EA029313B1

EA029313B1 - Производные пиперазина и их применение в качестве лекарственного средства

Info

Publication number: EA029313B1
Application number: EA201600323A
Authority: EA
Inventors: Кристоф Хёнке; Риккардо Джованнини; Ута Лессель; Хольгер Розенброк; Бернхард Шмид
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2014-10-15
Publication date: 2018-03-30
Also published as: CL2016000884A1; PH12016500577B1; MX2016004847A; UY35785A; JP6483105B2; PH12016500577A1; CN105636961B; KR102281284B1; ES2745555T3; US9233953B2; HUE047044T2; AU2014336258A1; CA2926754C; EP3057963B1; TW201609716A; EA201600323A1; EP3057963A1; AR098037A1; BR112016008062B1; CA2926754A1

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным пиперазина общей формулы (I)и к получению указанных соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение в соответствии с общей формулой (I), и к применению указанных соединений для лечения различных терапевтических состояний, связанных с переносчиком глицина-1 (GlyT1).

Description

Изобретение относится к замещенным производным пиперазина общей формулы (I)

029313 Β1

и к получению указанных соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение в соответствии с общей формулой (Ι), и к применению указанных соединений для лечения различных терапевтических состояний, связанных с переносчиком глицина-1 (О1уТ1).

029313

Настоящее изобретение относится к замещенным производным пиперазина общей формулы (I)

и к получению указанных соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение в соответствии с общей формулой (I), и к применению указанных соединений для лечения различных терапевтических состояний, связанных с переносчиком глицина-1.

Область техники, к которой относится изобретение

Общее представление о роли ингибиторов переносчика глицина-1 (О1уТ1) для лечения заболеваний можно получить, например, из Ш02010/086251. Эта роль ингибиторов переносчика глицина-1 (О1уТ1) в равной степени применима и к настоящему изобретению. В нижеследующих отрывках с. 1-4 заявки Ш02010/086251 будут частично процитированные и/или измененные и при любых обстоятельствах рассмотренные соответствующие дополнительные подробности, известные из уровня техники, добавлены для того, чтобы обеспечить состояние уровня техники вспомогательной информацией для настоящего изобретения.

Шизофрения представляет собой прогрессирующее и обладающее разрушающим действием психиатрическое заболевание, которое характеризуется эпизодическими позитивными симптомами, такими как бред, галлюцинации, нарушения мышления и психоз, а также стойкими негативными симптомами, такими как эмоциональная тупость, нарушение внимания и социальная изоляция, а также нарушения познавательных способностей (Бе^1§ Ό.Α. апб ЫеЪегтап 1.Л., 2000, №игоп, 28:325-33).

Гипотеза о шизофрении была предложена в середине 1960-х годов исходя из психотомиметического действия, вызванного блокадой глутаматной системы соединениями, такими как фенциклидин (РСР) и родственными средствами (например, кетамин), которые являются неконкурентными антагонистами глутаматного Ν-метил-О-аспартатного рецептора (ΝΜΌΑ). Интересно, что у здоровых добровольцев РСР-индуцированное психотомиметическое действие включает в себя позитивные и негативные симптомы, а также когнитивную дисфункцию, таким образом, непосредственно напоминающие шизофрению у пациентов (.ΌυιΙΙ Ό.Ο. е! а1., 1999, Вю1. РзусЫайу, 45:668-679); см. также 1еп18сй апб Ко!й, 1999, №игор§усйорйагтасо1оду 20:201-225). Вследствие этого, увеличение нейротрансмиссии ΝΜΌΑрецептора в центральной нервной системе дает возможность для разработки новых подходов к лечению шизофрении, а также других неврологических и психиатрических заболеваний, связанных с ΝΜΌΑрецептором и/или глутаматергической дисфункцией. ΝΜΌΑ-рецептор представляет собой лигандактивируемый ионный канал, состоящий из комбинации двух субъединиц ΝΚ1 и двух субъединиц ΝΚ2, и для активации требует сопутствующего связывания глутамата в субъединице ΝΚ2 и глицина в качестве коагониста в субъединице ΝΚ1 (1ойп§оп апб Αδсйе^, 1987, ИаШге 325:529-531). Одна из стратегий усиления активности ΝΜΌΑ-рецептора заключается в повышении концентрации глицина в локальном микроокружении синаптических ΝΜΌΑ-рецепторов путем ингибирования О1уТ1 (Вегдегоп К. е! а1., 1998, Ргос. Иа!1. Αсаб. 8ст Ό8Α 95:15730-15734). На самом деле, клинические исследования с прямыми агонистами глицинового сайта Ό-серином и прототипом инибитора О1уТ1, саркозином, который увеличивает глицин в синаптической щели, показали некоторую эффективность для лечения негативных симптомов и в меньшей степени позитивных и познавательных симптомов шизофрении (Тδа^ е! а1., 2004, Вю1. Рδусй^а!^у 44:1081-1089; Бапе е! а1., 2005, Вю1. Рδусй^а!^у 63:9-12). В последнее время было сообщено о клинической эффективности в отношении негативных симптомов у пациентов с шизофренией для ингибитора О1уТ1 КО1678, испытанного в клинической фазе II испытаний, в качестве дополнительного лечения к имеющимся на рынке нейролептическим средствам (ИтЪпсй! е! а1., 2011, 8сй1/орйг. Ви11. 37(8ирр1. 1):324).

Об эффективности в различных животных моделях/тестах для позитивных и негативных симптомов шизофрении, а также в некоторых заданиях на память сообщалось в литературных источниках для различных ингибиторов О1уТ1. Более подробно, селективные ингибиторы О1уТ1 88К504734 и 88К103800 оказались эффективными в двух моделях для антипсихотической активности, т.е. реверсирования антагониста ΝΜΌΑ-рецептора, вызванного гиперлокомоцией и преимпульсным ингибированием, хорошо известных моделях для позитивных симптомов шизофрении (Оероог!еге е! а1., 2005, Nеи^οрδусйοрйа^тасо1оду 30:1963-1985; Вои1ау е! а1., 2008, Рйагтасо1. Вюсйет. Вейау. 91:47-58). В отношении негативных симптомов 88К504734 показал увеличение дофамина в префронтальной коре, механистической модели т У1уо для негативных симптомов при шизофрении (Оероог!еге е! а1., 2005, Nеи^οрδусйοрйа^тасο1οду 30:1963-1985). Что касается улучшения памяти, то селективные ингибиторы О1уТ1 88К504734 и 88К103800 оказались эффективными в тесте на социальное распознавание (ОерооЧеге е! а1., 2005, №игорδусйοрйа^тасο1οду 30:1963-1985; Вои1ау е! а1., 2008, Рйагтасо1. Вюсйет. Вейау. 91:47-58). Другой ингибитор О1уТ1, ΝΙ-Τ8, оказался действенным в тесте на распознавания объектов и социальное распознавание касательно реверсирования вызванных ΜΚ-801 нарушений познавательных способностей (Кап^а\\ц

- 1 029313

е! а1., 2008, ВеЬау. Вгат Ке8. 186:78-83; 8Ыта/ак| е! а1., 2010, Р§усЬорЬагтасо1о§у 209:263-270). К тому же, усиливающее действие на длительную потенциацию в срезах гиппокампа может быть подтверждено с ΝΡΡ8, показывающим, что ингибирование О1уТ1 приводит к усилению синаптической пластичности, которая имеет решающее значение для формирования памяти на клеточном уровне (Кшпеу е! а1., 2003, 1. №иго§сг 23:7586-7591). На самом деле, глутаматная нейротрансмиссия, в частности активность ΝΜΌΑрецептора, играет ключевую роль в синаптической пластичности, обучении и памяти, так как ΝΜΌΆрецепторы, по-видимому, служат в качестве градуированного переключателя для управления отпиранием предела синаптической пластичности и формирования памяти (Β1Ϊ88 Т.У. апс.1 СоШпдпбде О.Б., 1993, ХаИле, 361:31-39).

Кроме того, ингибиторы О1уТ1 оказались эффективными в животных моделях депрессии, страха и сна, таких как хронический умеренный стресс, ультразвуковые сигналы бедствия у детенышей крыс и увеличенная латентность парадоксального сна (1)ероог1еге е! а1., 2005, Хенгор8усНорНагтасо1оуу 30:19631985).

Из головного мозга млекопитающего были клонированы два разных гена-переносчика глицина (О1уТ1 и О1уТ2), которые стали источником двух переносчиков, обладающих 50% гомологией последовательностей аминокислот. О1уТ1 представляет собой четыре изоформы, возникающие из альтернативного сплайсинга и применения альтернативного промотора (1а, 1Ь, 1с и Ы). Только две из этих изоформ были обнаружены в головном мозге грызунов (О1уТ1а и О1уТ1Ь). О1уТ2 также представляет собой некоторую степень гетерогенности. Две изоформы О1уТ2 (2а и 2Ь) были идентифицированы в головном мозге грызунов. Известно, что О1уТ1 локализуется в ЦНС и в некоторых периферических тканях, тогда как О1уТ2 является характерным для ЦНС главным образом в заднем мозге и спинном мозге (/айа е! а1., 1995, 1. Хеиго8С1. 15:3952-3969). О1уТ1 экспрессируется в глие и нейронах, и его локализацию обнаруживают в глутаматергических синапсах (СиЬе1о8 е! а1., 2005, СегеЬ. Сог!ех 15:448-459).

Ингибиторы переносчика глицина пригодны для лечения неврологических и психиатрических расстройств. Большинство из подразумеваемых болезненных состояний представляют собой психозы, шизофрению (Агтег К.Е. апс.1 МШег Ό.Τ, 2001, Ехр. Орт. ТЬег. Ра!еп!8 11: 563-572), психотические расстройства настроения, такие как тяжелое большое депрессивное расстройство, расстройства настроения, связанные с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, связанная с биполярными расстройствами и расстройства настроения, связанные с шизофренией (Рга1опд Е.Т. е! а1., 2002, Ргод. ХеигоЬюк, 67:173-202), аутические расстройства (Саг188оп М.Б., 1998, 1. Хеига1 Тгап8. 105:525-535), нарушения познавательных способностей, такие как слабоумие, включая слабоумие, связанное с возрастом и старческое слабоумие альцгеймеровского типа, нарушения памяти у млекопитающих, включая человека, синдромы дефицита внимания и боль (Агтег К.Е. апс.1 МШег Ό.Τ, 2001, прим. Орт. ТЬег. Ра!еп!8, 11:563-572).

Таким образом, увеличенная активация ΝΜΌΑ-рецепторов посредством ингибирования О1уТ1 может привести к созданию средств, которые способны лечить психоз, шизофрению (позитивные, негативные и познавательные симптомы), слабоумие и другие заболевания, в которых нарушены познавательные процессы, такие как синдромы дефицита внимания, болезнь Альцгеймера или другие неврологические и психиатрические заболевания.

Указанные выше концепции, связанные с ингибированием О1уТ1, представляют огромный интерес, в особенности в отношении расстройства познавательных способностей, связанных с болезнью Альцгеймеры или шизофренией.

Краткое изложение сущности изобретения

в которой К¹ и К² являются такими, как описано в настоящей заявке, или обозначают их соли, предпочтительно их фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, изобретение относится к приготовлению указанных активных соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение в соответствии с общей формулой (I), и к применению указанных активных соединений для лечения различных терапевтических состояний.

Задача изобретения

Предлагаемые в изобретении соединения в соответствии с общей формулой (I) проявляют свойства, ингибирующие переносчика глицина-1 (О1уТ1). Следовательно, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям в соответствии с общей формулой I и к их солям в качестве модуляторов С1уТ1.

Другой аспект изобретения относится к физиологически приемлемым солям соединений общей

- 2 029313

формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением с неорганическими или органическими кислотами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его физиологически приемлемую соль, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или их физиологически приемлемой соли или к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I) или их физиологически приемлемые соли для применения в предотвращении и/или лечении патологий, связанных с О1уТ 1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I или к их физиологически приемлемой соли или к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I или их физиологически приемлемые соли для применения в предотвращении и/или лечении заболеваний или состояний, на которые можно оказывать влияние ингибированием О1уТ1, к таким состояниям относят позитивные и негативные симптомы шизофрении, а также связанные с шизофренией расстройства познавательных способностей, болезнь Альцгеймера и другие неврологические и психиатрические расстройства. Применение включает в себя изготовление лекарственных средств для лечения соответствующих заболеваний.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

в которой К¹ выбирают из группы К^1а, состоящей из фенила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, N или δ, причем фенил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими К³, предпочтительно одним или двумя К³;

К² выбирают из группы К^2а, состоящей из арила, 5- или 6-членного моноциклического гетероарила и от 8- до 10-членного бициклического гетероарила, моно- или бициклического гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, N или δ, причем арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими К⁴, предпочтительно одним или двумя К⁴;

К³ выбирают из группы К^3а, состоящей из галогена, -С_1-4-алкила и -С_3-6-циклоалкила, причем -С_1-4алкил или -С_3-6-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

К⁴ выбирают из группы К^4а, состоящей из галогена, -СН -С_1-4-алкила, -С_3-6-циклоалкила, -С_1-3алкила-С_3-6-циклоалкила и -О-С_1-6-алкила, причем С_1-4-алкил, -С_3-6-циклоалкил, -С_1-3-алкил -С_3-6циклоалкил или -О-С_1-6-алкил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;

или к их таутомерам, их стереоизомерам, их смесям и к их солям.

Если не указано иное, группы, остатки и заместители, в частности К¹, К², К³ и К⁴, определены, как указано выше и в дальнейшем. Если остатки, заместители или группы встречаются несколько раз в соединении, то они могут иметь одинаковые или разные значения. Некоторые предпочтительные значения групп и заместителей соединений, предлагаемых в изобретении, будут приведены в дальнейшем.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К¹ выбирают из группы К^1Ь, состоящей

из

где На1 представляет собой галоген;

η представляет собой 0, 1 или 2;

X представляет собой δ или О;

Υ представляет собой N или СН.

из

где На1 представляет собой галоген;

- 3

029313

из

η представляет собой 1 или 2;

X представляет собой δ или О;

Υ представляет собой N или СН.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К¹ выбирают из группы К^1с, состоящей

где На1 представляет собой -Р или -С1;

η представляет собой 1 или 2;

X представляет собой δ или О.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К¹ выбирают из группы К^ы, состоящей

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К¹ выбирают из группы К^1е, состоящей

1 1£

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К выбирают из группы К , состоящей

- 4 029313

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К¹ выбирают из группы К?⁸, состоящей

из

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К³ выбирают из группы К^3Ь, состоящей из Р, С1, -СН3, -СН2СН3 или циклопропила, причем -СН3, -СН2СН3 и циклопропил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, выбранными из Р или С1. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К³ выбирают из группы К^3с, состоящей из Р, С1, -СН3, -СР₃ и циклопропила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К² выбирают из группы К^2Ь, состоящей из нафтила,

причем и независимо друг от друга означают N или СН при условии, что кольцевая система несет максимум три Ν-атома;

Υ представляет собой О или 8;

представляет собой О, 8 или ΝΗ и

указанные выше кольцевые системы необязательно замещены одним или несколькими К⁴, предпочтительно одним или двумя К⁴.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К² выбирают из группы К^2с, состоящей из

- 5 029313

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К² выбирают из группы К^2а, состоящей

из

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К² выбирают из группы К^2е, состоящей

из

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К² выбирают из группы К^2£, состоящей

из

В другом варианте осуществления настоящего изобретения К⁴ выбирают из группы К^4Ь, состоящей из Е, С1, Вг, -СЫ, -СН3, -СН2СН3 или циклопропила, причем -СН3, -СН2СН3 и циклопропил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, выбранными из Е или С1. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К⁴ выбирают из группы К^4с, состоящей из Е, С1, -СЫ, -СН3, -СЕ₃ и циклопропила.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям или их солям в соответствии со структурой формулы (II)

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям или их солям в соответствии со структурой формулы (III)

- 6 029313

для соответствующего заместителя, как описано выше. Таким образом, для приведенных выше определений предпочтительные отдельные варианты осуществления первого объекта изобретения полностью характеризуются термином (К^1х, К^2х, К^3х и К^4х), где для каждого индекса х приведено отдельное значение, которое находится в диапазоне от "а" до самой последней по порядку буквы, приведенной выше. Все отдельные варианты осуществления, описанные обозначением, приведенным в скобках, со всеми перестановками индексов х, относящиеся к приведенным выше терминам, входят в объем настоящего изобретения.

В приведенной ниже табл. 1 представлены в качестве примера и расположенные в порядке возрастания предпочтения с переходом от первой строки к последней строке такие варианты осуществления от Е-1 до Е-18 изобретения, которые считаются предпочтительными. Это означает, что вариант осуществления Е-18, представленный в последней строке табл. 1, является наиболее предпочтительным вариантом осуществления.

Таблица 1

Предпочтительные варианты осуществления от Е-1 до Е-18 изобретения и их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли

	К¹	к²	к³	К⁴
Е-1	Ё¹³	к²⁵"	к²⁰	Τ’⁵
Е-2’	Ё^	к.^2а	к²”
Е-2	Ё¹³	_К2а	к³⁸	"К*⁵
Е-3	к⁷¹	Ё²³	Ё"	~Ё*«
Е-4	к⁷"	_]?а	К^2а	~Ё³³
Е-5	Ё¹³		к^за
Е-6	Ё¹³		Ё^а	К”
Е-7	к⁷"		К²⁰	“Й*³
Е-8	к^,с	Ё²³	Ё^с	К⁴⁰
Е-9	к^1с	К^2е		-
Е-10	к¹³	Ё²³	-	к'^с
Е-11	Ё¹³	К^2с	-	-
Е-12	Ё¹³	Ё²³	-	-
Е-13	К⁷³	Ё²⁵	-	-
Е-14	к⁷"	_К2е	-	-
Е-14’		Ё²³	-	-
Е-15		_К2С	-	-
Е-15’	к¹⁸	Ё²²	-	-
Е-16	к^и	Ё²³	-	-
Е-16’	к¹⁸	Ё²³	-	-
Е-17	к¹¹	_К2е	-	-
Е-17*	к¹⁸	к²²	-	-
Е-18	К^и	к²¹	-	-
Е-18’	к¹⁸	к²¹	-	-

Соответственно, например, Е-10 охватывает соединения формулы I, в которой К¹ выбирают из

группы, которая включает

р

К²

выбирают из группы, которая включает нафтил,

- 7 029313

где и независимо друг от друга означают N или СН при условии, что кольцевая система несет максимум три Ν-атома;

Υ представляет собой О или 8; представляет собой О, 8 или ΝΗ;

указанные выше кольцевые системы необязательно замещены одним или несколькими К⁴ и где

К⁴ выбирают из группы, которая включает Р, С1, -ΟΝ, -СН₃, -СР₃ и циклопропил.

Используемые термины и определения

Общие определения.

Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые им должен придавать специалист в данной области техники в соответствии с описанием и контекстом. Однако, если не указано иное, то при использовании в описании, приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.

В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например С1_-6-алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, содержащих две или большее количество подгрупп, последняя названная подгруппа является местом присоединения радикала, например заместитель "-С_1-3-алкиларил" означает арильную группу, которая присоединена к С₁-С₃-алкильной группе, последняя присоединена к ядру молекулы или к группе, к которой присоединен заместитель.

Знак звездочки можно использовать в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено.

Стереохимия/сольваты/гидраты.

Если специально не указано иное (например, стереохимическими обозначениями, перспективными изображениями и т.д.), то по всему описанию и в прилагаемой формуле изобретения определенная химическая структура, формула или название должны охватывать их таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, Ε/Ζ-изомеры и т.д.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также их соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения.

Алкил.

Термин "С_1-п-алкил", где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, с разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до η атомов С. Например, термин С_1-5-алкил включает радикалы Н₃С-, Н₃С-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН(СН₃)-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН(СН₃)-, Н₃ССН(СН₃)-СН₂-, Н₃С-С(СН₃)₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-, Н₃С-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2СН(СН2СН3)-.

Арил.

Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил включает, но не ограничивается только ними, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.

Циклоалкил.

Термин "С_3-п-циклоалкил", где η является целым числом, равным от 4 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклический, насыщенный, с неразветвленной цепью углеводородный радикал, содержащий от 3 до п атомов С. Например, термин С₃-С₇-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Галоген.

Термин галоген, как правило, означает фтор, хлор, бром и йод.

Гетероарил.

Термин "гетероарил" означает моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей Ν, О или 8(О)_Г, где г = 0, 1 или 2, содержащие от 5 до 14 кольцевых атомов, где по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца. Подразумевается, что термин "гетероарил" включает все возможные изомерные формы.

- 8 029313

Таким образом, термин "гетероарил" охватывает приведенные ниже типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов, и в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности

Многие из приведенных выше терминов могут быть использованы неоднократно в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из приведенных выше значений, независимо друг от друга.

Соли.

Выражение "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем описании для указания таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются пригодными для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.

При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемые соли" означают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ними, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как аминогруппы; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными остатками, такими как карбоксигруппы и т.п. Например, такие соли включают соли, образованные с аммиаком, Баргинином, бетаином, бенетамином, бензатином, гидроксидом кальция, холином, 2-диметиламиноэтанолом, диэтаноламином (2,2'-имино-бис-(этанол)), диэтиламином, 2-(диэтиламино)этанолом, 2аминоэтанолом, этилендиамином, Ν-этилглюкамином, гидрабамином, 1Н-имидазолом, лизином, гидроксидом магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолином, пиперазином, гидроксидом калия, 1-(2гидроксиэтил)пирролидином, гидроксидом натрия, триэтаноламином (2,2',2''-нитрило-трис-(этанол)), трометамином, гидроксидом цинка, уксусной кислотой, 2,2-дихлоруксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, Б-аспарагиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, 2,5-дигидроксибензойной кислотой, 4-ацетамидобензойной кислотой, (+)-камфорной кислотой, (+)-камфор-10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, коричной кислотой, лимонной кислотой, цикламовой кислотой, декановой кислотой, додецилсульфоновой кислотой, этан- 9 029313

1,2-дисульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этилендиаминтетрауксусной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, галактаровой кислотой, гентизиновой кислотой, Ό-глюкогептоновой кислотой, Ό-глюконовой кислотой, Ό-глюкуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, 2-оксоглутаровой кислотой, глицерофосфорной кислотой, глицином, гликолевой кислотой, гексановой кислотой, гиппуровой кислотой, бромистоводородной кислотой, хлористо-водородной кислотой, изомасляной кислотой, БЬ-молочной кислотой, лактобионовой кислотой, лауриновой кислотой, лизином, малеиновой кислотой, (-)-Ь-яблочной кислотой, малоновой кислотой, БЬ-миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, нафталин-1,5дисульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой, никотиновой кислотой, азотной кислотой, октановой кислотой, олеиновой кислотой, оротовой кислотой, щавелевой кислотой, пальмитиновой кислотой, памоевой кислотой (эмбоновой кислотой), фосфорной кислотой, пропионовой кислотой, (-)-Ь-пироглутаминовой кислотой, салициловой кислотой, 4аминосалициловой кислотой, себациновой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, дубильной кислотой, (+)-Е-винной кислотой, тиоциановой кислотой, η-толуолсульфоновой кислотой и ундециленовой кислотой. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также публикацию Рйагтасеийса1 §ай§, Вегде, δ.Μ. е1 а1., I. Рйагт. 8сх., (1977), 66, 1-19).

Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, при помощи обычных химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия этих соединений в форме свободной кислоты или основания с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, таком как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или в их смеси.

Соли других кислот, отличающиеся от указанных выше, которые, например, пригодны для очистки или выделения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, трифторацетаты), также являются частью настоящего изобретения.

Соединения, предлагаемые в изобретении, можно получить, используя в принципе известные способы синтеза. Предпочтительно соединения получают при помощи нижеследующих способов в соответствии с изобретением, которые более подробно описаны в дальнейшем.

