TW201522291A - 胍基苯甲酸酯化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於提供一種作為腎臟病之預防及/或治療劑有用之化合物。 本發明者們對於具有胰蛋白酶阻礙活性之化合物進行檢討，確認胍基苯甲酸酯化合物具有胰蛋白酶阻礙活性而完成本發明。本發明的胍基苯甲酸酯化合物可使用於作為低蛋白食療法之代替藥劑的腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)之預防及/或治療劑、及/或與胰蛋白酶相關的疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)的預防及/或治療劑使用。

Description

胍基苯甲酸酯化合物
本發明係關於醫藥組成物，例如作為腎臟病治療用醫藥組成物之有效成分為有用之胍基苯甲酸酯化合物。
種種腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)中之低蛋白食療法自很久以前即已被實施。該奏效機制尚未完全解明，藉由抑制來自飲食的蛋白質攝取，減輕對主要減少來自蛋白質之(1)氮化合物的絲球體之負荷、(2)抑制引起腎障礙之尿毒素物質的產生、(3)抑制磷或鉀的累積、(4)抑制酸之產生等。對於至今臨床試驗，低蛋白食療法之腎臟病進行遲緩效果已被證實((a)「The New England Journal of Medicine」、1989年、第321卷、第26號、p.1773-1777；(b)「American Journal of Kidney Diseases」、2003年、第41卷、第3號、p.S31-S34)，且腎臟病患者之蛋白質攝取量在學會準則亦被規定(日本腎臟學會、 「依據證據之CKD診療準則2013」、2013年、p.25-30)。另一方面由低蛋白食療法必須具有專門知識、成本高、且味道等飲食之合規性較低等來看，具有長期間嚴格實踐度較低的問題點。
已知絲胺酸蛋白酶之一的阻斷胰蛋白酶之化合物，對於與該酵素相關的疾病，例如胰腺炎及逆流性食道炎為有用，實際之胰蛋白酶阻礙劑的下述式(A)之甲磺酸卡莫司他(以下記載為Camostat)(專利文獻1)在臨床上，使用於慢性胰腺炎及逆流性食道炎。又，本劑對於糖尿病動物模型具有抑制白蛋白尿之效果(「Nephron」、1996年、第74卷、第4號、p.709-712)或，對於種種腎臟病患者具有降低尿蛋白***量之效果已有報告記載(「Clinical Nephrology」、1989年、第32卷、p.119-123)。
又，胰蛋白酶與流感病毒之增殖有關。例如病毒在具有感染性時，對於氣道或腸管上皮黏膜必須藉由胰蛋白酶使在病毒表面之血細胞凝集素(HA)開裂為HA1與HA2之2種亞單位。藉由阻礙胰蛋白酶，該HA之開裂受到阻礙，病毒失去感染能而增殖受到抑制已有報告記載。即，胰蛋白酶阻礙化合物可作為抗流感藥使用 ((a)「Antiviral Research」、2011年、第92卷、第1號、p.27-36；(b)「決定流感病毒之感染感受性的個體之蛋白酶群與流感腦症之發病機制」、「日本藥理學雜誌」、2003年、第122卷、p.45-53)。
作為於Camostat以外顯示胰蛋白酶阻礙作用之化合物，已有下述式之化合物(B)(專利文獻2)、化合物(C)(專利文獻3)、化合物(D)(專利文獻4)、化合物(E)(專利文獻5)、化合物(F)(專利文獻6)、化合物(G)(專利文獻7)及化合物(H)(專利文獻8)被報告。然而，後述本案發明之式(I)的化合物或其鹽皆未被揭示。
(式(C)中，A表示-N(R1、R2)等，R1、R2為H、碳數1~8的低級烷基、可具有取代基之芳烷基等。式(D)中，X表示氧原子或硫原子，R為-C(O)N(R1)-(CH2)m-(1-氮雜聯環〔3.3.0〕辛烷-5-基)等。式(E)中，R1表示氫原子或鹵素原子，R2為-OCOR3等。式(F)中，A表示(CH2)n或苯乙烯基，R2為-NH(CH2)mCOOR4、-NHCH-(-R5)-COOR4、-NH-C6H4-(CH2)p-COOR4等，m為2或3，p為0或1的整數，R4為氫原子、低級烷基、取代或無取代苯甲基，R5為取代或無取代苯甲基、甲氧基羰基甲基，該取代苯甲基 之取代基為鹵素原子、硝基、低級烷基、羥基、碳數2~6的低級烷氧基等。式(G)中，X表示低級伸烷基等，Y表示羰基等，A表示-NR6R7，R6及R7表示可為相同或相異，各獨立表示氫原子、可具有取代基之低級烷基等，又R6與R7結合可形成可具有取代基之環狀胺基。式(H)中，R2表示取代苯基等，R3表示種種取代基。其他記號參照各公報)。
又，作為具有抑制炎症性細胞因子之產生及游離的作用的胍基化合物，已有化合物(J)(專利文獻9)被報告記載。然而，並未有後述本案發明的式(I)之化合物或其鹽之具體化合物的揭示或記載。
(式中，R表示胍基基、脒基等，A1、A2及A3表示結合鍵等，L表示伸芳基等，X表示-COO-等，M表示伸芳基等；或具有選自氮原子、硫原子或氧原子的1個以上雜原子，且可形成縮合環之2價雜環基等，R5表示氫原子等，R6表示-CR12R13-(CH2)m-R11等，R12及R13表示氫原子等，R11表示-COOR16等，R16為氫原子等。其他記號參照該公報)。
又，作為花粉蛋白酶阻礙劑之有用胍基化合物的化合物(K)(專利文獻10)已被報告記載。然而， 並無揭示且無記載有關後述本案發明之式(I)的化合物或其鹽的具體化合物。
(式中，R2c表示ZcCONR5cR6c基等，Zc表示結合鍵等，R5c及R6c各獨立表示氫原子、C1~4的烷基、由COOR4c基所取代之C1~4的烷基、苯基、苯甲基、吡啶基等，R4c表示C1~4的烷基、苯基等)
又，作為屋塵蟎蛋白酶阻礙劑有用之胍基苯甲酸衍生物(L)(專利文獻11)已被報告記載。然而，未記載且無揭示有關後述之本案發明的式(I)之化合物或其鹽的具體化合物。
(式中，R2表示苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，R3表示種種取代基)
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]特開昭52-089640號公報
[專利文獻2]特開昭57-053454號公報
[專利文獻3]國際公開第1994/013631號
[專利文獻4]特開平7-053500號公報
[專利文獻5]國際公開第1991/018869號
[專利文獻6]特開平8-048664號公報
[專利文獻7]國際公開第2011/071048號
[專利文獻8]國際公開第1997/037969號
[專利文獻9]特開平9-124571號公報
[專利文獻10]特開平10-306025號公報
[專利文獻11]特開平6-192085號公報
本發明提供一種醫藥組成物，例如作為腎臟病之預防及/或治療用醫藥組成物的有效成分有用之胍基苯甲酸酯化合物。
藉由飲食所攝取之蛋白質在胃腸內會藉由種種酵素被分解，最終以胺基酸或肽之形態被體內吸收。該蛋白質之分解過程中，在胰臟產生且分泌於小腸內之胰蛋白酶係為主要蛋白質分解酵素，藉由阻礙本酵素，可抑制來自飲食之蛋白質分解，且期待模仿吸收受到抑制之低蛋 白食狀態。即，本發明者們考慮到在腸內起作用之胰蛋白酶阻礙劑可成為代替低蛋白食療法之藥劑，對於具有胰蛋白酶阻礙活性之化合物做詳細檢討。其結果，本發明之胍基苯甲酸酯化合物具有胰蛋白酶阻礙活性，發現作為取代低蛋白食療法之藥劑，對腎臟病之預防及治療為有用，故完成本發明。
即，本發明係關於式(I)之化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。
(式中，L1為結合鍵或-低級伸烷基-，L2為可被取代之低級伸烷基，R1為可由選自可被取代之芳基、可被取代之芳香族雜環基及-CO2H所成群的取代基所取代之低級烷基或H，或者R1與所結合之氮原子及氮原子上的HO2C-L2基成一體可形成可由-CO2H所取代之環狀胺基、及環B為萘二基、1,2,3,4-四氫萘二基、2,3-二氫茚二基、苯並噻吩基二基、苯並呋喃二基或2,3-二氫苯並呋喃二基)
且，若無特別記載，本說明書中之化學式中的記號亦使用於其他化學式中，相同記號表示相同意思。
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽的腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)的預防及/或治療用醫藥組成物、及/或與胰蛋白酶相關的疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)之預防及/或治療用醫藥組成物。且，該醫藥組成物為包含含有式(I)之化合物或其鹽之腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)、及/或與胰蛋白酶相關的疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)之預防及/或治療劑。作為腎臟病之態樣有慢性腎臟病。作為慢性腎臟病之態樣，有糖尿病性腎臟病、慢性腎炎、腎變病、腎硬化症、多發性嚢胞腎。
又，本發明係關於使用於腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)、及/或與胰蛋白酶相關的疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)之預防及/或治療用醫藥組成物的製造上之式(I)的化合物或其鹽之使用、使用於腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)、及/或與胰蛋白酶相關的疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)之治療的式(I)之化合物或其鹽的使用、使用於腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)、及/或與胰蛋白酶相關之疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)之預防及/或治療的式(I)之化合物或其鹽、及式(I)的化合物 或其鹽之有效量投與於對象之事所成的腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)、或與胰蛋白酶相關的疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)之預防及/或治療方法。且，所謂「對象」為必須施予該預防或治療的人類或其他哺乳動物，作為其中一態樣為必須施予該預防或治療的人類。
式(I)的化合物或其鹽為具有胰蛋白酶阻礙作用，可作為低蛋白食療法之代替藥劑的腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)之預防及/或治療劑，及/或與胰蛋白酶相關之疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)的預防及/或治療劑使用。
[實施發明之形態]
以下詳細說明本發明。
本說明書中所謂「低級烷基」為直鏈或分支狀碳數為1~6(以後簡稱為C1-6)的烷基，例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、tert-丁基、戊基、己基等。作為其他態樣為C1-3烷基，作為另其他態樣為甲基、乙基、丙基、異丙基，作為又另其他態樣為甲基或乙基，作為再另其他態樣為甲基，作為更另其他態樣為乙基。
所謂「低級伸烷基」表示除去上述「低級烷基」之任 意1個氫原子所成之二價基。例如可舉出伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、甲基伸甲基、二甲基伸甲基、乙基伸甲基、異丁基伸甲基、甲基伸乙基、二甲基伸乙基、異丁烯、甲基伸丙基、乙基伸乙基、甲基四伸甲基、甲基三伸甲基、二甲基四伸甲基等。作為其他態樣為伸甲基、甲基伸甲基、伸乙基，作為另其他態樣為C1-3伸烷基，作為另其他態樣為伸甲基、伸乙基，作為另其他態樣為伸甲基，作為又另其他態樣為伸乙基。
所謂「芳基」為由碳數6~14之單環所成之三環式芳香族烴環基。具體可舉出苯基、萘基、蒽等。作為其他態樣為苯基，作為另其他態樣為萘基。
所謂「芳香族雜環基」為含有選自O、N及、S的1個以上雜原子作為環構成原子之環員數5或6的單環芳香族雜環基、以及該單環芳香族雜環為與苯環或者噻吩環進行縮合之2環式芳香族雜環基。具體可舉出吡咯、呋喃基、噻吩、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩並吡啶基、噻吩並嘧啶基、噻吩並吡嗪基等。作為該態樣為單環芳香族雜環基。作為其他態樣為2環式芳香族雜環基。作為另其他態樣為噻吩、咪唑基、噻唑基、噁二唑 基、四唑基、吲哚基、苯並噻吩基。作為又另其他態樣為噻吩、苯並噻吩基。
所謂「非芳香族雜環基」為含有選自O、N、及S的1個以上雜原子作為環構成原子之環員數3~7的單環非芳香族雜環基、以及該非芳香族雜環為與苯環、噻吩環或者環己烷環進行縮合之2環式非芳香族雜環基。又，一部分的結合鍵可為不飽和。且，環構成原子之硫原子可被氧化。且亦可由氧代基所取代。具體可舉出氮雜環庚基、二氮雜環庚基、吖丙啶基、氮雜環丁基、吡咯基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑基、哌嗪基、azokan、硫代嗎啉基、噻唑基、1,1-二氧化噻唑基、異噻唑基、1,1-二氧化異噻唑基、噁唑烷基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。作為其他態樣為吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基。作為另其他態樣為四氫喹啉基、四氫異喹啉基。作為又另其他態樣為四氫異喹啉基。
所謂「環狀胺基」為「非芳香族雜環基」中具有氮原子之基，於該氮原子上具有結合鍵之非芳香族雜環基，具體可舉出氮雜環庚烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、硫代嗎啉-4-基、噻唑烷-3-基、1,1-二氧化噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、1,1-二氧化異噻唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、嗎啉-4-基、1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基、吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基等。作為其他態樣為1,2,3,4- 四氫喹啉-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。作為另其他態樣為1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。
所謂「鹵素」為F、Cl、Br、I。作為其他態樣為F、Cl。
作為「萘二基」之態樣為萘-1,6-二基、或者萘-2,6-二基，作為「1,2,3,4-四氫萘二基」之態樣為1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基、或者1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基，作為「2,3-二氫茚二基」之態樣為2,3-二氫茚-1,5-二基，作為「苯並噻吩基二基」之態樣為苯並噻吩基-2,6-二基、或者苯並噻吩基-3,6-二基，作為「苯並呋喃二基」之態樣為苯並呋喃-3,6-二基，作為「2,3-二氫苯並呋喃二基」之態樣為2,3-二氫苯並呋喃-3,6-二基。
