌し、不溶物をセライトろ過して除いた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜3：1)で精製することにより参考例122の化合物(366mg)を得た。
参考例123
1-(1-ヒドロキシ-2,2,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アセトン オキシム
アセトン オキシム(3.94g)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、０℃にて1.58M n-BuL ヘキサン溶液(86ml)を加えて同温にて２時間攪拌した。ついでこれに2,2,6-トリメチルインダン-1-オン(7.83g)を加えてさらに３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより参考例123の化合物(12g)を得た。
参考例124
2,2,3’,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソキサゾール]
参考例123の化合物(12g)のクロロホルム溶液に氷冷下、P2O5(60g)をゆっくり加えて同温にて２時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜4：1）で精製することにより参考例124の化合物(5.7g)を得た。
参考例125
2,2,3’,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソキサゾリジン]
参考例124(1.15g)の塩化メチレン溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にてBF3・Et2O
(0.76ml)を加えて同温にて10分間攪拌後、さらに0.98M MeLi ジエチルエーテル溶液(6.12ml)を加えて同温にて２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝2：1）で精製することにより参考例125の化合物(421mg)を得た。
参考例126
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(3-{[(t-ブチル)ジメチルシリル]オキシ}プロピル}インダン-1-オール
Mg(350mg)のTHF件濁液にアルゴン雰囲気下、(3-ブロモプロポキシ)(t-ブチル)ジメチルシラン(3.3ml)を滴下して加え、室温下一晩攪拌した。これに参考例64の化合物(1.0g)のTHF溶液を加えて60℃にて１時間加熱攪拌した。反応溶液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）で精製することにより参考例126の化合物(865mg)を得た。
参考例127
6-フルオロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オール
参考例126の化合物(827mg)のTHF溶液にn-Bu4NFの1M THF溶液(4.4ml)を加えて室温下２時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜1：1）で精製することにより参考例127の化合物(384mg)を油状物として得た。
2,2,3’,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-4’H-スピロ[インデン-1,5’-イソキサゾリジン]
参考例124(1.15g)の塩化メチレン溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にてBF3・Et2O
(0.76ml)を加えて同温にて10分間攪拌後、さらに0.98M MeLi ジエチルエーテル溶液(6.12ml)を加えて同温にて２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝2：1）で精製することにより参考例125の化合物(421mg)を得た。
参考例126
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(3-{[(t-ブチル)ジメチルシリル]オキシ}プロピル}インダン-1-オール
Mg(350mg)のTHF件濁液にアルゴン雰囲気下、(3-ブロモプロポキシ)(t-ブチル)ジメチルシラン(3.3ml)を滴下して加え、室温下一晩攪拌した。これに参考例64の化合物(1.0g)のTHF溶液を加えて60℃にて１時間加熱攪拌した。反応溶液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）で精製することにより参考例126の化合物(865mg)を得た。
参考例127
6-フルオロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オール
参考例126の化合物(827mg)のTHF溶液にn-Bu4NFの1M THF溶液(4.4ml)を加えて室温下２時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜1：1）で精製することにより参考例127の化合物(384mg)を油状物として得た。
参考例128
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)インダン-1-オール
i-Pr2NH(0.61ml)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて2.67M n-BuL ヘキサン溶液を加えて同温にて30分間攪拌した。これに2-ピコリン(0.43ml)を加えて室温まで昇温して30分間攪拌した。さらにこれに参考例64の化合物(460mg)のTHF溶液を加えて同温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)で精製することにより参考例128の化合物(525mg)を油状物として得た。
参考例129
4-フルオロ-6,7-ジヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例90の化合物(1.3g)の1,2-ジクロロエタン溶液に氷冷下、1M BBr3 塩化メチレン溶液(17ml)を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜1：1）で精製することにより参考例129の化合物(735mg)を得た。
参考例130
5-フルオロ-7,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-8H-インダノ[4,5-d][1,3]ジオキソール-8-オン
参考例129の化合物(200mg)のDMF溶液にKF(276mg)、ジブロモメタン(0.074ml)を加えて100℃にて５時間過熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製することにより参考例130の化合物(40mg)を得た。
参考例131
6-フルオロ-8,8-ジメチル-2,3,7,8-テトラヒドロ-9H-インデノ[4,5-b][1,4]ジオキシン-9-オン
参考例129の化合物(251mg)、1,2-ジブロモエタン(0.11ml)、K2CO3(412mg)のDMF溶液を80℃にて4時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製することにより参考例131の化合物(68mg)を得た。
参考例132は参考例71の化合物より参考例129と同様にして表11の化合物を得た。
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)インダン-1-オール
i-Pr2NH(0.61ml)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて2.67M n-BuL ヘキサン溶液を加えて同温にて30分間攪拌した。これに2-ピコリン(0.43ml)を加えて室温まで昇温して30分間攪拌した。さらにこれに参考例64の化合物(460mg)のTHF溶液を加えて同温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)で精製することにより参考例128の化合物(525mg)を油状物として得た。
参考例129
4-フルオロ-6,7-ジヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例90の化合物(1.3g)の1,2-ジクロロエタン溶液に氷冷下、1M BBr3 塩化メチレン溶液(17ml)を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜1：1）で精製することにより参考例129の化合物(735mg)を得た。
参考例130
5-フルオロ-7,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-8H-インダノ[4,5-d][1,3]ジオキソール-8-オン
参考例129の化合物(200mg)のDMF溶液にKF(276mg)、ジブロモメタン(0.074ml)を加えて100℃にて５時間過熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製することにより参考例130の化合物(40mg)を得た。
参考例131
6-フルオロ-8,8-ジメチル-2,3,7,8-テトラヒドロ-9H-インデノ[4,5-b][1,4]ジオキシン-9-オン
参考例129の化合物(251mg)、1,2-ジブロモエタン(0.11ml)、K2CO3(412mg)のDMF溶液を80℃にて4時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製することにより参考例131の化合物(68mg)を得た。
参考例132は参考例71の化合物より参考例129と同様にして表11の化合物を得た。
参考例133
4-フルオロ-7-ヒドロキシ-6-ヨード-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例132の化合物(4.26g)をトリフルオロ酢酸(169ml)と濃硫酸(35ml)に溶かし、０℃にてN-ヨードコハク酸イミド(5.18g)を加えた。同温にて１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=１０：１）で精製することにより参考例133の化合物(6.46g)を得た。
参考例134
5-フルオロ]-7,7-ジメチル-2-(トリメチルシリル)-6,7-ジヒドロ-8H-インデン[5,4-b]フラン-8-オン
参考例133の化合物(5.0g)のMeCN溶液に、Et3N(43.5ml)とトリメチルシリルアセチレン(17.3ml)、PdCl2(PPh3)2(548mg)、CuI(595mg)を加え、５０℃で２日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=５：２）で精製し参考例134の化合物(4.09g)を得た。
参考例135は参考例3と同様に、参考例136は参考例23と同様に、参考例137は参考例27と同様にして表11の化合物を得た。
参考例138
6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例83の化合物(500mg)、2-ブロモエタノール(0.55ml)、K2CO3(1.1g)のDMF溶液を80℃にて加熱攪拌した。６時間後、および8時間後さらに2-ブロモエタノール(0.55ml)をそれぞれ追加して同温にて一晩加熱攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)で精製し参考例138の化合物(578mg)を油状物として得た。
参考例139
1-(3-ブテン-1-イル)-6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オール
アルゴン雰囲気下、Mg(350mg)のTHF懸濁液に4-ブロモ-1-ブテン(1.5ml)を滴下して加え、室温下一晩攪拌した。これに室温下参考例64の化合物(1.0g)のTHF溶液を加えて60℃にて1時間加熱攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し参考例139の化合物(890mg)を得た。