Получение.

Приведенные ниже схемы, в общем, иллюстрируют способ получения соединений согласно общей формуле (I) соответствующих промежуточных соединений в качестве примера. Обозначенные аббревиатурами заместители могут быть такими, как определено выше, если в описаниях схем не приведены другие определения.

Схема 1

Схема 1: на первой стадии реакцию перекрестного сочетания Сузуки осуществляют исходя из коммерчески доступного 2-хлорпиразина и целевого производного бора (см. δа^ΐο К., Токйа Μ., Ша К., Тей гайейгоп, 2009, 3019-3026); последующая стадия гидрирования позволяет получить производное пиперазина, несущее заместитель в положении 2 (К¹) (см. Β1νΐ1ιίη Ό., Сйеп X., Рг^т§к1 ЕЕ, е1 а1., Вюогд. Мей. Сйет. Ьей, 2002. 3161-3165). Затем заместитель К² вводят посредством процедуры арилирования (см. 11ианд X., Вис1пуа1й δ.Ό. Εΐ а1., I. Ат. Сйет. δο^ 2003, 6653-6655. δсаη^о Μ., δΐΐ Ь. е1 а1., РМей.Сйет, 2011, 7678-7692. Сйаг1е§ Μ., δΛπ1ΐζ Р., Висй^а1й δ.Ε., Огд. Ьей., 2005, 3965-3968. Скан Э.М.Т., Мопясо К.Ь. βΐ а1., Тей. Ьей., 1998, 2933-2936. Скай Ό.Μ.Τ., Ьат. ΕΥ^. βΐ а1., Тей. Ьей., 2003, 3863-3866.) и конечное амидное сочетание позволяет получить конечные соединения в виде рацемических смесей. Отдельные энантиомеры можно получить после разделения соответствующих рацемических смесей посредством ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.

- 10 029313

Схема 2

Схема 2: на первой стадии α-галогенкетон вступает в реакцию с этан-1,2-диамином, чтобы после обработки восстановителем, таким как борогидрид натрия, получить производное пиперазина, замещенное в положении 2 (К¹) (см. Лгкоузку I., ЗапЕосй С. е! а1., 1. Меб. Сйеш., 1987, 388-394). Заместитель К²вводят посредством процесс арилирования, и конечное амидное сочетание позволяет получить конечные соединения в виде рацемических смесей.

Единичные энантиомеры можно получить после разделения соответствующих рацемических смесей посредством ВЭЖХ с использованием хиральной неподвижной фазы.

Схема 3

Вос₂О

ИаНСОз

т-бутанол/

Н₂О

ОН

о°У^к’

γ-Ν

т-бутанол

толуол

нсоон

Схема 3: на первой стадии энантиомерно чистое производное глицина подвергают стадии защиты; после этого происходит образование амида с последующим замыканием кольца, осуществляемым в кислых условиях. После этого производное дикетопиперазина восстанавливают бором с получением энантиомерно чистого производного пиперазина, несущего целевой заместитель в положении 2 (К¹). Заместитель К² вводят посредством процесса арилирования, и амидное сочетание позволяет получить конечные соединения. Данный способ позволяет получить конечные соединения с известной абсолютной конфигурацией (см. М. Вагйе1б, Ε.Ά. АЕОЪеЫц У.ЕНгиЪу и З.К.АаЙег, ЕАш.Сйеш.Зос.,1982,104, 3302-3306 и П.Е.№1еск1,В. На1регп, ЕЖ Аевбеу, 1оигпа1 о£ Огдашс Сйеш151гу 1967, 864).

Схема 4

о

Схема 4: на первой стадии энантиомерно чистый (К)-3-гидрокси-4,4-диметилдигидрофуран-2-он ацилируют с α-галогенированным кислотным производным; нижеследующая стадия позволяет получить производное пиперазинона, которое после этого восстанавливают бором; группу бензила удаляют в две последующие стадии, заместитель К² вводят посредством процесса арилирования, и амидное сочетание позволяет получить конечные соединения. Данный способ позволяет получить конечные соединения с известной абсолютной конфигурацией (см. 1ипд т 1апд, Зеоск Уопд Капд, Куоипд Нее Капд, Уопд 8ип Рагк, ТеЕайебгоп, 2011, 6221-6226).

- 11 029313

Схема 5

Схема 5: производные пиперазина, полученные как описано в схемах 1-3, можно подвергать стадии защиты до образования амидного производного; после этого защитную группу удаляют и конечная стадия характеризуется введением заместителя К², используя методики, известные из литературных источников.

Схема 6

к²

Схема 6: производные пиперазина, полученные как описано в схемах 1-3, после стадии защиты, можно подвергнуть реакции образования диастереомерной соли после обработки энантиомерно чистой карбоновой кислотой; может быть кристаллизована диастереомерная соль и после основной обработки энантиомерно чистое производное пиперазина после этого превращают в амидное производное. Защитную группу удаляют, и заместитель К² вводят посредством процесса арилирования, осуществляемого в соответствии с методиками, описанными в литературных источниках.

Схема 7: на первой стадии пиперазинамидное производное, полученное как описано в схеме 5, подвергают реакции с изоцианатом триметилсилила для образования промежуточной мочевины; после дегидратации обработкой посредством ΝαΟΗ и СНС1₃ цианопроизводное можно подвергнуть реакции с гидроксиламином и последующей циклизации с пригодным ангидридом, чтобы получить производное оксадиазола.

Схема 8: промежуточную мочевину, полученную реакцией пиперазинамидного производного, как описано в схеме 7, подвергают реакции циклизации с пригодным бромметилкетоном, чтобы получить производное оксазола.

- 12 029313

Схема 9

Схема 9: на первой стадии заместитель К² вводят в защищенное посредством Вое производное пиперазина при помощи процесса арилирования, после этого защитную группу удаляют, и полученный амин можно подвергнуть реакции с карбоновой кислотой, чтобы получить конечный продукт.

Схема 10

V

итЩ ϋγΛΙ

Λ

о

А

ιΛ^ιι ϋγύ

Реакция перекрёстного сочетания

и^и

" N

ю

°х>

о

.Ν^ Реакция перекрестного сочетания ϋ^ύ

, °γθ

Введение трифгорметильной группы

Схема 10: в случае если К¹ и К² содержат атом галогена, то замещение в К¹ и К² можно осуществить

с применение описанных методик синтеза; включение кольца циклопропила может быть достигнуто посредством применения методологии, описанной в Назшк Ζ., РоЫ К., Носек М., 5уп1йез18, 2009, 13091317; включение группы трифторметила может быть достигнуто посредством применения методологии, описанной в: Еепд-Ппд ^^пβ, 1ип1а Еап, Ηοπβ-Βίη 5ип и Х1ап§-1ип Уие, I. Сйеш. 5ос., Регкш Тгапз. 1,

1997, 3053-3057.

Соединения, предлагаемые в изобретении, преимущественно можно также получить, используя способы, описанные в примерах, которые следуют ниже, которые также можно комбинировать для этой цели со способами, известными специалисту в данной области техники из литературных источников.

Способ лечения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые рассматривают как эффективные в лечении заболеваний ("активные соединения" согласно общей формуле (I) и в особенности классы семейств соединений и их члены). Эти активные соединения в соответствии с изобретением представляют собой эффективные и селективные ингибиторы переносчика глицина-1 (О1уТ1). Таким образом, рассмотренные выше медицинские концепции, в частности, в разделе "Предпосылки создания изобретения" в водной части данного описания, представляют большой интерес в качестве области применения активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Активные соединения настоящего изобретения можно применять для разработки лекарственных средств. Такие лекарственные средства предпочтительно следует применять в лечении заболеваний, в которых ингибирование О1уТ1 может вызвать терапевтический, профилактический или изменяющий заболевание эффект. Предпочтительно лекарственные средства можно применять для лечения болезней, таких как психозы, нарушения функции памяти и обучения, шизофрения (позитивные и негативные симптомы шизофрении и расстройство познавательных способностей, связанное с шизофренией), слабоумие, такое как болезнь Альцгеймера и другие заболевания, при которых нарушены познавательные процессы, такие как синдромы дефицита внимания, болезнь Паркинсона, эпилепсия и/или биполярное расстройство.

Лекарственные средства пригодны для применения в способе, предпочтительно в терапевтическом способе, или способе для улучшения восприятия, концентрации, познавательной способности, обучения или памяти, которые, в частности, встречаются при состояниях, заболеваниях и/или синдромах, таких как умеренное расстройство познавательных способностей, амнестическое умеренное расстройство по- 13 029313

знавательных способностей, расстройства, связанные с возрастными нарушениями способности к обучению и памяти, возрастные потери памяти, сосудистое слабоумие, черепно-мозговая травма, инсульт, слабоумие, возникшее после инсульта (постинсультное слабоумие), посттравматическое слабоумие, общие нарушения концентрации внимания, нарушения концентрации внимания у детей с проблемами обучения и памяти, болезнь Альцгеймера, легкая форма болезни Альцгеймера, болезнь Альцгеймера от легкой до умеренной, болезнь Альцгеймера от умеренной до тяжелой, продромальная болезнь Альцгеймера, слабоумие с тельцами Леви, слабоумие с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессивный ядерный паралич, деменция с кортикобазальной дегенерацией, амиотрофический латеральный склероз (АЬ§), болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, таламическое слабоумие, слабоумие Крейтцфельда-Якоба, слабоумие, связанное с ВИЧ, эпилепсия, эпилепсия височной доли, психоз Корсакова или расстройство познавательных способностей, связанных с шизофренией, продромальной фазой шизофрении, глубоким депрессивным расстройством, депрессией, болезнью Паркинсона, эпилепсией, шизоаффективным расстройством или биполярным расстройством.

Другой аспект настоящего изобретения относится к лечению заболевания, которое чувствительно к ингибированию С1уТ1, в частности нарушений сна, таких как бессонница или нарколепсия, биполярное расстройство, депрессия, расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ/ошибочным употреблением лекарственных веществ, нарушения слуха, синдром дефицита (гиперактивности) внимания, воспалительная боль, невропатическая боль, расстройства аутистического спектра или расстройства импульсного контроля.

Таким образом, можно подвести итог, что лечебный аспект в соответствии с настоящим изобретением рассматривают как соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, в частности конкретно определенных видов активных соединений для применения в или в качестве лекарственного средства.

Такое лекарственное средство предпочтительно предназначено для терапевтического или профилактического предпочтительно терапевтического способа лечения заболевания ЦНС.

В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для лечения заболевания ЦНС, лечение которого возможно путем ингибирования С1уТ1.

В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, которое поддается лечению посредством ингибирования С1уТ1.

В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для применения в способе лечения болезни Альцгеймера, шизофрении (позитивные и негативные симптомы) или расстройства познавательных способностей, связанного с болезнью Альцгеймера или связанного с шизофренией.

В другом аспекте изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения состояния или болезни, выбранной из перечисленных выше групп состояний и заболеваний, причем способ включает в себя введение терапевтически эффективного количества активного соединения в соответствии с изобретением человеку, которому это необходимо.

Диапазон доз активного соединения в соответствии с настоящим изобретением, который применяют в сутки, как правило, составляет от 0.1 до 5000 мг, предпочтительно от 0.1 до 1000 мг, предпочтительно от 2 до 500 мг, более предпочтительно от 5 до 250 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 100 мг. Лекарственная форма (например, таблетка) предпочтительно может содержать между 2 и 250 мг, в частности предпочтительно между 10 и 100 мг активных соединений в соответствии с изобретением.

Другой аспект изобретения относится к активным соединениям согласно изобретению для применения в терапевтическом способе или для применения в качестве лекарственного средства. При указании терапевтический способ или лекарственное средство является предпочтительным для лечения состояния или заболевания, которые выбирают из группы состояний или заболеваний, указанных выше в данном разделе, который озаглавлен как "Способ лечения".

Фармацевтическая композиция.

Пригодные препараты для введения активных соединений в соответствии с изобретением являются очевидными специалистам в данной области техники с общей подготовкой и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, пастилки, лепешки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, средства для инъекции, средства для ингаляции, порошки и т.д. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находиться в пределах от 0.05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0.1 до 50 мас.% композиции в целом.

Пригодные таблетки можно изготовить, например, путем смешивания одного или большего количества активных соединений формулы (I) с известными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, вспомогательными веществами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут содержать несколько слоев.

- 14 029313

Примеры

Примеры, которые могут демонстрировать возможные фармацевтические составы, не ограничивая их.

Термин "активное вещество" означает одно или большее количество активных соединений в соответствии с изобретением, включая их соли. В случае одной из указанных выше комбинаций с одним или большим количеством других активных веществ термин "активное вещество" может также включать в себя дополнительные действующие вещества. Стандартные методики можно рассматривать для получения любого из указанных в настоящей заявке фармацевтических составов.

ТВЕРДЫЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ СОСТАВ СУППОЗИТОРИЙ

КАПСУЛЫ
активное вещество лактоза кукурузный крахмал	150.0 мг 87.0 мг 80.0 мг	активное вещество полиэтиленгликоль 1500 полиэтиленгликоль 6000	150.0 мг 550.0 мг 460.0 мг
(сухой)
стеарат магния	3.0 мг	полиоксиэтилен	840.0 мг
		сорбитанмоностеарат
	320.0 мг		2000.0 мг
Таблетки
активное вещество	100.0 мг	150.0 мг
лактоза	80.0 мг	89.0 мг
кукурузный крахмал	34.0 мг	40.0 мг
поливинпирролидон	4.0 мг	10.0 мг
стеарат магния	2.0 мг	1.0 мг
	220.0 мг	290.0 мг

Комбинированная терапия.

Сочетание с другими действующими веществами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, в которой предлагаемое в настоящем изобретении активное соединение вводят вместе с другим активным соединением. Соответственно изобретение также относится к фармацевтическим составам, которые обеспечивают такую комбинацию действующих ингредиентов, один из которых является активным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении. Такие комбинации могут представлять собой комбинированные препараты с фиксированными дозами (действующие ингредиенты, которые должны быть объединены, являются предметом того же самого фармацевтического состава) или комбинированные препараты с нефиксированными дозами (действующие ингредиенты находятся в отдельных фармацевтических составах).

Следовательно, другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации каждого из активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одного активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с другим активным соединением, например, выбранным из группы нейролептических средств, таких как галоперидол, клозапин, рисперидон, кветиапин, ариприпазол, азенапин и оланзапин; антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и двойные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина; нормотимические лекарственные средства, такие как вальпроат лития и ламотриджин; ингибиторы бетасекретазы; ингибиторы гамма-секретазы; модуляторы гамма-секретазы; ингибиторы агрегации амилоидов, такие как, например, сцилло-инозитол; нейропротективные вещества прямого или непрямого действия и/или модифицирующие заболевание вещества; антиоксиданты, такие как, например, витамин Е, гинко билоба или гинколид; противовоспалительные вещества, такие как, например, ингибиторы Сох, НСПВС способные дополнительно или исключительно снижать содержание Αβ (АЬе!а); ингибиторы ΗΜΟ-СоА редуктазы, такие как статины; ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин; антагонисты рецептора ΝΜΌΑ, такие как, например, мемантин; агонисты рецептора АМРА; позитивные модуляторы рецептора ΑΜΡΑ, АМРкины, ингибиторы переносчика глицина 1; ингибиторы рецепторов обратного захвата моноаминов, вещества, модулирующие концентрацию или высвобождение нейротрансмиттеров; вещества, вызывающие секрецию гормона роста, такие как, ибутаморена мезилат и капроморелин; антагонисты или обратные агонисты рецептора СВ-1; антибиотики такие как, миноциклин или рифампицин; ингибиторы ΡΌΕ2, ΡΌΕ4, ΡΌΕ5, ΡΌΕ9, ΡΌΕ10, обратные агонисты рецептора ОАБАА, обратные агонисты рецептора ОАБАА альфа 5, антагонисты рецептора ОАБАА, агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора альфа-4-бета-2; агонисты или частичные агонисты, или позитивные аллостерические модуляторы никотинового рецептора альфа-7; антагонисты гистаминового рецептора Н3, агонисты или частичные агонисты рецептора 5НТ4, антагонисты рецептора 5-НТ6, антагонисты альфа-2-адренорецептора, антагонисты кальция, агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы мускаринового рецептора Μ1, антагонисты мускаринового рецептора М2, антагонисты мускаринового рецептора М4; позитивные аллостерические модуляторы мускаринового рецептора М4; позитивные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5; антагонисты метаботропного глутаматного рецептора 2; агонисты метабо- 15 029313

тройного глутаматного рецептора 2/3; позитивные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 2 и другие вещества, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что повышается эффективность и/или безопасность активных соединений в соответствии с изобретением, и/или уменьшаются нежелательные побочные эффекты.

Также активные соединения в соответствии с изобретением можно применять в комбинации с иммунотерапией, такой как, например, активная иммунизация при помощи ЛЬс1а или его частей или пассивная иммунизация с гуманизированными анти-ЛЬс1а антителами или фрагментами антител для лечения указанных выше заболеваний и состояний.

Активные соединения в соответствии с изобретением также можно также комбинировать с нейролептическими средствами, такими как галоперидол, флупентиксол, флуспирилен, хлорпротиксен, протипендил, левомепромазин, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, амисульприд, зипразидон, арипипразол, сульпирид, зотепин, сертиндол, флуфеназин, перфеназин, перазин, промазин, хлорпромазин, левомепромазин, бенперидол, бромперидол, пимозид, мельперон, пипамперон, илоперидон, азенапин, пероспирон, блонансерин, луразидон.

Активные соединения в соответствии с изобретением можно также комбинировать с антидепрессантами, такими как амитриптилин имипрамина гидрохлорид (ТОРКАМТ), имипрамина малеат (§ПКΜΟΝΤΙΤ), лофепрамин, десипрамин (ΝΟΚΡΚΑΜΙΝ), доксепин (δΙΝΕρυΑΝ. ΖΟΝΑΣΟΝ), тримипрамин (δυΚΜΟΝΤΙΤ).

Или же активные соединения в соответствии с изобретением можно также комбинировать с ингибиторами обратного захвата серотонина (5-НТ), такими как алапроклат, циталопрам (СЕЬЕХА, С1РКАМ1Ь), эсциталопрам (ΕΕΧΑΡΚΟ, С1РКАЬЕХ), кломипрамин (ΑΝΑΕΚΑΝΙΕ), дулоксетин (СУМВАЬТА), фемоксетин (МАЬЕХШ), фенфлурамин (ΡΟΝΏΙΜΙΝ), норфенфлурамин, флцоксетин (ΡКΟΖΑС), флувоксамин (ΕυνΟΧ), индальпин, милнаципран (РХЕЬ), пароксетин (РАХШ, §ΕКΟXΑΤ), сертралин (ΖΟΕΟΡΤ, Ьи8ТКАЕ), тразодон (ПЕ5>УКЕЕ ΜΟ^IΡΑXIN), венлафаксин (ΕРРΕXΟК), зимелидин (ΝΟΚΜυΌ, ΖΕ^ΜI^), бисифадин, десвенлафаксин (ΡΚΙδΤΙΡ), бразофензин и тезофензин.

Предлагаемые в настоящем изобретении комбинации можно применить одновременно в одной и той же лекарственной форме, т.е. в форме комбинированного препарата, например два компонента могут быть введены в одну таблетку, например, в разные слои указанной таблетки. Также комбинация может быть приготовлена раздельно, в виде свободной комбинации, т.е. активные соединения в соответствии с настоящим изобретением находятся в одной лекарственной форме и один или большее количество указанных выше компонентов комбинации находятся в другой лекарственной форме. Эти две лекарственные формы могут быть равными лекарственными формами, например совместный прием двух таблеток, одной - содержащей терапевтически эффективное количество активного соединения в соответствии с настоящим изобретением и одной - содержащей терапевтически эффективное количество указанного выше компонента комбинации. При желании также возможно объединять различные лекарственные формы. Можно обеспечить любой тип пригодных лекарственных форм.

Активное соединение в соответствии с изобретением или его физиологически приемлемую соль, в комбинации с другим активным веществом можно применять одновременно или с отсроченными периодами времени, но предпочтительно в близком временном промежутке. При одновременном введении эти два активных вещества вводят пациенту совместно; если вводят с отсроченными периодами времени, то два активных вещества дают пациенту последовательно с промежутком, меньшим или равным 12, предпочтительно меньшим или равным 6 ч.

На дозированные или лекарственные формы не наложены ограничения; в контексте настоящего изобретения можно применять любую приемлемую дозированную форму. Например, лекарственные формы могут быть выбраны из твердых препаратов, таких как пластыри, таблетки, капсулы, пилюли, шарики, драже, порошки, пастилки, суппозитории, жидких препаратов, таких как растворы, суспензии, эмульсии, капли, сиропы, эликсиры или газообразные препараты, такие как аэрозоли, спреи и т.п.

Лекарственные формы преимущественно готовят в виде дозированных единиц, каждая дозированная единица обеспечивает введение одной дозы каждого содержащегося активного компонента. Ингредиенты выбирают в соответствии со способом введения и дозированной формой.

Дозировка для указанных выше компонентов комбинации при определенных обстоятельствах может составлять от 1/5 обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 обычно рекомендуемой дозы.

Лекарственные формы вводят пациенту, например, 1, 2, 3 или 4 раза в сутки в зависимости от типа состава. В случае составов замедленного или отсроченного высвобождения или других фармацевтических составов, то же самое можно проводить по-другому (например, один раз в неделю или ежемесячно и т.д.). Предпочтительно, если активные соединения в соответствии с изобретением вводят или три, или несколько раз, более предпочтительно один раз или дважды в сутки.

Биологический анализ.

Эффект ίη-νίΐΓΟ.

Эффект ίη-νίίτο активных соединений в соответствии с изобретением можно продемонстрировать при помощи нижеследующего биологического анализа.

- 16 029313

Протокол анализа О1уТ1.

Для мониторинга накопления глицина в клетках могут быть использованы клетки, экспрессирующие эндогенно переносчик 01уТ1, такой как 1ЛК (клетки плацентарной хориокарциномы человека; например, \νϋ 2008/002583) или клетки δΚ-Ν-МС (клетки нейробластомы человека; ЭерооПеге е1 а1., 2005, Ыеигор8усЬорЬагтасо1о§у 30:1963-1985), или первично нейроны или клетки, которые были трансфицированы плазмидой, кодирующей кДНК функционального переносчика О1уТ1, и устойчиво или временно экспрессируют О1уТ1 (например, νθ 2006/08200). Различные протоколы для определения накопления глицина в клетках, описанные выше можно применять с целью идентификации и распределения соединений, которые мешают накоплению глицина в выбранной клетке.

Соединения, описанные в приведенных ниже примерах, были охарактеризованы с использованием клеток δΚ-Ν-МС человека (АТСС номер НТВ-10), эндогенно экспрессирующих переносчика О1уТ1, который отвечает за накопление глицина в этих клетках, и накопление глицина в этих клетках контролируют с применением формата анализа СуЮДаг-Т (ОБ НеаИЪсате, ΡΡΝΟ0162). который основывается на радиоактивном глицине, накопленном клетками и введенном в непосредственную близость со сцинтиллятором, содержащимся в основании пластины. Радиоактивный распад преобразуется в световой сигнал на основе интеграции сцинтилляционной матрицы в планшет для анализа. Накопление регистрируют как кинетическое и наклон измеренных отсчетов спустя некоторое время применяют для расчета Κ₅₀.