所謂「-CO2H之生物學等價體」表示釋出酸性質子之具有與-CO2H同等生物學性質之其他原子或原子團。例如可舉出-C(O)-NH-OH、-C(O)-NH-O-低級烷基、-C(O)-NH-CN、-C(O)-NH-S(O)2-低級烷基、-C(O)-NH-S(O)2-N(低級烷基)2、或者四唑基、氧雜二唑酮基、噁二唑亞碸、氧雜噻二唑基、噻二唑酮基、***亞碸、羥基異噁唑基等。作為其他態樣為-C(O)-NH-S(O)2-低級烷基、-C(O)-NH-S(O)2-N(低級烷基)2或四唑基，作為更另其他態樣為四唑基。
本說明書中，所謂「可被取代」表示無取代、或者具有1~5個取代基。且，具有複數個取代基時，彼等取代基可為相同，亦可互為相異。
作為式(I)之L2的「可被取代之低級伸烷基」中之取代基，例如可舉出選自D1群之取代基。
D1群
(1)鹵素、(2)-OH及-O-低級烷基、(3)-SH及-S-低級烷基、(4)-S(O)-低級烷基及-S(O)2-低級烷基、(5)-CN、(6)-NO2、(7)-NH2、-NH-(低級烷基)及-N(低級烷基)2、(8)-C(O)-低級烷基、(9)可由選自鹵素及由-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基、可由選自-O-(可由1個以上-CO2H所取代之低級烷基)、鹵素及-CO2H，所成群的1個以上取代基所取代之芳基、及(10)-C(O)-O-低級烷基及-CO2H或者其生物學等價體。
作為D1群之其他態樣為(1)由1個以上-CO2H所取代之芳基、及(2)-CO2H。
作為式(I)之R1中「可被取代之芳基」及「可被取代之芳香族雜環基」的取代基，例如可舉出選自D2群的取代基。
D2群
(1)鹵素、(2)-OH及-O-低級烷基、(3)-SH及-S-低級烷基、(4)-S(O)-低級烷基及-S(O)2-低級烷基、(5)-CN、(6)-NO2、(7)-NH2、-NH-(低級烷基)及-N(低級烷基)2、(8)-C(O)-低級烷基、(9)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級烷基)及-C(O)-N(低級烷基)2、(10)-C(O)-O-低級烷基及-CO2H或者其生物學等價體、以及、(11)可由選自上述(1)~(10)所記載之取代基所成群的1個以上取代基各自取代之低級烷基及-O-低級烷基。
作為D2群之其他態樣為(1)-CO2H、及、(2)由1個以上-CO2H所取代之低級烷基。
式(I)的化合物或其鹽之態樣如以下所示。
(1)L1為結合鍵或伸甲基之化合物或其鹽。作為其他態樣為L1為結合鍵之化合物或其鹽。作為另其他態樣為L1為低級伸烷基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為L1為伸甲基之化合物或其鹽。作為又另其他態樣為L1為結合鍵或C1-3伸烷基之化合物或其鹽。
(2)L2為可由選自D1群的取代基所取代之低級伸烷基的化合物或其鹽。作為其他態樣為L2為可由選自由1個以上之-CO2H所取代之芳基及-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級伸烷基的化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為低級伸烷基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為C1-3伸烷基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為由伸甲基、伸乙基或(由-CO2H取代之苯基)所取代之伸乙基的化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為伸甲基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為由(由-CO2H所取代之苯基)所取代之伸乙基的化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為由伸甲基、甲基伸甲基、伸乙基、2-(羧基甲基)三伸甲基或(由-CO2H所取代之苯基)所取代之甲基伸甲基的化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為由伸甲基、甲基伸甲基、伸乙基或(由-CO2H所取代之苯基)所取代之甲基伸甲基的化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為由伸甲基、甲基伸甲基或(由-CO2H所取代之苯基)所取代之甲基伸甲基的化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為由(由-CO2H所取代之苯基)所取代之C1-3伸烷基的化合物或其鹽。作為另其他態樣為L2為伸甲基或甲基伸甲基之化合物或其鹽。作為又另其他態樣為L2為由(由-CO2H所取代之苯基)所取代之甲基伸甲基的化合物或其鹽。
(3)R1為可由選自i)可由選自D2群的取代基所取代之芳基、ii)可由選自D2群的取代基所取代 之芳香族雜環基、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H之化合物或其鹽。作為其他態樣為R1為可由選自i)由選自D2群的取代基所取代之芳基、ii)由選自D2群的取代基所取代之芳香族雜環基、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為可由選自i)由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之芳基、ii)由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之芳香族雜環基、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為可由選自i)可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、ii)可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為可由選自i)可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、ii)可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為(可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代的低級烷基所成群之1個以上取代基所取代之苯基)-CH2-、(由選自由-CO2H及 -CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩)-CH2-或H之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為(可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基)-CH2-之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為由1個以上-CO2H所取代之噻吩所取代之低級烷基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為(由1個以上-CO2H所取代之噻吩)-CH2-之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為(由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基)-CH2-、(1個以上-CO2H所取代之噻吩)-CH2-或H之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為H之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為可由選自i)可由選自D2群的取代基所取代之芳基、ii)可由選自D2群的取代基所取代之芳香族雜環基、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H，或R1與所結合之氮原子及氮原子上之HO2C-L2基成一體形成由1個以上-CO2H所取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為可由選自i)可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代苯基、及ii)由選自由-CO2H及-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩及苯並噻吩基的芳香族雜環基所成群的1個以上取代基所取代，且可由1個以上-CO2H所取代之低級烷基或H、或與R1所結合之氮原子及氮原子上的HO2C-L2基成一體形成由2 個-CO2H所取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為可由選自i)由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、ii)-CO2H及-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩、iii)由-CO2H所取代之苯並噻吩基、以及iv)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為(由-CO2H所取代之苯基)-CH2-、(由-CH2-CO2H所取代之苯基)-CH2-或(由-CO2H所取代之噻吩)-CH2-之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為與所結合之氮原子及氮原子上的HO2C-L2基成一體形成2個-CO2H所取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為R1為由選自i)可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、及ii)選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群之1個以上取代基所取代之噻吩及苯並噻吩基的香族雜環基，所成群的1個以上取代基所取代，且可由1個以上-CO2H所取代之低級烷基之化合物或其鹽。作為又另其他態樣為R1為可由選自i)可由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、及ii)可由選自-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩，所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基之化合物或其鹽。
(4)環B為萘二基、1,2,3,4-四氫萘二基、 2,3-二氫茚二基或苯並噻吩基二基之化合物或其鹽。作為其他態樣為環B為萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基、2,3-二氫茚-1,5-二基或苯並噻吩基-3,6-二基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為環B為萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基或1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為環B為萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氫萘二基的第1位為與L1結合之1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基或1,2,3,4-四氫萘二基的第2位為與L1結合之1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為環B為在該第1位與L1結合之1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基或在該第2位與L1結合之1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為環B為在該第1位與L1結合之1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基之化合物或其鹽。作為另其他態樣為環B為在該第2位與L1結合之1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基之化合物或其鹽。作為又另其他態樣為環B為萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基、2,3-二氫茚-1,5-二基、苯並噻吩基-3,6-二基、苯並呋喃-3,6-二基或2,3-二氫苯並呋喃-3,6-二基之化合物或其鹽。
(5)-L1-環B-為-低級伸烷基-(1,2,3,4-四氫萘二基、2,3-二氫茚二基、苯並呋喃二基或2,3-二氫苯並呋喃二基)之化合物或其鹽。作為其他態樣為-L1-環B-為-CH2-(1,2,3,4-四氫萘二基、2,3-二氫茚二基、苯並呋喃二基或2,3-二氫苯並呋喃二基)之化合物或其鹽。作為另 其他態樣為-L1-環B-為-CH2-(1,2,3,4-四氫萘二基)或-CH2-(2,3-二氫茚二基)之化合物或其鹽。作為另其他態樣為-L1-環B-為-CH2-(1,2,3,4-四氫萘二基)之化合物或其鹽。作為另其他態樣為-L1-環B-為-、CH2-(2,3-二氫茚二基)之化合物或其鹽。作為另其他態樣為-L1-環B-為-CH2-(1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基)或-CH2-(1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基)之化合物或其鹽。作為另其他態樣為-L1-環B-為-CH2-(1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基)之化合物或其鹽。作為另其他態樣為-L1-環B-為-CH2-(1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基)之化合物或其鹽。作為又另其他態樣為-L1-環B-為CH2與1,2,3,4-四氫萘二基的第1位結合之-CH2-(1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基)之化合物或其鹽。作為又另其他態樣為-L1-環B-為CH2與1,2,3,4-四氫萘二基的第2位結合之-CH2-(1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基)之化合物或其鹽。
(6)由上述(1)至(5)所記載之態樣中任意二種以上組合之化合物或其鹽。
本發明中如上述(6)所記載，包含自上述(1)至(5)所記載之態樣中任意二種以上組合之化合物或其鹽，但作為該具體例亦可舉出以下態樣。