4-フルオロ-7-ヒドロキシ-6-ヨード-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例132の化合物(4.26g)をトリフルオロ酢酸(169ml)と濃硫酸(35ml)に溶かし、０℃にてN-ヨードコハク酸イミド(5.18g)を加えた。同温にて１時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル=１０：１）で精製することにより参考例133の化合物(6.46g)を得た。
参考例134
5-フルオロ]-7,7-ジメチル-2-(トリメチルシリル)-6,7-ジヒドロ-8H-インデン[5,4-b]フラン-8-オン
参考例133の化合物(5.0g)のMeCN溶液に、Et3N(43.5ml)とトリメチルシリルアセチレン(17.3ml)、PdCl2(PPh3)2(548mg)、CuI(595mg)を加え、５０℃で２日間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル=５：２）で精製し参考例134の化合物(4.09g)を得た。
参考例135は参考例3と同様に、参考例136は参考例23と同様に、参考例137は参考例27と同様にして表11の化合物を得た。
参考例138
6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2-ジメチルインダン-1-オン
参考例83の化合物(500mg)、2-ブロモエタノール(0.55ml)、K2CO3(1.1g)のDMF溶液を80℃にて加熱攪拌した。６時間後、および8時間後さらに2-ブロモエタノール(0.55ml)をそれぞれ追加して同温にて一晩加熱攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)で精製し参考例138の化合物(578mg)を油状物として得た。
参考例139
1-(3-ブテン-1-イル)-6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オール
アルゴン雰囲気下、Mg(350mg)のTHF懸濁液に4-ブロモ-1-ブテン(1.5ml)を滴下して加え、室温下一晩攪拌した。これに室温下参考例64の化合物(1.0g)のTHF溶液を加えて60℃にて1時間加熱攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し参考例139の化合物(890mg)を得た。
参考例140
6’-フルオロ-5-(ヨードメチル)-7’-メトキシ-2’,2’-ジメチル-2’,3’,4,5-テトラヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,1’-インデン]
ヨウ素(1.7g)、NaHCO3(1.5g)のアセトニトリル溶液に参考例139の化合物(888mg)のMeCN溶液を室温下、ゆっくり滴下して加えた。同温にて１時間攪拌後、反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製し、参考例140の化合物(985mg)を油状物として得た。
参考例141
2-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチルインダン-1-オン
3-(4-メチルベンジル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(2.9g)とTfOH(23g)の混合物を80℃で一晩攪拌した。室温に戻した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、参考例141の化合物(1.4g)を得た。
参考例142
2-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルインダン-1-オン
参考例141の化合物(1.38g)のTHF溶液に55%油性NaH(696mg)を室温で加え、10分間攪拌した。これにMeI(1.04ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して参考例142の化合物と2-(2-メトキシエチル)-2,6-ジメチルインダン-1-オンの混合物を得た。これを1,2-ジクロロエタンに溶かし、1MBBr3ジクロロメタン溶液(7.3ml)を加えて室温下1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：2）で精製し、参考例142の化合物(540mg)と2-(2-ブロモエチル)-2,6-ジメチルインダン-1-オン(1.25g)をそれぞれ得た。
6’-フルオロ-5-(ヨードメチル)-7’-メトキシ-2’,2’-ジメチル-2’,3’,4,5-テトラヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,1’-インデン]
ヨウ素(1.7g)、NaHCO3(1.5g)のアセトニトリル溶液に参考例139の化合物(888mg)のMeCN溶液を室温下、ゆっくり滴下して加えた。同温にて１時間攪拌後、反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製し、参考例140の化合物(985mg)を油状物として得た。
参考例141
2-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチルインダン-1-オン
3-(4-メチルベンジル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(2.9g)とTfOH(23g)の混合物を80℃で一晩攪拌した。室温に戻した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、参考例141の化合物(1.4g)を得た。
参考例142
2-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメチルインダン-1-オン
参考例141の化合物(1.38g)のTHF溶液に55%油性NaH(696mg)を室温で加え、10分間攪拌した。これにMeI(1.04ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して参考例142の化合物と2-(2-メトキシエチル)-2,6-ジメチルインダン-1-オンの混合物を得た。これを1,2-ジクロロエタンに溶かし、1MBBr3ジクロロメタン溶液(7.3ml)を加えて室温下1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：2）で精製し、参考例142の化合物(540mg)と2-(2-ブロモエチル)-2,6-ジメチルインダン-1-オン(1.25g)をそれぞれ得た。
参考例143
N’-[1-(3-ブチル-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロピリデン]イソニコチノヒドラジド
参考例117の化合物(88g)とイソニコチン酸ヒドラジド(55g)のEtOH懸濁液を6時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮後、水、ジエチルエーテルを加えて攪拌し、析出物をろ取した。水、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、参考例143の化合物(92g)を結晶として得た。
参考例144
4-ブロモ-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(ピリジン-4-イル)インダン-1-オン
参考例143の化合物(91g)の1,2-ジクロロエタン溶液に室温下、PhI(OAc)2(92g)を加えて同温にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素アンモニウム水溶液を加えて攪拌し、析出物をセライトろ過して除去した。ろ液を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタンに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン(7.2ml)を加えて60℃にて１時間加熱攪拌した。反応懸濁液を室温に冷却し、析出物をろ取して少量の1,2-ジクロロエタンで洗浄することにより参考例144の化合物(65g)を結晶として得た。
N’-[1-(3-ブチル-6-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロピリデン]イソニコチノヒドラジド
参考例117の化合物(88g)とイソニコチン酸ヒドラジド(55g)のEtOH懸濁液を6時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮後、水、ジエチルエーテルを加えて攪拌し、析出物をろ取した。水、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、参考例143の化合物(92g)を結晶として得た。
参考例144
4-ブロモ-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(ピリジン-4-イル)インダン-1-オン
参考例143の化合物(91g)の1,2-ジクロロエタン溶液に室温下、PhI(OAc)2(92g)を加えて同温にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素アンモニウム水溶液を加えて攪拌し、析出物をセライトろ過して除去した。ろ液を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を1,2-ジクロロエタンに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン(7.2ml)を加えて60℃にて１時間加熱攪拌した。反応懸濁液を室温に冷却し、析出物をろ取して少量の1,2-ジクロロエタンで洗浄することにより参考例144の化合物(65g)を結晶として得た。
実施例1
2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
2,2-ジメチルインダン-1-オン(961mg)のTHF(20ml)溶液に氷冷下、4-クロロ-1-メチルピペリジン、Mg(2等量)、EtBr(触媒量)より別途調整した(1-メチルピペリジン-4-イル)マグネシウムクロリドのTHF溶液(2等量)を加えて同温から室温にて2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することにより無色結晶(1.46g)を得た。これを1等量のフマル酸により塩とし、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例1の化合物を無色結晶として得た。
実施例2〜5は実施例1と同様にして、表12の化合物を得た。
実施例6
2,2,6-トリメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
2,2,6-トリメチルインダン-1-オン(8.0g)のTHF(100ml)溶液に氷冷下、4-クロロ-1-メチルピペリジン、Mg(2等量)、EtBr(触媒量)より別途調整した(1-メチルピペリジン-4-イル)マグネシウムクロリドのTHF溶液(2等量)を加えて同温から室温にて2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することにより無色結晶(9.2g)を得た。これを1等量のフマル酸により塩とし、エタノール-酢酸エチルより再結晶することにより実施例６の化合物を無色結晶として得た。
実施例7〜12は実施例6と同様にして、表13及び14の化合物を得た。
2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
2,2-ジメチルインダン-1-オン(961mg)のTHF(20ml)溶液に氷冷下、4-クロロ-1-メチルピペリジン、Mg(2等量)、EtBr(触媒量)より別途調整した(1-メチルピペリジン-4-イル)マグネシウムクロリドのTHF溶液(2等量)を加えて同温から室温にて2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することにより無色結晶(1.46g)を得た。これを1等量のフマル酸により塩とし、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例1の化合物を無色結晶として得た。
実施例2〜5は実施例1と同様にして、表12の化合物を得た。
実施例6
2,2,6-トリメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