В частности, клетки δΚ-Ν-МС высевают в 96-луночные аналитические планшеты СуЮДаг-Т плотностью в 200000 клеток/лунку и выращивают в течение 16-18 ч до слияния в питательной среде согласно рекомендациям, данным АТСС. Перед началом анализа клетки промывают один раз посредством ΗΒδδ (буферный солевой раствор Хенкса; 81дта, Н8264) сод. 5 мМ аланина (здесь упоминается как НВ88/Л1а) и впоследствии добавляют нижеследующие реагенты:

1) 80 мкл/лунку НВ88/Л1а,

2) 20 мкл/лунку НВ88/Л1а, содержащий 6х концентрацию соединения в 6% ДМСО,

3) прибл. 5-10 мин инкубации,

4) 20 мкл/лунку 3 мкм глицина (³Н-глицин (Реткш Е1тег, ЫЕТ004001МС, удельная активность: 52 СЕммоль; разбавленный 1:1 с непомеченным глицином) в НВ88/Л1а.

В конечном анализе концентрация глицина составляет 500 нм (250 нм получено из ³Н-глицина Регкш Е1тег, 250 нм непомеченного глицина), концентрация ДМСО составляет 1%.

Аналитический планшет немедленно после добавления ³Н-глицина помещают в счетчик Мюто-ВеГа (Реткш Е1тег) и сигнал записывают в течение 60 мин.

Для подсчета накопления наклон в линейном диапазоне кинетики определяют с применением ОгарНРаДРгНт и для разных наклонов при выбранных концентрациях Κ.'₅₀ подсчитывают путем построения кривой с применением программного обеспечения ОгарНРаДРгНт.

Максимальное накопление глицина в каждом эксперименте определяют посредством инкубации клеток δΚ-Ν-МС с субстратом, но без ингибитора. Неспецифическое накопление глицина клетками определяют посредством инкубации клеток с субстратом и эталонным ингибитором О1уТ1, например 10 мкМ КО-1678 (РшатД е1 а1., 2010, 1. МеД. Сйет. 53(12):4603-14).

Соединения разбавляют из 10 мМ исходных растворов, и в основном для определения Κ.'₅₀ применяют 8 концентраций соединений.

- 17 029313

Данные ТС50

Номер примера	1С50 [нм]	Номер примера	1С50 [нм]
1	4	82	9
2	5	83	27
3	9620*	84	19
4	9	85	60
5	5	86	46
6	175	87	10
7	9	88	48
8	4	89	14
9	680	90	30
10	11	91	41
11	6	92	9
12	180	93	8
13	5	94	6
14	5	95	40
15	2972*	96	3
16	40	97	4
17	35	98	7
18	4	99	3
19	84	100	7
20	133	101	6
21	5	102	3
22	57	103	87
23	56	104	18
24	98	105	24
25	23	106	8
26	11	107	12
27	14	108	37
28	103	109	18
29	20	110	40
30	60	111	7

- 18 029313

31	4	112	242
32	4	113	9
33	31	114	10
34	30	115	153
35	9	116	125
36	93	117	7
37	69	118	32
38	16	119	180
39	11	120	38
40	142	121	1
41	62	122	3
42	2	123	6
43	69	124	10
44	101	125	15
45	11	126	15
46	49	127	17
47	60	128	17
48	53	129	20
49	76	130	20
50	8	131	21
51	1	132	31
52	118	133	32
53	73	134	34
54	22	135	34
55	38	136	35
56	183	137	44
57	39	138	49
58	14	139	134
59	17	140	166
60	6	141	252
61	112	142	266
62	25	143	292
63	202	144	306
64	27	145	527
65	19	146	556
66	21	147	607
67	255	148	1
68	22	149	83
69	257	150	4
70	53	151	141
71	4	152	59
72	47	153	221
73	13	154	124
74	4	155	87
75	157	156	451
76	3	157	9
77	6	158	6
78	333	159	8
79	6	160	21
80	53	161	36
81	8

* Низкая растворимость соединения может оказывать воздействие на определение значений 1С50.

Предпочтение отдают соединениям со значением 1С50 между 1 и 1000 нм, более предпочтительными являются активные соединения со значением 1С50 между 1 и 100 нм, более предпочтительными являются соединения со значением 1С50 между 1 и 20 нм.

Эффект ΐπ-νΐνο.

Можно полагать, что результаты позитивной эффективности ΐπ-νΐΐΓο активных соединений в соответствии с настоящим изобретением переводят в позитивную эффективность ΐπ-νΐνο.

Эффект ΐπ-νΐνο активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно протестировать относительно увеличения глицина в ЦСФ согласно Реггу е! а1. 2008 (№игорЬагшасо1оду 55:743-754), в тесте на гиперлокомоцию, вызванную психостимулятором согласно Вои1ау е! а1. 2008 (РЬагшасо1. ΒΐοсЬет. ВеИау. 91:47-58) или тесте на социальное распознавание согласно ЗЫша7ак1 е! а1. 2010 (РзусЬορЬа^тасο1οду 209: 263-270). Для получения дополнительной информации о биологических испытаниях, также делается ссылка на эти три процитированные источники.

К тому же свойством ингибирования в отношении мишеневого переносчика О1уТ1 предлагаемые в настоящем изобретении активные соединения могут обеспечить другие выгодные фармакокинетические свойства.

- 19 029313

Например, активные соединения в соответствии с изобретением могут проявлять одно или несколько преимуществ в области безопасности, низкий риск возникновения межлекарственного взаимодействия и низкий клиренс.

Активные соединения в соответствии с изобретением могут также проявлять одно или большее количество дополнительных или альтернативных преимуществ в области биологической доступности, высокое относительное всасывание, свойства гематоэнцефалического переноса, благоприятное (например, высокое среднее значение) среднее время удержания (сву), благоприятная экспозиция в эффекторной камере (спинномозговой жидкости).

На основании вышеуказанных признаков, предполагается, что активные соединения в соответствии с изобретением пригодны для введения один раз в сутки для лечения заболеваний, при которых адекватная экспозиция в спинномозговой жидкости считается существенной.

Химические методики.

Сокращения.

Ас Ацетил

ΑΟΝ ацетонитрил

АРС1 химическая ионизация при атмосферном давлении (в МС)

аем атомная единица массы

Вое /яре/и-бутилоксикарбонил

Реагент Бургесса: гидроксид метоксикарбонилсульфамоил-триэтиламмония

внутренняя соль
СЭ1	1,1 ’-карбонилдиимидазол
а	день
аьа	дибензилиденацетон
дхм	дихлорметан
ШРЕА	диизопропилэтиламин
ϋΜΕ	1,2-диметоксиэтан
ДМФА	диметилформамид
ЭРИ	электрораспылительная ионизация (в МС)
ЕЮАе	этилацетат
ЕЮН	этанол
Е1₂О	простой диэтиловый эфир
Прим.	пример
ч	час(ы)
идти	гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,И,Ν',Ν'-
тетраметилурония
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ВЭЖХ-МС	высокоэффективная жидкостная хроматография,

объединенная с масс-спектрометрией

ΙΡΑ изопропиловый спирт

- 20 029313

М молярный (моль/л)

МеОН метанол

мин минута(ы)

МС масс-спектрометрия

ΝΜΡ 1-метил-2-пирролидинон

ОФ обратная фаза

кт комнатная температура

Ву время удерживания (в ВЭЖХ)

ТВТи тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-М,М,К',К'тетарметилурония

ТЕА триэтиламин

ТФУ трифторуксусная кислота

ТГФ тетрагидрофуран

ТСХ тонкослойная хроматография

СПЖХ - МС сверхэффективная жидкостная хроматография - массспектрометрия

Методики.

Методики СПЖХ-МС.

Методика 1.

Прибор: ЖХ/МС АаЮгз Асцийу СПЖХ 5у§1ет ΏΆΏ, δ(')Ι) с одной квадрупольной линзой; колонка: Ηδδ С18 1,8 мкм 2,1x50 мм, темп. 35°С; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + 10% СН₃СХ + СГ₃СООН 0,1%, В = СН₃СХ 90% + Н₂О 10%; градиент: 0.0 мин 0% В 1.20 мин 100% В 1.45 мин 100% В 1.55 мин 0% В 1.75 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: δρϋ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: Εδ+/Εδ-; диапазон сканирования: 90-900 аем.

Методика 2.

Прибор: ЖХ/МС Аа1егз Асцийу СПЖХ δуδίет ΏΑΏ, δ(')Ι) с одной квадрупольной линзой; колонка: ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм, темп. 35°С; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + 10% СН₃СХ + ХН₄СООН 5 ммоль, В = СН₃СХ 90% + Н₂О 10%; градиент: 0.0 мин 0% В 1.20 мин 100% В 1.45 мин 100% В 1.55 мин 0% В 1.75 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: δρϋ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: Εδ+/Εδ-; диапазон сканирования: 90-900 аем.

Методика 23.

Прибор: ЖХ/МС АаЮгз Асцийу СПЖХ δуδίет ΏΑΏ, δ(')Ι) с одной квадрупольной линзой; колонка: ВЕН С18 1,7 мкм 2,1x50 мм, темп. 35°С; подвижная фаза: А = Н₂О 90% + 10% СН₃СХ + ХН₄СООН 5 ммоль, В = СН₃СХ 90% + Н₂О 10%; градиент: 0.0 мин 0% В 2.40 мин 100% В 2.70 мин 100% В 2.80 мин 0% В 3.00 мин 0% В; скорость потока: 0.70 мл/мин; детектирование: УФ 254 нм; детектирование: δρϋ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: Εδ+/Εδ-; диапазон сканирования: 90-900 аем.

Методики ГХ-МС.

Методика 3.

Прибор: ГХ/МС Тйегто 8с1еп.й£5.с ΤΚΑСΕ ОС ϋΕΤΚΑ, Ώδρ II МС с одной квадрупольной линзой; колонка: АуПеп! ΏΒ-5Μδ, 25 тх0.25 ммольх0.25 мкм; газ-носитель: гелий, 1 мл/мин постоянный поток; программа термостата: 50°С, до 100°С в 10°С/мин, до 200°С в 20°С/мин, до 320°С в 30°С/мин (задержка 10 мин.); детектирование: Ώδρ II МС с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ΕΙ; диапазон сканирования: 50-450 аем.

Методики ВЭЖХ-МС.

Методика 4.

Прибор: ЖХ/МС ТНегтоЕтшуап. ВЭЖХ δи^νеуо^ ΏΑΏ, квадрупольный ΜδΟ; колонка: δνικ'ΐΕί Нуйго КР100А, 2.5 мкм, 3x50 мм; элюент А: 90% вода + 10% АСХ + формиат аммония 10 мМ; элюент В = АСХ 90%+10% Н₂О + ХН₄СООН 10 мМ; градиент: 0.0 мин 0% В 1.50 мин 0% В 8.00 мин 100% В 10.00 мин 100% В 11.00 мин 0% В 12.00 мин 0% В; скорость потока: 0.7 мл/мин; УФдетектирование: 254 нм; источник ионов: АРСН/АРСГ.

- 21 029313

Методика 5.

Прибор: ЖХ/МС ТНегтоРиийдап ВЭЖХ 8итуеуот ΌΛΌ, М80 с одной квадрупольной линзой; колонка: 8уиег§1 Нубто КР100Л, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ΆΟΝ+ ΝΗ₄ΟΘΘΗ 5 Мм; элюент В = ΆΟΝ 90% + 10% Н₂О; градиент: 0.0 мин 0% В 4 мин 100% В 5.30 мин 100% В 5.50 мин 0% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРС1+/АРС1-; диапазон сканирования 100-900 аем.

Методика 6.

Прибор: ЖХ/МС ТНегтоРиийдап ВЭЖХ 8итуеуот ΌΑΌ, ЬСрПее! ионная ловушка; колонка: 8утте!ту 81йе1б КР8, 5 мкм, 4,6x150 мм; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + НСООН 0.1%; элюент В: ΑСN 90% + Н₂О 10% + НСООН 0.1%; градиент: 0.0 мин 5% В 1.5 мин 5% В 11.05 мин 95% В 13 мин 95% В 13.03 мин 5% В 15 мин 5% В; скорость потока: 1.0 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм, Ρίηтдап Р1ее1, ионная ловушка; источник ионов: Е8+; диапазон сканирования 100-900 аем.

Методика 10.

Прибор: ЖХ/МС ТНегтоРиийдап ВЭЖХ Бигуеуот ΌΑΌ, ЬСрр1ее1 ионная ловушка; колонка: 8упегду Х§е1ес1 С8Н, 2.5 мкм, 4.6x50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + НСООН 0.1%; элюент В: ΑСN 90%, + Н₂О 10% + НСООН 0.1%; градиент: 0.0 мин 0% В 4 мин 100% В 5.30 мин 100% В 5.50 мин 0% В 6.00 мин 0% В; скорость потока: 1.4 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм, Риийдап Р1ее1, ионная ловушка; источник ионов: Е8+; диапазон сканирования 100-900 аем.

Методика 7.

Прибор: ЖХ/МС ^а1ет8 АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у§1ет ΌΑΌ, РиаИго Мкто с тремя квадрупольными линзами; колонка: ХЬткде фенил 3.5 мкм 3x30 мм, темп. 35°С; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + ΝΗ.·|Ηί'.Ό₃, 5 мМ; элюент В: ΑСN 90% + Н₂О 10%; градиент: мин 0% В^ 4.5 мин 100% В^ 5.80 мин 100% В^ 6.0 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм, РиаИго Мкто, с тремя квадрупольными линзами, источник ионов: Е8+/-; диапазон сканирования 90-1000 аем.

Методика 8.

Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у§1ет ΌΑΌ, РиаПго Мкто с тремя квадрупольными линзами; колонка: Сетий 3 мкм 4.6x50 мм, темп. 35°С; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + СР₃СООН 0.1%; элюент В: ΑСN градиент: 0.0 мин 0% В 3.5 мин 90% В 4.5 мин 90% В 4.6 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм, РиаИго Мкто, с тремя квадрупольными линзами, источник ионов: Е8+/-; диапазон сканирования 120-900 аем.

Методика 11.

Прибор: ЖХ/МС ^а1ет8 АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у§1ет ΌΛΟ, РиаИго Мкто с тремя квадрупольными линзами; колонка: 8ипРие С18 3.5 мкм 4.6x50 мм, темп. 35°С; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + СР₃СООН 0.05%; элюент В: 90% ΑСN + 10% вода градиент: 0.0 мин 0% В^ 4.5 мин 100% В^ 5.8 мин 100% В^ 6.0 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм, РиаИго Мкто, с тремя квадрупольными линзами, источник ионов: Е8+/-; диапазон сканирования 90-1000 аем.

Методика 14.

Прибор: ЖХ/МС ТйеттоР1пп1§ап ВЭЖХ 8итуеуот ОАЭ, М8Р с одной квадрупольной линзой; колонка: 8упет§1 Нубто КР100А, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент А : 90% вода + 10% ΑСN + NΗ₄СООΗ 5 Мм; элюент В = ΑСN 90% + 10% Н₂О; градиент: 0.0 мин 0% В 1.50 мин 0% В 9 мин 100% В 10.50 мин 100% В 11 мин 0% В 12 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРС1+/ АРС1-; диапазон сканирования 100-900 аем.

Методика 16.

Прибор: ЖХ/МС ^а1ет8 АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у§1ет ЭАО, РиаИго Мкто с тремя квадрупольными линзами; колонка: АНапйк 6С18 5 мкм 4.6x50 мм, темп. 35°С; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + СР₃СООН 0.05%; элюент В: 90% ΑСN + 10% вода градиент: 0.0 мин 0% В 0.7 мин 0% В 4.5 мин 100% В^ 5.8 мин 100% В^ 6.0 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм, РиаИго Мкто, с тремя квадрупольными линзами, источник ионов: Е8+/-; диапазон сканирования 90-1000 аем.

Методика 17.

Прибор: ЖХ/МС ^а1ет8 АШапсе 2695 ВЭЖХ 8у§1ет ЭАО, РиаИго Мкто с тремя квадрупольными линзами; колонка: /огЬах ЕсНрке ХЭВ-С18 3.5 мкм 4.6x50 мм, темп. 35°С; элюент А: 90% вода + 10% ΑСN + NΗ₄СООΗ 5 нМ; элюент В: 90% ΑСN + 10% вода градиент: 0.0 мин 0% В 4.50 мин 100% В 5.8 мин 100% В^ 6.0 мин 0% В; скорость потока: 1.3 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм, РиаИго Мкто, с тремя квадрупольными линзами, источник ионов: Е8+/-; диапазон сканирования 90-1000 аем.

Методика 18.

Прибор: ЖХ/МС ^а1ет8 1525 с ЭА- и МС-детектором; колонка: 8ипйте 08-4.6x30 мм, 2.5 мкм, темп.60°С, элюент А: вода + СР₃СООН 0.1%; элюент В: МеОН; градиент: 0.0 мин 5% В (4 мл/мин) О).05 мин 5% В (3 мл/мин) 2.05 мин 100% В (3 мл/мин) 2.1 мин 100% В (4.5 мл/мин) 2.4 мин 100% В (4.5 мл/мин).

- 22 029313

Методика 19.

Прибор: ЖХ/МС ^а!ег§ 1525 с ΌΆ- и МС-детектором; колонка: 8ипйге С18_4.6х30 мм, 2.5 мкм, темп.60°С, элюент А: вода + СР₃СООН 0.1%; элюент В: ацетонитрил; градиент: 0.0 мин 3% В (4 мл/мин) 0.15 мин 3% В (3 мл/мин) 2.15 мин 100% В (3 мл/мин) 2.2 мин 100% В (4.5 мл/мин) 2.4 мин

100% В (4.5 мл/мин).

Методика 20.

Прибор: АдЛеп! 1200 с ΌΆ- и МС-детектором; колонка: ХВпЛде С18_3.0х30 мм, 2.5 мкм, темп.60°С, элюент А: вода + ΝΗ₄ΟΗ 0.1%; элюент В: ацетонитрил; градиент: 0.0 мин 3% В (2.2 мл/мин) ^0.2 мин 3% В (2.2 мл/мин) 1.2 мин 100% В (2.2 мл/мин) 1.25 мин 100% В (3 мл/мин) 1.4 мин 100% В (3 мл/мин).

Методика 21.

Прибор: АдЛеп! 1100 с ΌΆΌ, ^а!ег§ Аи!о§атр1ег и МС-детектором; колонка: 8ипРие С18_4.6х30 мм, 3.5 мкм, темп. 50°С, элюент А: вода + СР₃СООН 0.1%; элюент В: ацетонитрил; градиент: 0.0 мин 5% В (4 мл/мин) 1.2 мин 100% В 1.8 мин 100% В; скорость потока: 4 мл/мин.

Методика 22.

Прибор: АдЛеп! 1100 с ΌΆΌ, СТС Аи!о§атр1ег и ^а!ег§ МС-детектором; колонка: ХВпЛде С18_4.6х30 мм, 3.5 мкм, темп.60°С; элюент А: вода + ΝΗ^Η 0.1%; элюент В: ацетонитрил; градиент: 0.0 мин 2% В (4 мл/мин) 1.5 мин 100% В 1.8 мин 100% В; скорость потока: 2.5 мл/мин.

Методика 27.

Прибор: ЖХ/МС ТНегтоРииидап ВЭЖХ 8игуеуог ОАЭ, М80 с одной квадрупольной линзой; колонка: 8упегд1 ЦуЛго КР100А, 2,5 мкм, 3х50 мм; элюент А: 90% вода + 10% ^Ν + NΗ₄СΟΟΗ 10 Мм; элюент В = АСN 90% + 10% Н₂О + NΗ₄СΟΟΗ 10 Мм; градиент: 0.0 мин 0% В 6.50 мин 100% В 7.50 мин 100% В 8.0 мин 0% В 9.00 мин 0% В; скорость потока: 1.2 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: АРС1+/ АРС1-; диапазон сканирования 100-900 аем.

Методики хиральной ВЭЖХ.

Методика 9.

Тип прибора ВЭЖХ: АдЛеп! 1100; колонка: Оаюе1 СЫга1раск Ά^-Η, 5.0 мкм, 250x10 мм; метод: элюент гексан/1РА 70:30; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Методика 12.

Тип прибора ВЭЖХ: АдЛеп! 1100; колонка: 0;йсе1 СЫга1раск 1А, 5.0 мкм, 250x10 мм; метод: элюент гексан/1РА 60:40; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Методика 13.

Тип прибора ВЭЖХ: АдЛеп! 1100; колонка: 0;йсе1 СЫга1раск 1А, 5.0 мкм, 250x10 мм; метод: элюент гексан/1РА 60:40; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 15.

Тип прибора ВЭЖХ: АдЛеп! 1100; колонка: 0;йсе1 СЫга1раск 1А, 5.0 мкм, 250x10 мм; метод: элюент гексан/1РА 70:30; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 24.

Тип прибора ВЭЖХ: АдЛеп! 1100; колонка: О;нсе1 сЫга1се1 ОЭ. 5.0 мкм, 250x10 мм; метод: элюент гексан/1РА 90:10; скорость потока: 0.5 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 25.

Тип прибора ВЭЖХ: АдЛеп! 1100; колонка: О;нсе1 сЫга1се1 О1, 4.6 мкм, 250x10 мм; метод: элюент гексан/этанол 97:3; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 26.

Тип прибора ВЭЖХ: АдЛеп! 1100; колонка: 0;йсе1 СЫга1раск АЭ-К 5.0 мкм, 250x10 мм; метод: элюент гексан/1РА 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Нагревание микроволновым излучением.

Измерительные приборы Эксотег® СЕМ, оснащенные сосудами емкостью 10 и 35 мл.

Общие замечания о представлении структур.

Соединения со стереогенным центром (центрами).

Если химическая структура содержит один стереогенный центр и если не даны стереохимические указания (например, стереохимическими указателями, перспективными изображениями и т.д.), тогда эта структура относится к рацемической смеси.

Согласно схемам синтеза 3 и 4, исходя из энантиомерно чистых исходных веществ, можно получить конечные соединения с известной абсолютной конфигурацией; указанные выше методы синтеза были применены в примерах синтеза 74 и 75 для того, чтобы установить абсолютную конфигурацию более активного энантиомера. Абсолютная конфигурация соединения из примера 74 представляет собой К и абсолютная конфигурация соединения из примера 75 представляет собой 8.

За исключением примеров 74 и 75, имеющих известную абсолютную конфигурацию, перспективное изображение предназначено для обозначения отдельного энантиомера, но не абсолютной конфигу- 23 029313

рации.

Пример 1а

Бромид-пербромид пиридиния (7.0 г, 21.9 ммоль) добавляют к раствору 1-(5-фтортиофен-2ил)этанона (3.0 г, 20.8 ммоль), растворенного в 75 мл трихлорметана, и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч.

Добавляют Е1₂О и Н₂О, фазы разделяют, после этого органический слой промывают рассолом, высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮЛе 95:5 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (3.3 г, 69% выход).

ГХ-МС (метод 3): Ву = 8.26 мин.

МС (ΕΙ): т/ζ = 224 [М]+.

Пример 1Ь

Раствор бромацетилбромида (1.6 мл, 18.8 ммоль), растворенный в 10 мл ДХМ добавляют по каплям к перемешанному раствору триэтиламина (5.2 мл, 37.6 ммоль), растворенному в 50 мл ДХМ. После 20минутного перемешивания, добавляют раствор 2-метилтиофена (1.2 г, 12.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. 50 мл льда добавляют воду и после 30-минутного перемешивания смесь экстрагируют при помощи ДХМ. Органический слой отделяют, промывают рассолом, высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением циклогексан/ЕЮЛе от 95:5 до 70:30 в качестве элюента, чтобы получить 1.7 г указанного в заголовке соединения.

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 1.07 мин.

МС (Е5+): т/ζ = 219-221 [М+Н]+.