(7)L1為結合鍵或伸甲基，L2為可由選自D1群的取代基所取代之低級伸烷基，R1為可由選自i)可由選自D2群的取代基所取代之芳基、ii)可由選自D2群的取代基所取代之芳香族雜環基、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H，環B為萘二 基、1,2,3,4-四氫萘二基、2,3-二氫茚二基或苯並噻吩基二基之化合物或其鹽。
(8)L2為伸甲基、伸乙基或(-CO2H所取代之苯基)所取代之伸乙基的(7)所記載之化合物或其鹽。
(9)L2為伸甲基、甲基伸甲基、伸乙基或(-CO2H所取代之苯基)所取代之甲基伸甲基之(7)所記載的化合物或其鹽。
(10)R1為可由選自i)由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、ii)由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H之(8)或(9)所記載的化合物或其鹽。
(11)環B為萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基、2,3-二氫茚-1,5-二基或苯並噻吩基-3,6-二基之(10)所記載的化合物或其鹽。
(12)L2為伸甲基或甲基伸甲基，且R1為由選自i)由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、及ii)由選自由-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩，所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基，或L2為由(由-CO2H所取代之苯基)所取代之 甲基伸甲基，且R1為H之(11)所記載的化合物或其鹽。
(13)L2為伸甲基或甲基伸甲基，R1為(由-CO2H所取代之苯基)-CH2-、(由-CH2-CO2H所取代之苯基)-CH2-或(由-CO2H所取代之噻吩)-CH2-之(12)所記載的化合物或其鹽。
(14)L2為(由-CO2H所取代之苯基)所取代之甲基伸甲基，R1為H之(12)所記載的化合物或其鹽。
(15)L1為結合鍵或C1-3伸烷基，L2為可由選自D1群的取代基所取代之低級伸烷基，R1為可由選自i)可由選自D2群的取代基所取代之芳基、ii)可由選自D2群的取代基所取代之芳香族雜環基、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H，或R1為與所結合之氮原子及氮原子上之HO2C-L2基成一體，形成由1個以上-CO2H所取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基之化合物或其鹽。
(16)L1為結合鍵或伸甲基，環B為萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基、2,3-二氫茚-1,5-二基、苯並噻吩基-3,6-二基、苯並呋喃-3,6-二基或2,3-二氫苯並呋喃-3,6-二基，及a)L2為C1-3伸烷基，且R1為由選自i)可由選自-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、及ii)由選自-CO2H及由-CO2H所取 代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩及苯並噻吩基的芳香族雜環基，所成群的1個以上取代基所取代，且可由1個以上-CO2H所取代之低級烷基、b)L2為(由-CO2H所取代之苯基)所取代之C1-3伸烷基，且R1為H，或c)R1與所結合之氮原子及氮原子上的HO2C-L2基成一體形成由2個-CO2H所取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基之(15)所記載的化合物或其鹽。
作為包含於式(I)的化合物或其鹽之具體化合物的例子，可舉出以下化合物。
4-{〔{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-2-萘甲醯基}(羧基甲基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸、3-{〔({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、3-{〔({(1R)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、3-{〔({(1S)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、N-{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-萘甲醯基}-4-羧基-L-苯基丙胺酸、4-{〔({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4- 四氫萘-2-基}羰基)(羧基甲基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸、3-{〔({5-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-2,3-二氫-1H-茚-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、4-{〔({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-苯並噻吩基-3-基}羰基)(羧基甲基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸、3-{〔{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-萘甲醯基}(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、N-{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-萘甲醯基}-N-〔4-(羧基甲基)苯甲基〕甘胺酸、4-({({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)〔(1R)-1-羧基乙基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸、4-({({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-2-基}羰基)〔(1R)-1-羧基乙基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸、或N-({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-苯並噻吩基-3-基}羰基)-N-〔4-(羧基甲基)苯甲基〕甘胺酸或彼等鹽。
式(I)的化合物中，藉由取代基之種類而存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，式(I)的化合物有時僅記載異構物之一形態，但本發明亦包含此以外 之異構物、異構物經分離者、或者彼等混合物。
又，式(I)之化合物中，有具有不對稱碳原子或軸不對稱之情況，基於此存在光學異構物。本發明亦包含式(I)之化合物的光學異構物之經分離者、或者彼等混合物。
且，本發明亦包含式(I)所示化合物之製藥學上被許可之前體藥。所謂製藥學上被許可之前體藥為，藉由加溶劑分解或在生理學的條件下，具有可變換為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前體藥之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品的開發」(廣川書店、1990年)第7卷 分子設計 163-198所記載的基。
又，所謂式(I)之化合物的鹽為，式(I)的化合物之製藥學上可被許可之鹽，依據取代基之種類，有形成酸加成鹽或與鹼之鹽的情況。具體可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
且，本發明亦包含式(I)的化合物及其鹽之 各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含以種種放射性或非放射性同位體做標識之化合物。
(製造法)
式(I)之化合物及其鹽可利用依據該基本結構或者取代基之種類的特徴，使用種種公知合成法而製造。此時，依據官能基之種類，在將該官能基自原料至中間體的段階，取代為適當保護基(可容易轉換為該官能基之基)時，於製造技術上具有效果。作為如此保護基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載之保護基等，可配合這些反應條件而適宜選擇使用。在如此方法中，進行導入該保護基進行反應後，視必要除去保護基後可得到所望化合物。
又，式(I)之化合物的前體藥為與上述保護基同樣地，可在自原料至中間體的段階下導入特定基，或者使用所得之式(I)的化合物進一步進行反應而製造。反應為可使用一般酯化、醯胺化、脫水等斯業者公知方法而進行。
以下說明式(I)之化合物的代表性製造法。各製法可參照該說明所附加的參考文獻進行。且本發明之製造法並未限定於以下所示例子。
(第一製法)
(式中，R3表示H或tert-丁基，Boc表示tert-丁氧基羰基，R1’表示R1所記載之基及作為取代基具有-CO2-tert-丁基之基)
本製法為將化合物1脫保護後，製造本發明化合物之化合物(I)的方法。
本步驟為使用化合物1與脫保護試藥之當量或者一方過剩量，在對反應為惰性的溶劑中或無溶劑下，自冷卻下至加熱迴流下，以一般0.1小時至5天攪拌而進行。作為其中所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類等。作為脫保護試藥之例子，雖無特別限定，可舉出氯化氫之1,4-二噁烷溶液、氯化氫的乙酸乙酯溶液、三氟乙酸等。
且R1’中作為取代基存在-CO2-tert-丁基時，該tert-丁基在本步驟同時被脫保護。
(原料化合物之製造)
上述製造法中之原料化合物，例如可使用下述方法、後述製造例所記載之方法、公知方法、或者彼等變法所製造。
(原料合成1)
(式中，R4表示tert-丁基或苯甲基)
本製法為製造第一製法之原料化合物1的化合物2e或2f之方法。
(第一步驟)
本步驟為藉由化合物2a與化合物2b之醯胺化而得到 化合物2c之步驟。
本步驟為使用化合物2a與化合物2b之當量或者一方過剩量，將這些混合物在縮合劑之存在下，於對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱迴流下，較佳為-20℃~60℃中，一般以0.1小時~5天之攪拌進行。作為其中所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈、水或者這些混合物。作為縮合劑的例子，可舉出N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二亞胺、1,1’-羰基雙-1H-咪唑、二苯基磷酸疊氮化物、***、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉代-碳鎓 六氟磷酸鹽(COMU)等，但並未限定於此等。有時使用1H-苯並***-1-醇等添加劑時對反應進行有利。又，使用三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、二甲基胺基吡啶、吡啶等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等無機鹼時有時對反應進行有利。
且，化合物2a及2b可由販賣品獲得，或由公知方法(例如Journal of Medicinal Chemistry、2003年、第46卷、第12號、p.2446-2455；WO2006/083781 等)或者依據此等的方法、或後述製造例所記載之方法而製造。
(第二步驟)
本步驟係為藉由化合物2c與化合物2d之酯化而得到化合物2e之步驟。
本步驟可使用依據原料合成1之第一步驟的方法。
且，化合物2d係可由公知方法(例如Tetrahedron Letters、1993年、第34卷、第21號、p.3389-3392)或者依據此的方法所製造。
(第三步驟)
本步驟在化合物2e之R4為苯甲基時，獲得將苯甲基經脫保護的化合物2f之步驟。
本步驟為氫環境下，於對反應為惰性之溶劑中，將化合物2e在金屬觸媒存在下，一般進行1小時~5天之攪拌。該反應一般在冷卻自加熱下，較佳為在室溫下進行。作為其中所使用的溶劑例子，並無特別限定，但可舉出甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及彼等混合物。作為金屬觸媒，可使用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀等鈀觸媒、氧化鉑等鉑觸媒、還原鎳、雷尼鎳等鎳觸媒、參(三苯基膦)氯銠等銠觸媒。取代氫氣，亦可使用作為氫源的對化合物2e為等量至過 剩量之甲酸或甲酸銨。
[文獻]
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph：188)」、ACS、1996年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」19卷(2005年) (丸善)
式(I)的化合物係以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物或者結晶多形之物質形式經分離或純化。式(I)的化合物之鹽可依據常法的造鹽反應而製造。
分離、純化可藉由萃取、分級結晶化、各種分級層析法等一般化學操作進行。
各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，或者可利用異構物間之物理化學性質的差異而分離。例如光學異構物可藉由消旋體之一般光學分割法(例如導出與光學活性鹼或酸之非對映體鹽的分級結晶化或使用手性管柱等層析法等)獲得，又可由適當光學活性原料化合物而製造。
式(I)之化合物的藥理活性可由以下試驗得到確認。
1.人類及老鼠胰蛋白酶阻礙活性之確認
實驗為使用人類重組胰蛋白酶(rh-胰蛋白酶；和光純藥工業、目錄號碼206-17171)及老鼠胰蛋白酶(m-胰 蛋白酶；由老鼠小腸內容物於自公司純化)。由老鼠小腸內容物之m-胰蛋白酶的純化法如以下所示。
將10隻份量的老鼠小腸內容物及消化管在磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)中使用Polytron進行均質化，進行數次15,000×g、10分鐘之離心處理。將該澄清液於Benzamidine Sepharose 4Fast Flow樹脂(GE Healthcare：#17-5123-10)在4℃進行16小時混合。以PBS洗淨樹脂後，以甘胺酸緩衝液(pH3.0)溶離m-胰蛋白酶而進行純化。所得之純化部份以抗老鼠胰蛋白酶抗體(Santa Cruz公司：sc-67388)所進行辨識由Western blot檢測解析來確認。胰蛋白酶阻礙活性測定法如以下所示。