2,2,6-トリメチルインダン-1-オン(8.0g)のTHF(100ml)溶液に氷冷下、4-クロロ-1-メチルピペリジン、Mg(2等量)、EtBr(触媒量)より別途調整した(1-メチルピペリジン-4-イル)マグネシウムクロリドのTHF溶液(2等量)を加えて同温から室温にて2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することにより無色結晶(9.2g)を得た。これを1等量のフマル酸により塩とし、エタノール-酢酸エチルより再結晶することにより実施例６の化合物を無色結晶として得た。
実施例7〜12は実施例6と同様にして、表13及び14の化合物を得た。
実施例13
7-ブロモ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
実施例48の化合物(1.93g)をTHF(50ml)、酢酸エチル(50ml)の混合溶媒に溶解し、i-Pr2NEt(0.68ml)を加えて10%Pd-C(1g)を加え、水素（常圧）雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応溶液をエタノールで希釈し、不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧留去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=20：1：0.1)で精製することにより結晶(753mg)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とし、EtOH-アセトンより再結晶することにより実施例13の化合物を無色結晶として得た。
実施例14〜16は実施例6と同様にして、表14の化合物を得た。
実施例17
6-シアノ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
実施例14の化合物の脱塩体(500mg)、Zn(CN)2(191mg)、Pd(PPh3)4(512mg)、Ca(OH)2(121mg)のN-メチルピロリドン(5ml)溶液を100℃にて4時間加熱攪拌した。反応溶液をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することにより結晶(330mg)を得た。これを等量のフマル酸で塩とした後、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例17の化合物を無色結晶として得た。
実施例18〜62は実施例6と同様にして、表15〜23の化合物を得た。
7-ブロモ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
実施例48の化合物(1.93g)をTHF(50ml)、酢酸エチル(50ml)の混合溶媒に溶解し、i-Pr2NEt(0.68ml)を加えて10%Pd-C(1g)を加え、水素（常圧）雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応溶液をエタノールで希釈し、不溶物をろ過して除いた後、溶媒を減圧留去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=20：1：0.1)で精製することにより結晶(753mg)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とし、EtOH-アセトンより再結晶することにより実施例13の化合物を無色結晶として得た。
実施例14〜16は実施例6と同様にして、表14の化合物を得た。
実施例17
6-シアノ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
実施例14の化合物の脱塩体(500mg)、Zn(CN)2(191mg)、Pd(PPh3)4(512mg)、Ca(OH)2(121mg)のN-メチルピロリドン(5ml)溶液を100℃にて4時間加熱攪拌した。反応溶液をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することにより結晶(330mg)を得た。これを等量のフマル酸で塩とした後、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例17の化合物を無色結晶として得た。
実施例18〜62は実施例6と同様にして、表15〜23の化合物を得た。
実施例63
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-オール・１フマル酸塩
実施例64の化合物(500mg)のTHF(30ml)溶液に氷冷下、LiAlH4(302mg)を加えて24時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、Na2SO4・10H2O、セライトを加えて攪拌した後、不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することによりアモルファス(450mg)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とした後、アセトンで洗浄することにより実施例63の化合物を結晶として得た。
実施例64〜70は実施例6と同様にして、表23及び24の化合物を得た。
実施例71は下記実施例72と同様にして、表24の化合物を得た。
実施例72
2,2,6-トリメチル-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
i-Pr2NH(0.7ml)のTHF(20ml)溶液に-10℃にて1.6M・n-BuLi ヘキサン溶液(3.16ml)を加えて同温にて30分間攪拌した。反応溶液を-78℃に冷却後、これにN-メチルピロリドン(0.386ml)を加えてさらに1時間攪拌した。これに2,2,6-トリメチルインダン-1-オン(450ml)のTHF(5ml)溶液を加えて30分間攪拌した後、-30℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。さらに残留物をTHF(50ml)に溶解し、LiAlH4(950mg)を加えて1時間加熱還流した。反応溶液に氷冷下、Na2SO4・10H2O、セライトを加えて攪拌した後、不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することにより油状物(435mg)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とした後、酢酸エチルで洗浄することにより実施例72の化合物を無色結晶として得た。
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-オール・１フマル酸塩
実施例64の化合物(500mg)のTHF(30ml)溶液に氷冷下、LiAlH4(302mg)を加えて24時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、Na2SO4・10H2O、セライトを加えて攪拌した後、不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することによりアモルファス(450mg)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とした後、アセトンで洗浄することにより実施例63の化合物を結晶として得た。
実施例64〜70は実施例6と同様にして、表23及び24の化合物を得た。
実施例71は下記実施例72と同様にして、表24の化合物を得た。
実施例72
2,2,6-トリメチル-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
i-Pr2NH(0.7ml)のTHF(20ml)溶液に-10℃にて1.6M・n-BuLi ヘキサン溶液(3.16ml)を加えて同温にて30分間攪拌した。反応溶液を-78℃に冷却後、これにN-メチルピロリドン(0.386ml)を加えてさらに1時間攪拌した。これに2,2,6-トリメチルインダン-1-オン(450ml)のTHF(5ml)溶液を加えて30分間攪拌した後、-30℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。さらに残留物をTHF(50ml)に溶解し、LiAlH4(950mg)を加えて1時間加熱還流した。反応溶液に氷冷下、Na2SO4・10H2O、セライトを加えて攪拌した後、不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製することにより油状物(435mg)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とした後、酢酸エチルで洗浄することにより実施例72の化合物を無色結晶として得た。
実施例73
2,2,6-トリメチル-1-(ピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
参考例68の化合物(1.04g)をMeOH(10ml)、EtOH(10ml)、水(20ml)の混合溶媒に溶解し、これにKOH(15g)を加えて80℃にて2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水=5：1：0.1)で精製することによりアモルファス(810mg)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とした後、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例73の化合物を無色結晶として得た。
実施例74及び75は実施例73と同様にして、表25の化合物を得た。
実施例76及び77は下記実施例78と同様にして、表25の化合物を得た。
実施例78
2,2,6-トリメチル-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
実施例73の化合物の脱塩体(200mg)とベンズアルデヒド(0.157ml)の1,2-ジクロロエタン(4ml)溶液に室温下、酢酸(0.44ml)を加えて15分間攪拌した。これにNaB(OAc)3H(817mg)を加えてさらに1時間攪拌した。反応溶液に飽和アンモニア水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水=20：1：0.1)で精製した。1等量のフマル酸で塩とした後、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例78の化合物(178mg)を結晶として得た。
実施例79は実施例78と同様にして、表26の化合物を得た。
2,2,6-トリメチル-1-(ピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
参考例68の化合物(1.04g)をMeOH(10ml)、EtOH(10ml)、水(20ml)の混合溶媒に溶解し、これにKOH(15g)を加えて80℃にて2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水=5：1：0.1)で精製することによりアモルファス(810mg)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とした後、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例73の化合物を無色結晶として得た。
実施例74及び75は実施例73と同様にして、表25の化合物を得た。
実施例76及び77は下記実施例78と同様にして、表25の化合物を得た。
実施例78
2,2,6-トリメチル-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・１フマル酸塩
実施例73の化合物の脱塩体(200mg)とベンズアルデヒド(0.157ml)の1,2-ジクロロエタン(4ml)溶液に室温下、酢酸(0.44ml)を加えて15分間攪拌した。これにNaB(OAc)3H(817mg)を加えてさらに1時間攪拌した。反応溶液に飽和アンモニア水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水=20：1：0.1)で精製した。1等量のフマル酸で塩とした後、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例78の化合物(178mg)を結晶として得た。
実施例79は実施例78と同様にして、表26の化合物を得た。
実施例80
4-(1-メトキシ-2,2,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチルピペリジン・１フマル酸塩