Пример 2а (рацемическая смесь)

Раствор этан-1,2-диамина (4.8 мл, 71.8 ммоль), растворенный в 10 мл диоксана, добавляют по каплям, под атмосферой азота, к охлажденному до 0°С раствору из примера 1а (3.3 г, 14.4 ммоль), растворенному в 50 мл диоксана. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют под сниженным давлением, остаток растворяют в 60 мл метанола и 3 мл воды; после этого раствор охлаждают при 0°С, порциями добавляют борогидрид натрия (2.7 г, 71.8 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 50 мл раствора 1 N НС1; реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и метанол удаляют под сниженным давлением. Добавляют ДХМ, за которым следует ΝαΟΗ водный раствор (рН должен стать щелочным); фазы разделяют и водный слой экстрагируют три раза посредством ДХМ; органическую фазу высушивают и растворители удаляют под сниженным давлением.

Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента ДХМ/МеОНЖН₄ОН (от 95:5:1 до 80:20:1) с получением указанного в заголовке соединения (2.7 г, 53% выход).

ГХ-МС (метод 3): Ву = 9.30 мин.

МС(Е1): т/ζ = 186 [М]+.

Пример 2Ь (рацемическая смесь)

Бромацетилбромид (3.1 мл, 35.7 ммоль), растворенный в 10 мл безводного ДХМ добавляют к перемешиваемой суспензии хлорида алюминия (7.0 г, 52.5 ммоль) в 80 мл безводного ДХМ, и смесь перемешивают 20 мин. Добавляют по каплям 2-йодтиофен (2.6 мл, 23.8 ммоль), растворенный в 10 мл безводного ДХМ, и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают при помощи бани лед/вода, добавляют воду, и смесь экстрагируют при помощи ДХМ; органический слой отделяют, промывают рассолом, высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮЛе 95:5 в качестве элюента с получением 1.9 г промежуточного соединения 2-бром-1-(5-йодтиофен-2-ил)этанон. Указанное в заголовке синтезируют, как описано для примера 2а с применением этан-1,2-диамина (2.1 мл, 31.7

- 24 029313

ммоль), растворенного в 10 мл диоксана, 2-бром-1-(5-йодтиофен-2-ил)этанона (1.9 г, 5.8 ммоль), растворенного в 40 мл диоксана, борогидрида натрия (655 мг, 17.3 ммоль), 50 мл метанола и 2 мл воды, с получением 720 мг (40% выход) чистого продукта.

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.28 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 295 [М+Н]+.

Общая процедура для примеров с 3Ь по 3й.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1-3% моль) добавляют к смеси 2-хлорпиразина (1 экв.), арил/гетероарилбороновой кислоты (1 экв.) и основания (2 экв.), суспендированной в растворителе. Реакционную смесь нагревают до полного завершения реакции, растворитель удаляют под сниженным давлением, и остаток распределяют между водой и ЕЮАе (или 1 N водный ΝαϋΙ I и ЕЮАе); органический слой отделяют, высушивают, концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением пригодного элюента.

Пример	Продукт	Реагент, основание	Растворитель, температура	Продукт количество, выход	Ву [мин], метод	МС (ЭРИ + или АРС1+, т/ζ)
ЗЬ	0	хг;	-А он (Зе), сз₂со₃(11.4 г)	Диоксан (40 мл), вода (10 мл), 80°С	3.1 г, 59%	1.08 мин, метод 1	193
Зс	σ	0,	„ОуСрУ ОН Р (3.5 г) Иа₂СО₃ (2Ν водн. раствор, 21.8 мл)	Безводный 1,2диметоксиэтан (60 мл), 85°С	3.2 г, 76%	1.02 мин, метод 2	193
3ό	σ N		~А ОН Р (3β), Сз₂СО₃ (11.4 г)	Диоксан (40 мл), вода (10 мл), 70°С	2.5 г, 72%	1.04 мин, метод 1	193
Зе	σ	9	но^/ф °^{н р} (3.5 г) Иа₂СО₃ (2Ν водн.раствор, 25 мл)	Безводный 1,2диметоксиэтан (120 мл), 80°С	4.0 г, 92%	0.96 мин, метод 2	175
ЗГ	О		но._?ХХ_Р он (2.6 г), С8₂СО₃(11.4 г) .	Диоксан (60 мл), Вода (15 мл), 80°С	3.7 г, 80%	1.05 мин, метод 1	175
Зё	ΰτ N		...А' он (3.9 г), Св₂СО₃(11.4 г)	Диоксан (60 мл), вода (15 мл), 70°С	3.0 г, 99%	1.02 мин, метод 1	175
ЗЬ	σ N	Ои 4	но^ХХ^р ОН ^р Р (2.9 г), С8₂СО₃(9.6 г)	Диоксан (60 мл), вода (12 мл), 70°С	2.8 г, 84%	1.18 мин, метод 2	225

Общая процедура синтеза для примеров с 3) по 3р (рацемическая смесь).

Пример с 3Ь по 3й растворяют в растворителе, добавляют катализатор (10% мас./мас.), и полученную смесь гидрируют с применением оборудования Парра (исходя из рН₂ 4 бар) до тех пор, пока реакция не завершится. Смесь фильтруют через целитную подушку, фильтрат концентрируют под сниженным давлением, и остаток применяют без дополнительной очистки (для реакций, осуществляемых в уксусной кислоте, остаток после этого распределяют между ДХМ и водным ΝαΟΗ и концентрируют под сниженным давлением).

- 25 029313

Пример	Продукт	Реагент, катализатор	Растворитель, время реакции	Продукт количество,	Ву [мин], метод	МС (ЭРИ + или АРС1+, ш/ζ)
3]	0	X*		ЗЬ (3.0_ё), 10% Ρά/С (300 мг)	Уксусная кислота (70 мл), 6 часа	2.6 г	0.57 мин, метод 1	199
Зк	О	у	%	Зс(1.9г), 10% ра/с (200 мг)	Этанол (50 мл), 3 часа	1.8 г	0.34 мин, метод 1	199
31	0	у		за (2.5§), 10% ра/с (250 мг)	Уксусная кислота (60 мл), 3 часа	2.1 г	0.44 мин, метод 1	199
Зт	с	А	!	Зе (4.0§), 10% ра/с (400 мг)	Уксусная кислота, 4 часа	4.0 г	0.42 мин, метод 2	181
Зп	0	XI	^ХР	ЗГ(З.О г), 10% ра/с (зоо мг)	Этанол (100 мл), вода (20 мл), 72 часа	2.9 г	0.53 мин, метод 1	181
Зо	О N	X)		3§(3.8 г), 10% ра/с (зоо мг)	Этанол (100 мл), вода (10 мл), 24 часа	3.8 г	0.26 мин, метод 1	181
Зр	х N	Ск Р'	л Р	ЗЬ (2.8 г), 10% ра/с (зоо мг)	Этанол (80 мл), 24 часа	2.8 г	0.67 мин, метод 2	231

Пример 3г (рацемическая смесь)

Этан-1,2-диамин (15.4 мл, 230 ммоль), растворенный в 40 мл безводного диоксана, добавляют к охлажденному до 5°С раствору 2-бром-1-(5-хлортиофен-2-ил)этанона (10 г, 41.7 ммоль), растворенного в 120 мл безводного диоксана; реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре; 30 мл МеОН и добавляют 2 мл воды, реакционную смесь охлаждают до 0°С, после этого добавляют порциями борогидрид натрия (4.4 г, 117 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Сырой продукт выливают в 160 мл 10% водного раствора НС1, промывают посредством ЕЮЛс, после этого водный слой подщелачивают путем добавления 36% водного раствора ΝαΟΙ I и экстрагируют посредством ДХМ. Органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в сыром виде (7.2 г).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.53 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 203 [М+Н]+.

Пример 3§ (рацемическая смесь)

Пример 3δ синтезируют, как описано для примера 3г, исходя из примера 1Ь (1.7 г, 6.4 ммоль), вместо 2-бром-1-(5-хлортиофен-2-ил)этанона, этан-1,2-диамина (2.4 мл, 35.4 ммоль) и борогидрида натрия (731 мг, 38 ммоль); после обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением ДХМ/МеО11/ΝΙΙ₄ΟΙI (от 98:2:0.2 до 80:20:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 28% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.37 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 183 [М+Н]+.

Пример 14а

Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (751 мг, 0.65 ммоль), под атмосферой азота, к раствору 2-(трибутилстаннил)пиразина (2.4 г, 6.5 ммоль) и 2-бром-5-метилтиазола (2.3 г, 13.0 ммоль), в 40 мл сухого толуола, предварительно дегазируют путем барботирования азота в течение 15 мин, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удаляют, остаток суспендируют в Εΐ₂Ο, и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮЛс/циклогексан

- 26 029313

(от 10:90 до Е!ОАс 100%) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (516 мг, 44% выход).

СПЖХ-МС (метод 2): Ву = 0.92 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 178 [М+Н]+

Пример 15а (рацемическая смесь)	Пример 15Ь (рацемйческая смесь)
н₃с Н₃С-7“ ^Снз	й к,
°>=о /—N
( ΜΊ	о > 3 сн₃
оХ ^{$ СН>} О	н_зс-Ан₃
^нз^с_е^сНз	сн₃
сн₃

Палладий (70 мг, 10% на угле), суспендированный в 5 мл уксусной кислоты, добавляют к раствору из примера 14а (516 мг, 2.85 ммоль) в 20 мл уксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивают под атмосферой водорода (4 бар) в течение ночи. Добавляют гидрат оксида (IV) платины (50 мг) и смесь дополнительно гидрируют в тех же самых условиях в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывают через целитную подушку, смесь концентрируют под сниженным давлением, и остаток загружают через 8СХ картридж. Полученный продукт растворяют в 8 мл ДХМ, охлажденного при 5°С и после этого добавляют раствор ди-трет-бутилбикарбоната (561 мг, 2.57 ммоль) в 2 мл ДХМ. После 1 ч перемешивания добавляют водный ХаНСО₃, органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением, после этого остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/Е!ОАс (от 90:10 до Е!ОАс 100%) в качестве элюента с получением примера 15а (225 мг, 21% выход) и неочищенного примера 15Ь, который дополнительно очищают посредством флэш-хроматографии с ОФ, чтобы получить 50 мг (6% выход) целевого соединения.

Пример	СПЖХ-МС (метод 2): Ву [мин]	МС (Е8+): т/ζ
15а	1.34	384
15Ь	0.95	284

Пример 16а (рацемическая смесь)

НС1 (4 N раствор диоксана, 2.9 мл, 11.7 ммоль) добавляют к раствору из примера 15а (225 мг, 0.59 ммоль), растворенному в 6 мл диоксана, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют под сниженным давлением, и сырой продукт очищают через картридж 8СХ с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 84% выход).

СПЖХ-МС (метод 2): Ву = 0.44 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 184 [М+Н]+.

Пример 27а (рацемическая смесь)

Пример 3о (100 мг, 0.55 ммоль), 2-хлор-5-фторпиридин (67 мкл, 0.67 ммоль), Х-РЕо8 (106 мг, 0.22 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (102 мг, 0.11 ммоль) и трет-бутилат натрия (107 мг, 1.11 ммоль) суспендируют под атмосферой азота в 2 мл предварительно дегазированного диоксана, после этого реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 80°С в течение 2 ч.

Сырую реакционную смесь фильтруют и после этого очищают посредством препаративной ВЭЖХМС с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 67% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.78 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 276 [М+Н]+.

- 27 029313

Пример 28а (рацемическая смесь)

Пример 3о (100 мг, 0.55 ммоль), 2-хлорпиримидин (76.3 мг, 0.67 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (192 мкл, 1.11 ммоль) растворяют в 1 мл ДМСО, и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе 30 мин при 120°С. Сырой продукт распределяют между Е1₂О и водой; органический слой после этого отделяют и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (158 мг).

СПЖХ-МС (метод 2): Ву = 0.76 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 259 [М+Н]+.

Пример 29а (рацемическая смесь)

Пример 29а синтезируют, как описано для примера 28а, используя пример 3о (100 мг, 0.55 ммоль), 2-хлор-5-фторпиримидин (82 мкл, 0.67 ммоль) вместо 2-хлорпиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламин (192 мкл, 1.11 ммоль) и 1 мл ДМСО. Сырой продукт распределяют между Е1₂О и водой; органический слой после этого отделяют и концентрируют под сниженным давлением, чтобы получить указанное в заголовке соединение (160 мг).

СПЖХ-МС (метод 2): Ву = 0.98 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 277 [М+Н]+.

Пример 30а (рацемическая смесь)

Пример 30а синтезируют, как описано для примера 28а, используя пример 3о (600 мг, 3.3 ммоль), 2бром-5-(трифторметил)пиразин (907 мг, 4.0 ммоль) вместо 2-хлорпиримидина, Ν,Νдиизопропилэтиламина (1.1 мл, 6.7 ммоль) и 8 мл ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2.5 ч. Сырой продукт распределяют между ЕЮАс и водой, после этого органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле, с применением ЕЮАс/циклогексана 1:1 к ЕЮАс 100% в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 72% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.21 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 327 [М+Н]+.

Пример 31а (рацемическая смесь)

Пример 31а синтезируют, как описано для примера 27а, используя пример 3о (300 мг, 1.67 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиримидин (453 мг, 2.00 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, Х-Рйоз (317 мг, 0.67 ммоль), продукт присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформа (345 мг, 0.33 ммоль), трет-бутилат натрия (320 мг, 3.33 ммоль) и 4 мл предварительно дегазированного диоксана. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 100°С. Сырой продукт распределяют между ЕЮАс и водой, органическую фазу отделяют, высушивают и концентрируют под сниженным давлением; после этого остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс от 50:50 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соедине- 28 029313

ния (175 мг, 32% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.10 мин. МС (АРСН): т/ζ = 327 [М+Н]+. Пример 32а (рацемическая смесь)

Пример 32а синтезируют, как описано для примера 27а, используя пример 2а (70 мг, 0.38 ммоль) вместо примера 3о, 5-бром-2-(трифторметил)пиримидин (102 мг, 0.45 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, Х-Рйо§ (72 мг, 0.15 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) продукт присоединения хлороформа (78 мг, 0.08 ммоль), трет-бутилат натрия (72 мг, 0.75 ммоль) и 1.5 мл предварительно дегазированного диоксана. Смесь нагревают в микроволновом реакторе 2 ч при 100°С. Сырой продукт распределяют между ЕЮАе и 1 N водной НС1, водную фазу отделяют, подщелачивают путем добавления 32% водного №О11, после этого его экстрагируют при помощи ЕЮАе; органический слой высушивают и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (175 мг), которое применяют как таковое без дополнительной очистки.

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.83 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 333 [М+Н]+.

Пример 33а (рацемическая смесь)

Пример 33а синтезируют, как описано для примера 28а, используя пример 3г (150 мг, 0.67 ммоль) вместо примера 3о, 2-бром-5-метилпиразин (127 мг, 0.73 ммоль) вместо 2-хлорпиримидина, диизопропилэтиламин (289 мкл, 1.66 ммоль) и 1 мл ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 165°С. Сырой продукт распределяют между ДХМ и водой, после этого органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента ДХМ/МеОН от 100:0 до 90:10 с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 34% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.71 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 295 [М+Н]+.

Пример 34а (рацемическая смесь)

Пример 34а синтезируют, как описано для примера 28а, используя пример 3г (100 мг, 0.44 ммоль) вместо примера 3о, 2-хлор-5-метилпиримидин (74 мг, 0.58 ммоль) вместо 2-хлорпиримидина, диизопропилэтиламин (307 мкл, 1.78 ммоль) и 1 мл ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 120°С. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли (55 мг, 30% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.81 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 295 [М+Н]+.

- 29 029313

Пример 35а (рацемическая смесь)

Пример 35а синтезируют, как описано для примера 28а, используя пример 3г (80 мг, 0.36 ммоль) вместо примера 3о, 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (73 мг, 0.46 ммоль) вместо 2-хлорпиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламин (122 мкл, 0.71 ммоль) и 1 мл ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 140°С. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли (72 мг, 47% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.89 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 321 [М+Н]+.

Пример 36а (рацемическая смесь)

Пример 36а синтезируют, как описано для примера 27а, используя пример 3т (290 мг, 1.61 ммоль) вместо примера 3о, 5-бром-2-(трифторметил)пиримидин (440 мг, 1.94 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, 2-дициклогексилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенил (220 мг, 0.56 ммоль) вместо XРйо§, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (140 мг, 0.15 ммоль), трет-бутилат калия (270 мг, 2.41 ммоль) и 2 мл ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 40 мин при 120°С. Сырой продукт распределяют между Е!ΟΑс и водой, органическую фазу отделяют, высушивают и концентрируют под сниженным давлением, после этого остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением Е!ΟΑс/гексан/МеОН 80:20:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 27% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 11): Ву = 2.53 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 327 [М+Н]+.

Пример 37а (рацемическая смесь)

Пример 37а синтезируют, как описано для примера 28а, используя пример 3г (70 мг, 0.35 ммоль) вместо примера 3о, 2-бром-5-(трифторметил)пиразин (102 мг, 0.45 ммоль) вместо 2-хлорпиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламин (239 мкл, 1.38 ммоль) и 1 мл ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 120°С. Сырой продукт распределяют между Е!₂О и водой, после этого органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 44% выход) в виде трифторацетатной соли.

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.90 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 349 [М+Н]+.

Пример 40Ъ (рацемическая смесь)

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (3.6 мл, 20.8 ммоль) добавляют к раствору из примера 31 (2.1 г, 10.4 ммоль), растворенного в 50 мл ацетонитрила. Ди-трет-бутилбикарбонат (2.0 г, 9.4 ммоль) добавляют порциями при 0°С, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду, ацетонитрил удаляют под сниженным давлением, и остаток распределяют между ДХМ и водой; органический слой

- 30 029313

отделяют, высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮЛс/циклогексан от 60:40 до 100:0 с получением указанного в заголовке соединения (2.5 г, 80% выход).

ГХ-МС (метод 3): Ву = 11.55 мин.

МС (ΕΙ): т/ζ = 298 [М]+.

Приведенные ниже примеры синтезированы по аналогии с получением примера 40Ь.

Пример	Продукт	Реагент, количество, растворитель	Продукт количество, выход	Ву [мин], метод	МС (ЭРИ поз или АРС1, или ΕΙ т/ζ)
40с (рацемическая смесь)	сн₃ о^о^-ен 1 сн₃ А?	пример Зк (1.8 г, 8.0 ммоль) ДХМ, без использования основания	2.3 г	Ву = 0.75 мин, метод 1	299 [М+Н]⁺
40ά (рацемическая смесь)	°γθψέΗ₃р ^снз	пример Зт (1.9 г, 9.5 ммоль), ДХМ, без использования основания	2.8 г	Ву = 1.10 мин, метод 2	281 [М+Н]⁺
40е (рацемическая смесь)	н₃с сн₃ ο_γο^Η₃ у? Р	пример Зп (2.9 г, 16.2 ммоль), ДХМ, без использования основания	4.0 г, 80% (после очистки посредством флэшхроматографии на силикагеле)	Ву = 1.07 мин, метод 2	281 [М+Н]⁺
40Г (рацемическая смесь)	сн₃ 0^0-(-0 1 СН₃ .у?	пример Зо (1.8 г, 10.0 ммоль), ДХМ, без использования основания	2.7 г, 94% (после очистки посредством флэшхроматографии на силикагеле)	Ву = 2.95 мин, метод 5	281[М+Н]⁺
40_ё (рацемическая смесь)	н₃с/рн₃ ΟγΟ У³	2-фенилпиперазин (5.0 г, 30.8 ммоль), триэтиламин (6.43 мл, 46.2 ммоль), ДХМ	5.2 г, 64% (после очистки посредством флэшхроматографии на силикагеле)	Ву = 0.9 мин, метод 2	263[М+Н]⁺
40Ь (рацемическая смесь)	Η₃οψδΗ₃ °γ°	2-тиофен-2-илпиперазии (540 мг, 3.2 ммоль), ДХМ, без использования основания	805 мг	Ву = 3.06 мин, метод 5	269[М+Н]⁺
40Ϊ (рацемическая смесь)	Н₃С сн₃Н₃сТ °γ°	пример Зг (1.7 г, 7.6 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламин (4.0 мл, 22.9 ммоль), ΤΓΦ	2.35 §	Ву = 0.85 мин, метод 1	303[М+Н]⁺
40) (рацемическая смесь)	НзС^СН, ΟγΟΟΗ» У?	пример Зр (1.1 г, 4.6 ммоль), ДХМ, без использования основания	1.2 г, 78% (после очистки посредством флэшхроматографии на силикагеле)	Ву = 3.05 мин, метод 7	331[М+Н]⁺
40к (рацемическая смесь)	°γ°^Η₃	пример 3} (2.6 г, 13.0 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (4.4 мл, 25.9 ммоль), ацетонитрил	2.39 г, 61% (после очистки посредством флэшхроматографии на силикагеле)	Ву = 1.11 мин, метод 2	299 [М+Н]⁺

- 31 029313

41а (рацемическая смесь)	н₃с сн₃нс! ^Нз^С О^С ЧА	пример 2а (1.3 г, 7.2 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (2.5 мл, 14.5 ммоль), ацетонитрил	1.0 г, 47% (после очистки посредством флэшхроматографии на силикагеле)	Ву = 3.09 мин, метод 5	287 [М+Н]⁺
41Ь (оацемическая смесь)	н₃с сн₃ нЛ ^Нз^с О^О	пример 2Ь (720 мг, 2.5 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (1.3 мл, 7.3 ммоль), ацетонитрил	920 мг	Ву = 1.32 мин, метод 2	395 [М+Н]⁺
41с (радемиг ческая смесь)	н₃с^.сн₃ ^Н3°О^О ^НзС~СГ ^й	пример Зз (340 мг, 1.8 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (960 мкл, 5.5 ммоль), ацетонитрил	410 мг	Ву = 0.82 мин, метод 1	283 [М+Н]⁺

Пример 42Ь (рацемическая смесь)

Гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (3.2 г, 16.6 ммоль) добавляют к смеси примера 40Ь (2.5 г, 8.3 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (3.0 г, 16.6 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (112 мг, 0.8 ммоль) в 60 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после этого добавляют воду, органический слой отделяют, промывают посредством водного ΝαΙ 1СО₃, после этого высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением циклогексан/ЙОАс 40:60 до 0:100 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (3.8 г, 97% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.80 мин.

МС (АГСТ+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

- 32 029313

Нижеследующие соединения примеров синтезированы по аналогии с получением соединения из примера 42Ь:

Пример	Продукт	Реагент, количество, растворитель	Продукт количество, выход	Ву [мин], метод	МС (ЭРИ поз или АРС1, т/ζ)
42с (рацемическая смесь)	сн₃ °γ°ψθ^Η3 г Л^СН’ ... О	Пример 40ά (2.7 г, 90% содержание, 8.7 ммоль), ДМФА/ТГФ 1:1	3.5 г, 92%	Ву = 1.02 мин, метод 2	441 [М+Н]⁺
42ά (рацемическая смесь)	А/г' 1 ⁰ %н₃Н₃С^СН₃	Пример 40Г (1.7 г, 5.8 ммоль), ДХМ	2.3 г, 88%	Ву = 1.04 мин, метод 2	441[М+Н]⁺
42е (рацемическая смесь)	N СН₃ Ч	Пример 40к (2.4 г, 7.8 ммоль), ДХМ	3.0 г., 81%	Ву = 2.89 мин, метод 5	403 [М56+Н]+
42§ (рацемическая смесь)	°γ° о	Пример 41а (1.0 г, 3.6 ммоль), ДХМ	1.2 г., 75%	Ву = 2,83 мин, метод 5	447[М+Н]⁺
42Н (рацемическая смесь)	н₃с сн₃ Н С ' ³ °γ°	Пример 41Ь (920 мг, 2.3 ммоль), ДХМ	920 мг, 70%	Ву = 3.05 мин, метод 5	555[М+Н]+

Пример 43 а (рацемическая смесь)

НАТи (3.2 г, 8.4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3.8 мл, 22.0 ммоль) добавляют к раствору 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (1.6 г, 8.8 ммоль) в 15 мл ДМФА. После 20минутного перемешивания, добавляют пример 40с (2.3 г, 7.3 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют под сниженным давлением, после этого остаток растворяют в ЕЮАс и промывают посредством 5% раствора №11СО₃, 5% раствора НС1 и воды. Органический слой отделяют, концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс (от 50:50 до ЕЮАс 100%) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (2.1 г, 63% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 1,05 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

- 33 029313

Нижеследующие соединения примеров синтезированы по аналогии с получением соединения из примера 43а.