將化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)，稀釋為任意濃度(A)。將A以Buffer(0.1M Tris(pH8.0)、0.15M NaCl、10mM CaCl2、0.05% Brij35)稀釋100倍(B)。欲使rh-胰蛋白酶成為0.088μg/mL，m-胰蛋白酶為將上述純化部份液以上述Buffer進行50倍稀釋(C)。m-胰蛋白酶之稀釋倍率為藉由動力學解析，設定為與0.088μg/mL rh-胰蛋白酶之相同活性。欲使胰蛋白酶酵素的基質之BZiPAR溶液(Rhodamine標識基質)成為5μmol/L，以上述Buffer稀釋(D)。將B；5μL、C；5μL、D；10μL添加於384孔板，在室溫進行30分鐘恆溫培養。螢光信號為使用Tecan Safire Fluorometer，在最大激起(Ex)/螢光波長(Em)=497nm/520nm下檢測出。化合物在2500,750,250,75,25,7.5,2.5,0.75,0.25, 0.075,0.025,0.0075nM下進行檢討，將在酵素存在下未添加化合物時(僅DMSO)設定為0%阻礙，在酵素非存在下未添加化合物時設定為100%阻礙，算出各化合物之阻礙率。依據所得之阻礙率自非線形回歸算出胰蛋白酶阻礙活性(IC50值，nM)。
上述試驗之結果如表1所示。表中Ex表示被驗化合物之後述實施例號碼(以下同樣。)。
本發明化合物顯示良好胰蛋白酶阻礙活性。
2.使用老鼠之糞中蛋白濃度上昇試驗
於實驗使用6週齡的雄性ICR老鼠，以1群5例下實 施。將老鼠進行15小時禁食後，對照群為投與0.5%甲基纖維素溶液(MC)，被驗藥群為將化合物(5mg/kg)溶解或懸浮於0.5% MC後進行強制經口投與。其後馬上解除禁食，開始自由攝餌(CE-2)，回收經3小時後至9小時後的糞便並測定重量。所得之糞便以6mL之蒸餾水懸浮，以1,940×g進行10分鐘離心分離。將所得之澄清液中的蛋白質濃度以布拉德福德法進行測定，將糞中蛋白質量減去糞重量後，算出每糞1g中所含之糞中蛋白質濃度，由對對照群之比率來檢討藥效。對於評估複數次的化合物則算出其平均值。
將對照群作為1時的糞中蛋白上昇活性之結果如表2所示。
上述表所示化合物藉由胰蛋白酶活性阻礙作用，增加食餌中之蛋白質在未消化下直接排出於糞中的量，顯示抑制活體內之蛋白質吸收。
3.大鼠片腎摘出阿黴素(DXR)誘發腎臟病模型(腎功能降低模型)試驗
對10週齡之雄性Wistar大鼠進行左腎摘出術，經1週後藉由DXR(5mg/kg)之尾靜脈內投與，製作出腎臟病模型。實施1群10例的試驗，化合物投與期間中僅在白天給餌，夜間則禁食。模型製作第二天開始以懸浮於0.5%甲基纖維素溶液(MC)之被驗化合物(10mg/kg)進行1天2次(白天及晚上)的強制經口投與。對sham(正常)群及對照組群進行0.5% MC之強制經口投與。自被驗化合物投與開始至第1、2、3週後各進行24小時採尿，測定尿中蛋白***量。第3週的採尿終了後進行採血，測定血漿中肌酸酐濃度。
上述試驗結果得知，例如Ex.2之化合物與對照組群比較下顯示尿中蛋白***量之顯著降低，第3週的抑制率約42%。又，本化合物為可顯著降低血漿中肌酸酐濃度，第3週之抑制率約42%。
由本試驗之結果確認到該化合物顯示尿中蛋白***及血漿中肌酸酐濃度之降低作用，可抑制腎臟病的進展。
由上述試驗確認到藉由良好胰蛋白酶阻礙活 性、及蛋白質分解酵素之阻礙的蛋白質吸收抑制作用。 又，例如Ex.2之化合物確認到對呈現腎功能降低之腎臟病模型中的尿中蛋白***量及血漿中肌酸酐濃度之降低作用。因此，式(I)之化合物可作為與胰蛋白酶相關的疾病(例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等)、及作為低蛋白食之代替藥劑之腎臟病(例如慢性腎臟病、急性絲球體腎炎、急性腎障礙等)的預防及/或治療劑使用。
含有式(I)的化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，可使用該領域中常用的賦形劑，即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，以一般使用的方法而調製。
投與可為藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或藉由關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼付劑、經黏膜液劑、經黏膜貼付劑、吸入劑等之非經口投與中任一形態。
作為使用於經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物，可將1種或2種以上之有效成分與至少1種惰性賦形劑混合。組成物可依據常法，含有惰性添加劑，例如含有滑澤劑或崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑可視必要以糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜被膜。
使用於經口投與之液體組成物含有藥劑上可被許可之 乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物除惰性稀釋劑以外亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
使用於非經口投與之注射劑含有無菌水性或非水性之溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。這些例如可通過細菌保留濾器進行過濾、添加殺菌劑或經照射使其無菌化。又，製造這些無菌固體組成物後，可在使用前再溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑中。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼付劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性、或非水性液劑、懸濁劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑使用固體、液體、或半固體狀者，可依據過去公知方法製造。例如可適宜地添加公知賦形劑或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用可適當吸入或吹送之裝置。例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或噴霧器，可將化合物作為單獨或經處方之混合物粉末，或者與醫藥上被許可之載體經組合的溶液或懸濁液 進行投與。乾燥粉末吸入器等可為單次或多數次投與使用者，亦可利用含有乾燥粉末或粉末之膠囊。或者亦可為適當驅出劑，例如使用氯氟烷烴或二氧化碳等較佳氣體的加壓氣膠噴霧等形態。
一般經口投與之情況為，1天投與量為以體重計算時約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg，這些可為1次或者分為2次~4次進行投與。進行靜脈內投與之情況為，每1天的投與量以體重計算時約0.0001~10mg/kg為適當，可分為1天1次~複數次進行投與。又，作為經黏膜劑，以體重計算時約0.001~100mg/kg分1天1次~複數進行投與。投與量為考慮到症狀、年齡、性別等配合各別情況而做適宜決定。
雖本發明的醫藥組成物的有效成分比率依投與途徑、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑種類而不同，但一般為含有0.01~100重量%，某態樣下為含有0.01~50重量%之有效成分的1種或此以上之式(I)的化合物或其鹽。
式(I)的化合物或其鹽可與考慮到前述式(I)的化合物或其鹽顯示有效性的種種疾病的治療劑或預防劑併用。該併用可同時投與、或各別連續投與、或者以所望時間間隔下進行投與。同時投與製劑可為處方劑亦可各別製劑化者。
[實施例]
以下依據實施例進一步詳細說明式(I)之化合物的製造法。且，本發明並未限定於下述實施例所記載之化合物。又，原料化合物之製法以製造例表示。且式(I)之化合物的製造法並非僅限定於以下所示具體實施例之製造法，式(I)之化合物可藉由組合這些製造法，或者亦可藉由斯業者所熟知的方法而製造。
又，實施例、製造例及後述表中有時使用以下簡稱。
PEx：製造例號碼(化學結構式中附有「*」之化合物表示具有標記結構的立體配置之單一異構物。化學結構式中附有「**」之化合物表示雖為單一異構物，但該立體配置並未決定之化合物。化學結構式中中附有「#」的化合物表示非對映體混合物)、Ex：實施例號碼(化學結構式中附有「*」之化合物表示具有標記結構之立體配置的單一異構物。化學結構式中附有「**」之化合物表示單一異構物，但該立體配置未被決定之化合物。化學結構式中附有「#」之化合物表示該化合物為非對映體混合物)、PSyn：以同樣方法所製造之製造例號碼、Syn：以同樣方法所製造之實施例號碼、Str：化學結構式(Me：甲基、tBu：tert-丁基、Ph：苯基、Boc：tert-丁氧基羰基、Bn：苯甲基、OMe：-O-甲基、OBn：-O-苯甲基、OtBu：-O-tert-丁基、NBoc：-N-tert-丁氧基羰基)、Data：物理化學數據、ESI+：質量分析中之m/z值(離子 化法ESI，若無特別說明時為(M+H)+)、ESI-：m/z值(離子化法ESI，若無特別說明時為(M-H)-)、APCI+：m/z值(大氣壓化學離子化法APCI，若無特別說明時為(M+H)+)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESI表示APCI與ESI同時測定)、NMR1：二甲基亞碸-d6中1H NMR中之具有特徴的δ(ppm)、NMR2：CDCl3中1H NMR中之具有特徴之δ(ppm)。製造例及實施例中之「M」：mol/L、RT：藉由超臨界層析法或液體層析法中之保留時間，單位為分鐘(min)。
又，結構式中之HCl表示鹽酸鹽，TFA表示三氟乙酸鹽。
製造例1
將tert-丁基4-甲基噻吩-2-羧酸酯(12.0g)、N-溴琥珀醯亞胺(10.8g)、2,2’-偶氮雙(異丁腈)(496mg)、及四氯化碳(119mL)之混合物在90℃下進行1小時攪拌。再加入N-溴琥珀醯亞胺(1.08g)，在90℃進行1小時攪拌。將反應懸濁液冷卻至室溫後，過濾分離不溶物，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基4-(溴甲基)噻吩-2-羧酸酯(16.3g)。
於tert-丁基4-(溴甲基)噻吩-2-羧酸酯(9.90g)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，加入tert-丁基 甘胺酸酯 鹽酸鹽(18.0g)、及三乙基胺(19.9mL)，在 60℃進行15小時攪拌。將反應懸濁液冷卻至室溫後，加入三乙醯氧基氫化硼鈉(22.7g)，在室溫進行5小時攪拌。於反應懸濁液加入水、碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以5%氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基4-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸酯(5.67g)。
製造例2
於6-羥基-2-萘甲酸(220mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.30mL)溶液中加入tert-丁基4-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸酯(383mg)、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(489mg)、及N,N-二異丙基乙基胺(500μL)，在室溫進行20小時攪拌。再加入O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(222mg)、及N,N-二異丙基乙基胺(200μL)，於室溫進行6小時攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基4-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)(6-羥基-2-萘甲醯基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸酯(277mg)。
製造例3
於4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲酸(194mg)的二氯甲烷(7.29mL)溶液中加入N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(118mg)、tert-丁基4-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)(6-羥基-2-萘甲醯基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸酯(255mg)、及4-二甲基胺基吡啶(18.8mg)，在室溫進行24小時攪拌。於反應液中加入水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基4-({〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-2-萘甲醯基〕(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(137mg)。
製造例4
於6-甲氧基-1-苯並噻吩基-2-羧酸(960mg)之二氯甲烷(5.76mL)溶液中，在冰冷下將1M三溴化硼之二氯甲烷溶液(37.5mL)分10分鐘滴入後，在室溫進行3小時攪拌。將反應液滴入於冰中後攪拌。過濾取出析出物，減壓下乾燥後得到6-羥基-1-苯並噻吩基-2-羧酸(920mg)。
製造例5
於2-tert-丁基3,7-二甲基(3R)-3,4-二氫異喹啉-2,3,7(1H)-三羧酸酯(345mg)之甲醇(7.00mL)溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液(3.50mL)，在室溫進行3小時攪拌。加入1M鹽酸(3.50mL)使其中和後，加入水以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到(3R)-2-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,7-二羧酸(328mg)。
製造例6
於(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙酸(1.03g)之N,N-二甲基甲醯胺(20.5mL)溶液中添加tert-丁基3-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}苯甲酸酯 鹽酸鹽(1.96g)、三乙基胺(762μL)、N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(1.00g)、及1H-苯並***-1-醇(705mg)，在室溫進行13小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液的順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥並減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後得到tert-丁基3-({(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)〔(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙醯基〕胺基}甲基)苯甲酸酯(2.41g)。