実施例6の化合物の脱塩体(200mg)のMeOH(5ml)溶液に10-カンファースルホン酸(255mg)を加えて室温下24時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製した後、1等量のフマル酸で塩とし、MeOH-ジエチルエーテルより再結晶することにより実施例80の化合物(151mg)を無色結晶として得た。
実施例81
[6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミン・１フマル酸塩
実施例82の化合物の脱塩体(2.29g)のMeOH溶液に10%Pd-C(0.5g)を加えて水素（常圧）雰囲気下、室温にて20時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メMeOH：飽和アンモニア水＝=10：1：0.1)で精製後、1等量のフマル酸で塩とし、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例81の化合物(1.81g)を無色結晶として得た。
4-(1-メトキシ-2,2,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチルピペリジン・１フマル酸塩
実施例6の化合物の脱塩体(200mg)のMeOH(5ml)溶液に10-カンファースルホン酸(255mg)を加えて室温下24時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水=10：1：0.1)で精製した後、1等量のフマル酸で塩とし、MeOH-ジエチルエーテルより再結晶することにより実施例80の化合物(151mg)を無色結晶として得た。
実施例81
[6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミン・１フマル酸塩
実施例82の化合物の脱塩体(2.29g)のMeOH溶液に10%Pd-C(0.5g)を加えて水素（常圧）雰囲気下、室温にて20時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；クロロホルム：メMeOH：飽和アンモニア水＝=10：1：0.1)で精製後、1等量のフマル酸で塩とし、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例81の化合物(1.81g)を無色結晶として得た。
実施例82
4-(1-アジド-6-フルオロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチルピペリジン・１フマル酸塩
NaN3(1.36g)のクロロホルム(15ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(4.03ml)、実施例9の化合物の脱塩体(2.4g)のクロロホルム溶液を加えて室温にて4時間攪拌した。反応溶液に飽和アンモニア水を加えた後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水=5：1：0.1)で精製することにより油状物(2.48g)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とし、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例82の化合物をアモルファスとして得た。
実施例83、84、85は、それぞれ実施例81、82、6と同様にして、表26及び27の化合物を得た。
実施例86は実施例73と同様に、実施例87は実施例6と同様にして表27の化合物を得た。
4-(1-アジド-6-フルオロ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチルピペリジン・１フマル酸塩
NaN3(1.36g)のクロロホルム(15ml)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(4.03ml)、実施例9の化合物の脱塩体(2.4g)のクロロホルム溶液を加えて室温にて4時間攪拌した。反応溶液に飽和アンモニア水を加えた後、クロロホルムで抽出し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水=5：1：0.1)で精製することにより油状物(2.48g)を得た。これを1等量のフマル酸で塩とし、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例82の化合物をアモルファスとして得た。
実施例83、84、85は、それぞれ実施例81、82、6と同様にして、表26及び27の化合物を得た。
実施例86は実施例73と同様に、実施例87は実施例6と同様にして表27の化合物を得た。
実施例88
2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)インダン-1-オール
実施例17の化合物の脱塩体(345mg)のMeOH溶液に10%NaOH水溶液(17ml)を加え、60℃にて13時間加熱撹拌した。反応終了後、1N 塩酸でpH5-6に中和した後、溶媒を減圧留去した。次いで残渣をDMFに溶解した後、ピペリジン(0.6ml)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(164mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(232mg)を加えて１日撹拌した。反応溶液に水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝20：1：0.1〜10：1：0.1 ）で精製し、実施例88の化合物（12mg）を無色アモルファスとして得た。
実施例89
ベンジル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-5-カルボキシレート
実施例17の化合物の脱塩体(600mg)のMeOH溶液に10%NaOH水溶液(8.4ml)を加え、70℃にて21時間撹拌した。反応溶液を水、クロロホルムで分液し、水層を1N塩酸でpH6程度に中和した後、水を加温下減圧留去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、氷冷下、ベンジルアルコール(2.2ml)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(258mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(445mg)を加えて室温下、18時間撹拌した。反応溶液をクロロホルム、水で分液し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、実施例89の化合物(8mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例90は実施例6と同様にして表27の化合物を得た。
実施例91及び100は参考例92で得た4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2,5-トリメチルインダン-1-オンと4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オンの混合物より実施例6と同様にして表28及び29の化合物を得た。
実施例92〜94は実施例6と同様に、実施例95は実施例119と同様にして表28の化合物を得た。
2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(ピペリジン-1-イルカルボニル)インダン-1-オール
実施例17の化合物の脱塩体(345mg)のMeOH溶液に10%NaOH水溶液(17ml)を加え、60℃にて13時間加熱撹拌した。反応終了後、1N 塩酸でpH5-6に中和した後、溶媒を減圧留去した。次いで残渣をDMFに溶解した後、ピペリジン(0.6ml)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(164mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(232mg)を加えて１日撹拌した。反応溶液に水とクロロホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水＝20：1：0.1〜10：1：0.1 ）で精製し、実施例88の化合物（12mg）を無色アモルファスとして得た。
実施例89
ベンジル 3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-5-カルボキシレート
実施例17の化合物の脱塩体(600mg)のMeOH溶液に10%NaOH水溶液(8.4ml)を加え、70℃にて21時間撹拌した。反応溶液を水、クロロホルムで分液し、水層を1N塩酸でpH6程度に中和した後、水を加温下減圧留去した。残渣をアセトニトリルに溶解し、氷冷下、ベンジルアルコール(2.2ml)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(258mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(445mg)を加えて室温下、18時間撹拌した。反応溶液をクロロホルム、水で分液し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、実施例89の化合物(8mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例90は実施例6と同様にして表27の化合物を得た。
実施例91及び100は参考例92で得た4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2,5-トリメチルインダン-1-オンと4-フルオロ-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オンの混合物より実施例6と同様にして表28及び29の化合物を得た。
実施例92〜94は実施例6と同様に、実施例95は実施例119と同様にして表28の化合物を得た。
実施例96
7-エチル-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オ−ル・１フマル酸塩
実施例116の化合物の脱塩体(27mg)をMeOH中、10%Pd-C存在下に１気圧の水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去し、残渣を１等量のフマル酸でフマル酸塩とした後、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例96の化合物(25mg)を無色粉末として得た。
実施例97は参考例82の化合物より実施例6と同様に、実施例98、99、101、102は実施例6と同様にして表29及び30の化合物を得た。
実施例103
5,7-ジブロモ-6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール
実施例153の化合物(1.1g)のMeCN懸濁液に氷冷下、SOCl2(0.89ml)をゆっくり滴下して加えた。同温にて１時間攪拌した後、溶媒を水冷下減圧留去した。残渣を酢酸に溶解し、Zn粉末(0.8g)を加えて60℃にて２時間加熱攪拌した。Znをセライトろ過して除き、酢酸を減圧濃縮した後、希アンモニア水とクロロホルムで分液した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：１：0.1）で精製することにより実施例103の化合物(436mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例104〜106は実施例6と同様に、実施例107は実施例119と同様に、実施例108、109は実施例6と同様にして表30及び31の化合物を得た。
7-エチル-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オ−ル・１フマル酸塩
実施例116の化合物の脱塩体(27mg)をMeOH中、10%Pd-C存在下に１気圧の水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去し、残渣を１等量のフマル酸でフマル酸塩とした後、ジエチルエーテルで洗浄することにより実施例96の化合物(25mg)を無色粉末として得た。
実施例97は参考例82の化合物より実施例6と同様に、実施例98、99、101、102は実施例6と同様にして表29及び30の化合物を得た。