Пример 43й (рацемическая смесь)

Йодид медиф (500 мг, 2.63 ммоль) и гексаметилфосфорамид (1.8 мл, 10.1 ммоль) добавляют к перемешанному раствору примера 42й (1.1 г, 2.02 ммоль), растворенному в 6 мл безводного ДМФА. После 5-минутного перемешивания, добавляют метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (1.3 мл, 10.1 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 1 ч. Сырой продукт выливают в насыщенный водный раствор ЫН₄С1 и экстрагируют при помощи ЕЮЛс; органический слой отделяют, высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением циклогексан/ЕЮЛс от 1:1 до 100% ЕЮЛс в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (770 мг, 69% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.12 мин.

МС (ЛРСН): т/ζ = 495 [М-Н]+.

- 34 029313

Пример 44Ь (рацемическая смесь)

Пример 43Ь (1.2 г, 2.3 ммоль) растворяют в 10 мл диоксана; добавляют НС1 (4 N раствор в диоксане, 3.7 мл, 14.8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают до полного превращения. Твердое вещество фильтруют, чтобы получить целевой продукт в виде гидрохлоридной соли (715 мг).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.59 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 341 [М+Н]+.

Нижеследующие соединения примеров синтезированы по аналогии с получением соединения из примера 44Ь, в случае с применением водного раствор №011 или ΝΗ₄ΟΗ, чтобы получить свободное основание.

- 35 029313

441 (рацемическая смесь)	"С. О	Пример 42§, (1.2 г, 2.7 ммоль)	750 мг	Ву = 1.73 мин, метод 5	347[М+Н]⁺
44т (рацемическая смесь)	Ч о	Пример 43Ь, (820 мг, 1.7 ммоль)	575 мг	Ву = 3.11 мин, метод 16	397[М+Н]⁺
44п (рацемическая смесь)	ч, о	Пример 43§, (690 мг, 1.4 ммоль)	470 мг (в виде гидрохлоридн ой соли)	Ву = 0.60 мин, метод 1	343[М+Н]⁺

Пример 45а (рацемическая смесь)

Трифторуксусную кислоту (14.1 мл, 183.4 ммоль) добавляют к охлажденному до 0°С раствору примера 43с (7.8 г, 18.3 ммоль) в 75 мл ДХМ. После 20 ч перемешивания при комнатной температуре, растворитель удаляют под сниженным давлением, и остаток очищают через δСX картридж, с получением указанного в заголовке соединения (4.9 г, 83% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.55 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 323 [М+Н]+.

Пример 46а (рацемическая смесь)

Пример 46а синтезируют, как описано для примера 45а, исходя из примера 43й (2.0 г, 4.7 ммоль) с применением трифторуксусной кислоты (3.6 мл, 46.7 ммоль) и 20 мл ДХМ, чтобы получить 1.5 г продукта.

СПЖХ-МС (метод 4): Ву =1.73 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 329 [М+Н]+.

Пример 47 а (рацемическая смесь)

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (45 мкл, 0.26 ммоль) и 1,1-диоксотиан-4-карбонилхлорид (52 мг, 0.26 ммоль, предварительно приготовленный из соответствующей карбоновой кислоты и оксалилхлорида в безводном ДХМ), добавляют к раствору из примера 15Ь (50 мг, 0.18 ммоль) в 2 мл безводного ДХМ под атмосферой азота. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Сырой продукт распределяют между ДХМ (5 мл) и 5% водного раствора №НСО₃; органическую фазу отделяют, добавляют трифторуксусную кислоту (400 мкл), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют под сниженным давлением, и сырой продукт очищают при помощи δСX картриджа с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 85% содержание; содержание оценивают при 254 нм).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.58 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 344 [М+Н]+.

- 36 029313

Пример 48а (рацемическая смесь)

Раствор триметилсилилизоцианата (137 мкл, 1.03 ммоль), растворенный в 4 мл безводного ТГФ добавляют по каплям к суспензии из примера 44с (340 мг, 0.94 ммоль в виде свободного основания) в 10 мл безводного ТГФ под атмосферой азота, и реакционную смесь перемешивают 20 ч. Растворитель удаляют под сниженным давлением, после этого раствор НС1 в метаноле добавляют к остатку, и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Растворитель удаляют с получением указанного в заголовке соединения (830 мг) применяемого без дополнительной очистки в последующей стадии.

ВЭЖХ-МС (метод 11): Ву = 2.47 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 406 [М+Н]+.

Пример 48Ь (рацемическая смесь)

Пример 48Ь синтезируют, как описано для примера 48а, исходя из примера 44т (300 мг, 0.72 ммоль) вместо примера 44с, триметилсилилизоцианат (405 мкл, 2.0 ммоль) и 10 мл безводного ТГФ с получением указанного в заголовке соединения (307 мг), применяемого без дополнительной очистки в последующей стадии.

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 2.61 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 440 [М+Н]+.

Пример 49а (рацемическая смесь)

Триэтиламин (8 мкл, 0.06 ммоль) и 1.5 мл 50% ΝαΟΗ водного раствора добавляют к перемешанному раствору примера 48а (255 мг, 0.57 ммоль), растворенному в 20 мл хлороформа, и полученную смесь энергично перемешивают в течение ночи. Добавляют два мл 50% водного раствора ΝαΟΗ и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 8 ч. ДХМ и воду добавляют к смеси, фазы разделяют; органический слой высушивают и концентрируют под сниженным давлением, чтобы получить 280 мг указанного в заголовке соединения, применяемого в последующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (метод 11): Ву = 3.03 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 388 [М+Н]+.

Пример 50а (рацемическая смесь)

Пример 50а синтезируют, как описано для примера 48а, исходя из примера 44д (600 мг, 1.8 ммоль) вместо примера 44с и триметилсилилизоцианата (270 мкл, 2.0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (560 мг) применяемого без дополнительной очистки в последующей стадии.

СПЖХ-МС (метод 2): Ву = 0.60 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 384 [М+Н]+.

- 37 029313

Пример 51а (рацемическая смесь)

Триэтиламин (20 мкл, 0.17 ммоль) и 6 мл 50% водного раствора №О11 добавляют к перемешанному раствору примера 50а (560 мг, 1.46 ммоль), растворенному в 10 мл хлороформа, и полученную смесь энергично перемешивают в течение 6 ч. ДХМ и добавляют воду к сырому продукту и фазы разделяют; органический слой высушивают и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением ЕЮАс/гексан/МеОН 80:20:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 58% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 17): Ву = 2.47 мин.

МС (Е5+): т/ζ = 366 [М+Н]+.

Пример 52а (рацемическая смесь)

Пример 51а (300 мг, 0.82 ммоль) и гидроксиламин (50% водный раствор, 120 мкл, 1.96 ммоль) растворяют в 3 мл ЕЮН и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Растворитель удаляют под сниженным давлением, остаток распределяют между водой и ДХМ; органическую фазу отделяют и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (270 мг).

ВЭЖХ-МС (метод 17): Ву = 1.87 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 399 [М+Н]+.

Пример 53 а (рацемическая смесь)

Пример 53а синтезируют, как описано для примера 28а, используя пример 44с (150 мг, 0.41 ммоль) вместо примера 3о, 2,5-дибромпиразин (108 мг, 0.45 ммоль) вместо 2-хлорпиримидина, Ν,Νдиизопропилэтиламин (179 мкл, 1.03 ммоль) и 1 мл ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 130°С. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс от 60:40 до 20:80 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 61% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 1.21 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 519-521 [М+Н]+.

Пример 54а (рацемическая смесь)

Пример 54а синтезируют, как описано для примера 53а, используя пример 44д (370 мг, 1.1 ммоль) вместо примера 44с, 2,5-дибромпиразин (260 мг, 1.1 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (210 мкл, 1.2

- 38 029313

ммоль) и 2 мл ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 130°С. Получают 460 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 55а синтезируют, как описано для примера 48а, исходя из примера 44й (350 мг, 1.0 ммоль) вместо примера 44с и триметилсилилизоцианат (150 мкл, 1.1 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (390 мг), применяемого без дополнительной очистки в последующей стадии.

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 1.52 мин.

ΜС (ΑΓΟ+): т/ζ = 384 [М+Н]+.

Пример 56а (рацемическая смесь)

Пример 56а синтезируют, как описано для примера 49а, исходя из примера 55а (310 мг, 0.81 ммоль) вместо примера 48а, триэтиламин (11 мкл, 0.08 ммоль) и 2.5 мл 50% ЫаОН водного раствора в 8 мл хлороформа; реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После обработки и очистки посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением ДХМ/МеОН 95:5 в качестве элюента, получают указанное в заголовке соединение (149 мг, 45% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 1.96 мин.

МС (ΑΓΟ+): т/ζ = 366 [М+Н]+.

Пример 57а (рацемическая смесь)

ΐ^Η

Пример 57а синтезируют, как описано для примера 52а, исходя из примера 56а (149 мг, 0.41 ммоль) вместо примера 51а, гидроксиламин гидрохлорид (57 мг, 0.82 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (140 мкл, 0.82 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг), применяемого как таковое без дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 1.46 мин.

МС (ΑΓΟ+): т/ζ = 399 [М+Н]+.

Пример 58а

Раствор 5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (300 мг, 2.0 ммоль), растворенный в 3 мл дийодметана нагревают при 100°С и перемешивают в течение 2 ч; изоамилнитрил (1.0 мл, 7.8 ммоль) медленно добавляют по каплям, и полученную реакционную смесь перемешивают еще в течение 20 мин. Сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/Е!ОΑс от 100:0 до 98:2 с получением указанного в заголовке соединения (95 мг).

ГХ-МС (метод 3): Ву = 3.04 мин.

МС (ЕI): т/ζ = 263 [М]+.

- 39 029313

Пример 59а (отдельный энантиомер; К-конфигурация)

№НС0₃ (1.0 г, 11.9 ммоль) добавляют к перемешанной суспензии (К)-4-фторфенилглицина(1.0 г, 5.9 ммоль) в воде. Через 30 мин добавляют по каплям раствор ди-трет-бутилбикарбоната (1.5 г, 7.1 ммоль), растворенный в трет-бутиловом спирте, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют с водой, после этого с водным раствором 5% лимонной кислоты (до рН 4-5); после этого смесь экстрагируют при помощи ДХМ; органический слой отделяют, высушивают над безводным Ν₂30₄ и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (1.6 г).

ВЭЖХ-МС (метод 17): Ву = 2.25 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 292 [М+№]+.

Пример 60а (отдельный энантиомер; К-конфигурация)

№НС0₃ (1.0 г, 11.9 ммоль) добавляют к перемешанной смеси примера 59а (1.5 г, 5.6 ммоль) и глицина метилового эфира гидрохлорид (700 мг, 5.6 ммоль), растворенный в 40 мл ДХМ и 10 мл безводного ДМФА, и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Добавляют 1-гидрокси-7-азабензотриазол (830 мг, 6.1 ммоль) и №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (1.2 г, 6.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и ДХМ, органический слой отделяют, промывают посредством 5% водного раствора лимонной кислоты, высушивают над безводным №₂30₄ и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле, с применением гексан/ЕЮАс 6:4 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (1.9 г, 90% выход).

СПЖХ-МС (метод 2): Ву = 1.01 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 341 [М+Н]+.

Пример 61а (отдельный энантиомер: К-конфигурация)

О

Муравьиную кислоту (20 мл) добавляют к примеру 60а (1.9 г, 5.0 ммоль), после этого, через 1 ч перемешивания, кислоту удаляют под сниженным давлением, к остатку добавляют 10 мл толуола и 25 мл 2-бутанола, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч с применением прибора Оеап-81агк. Растворитель удаляют под сниженным давлением, после этого остаток суспендируют в ЕЮАс и отфильтровывают с получением указанного в заголовке соединения (550 мг).

СПЖХ-МС (метод 2): Ву = 0.53 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 209 [М+Н]+.

Пример 62а (отдельный энантиомер; К-конфигурация)

н

Комплекс боран-метилсульфид (2.5 мл, 2М ТГФ раствор, 5 ммоль) добавляют при комнатной температуре к перемешанной смеси из примера 61а (200 мг, 1.0 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ под атмосферой азота, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры 3 мл МеОН и добавляют 0.5 мл конц. НС1, и смесь нагревают 2 ч при 70°С. Растворители удаляют под сниженным давлением, остаток распределяют между водой и Е1₂0, водный слой отделяют, подщелачивают до рН 10 добавлением NΗ₄ΟΗ и экстрагируют при помощи ДХМ. Органический слой отделяют, высушивают над картриджем с фазоразделителем и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).

СПЖХ-МС (метод 23): Ву = 0.47 мин.

- 40 029313

МС (Εδ+): т/ζ = 181 [М+Н]+.

Пример 63а (отдельный энантиомер; К-конфигурация)

N,N-Диизопропилэтиламин (30 мкл, 0.2 ммоль) добавляют к перемешанному раствору из примера 62а (35 мг, 0.2 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (36 мг, 0.2 ммоль), растворенному в 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 100°С. Воду и ЕЮАе добавляют к сырому продукту, органическую фазу отделяют, промывают посредством воды, высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле, с применением ДХМ/МеОН 100:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 47% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.90 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 327 [М+Н]+.

Хиральная ВЭЖХ (метод 15): Ву = 4.38 мин.

Пример 64а

N,N'-Дициклогексилкарбодиимид (1.8 г, 8.6 ммоль) добавляют к перемешанному раствору альфабром-4-фторфенилуксусной кислоты (2.0 г, 8.6 ммоль), Э-(-)-пантолактон (1.1 г, 8.6 ммоль) и 4диметиламинопиридин (100 мг, 0.8 ммоль) в ДХМ, и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают, и фильтрат концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением гексан/БЮАе 8:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (2.6 г, 86% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 1.34 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 345-347 [М+Н]+.

Пример 65а (отдельный энантиомер: δ-конфигурация)

N,N'-Дибензилэтилендиамин (2.1 г, 8.6 ммоль) добавляют к перемешанному раствору из примера 64а (2.5 г, 7.2 ммоль), йодид тетрабутиламмония (2.7 г, 7.2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1.3 мл, 7.4 ммоль) в 60 мл ДХМ и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Добавляют воду, органическую фазу отделяют, высушивают над безводным №₂δΟ₄ и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением гексан/БЮАе/МеОН 70:30:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (2.2 г, 83% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 17): Ву = 5.13 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 375 [М+Н]+.

Хиральная ВЭЖХ (метод 24): Ву = 29.7 мин.

Пример 66а (отдельный энантиомер; δ-конфигурация)

- 41 029313

Комплекс боран-метилсульфид (2.0 М ТГФ раствор, 1.1 мл, 2.3 ммоль) добавляют по каплям к перемешанному раствору из примера 65а (160 мг, 0.4 ммоль) в 6 мл безводного ТГФ под атмосферой азота, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 8 ч; после охлаждения до комнатной температуры 2 мл МеОН и добавляют 0.5 мл раствора концентрированной НС1 и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель концентрируют под сниженным давлением, остаток распределяют между водой и Εΐ₂Ο, после этого водный слой отделяют и подщелачивают путем добавления NΗ₄ΟΗ до рН 10 и экстрагируют при помощи ДХМ. Органический слой высушивают над безводным ΝτδΟ.ι и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (110 мг).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 1.13 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 361 [М+Н]+.

Хиральная ВЭЖХ (метод 24): Ву = 8.0 мин.

Пример 67а (отдельный энантиомер; δ-конфигурация)

1-Хлорэтилхлорформиат (0.15 мл, 1.4 ммоль) добавляют к перемешанному раствору из примера 66а (100 мг, 0.3 ммоль), растворенному в 2 мл безводного дихлорэтана, и реакционную смесь перемешивают 10 ч. Растворитель концентрируют под сниженным давлением и к остатку добавляют 3 мл МеОН, после этого реакционную смесь нагревают при 80°С 2 ч. Растворитель удаляют под сниженным давлением, остаток растворяют в воде и подщелачивают путем добавления ИН₄ОН до рН 10, и смесь экстрагируют при помощи ДХМ; органический слой отделяют, высушивают над картриджем с фазовым разделителем и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (65 мг).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.9 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 271 [М+Н]+.

Пример 68а (отдельный энантиомер; δ-конфигурация)

Гидроксид палладия (40 мг) добавляют к перемешанному раствору из примера 67а (50 мг, 0.2 ммоль), растворенному ледяной уксусно йкислоте и реакционную смесь гидрируют в устройстве Парра при 60 ΡδΙ в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают через целитную подушку, и фильтрат концентрируют под сниженным давлением; остаток обрабатывают водой, подщелачивают путем добавления NΗ₄ΟΗ (рН 10) и смесь экстрагируют при помощи ДХМ. Органическую фазу отделяют, высушивают и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.26 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 181 [М+Н]+.

Пример 69а (отдельный энантиомер; δ-конфигурация)

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (30 мкл, 0.2 ммоль) добавляют к перемешанному раствору из примера 68а (30 мг, 0.2 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (30 мг, 0.2 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе 2 ч при 100°С. Сырой продукт распределяют между водой и ΕΐΟΆο, после этого органический слой отделяют, промывают посредством воды, высушивают над безводным Να₂δΟ₄, и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле, с применением ДХМ/МеОН 100:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 64% выход).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 0.89 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 327 [М+Н]+.

- 42 029313

Пример 70а (отдельный энантиомер)

Б-(-)-Миндальную кислоту (19 г, 124.7 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира рацемической 3-(2,3-дифтор-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (37.2 г, 124.7 ммоль, получено в крупном масштабе, как описано для примера 40с), растворенному в 300 мл ЕЮЛс; после 30-минутного перемешивания, реакционную смесь охлаждают при помощи бани лед/вода до приблизительно 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Осадок белого цвета фильтруют, и после этого кристаллизуют 5 раз в кипящем с обратным холодильником ЕЮЛс; получают 17.5 г соли миндальной кислоты; анализ хиральной ВЭЖХ, выполненный на свободном основании дает энантиомерный избыток > 98%. Маточные растворы собирают, растворитель удаляют под сниженным давлением и остаток кристаллизуют, как описано выше в ЕЮЛс. Получают 3.5 г соли, имеющей энантиомерный избыток > 98%. Диастереомерные соли объединяют вместе (21 г) и обрабатывают водным раствором ЫаОН. Водный слой экстрагируют при помощи ЕЮЛс с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания (13.3 г).

ВЭЖХ-МС (метод 27): Ву = 4.43 мин.

МС (βδ+): т/ζ = 299 [М+Н]+.

1,1-Диоксид тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (9.53 г, 53.5 ммоль), 1-гидрокси-7азабензотриазол (7.3 г, 53.5 ммоль) и Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимидгидрохлорид (13.7 г, 71.3 ммоль) добавляют к раствору из примера 70а (13.3 г, 44.6 ммоль), растворенному в 30 мл безводного ДМФА и 140 мл безводного ТГФ под атмосферой азота; реакционную смесь перемешивают 72 ч, после этого ТГФ выпаривают под сниженным давлением, и остаток распределяют между водным раствором ЫаНСО₃ и ЕЮЛс. Органический слой отделяют, высушивают над безводным Ν₂δΟ₄ и концентрируют под сниженным давлением. Сырой продукт суспендируют в изопропиловом эфире, перемешивают, охлаждают при помощи водяной бани охлажденной льдом, и твердое вещество фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (17.0 г).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 4.43 мин.

МС (βδ+): т/ζ = 403[М-56+Н]+ и 359 [М-100+Н]+.

Пример 72а синтезируют, как описано для примера 44Ь исходя из примера 71а (17.0 г, 37.1 ммоль) с применением НС1 (4 N раствор диоксана, 140 мл, 560 ммоль) и 300 мл 1,4-диоксана. Полученную гидрохлоридную соль растворяют в воде, промывают посредством водного раствора ЫаОН и экстрагируют при помощи ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (12.2 г).

ВЭЖХ-МС (метод 27): Ву = 2.50 мин.

МС (АРСЬ): т/ζ = 359 [М+Н]+.

Хиральная ВЭЖХ (метод 9): Ву = 11.66 мин.

- 43 029313

Примерные варианты осуществления. Пример 1 (рацемическая смесь)

Пример 44к (300 мг, 0.8 ммоль), 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (199 мг, 1.09 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (287 мкл, 1.67 ммоль) растворяют в 4 мл безводного ДМСО и нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°С. Сырой продукт распределяют между ЕЮАс и водой, органический слой высушивают над безводным Να₂δΟ₄, после этого концентрируют под сниженным давлением, чтобы получить 360 мг указанного в заголовке продукта.

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.54 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 505 [М+Н]+.

Энантиомеры получают посредством ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Ша!еш 600 Ритр; колонка: Ба1се1 СЫга1раск АБ-Н, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ ΙΡ/\ 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 665 мг соединения из примера 1 полученного, как описано выше.

Получено: 157 мг энантиомера 1 (прим. 2) и 40 мг энантиомера 2 (прим. 3)

Пример 2: энантиомер 1	Пример 3: энантиомер 2
X Ν^Ν ^ило· О	Μ^Ν , I А ^ь ·%.· О
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву [мин]	МС (Е8+): ш/ζ
Прим. 2	10.88 (метод 9)	3.57	505
Прим. 3	12.19 (метод 9)	3.57	505

Альтернативный синтез примера 2 (отдельный энантиомер).

Раствор примера 72а (12.2 г, 33.9 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (11.6 мл, 67.8 ммоль) и 2-хлор5-(трифторметил)пиримидин (6.8 г, 37.3 ммоль) в 100 мл безводного ДМСО нагревают при 100°С и перемешивают 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и новый образовавшийся осадок отфильтровывают, и промывают посредством воды и н-гексана. Твердое вещество растворяют в ЕЮАс и промывают посредством 10% водного раствора лимонной кислоты; органический слой отделяют, высушивают над безводным Nа₂ЗΟ₄ и концентрируют под сниженным давлением. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и отфильтровывают; после этого полученное твердое вещество очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, с применением циклогексан/ЕЮАс от 1:1 до 20:80 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (15.0 г., 88% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.52 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 505 [М+Н]+.

Хиральная ВЭЖХ (метод 9): Ву = 10.88 мин.

- 44 029313

Пример 4 (рацемическая смесь)

Пример 4 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ь (свободное основание, 400 мг, 1.18 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (279 мг, 1.53 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (402 мкл, 2.35 ммоль) и 5 мл безводного ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°С. Сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением циклогексан/ΕίОΑс от 70:30 до 20:80 в качестве элюента, чтобы получить 559 мг (98% выход) продукта.

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.53 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Энантиомеры получают посредством разделения ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Ша1ег5 600 Ритр; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ П’А 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 500 мг соединения из примера 4 полученного, как описано выше;

Получено: 103 мг энантиомера 1 (пример 5) и 122 мг энантиомера 2 (пример 6).

Пример 5: энантиомер 1	Пример 6: энантиомер 2
X Ν^Ν о С<:_с, О	X Ν^Ν ^ь ·χ> О
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву [мин]	МС (Е8+): ш/ζ
Прим. 5	10.62 (метод 9)	3.58	487
Прим. 6	11.99 (метод 9)	3.57	487

Пример 7 (рацемическая смесь)

Пример 7 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44д (560 мг, 1.65 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (400 мг, 2.19 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (570 мкл, 3.33 ммоль), растворенного в безводном ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 100°С, чтобы получить после очистки посредством флэшхроматографии на силикагеле с применением ΕίОΑс/гексан/МеОН 70:30:1 в качестве элюента 680 мг (85% выход) продукта.