製造例7
氮環境下於tert-丁基3-(氯甲基)苯甲酸酯 (29.1g)之N,N-二甲基甲醯胺(300mL)溶液中加入tert-丁基 甘胺酸酯 鹽酸鹽(43.0g)、及三乙基胺(71.6mL)，在60~63℃進行3小時攪拌。將反應混合物冰冷後，加入水以乙酸乙酯萃取。將有機層以10%氯化銨水溶液、20%氯化鈉水溶液的順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯(400mL)後，氮環境下冰冷中將4M氯化氫的乙酸乙酯溶液(32.1mL)滴入並進行1小時攪拌。過濾取出析出物，以乙酸乙酯洗淨後，在50℃減壓下乾燥後得到tert-丁基3-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}苯甲酸酯 鹽酸鹽(28.5g)。
製造例8
將乙基(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙酸酯(2.08g)及48%氫溴酸(40.0mL)之混合物在120℃進行17小時攪拌。冷卻反應混合物後減壓下濃縮。於殘渣加入四氫呋喃(100mL)，在室溫進行1小時攪拌後，過濾取出析出物。將濾液減壓下濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化。於純化物加入二異丙基醚(15.0mL)後，在室溫進行1小時攪拌。過濾取出析出物，以二異丙基醚洗淨後在室溫下減壓下乾燥後得到(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙酸(1.06g)。
製造例9
於4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲酸(1.97g)之二氯甲烷(48.0mL)溶液中加入tert-丁基3-({(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)〔(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙醯基〕胺基}甲基)苯甲酸酯(2.40g)、N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(1.17g)、及4-二甲基胺基吡啶(173mg)，在室溫進行2小時攪拌。進一步加入4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲酸(179mg)、及N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(100mg)，在室溫進行1小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到tert-丁基3-{〔{〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}苯甲酸酯(3.71g)。
製造例10
於tert-丁基N-〔(苯甲氧基)羰基〕-4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸酯(570mg)之四氫呋喃(3.00mL)、及乙醇(3.00mL)溶液中，氬環境下加入10%鈀-碳(138mg、50%含水品)，在常壓，氫環境下，在室溫進行一夜攪拌。將反應懸濁液通過矽藻土(註冊商標)層並過濾後，將濾液在減壓下濃縮後得到tert-丁基4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸酯(431mg)。
製造例11
將3-〔(苯甲基{〔6-(苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}胺基)甲基〕戊烷二酸(886mg)、N,N-二甲基甲醯胺二-tert-丁基乙縮醛(1.60mL)、及甲苯(4.43mL)之混合物在80℃下進行4小時攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到二-tert-丁基3-〔(苯甲基{〔6-(苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}胺基)甲基〕戊烷二酸酯(232mg)。
製造例12
於3,7-二苯甲基2-tert-丁基(3R)-3,4-二氫異喹啉-2,3,7(1H)-三羧酸酯(413mg)中加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4.00mL)，在室溫進行一夜攪拌。將反應懸濁液減壓下濃縮，將殘渣在減壓下乾燥後得到二苯甲基(3R)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,7-二羧酸酯 鹽酸鹽(358mg)。
製造例13
於6-羥基-1-苯並噻吩基-3-羧酸(100mg)、tert-丁基4-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸酯(186mg)、及N,N-二異丙基乙基胺(88.2μL) 之N,N-二甲基甲醯胺(3.00mL)溶液中加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(243mg)，在室溫進行16小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後到tert-丁基4-({(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)〔(6-羥基-1-苯並噻吩基-3-基)羰基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(230mg)。
製造例14
於tert-丁基〔4-(胺基甲基)苯基〕乙酸酯(1.00g)之乙腈(15.0mL)溶液中加入三乙基胺(693μL)、及tert-丁基 溴乙酸酯(668μL)，在室溫進行4小時攪拌。將反應液在減壓下濃縮後，加入乙酸乙酯。將有機層以0.1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥並減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後得到tert-丁基N-〔4-(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)苯甲基〕甘胺酸酯(747mg)。
製造例15
於6-羥基-1-萘甲酸(190mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.85mL)溶液中加入tert-丁基4-({〔(2R)-1-tert- 丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(345mg)、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(422mg)、及N,N-二異丙基乙基胺(190μL)，在50℃進行19小時攪拌。於反應溶液加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基4-({〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕(6-羥基-1-萘甲醯基)胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(101mg)。
製造例16
於N-〔(苯甲氧基)羰基〕-4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸(500mg)之四氫呋喃(4.00mL)、及tert-丁基醇(4.00mL)之溶液中加入二-tert-丁基二碳酸酯(656mg)、及4-二甲基胺基吡啶(30.6mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到tert-丁基N-〔(苯甲氧基)羰基〕-4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸酯(641mg)。
製造例17
於(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙酸(150mg)、 tert-丁基N-(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)-L-苯基丙胺酸酯(293mg)、及N,N-二異丙基乙基胺(147μL)之N,N-二甲基甲醯胺(4.50mL)溶液中加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉代-碳鎓六氟磷酸鹽(368mg)，在60℃進行8小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基N-(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)-N-〔(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙醯基〕-L-苯基丙胺酸酯(347mg)。
製造例18
於5-甲基-1-苯並噻吩基-2-羧酸(1.50g)之N,N-二甲基甲醯胺(10.5mL)溶液中加入1,1’-羰基雙-1H-咪唑(1.27g)，在室溫進行2小時30分鐘攪拌。於反應混合物中加入tert-丁基醇(1.44mL)、及1,8-二氮雜聯環〔5.4.0〕十一碳-7-烯(1.17mL)，在50℃進行24小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋後，將有機層以0.1M鹽酸、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基5-甲基-1-苯並噻吩基-2-羧酸酯(1.78g)。
製造例19
於tert-丁基5-甲基-1-苯並噻吩基-2-羧酸酯(1.77g)、四氯化碳(17.7mL)、及N-溴琥珀醯亞胺(2.16g)之混合物中加入2,2’-偶氮雙(異丁腈)(58.5mg)，在90℃進行一夜攪拌。將反應懸濁液過濾後，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後得到tert-丁基5-(溴甲基)-1-苯並噻吩基-2-羧酸酯(1.51g)。
製造例20
於tert-丁基5-(溴甲基)-1-苯並噻吩基-2-羧酸酯(1.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中加入tert-丁基 甘胺酸酯 鹽酸鹽(1.02g)、及三乙基胺(1.70mL)，在85~95℃中進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以25%氯化銨水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基5-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}-1-苯並噻吩基-2-羧酸酯(359mg)。
製造例21
於2-tert-丁基3-甲基(3R)-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二羧酸酯(1.00g)之二氯甲烷(20.0mL)溶液中，冰冷下加入三氟甲烷磺氯甲酸酐(770μL)、及 2,6-二甲基吡啶(800μL)，冰冷下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。於殘渣加入N,N-二甲基甲醯胺(15.0mL)、甲醇(3.00mL)、乙酸鈀(II)(37.0mg)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(90.0mg)、及三乙基胺(1.10mL)，在一氧化碳環境下於80℃下進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，在減壓下濃縮。於殘渣加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到2-tert-丁基3,7-二甲基(3R)-3,4-二氫異喹啉-2,3,7(1H)-三羧酸酯(350mg)。
製造例22
於(3R)-2-(tert-丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,7-二羧酸(320mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6.00mL)溶液中加入碳酸鉀(315mg)、及溴化苯甲基(275μL)，在室溫進行一夜攪拌。於反應懸濁液加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到3,7-二苯甲基2-tert-丁基(3R)-3,4-二氫異喹啉-2,3,7(1H)-三羧酸酯(415mg)。
製造例23
於2-溴-1,3,5-三甲基苯(925μL)之四氫呋喃(20.0mL)溶液中，在-78℃下滴入1.59M n-丁基鋰之己烷溶液(3.86mL)，在-78℃進行30分鐘攪拌。於反應混合物滴入tert-丁基(4-溴-2-噻吩)乙酸酯(1.55g)之四氫呋喃(15.0mL)溶液，在-78℃進行30分鐘攪拌。繼續於反應混合物中滴入1.59M n-丁基鋰之己烷溶液(3.51mL)，在-78℃進行30分鐘攪拌。於反應混合物進一步滴入N,N-二甲基甲醯胺(451μL)，在-78℃進行1小時攪拌。於反應液加入氯化銨水溶液、乙酸乙酯，萃取有機層。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基(4-甲醯基-2-噻吩)乙酸酯(355mg)。
製造例24
於tert-丁基(4-甲醯基-2-噻吩)乙酸酯(350mg)、tert-丁基 甘胺酸酯(243mg)、及乙酸(265μL)之二氯甲烷(4.05mL)溶液中，冰冷下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(656mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並中和後，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基N-{〔5-(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)-3-噻吩〕甲基}甘胺酸酯(237mg)。
製造例25
將tert-丁基〔3-(胺基甲基)苯基〕乙酸酯(1.00g)、tert-丁基 溴乙酸酯(700μL)、碳酸鉀(650mg)、及乙腈(20.0mL)之混合物在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基N-〔3-(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)苯甲基〕甘胺酸酯(1.14g)。
製造例26
於N-苯甲基-N-(環戊-3-烯-1-基甲基)-2-(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙醯胺(430mg)、碳酸鉀(174mg)、及N,N-二甲基甲醯胺(4.30mL)之混合物中加入溴化苯甲基(177μL)，在50℃進行6小時攪拌。冷卻反應混合物後加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到N-苯甲基-2-〔6-(苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕-N-(環戊-3-烯-1-基甲基)乙醯胺(416mg)。
製造例27
於N-苯甲基-2-〔6-(苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1- 基〕-N-(環戊-3-烯-1-基甲基)乙醯胺(100mg)、tert-丁基醇(2.40mL)、及水(600μL)之混合物中加入2.5%四氧化鋨的tert-丁基醇溶液(269μL)、及4-甲基嗎啉4-氧化物(75.5mg)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到N-苯甲基-2-〔6-(苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕-N-〔(3,4-二羥基環戊基)甲基〕乙醯胺(107mg)。
製造例28
於N-苯甲基-2-〔6-(苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕-N-〔(3,4-二羥基環戊基)甲基〕乙醯胺(106mg)、碘苯二乙酸酯(322mg)、二氯甲烷(3.00mL)、及水(1.00mL)之混合物中加入1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(3.33mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入20%硫代硫酸鈉水溶液，在室溫進行5分鐘攪拌。繼續加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到3-〔(苯甲基{〔6-(苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}胺基)甲基〕戊烷二酸(110mg)。
製造例29
於〔(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或 該鏡像異構物之(1S)-1-苯基乙烷胺鹽(370mg)、及乙酸乙酯(4.50mL)之混合物中加入3M鹽酸(4.50mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮後得到〔(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或該鏡像異構物(243mg)。
製造例30
於〔(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或該鏡像異構物之(1R)-1-苯基乙烷胺鹽(450mg)、及乙酸乙酯(5.51mL)之混合物中加入4M氯化氫的乙酸乙酯溶液(4.13mL)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到〔(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或該鏡像異構物(290mg)。
製造例31
於製造例29所得之〔(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或該鏡像異構物(238mg)之二氯甲烷(8.00mL)溶液中，冰冷下加入1M三溴化硼之二氯甲烷溶液(2.20mL)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入冰水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後得到〔(1R)-6-羥基- 1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或該鏡像異構物(147mg)。
製造例32
於製造例30所得之〔(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或該鏡像異構物(288mg)之二氯甲烷(9.77mL)溶液中，冰冷下滴入1M三溴化硼之二氯甲烷溶液(2.66mL)後，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入冰水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到〔(1R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或該鏡像異構物(230mg)。
製造例33
於製造例31所得之〔(1R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙酸或該鏡像異構物(145mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.90mL)溶液中加入tert-丁基4-({〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(255mg)、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(295mg)、及N,N-二異丙基乙基胺(135μL)，在室溫進行一夜攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基4-〔(〔(2R) -1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕{〔(1R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}胺基)甲基〕噻吩-2-羧酸酯或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(237mg)。
製造例34
於製造例33所得之tert-丁基4-〔(〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕{〔(1R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}胺基)甲基〕噻吩-2-羧酸酯或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(235mg)之二氯甲烷(3.00mL)溶液中，加入N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(115mg)、4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲酸(220mg)、及4-二甲基胺基吡啶(18.0mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基4-〔({〔(1R)-6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕胺基)甲基〕噻吩-2-羧酸酯或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(325mg)。
製造例35
於製造例32所得之〔(1R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘- 1-基〕乙酸或該鏡像異構物(228mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4.56mL)溶液中，加入O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(504mg)、N,N-二異丙基乙基胺(227μL)、及tert-丁基4-({〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(453mg)，在室溫進行一夜攪拌。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋。將有機層以水、及飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基4-〔(〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕{〔(1R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}胺基)甲基〕噻吩-2-羧酸酯或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(330mg)。
製造例36
於製造例35所得之tert-丁基4-〔(〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕{〔(1R)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}胺基)甲基〕噻吩-2-羧酸酯或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(328mg)、4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲酸(282mg)、4-二甲基胺基吡啶(22.7mg)、及二氯甲烷(4.92mL)之混合物中，加入N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(154mg)，在室溫進行4小時攪拌。將應混合物減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層 析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基4-〔({〔(1R)-6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕胺基)甲基〕噻吩-2-羧酸酯或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(460mg)。
製造例37
將tert-丁基3-{〔{〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}苯甲酸酯(395mg)藉由UV觸發器以超臨界層析法法(二氧化碳-甲醇)進行分取純化後減壓下濃縮，得到tert-丁基3-{〔{〔(1R)-6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}苯甲酸酯及該鏡像異構物之PEx.37-1(188mg、RT：4.02min)及PEx.37-2(187mg、RT：4.87min)。且，求得RT時所進行的超臨界層析法法之分析條件如以下所示。
管柱：Daicel製CHIRALCEL OZ-H/SFC 4.6mm I.D.×250mm(粒子徑：5μm)
移動相：二氧化碳65%、甲醇35%
流速：3mL/min(6min)
檢測波長：220-300nm
管柱溫度：40℃
背壓：100bar
製造例38
將6-羥基-1-萘甲酸(150mg)、tert-丁基4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸酯(200mg)、N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(160mg)、1H-苯並***-1-醇(110mg)、及N,N-二甲基甲醯胺(4.00mL)之混合物在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入水，進行1小時攪拌。過濾取出析出物，以水洗淨後減壓下乾燥後得到tert-丁基4-(tert-丁氧基羰基)-N-(6-羥基-1-萘甲醯基)-L-苯基丙胺酸酯(183mg)。
製造例39
將tert-丁基4-(tert-丁氧基羰基)-N-(6-羥基-1-萘甲醯基)-L-苯基丙胺酸酯(180mg)、4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲酸(180mg)、N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(90.0mg)、4-二甲基胺基吡啶(15.0mg)、及二氯甲烷(2.00mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基N-〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1-萘甲醯基〕-4-(tert-丁氧 基羰基)-L-苯基丙胺酸酯(303mg)。
製造例40
於6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸(200mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.00mL)溶液中加入tert-丁基4-{〔(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸酯(341mg)、O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(435mg)、及N,N-二異丙基乙基胺(196μL)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基4-({(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)〔(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)羰基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(522mg)。
製造例41
於tert-丁基4-({(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)〔(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)羰基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(520mg)之二氯甲烷(10.4mL)溶液中，冰冷下添加4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲酸(433mg)、N-〔3-(二甲基胺基)丙基〕-N’-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(298mg)、及4-二甲基胺基吡啶(38.0mg)，在室溫下進行2小時攪拌。於反應溶液中加入水、1M鹽酸後，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂 乾燥，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到tert-丁基4-{〔{〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基〕羰基}(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸酯(723mg)。
製造例42
於(3R)-2-(tert-丁氧基羰基)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(1.50g)之甲苯(60.0mL)、及甲醇(9.00mL)之溶液中滴入0.60M三甲基甲矽烷基二偶氮甲烷的己烷溶液(10.0mL)後，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入乙酸(300μL)後，加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化後，得到2-tert-丁基3-甲基(3R)-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二羧酸酯(1.47g)。
製造例43
於二苯甲基(3R)-2-{〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,7-二羧酸酯(257mg)之乙醇(5.00mL)溶液中加入10%鈀-碳(52.0mg，50%含水品)，常壓氫環境下在室溫進行2小 時攪拌。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)層並過濾後，將濾液減壓下濃縮後得到(3R)-2-{〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,7-二羧酸(213mg)。
製造例44
將二-tert-丁基3-〔(苯甲基{〔6-(苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}胺基)甲基〕戊烷二酸酯(230mg)、10%鈀-碳(38.1mg、50%含水品)、及甲醇(4.60mL)之混合物在常壓、氫環境下，在室溫進行16小時攪拌。將反應混合物通過矽藻土(註冊商標)層並過濾後，將濾液減壓下濃縮後得到二-tert-丁基3-({苯甲基〔(6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙醯基〕胺基}甲基)戊烷二酸酯(186mg)。
實施例1
於tert-丁基4-({〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-2-萘甲醯基〕(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基}甲基)噻吩-2-羧酸酯(132mg)中加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2.02mL)，在室溫進行24小時攪拌。將反應懸濁液減壓下濃縮後，將殘渣以十八基甲矽烷基(以下稱為ODS)管柱層析法(0.01M鹽酸-乙腈)進行純化後得到4-{〔 {6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-2-萘甲醯基}(羧基甲基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸一鹽酸鹽(62.7mg)。
實施例2
於tert-丁基3-{〔{〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}苯甲酸酯(528mg)之二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入三氟乙酸(2.00mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，於殘渣加入1M鹽酸(606μL)、及乙腈(10.0mL)，減壓下濃縮。將殘渣以ODS管柱層析法(0.01M鹽酸-乙腈)進行純化後，減壓下乾燥後得到3-{〔({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸一鹽酸鹽(227mg)。
實施例3
於tert-丁基N-〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1-萘甲醯基〕-4-(tert-丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸酯(300mg)之二氯甲烷(1.50mL)溶液中加入三氟乙酸(1.50mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮後，於殘渣加入1M鹽酸(1.00mL)、及乙腈(1.00mL)，減壓下濃 縮。將殘渣以ODS管柱層析法(0.01M鹽酸-乙腈)進行純化後得到N-{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-萘甲醯基}-4-羧基-L-苯基丙胺酸一鹽酸鹽(158mg)。
實施例4
於tert-丁基4-{〔{〔6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基〕羰基}(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸酯(720mg)之二氯甲烷(5.33mL)溶液中加入三氟乙酸(5.36mL)，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物加入乙腈，減壓下濃縮。將殘渣以ODS管柱層析法(0.01M鹽酸-乙腈)進行純化後，得到4-{〔({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-2-基}羰基)(羧基甲基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸一鹽酸鹽(440mg)。
實施例5
於製造例37所得之tert-丁基3-{〔{〔(1R)-6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}苯甲酸酯或該鏡像異構物(PEx.37-1,181mg)之二氯甲烷(3.00mL)溶液中加入三氟乙酸(686μL)，在室溫進行4小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，於殘渣加入1M鹽酸(208μL)、及 乙腈(10.0mL)，減壓下濃縮。將殘渣以ODS管柱層析法(0.01M鹽酸-乙腈)進行純化後得到減壓下乾燥後，得到3-{〔({(1R)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸或該鏡像異構物之一鹽酸鹽(91mg,RT 10.6min)。且，欲求得RT時所進行的手性管柱層析法之分析條件如以下所示。
管柱：Daicel製CHIRALPAK IE-3 4.6mm I.D.×250mm(粒子徑：3μm)
移動相：己烷(含有0.1%三氟乙酸)60%、乙醇(含有0.1%三氟乙酸)40%
流速：1mL/min
檢測波長：254nm
管柱溫度：40℃
實施例6
於製造例37所得之tert-丁基3-{〔{〔(1R)-6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}(2-tert-丁氧基-2-氧代基乙基)胺基〕甲基}苯甲酸酯或該鏡像異構物(PEx.37-2,183mg)之二氯甲烷(3.03mL)溶液中加入三氟乙酸(693μL)，在室溫進行4小時攪拌。將反應溶液減壓下濃縮後，於殘渣加入1M鹽酸(210μL)、及乙腈(10.0mL)，壓下濃縮。將殘渣以ODS管柱層析法 (0.01M鹽酸-乙腈)進行純化並減壓下乾燥後得到3-{〔({(1R)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸或該鏡像異構物之一鹽酸鹽(98mg,RT 14.1min)。且，欲求得RT時所進行的手性管柱層析法之分析條件如以下所示。
管柱：Daicel製CHIRALPAK IE-3 4.6mm I.D.×250mm(粒子徑：3μm)
移動相：己烷(含有0.1%三氟乙酸)60%、乙醇(含有0.1%三氟乙酸)40%
流速：1mL/min
檢測波長：254nm
管柱溫度：40℃
實施例7
於製造例34所得之tert-丁基4-〔({〔(1R)-6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕胺基)甲基〕噻吩-2-羧酸酯或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(324mg)之二氯甲烷(3.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.50mL)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物減壓下濃縮後，於殘渣中加入1M鹽酸(2.00mL)、及乙腈(1.50mL)，減壓下濃縮。將殘渣以ODS管柱層析法(0.01M鹽酸-乙腈)進行 純化後得到4-({({(1R)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)〔(1R)-1-羧基乙基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物之鹽酸鹽(46mg)。
實施例8
於製造例36所得之tert-丁基4-〔({〔(1R)-6-({4-〔N’,N”-雙(tert-丁氧基羰基)甲脒醯胺〕苯甲醯基}氧基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基〕乙醯基}〔(2R)-1-tert-丁氧基-1-氧代基丙烷-2-基〕胺基)甲基〕噻吩-2-羧酸酯或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(460mg)之二氯甲烷(3.07mL)溶液中加入三氟乙酸(2.06mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮後，於殘渣中加入1M鹽酸(588μL)、及乙腈(3.07mL)，減壓下濃縮。於殘渣加入乙酸乙酯，減壓下濃縮。將所得之固體以乙腈洗淨，得到4-({({(1R)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)〔(1R)-1-羧基乙基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸或該1,2,3,4-四氫萘1位表異構物(44mg)。
實施例9
對於實施例6所得之3-{〔({(1R)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸或該鏡像異構物之一鹽 酸鹽(3.83g)之50%乙腈水溶液(80.0mL)，冰冷下滴入1M氫氧化鈉水溶液(6.44mL)後，在室溫進行3小時攪拌。過濾取出析出物後，以50%乙腈水溶液洗淨，進行1小時通風乾燥。將乾燥物懸浮於50%乙腈水溶液(400mL)後，在120℃進行30分鐘攪拌。將反應混合物在室溫進行12小時攪拌。過濾取出析出物後，以50%乙腈水溶液洗淨，減壓下在室溫進行乾燥後得到3-{〔({(1R)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸或該鏡像異構物(2.89g)。
與上述製造例或者實施例同樣地，製造出後述表所示製造例及實施例的化合物。
[產業上可利用性]
式(I)的化合物或其鹽具有胰蛋白酶阻礙作用，可作為低蛋白食療法之代替藥劑的腎臟病預防及/或治療劑，以及作為與胰蛋白酶相關的疾病，例如慢性胰腺炎、逆流性食道炎、肝性腦病、流感等預防及/或治療劑使用。

Claims (17)

  1. 一種如式(I)之化合物或其鹽， (式中，L1為結合鍵或-低級伸烷基-，L2為可被取代之低級伸烷基，R1為可由選自可被取代之芳基、可被取代之芳香族雜環基及-CO2H所成群的取代基所取代之低級烷基或H，或者R1為與所結合之氮原子及氮原子上的HO2C-L2基成一體可形成可由-CO2H所取代之環狀胺基及環B為萘二基、1,2,3,4-四氫萘二基、2,3-二氫茚二基、苯並噻吩基二基、苯並呋喃二基或2,3-二氫苯並呋喃二基)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中L1為結合鍵或C1-3伸烷基，L2為可由選自D1群的取代基所取代之低級伸烷基，R1為可由選自i)可由選自D2群的取代基所取代之芳基、ii)可由選自D2群的取代基所取代之芳香族雜環基、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H、或R1與所結合之氮原子及氮原子上的HO2C-L2基成一體形成由1個以上-CO2H所取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基，其中D1群為(1)鹵素、 (2)-OH及-O-低級烷基、(3)-SH及-S-低級烷基、(4)-S(O)-低級烷基及-S(O)2-低級烷基、(5)-CN、(6)-NO2、(7)-NH2、-NH-(低級烷基)及-N(低級烷基)2、(8)-C(O)-低級烷基、(9)可由選自鹵素及-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基、-O-(可由1個以上-CO2H所取代之低級烷基)、可由選自鹵素及-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之芳基、及(10)-C(O)-O-低級烷基及-CO2H或者其生物學等價體，其中D2群為(1)鹵素、(2)-OH及-O-低級烷基、(3)-SH及-S-低級烷基、(4)-S(O)-低級烷基及-S(O)2-低級烷基、(5)-CN、(6)-NO2、(7)-NH2、-NH-(低級烷基)及-N(低級烷基)2、(8)-C(O)-低級烷基、(9)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低級烷基)及-C(O)-N(低級烷基)2、 (10)-C(O)-O-低級烷基及-CO2H或者其生物學等價體、以及、(11)可由選自上述(1)~(10)所記載之取代基所成群的1個以上取代基各取代之低級烷基及-O-低級烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中L1為結合鍵或伸甲基，L2為可由選自D1群的取代基所取代之低級伸烷基，R1為可由選自i)可由選自D2群的取代基所取代之芳基、ii)可由選自D2群的取代基所取代之芳香族雜環基、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H，環B為萘二基、1,2,3,4-四氫萘二基、2,3-二氫茚二基或苯並噻吩基二基。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中L2為伸甲基、伸乙基或(由-CO2H所取代之苯基)所取代之伸乙基。
  5. 如請求項3之化合物或其鹽，其中L2為伸甲基、甲基伸甲基、伸乙基或由(-CO2H所取代之苯基)所取代之甲基伸甲基。
  6. 如請求項4或5之化合物或其鹽，其中R1為由選自i)可由選自-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、ii)可由選自-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩、以及iii)-CO2H所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基或H。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中環B為萘-1,6- 二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基、2,3-二氫茚-1,5-二基或苯並噻吩基-3,6-二基。
  8. 如請求項7之化合物或其鹽，其中L2為伸甲基或甲基伸甲基，且R1為可由選自i)由選自-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、及ii)由選自-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩，所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基，或L2為由(由-CO2H所取代之苯基)所取代之甲基伸甲基，且R1為H。
  9. 如請求項8之化合物或其鹽，其中L2為伸甲基或甲基伸甲基，R1為(由-CO2H所取代之苯基)-CH2-、(由-CH2-CO2H所取代之苯基)-CH2-或(由-CO2H所取代之噻吩)-CH2-。
  10. 如請求項2之化合物或其鹽，其中L1為結合鍵或伸甲基，環B為萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氫萘-2,6-二基、2,3-二氫茚-1,5-二基、苯並噻吩基-3,6-二基、苯並呋喃-3,6-二基或2,3-二氫苯並呋喃-3,6-二基，及a)L2為C1-3伸烷基，R1為由選自i)由選自-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之苯基、及ii)由選自-CO2H及由-CO2H所取代之低級烷基所成群的1個以上取代基所取代之噻吩及苯並噻吩基的芳香族雜環基，所成群的1個以上取代基所取代，且 為可由1個以上-CO2H所取代的低級烷基或b)L2為由(由-CO2H所取代之苯基)所取代之C1-3伸烷基，且R1為H，或c)R1與所結合之氮原子及氮原子上的HO2C-L2基成一體形成由2個-CO2H所取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其為4-{〔{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-2-萘甲醯基}(羧基甲基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸、3-{〔({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、3-{〔({(1R)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫藥-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、3-{〔({(1S)-6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、N-{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-萘甲醯基}-4-羧基-L-苯基丙胺酸、4-{〔({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-2-基}羰基)(羧基甲基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸、3-{〔({5-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-2,3-二氫-1H-茚-1-基}乙醯基)(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲 酸、4-{〔({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-苯並噻吩基-3-基}羰基)(羧基甲基)胺基〕甲基}噻吩-2-羧酸、3-{〔{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-萘甲醯基}(羧基甲基)胺基〕甲基}苯甲酸、N-{6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-萘甲醯基}-N-〔4-(羧基甲基)苯甲基〕甘胺酸、4-({({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-1-基}乙醯基)〔(1R)-1-羧基乙基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸、4-({({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1,2,3,4-四氫萘-2-基}羰基)〔(1R)-1-羧基乙基〕胺基}甲基)噻吩-2-羧酸、或N-({6-〔(4-甲脒醯胺苯甲醯基)氧基〕-1-苯並噻吩基-3-基}羰基)-N-〔4-(羧基甲基)苯甲基〕甘胺酸。
  12. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1之化合物或其鹽、及製藥學上被許可之賦形劑。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其為使用於腎臟病之預防或者治療上。
  14. 一種如請求項1之化合物或其鹽的使用，其特徵為使用於腎臟病之預防或者治療用醫藥組成物的製造上。
  15. 一種如請求項1之化合物或其鹽的使用，其特徵為使用於腎臟病之預防或者治療上。
  16. 如請求項1之化合物或其鹽，其為使用於腎臟病之預防或者治療上。
  17. 一種腎臟病的預防或者治療方法，其特徵為由將如請求項1之化合物或其鹽的有效量投與於對象所成者。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218289A (zh) * 2015-10-15 2016-01-06 浙江大学 一种不饱和脂肪酸原位加氢脱羧制备长链烷烃的方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2975023T3 (en) 2013-03-13 2018-08-20 Takeda Pharmaceuticals Co Guanidine benzoic acid ester compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2018080109A (ja) * 2015-03-16 2018-05-24 武田薬品工業株式会社 治療剤
US10017487B2 (en) 2015-03-27 2018-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US11465965B2 (en) 2017-11-02 2022-10-11 Ube Industries, Ltd. Double-headed protease inhibitor

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5289640A (en) 1976-01-21 1977-07-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivatives, and antiplasmin agents and remedies for pancreas diseases containing the said guanidinobensolc acid deriv atives
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS5753454A (en) * 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
US5116985A (en) 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
JP2886586B2 (ja) 1989-12-28 1999-04-26 雪印乳業株式会社 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
JPH0446148A (ja) 1990-06-08 1992-02-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤
JPH06192085A (ja) 1992-08-31 1994-07-12 Yuji Inada ダニアレルギー治療剤
EP0673924A4 (en) 1992-12-10 1996-04-24 Teikoku Chem Ind Co Ltd PROPRIONIC ACID DERIVATIVE.
JPH0753500A (ja) 1993-08-16 1995-02-28 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd グアニジノ安息香酸誘導体及びこれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
JPH0848664A (ja) * 1994-08-05 1996-02-20 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体
JPH09124571A (ja) 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
EP0893437A4 (en) 1996-04-10 2000-12-27 Ono Pharmaceutical Co GUANIDINO TRYPTASE INHIBITOR
JPH10101556A (ja) 1996-09-27 1998-04-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ファクターｄ阻害剤
JPH10251239A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規４ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
JPH10306025A (ja) * 1997-05-07 1998-11-17 Touin Yokohama Univ 花粉プロテアーゼ阻害剤
EP1815865A4 (en) 2004-11-08 2010-08-25 Ono Pharmaceutical Co THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIABETES WITH A PROTEASE-INHIBITING COMPOUND
WO2006050999A2 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S Methods of reducing body fat
US20080274945A1 (en) 2004-11-26 2008-11-06 N.V. Nutricia Infant Nutrition With Protease Inhibitor
EP1846379B1 (en) 2005-01-31 2009-08-19 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
JP2009523726A (ja) 2006-01-12 2009-06-25 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒドロキシアルキルアリールアミド誘導体
PL2225261T3 (pl) 2007-12-03 2016-09-30 Inhibitory boropeptydowe enteropeptydaz i ich zastosowania w leczeniu otyłości, nadwagi i/lub chorób związanych z nieprawidłowym metabolizmem tłuszczów
CN102822154B (zh) * 2009-12-07 2016-06-01 味之素株式会社 杂芳基羧酸酯衍生物
EP2725016B1 (en) 2011-06-07 2016-12-21 EA Pharma Co., Ltd. Heterocyclic carboxylic acid ester derivative
ES2617514T3 (es) 2011-09-15 2017-06-19 Astellas Pharma Inc. Compuesto de ácido guanidinobenzoico
ES2644962T3 (es) 2012-01-03 2017-12-01 Oramed Ltd. Cápsulas que contiene composiciones líquidas basadas en aceite de agentes terapéuticos combinados para tratar la diabetes
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
EP2941267B1 (en) 2013-01-03 2022-11-16 Oramed Ltd. Compositions for use in treating nafld
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
DK2975023T3 (en) 2013-03-13 2018-08-20 Takeda Pharmaceuticals Co Guanidine benzoic acid ester compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218289A (zh) * 2015-10-15 2016-01-06 浙江大学 一种不饱和脂肪酸原位加氢脱羧制备长链烷烃的方法
CN105218289B (zh) * 2015-10-15 2017-08-01 浙江大学 一种不饱和脂肪酸原位加氢脱羧制备长链烷烃的方法

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