実施例103
5,7-ジブロモ-6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール
実施例153の化合物(1.1g)のMeCN懸濁液に氷冷下、SOCl2(0.89ml)をゆっくり滴下して加えた。同温にて１時間攪拌した後、溶媒を水冷下減圧留去した。残渣を酢酸に溶解し、Zn粉末(0.8g)を加えて60℃にて２時間加熱攪拌した。Znをセライトろ過して除き、酢酸を減圧濃縮した後、希アンモニア水とクロロホルムで分液した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：１：0.1）で精製することにより実施例103の化合物(436mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例104〜106は実施例6と同様に、実施例107は実施例119と同様に、実施例108、109は実施例6と同様にして表30及び31の化合物を得た。
実施例110
4-フルオロ-6-ヒドロキシメチル-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール
実施例113の化合物の脱塩体(207mg)のTHF溶液を-70℃に冷却した後、1M i-Bu2AlHトルエン溶液(3.1ml)を滴下して加え、-70℃で1時間撹拌後後、室温まで昇温してさらに4時間撹拌した。反応溶液にNa2SO4・10H2Oを加えて攪拌後、不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。さらに残渣をMeOHに溶解し、氷冷下、NaBH4(24mg)を加えて同温にて30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、実施例110の化合物(59mg)をアモルファスとして得た。
実施例111
4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(モルホリン-4-イルメチル)インダン-1-オール
実施例112の化合物(30mg)のTHF懸濁液にモルホリン(0.07ml)、i-Pr2NEt(0.01ml)を加えて室温下７時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、実施例111の化合物(12mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例112
6-クロロメチル-4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・塩酸塩
実施例110の化合物(52mg)のMeCN溶液を0℃に冷却し、SOCl2(0.06ml)をゆっくり加え1.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去することにより実施例112の化合物(61mg)をアモルファスとして得た。
実施例113は実施例119と同様に、実施例114は実施例6と同様に、実施例115は実施例114の副生成物として表32の化合物を得た。
4-フルオロ-6-ヒドロキシメチル-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール
実施例113の化合物の脱塩体(207mg)のTHF溶液を-70℃に冷却した後、1M i-Bu2AlHトルエン溶液(3.1ml)を滴下して加え、-70℃で1時間撹拌後後、室温まで昇温してさらに4時間撹拌した。反応溶液にNa2SO4・10H2Oを加えて攪拌後、不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。さらに残渣をMeOHに溶解し、氷冷下、NaBH4(24mg)を加えて同温にて30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、実施例110の化合物(59mg)をアモルファスとして得た。
実施例111
4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(モルホリン-4-イルメチル)インダン-1-オール
実施例112の化合物(30mg)のTHF懸濁液にモルホリン(0.07ml)、i-Pr2NEt(0.01ml)を加えて室温下７時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、実施例111の化合物(12mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例112
6-クロロメチル-4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・塩酸塩
実施例110の化合物(52mg)のMeCN溶液を0℃に冷却し、SOCl2(0.06ml)をゆっくり加え1.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去することにより実施例112の化合物(61mg)をアモルファスとして得た。
実施例113は実施例119と同様に、実施例114は実施例6と同様に、実施例115は実施例114の副生成物として表32の化合物を得た。
実施例116
4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-ビニルインダン-1-オール・フマル酸塩
実施例36の化合物(200mg)、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1.3.2-ジオキサボロラン(108mg)、Na2CO3(180mg)、Pd(PPh3)4(58mg)のトルエン(2ml)懸濁液に水(1ml)を加えて１晩加熱還流した。反応溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩としてジエチルエーテルで洗浄することにより実施例116の化合物を無色粉末として得た。
実施例117
4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-フェニルインダン-1-オール・フマル酸塩
実施例36の化合物(107mg)、PhB(OH)2(43mg)、Na2CO3(95mg)、Pd(PPh3)4(35mg)のトルエン(1ml)懸濁液に水(0.5ml)を加えて１日加熱還流した。反応溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩としてイソプロパノールより再結晶することにより実施例117の化合物(38mg)を無色結晶として得た。
実施例118は実施例117と同様にして表23の化合物を得た。
実施例119
7-シアノ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・フマル酸塩
実施例36の化合物(107mg)、Zn(CN)2(47mg)、Pd(PPh3)4(69mg)、Ca(OH)2(30mg)の1-メチル-2-ピロリジノン溶液を180℃にて８時間加熱攪拌した。反応を冷却後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウムで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10:1:0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩としてMeCNで加熱洗浄することにより実施例119の化合物(19mg)を無色結晶として得た。
実施例120〜122は実施例117と同様に、実施例123は実施例124の副生成物として、実施例124は実施例103と同様にして表34の化合物を得た。
4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-ビニルインダン-1-オール・フマル酸塩
実施例36の化合物(200mg)、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1.3.2-ジオキサボロラン(108mg)、Na2CO3(180mg)、Pd(PPh3)4(58mg)のトルエン(2ml)懸濁液に水(1ml)を加えて１晩加熱還流した。反応溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩としてジエチルエーテルで洗浄することにより実施例116の化合物を無色粉末として得た。
実施例117
4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-フェニルインダン-1-オール・フマル酸塩
実施例36の化合物(107mg)、PhB(OH)2(43mg)、Na2CO3(95mg)、Pd(PPh3)4(35mg)のトルエン(1ml)懸濁液に水(0.5ml)を加えて１日加熱還流した。反応溶液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩としてイソプロパノールより再結晶することにより実施例117の化合物(38mg)を無色結晶として得た。
実施例118は実施例117と同様にして表23の化合物を得た。
実施例119
7-シアノ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール・フマル酸塩
実施例36の化合物(107mg)、Zn(CN)2(47mg)、Pd(PPh3)4(69mg)、Ca(OH)2(30mg)の1-メチル-2-ピロリジノン溶液を180℃にて８時間加熱攪拌した。反応を冷却後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウムで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10:1:0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩としてMeCNで加熱洗浄することにより実施例119の化合物(19mg)を無色結晶として得た。
実施例120〜122は実施例117と同様に、実施例123は実施例124の副生成物として、実施例124は実施例103と同様にして表34の化合物を得た。
実施例125
1-(アミノメチル)-4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オール・フマル酸塩
LiAlH4(175mg)のTHF懸濁溶液に参考例120の化合物(700mg)のTHF溶液を加えて、60℃にて２時間加熱攪拌した。反応溶液をTHFで希釈し、水(0.7ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.175ml)を加えて攪拌後、不溶物をセライトろ過して除いた。溶媒を減圧留去後、残渣をTHFに溶解し、水(2ml)とNaF（200mg)を加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸エチル-MeCNで洗浄することにより実施例125の化合物(72mg)を無色結晶として得た。
実施例126
4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ジメチルアミノ)インダン-1-オール・フマル酸塩
実施例125の化合物の脱塩体(97mg)のTHF溶液にホルマリン(0.4ml)、ギ酸(0.2ml)を加えて80℃にて７時間過熱攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸エチル-アセトンで洗浄することにより実施例126の化合物(72mg)を無色結晶として得た。
実施例127〜130は参考例122の化合物より実施例132と同様に行い表34及び35の化合物を得た。
1-(アミノメチル)-4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチルインダン-1-オール・フマル酸塩
LiAlH4(175mg)のTHF懸濁溶液に参考例120の化合物(700mg)のTHF溶液を加えて、60℃にて２時間加熱攪拌した。反応溶液をTHFで希釈し、水(0.7ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.175ml)を加えて攪拌後、不溶物をセライトろ過して除いた。溶媒を減圧留去後、残渣をTHFに溶解し、水(2ml)とNaF（200mg)を加えて室温下、一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸エチル-MeCNで洗浄することにより実施例125の化合物(72mg)を無色結晶として得た。