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.48 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

- 45 029313

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Аа!ег9 600 Ритр; колонка: Ба1се1 СЫга1раск АБ-Н, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ 1РА 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 680 мг соединения из примера 7 полученного, как описано выше. Получено: 190 мг энантиомера 1 (пример 8) и 90 мг энантиомера 2 (пример 9).

Пример 8: энантиомер 1	Пример 9: энантиомер 2
'Л Ν^^Ν ό'% О	X ^Ν\^^Ν ^ило,0
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву [мин]	МС (Е8+): т/ζ
Прим.8	11.36 (метод 9)	3.44	487
Прим.9	14.82 (метод 9)	3.43	487

Пример 10 (рацемическая смесь)

Пример 10 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44 (415 мг, 1.16 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (280 мг, 1.53 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (396 мкл, 2.31 ммоль) и 6 мл безводного ДМСО; смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 140°С чтобы получить 514 мг целевого продукта.

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.60 мин.

МС (Ε5+): т/ζ = 505 [М+Н]+.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Аа!ег9 600 Ритр; колонка: Баюе1 СЫга1раск 1А, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ 1РА 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 514 мг соединения из примера 10, полученного, как описано выше.

Получено: 190 мг энантиомера 1 (пример 11) и 100 мг энантиомера 2 (пример 12).

Пример 11: энантиомер 1	Пример 12: энантиомер 2
'X Ν^Ν О	X о
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву [мин]	МС (Е8+): т/ζ
Прим. 11	15.55 (метод 15)	3.57	505
Прим. 12	17.57 (метод 15)	3.58	505

- 46 029313

Пример 13 (рацемическая смесь)

Пример 13 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Р (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (60 мг, 0.33 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин 130°С. После очистки препаративной ВЭЖХ-МС 84 мг (75% выход) продукта получают.

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.08 мин.

МС (АРСН): т/ζ = 505 [М+Н]+.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Ша1ег8 600 Ритр; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ !РА 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 70 мг соединения из примера 13 полученного, как описано выше.

Получено: 26 мг энантиомера 1 (пример 14) и 20 мг энантиомера 2 (пример 15).

Пример 14: энантиомер 1	Пример 15: энантиомер 2
Р
ίίΊ			Л
Ν^Μ			Ν^Μ
ло

				1
о			о
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву [мин]	МС (Е8+): т/ζ
Прим. 14	11.76 (метод 9)	3.58	505
Прим. 15	16.59 (метод 9)	3.56	505

Пример 16 (рацемическая смесь)

Пример 44Ь (70 мг свободного основания, 0.21 ммоль), 2-хлор-5-фторпиридин (25 мкл, 0.25 ммоль), Х-РЕо8 (39 мг, 0.08 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (38 мг, 0.04 ммоль) и трет-бутилат натрия (39 мг, 0.41 ммоль) суспендируют под атмосферой азота в 2 мл предварительно дегазированного диоксана; реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 90°С 2 ч.

Сырой продукт распределяют между водой и Е!ОАс, органический слой отделяют, высушивают и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 34% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.25 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 436 [М+Н]+.

- 47 029313

Пример 17 (рацемическая смесь)

Пример 17 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ъ (70 мг свободного основания, 0.21 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-фторпиримидина (41 мкл, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (71 мкл, 0.41 ммоль) и 2 мл безводного ДМСО Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 120°С. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 69% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.12 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 437 [М+Н]+.

Пример 18 (рацемическая смесь)

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (72 мкл, 0.42 ммоль), порциями, за которым следует 1,1дибромформальдоксим (85 мг, 0.42 ммоль) добавляют к охлажденному раствору (-20°С) из примера 44к (150 мг, 0.42 ммоль), растворенному в 5 мл безводного ТГФ, под атмосферой азота; реакционную смесь перемешивают 1.5 ч и температура повышают до 0°С. По каплям добавляют 2-бром-3,3,3-трифторпропен (215 мкл, 2.09 ммоль), за которым следует триэтиламин (76 мкл, 0.54 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С и после этого 24 ч при комнатной температуре. Сырой продукт разбавляют с Е!ОАс и промывают посредством вода; органическую фазу концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 20% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.44 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 494 [М+Н]+.

Пример 19 (рацемическая смесь)

Пример 19 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ъ (80 мг свободного основания, 0.23 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлорпиримидина (40 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мкл, 0.46 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 130°С. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 45% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.52 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 419 [М+Н]+.

- 48 029313

Пример 20 (рацемическая смесь)

Пример 20 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ь (80 мг свободного основания, 0.24 ммоль), 2-бромпиридина (27 мкл, 0.28 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, X-Рйοδ (45 мг, 0.09 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (43 мг, 0.05 ммоль), трет-бутилата натрия (45 мг, 0.47 ммоль) в дегазированном диоксане. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить, указанное в заголовке соединение (32 мг, 33% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.70 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 418 [М+Н]+.

Пример 21 (рацемическая смесь)

Пример 21 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44к (100 мг, 0.28 ммоль), 2фтор-5-(трифторметил)пиридина (51 мкл, 0.42 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Νдиизопропилэтиламина (96 мкл, 0.56 ммоль) в ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 130°С; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 66% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.67 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 504 [М+Н]+.

Пример 22 (рацемическая смесь)

Пример 22 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44к (70 мг, 0.21 ммоль), 2хлор-5-фторопиримидина (41 мкл, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Νдиизопропилэтиламина (76 мкл, 0.45 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 130°С. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 66% выход).

Пример 23 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44к (80 мг, 0.23 ммоль), 2хлорпиримидина (38 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν- 49 029313

диизопропилэтиламина (77 мкл, 0.45 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 130°С. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 84% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 2.90 мин.

ΜС (Е8+): т/ζ = 437 [М+Н]+.

Пример 24 (рацемическая смесь)

Пример 24 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44к (100 мг, 0.28 ммоль) вместо примера 44Ъ, 2-бромпиридина (32 мкл, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, Х-Рйо§ (53 мг, 0.11 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (51 мг, 0.06 ммоль), трет-бутилата натрия (54 мг, 0.56 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 45% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.72 мин.

МС (ЛРСЬ): т/ζ = 436 [М+Н]+.

Пример 25 (рацемическая смесь)

Пример 25 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44к (120 мг, 0.33 ммоль) вместо примера 44Ъ, 2-хлор-5-фторпиридина (40 мкл, 0.39 ммоль), Х-Рйо§ (63 мг, 0.13 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (60 мг, 0.07 ммоль), трет-бутилата натрия (63 мг, 0.66 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 43% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.91 мин.

МС (ЛРСЬ): т/ζ = 454 [М+Н]+.

Пример 26 (рацемическая смесь)

Пример 26 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44к (70 мг, 0.18 ммоль), 2бром-5-(трифторметил)пиразина (60 мг, 0.26 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Νдиизопропилэтиламина (60 мкл, 0.35 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°С. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 48% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.52 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 505 [М+Н]+.

- 50 029313

Пример 27 (рацемическая смесь)

Пример 27 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Г (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-хлор-5-фторпиридина (35 мг, 0.26 ммоль), Х-Рйоз (42 мг, 0.09 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (40 мг, 0.04 ммоль), трет-бутилата натрия (42 мг, 0.44 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/Е!ОАс 30:70 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 35% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.29 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 454 [М+Н]+.

Пример 28 (рацемическая смесь)

Пример 28 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Г (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-бромпиридина (25 мкл, 0.26 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, Х-Рйоз (42 мг, 0.09 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (40 мг, 0.04 ммоль), трет-бутилата натрия (42 мг, 0.44 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/Е!ОАс от 20:80 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 59% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.72 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 436 [М+Н]+.

Пример 29 (рацемическая смесь)

Пример 29 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ϊ (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-хлор-5-фторпиридина (35 мг, 0.26 ммоль), Х-Рйоз (42 мг, 0.09 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (40 мг, 0.04 ммоль), трет-бутилата натрия (42 мг, 0.44 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/Е!ОАс 30:70 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 58% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.38 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 454 [М+Н]+.

- 51 029313

Пример 30 (рацемическая смесь)

Пример 30 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ϊ (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-бромпиридина (32 мкл, 0.26 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, Х-РНоз (42 мг, 0.09 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (40 мг, 0.04 ммоль), трет-бутилата натрия (42 мг, 0.44 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАе от 20:80 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 56% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.76 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 436 [М+Н]+.

Пример 31 (рацемическая смесь)

Пример 31 синтезируют, как описано для примера 18, исходя из примера 44Г (100 мг, 0.27 ммоль) вместо примера 44к, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (47 мкл, 0.27 ммоль), 1,1-дибромформальдоксима (56 мг, 0.27 ммоль), 2-бром-3,3,3-трифторпропена (140 мкл, 1.37 ммоль), триэтиламина (76 мкл, 0.55 ммоль) и 2 мл безводного ТГФ. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАе от 40:60 до 20:80 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 34% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.54 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 494 [М+Н]+.

Пример 32 (рацемическая смесь)

Пример 32 синтезируют, как описано для примера 18, исходя из примера 44Ϊ (100 мг, 0.27 ммоль) вместо примера 44к, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (47 мкл, 0.27 ммоль), 1,1-дибромформальдоксима (56 мг, 0.27 ммоль), 2-бром-3,3,3-трифторпропена (140 мкл, 1.37 ммоль), триэтиламина (76 мкл, 0.55 ммоль) и 2 мл безводного ТГФ. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАе от 30:70 до 20:80 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 33% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.59 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 494 [М+Н]+.

- 52 029313

Пример 33 (рацемическая смесь)

Пример 33 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 47а (46 мг, 85% содержание оценивают при 254 нм, 0.11 ммоль) вместо примера 44к, 2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (17 мкл, 0.14 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (39 мкл, 0.23 ммоль) и безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 19% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.85 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 489 [М+Н]+.

Пример 34 (рацемическая смесь)

Пример 34 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44£ (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44к, 2-бром-5-(трифторметил)пиразина (75 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс от 20:80 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 74% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.96 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 505 [М+Н]+.

Пример 35 (рацемическая смесь)

Пример 35 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44£ (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44к, 2-фтор-5-(трифторметил)пиридин (54 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс от 20:80 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 33% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.17 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 504 [М+Н]+.

- 53 029313

Пример 36 (рацемическая смесь)

Пример 36 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44£ (80 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлорпиримидина (38 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, N,N-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 79% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2,37 мин.

МС (АРСП): т/ζ = 437 [М+Н]+.

Пример 37 (рацемическая смесь)

Пример 37 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44£ (80 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-фторпиримидина (44 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, N,N-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 51% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.67 мин.

МС (АРСП): т/ζ = 455 [М+Н]+.

Пример 38 (рацемическая смесь)

Пример 38 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ϊ (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44к, 2-бром-5-(трифторметил)пиразина (75 мг, 0.23 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, N,N-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/БЮАс от 20:80 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 63% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.00 мин.

МС (АРСП): т/ζ = 505 [М+Н]+.

Пример 39 (рацемическая смесь)

- 54 029313

Пример 39 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ϊ (80 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44к, 2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (54 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. После обработки ЕЮАс/Н₂О, сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс от 20:80 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 68% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.19 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 504 [М+Н]+.

Пример 40 (рацемическая смесь)

Пример 40 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ϊ (80 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлорпиримидина (38 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс от 20:80 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 76% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.50 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 437 [М+Н]+.

Пример 41 (рацемическая смесь)

Пример 41 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ϊ (80 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-фторпиримидина (44 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (75 мкл, 0.44 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс от 20:80 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 43% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.78 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 455 [М+Н]+.

Пример 42 (энантиомер 1) и пример 43 (энантиомер 2).

Рацемическую смесь указанного в заголовке соединения синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Е (205 мг, 0.60 ммоль) вместо примера 44к, 2-фтор-5-(трифторметил)пиридина (106 мкл, 0.88 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (210 мкл, 1.21 ммоль) и безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Добавляют Н2О и полученное твердое вещество отфильтровывают, чтобы получить рацемическое соединение (277 мг).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 1.16 мин.

МС (Е5+): т/ζ = 486 [М+Н]+.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Аа1егз 600 Ритр; колонка: Эа1се1 СЫга1раск 1А, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ 1РА 60:40; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 266 мг рацемической смеси, полученной, как описано выше.

Получено: 94 мг энантиомера 1 (пример 42) и 99 мг энантиомера 2 (пример 43).

- 55 029313

Пример 42: энантиомер 1	Пример 43: энантиомер 2
Р	Р ρΜ,ρ ίιΊ

с*} ΐ о	·=% о

Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
Прим. 42	11.74 (метод 12)	3.12	486
Прим.43	13.89 (метод 12)	3.15	486

Пример 44 (рацемическая смесь)

Пример 44 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44й (60 мг, 0.18 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-бромпиридина (20 мкл, 0.21 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, Х-Рйо§ (17 мг, 0.04 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (16 мг, 0.02 ммоль), трет-бутилата натрия (34 мг, 0.35 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 80°С в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают при помощи δСX картриджа, и после этого препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 59% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.57 мин.

МС (АРСЬ): т/ζ = 418 [М+Н]+.

Пример 45 (рацемическая смесь)

Пример 45 синтезируют, как описано для примера 43а, исходя из примера 27а (102 мг, 0.37 ммоль) вместо примера 40с, НАТИ (183 мг, 0.48 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (159 мкл, 0.93 ммоль), 1,1диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (86 мг, 0.48 ммоль) и 2 мл ДМФА. Сырую реакционную смесь очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 82% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.77 мин.

МС (АРСН): т/ζ = 436 [М+Н]+.

Пример 46 (рацемическая смесь)

Пример 46 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44д (100 мг, 0.29 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-хлор-5-фторпиридина (50 мг, 0.38 ммоль), Х-Рйо§ (56 мг, 0.12 ммоль), продукта

- 56 029313

присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформа (61 мг, 0.06 ммоль), трет-бутилата натрия (56 мг, 0.59 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч, чтобы получить 80 мг (63% выход) указанного в заголовке соединения после очистки препаративной ВЭЖХ-МС.

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.71 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 436 [М+Н]+.

Пример 47 (рацемическая смесь)

Пример 47 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44д (100 мг, 0.29 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-бромпиридина, (32 мкл, 0.35 ммоль), Х-РНоз (15 мг, 0.03 ммоль), продукта присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0)-хлороформа (14 мг, 0.01 ммоль) трет-бутилата натрия (56 мг, 0.59 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч, чтобы получить 90 мг (73% выход) указанного в заголовке соединения после очистки препаративной ВЭЖХ-МС.

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.50 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 418 [М+Н]+.

Пример 48 (рацемическая смесь)

Пример 48 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44д (100 мг, 0.29 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-фторпиримидина (46 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (60 мкл, 0.35 ммоль) и 2 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 66% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.62 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 437 [М+Н]+.

Пример 49 (рацемическая смесь)

Пример 49 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44д (100 мг, 0.29 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлорпиримидина (40 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (60 мкл, 0.35 ммоль) и 2 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 100:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 69% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.25 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 419 [М+Н]+.

- 57 029313

Пример 50 (рацемическая смесь)

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (0,97 мл, 5.68 ммоль) медленно добавляют под атмосферой азота к охлажденной (-20°С) суспензии 1,1-дибромформальдоксима (1.1 г, 5.68 ммоль) и пример 44й (1.9 г, 5.68 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ. Температуру повышают при 0°С и реакционную смесь перемешивают 20 мин. 2-Бром-3,3,3-трифторпропен (3.0 мл, 28.5 ммоль) добавляют по каплям, за которым следует триэтиламин (1.2 мл, 8.53 ммоль), реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0°С и после этого при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт разбавляют с ЕЮАс и промывают посредством воды, водного раствора НС1 и рассола; органическую фазу высушивают и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮАс/циклогексан от 30:70 до 100:0 с получением указанного в заголовке соединения (1.2 г, 45% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.97 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 476 [М+Н]+.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Аа1ег5 600 Ритр; колонка: Оа1се1 СЫга1раск 1А, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ 1РА 60:40; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 1.2 г соединения из примера 50, полученного, как описано выше.

Получено: 418 мг энантиомера 1 (пример 51) и 484 мг энантиомера 2 (пример 52).

Пример 51: энантиомер 1	Пример 52: энантиомер 2
„о жж ДА _ОА^	>° О	ж длу	> о
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
Прим. 51	8.39 (метод 13)	2.96	476
Прим. 52	10.61 (метод 13)	2.95	476

Пример 53 (рацемическая смесь)

Пример 53 синтезируют, как описано для примера 43 а, исходя из примера 28а (158 мг, 0.55 ммоль) вместо примера 40с, НАТИ (251 мг, 0.66 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (236 мкл, 1.38 ммоль), 1,1диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (118 мг, 0.66 ммоль) и 2 мл ДМФА. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 74% выход).

- 58 029313

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.35 мин. МС (ЛРСЬ): т/ζ = 419 [М+Н]+. Пример 54 (рацемическая смесь)

Пример 54 синтезируют, как описано для примера 43а, исходя из примера 29а (152 мг, 0.55 ммоль) вместо примера 40с, ΗΑΈΠ (251 мг, 0.66 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (236 мкл, 1.38 ммоль), 1,1диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (118 мг, 0.66 ммоль) и 2 мл ДМФА. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 38% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 14): Ву = 5.56 мин.

МС (ΑΓΟ+): т/ζ = 437 [М+Н]+.

Пример 55 (рацемическая смесь)

Пример 55 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44й (80 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 44Ъ, 2-бром-5-метилпиридина (48 мг, 0.28 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, XРйоз (44 мг, 0.09 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (42 мг, 0.05 ммоль), трет-бутилата натрия (44 мг, 0.46 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 97:3 в качестве элюента, чтобы получить 68 мг (67% выход) указанного в заголовке соединения

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.76 мин.

МС (ΑΓΟ+): т/ζ = 432 [М+Н]+.

Пример 56 (рацемическая смесь)

Пример 56 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44й (80 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 44Ъ, 2-метил-5-бромпиридина (48 мг, 0.28 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, XРйоз (44 мг, 0.09 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (42 мг, 0.05 ммоль), трет-бутилата натрия (44 мг, 0.46 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 97:3 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 64% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.43 мин.

МС (ΑΓα+): т/ζ = 432 [М+Н]+.

- 59 029313

Пример 57 (рацемическая смесь)

Пример 57 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ь (80 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 44Ь, 3-бром-6-(циклопропил)пиридина (55 мг, 0.28 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, Χ-ΡΗοδ (44 мг, 0.09 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (42 мг, 0.05 ммоль), трет-бутилата натрия (44 мг, 0.46 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 97:3 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 21% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.72 мин.

МС (АГС1+): т/ζ = 458 [М+Н]+.

Пример 58 (рацемическая смесь)

Пример 58 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ь (100 мг свободного основания, 0.29 ммоль), 3-бром-6-(циклопропил)пиридина (75 мг, 0.29 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, 9,9-диметил-4,5-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ксантена (15 мг, 0.03 ммоль) вместо Χ-ρΗοδ, продукта присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформа (30 мг, 0.03 ммоль), трет-бутилата натрия (57 мг, 0.59 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 31% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 16): Ву = 3.27 мин.

МС (АГС1+): т/ζ = 458 [М+Н]+.

Пример 59 (рацемическая смесь)

Пример 59 синтезируют, как описано для примера 42Ь, исходя из примера 30а (800 мг, 2.40 ммоль) вместо примера 40Ь, гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (691 мг, 3.60 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (642 мг, 3.60 ммоль), 1гидроксибензотриазола (32 мг, 0.24 ммоль) и 2 мл ДХМ. Сырой продукт распределяют между ДХМ и водой, органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/БЮАс 50:50 до 0:100 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (820 мг, 63% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.47 мин.

МС (Ε8+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: ^а1ег8 600 Ρитр; колонка: Ба1се1 СЫга1раск 1А, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ 1РА 62:38; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

- 60 029313

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 800 мг соединения из примера 59 полученного, как описано выше. Получено: 330 мг энантиомера 1 (пример 60) и 339 мг энантиомера 2 (пример 61).

Пример 62 (рацемическая смесь)

Пример 62 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44с (100 мг, 0.28 ммоль) вместо примера 44Ь, 5-бром-2-циклопропилпиримидина (66 мг, 0.33 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, Х-Рйоз (53 мг, 0.11 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (51 мг, 0.06 ммоль), трет-бутилата натрия (53 мг, 0.55 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1.5 ч. После добавления Е!ОАс образованное твердое вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют под сниженным давлением; остаток сначала очищают препаративной ВЭЖХ-МС после этого при помощи 8СХ картриджа с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 19% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.69 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 481 [М+Н]+.

Пример 63 (рацемическая смесь)

Пример 63 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ь (100 мг свободного основания, 0.29 ммоль), 2-метил-5-бромпиридина (51 мг, 0.29 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, 9,9-диметил-4,5-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ксантена (15 мг, 0.03 ммоль) вместо Х-рйоз, продукта присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0)-хлороформа (30 мг, 0.03 ммоль), трет-бутилата натрия (57 мг, 0.59 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 51% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.38 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 432 [М+Н]+.

- 61 029313

Пример 64 (рацемическая смесь)

Пример 64 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ь (100 мг свободного основания, 0.29 ммоль), 2-бром-5-метилпиридин (51 мг, 0.29 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, 9,9диметил-4,5-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ксантена (15 мг, 0.03 ммоль) вместо X-ρйοδ, продукта присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформа (30 мг, 0.03 ммоль), трет-бутилата натрия (57 мг, 0.59 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки ЕЮАс/вода остаток очищают препаративной ВЭЖХМС с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 46% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.76 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 432 [М+Н]+.

Пример 65 (рацемическая смесь)

Пример 65 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 441 (70 мг, 0.20 ммоль) вместо примера 44Ь, 5-бром-2-циклопропилпиримидина (48 мг, 0.24 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, X-Рйοδ (38 мг, 0.08 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (37 мг, 0.04 ммоль), трет-бутилата натрия (39 мг, 0.40 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После добавления ЕЮАс образованное твердое вещество отфильтровывают через целитную подушку, и фильтрат концентрируют под сниженным давлением; остаток сначала очищают препаративной ВЭЖХ-МС после этого путем обработки при помощи ДХМ/лимонная кислота с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 39% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.45 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

Пример 66 (рацемическая смесь)

Пример 66 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44д (76 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-бром-5-метилпиридина (46 мг, 0.27 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, XρΗ()δ (43 мг, 0.09 ммоль), продукта присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформа (46 мг, 0.04 ммоль), трет-бутилата натрия (43 мг, 0.45 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 100:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 67% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.68 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 432 [М+Н]+.

- 62 029313

Пример 67 (рацемическая смесь)

Пример 67 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44д (76 мг, 0.22 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-метил-5-бромпиридина (42 мг, 0.24 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, Xрйо§ (43 мг, 0.09 ммоль), продукта присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформа (46 мг, 0.04 ммоль), трет-бутилата натрия (43 мг, 0.45 ммоль) и 2 мл дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. После обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 100:4 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 62% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.33 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 432 [М+Н]+.