実施例126
4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(ジメチルアミノ)インダン-1-オール・フマル酸塩
実施例125の化合物の脱塩体(97mg)のTHF溶液にホルマリン(0.4ml)、ギ酸(0.2ml)を加えて80℃にて７時間過熱攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸エチル-アセトンで洗浄することにより実施例126の化合物(72mg)を無色結晶として得た。
実施例127〜130は参考例122の化合物より実施例132と同様に行い表34及び35の化合物を得た。
実施例131
1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2,2,6-トリメチルインダン-1-オール・フマル酸塩
LiAlH4(186mg)のTHF懸濁液に氷冷下、参考例125の化合物(400mg)のTHF溶液を加えて、室温下１時間攪拌した。反応溶液にNa2SO4・10H2Oを加えて攪拌後、不溶物をセライトろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝50：1：0.1〜10：1：0.1）で精製した後、等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸エチル-アセトンから結晶化することにより実施例131の化合物(128mg)を無色結晶として得た。
実施例132
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]インダン-1-オール・フマル酸塩
参考例127の化合物(120mg)、i-Pr2NEt(0.4ml)のTHF溶液に室温下、MsCl(0.11ml)を加えて、同温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧乾固した後、残渣をDMFに溶解し、ピペリジン(0.25ml)を加えて80℃にて３時間過熱攪拌した。反応溶液を水、酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩とすることにより実施例132の化合物（24mg）をアモルファスとして得た。
実施例133及び134は実施例132と同様にして表35及び36の化合物を得た。
実施例135
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]インダン-1-オール・フマル酸塩
参考例128の化合物(355mg)とMeI(1ml)のTHF溶液を1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノールに溶解し、NaBH4(267mg)を加えて60℃にて２時間攪拌した。反応溶液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.2）で精製した後、得られた生成物をEtOHに溶解し、10%Pd-C存在下に1気圧の水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライトろ過して除き、溶媒を減圧留去することにより生成物を得た。これを等量のフマル酸でフマル酸塩とし、実施例135の化合物(212mg)をアモルファスとして得た。
1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2,2,6-トリメチルインダン-1-オール・フマル酸塩
LiAlH4(186mg)のTHF懸濁液に氷冷下、参考例125の化合物(400mg)のTHF溶液を加えて、室温下１時間攪拌した。反応溶液にNa2SO4・10H2Oを加えて攪拌後、不溶物をセライトろ過して除き、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝50：1：0.1〜10：1：0.1）で精製した後、等量のフマル酸でフマル酸塩として酢酸エチル-アセトンから結晶化することにより実施例131の化合物(128mg)を無色結晶として得た。
実施例132
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]インダン-1-オール・フマル酸塩
参考例127の化合物(120mg)、i-Pr2NEt(0.4ml)のTHF溶液に室温下、MsCl(0.11ml)を加えて、同温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧乾固した後、残渣をDMFに溶解し、ピペリジン(0.25ml)を加えて80℃にて３時間過熱攪拌した。反応溶液を水、酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩とすることにより実施例132の化合物（24mg）をアモルファスとして得た。
実施例133及び134は実施例132と同様にして表35及び36の化合物を得た。
実施例135
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-[(1-メチルピペリジン-2-イル)メチル]インダン-1-オール・フマル酸塩
参考例128の化合物(355mg)とMeI(1ml)のTHF溶液を1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノールに溶解し、NaBH4(267mg)を加えて60℃にて２時間攪拌した。反応溶液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.2）で精製した後、得られた生成物をEtOHに溶解し、10%Pd-C存在下に1気圧の水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。不溶物をセライトろ過して除き、溶媒を減圧留去することにより生成物を得た。これを等量のフマル酸でフマル酸塩とし、実施例135の化合物(212mg)をアモルファスとして得た。
実施例136
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-チエニル]-インダン-1-オール・フマル酸塩
2-(ジメチルアミノメチル)チオフェン(203mg)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて1.6M n-BuLiヘキサン溶液(0.9ml)を加えて同温にて１時間攪拌した。これに参考例64の化合物(100mg)のTHF溶液を加えてさらに１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩とすることにより実施例136の化合物（121mg）をアモルファスとして得た。
実施例137及び138は実施例6と同様にして表36の化合物を得た。
実施例139
5-フルオロ-7,7-ジメチル-8-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[4,5-b]フラン-8-オール・フマル酸塩
実施例140の化合物の脱塩体(500mg)のMeOH溶液に10%Pd-Cを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。１等量のフマル酸でフマル酸塩としてTHFから結晶化することにより実施例139の化合物(536mg)を無色結晶として得た。
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-チエニル]-インダン-1-オール・フマル酸塩
2-(ジメチルアミノメチル)チオフェン(203mg)のTHF溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃にて1.6M n-BuLiヘキサン溶液(0.9ml)を加えて同温にて１時間攪拌した。これに参考例64の化合物(100mg)のTHF溶液を加えてさらに１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩とすることにより実施例136の化合物（121mg）をアモルファスとして得た。
実施例137及び138は実施例6と同様にして表36の化合物を得た。
実施例139
5-フルオロ-7,7-ジメチル-8-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-インデノ[4,5-b]フラン-8-オール・フマル酸塩
実施例140の化合物の脱塩体(500mg)のMeOH溶液に10%Pd-Cを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。１等量のフマル酸でフマル酸塩としてTHFから結晶化することにより実施例139の化合物(536mg)を無色結晶として得た。
実施例140
5-フルオロ-7,7-ジメチル-8-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-インデノ[4,5-b]フラン-8-オール・フマル酸塩
参考例134の化合物(2.0g)のTHF溶液に、(N-メチルピペリジン-4-イル)マグネシウムクロリドの0.7M THF溶液(20ml)を加え、室温で１時間攪拌した。さらに
(n-Bu)4NFの1M THF溶液(24ml)を加え、さらに室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶して精製し、さらに１等量のフマル酸でフマル酸塩としてTHFより再結晶することにより実施例140の化合物を無色結晶として得た。
実施例141及び142は実施例6と同様にして表37の化合物を得た。
実施例143
4-(9-フルオロ-5,5-ジメチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4aH-インデノ[1,7-ef][1,4]ジオキセピン-4a-イル-1-メチルピペリジン・フマル酸塩
実施例142の化合物(910mg)のTHF溶液に3N塩酸(9ml)、濃塩酸(2.3ml)を加えて60℃にて3日間過熱攪拌した。反応用液をNaOH水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩としてアセトンより再結晶することにより実施例143の化合物（320mg）を無色結晶として得た。
実施例144
1-(6’-フルオロ-7’-メトキシ-2’,2’-ジメチル-2’,3’,4,5-テトラヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,1’-インデン]-5-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン・フマル酸塩
参考例140の化合物(200mg)のDMF溶液に50%Me2NH水溶液(1ml)を加えて80℃にて３時間加熱攪拌した。反応溶液を水、酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩とすることにより実施例144の化合物(182mg)をアモルファスとして得た。
実施例145は実施例144と同様に、実施例146は実施例6と同様にして表38の化合物を得た。
5-フルオロ-7,7-ジメチル-8-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-インデノ[4,5-b]フラン-8-オール・フマル酸塩
参考例134の化合物(2.0g)のTHF溶液に、(N-メチルピペリジン-4-イル)マグネシウムクロリドの0.7M THF溶液(20ml)を加え、室温で１時間攪拌した。さらに
(n-Bu)4NFの1M THF溶液(24ml)を加え、さらに室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶して精製し、さらに１等量のフマル酸でフマル酸塩としてTHFより再結晶することにより実施例140の化合物を無色結晶として得た。
実施例141及び142は実施例6と同様にして表37の化合物を得た。
実施例143
4-(9-フルオロ-5,5-ジメチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4aH-インデノ[1,7-ef][1,4]ジオキセピン-4a-イル-1-メチルピペリジン・フマル酸塩
実施例142の化合物(910mg)のTHF溶液に3N塩酸(9ml)、濃塩酸(2.3ml)を加えて60℃にて3日間過熱攪拌した。反応用液をNaOH水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩としてアセトンより再結晶することにより実施例143の化合物（320mg）を無色結晶として得た。
実施例144
1-(6’-フルオロ-7’-メトキシ-2’,2’-ジメチル-2’,3’,4,5-テトラヒドロ-3H-スピロ[フラン-2,1’-インデン]-5-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン・フマル酸塩
参考例140の化合物(200mg)のDMF溶液に50%Me2NH水溶液(1ml)を加えて80℃にて３時間加熱攪拌した。反応溶液を水、酢酸エチルで分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1）で精製した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩とすることにより実施例144の化合物(182mg)をアモルファスとして得た。
実施例145は実施例144と同様に、実施例146は実施例6と同様にして表38の化合物を得た。
実施例147
1-メチル-4-(7-メチル-2,3,3a,4-テトラヒドロ-8bH-インデノ「1,2-b」フラン-8b-イル)ピペリジン・フマル酸塩
実施例146の化合物(1.59g)のTHF溶液に、3N HCl水溶液15mlを加え、2時間激しく攪拌した。反応溶液に１N NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩とし、MeOH-ジエチルエーテルより再結晶することにより実施例147の化合物(1.41g)を無色結晶として得た。
実施例148は参考例149と同様にして表38の化合物を得た。
参考例149
4,6-ジブロモ-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オン
参考例96の化合物(39g)とPhI(OAc)2(47g)の1,2-ジクロロエタン懸濁液を40℃で３時間攪拌した。窒素の発生が完全に収まったのを確認し、飽和炭酸水素ナトリウム、５%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。ついで残渣をTHFに溶解し、t-BuOK
(9.7g)を加えて70℃にて３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルと飽和食塩水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル(200ml)とn-ヘキサン（500ml）を加えて攪拌し、不溶物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより参考例149の化合物(20g)を淡褐色粉末として得た。
実施例150は実施例149と同様に、実施例151は実施例153と同様にして表38及び39の化合物を得た。
実施例152
シス-7-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1,3-ジオール・フマル酸塩
実施例151の化合物(6.5g)を2N塩酸(100ml)に溶解し５時間加熱還流した。氷冷下、アンモニア水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣とトランス-2,3-ビス(ベンゾイロキシ)コハク酸(6.3g)の混合物にイソプロパノールを加えて攪拌した。原料のトランスジオール体が塩として析出するため析出物をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、希アンモニア水とクロロホルムで分液し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をフマル酸(1.4g)でフマル酸塩としてアセトンから結晶化することにより実施例152の化合物(4.25g)を無色結晶として得た。
1-メチル-4-(7-メチル-2,3,3a,4-テトラヒドロ-8bH-インデノ「1,2-b」フラン-8b-イル)ピペリジン・フマル酸塩
実施例146の化合物(1.59g)のTHF溶液に、3N HCl水溶液15mlを加え、2時間激しく攪拌した。反応溶液に１N NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、１等量のフマル酸でフマル酸塩とし、MeOH-ジエチルエーテルより再結晶することにより実施例147の化合物(1.41g)を無色結晶として得た。
実施例148は参考例149と同様にして表38の化合物を得た。
参考例149
4,6-ジブロモ-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オン
参考例96の化合物(39g)とPhI(OAc)2(47g)の1,2-ジクロロエタン懸濁液を40℃で３時間攪拌した。窒素の発生が完全に収まったのを確認し、飽和炭酸水素ナトリウム、５%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。ついで残渣をTHFに溶解し、t-BuOK
(9.7g)を加えて70℃にて３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルと飽和食塩水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル(200ml)とn-ヘキサン（500ml）を加えて攪拌し、不溶物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより参考例149の化合物(20g)を淡褐色粉末として得た。
実施例150は実施例149と同様に、実施例151は実施例153と同様にして表38及び39の化合物を得た。
実施例152
シス-7-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1,3-ジオール・フマル酸塩
実施例151の化合物(6.5g)を2N塩酸(100ml)に溶解し５時間加熱還流した。氷冷下、アンモニア水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣とトランス-2,3-ビス(ベンゾイロキシ)コハク酸(6.3g)の混合物にイソプロパノールを加えて攪拌した。原料のトランスジオール体が塩として析出するため析出物をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、希アンモニア水とクロロホルムで分液し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をフマル酸(1.4g)でフマル酸塩としてアセトンから結晶化することにより実施例152の化合物(4.25g)を無色結晶として得た。
実施例153
トランス-5,7-ジブロモ-6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1,3-ジオール
LiAlH4のTHF(200mll)懸濁液を-78℃に冷却し、これに攪拌中、実施例149の化合物(20g)のTHF(50ml)溶液を15分かけて滴下した。滴下終了後、冷却槽を外して、１時間かけて0℃まで昇温した。氷冷しながらNa2SO4.10H2Oを加えて攪拌した後、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1〜5：1：0.1）で精製し、実施例153の化合物(3.2g)をアモルファスとして得た。
実施例154
トランス-7-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)インダン-1,3-ジオール
参考例144の化合物(1.04g)のTHF溶液にMeI(0.52ml)を加えて６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去することにより4-(7-ブロモ-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチルピリジニウム ヨージド(1.46g)をアモルファスとして得た。これをMeOHに溶解し、-10℃にてNaBH4(545mg)を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、析出物をろ取することにより実施例154の化合物(640mg)を無色結晶として得た。
実施例155
シス-7-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)インダン-1,3-ジオール
参考例154と同様にして得た4-(7-ブロモ-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチルピリジニウム ヨージド(285mg)とCeCl3(858mg)のメタノール溶液に水数滴を加えて攪拌し、これに-10℃にてNaBH4(132mg)を加えて３時間攪拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより実施例155の化合物を無色アモルファス(70mg)として得た。
実施例156は実施例153と同様にして表40の化合物を得た。
トランス-5,7-ジブロモ-6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1,3-ジオール
LiAlH4のTHF(200mll)懸濁液を-78℃に冷却し、これに攪拌中、実施例149の化合物(20g)のTHF(50ml)溶液を15分かけて滴下した。滴下終了後、冷却槽を外して、１時間かけて0℃まで昇温した。氷冷しながらNa2SO4.10H2Oを加えて攪拌した後、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝20：1：0.1〜5：1：0.1）で精製し、実施例153の化合物(3.2g)をアモルファスとして得た。
実施例154
トランス-7-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)インダン-1,3-ジオール
参考例144の化合物(1.04g)のTHF溶液にMeI(0.52ml)を加えて６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去することにより4-(7-ブロモ-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチルピリジニウム ヨージド(1.46g)をアモルファスとして得た。これをMeOHに溶解し、-10℃にてNaBH4(545mg)を加えて同温にて１時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、析出物をろ取することにより実施例154の化合物(640mg)を無色結晶として得た。
実施例155
シス-7-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)インダン-1,3-ジオール
参考例154と同様にして得た4-(7-ブロモ-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-メチルピリジニウム ヨージド(285mg)とCeCl3(858mg)のメタノール溶液に水数滴を加えて攪拌し、これに-10℃にてNaBH4(132mg)を加えて３時間攪拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより実施例155の化合物を無色アモルファス(70mg)として得た。
実施例156は実施例153と同様にして表40の化合物を得た。
実施例157
3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-5-カルボン酸
実施例89の化合物(31mg)、1,4-シクロヘキサジエン(0.6ml)のEtOH溶液をアルゴン雰囲気下、10%Pd-C存在下、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過して不溶物を除去し、溶媒を減圧留去することにより実施例157の化合物(24mg)を無色粉末として得た。
実施例158
7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール・フマル酸塩
実施例54の化合物(100mg)のAc2O(1.0ml)溶液を0℃に冷却し、発煙硝酸(16mg)のAc2O(1.0ml)溶液をゆっくり加えた。30分間撹拌後、さらに発煙硝酸(30mg)を加えて同温にて30分間撹拌した。反応溶液に氷水を加えて攪拌後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールおよび7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールの混合物を得た。さらにこれを１等量のフマル酸でフマル酸塩とし、EtOHより再結晶することにより実施例158の化合物を無色結晶として得た。
3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-5-カルボン酸
実施例89の化合物(31mg)、1,4-シクロヘキサジエン(0.6ml)のEtOH溶液をアルゴン雰囲気下、10%Pd-C存在下、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過して不溶物を除去し、溶媒を減圧留去することにより実施例157の化合物(24mg)を無色粉末として得た。
実施例158
7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール・フマル酸塩
実施例54の化合物(100mg)のAc2O(1.0ml)溶液を0℃に冷却し、発煙硝酸(16mg)のAc2O(1.0ml)溶液をゆっくり加えた。30分間撹拌後、さらに発煙硝酸(30mg)を加えて同温にて30分間撹拌した。反応溶液に氷水を加えて攪拌後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールおよび7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-8-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールの混合物を得た。さらにこれを１等量のフマル酸でフマル酸塩とし、EtOHより再結晶することにより実施例158の化合物を無色結晶として得た。
実施例159
7-アミノ-6-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール および
実施例160
N-[5-ヒドロキシ-2-メトキシ-6,6-ジメチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5,6.7.8-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アセタミド
実施例55の化合物より実施例158と同様にニトロ化して得られた6-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールおよび6-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールの混合物(779mg))のEtOH-酢酸エチル混合溶液に10%Pd-Cを加え、水素（１気圧）雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、実施例159の化合物(167mg)、および実施例160の化合物(230mg)をアモルファスとして得た。（なお、実施例160の化合物の生成は原料中の残留無水酢酸によるものと推測される。）
実施例161は実施例159の化合物より実施例126と同様にして表40の化合物を得た。
7-アミノ-6-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール および
実施例160
N-[5-ヒドロキシ-2-メトキシ-6,6-ジメチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5,6.7.8-テトラヒドロナフタレン-1-イル]アセタミド
実施例55の化合物より実施例158と同様にニトロ化して得られた6-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールおよび6-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールの混合物(779mg))のEtOH-酢酸エチル混合溶液に10%Pd-Cを加え、水素（１気圧）雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライトろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：MeOH：飽和アンモニア水＝10：1：0.1）で精製し、実施例159の化合物(167mg)、および実施例160の化合物(230mg)をアモルファスとして得た。（なお、実施例160の化合物の生成は原料中の残留無水酢酸によるものと推測される。）
実施例161は実施例159の化合物より実施例126と同様にして表40の化合物を得た。
上記参考例化合物、及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を下記の表2〜40に示す。また、表41〜45に記載する化合物は、上記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして、又はそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Rf．：参考例、Ex. 実施例、STRUCTURE：構造式、DATA：データ、SALT:塩、
Ｂｎ：ベンジル基、Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、FA：フマル酸（Fumaric Acid）
Rf．：参考例、Ex. 実施例、STRUCTURE：構造式、DATA：データ、SALT:塩、
Ｂｎ：ベンジル基、Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、FA：フマル酸（Fumaric Acid）
上述したとおり、本発明化合物は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有しており、アルツハイマー病、脳血管性痴呆症（脳血管性認知症）、パーキンソン病、虚血性脳卒中、疼痛の治療並びに予防に有用であり、産業上利用することができる。
Claims (5)
- 式（ＩＩＩ）で示される環状アミン誘導体、又はその塩。
Ｘ1：結合、又は直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキレン、
Ｙ1：-ＯＨ、-Ｏ-直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキル、-ＮＨ2、又は-Ｎ3、
Ｒ1、及びＲ2：同一又は異なって、ハロゲン原子、又は直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキル、
Ｒ3〜Ｒ6：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキル、-Ｏ-直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキル、-ＯＨ、-ＣＮ、又は-ＣＦ3、
Ｒ7：水素原子、直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキル、-直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキレン-アリール、又は-直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキレン-ヘテロアリール、
Ｒ8〜Ｒ11：同一又は異なって、水素原子、又は直鎖若しくは分枝状のC1-6アルキル、
但し、６−クロロ−２，２−ジメチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）インダン−１−オールを除く。） - 2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
2,2,6-トリメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
5-ブロモ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
6-クロロ-5-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
6-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
7-ブロモ-6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
7-ブロモ-4-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
6-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
4-フルオロ-6-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
7-エトキシ-6-フルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
4-フルオロ-6,7-ジメトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
5,6-ジフルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
6-シアノ-4-フルオロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
7-ブロモ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
6,7-ジフルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
6-フルオロ-2,2,7-トリメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、
5,6,7-トリフルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オール、及び、
4-ブロモ-6,7-ジフルオロ-2,2-ジメチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)インダン-1-オールから選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。 - 請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の環状アミン誘導体又はその塩を含有する医薬組成物。
- ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である請求項３に記載の医薬組成物。
- 認知症の治療用医薬組成物である請求項３に記載の医薬組成物。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1039450A (en) * | 1963-12-07 | 1966-08-17 | Merck Ag E | Piperidine derivatives and their preparation |
| JPS56135472A (en) * | 1980-02-13 | 1981-10-22 | Sandoz Ag | Indane derivative, manufacture and use |
| JPS5989661A (ja) * | 1982-10-07 | 1984-05-23 | ケフアラス・アクチエゼルスカベツト | フエニルインデン誘導体、その酸付加塩、及び製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| EP0392059B1 (de) * | 1989-04-14 | 1993-09-15 | Merz & Co. GmbH & Co. | Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Prävention und Behandlung der cerebralen Ischämie |
| US5703239A (en) * | 1995-06-02 | 1997-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indanylpiperidines as melatonergic agents |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS5989661A (ja) * | 1982-10-07 | 1984-05-23 | ケフアラス・アクチエゼルスカベツト | フエニルインデン誘導体、その酸付加塩、及び製造方法 |
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