Пример 68 (рацемическая смесь)

Пример 68 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44д (100 мг, 0.29 ммоль) вместо примера 44Ь, 5-бром-2-циклопропилпиримидина (70 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, 2-дициклогексилфосфино-2'-(Н^диметиламино)бифенила (35 мг, 0.09 ммоль) вместо XРйоб, трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (27 мг, 0.03 ммоль), трет-бутилата калия (50 мг, 0.45 ммоль) и дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. После обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 100:4 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 15% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.32 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

Пример 69 (рацемическая смесь)

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (47 мкл, 0.27 ммоль) добавляют в перемешанный раствор из примера 16а (25 мг, 0.14 ммоль) и 2-хлор-5-трифторметил-(1,3,4)-тиадиазола (19.7 мкл, 0.18 ммоль), растворенный в 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Сырой продукт распределяют между Е1₂О и 5% водным раствором №НСО₃, водный слой экстрагируют при помощи смеси 1:1 Е1₂О/Е1ОАс и после этого собранные органические фазы высушивают и концентрируют под сниженным давлением; полученное сырое промежуточное соединение растворяют в 2 мл безводного ДХМ, добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (35 мкл, 0.20 ммоль) и 1,1диоксотиан-4-карбонилхлорид (40 мг, 0.20 ммоль предварительно полученного из соответствующей карбоновой кислоты и оксалилхлорида в безводном ДХМ), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют ДХМ и реакционную смесь промывают посредством 1 N водного раствора НС1; органический слой отделяют, высушивают и концентрируют под сниженным: давлением; остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС и после этого посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс 40:60 до 0:100 в качестве элюента, чтобы получить указанный в заголовке продукт (12 мг, 18% выход).

- 63 029313

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.56 мин. МС (АРС1+): т/ζ = 496 [М+Н]+. Пример 70 (рацемическая смесь)

Пример 70 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ь (100 мг свободного основания, 0.29 ммоль), 3-бром-2-циклопропилпиримидина (70 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, Х-Рйоз (56 мг, 0.12 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (54 мг, 0.06 ммоль), трет-бутилата натрия (56 мг, 0.59 ммоль) и 2 мл дегазированного диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь фильтруют и промывают посредством ЕЮАе, фильтрат концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС; собранные фракции концентрируют под сниженным давлением и продукт распределяют между ЕЮАе и водным раствором НС1. Органический слой отделяют, промывают посредством 5% водного раствора ΝαΙ 1СО₃; его высушивают и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (61 мг).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 2.93 мин.

МС (Е5+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

Пример 71 (рацемическая смесь)

Пример 49а (280 мг) и гидроксиламин (50% водный раствор, 78 мкл, 1.27 ммоль) растворяют в 2 мл ЕЮН, и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Растворитель удаляют под сниженным давлением, чтобы получить 200 мг сырого промежуточного соединения 3-(5-хлортиофен-2-ил)-4-(1,1-диоксо-гексагидро-1лямбда*6*-тиопиран-4-карбонил)-^гидроксипиперазин-1-карбоксамидин (ВЭЖХ-МС (метод 11):Ву=1.99 мин, МС (Е5+): т/ζ = 421 [М+Н]+), который растворяют в 2 мл ацетонитрила; добавляют дифторуксусный ангидрид (109 мг, 0.63 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (160 мкл, 0.94 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°С. Растворитель удаляют, и сырой продукт распределяют между ЕЮАе и водой, органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением; остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН от 99:1 до 90:10 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 10% выход за две стадии).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.00 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 481 [М+Н]+.

Пример 72 (рацемическая смесь)

Пример 72 синтезируют, как описано для примера 69, исходя из примера 16а (25 мг, 0.14 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (47 мкл, 0.27 ммоль для первой стадии, 35 мкл, 0.20 для второй), 2-бром-5трифторметилпиразина (40 мг, 0.18 ммоль) вместо 2-хлор-5-трифторметил-(1,3,4)-тиадиазола, 1,1диоксотиан-4-карбонилхлорида (40 мг, 0.20 ммоль предварительно полученный из соответствующей карбоновой кислоты и оксалилхлорида в безводном ДХМ), чтобы после очистки получить указанное в заголовке соединение (17 мг, 26% выход).

- 64 029313

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.83 мин. МС (АРС1+): т/ζ = 490 [М+Н]+. Пример 73 (рацемическая смесь)

Пример 73 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44й (60 мг, 0.18 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (48 мг, 0.26 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (91 мкл, 0.53 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 79% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.63 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Энантиомеры получают посредством разделения ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной

фазы.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Ша1ег^ 600 Ритр; колонка: Оа1се1 СЙ1га1раск 1А, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ 1РА 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 26°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 620 мг соединения из примера 73.

Получено: 217 мг энантиомера 1 (пример 74) и 223 мг энантиомера 2 (пример 75).

Пример 74: энантиомер 1	Пример 75: энантиомер 2
X А X О	X о
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву [мин]	МС (Е8+): т/ζ
Прим. 74	14.85 (метод 15)	3.61	487
Прим. 75	19.42 (метод 15)	3.60	487

Альтернативный синтез примера 74 (отдельный энантиомер; К-конфигурация). ^(3-Диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (15 мг, 0.1 ммоль) добавляют к перемешанному раствору из примера 63а (20 мг, 0.1 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбоновой кислоты (15 мг, 0.1 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (10 мг, 0.1 ммоль), растворенного в 0.5 мл ДМФА и 1.5 мл безводного ТГФ под атмосферой азота; после этого реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. ТГФ удаляют под сниженным давлением, и остаток распределяют между водой и ЕЮАс. Органический слой отделяют, высушивают над безводным Να₂8Ο₄ и концентрируют под сниженным давлением. Сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением ЕЮАс/гексан/МеОН 70:30:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 97% выход; энантиомерный избыток 97.4%).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.60 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Хиральная ВЭЖХ (метод 15): Ву = 14.9 мин, 98.7% при 230 нм (К-энантиомер) 20.0 мин, 1.3% при 230 нм (8-энантиомер).

Альтернативный синтез примера 75 (отдельный энантиомер; 8-конфигурация). ^(3-Диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (25 мг, 0.1 ммоль) добавляют к перемешанному раствору из примера 69а (30 мг, 0.1 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбоновой кислоты (20 мг, 0.1 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (12 мг, 0.1 ммоль), растворенного в 0.5 мл ДМФА и 1.5 мл безводного ТГФ под атмосферой азота, после этого реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. ТГФ удаляют под сниженным давлением, и остаток распределяют между во- 65 029313

дой и ΕЮАс. Органический слой отделяют, промывают посредством 5% водного раствора №НСО₃, высушивают над безводным №^О₄ и концентрируют под сниженным давлением. Сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением ДХМ/МеОН 100:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 74% выход; энантиомерный избыток 89%).

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 1.18 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Хиральная ВЭЖХ (метод 15): Ву = 15.1 мин, 5.5% (К-энантиомер); Ву = 19.0 мин, 94.5% (δэнантиомер).

Пример 76 (рацемическая смесь)

Пример 76 синтезируют, как описано для примера 50 с применением N,N-диизопропилэтиламина (100 мкл, 0.58 ммоль), 1,1-дибромформальдоксим (120 мг, 0.59 ммоль), пример 44д (200 мг, 0.59 ммоль) вместо примера 44Н, 2-бром-3,3,3-трифторпропена (0.31 мл, 2.94 ммоль), триэтиламина (100 мкл, 1.22 ммоль). После обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 100:3 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 25% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.03 мин.

МС (АРСЬ): т/ζ = 476 [М+Н]+.

Пример 77 (рацемическая смесь)

Пример 77 синтезируют, как описано для примера 50 с применением N,N-диизопропилэтиламина (48 мкл, 0.28 ммоль), 1,1-дибромформальдоксима (57 мг, 0.28 ммоль), примера 441 (100 мг, 0.28 ммоль) вместо примера 44Н, 2-бром-3,3,3-трифторпропена (247 мг, 1.41 ммоль), триэтиламина (79 мкл, 0.57 ммоль). После обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ΕЮАс/циклогексан от 50:50 до 100:0 в качестве элюента после этого препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 30% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву =3.17 мин.

МС (АРСЬ): т/ζ = 482 [М+Н]+.

Пример 78 (рацемическая смесь)

Пример 53а (54 мг, 0.11 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (31 мг, 0.21 ммоль), бутил-1адамантилфосфин (1.5 мг), ацетат палладия(П) (0.5 мг) и карбонат цезия (102 мг, 0.31 ммоль) суспендируют в 0.9 мл толуола и 0.1 мл воды, и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 100°С. Циклопропилтрифторборат калия (31 мг, 0.21 ммоль) добавляют второй раз, и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 100°С.

Смесь разбавляют с ΕЮАс и водой, органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением, после этого остаток суспендируют в 0.9 мл толуола и 0.1 мл воды, добавляют циклопропилтрифторборат калия (61 мг, 0.42 ммоль), бутил-1-адамантилфосфин (2 мг), ацетат палладия(П) (1 мг) и карбонат цезия (102 мг, 0.31 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в тече- 66 029313

ние 1 ч при 115°С.

Добавляют ЕЮАс и воду, водный слой дополнительно экстрагируют при помощи ДХМ, после этого органические фазы собирают, высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 22% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.21 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Пример 79 (рацемическая смесь)

Пример 79 синтезируют, как описано для примера 50, с применением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (71 мкл, 0.41 ммоль), 1,1-дибромформальдоксима (84 мг, 0.41 ммоль), примера 44с (150 мг, 0.41 ммоль) вместо примера 44Н, 2-бром-3,3,3-трифторпропена (213 мкл, 2.07 ммоль), триэтиламина (75 мкл, 0.54 ммоль). После обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН от 100:0 до 90:10 в качестве элюента, после этого препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 16% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.40 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 498 [М+Н]+.

Пример 80 (рацемическая смесь)

Пример 80 синтезируют, как описано для примера 42Ь, исходя из примера 31а (175 мг, 0.54 ммоль) вместо примера 40Ь, гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (154 мг, 0.80 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (143 мг, 0.80 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (7 мг, 0.05 ммоль), 5 мл ДХМ. Сырой продукт распределяют между ДХМ и водой, органический слой промывают посредством водного ΝαΙ 1СО₃, высушивают и концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮАс/циклогексан от 60:40 до 100:0 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, 42% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.80 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Пример 81 (рацемическая смесь)

Пример 54а (280 мг, 0.51 ммоль), калия циклопропилтрифторборат (210 мг, 1.42 ммоль), бутил-1адамантилфосфин (60 мг, 0.17 ммоль), ацетат палладия(11) (13 мг, 0.06 ммоль) и К₃РО₄ (420 мг, 1.98 ммоль) суспендируют в 5 мл дегазированного толуола и 0.25 мл воды, и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 130°С. Сырой продукт распределяют между ЕЮАс и водой, органический слой отделяют, высушивают над Να₂δΟ₄ и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением ДХМ/МеОН 100:2 в

- 67 029313

качестве элюента, чтобы получить 45 мг (19% выход) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ-МС (метод 16): Ву = 3.94 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

Пример 82 (рацемическая смесь)

Пример 82 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ь (100 мг свободного основания, 0.29 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (68 мг, 0.43 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (98 мкл, 0.58 ммоль) и 2 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают 2 ч при 115°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 31% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.93 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

Пример 83 (рацемическая смесь)

Пример 83 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44с (100 мг соответствующего гидрохлорида, 0.24 ммоль) вместо примера 44Ь, 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (64 мг, 0.28 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, Χ-ΡΗοδ (45 мг, 0.09 ммоль), продукта присоединения трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформа (49 мг, 0.05 ммоль) и трет-бутилата натрия (57 мг, 0.59 ммоль) в 2 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают 1.5 часа при 100°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавляют с ЕЮАс, отфильтровывают через целитную подушку и после этого ее концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением циклогексан/ЕЮАс от 98:2 до 70:30 в качестве элюента, чтобы получить 24 мг (20% выход) указанного в заголовке продукта.

ВЭЖХ-МС (метод 14): Ву = 6.12 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 509 [М+Н]+.

Пример 84 (рацемическая смесь)

Пример 84 синтезируют, как описано для примера 42Ь, исходя из примера 32а (30 мг, 0.08 ммоль) вместо примера 40Ь, гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-Л'-этилкарбодиимида (23 мг, 0.12 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (22 мг, 0.12 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (1 мг, 0.01 ммоль), 3 мл ДХМ. Сырой продукт распределяют между ДХМ и водой, органический слой промывают посредством водного №11СХ)₃, высушивают и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮАс/циклогексан от 50:50 до 100:0 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 26% выход).

- 68 029313

ВЭЖХ-МС (метод 16): Ву = 4.05 мин. МС (Е8+): т/ζ = 493 [М+Н]+.

Пример 85 (рацемическая смесь)

Пример 85 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ь (100 мг свободного основания, 0.29 ммоль), 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (80 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5фторпиридина, Χ-ΡΗοδ (56 мг, 0.12 ммоль), продукта присоединения трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) хлороформа (61 мг, 0.06 ммоль), трет-бутилата натрия (56 мг, 0.59 ммоль) и дегазированного диоксана; реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 100°С. Сырую реакционную смесь фильтруют и очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 60% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.70 мин.

МС (АРСН): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Пример 86 (рацемическая смесь)

Пример 86 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Ь (100 мг свободного основания, 0.29 ммоль), 2-бром-5-метилпиразина (61 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, XРЙ08 (56 мг, 0.12 ммоль), продукта присоединения трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) хлороформа (61 мг, 0.06 ммоль), трет-бутилата натрия (56 мг, 0.59 ммоль) и дегазированного диоксана; реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 2 ч. Сырую реакционную смесь фильтруют и очищали препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 67% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.37 мин.

МС (АРСН): т/ζ = 433 [М+Н]+.

Пример 87 (рацемическая смесь)

Пример 87 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 441 (60 мг, 0.17 ммоль), 2бром-5-метилпиразина (35 мг, 0.20 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, 2-дициклогексилфосфино2',6'-диметоксибифенила (21 мг, 0.05 ммоль) вместо Х-РЙ05, трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (16 мг, 0.02 ммоль), трет-бутилата калия (29 мг, 0.25 ммоль) и диоксана; реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 49% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.48 мин.

МС (АРСН): т/ζ = 439 [М+Н]+.

- 69 029313

Пример 88 (рацемическая смесь)

Пример 88 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44д (100 мг, 0.29 ммоль), 2-бром-5-метилпиразина (60 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, 2-дициклогексилфосфино2'-(Х,Х-диметиламино)бифенила (40 мг, 0.10 ммоль) вместо Х-Рйо§, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (27 мг, 0.03 ммоль), трет-бутилата. калия (50 мг, 0.45 ммоль) и диоксана; реакционную смесь нагревают при 130°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. После обработки сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 16% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.33 мин.

МС (АРСИ): т/ζ = 433 [М+Н]+.

Пример 89 (рацемическая смесь)

Пример 89 синтезируют, как описано для примера 43а, исходя из примера 33а (75 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 40с, НАТИ (105 мг, 0.27 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (120 мкл, 0.69 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (45 мг, 0.25 ммоль), 4 мл ацетонитрила вместо ДМФА. После обработки остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 20% выход) в виде гидрохлорида путем добавления 37% НС1 во время выпаривания.

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.63 мин.

МС (АРСИ): т/ζ = 455 [М+Н]+.

Пример 90 (рацемическая смесь)

Пример 58а (56 мг, 0.21 ммоль) добавляют к раствору из примера 441 (50 мг, 0.14 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (36 мкл, 0.21 ммоль), растворенному в 1 мл ДМСО. После 6 ч перемешивания реакционную смесь очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 59% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.71 мин.

МС (АРСИ): т/ζ = 483 [М+Н]+.

Пример 91 (рацемическая смесь)

- 70 029313

Пример 91 синтезируют, как описано для примера 16, исходя из примера 44Е (60 мг, 0.17 ммоль) вместо примера 44Ь, 2-бром-5-метилпиразина (36 мг, 0.21 ммоль) вместо 2-хлор-5-фторпиридина, 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (21 мг, 0.05 ммоль) вместо Х-РЕоз, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (16 мг, 0.02 ммоль), трет-бутилата калия (29 мг, 0.25 ммоль) и диоксана; реакционную смесь нагревают при 130°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. После обработки, сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 51% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 2.84 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 433 [М+Н]+.

Пример 92 (рацемическая смесь)

Пример 92 синтезируют, как описано для примера 89, исходя из примера 34а (55 мг, 0.13 ммоль) вместо примера 33а, НАТИ (61 мг, 0.16 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (70 мкл, 0.40 ммоль), 1,1диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (26 мг, 0.15 ммоль), 2 мл ацетонитрила. После обработки остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 47% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.88 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 455 [М+Н]+.

Пример 93 (рацемическая смесь)

Пример 93 синтезируют, как описано для примера 89, исходя из примера 35а (70 мг, 0.16 ммоль) вместо примера 33а, НАТИ (73 мг, 0.19 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (84 мкл, 0.48 ммоль), 1,1диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (32 мг, 0.18 ммоль), 4 мл ацетонитрила. После обработки остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 62% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.17 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 481 [М+Н]+.

Пример 94 (рацемическая смесь)

Пример 94 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44д (200 мг, 0.59 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (130 мг, 0.84 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (190 мкл, 1.11 ммоль) и 2 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе; после обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮАс/гексан/МеОН 80:20:1 с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 41% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.28 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

- 71 029313

Пример 95 (рацемическая смесь)

Пример 95 синтезируют, как описано для примера 42Ь, исходя из примера 36а (130 мг, 0.36 ммоль) вместо примера 40Ь, гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (140 мг, 0.73 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (85 мг, 0.48 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (6 мг, 0.04 ммоль) в смеси ДМФА/ТГФ 1:1 вместо ДХМ.

После водной обработки остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением гексан/ΕΐΟАс/МеОН 20:80:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 63% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.25 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Пример 96 (рацемическая смесь)

Пример 96 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 441 (50 мг, 0.14 ммоль) вместо примера 44к, 2-бром-5-(трифторметил)пиразина (49 мг, 0.22 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (49 мкл, 0.29 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе; после обработки водаЖЮАе сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ΕΐΟАс/циклогексан от 60:40 до 100:0 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 51% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.98 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 493 [М+Н]+.

Пример 97 (рацемическая смесь)

Пример 97 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 441 (50 мг, 0.14 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (34 мг, 0.22 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (49 мкл, 0.29 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 130°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 19% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.96 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 465 [М+Н]+.

- 72 029313

Пример 98 (рацемическая смесь)

Пример 98 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 441 (50 мг, 0.14 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-трифторметил-(1,3,4)-тиадиазола (40 мг, 0.21 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (50 мкл, 0.29 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 130°С в микроволновом реакторе; после обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮАс/циклогексан от 60:40 до 100:0 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 72% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.44 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 499 [М+Н]+.

Пример 99 (рацемическая смесь)

Пример 99 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 441 (50 мг, 0.14 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (39 мг, 0.21 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (49 мкл, 0.28 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 130°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХМС с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 67% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.15 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 493 [М+Н]+.

Пример 100 (рацемическая смесь)

Пример 100 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 441 (70 мг, 0.20 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-метилпиримидина (39 мг, 0.30 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (69 мкл, 0.40 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 130°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 18% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.67 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 439 [М+Н]+.

Пример 101 (рацемическая смесь)

- 73 029313

Пример 101 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Е (50 мг, 0.15 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (34 мг, 0.22 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (50 мкл, 0.29 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 130°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 28% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.87 мин.

МС (АРСН): т/ζ = 459 [М+Н]+.

Пример 102 (энантиомер 1) и пример 103 (энантиомер 2).

Рацемическую смесь указанного в заголовке соединения синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44с (90 мг соответствующего гидрохлорида, 0.2 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина (52 мг, 0.3 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (133 мкл, 0.8 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 150°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить 73 мг (75% выход) рацемического продукта.

ВЭЖХ-МС (метод 4): Ву = 7.07 мин.

МС (АРСН): т/ζ = 509 [М+Н]+.

фазы.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Ша!ег8 600 Ритр; колонка: Эа1се1 СЫга1раск ГА, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ ПАА 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 504 мг рацемической смеси.

Получено: 181 мг энантиомера 1 (пример 102) и 183 мг энантиомера 2 (пример 103).

Пример 102: энантиомер 1	Пример 103: энантиомер 2
А Ν^Ν η о	А ^Ίΐ о
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
Прим. 102	14.09 (метод 15)	3.32	509
Прим. 103	17.90 (метод 15)	3.34	509

Пример 104 (рацемическая смесь)

Пример 104 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ь (60 мг соответствующего гидрохлорида, 0.19 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-метилпиримидина (24 мг, 0.19 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (107 мкл, 0.62 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 120°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 34% выход)

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.08 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 433 [М+Н]+.

- 74 029313

Пример 105 (рацемическая смесь)

Пример 105 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44д (130 мг, 0.38 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-метилпиримидина (65 мг, 0.51 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (120 мкл, 0.70 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 100°С в микроволновом реакторе. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением Е!ОΑс/гексан/МеОН 80:20:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 36% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 2.94 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 433 [М+Н]+.

Пример 106 (рацемическая смесь)

Трифторуксусный ангидрид (180 мкл, 1.29 ммоль) добавляют в перемешанный раствор из примера 52а (170 мг, 0.43 ммоль) и триэтиламина (230 мкл, 1.65 ммоль), растворенного в безводном ацетонитриле; реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе 35 мин при 110°С.

Растворитель удаляют под сниженным давлением, остаток распределяют между Е!ОΑс и водой после этого органический слой отделяют, высушивают над №_:8О.) и концентрируют под сниженным давлением; сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением Е!ΟΑс/гексан/МеОН 60:40:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 44% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.50 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 477 [М+Н]+.

Пример 107 (рацемическая смесь)

Пример 107 синтезируют, как описано для примера 106, исходя из дифторуксусного ангидрида (100 мкл, 0.80 ммоль) вместо трифторуксусного ангидрида, примера 52а (100 мг, 0.25 ммоль) и триэтиламина (140 мкл, 1.01 ммоль), чтобы получить указанный в заголовке продукт (60 мг, 52% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.18 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

- 75 029313

Пример 108 (рацемическая смесь)

Пример 108 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Н (50 мг, 0.15 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-метилпиримидина (28 мг, 0.22 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (50 мкл, 0.29 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 120°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 29% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.59 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 433 [М+Н]+.

Пример 109 (рацемическая смесь)

Пример 109 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44д (80 мг, 0.24 ммоль) вместо примера 44к, 2-бром-5-(трифторметил)пиразина (70 мг, 0.31 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мкл, 0.48 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 100°С в микроволновом реакторе. После обработки сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮАс/гексан/МеОН 80:20:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 70% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.95 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

Пример 110 (рацемическая смесь)

Пример 110 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ь (60 мг соответствующего гидрохлорида, 0.15 ммоль) вместо примера 44к, 2-бром-5-(трифторметил)пиразина (42 мг, 0.19 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (107 мкл, 0.62 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 120°С в микроволновом реакторе. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 32% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.48 мин.

МС (Ε8+): т/ζ = 487 [М+Н]+.

- 76 029313

Пример 111 (рацемическая смесь)

Пример 111 синтезируют, как описано для примера 89, исходя из примера 37а (70 мг соответствующего трифторацетата, 0.15 ммоль) вместо примера 33а, НАТи (69 мг, 0.18 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (79 мкл, 0.45 ммоль), 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (30 мг, 0.17 ммоль), 4 мл ацетонитрила. После обработки остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 44% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3,37 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 509 [М+Н]+.

Пример 112 (рацемическая смесь)

Раствор 5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (300 мг, 1.96 ммоль), растворенный в 1.5 мл дийодметана нагревают при 100°С; после этого медленно добавляют по каплям изоамилнитрил (1.04 мл, 7.81 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают 1 ч. Сырую реакционную смесь очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением гексан/Е1₂О 9:1 в качестве элюента, после этого полученное промежуточное соединение 2-йод-5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол добавляют к раствору из примера 44д (280 мг, 0.82 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (430 мкл, 2.51 ммоль), растворенному в 3 мл ДМСО. После 2-часового перемешивания, вода и ЕЮАс добавляют, органическую фазу отделяют и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле с применением ЕЮАс/гексан/МеОН 80:20:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 51% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.10 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 477 [М+Н]+.

Пример 113 (рацемическая смесь)

Пример 113 синтезируют, как описано для примера 106, исходя из примера 57а (75 мг,) вместо примера 52а, трифторуксусного ангидрида (52 мкл, 0.38 ммоль), триэтиламина (97 мкл, 0.56 ммоль) в 3 мл безводного ацетонитрил; реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 20 мин. Сырой продукт распределяют между водой и ДХМ, растворитель удаляют под сниженным давлением, и остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением ЕЮАс/циклогексан от 30:70 до ЕЮАс 100% в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 25% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.56 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 477 [М+Н]+.

- 77 029313

Пример 114 (рацемическая смесь)

Пример 114 синтезируют, как описано для примера 113, исходя из примера 57а (75 мг), дифторуксусного ангидрида (47 мкл, 0.38 ммоль), триэтиламина (97 мкл, 0.56 ммоль) в 3 мл безводного ацетонитрила; реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 20 мин. Сырой продукт распределяют между водой и ДХМ, растворитель удаляют под сниженным давлением, и остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле, с применением ЕЮАс/циклогексан от 50:50 до ЕЮАс 100% в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 42% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.27 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 459 [М+Н]+.

Пример 115 (рацемическая смесь)

Пример 115 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44д (80 мг, 0.24 ммоль) вместо примера 44к, 2-бром-4-трифторметил-оксазола (76 мг, 0.35 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мкл, 0.47 ммоль), растворенного в ДМСО. Сырой продукт очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением ΕΐОАс/гексан/МеОН 70:30:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 45% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.31 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 476 [М+Н]+.

Пример 116 (рацемическая смесь)

Пример 55а (80 мг, 0.20 ммоль) и 3-бром-1,1,1-трифторацетон (115 мкл, 1.02 ммоль) растворяют в 1 мл трет-бутилового спирта, и нагревают в течение 8 ч при 90°С. Растворитель удаляют под сниженным давлением, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 63% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.38 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 476 [М+Н]+.

Пример 117 (рацемическая смесь)

- 78 029313

2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (68 мкл, 0.39 ммоль) за которым следует 1,1-дибромформальдоксим (78 мг, 0.39 ммоль), под атмосферой азота, добавляют к охлажденному раствору (-20°С) из примера 44Ь (128 мг свободного основания, 0.37 ммоль), растворенному в 2 мл безводного ТГФ. После 2 ч перемешивания (тем временем температуру повышают до 0°С) добавляют 2-бром-3,3,3-трифторпропен (199 мкл, 1.93 ммоль), за которым следует триэтиламин (67 мкл, 0.46 ммоль, растворенный в 1 мл безводного ТГФ); через 3 ч температуру повышают до комнатной температуры и реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение ночи; сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 8% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.98 мин.

МС (АРСН): т/ζ = 476 [М+Н]+.

Пример 118 (рацемическая смесь)

Пример 118 синтезируют, как описано для примера, 1 исходя из примера 44д (80 мг, 0.24 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-трифторметил-(1,3,4)-тиадиазола (70 мг, 0.37 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мкл, 0.48 ммоль) и сухого ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 150°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выливают в смесь ЕЮЛс/вода, органический слой отделяют, промывают посредством воды и высушивают над безводным №₂δΟ₄ и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле с применением ЕЮАс/гексан/МеОН 70:30:1 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 73% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.26 мин.

МС (Βδ+): т/ζ = 493 [М+Н]+.

Пример 119 (рацемическая смесь)

Пример 119 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Д (78 мг, 0.20 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (48 мг, 0.26 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (68 мкл, 0.40 ммоль) и сухого ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 150°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь выливают в смесь Е1₂О/вода, органический слой отделяют, промывают посредством 1 Ν водного раствора НС1, после этого высушивают и концентрируют под сниженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 92% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.78 мин.

МС (Βδ+): т/ζ = 537 [М+Н]+.

Пример 120 (рацемическая смесь)

Пример 120 синтезируют, как описано для эксперимента 118, исходя из примера 44Е (80 мг, 0.24 ммоль) вместо примера 44д, 2-хлор-5-трифторметил-(1,3,4)-тиадиазола (42 мкл, 0.38 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (80 мкл, 0.48 ммоль) и сухого ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 150°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь очищают препаративной ВЭЖХ-МС с

- 79 029313

получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 74% выход). ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.35 мин.

МС (Εδ+): т/ζ = 493 [М+Н]+.

Пример 125 (рацемическая смесь)

2-Нафталинбороновую кислоту (52 мг, 0.30 ммоль), за которой следует ацетат меди(П) (50 мг, 0.28 ммоль), добавляют к раствору из примера 45а (22 мг соответствующей трифторацетатной соли, 0.05 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (50 мкл, 0.29 ммоль), растворенного в 2 мл дихлорметана; реакционную смесь перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Добавляют воду, органическую фазу отделяют и концентрируют под сниженным давлением, после этого остаток очищают при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (8.7 мг, 39% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 21): Ву = 0.96 мин.

МС: т/ζ = 449 [М+Н]+.

Нижеследующие соединения примеров синтезированы по аналогии с получением соединения из примера 125.

Пример	Продукт	Реагент	Бороновая кислота или сложный эфир	Продукт количество, выход	Ву [мин], метод	МС т/ζ)
121 (рацемическая смесь)		Пример 45а (трифторацетатная соль)	Ж р он	2.6 мг, 11%	Ву = 0.95 мин, метод 21	467 [М+Н]⁺
122 (рацемическая смесь)	С	Пример 45а (трифторацетатная соль)	°^н ^С1 \ / В \=/ он	8.3 мг, 38%	Ву = 0.93 мин, метод 21	433 [М+Н]⁺
123 (рацемическая смесь)	ф	Пример 4ба (трифторацетатная соль)	он	5.7 мг, 26%	Ву =0.93 мин, метод 21	439 [М+Н]⁺
124 (рацемическая смесь)	у	Пример 45а (трифторацетатная соль)	-ус	2.1 мг, 8.5%	Ву = 0.93 мин, метод 21	497 [М+Н]⁺
126 (рацемическая смесь)	ф	Пример 46а (трифторацетатная соль)	Р \=/ с	1.7 мг, 7%	Ву = 0.95 мин, метод 21	473 [М+Н]⁺
128 (рацемическая смесь)	ςτ	Пример 46а (трифторацетатная соль)	^с,\ Ь-С	6.3 мг, 29%	Ву = 0.92 мин, метод 21	439 [М+Н]⁺
130 (рацемическая смесь)	ф-	Пример 45а (трифторацетатная соль)	Р	1.0 мг, 4%	Ву =1.01 мин, метод 21	501 [М+Н]⁺

- 80 029313

131 (рацемическая смесь)	С	9	Пример 46а (трифторацетатная соль)	¥ Р	У™ он	2.5 мг, 10%	Ву = 0.93 мин, метод 21	503 [М+Н]⁺
132 (рацемическая смесь)	9	м у у/ 1 г»	Пример 45а (трифторацетатная соль)	0	/^он>—в' он	3.7 мг, 16%	Ву = 0.95 мин, метод 21	467 [М+Н]⁺
134 (рацемическая смесь)	ζ	л У	Пример 45а (трифторацетатная соль)	Н₃С—θ'	/^он он	8.2 мг, 38%	Ву = 0.84 мин, метод 21	429 [М+Н]⁺
136 (рацемическая смесь)	с	У у	Пример 45а (трифторацетатная соль)	С1	он —в» он	7.4 мг, 34%	Ву = 0.93 мин, метод 21	433 [М+Н]⁺
137 (рацемическая смесь)	с	%	Пример 46а (трифторацетатная соль)	00	он ^^Вхон	7.7 мг, 34%	Ву =0.95 мин, метод 21	455 [М+Н]⁺
138 (рацемическая смесь)	V	у/ т ъ° сн,	Пример 46а (трифторацетатная соль)	О	он он	3.7 мг, 16%	Ву = 0.95 мин, метод 21	473 [М+Н]⁺
139 (рацемическая смесь)	с	у у	Пример 46а (трифторацетатная соль)	<00 НзС-0⁷	он >— в' он	9.0 мг, 41%	Ву = 0.83 мин, метод 21	435 [М+Н]⁺
142 (рацемическая смесь)	с	9 у/	Пример 46а (трифторацетатная соль)	<ГЛΝ=/	/^он -Е( он	3.7 мг, 18%	Ву = 0.78 мин, метод 22	406 [М+Н]⁺
143 (рацемическая смесь)	с	9 У.	Пример 45а (трифторацетатная соль)		у	1.6 мг, 8%	Ву =0.59 мин, метод 21	401 [М+Н]⁺
129 (рацемическая смесь)	с	9 У -Уг	Пример 46а (33 мг, 0.1 ммоль, без применения Ν,Ν-диизопропилэтиламина)	уу	/^ои -Б_х ОН	11.0 мг, 27%	Ву =1.81 мин, метод 18	405 [М+Н]⁺
144 (рацемическая смесь)	( с	50 у	Пример 46а (33 мг, 0.1 ммоль, без применения Ν,Ν-диизопропилэтиламина)	НО' сс	в'^он У	5.1 мг, 11%	Ву =1.98 мин, метод 18	455 [М+Н]⁺

- 81 029313

Пример 127 (рацемическая смесь)

2-Хлорбензотиазол (8.5 мг, 0.05 ммоль), пример 45а (22 мг соответствующей трифторацетатной соли, 0.05 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (50 мкл, 0.29 ммоль) растворяют в 2 мл ^метил-2пирролидинона и нагревают в течение ночи при 180°С. Реакционную смесь очищают посредством препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 35% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 20): Ву = 0.84 мин.

МС: т/ζ = 456 [М+Н]+.

Нижеследующие соединения примеров синтезированы по аналогии с получением соединения из примера 127.

Пример	Продукт	Реагенты	Продукт количество, выход	Ву [мин], метод	МС (т/ζ)
135 (рацемическая смесь)	9	45а (22 мг, 0.05 ммоль соли ТФУ), ανθ'	14.0 мг, 64%	Ву = 0.80 мин, метод 20	440 [М+Н]⁺
145 (рацемическая смесь)		45а (22 мг, 0.05 ммоль соли ТФУ), С1	3.3 мг, 13%	Ву = 0.81 мин, метод 20	507 [М+Н]⁺
147 (рацемичека я смесь)	ΝγΝ 0¼ о	45а (22 мг, 0.05 ммоль соли ТФУ), I Г э—οι	8.2 мг, 32%	Ву = 0.80 мин, метод 20	507 [М+Н]⁺
140 (рацемичека я смесь)	¥ ΝγΝ	45а (22 мг, 0.05 ммоль соли ТФУ), д X ^Х^^С1	8.1 мг, 32%	Ву = 0.81 мин, метод 20	507 [М+Н]⁺
133 (рацемичека я смесь)		45а (22 мг, 0.05 ммоль соли ТФУ), [\| 1 с· н₃с/	10.0 мг, 43%	Ву = 0.89 мин, метод 20	470 [М+Н]⁺
146 (рацемичека я смесь)	ϊ О	45а (22 мг, 0.05 ммоль соли ТФУ), ιί 1	1.9 мг, 8%	Ву = 0.80 мин, метод 20	487 [М+Н]⁺

- 82 029313

Пример 141 (рацемическая смесь)

2-Хлор-7-(трифторметил)-1Н-бензимидазол (220 мг, 1.0 ммоль), трет-бутиловый эфир 2-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты (400 мг, 1.5 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (500 мкл, 2.9 ммоль) растворяют в 3 мл ацетонитрила и нагревают в микроволновом реакторе 1.5 часа при 160°С и после этого 30 мин при 170°С. Реакционную смесь перемешивают в открытой колбе при 90°С, чтобы выпарить растворитель, после этого остаток растворяют в 4 мл ДХМ; добавляют трифторуксусную кислоту (2.0 мл, 26.0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают до полного снятия защиты; после этого ее концентрируют при 50°С. Остаток растворяют в МеОН, подщелачивают путем добавления триэтиламина и очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить 255 мг (74% выход) промежуточного соединения 2-(3фенил-пиперазин-1-ил)-4-трифторметил-1Н-бензоимидазол.

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (50 мкл, 0.29 ммоль) и НАТи (40 мг, 0.11 ммоль) добавляют к раствору 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты (18 мг, 0.10 ммоль), растворенному в 2 мл ДМФА. После 10 мин перемешивания, добавляют 2-(3-пенил-пиперазин-1-ил)-4-трифторметил-1Нбензоимидазол (35 мг, 0.10 ммоль, полученный как описано выше), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют с метанолом, водой и трифторуксусной кислотой и в конце очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить указанное в заголовке соединение (41 мг, 81% выход в последней стадии).

ВЭЖХ-МС (метод 19): Ву = 1.19 мин.

МС: т/ζ = 507 [М+Н]+.

Пример 148 (энантиомер 1) и пример 149 (энантиомер 2).

Рацемическую смесь указанного в заголовке соединения синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44с (300 мг, 0.71 ммоль соответствующего гидрохлорида) вместо примера 44к, 2хлор-5-(трифторметил)-(1,3,4)-тиадиазол (200 мг, 1.06 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (489 мкл, 2.82 ммоль) в 4 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Сырой продукт распределяют между ДХМ и водой; органический слой высушивают над безводным №₂8О₄ и концентрируют под сниженным давлением, чтобы получить 240 мг рацемической смеси.

СПЖХ-МС (метод 1): Ву = 1.39 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 515 [М+Н]+.

фазы.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: Аа1ег§ 600 Ритр; колонка: Оа1се1 СЫга1раск 1А, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ 1РА 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 254 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 240 мг рацемической смеси полученного, как описано выше.

Получено: 80 мг энантиомера 1 (пример 148) и 90 мг энантиомера 2 (пример 149).

- 83 029313

Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву [мин]	МС (АРС1+): т/ζ
Прим. 148	20.36 (метод 15)	3.03	515
Прим. 149	24.80 (метод 15)	3.00	515

Пример 150 (рацемическая смесь)

Пример 150 синтезируют, как описано для примера 117, исходя из примера 45а (150 мг, 0.47 ммоль) вместо примера 44Ь, с применением 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (82 мкл, 0.47 ммоль), 1,1дибромформальдоксима (94 мг, 0.47 ммоль), 2-бром-3,3,3-трифторпропена (240 мкл, 2.33 ммоль) и триэтиламина (97 мкл, 0.70 ммоль). Сырой продукт распределяют между водой и ЕЮАс; органический слой отделяют, концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 15% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 2.91 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 458 [М+Н]+.

Раствор примера 44с (100 мг соответствующего гидрохлорида, 0.25 ммоль), 2-хлор-5(трифторметил)-пиримидина (55 мг, 0.30 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (129 мкл, 0.75 ммоль), растворенного в 1 мл безводного ДМСО, нагревают в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 150°С. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС и полученное нечистое промежуточное соединение суспендируют в 0.9 мл безводного толуола; добавляют циклопропилтрифторборат калия (37 мг, 0.25 ммоль), бутилди-1-адамантилфосфин (3 мг, 0.01 ммоль), ацетат палладия (1 мг, 0.01 ммоль), карбонат цезия (245 мг, 0.75 ммоль) и 0.1 мл воды, и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 2 ч при 100°С. Растворитель удаляют под сниженным давлением, остаток суспендируют в ДМФА, отфильтровывают и очищали препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (18.7 мг, 14% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 16): Ву = 4.63 мин.

МС (Е8+): т/ζ = 515 [М+Н]+.

Пример 152 (рацемическая смесь)

Пример 152 синтезируют, как описано для примера 117, исходя из примера 44т (90 мг, 0.23 ммоль) вместо примера 44Ь, с применением 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (40 мкл, 0.23 ммоль), 1,1дибромформальдоксима (46 мг, 0.23 ммоль), 2-бром-3,3,3-трифторпропена (117 мкл, 1.14 ммоль) и триэтиламина (39 мкл, 0.27 ммоль). Сырой продукт распределяют между водой и ЕЮАс, органический слой отделяют и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают посредством флэшхроматографии на силикагеле, с применением циклогексан/ЕЮАс от 1:1 до 100% ЕЮАс в качестве элюента, чтобы получить нечистое указанное в заголовке соединение, которое дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить 5 мг (4% выход) чистого продукта.

- 84 029313

ВЭЖХ-МС (метод 14): Ву = 6.82 мин. МС (АРСЬ): т/ζ = 532 [М+Н]+. Пример 153 (рацемическая смесь)

Пример 153 синтезируют, как описано для примера 116, исходя из примера 48Ь (80 мг, 0.72 ммоль) вместо примера 55а, 3-бром-1,1,1-трифторацетона (58 мкл, 0.55 ммоль), 3 мл трет-бутилового спирта, нагревая в течение 16 ч при 80°С. Растворитель удаляют под сниженным давлением, и остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле, с применением циклогексан/ЕЮАс от 1:1 до 100% ЕЮАс в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 35% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 14): Ву = 6.58 мин.

МС (АРСЬ): т/ζ = 532 [М+Н]+.

Пример 154 (рацемическая смесь)

Пример 154 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44т (в виде гидрохлоридной соли, 100 мг, 0.19 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-трифторметил-(1,3,4)-тиадиазола (54 мг, 0.29 ммоль) вместо 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (133 мкл, 0.77 ммоль) и 1 мл безводного ДМСО; реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 150°С в микроволновом реакторе; сырой продукт очищают посредством препаративной ВЭЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 93% выход).

ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву = 3.72 мин.

МС (ЕЗ+): т/ζ = 549 [М+Н]+.

Методика разделения.

Тип прибора ВЭЖХ: ^а!ег§ 600 Ритр; колонка: Ба1се1 СЫга1раск ГА, 5.0 мкм, 250x20 мм; метод: элюент гексан/ ЕРА 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения хиральной ВЭЖХ.

Подвергают разделению: 75 мг соединения из примера 154, полученного, как описано выше.

Получено: 30 мг энантиомера 1 (пример 155) и 30 мг энантиомера 2 (пример 156).

Пример 155: энантиомер 1	Пример 156: энантиомер 2
Р
>=Ν / \			/=Ч
⁵γ^Ν			⁵γ^Ν

А	У		%	У
	О			о
Пример	Хиральная ВЭЖХ Ву [мин]	ВЭЖХ-МС (метод 10): Ву [мин]	МС (Е8+): т/ζ
Прим. 155	15.05 (метод 15)	3.72	549
Прим. 156	17.59 (метод 15)	3.72	549

- 85 029313

Пример 157 (рацемическая смесь)

Пример 157 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44Ь (40 мг, 0.11 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (20 мкл, 0.16 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (73 мкл, 0.42 ммоль) в 1 мл безводного ДМСО. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить 27 мг (52% выход) указанного в заголовке соединения.

ВЭЖХ-МС (метод 5): Ву = 3.11 мин.

МС (АРС1+): Μ/ζ.= 486 [М+Н]+.

Пример 158 (рацемическая смесь)

Пример 158 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44п (30 мг, 0.08 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (20 мкл, 0.12 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (55 мкл, 0.32 ммоль) в 1 мл безводного ДМСО. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 1.5 часа при 150°С и сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить 26 мг (60% выход) указанного в заголовке соединения.

ВЭЖХ-МС (метод 4): Ву = 6.97 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 488 [М+Н]+.

Пример 159 (рацемическая смесь)

Пример 159 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44п (30 мг, 0.08 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (22 мг, 0.12 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (55 мкл, 0.32 ммоль) в 1 мл безводного ДМСО. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить 23 мг (55% выход) указанного в заголовке соединения.

ВЭЖХ-МС (метод 4): Ву = 6.94 мин.

МС (АРС1+): т/ζ = 489 [М+Н]+.

Пример 160 (рацемическая смесь)

Пример 160 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44п (40 мг, 0.11 ммоль) вместо примера 44к, 2-хлор-5-трифторметил-(1,3,4)-тиадиазола (30 мг, 0.16 ммоль) вместо 2-хлор-5- 86 029313

(трифторметил)пиримидина и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (73 мкл, 0.42 ммоль) в 1 мл безводного ДМСО. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить 28 мг (50% выход) указанного в заголовке соединения.

ВЭЖХ-МС (метод 4): Ву = 6.43 мин.

МС (АРСП): т/ζ = 495 [М+Н]+.

Пример 161 (рацемическая смесь)

Пример 161 синтезируют, как описано для примера 1, исходя из примера 44п (35 мг, 0.09 ммоль) вместо примера 44к, 3-хлор-6-трифторметилпиридазина (25 мг, 0.14 ммоль) вместо 2-хлор-5(трифторметил)пиримидина и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (64 мкл, 0.37 ммоль) в 1 мл безводного ДМСО. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ-МС, чтобы получить 30 мг (62% выход) соответствующей гидрохлоридной соли, добавляя раствор НС1 в диоксане во время стадии выпаривания.

ВЭЖХ-МС (метод 4): Ву = 6.20 мин.

МС (АРСП): т/ζ = 489 [М+Н]+.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

в которой К¹ представляет собой фенил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν или δ, причем фенил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими К³;

К² представляет собой арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, моно- или бициклический гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν или δ, причем арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими К⁴;

К³ представляет собой галоген, С_1-4-алкил или С_3-6-циклоалкил, причем С_1-4-алкил или С_3-6-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

К⁴ представляет собой галоген, -СИ, С_1-4-алкил, С_3-6-циклоалкил, -С_1-3-алкил-С_3-6-циклоалкил или О-С_1-6-алкил, причем С_1-4-алкил, С_3-6-циклоалкил, -С_1-3-алкил-С_3-6-циклоалкил или -О-С_1-6-алкил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, причем К¹ выбирают из группы, которая включает

где На1 представляет собой галоген; п представляет собой 0, 1 или 2;

К³ представляет собой галоген, С_1-4-алкил или С_3-6-циклоалкил, причем С_1-4-алкил или С3-6-циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

X означает δ или О;

Υ означает Ν или СН.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, причем К¹ выбирают из группы, которая включает

- 87 029313
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, причем К¹ представляет собой
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, причем К² выбирают из группы, которая включает нафтил,

где и независимо друг от друга означают Ν или СН при условии, что кольцевые системы несут максимум 3 Ν-атома;

Υ означает О или 8;

означает О, 8 или ΝΗ и

указанные выше кольцевые системы необязательно замещены одним или несколькими К⁴, которые выбирают из группы, которая включает галоген, -СН С_1-4-алкил, С_3-6-циклоалкил, -С_1-3-алкил-С_3-6циклоалкил или -О-С_1-6-алкил, причем С_1-4-алкил, С_3-6-циклоалкил, -С_1-3-алкил-С_3-6-циклоалкил или -О-С_1-6-алкил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена.
6. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, причем К² представляет собой

- 88 029313

Ν-0 * Ν—N Ν—N
7. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, причем К² представляет собой
8. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К² представляет собой
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, которая включает

- 89 029313

- 90 029313

- 91 029313

- 92 029313

- 93 029313

- 94 029313

- 95 029313

- 96 029313

- 97 029313

- 98 029313

- 99 029313

- 100 029313

- 101 029313

- 102 029313
10. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения заболевания, которое поддается лечению посредством ингибирования переносчика глицина-1 (О1уТ1).
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, позитивных или негативных симптомов шизофрении, расстройств познавательных способностей, связанных с шизофренией или связанных с болезнью Альцгеймера.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, позитивных или негативных симптомов шизофрении, расстройств познавательных способностей, связанных с шизофренией или связанных с болезнью Альцгеймера.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Фармацевтическая комбинация соединения по любому из пп.1-9 с нейролептическим средством, антидепрессантом или ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ).
15. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, которое может быть облегчено посредством ингибирования О1уТ1, при котором соединение по любому из пп.1-9 вводят указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве.