CN105051008B - 胍基苯甲酸酯化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为肾病的预防和/或治疗剂有用的化合物。本发明人等对具有胰蛋白酶抑制活性的化合物进行研究，确认胍基苯甲酸酯化合物具有胰蛋白酶抑制活性，从而完成了本发明。本发明的胍基苯甲酸酯化合物能够作为低蛋白食疗法的代替药剂的肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)的预防和/或治疗剂和/或作为胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)的预防和/或治疗剂使用。

Description

胍基苯甲酸酯化合物
技术领域
本发明涉及一种作为药物组合物、例如肾病治疗用药物组合物的有效成分有用的胍基苯甲酸酯化合物。
背景技术
自古以来实行各种肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)的低蛋白食疗法。虽然尚未完全阐明其奏效机制，但是认为通过抑制食物来源的蛋白质摄取，主要使来自蛋白质的(1)氮化合物减少从而减轻对肾小球的负担、(2)抑制引起肾损伤的尿毒素物质的产生、(3)抑制磷、钾的累积、(4)抑制酸的产生等。到目前为止在临床试验中证实了低蛋白食疗法的肾病进展延迟效果((a)“The New England Journal of Medicine”，1989年，第321卷，第26期，第1773～1777页；(b)“American Journal of Kidney Diseases”，2003年，第41卷，第3期，第S31～S34页)，在学会指南中也规定了肾病患者的蛋白质摄取量(日本肾脏学会，“循证CKD诊疗指南2013”，2013年，第25～30页)。另一方面，由于需要专业的知识、成本高、味道等进餐的顺应性低等，因此低蛋白食疗法具有长期的严格的实践度低的问题。
已知抑制作为丝氨酸蛋白酶之一的胰蛋白酶的化合物对于该酶参与的疾病，例如胰腺炎和反流性食道炎有用，实际上作为胰蛋白酶抑制剂的下述式(A)的甲磺酸卡莫司他(以下，记为Camostat)(专利文献1)在临床中用于慢性胰腺炎和反流性食道炎。另外，报道了该药在糖尿病动物模型中抑制白蛋白尿的效果(“Nephron”，1996年，第74卷，第4期，第709～712页)、在各种各样的肾病患者中使尿蛋白***量降低(“ClinicalNephrology”，1989年，第32卷，第119～123页)。
另外，胰蛋白酶也参与流行性感冒病毒的增殖。例如，病毒为了获得感染性，需要在呼吸道、肠道上皮粘膜中通过胰蛋白酶而位于病毒表面的血球凝集素(HA)裂解为HA1和HA2的2个亚基。报道了通过抑制胰蛋白酶而抑制该HA的裂解，病毒失去感染能力并抑制增殖。即，胰蛋白酶抑制化合物也可以作为抗流行性感冒药使用((a)“Antiviral Research”，2011年，第92卷，第1期，第27～36页；(b)“インフルエンザウイルスの感染感受性を決める個体のプロテアーゼ群とインフルエンザ脳症の発症機序(决定流感病毒的易感性的个体的蛋白酶群和流行性感冒脑病的发病机制)”，“日本药理学期刊”，2003年，第122卷，第45～53页)。
作为除了Camostat以外表现出胰蛋白酶抑制作用的化合物，报道了下述式的化合物(B)(专利文献2)、化合物(C)(专利文献3)、化合物(D)(专利文献4)、化合物(E)(专利文献5)、化合物(F)(专利文献6)、化合物(G)(专利文献7)和化合物(H)(专利文献8)。然而，它们都没有公开后述的本申请发明的式(I)的化合物或其盐。
(式(C)中，A表示-N(R1、R2)等，R1、R2为H、碳原子数1～8的低级烷基、可以具有取代基的芳烷基等。式(D)中，X表示氧原子或硫原子，R为-C(O)N(R1)-(CH2)m-(1-氮杂双环[3.3.0]辛烷-5-基)等。式(E)中，R1表示氢原子或卤素原子，R2为-OCOR3等。式(F)中，A表示(CH2)n或苯乙烯基，R2表示-NH(CH2)mCOOR4、-NHCH-(-R5)-COOR4、-NH-C6H4-(CH2)p-COOR4等，m表示2或3，p表示0或1的整数，R4表示氢原子、低级烷基、取代或未取代的苄基，R5为取代或未取代的苄基、甲氧基羰基甲基，该取代苄基的取代基是指卤素原子、硝基、低级烷基、羟基、碳原子数2～6的低级烷氧基等。式(G)中，X表示低级亚烷基等，Y表示羰基等，A表示-NR6R7，R6和R7可以相同或相互不同，各自独立地表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基等，另外，R6与R7可以键合而形成可以具有取代基的环状氨基。式(H)中，R2表示取代苯基等，R3为各种取代基。其它符号参照各公报。)
另外，报道了化合物(J)作为具有抑制炎症性细胞因子的产生和游离的作用的胍基化合物(专利文献9)。但是，未公开或启示后述的本申请发明的式(I)的化合物或其盐的具体的化合物。
(式中，R表示胍基、脒基等，A1、A2和A3表示键等，L表示亚芳基等，X表示-COO-等，M表示亚芳基等；或具有选自氮原子、硫原子或氧原子中的1个以上杂原子，并且可以形成稠环的2价的杂环基等，R5表示氢原子等，R6表示-CR12R13-(CH2)m-R11等，R12和R13表示氢原子等，R11表示-COOR16等，R16为氢原子等。其它符号参照该公报。)
另外，报道了化合物(K)作为作为花粉蛋白酶抑制剂有用的胍基化合物(专利文献10)。但是，未公开或启示后述的本申请发明的式(I)的化合物或其盐的具体的化合物。
(式中，R2c表示ZcCONR5cR6c基等，Zc表示键等，R5c和R6c各自独立地表示氢原子、C1～4的烷基、被COOR4c基取代的C1～4的烷基、苯基、苄基、吡啶基等，R4c表示C1～4的烷基、苯基等。)
另外，报道了作为屋尘螨(イエダニ)蛋白酶抑制剂有用的胍基苯甲酸衍生物(L)(专利文献11)。但是，未公开或启示后述的本申请发明的式(I)的化合物或其盐的具体的化合物。
(式中，R2表示苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，R3表示各种取代基。)
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开昭52-089640号公报
专利文献2:日本特开昭57-053454号公报
专利文献3:国际公开第1994/013631号
专利文献4:日本特开平7-053500号公报
专利文献5:国际公开第1991/018869号
专利文献6:日本特开平8-048664号公报
专利文献7:国际公开第2011/071048号
专利文献8:国际公开第1997/037969号
专利文献9:日本特开平9-124571号公报
专利文献10:日本特开平10-306025号公报
专利文献11:日本特开平6-192085号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明提供一种作为药物组合物、例如肾病的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分有用的胍基苯甲酸酯化合物。
用于解决问题的手段
通过进餐摄取的蛋白质在胃肠内通过各种各样的酶被分解，最终以氨基酸或肽的形式被吸收至体内。在该蛋白质的分解过程中在胰脏产生并向小肠内分泌的胰蛋白酶为主要的蛋白质分解酶，通过抑制该酶，可以期待抑制食物来源的蛋白质分解、以及抑制吸收而模仿低蛋白饮食状态。即本发明人等认为在肠内作用的胰蛋白酶抑制剂有可能成为代替低蛋白食疗法的药剂，对具有胰蛋白酶抑制活性的化合物进行了深入研究。结果发现：本发明的胍基苯甲酸酯化合物具有胰蛋白酶抑制活性，作为代替低蛋白食疗法的药剂，对肾病的预防和治疗有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐和赋形剂的药物组合物。
(式中，
L1为键或-低级亚烷基-，
L2为可以被取代的低级亚烷基，
R1为可以被选自由可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环基和-CO2H组成的组中的取代基取代的低级烷基或H、或者R1可以与键合的氮原子和氮原子上的HO2C-L2基成为一体而形成可以被-CO2H取代的环状氨基，且
环B为萘二基、1,2,3,4-四氢萘二基、2,3-二氢茚二基、苯并噻吩二基、苯并呋喃二基或2,3-二氢苯并呋喃二基。)
需要说明的是，除非特别记载，本说明书中的某个化学式中的符号也在其它化学式中使用时，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)的预防和/或治疗用药物组合物和/或胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)的预防和/或治疗用药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)和/或胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)的预防和/或治疗剂。作为肾病的某一方式，为慢性肾病。作为慢性肾病的某一方式，为糖尿病性肾病、慢性肾炎、肾病、肾硬化症、多发性肾囊肿。
另外，本发明涉及：式(I)的化合物或其盐在制造肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)和/或胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)的预防和/或治疗用药物组合物中的应用；式(I)的化合物或其盐在治疗肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)和/或胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)中的应用；用于肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)和/或胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐；和包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)或胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)的预防和/或治疗方法。需要说明的是，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其它哺乳动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有胰蛋白酶抑制作用，可以用作作为低蛋白食疗法的替代药剂的肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)的预防和/或治疗剂和/或胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)的预防和/或治疗剂。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本说明书中，“低级烷基”是指直链或支链的碳原子数为1～6(以下，简写为C1-6)的烷基，可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。作为另一方式，为C1-3烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、丙基、异丙基，作为再一方式，为甲基或乙基，作为再一方式，为甲基，作为又一方式，为乙基。
“低级亚烷基”是指除去上述“低级烷基”的任意的1个氢原子而形成的二价基团。可举出例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、异丁基亚甲基、甲基亚乙基、二甲基亚乙基、亚异丁基、甲基亚丙基、乙基亚乙基、甲基四亚甲基、甲基三亚甲基、二甲基四亚甲基等。作为另一方式，为亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基，作为再一方式，为C1-3亚烷基，作为再一方式，为亚甲基、亚乙基，作为再一方式，为亚甲基，作为又一方式，为亚乙基。
“芳基”是指碳原子数6～14的单环～三环式芳香族烃环基。具体而言，可举出苯基、萘基、蒽基等。作为另一方式，为苯基，作为再一方式，为萘基。
“芳香族杂环基”是指含有选自O、N和S中的1种以上杂原子作为环构成原子，环元数5或6的单环芳香族杂环基、以及该单环芳香族杂环与苯环或噻吩环稠合而得到的2环式芳香族杂环基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基等。作为某一方式，为单环芳香族杂环基。作为另一方式，为2环式芳香族杂环基。作为再一方式，为噻吩基、咪唑基、噻唑基、二唑基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基。作为又一方式，为噻吩基、苯并噻吩基。
“非芳香族杂环基”是指含有选自O、N和S中的1种以上杂原子作为环构成原子的环元数3～7的单环非芳香族杂环基、以及该非芳香族杂环与苯环、噻吩环或者环己烷环稠合而得到的2环式非芳香族杂环基。另外，一部分的键可以不饱和。此外，作为环构成原子的硫原子可以被氧化。还可以被氧代基取代。具体而言，可举出氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,1-二氧化噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧化异噻唑烷基、唑烷基、吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。作为另一方式，为吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。作为再一方式，为四氢喹啉基、四氢异喹啉基。作为又一方式，为四氢异喹啉基。
“环状氨基”是指“非芳香族杂环基”中作为具有氮原子的基团的在该氮原子上具有键合端的非芳香族杂环基，具体而言，可举出氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基、噻唑烷-3-基、1,1-二氧化噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、1,1-二氧化异噻唑烷-2-基、唑烷-3-基、吗啉-4-基、1,1-二氧化硫代吗啉-4-基、吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基等。作为另一方式，为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。作为再一方式，为1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。作为另一方式，为F、Cl。
作为“萘二基”的某一方式，为萘-1,6-二基、或者萘-2,6-二基，作为“1,2,3,4-四氢萘二基”的某一方式，为1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基、或者1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基，作为“2,3-二氢茚二基”的某一方式，为2,3-二氢茚-1,5-二基，作为“苯并噻吩二基”的某一方式，为苯并噻吩-2,6-二基、或者苯并噻吩-3,6-二基，作为“苯并呋喃二基”的某一方式，为苯并呋喃-3,6-二基，作为“2,3-二氢苯并呋喃二基”的某一方式，为2,3-二氢苯并呋喃-3,6-二基。
“-CO2H的生物学等价体”是指能够放出酸性质子的具有与-CO2H同等的生物学性质的其它原子、原子团。可举出例如-C(O)-NH-OH、-C(O)-NH-O-低级烷基、-C(O)-NH-CN、-C(O)-NH-S(O)2-低级烷基、-C(O)-NH-S(O)2-N(低级烷基)2、或者四唑基、二唑酮基、二唑亚硫酰基、氧杂噻二唑基、噻二唑酮基、***亚硫酰基、羟基异唑基等。作为另一方式，为-C(O)-NH-S(O)2-低级烷基、-C(O)-NH-S(O)2-N(低级烷基)2或四唑基，作为再一方式，为四唑基。
在本说明书中，“可以被取代”是指未取代或者具有1～5个取代基。需要说明的是，具有多个取代基时，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为式(I)的L2的“可以被取代的低级亚烷基”中的取代基，可举出例如选自D1组中的取代基。
D1组为
(1)卤素、
(2)-OH和-O-低级烷基、
(3)-SH和-S-低级烷基、
(4)-S(O)-低级烷基和-S(O)2-低级烷基、
(5)-CN、
(6)-NO2、
(7)-NH2、-NH-(低级烷基)和-N(低级烷基)2、
(8)-C(O)-低级烷基、
(9)可以被选自由卤素和-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基、-O-(可以被1个以上-CO2H取代的低级烷基)、被选自由卤素和-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的芳基、和
(10)-C(O)-O-低级烷基和-CO2H或者其生物学等价体。
作为D1组的另一方式，
为(1)被1个以上-CO2H取代的芳基、和
(2)-CO2H。
作为式(I)的R1中的“可以被取代的芳基”和“可以被取代的芳香族杂环基”的取代基，可举出例如选自D2组中的取代基。
D2组为
(1)卤素、
(2)-OH和-O-低级烷基、
(3)-SH和-S-低级烷基、
(4)-S(O)-低级烷基和-S(O)2-低级烷基、
(5)-CN、
(6)-NO2、
(7)-NH2、-NH-(低级烷基)和-N(低级烷基)2、
(8)-C(O)-低级烷基、
(9)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低级烷基)和-C(O)-N(低级烷基)2、
(10)-C(O)-O-低级烷基和-CO2H或者其生物学等价体、以及
(11)各自可以被选自由上述(1)～(10)中所述的取代基组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基和-O-低级烷基。
作为D2组的另一方式，
为(1)-CO2H、和
(2)被1个以上-CO2H取代的低级烷基。
以下示出式(I)的化合物或其盐的某一方式。
(1)L1为键或亚甲基的化合物或其盐。作为另一方式，L1为键的化合物或其盐。作为再一方式，L1为低级亚烷基的化合物或其盐。作为再一方式，L1为亚甲基的化合物或其盐。作为又一方式，L1为键或C1-3亚烷基的化合物或其盐。
(2)L2为可以被选自D1组中的取代基取代的低级亚烷基的化合物或其盐。作为另一方式，L2为可以被选自由被1个以上-CO2H取代的芳基和-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级亚烷基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为低级亚烷基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为C1-3亚烷基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为亚甲基、亚乙基或被(被-CO2H取代的苯基)取代的亚乙基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为亚甲基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为被(被-CO2H取代的苯基)取代的亚乙基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、2-(羧甲基)三亚甲基或被(被-CO2H取代的苯基)取代的甲基亚甲基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基或被(被-CO2H取代的苯基)取代的甲基亚甲基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为亚甲基、甲基亚甲基或被(被-CO2H取代的苯基)取代的甲基亚甲基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为被(被-CO2H取代的苯基)取代的C1-3亚烷基的化合物或其盐。作为再一方式，L2为亚甲基或甲基亚甲基的化合物或其盐。作为又一方式，L2为被(被-CO2H取代的苯基)取代的甲基亚甲基)的化合物或其盐。
(3)R1为可以被选自由i)可以被选自D2组中的取代基取代的芳基、ii)可以被选自D2组中的取代基取代的芳香族杂环基、以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为另一方式，R1为可以被选自由i)被选自D2组中的取代基取代的芳基、ii)被选自D2组中的取代基取代的芳香族杂环基、以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为再一方式，R1为可以被选自由i)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的芳基、ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的芳香族杂环基、以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为再一方式，R1为可以被选自由i)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的噻吩基、以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为再一方式，R1为被选自由i)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的噻吩基，以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为再一方式，R1为(被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基)-CH2-、(被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的噻吩基)-CH2-或H的化合物或其盐。作为再一方式，R1为(被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基)-CH2-的化合物或其盐。作为再一方式，R1为被经1个以上-CO2H取代的噻吩基取代的低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为(被1个以上-CO2H取代的噻吩基)-CH2-的化合物或其盐。作为再一方式，R1为(被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基)-CH2-、(被1个以上-CO2H取代的噻吩基)-CH2-或H的化合物或其盐。作为再一方式，R1为H的化合物或其盐。作为再一方式，R1为可以被选自由i)可以被选自D2组中的取代基取代的芳基、ii)可以被选自D2组中的取代基取代的芳香族杂环基、以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H、或者R1与键合的氮原子和氮原子上的HO2C-L2基成为一体而形成被1个以上-CO2H取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为被选自由i)可以被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、和ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的、选自噻吩基和苯并噻吩基的芳香族杂环基组成的组中的1个以上取代基取代、还可以被1个以上-CO2H取代的低级烷基或H、或者R1与键合的氮原子和氮原子上的HO2C-L2基成为一体而形成被2个-CO2H取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为被选自由i)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的噻吩基、iii)被-CO2H取代的苯并噻吩基、以及iv)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H的化合物或其盐。作为再一方式，R1为(被-CO2H取代的苯基)-CH2-、(被-CH2-CO2H取代的苯基)-CH2-或(被-CO2H取代的噻吩基)-CH2-的化合物或其盐。作为再一方式，R1与键合的氮原子和氮原子上的HO2C-L2基成为一体而形成被2个-CO2H取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为被选自由i)可以被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、和ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的、选自噻吩基和苯并噻吩基的芳香族杂环基组成的组中的1个以上取代基取代、还可以被1个以上-CO2H取代的低级烷基的化合物或其盐。作为又一方式，R1为被选自由i)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、和ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的噻吩基组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基的化合物或其盐。
(4)环B为萘二基、1,2,3,4-四氢萘二基、2,3-二氢茚二基或苯并噻吩二基的化合物或其盐。作为另一方式，环B为萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基、2,3-二氢茚-1,5-二基或苯并噻吩-3,6-二基的化合物或其盐。作为再一方式，环B为萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基或1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基的化合物或其盐。作为再一方式，环B为萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氢萘二基的1位与L1键合的1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基或1,2,3,4-四氢萘二基的2位与L1键合的1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基的化合物或其盐。作为再一方式，环B为在其1位与L1键合的1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基或在其2位与L1键合的1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基的化合物或其盐。作为再一方式，环B为在其1位与L1键合的1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基的化合物或其盐。作为再一方式，环B为在其2位与L1键合的1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基的化合物或其盐。作为又一方式，环B为萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基、2,3-二氢茚-1,5-二基、苯并噻吩-3,6-二基、苯并呋喃-3,6-二基或2,3-二氢苯并呋喃-3,6-二基的化合物或其盐。
(5)-L1-环B-为-低级亚烷基-(1,2,3,4-四氢萘二基、2,3-二氢茚二基、苯并呋喃二基或2,3-二氢苯并呋喃二基)的化合物或其盐。作为另一方式，-L1-环B-为-CH2-(1,2,3,4-四氢萘二基、2,3-二氢茚二基、苯并呋喃二基或2,3-二氢苯并呋喃二基)的化合物或其盐。作为再一方式，-L1-环B-为-CH2-(1,2,3,4-四氢萘二基)或-CH2-(2,3-二氢茚二基)的化合物或其盐。作为再一方式，-L1-环B-为-CH2-(1,2,3,4-四氢萘二基)的化合物或其盐。作为再一方式，-L1-环B-为-CH2-(2,3-二氢茚二基)的化合物或其盐。作为再一方式，-L1-环B-为-CH2-(1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基)或-CH2-(1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基)的化合物或其盐。作为再一方式，-L1-环B-为-CH2-(1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基)的化合物或其盐。作为再一方式，-L1-环B-为-CH2-(1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基)的化合物或其盐。作为又一方式，-L1-环B-为CH2与1,2,3,4-四氢萘二基的1位键合的-CH2-(1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基)的化合物或其盐。作为又一方式，-L1-环B-为CH2与1,2,3,4-四氢萘二基的2位键合的-CH2-(1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基)的化合物或其盐。
(6)上述(1)～(5)中记载的方式中任意二种以上的组合的化合物或其盐。
在本发明中，包含如上述(6)中所记载的上述(1)～(5)中记载的方式中任意二种以上的组合的化合物或其盐，但作为其具体例，也可举出以下的方式。
(7)L1为键或亚甲基，L2为可以被选自D1组中的取代基取代的低级亚烷基，R1为可以被选自由i)可以被选自D2组中的取代基取代的芳基、ii)可以被选自D2组中的取代基取代的芳香族杂环基、以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H，环B为萘二基、1,2,3,4-四氢萘二基、2,3-二氢茚二基或苯并噻吩二基的化合物或其盐。
(8)根据(7)记载的化合物或其盐，其中，L2为亚甲基、亚乙基或被(被-CO2H取代的苯基)取代的亚乙基。
(9)根据(7)记载的化合物或其盐，其中，L2为亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基或被(被-CO2H取代的苯基)取代的甲基亚甲基。
(10)根据(8)或(9)记载的化合物或其盐，其中，R1为可以被选自由i)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的噻吩基、以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H。
根据(10)记载的化合物或其盐，其中，(11)环B为萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基、2,3-二氢茚-1,5-二基或苯并噻吩-3,6-二基。
(12)根据(11)记载的化合物或其盐，其中，L2为亚甲基或甲基亚甲基，并且R1为被选自由i)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、和ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的噻吩基组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基、或者L2为被(被-CO2H取代的苯基)取代的甲基亚甲基，并且R1为H。
(13)根据(12)记载的化合物或其盐，其中，L2为亚甲基或甲基亚甲基，R1为(被-CO2H取代的苯基)-CH2-、(被-CH2-CO2H取代的苯基)-CH2-或(被-CO2H取代的噻吩基)-CH2-。
(14)根据(12)记载的化合物或其盐，其中，L2为被(被-CO2H取代的苯基)取代的甲基亚甲基，R1为H。
(15)一种化合物或其盐，其中，L1为键或C1-3亚烷基，L2为可以被选自D1组中的取代基取代的低级亚烷基，R1为可以被选自由i)可以被选自D2组中的取代基取代的芳基、ii)可以被选自D2组中的取代基取代的芳香族杂环基、以及iii)-CO2H组成的组中的1个以上取代基取代的低级烷基或H、或者R1与键合的氮原子和氮原子上的HO2C-L2基成为一体而形成被1个以上-CO2H取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
(16)根据(15)记载的化合物或其盐，其中，L1为键或亚甲基，环B为萘-1,6-二基、萘-2,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-1,6-二基、1,2,3,4-四氢萘-2,6-二基、2,3-二氢茚-1,5-二基、苯并噻吩-3,6-二基、苯并呋喃-3,6-二基或2,3-二氢苯并呋喃-3,6-二基，且
a)L2为C1-3亚烷基，并且R1为被选自由i)可以被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的苯基、和ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的低级烷基组成的组中的1个以上取代基取代的、选自噻吩基和苯并噻吩基的芳香族杂环基组成的组中的1个以上取代基取代、还可以被1个以上-CO2H取代的低级烷基，或者
b)L2为被(被-CO2H取代的苯基)取代的C1-3亚烷基，并且R1为H，或者
c)R1与键合的氮原子和氮原子上的HO2C-L2基成为一体而形成被2个-CO2H取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基。
作为式(I)的化合物或其盐中包含的具体化合物的例子，可举出以下的化合物。
4-{[{6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-萘甲酰基}(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、
3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-{[({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-{[({(1S)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
N-{6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1-萘甲酰基}-4-羧基-L-苯丙氨酸、
4-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、
3-{[({5-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
4-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1-苯并噻吩-3-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、
3-{[{6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1-萘甲酰基}(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
N-{6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1-萘甲酰基}-N-[4-(羧甲基)苄基]甘氨酸、
4-({({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)[(1R)-1-羧基乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸、
4-({({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-2-基}羰基)[(1R)-1-羧基乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸、或
N-({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1-苯并噻吩-3-基}羰基)-N-[4-(羧甲基)苄基]甘氨酸、
或它们的盐。
在式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体、几何异构体。本说明书中，虽然有时仅以异构体的一个形态记载式(I)的化合物，但本发明也包含其以外的异构体、还包含将异构体分离而得到的物质、或者它们的混合物。
另外，在式(I)的化合物中，有时具有不对称碳原子、轴不对称性，可能存在基于此的光学异构体。本发明也包含将式(I)的化合物的光学异构体分离而得到的物质、或者它们的混合物。
此外，本发明也包含式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前体药物。制药学上可以接受的前体药物是指具有通过加溶剂分解或者在生理学条件下能够转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前体药物的基团，可举出例如在Prog.Med.,5,2157～2161(1985)、“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163～198中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体而言，可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸和氨基酸衍生物的盐、或铵盐等。
此外，本发明也包含式(I)的化合物和其盐的各种水合物或溶剂合物和多晶型物质。另外，本发明也包含用各种放射性或非放射性同位素标记后的化合物。
(制造方法)
可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造式(I)的化合物和其盐。此时，根据官能团的种类，有时将该官能团在从原料至中间体的阶段预先置换为适当的保护基团(能容易地转化为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基团，可举出例如在P.G.M.Wuts和T.W.Greene著“Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)”中记载的保护基团等，只要根据它们的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，在引入该保护基团而进行反应后，根据需要除去保护基团，由此可以得到所期望的化合物。
另外，与上述保护基团同样地，在从原料至中间体的阶段引入特定的基团，或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应，由此可以制造式(I)的化合物的前体药物。可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行反应。
以下，说明式(I)的化合物的代表性的制造方法。也可以参照在该说明中附加的参考文献来进行各制法。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第一制法)
(式中，R3表示H或叔丁基，Boc表示叔丁氧基羰基，R1'表示具有R1中记载的基团和作为取代基的-CO2-叔丁基的基团。)
本制法是通过将化合物1脱保护而制造作为本发明化合物的化合物(I)的方法。
使用当量或者一者过量的化合物1和脱保护试剂，在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂的条件下，在冷却下至加热回流下，通常搅拌0.1小时～5天，由此进行本工序。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别限定，可举出***、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类等。作为脱保护试剂的例子，没有特别限定，可举出氯化氢的1,4-二氧杂环己烷溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、三氟乙酸等。
需要说明的是，在R1'中存在-CO2-叔丁基作为取代基时，该叔丁基在本工序中同时被脱保护。
(原料化合物的制造)
可以使用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法、或者它们的变形方法来制造上述制造方法中的原料化合物。
(原料合成1)
(式中，R4表示叔丁基或苄基。)
本制法是制造作为第一制法的原料化合物1的化合物2e或2f的方法。
(第一工序)
本工序是通过化合物2a与化合物2b的酰胺化而得到化合物2c的工序。
使用当量或者一者过量的化合物2a和化合物2b，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热回流下，优选在-20℃～60℃，通常搅拌0.1小时～5天，由此进行本工序。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别限定，可举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；***、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈、水、或者它们的混合物。作为缩合剂的例子，可举出N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1,1'-羰基双-1H-咪唑、叠氮磷酸二苯酯、三氯氧磷、O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉基碳六氟磷酸盐(COMU)等，但不限于这些。有时使用1H-苯并***-1-醇等添加剂对于反应进行是优选的。另外，有时使用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶、吡啶等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱对于反应进行是优选的。
需要说明的是，化合物2a和2b可以以市售品的形式获得，或者可以通过公知的方法(例如，Journal of Medicinal Chemistry，2003年，第46卷，第12期，第2446～2455页；WO2006/083781等)或按照这些的方法、或者后述制造例记载的方法来制造。
(第二工序)
本工序是通过化合物2c与化合物2d的酯化而得到化合物2e的工序。
本工序可以使用按照原料合成1的第一工序的方法。
需要说明的是，可以通过公知的方法(例如，Tetrahedron Letters，1993年，第34卷，第21期，第3389～3392页)或者按照其的方法来制造化合物2d。
(第三工序)
本工序是在化合物2e的R4为苄基时得到将苄基脱保护后的化合物2f的工序。
本工序中，在氢气气氛下，在对反应呈惰性的溶剂中，在金属催化剂存在下，通常将化合物2e搅拌1小时～5天。该反应通常在冷却下～加热下，优选在室温下进行。作为此处使用的溶剂的例子，没有特别限定，可举出甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；***、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类；水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和它们的混合物。作为金属催化剂，优选使用钯碳、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂；氧化铂等铂催化剂；还原镍、雷尼镍等镍催化剂；三(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂。也可以使用相对于化合物2e等量～过量的甲酸或甲酸铵作为氢源来代替氢气。
〔文献〕
M.Hudlicky著，“Reductions in Organic Chemistry,第二版(ACS Monograph:188)”，ACS，1996年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”19卷(2005年)(丸善)
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物、或者多晶型物质的形式被分离、纯化。也可以通过供给至通常方法的成盐反应来制造式(I)的化合物的盐。
应用萃取、分步结晶、各种分级色谱等通常的化学操作来进行分离、纯化。
可以通过选择适当的原料化合物来制造各种异构体，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来进行分离。例如，可以通过消旋体的通常的光学拆分法(例如，产生与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分步结晶、使用手性柱等的色谱等)来得到光学异构体，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物进行制造。
通过以下的试验确认了式(I)的化合物的药理活性。
1.人和小鼠胰蛋白酶抑制活性的确认
在实验中使用了重组人胰蛋白酶(rh-trypsin；和光纯药工业，产品目录编号206-17171)和小鼠胰蛋白酶(m-trypsin；由本公司从小鼠小肠内容物纯化)。以下示出从小鼠小肠内容物纯化m-trypsin的方法。
将10只小鼠的小肠内容物和消化管在磷酸缓冲生理盐水(PBS)中使用Polytron进行均化，并进行数次15,000×g、10分钟的离心处理。将其上清液与Benzamidine Sepharose4 Fast Flow树脂(GE Healthcare：#17-5123-10)在4℃混合16小时。用PBS洗涤树脂，然后用甘氨酸缓冲液(pH3.0)将m-trypsin溶出而进行纯化。通过蛋白质印记分析确认了所得到的纯化级分被抗小鼠Trypsin抗体(Santa Cruz公司：sc-67388)识别。以下示出胰蛋白酶抑制活性测定方法。
用二甲基亚砜(DMSO)溶解化合物，并稀释为任意的浓度(A)。将A用缓冲液(0.1MTris(pH8.0)，0.15M NaCl，10mM CaCl2，0.05％Brij35)稀释100倍(B)。对于m-trypsin，将上述纯化级分液用上述缓冲液稀释50倍使得rh-trypsin为0.088μg/mL(C)。m-trypsin的稀释倍率设定为通过动力学分析显示出与0.088μg/mL rh-trypsin相同的活性。作为胰蛋白酶的基质的BZiPAR溶液(罗丹明标记基质)用上述缓冲液稀释为5μmol/L(D)。将B；5μL、C；5μL、D；10μL添加于384孔板，并在室温下进行30分钟温育。荧光信号使用Tecan SafireFluorometer以最大激发(Ex)/荧光波长(Em)＝497nm/520nm检测。以2500、750、250、75、25、7.5、2.5、0.75、0.25、0.075、0.025、0.0075nM研究化合物，将在酶存在下未添加化合物时(仅DMSO)设为0％抑制，将在不存在酶的条件下未添加化合物时设为100％抑制，计算出各化合物的抑制率。基于所得到的阻滞率由非线性回归计算出胰蛋白酶抑制活性(IC50值、nM)。
在表1中示出上述试验的结果。表中Ex表示试验化合物的后述实施例编号(以下相同)。
[表1]
本发明化合物表现出良好的胰蛋白酶抑制活性。
2.使用小鼠的粪便中蛋白浓度上升试验
使用6周龄的雄性ICR小鼠，以1组5例实施实验。使小鼠绝食15小时后，对于对照组强制经口给药0.5％甲基纤维素溶液(MC)，对于试验药物组将化合物(5mg/kg)溶解或悬浮于0.5％MC后强制经口给药。之后马上解除绝食并使其开始自由摄取饵料(CE-2)，回收3小时后～9小时后的粪便并测定重量。用6mL蒸馏水使得到的粪便悬浮，并以1,940×g离心分离10分钟。用Bradford法测定得到的上清液中的蛋白质浓度，通过粪便中蛋白质量除以粪便重量，计算出1g粪便中包含的粪便中蛋白质浓度，并根据与对照组之比研究药效。对于多次评价的化合物，计算出平均值。
在表2中示出将对照组设为1时的粪便中蛋白上升活性的结果。
[表2]
上述表中所示的化合物通过胰蛋白酶活性抑制作用，食饵中的蛋白质以未消化的状态在粪便中排出的量增加，表现出抑制生物体内的蛋白质吸收。
3.大鼠单肾切除阿霉素(DXR)诱发肾病模型(肾功能降低模型)试验
对10周龄的雄性Wistar大鼠进行左肾切除术，在其1周后尾静脉内给药DXR(5mg/kg)，由此制作出肾病模型。以1组10例实施试验，在化合物给药期间仅在白天进行喂食，夜间绝食。从模型制作第二天开始将试验化合物(10mg/kg)悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(MC)后1天2次(白天和晚上)强制经口给药。对假手术(正常)组、对照组强制经口给药0.5％MC。从试验化合物给药开始到1、2、3周后分别进行24小时采尿，并测定尿中蛋白***量。在第3周的采尿结束后进行采血，并测定血浆中肌酸酐浓度。
上述试验的结果是，例如Ex.2的化合物与对照组相比尿中蛋白***量显著降低，第3周的抑制率为约42％。另外，本化合物使血浆中肌酸酐浓度显著降低，第3周的抑制率为约42％。
根据本试验的结果确认了该化合物表现出尿中蛋白***和血浆中肌酸酐浓度的降低作用，从而抑制肾病的进展。
通过上述试验确认了良好的胰蛋白酶抑制活性和基于抑制蛋白质分解酶的蛋白质吸收抑制作用。另外，例如Ex.2的化合物确认了在呈现出肾功能降低的肾病模型中的尿中蛋白***量和血浆中肌酸酐浓度的降低作用。因此，式(I)的化合物能够作为胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)和作为低蛋白饮食的替代药剂的、肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)的预防和/或治疗剂使用。
可以使用本领域中通常使用的赋形剂，即药剂用赋形剂、药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备含有1种或2种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药；或者利用关节内注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂等注射剂；栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药的任意方式。
作为用于经口给药的固体组合物，使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物中可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、助溶剂。可以根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜将片剂或丸剂包衣。
用于经口给药的液体组合物包含药剂学上可接受的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了惰性稀释剂以外还可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂；甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，有例如乙醇等醇类。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。它们通过例如通过细菌截留过滤器过滤、配合杀菌剂或照射而进行无菌化。另外，它们也可以制造无菌的固体组合物，在使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶凝剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、混悬剂、乳剂等。
吸入剂、经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的制剂，可以根据以往公知的方法制造。可以适当添加例如公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方后的混合物的粉末的形式、或者与药用可接受的载体组合而以溶液或混悬液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以为单次或多次给药用器具，可以利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，可以为使用了适当的喷射剂例如氯氟烷烃或二氧化碳等优选的气体的加压气溶胶喷雾剂等形态。
通常经口给药时，1天的给药量为每单位体重约0.001～约100mg/kg，优选0.1～30mg/kg，进一步优选0.1～10mg/kg是适当的，将其1次或者分为2次～4次进行给药。静脉内给药时，1天的给药量为每单位体重约0.0001～约10mg/kg是适当的，1天1次～分为多次进行给药。另外，作为经粘膜剂，将每单位体重约0.001～约100mg/kg 1天1次～分为多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各情况而适当决定。
虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量％，作为某一方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物或其盐可以与认为前述的式(I)的化合物或其盐表现出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者分别连续给药或隔开所期望的时间间隔给药。同时给药制剂可以为配合剂也可以分别制成制剂。
实施例
以下，基于实施例，对式(I)的化合物的制造方法更详细地说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，在制造例中示出原料化合物的制法。此外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体的实施例的制造方法，也可以通过这些制造方法的组合、或者对于本领域技术人员显而易见的方法制造式(I)的化合物。
另外，在实施例、制造例和后述表中，有时使用以下缩写。
PEx：制造例编号(在化学结构式中带有“*”的化合物表示为具有标记结构的立体构型的单一异构体。在化学结构式中带有“**”的化合物表示虽然为单一异构体但未确定其立体构型的化合物。在化学结构式中带有“#”的化合物表示非对映异构体混合物)，Ex：实施例编号(在化学结构式中带有“*”的化合物表示为具有标记结构的立体构型的单一异构体。在化学结构式中带有“**”的化合物表示虽然为单一异构体但未确定其立体构型的化合物。在化学结构式中带有“#”的化合物表示该化合物为非对映异构体混合物)，PSyn：通过同样的方法制造的制造例编号，Syn：通过同样的方法制造的实施例编号，Str：化学结构式(分别表示Me：甲基，tBu：叔丁基，Ph：苯基，Boc：叔丁氧基羰基，Bn：苄基，OMe：-O-甲基，OBn：-O-苄基，OtBu：-O-叔丁基，NBoc：-N-叔丁氧基羰基)，Data：物理化学数据，ESI+：质谱分析中的m/z值(电离法ESI，没有特别规定时(M+H)+)，ESI-：m/z值(电离法ESI，没有特别规定时(M-H)-)，APCI+：m/z值(大气压化学电离法APCI，没有特别规定时(M+H)+)，APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESI是指APCI和ESI的同时测定)，NMR1：二甲基亚砜-d6中的1H NMR中的特征性的δ(ppm)，NMR2：CDCl3中的1H NMR中的特征性的δ(ppm)。制造例和实施例中的“M”：mol/L，RT：超临界色谱或液相色谱中的保留时间，单位为分钟(min)。
另外，结构式中的HCl表示盐酸盐，TFA表示三氟乙酸盐。
制造例1
将4-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯(12.0g)、N-溴代琥珀酰亚胺(10.8g)、2,2'-偶氮二异丁腈(496mg)和四氯化碳(119mL)的混合物在90℃搅拌1小时。然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.08g)，并在90℃搅拌1小时。将反应悬浮液冷却至室温，然后滤出不溶物，并将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-(溴甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(16.3g)。
在4-(溴甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(9.90g)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐(18.0g)和三乙胺(19.9mL)，并在60℃搅拌15小时。将反应悬浮液冷却至室温，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.7g)，并在室温下搅拌5小时。在反应悬浮液中加入水、碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用5％氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(5.67g)。
制造例2
在6-羟基-2-萘甲酸(220mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3.30mL)溶液中加入4-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(383mg)、O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(489mg)和N,N-二异丙基乙胺(500μL)，并在室温下搅拌20小时。然后加入O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(222mg)和N,N-二异丙基乙胺(200μL)，并在室温下搅拌6小时。在反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(6-羟基-2-萘甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(277mg)。
制造例3
在4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酸(194mg)的二氯甲烷(7.29mL)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(118mg)、4-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)(6-羟基-2-萘甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(255mg)和4-二甲基氨基吡啶(18.8mg)，并在室温下搅拌24小时。在反应液中加入水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-({[6-({4-[N’,N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-萘甲酰基](2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(137mg)。
制造例4
在6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-甲酸(960mg)的二氯甲烷(5.76mL)溶液中在冰冷却下用10分钟滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(37.5mL)，然后在室温下搅拌3小时。将反应液滴加到冰中，然后搅拌。过滤出析出物，并通过在减压下干燥而得到6-羟基-1-苯并噻吩-2-甲酸(920mg)。
制造例5
在(3R)-3,4-二氢异喹啉-2,3,7(1H)-三甲酸2-叔丁酯3,7-二甲酯(345mg)的甲醇(7.00mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.50mL)，并在室温下搅拌3小时。加入1M盐酸(3.50mL)并中和，然后加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠，并在减压下浓缩，从而得到(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酸(328mg)。
制造例6
在(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酸(1.03g)的N,N-二甲基甲酰胺(20.5mL)溶液中加入3-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯盐酸盐(1.96g)、三乙胺(762μL)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.00g)、和1H-苯并***-1-醇(705mg)，并在室温下搅拌13小时。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到3-({(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)[(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰基]氨基}甲基)苯甲酸叔丁酯(2.41g)。
制造例7
在氮气气氛下，在3-(氯甲基)苯甲酸叔丁酯(29.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐(43.0g)和三乙胺(71.6mL)，并在60～63℃搅拌3小时。将反应混合物冰冷却，然后加入水并用乙酸乙酯萃取。用10％氯化铵水溶液、20％氯化钠水溶液依次洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯(400mL)中，然后在氮气气氛下在冰冷却中滴加4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(32.1mL)并搅拌1小时。过滤出析出物，用乙酸乙酯洗涤，然后在50℃在减压下干燥，从而得到3-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯盐酸盐(28.5g)。
制造例8
将(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯(2.08g)和48％氢溴酸(40.0mL)的混合物在120℃搅拌17小时。将反应混合物放置冷却，然后在减压下浓缩。在残渣中加入四氢呋喃(100mL)，并在室温下搅拌1小时，然后过滤出析出物。在减压下浓缩滤液，然后将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。在纯化物中加入二异丙醚(15.0mL)，然后在室温下搅拌1小时。过滤出析出物，用二异丙醚洗涤，然后在室温下在减压下干燥，从而得到(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酸(1.06g)。
制造例9
在4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酸(1.97g)的二氯甲烷(48.0mL)溶液中添加3-({(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)[(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰基]氨基}甲基)苯甲酸叔丁酯(2.40g)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.17g)和4-二甲基氨基吡啶(173mg)，并在室温下搅拌2小时。然后加入4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酸(179mg)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到3-{[{[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(3.71g)。
制造例10
在N-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(570mg)的四氢呋喃(3.00mL)和乙醇(3.00mL)溶液中在氩气气氛下加入10％钯-碳(138mg，50％含水品)，在常压、氢气气氛下，在室温下搅拌过夜。将反应悬浮液通过celite(注册商标)层而进行过滤，然后将滤液在减压下浓缩，从而得到4-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(431mg)。
制造例11
将3-[(苄基{[6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}氨基)甲基]戊二酸(886mg)、N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(1.60mL)和甲苯(4.43mL)的混合物在80℃搅拌4小时。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到3-[(苄基{[6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}氨基)甲基]戊二酸二叔丁酯(232mg)。
制造例12
在(3R)-3,4-二氢异喹啉-2,3,7(1H)-三甲酸3,7-二苄酯2-叔丁酯(413mg)中加入4M氯化氢的1,4-二氧杂环己烷溶液(4.00mL)，并在室温下搅拌过夜。将反应悬浮液在减压下浓缩，并将残渣在减压下干燥，从而得到(3R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酸二苄酯盐酸盐(358mg)。
制造例13
在6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸(100mg)、4-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(186mg)、和N,N-二异丙基乙胺(88.2μL)的N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液中加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉基碳六氟磷酸盐(243mg)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-({(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)[(6-羟基-1-苯并噻吩-3-基)羰基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(230mg)。
制造例14
在[4-(氨基甲基)苯基]乙酸叔丁酯(1.00g)的乙腈(15.0mL)溶液中加入三乙胺(693μL)和溴乙酸叔丁酯(668μL)，并在室温下搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩，然后加入乙酸乙酯。将有机层用0.1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到N-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苄基]甘氨酸叔丁酯(747mg)。
制造例15
在6-羟基-1-萘甲酸(190mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.85mL)溶液中加入4-({[(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(345mg)、O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(422mg)和N,N-二异丙基乙胺(190μL)，并在50℃搅拌19小时。在反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-({[(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基](6-羟基-1-萘甲酰基)氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(101mg)。
制造例16
在N-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(500mg)的四氢呋喃(4.00mL)和叔丁醇(4.00mL)的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(656mg)和4-二甲基氨基吡啶(30.6mg)，并在室温下搅拌过夜。在反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，从而得到N-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(641mg)。
制造例17
在(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酸(150mg)、N-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(293mg)和N,N-二异丙基乙胺(147μL)的N,N-二甲基甲酰胺(4.50mL)溶液中加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉基碳六氟磷酸盐(368mg)，并在60℃搅拌8小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到N-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-N-[(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(347mg)。
制造例18
在5-甲基-1-苯并噻吩-2-甲酸(1.50g)的N,N-二甲基甲酰胺(10.5mL)溶液中加入1,1'-羰基双-1H-咪唑(1.27g)，并在室温下搅拌2小时30分钟。在反应混合物中加入叔丁醇(1.44mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.17mL)，并在50℃搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后将有机层用0.1M盐酸、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到5-甲基-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯(1.78g)。
制造例19
在5-甲基-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯(1.77g)、四氯化碳(17.7mL)、和N-溴代琥珀酰亚胺(2.16g)的混合物中加入2,2'-偶氮二异丁腈(58.5mg)，并在90℃搅拌过夜。过滤反应悬浮液，并将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到5-(溴甲基)-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯(1.51g)。
制造例20
在5-(溴甲基)-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯(1.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐(1.02g)和三乙胺(1.70mL)，并在85～95℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用25％氯化铵水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到5-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}-1-苯并噻吩-2-甲酸叔丁酯(359mg)。
制造例21
在(3R)-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(1.00g)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中在冰冷却下加入三氟甲磺酸酐(770μL)和2,6-二甲基吡啶(800μL)，并在冰冷却下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在残渣中加入N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)、甲醇(3.00mL)、乙酸钯(II)(37.0mg)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(90.0mg)和三乙胺(1.10mL)，在一氧化碳气氛下在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。在残渣中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到(3R)-3,4-二氢异喹啉-2,3,7(1H)-三甲酸2-叔丁酯3,7-二甲酯(350mg)。
制造例22
在(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酸(320mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL)溶液中加入碳酸钾(315mg)和溴化苄(275μL)，并在室温下搅拌过夜。在反应悬浮液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到(3R)-3,4-二氢异喹啉-2,3,7(1H)-三甲酸3,7-二苄酯2-叔丁酯(415mg)。
制造例23
在2-溴-1,3,5-三甲基苯(925μL)的四氢呋喃(20.0mL)溶液中，在-78℃下滴加1.59M正丁基锂的己烷溶液(3.86mL)，并在-78℃搅拌30分钟。在反应混合物中滴加(4-溴-2-噻吩基)乙酸叔丁酯(1.55g)的四氢呋喃(15.0mL)溶液，并在-78℃搅拌30分钟。接着在反应混合物中滴加1.59M正丁基锂的己烷溶液(3.51mL)，并在-78℃搅拌30分钟。在反应混合物中进一步滴加N,N-二甲基甲酰胺(451μL)，并在-78℃搅拌1小时。在反应液中加入氯化铵水溶液、乙酸乙酯，并提取有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到(4-甲酰基-2-噻吩基)乙酸叔丁酯(355mg)。
制造例24
在(4-甲酰基-2-噻吩基)乙酸叔丁酯(350mg)、甘氨酸叔丁酯(243mg)和乙酸(265μL)的二氯甲烷(4.05mL)溶液中，在冰冷却下加入三乙酰氧基硼氢化钠(656mg)，并在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到N-{[5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-噻吩基]甲基}甘氨酸叔丁酯(237mg)。
制造例25
将[3-(氨基甲基)苯基]乙酸叔丁酯(1.00g)、溴乙酸叔丁酯(700μL)、碳酸钾(650mg)和乙腈(20.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到N-[3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苄基]甘氨酸叔丁酯(1.14g)。
制造例26
在N-苄基-N-(环戊-3-烯-1-基甲基)-2-(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺(430mg)、碳酸钾(174mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4.30mL)的混合物中加入溴化苄(177μL)，并在50℃搅拌6小时。将反应混合物冷却，然后加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到N-苄基-2-[6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-N-(环戊-3-烯-1-基甲基)乙酰胺(416mg)。
制造例27
在N-苄基-2-[6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-N-(环戊-3-烯-1-基甲基)乙酰胺(100mg)、叔丁醇(2.40mL)和水(600μL)的混合物中加入2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(269μL)和4-甲基吗啉-4-氧化物(75.5mg)，并在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，从而得到N-苄基-2-[6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-N-[(3,4-二羟基环戊基)甲基]乙酰胺(107mg)。
制造例28
在N-苄基-2-[6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-N-[(3,4-二羟基环戊基)甲基]乙酰胺(106mg)、二乙酰氧基碘苯(322mg)、二氯甲烷(3.00mL)和水(1.00mL)的混合物中加入1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧自由基(3.33mg)，并在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入20％硫代硫酸钠水溶液，并在室温下搅拌5分钟。接着加入1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，从而得到3-[(苄基{[6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}氨基)甲基]戊二酸(110mg)。
制造例29
在[(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体的(1S)-1-苯基乙胺盐(370mg)和乙酸乙酯(4.50mL)的混合物中加入3M盐酸(4.50mL)，并在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，从而得到[(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体(243mg)。
制造例30
在[(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体的(1R)-1-苯基乙胺盐(450mg)和乙酸乙酯(5.51mL)的混合物中加入4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(4.13mL)，并在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，从而得到[(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体(290mg)。
制造例31
在由制造例29得到的[(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体(238mg)的二氯甲烷(8.00mL)溶液中，在冰冷却下加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.20mL)，并在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入冰水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，从而得到[(1R)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体(147mg)。
制造例32
在由制造例30得到的[(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体(288mg)的二氯甲烷(9.77mL)溶液中在冰冷却下滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.66mL)，然后在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入冰水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到[(1R)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体(230mg)。
制造例33
在由制造例31得到的[(1R)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体(145mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.90mL)溶液中加入4-({[(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(255mg)、O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(295mg)和N,N-二异丙基乙胺(135μL)，并在室温下搅拌过夜。在反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-[([(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]{[(1R)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}氨基)甲基]噻吩-2-甲酸叔丁酯或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(237mg)。
制造例34
在由制造例33得到的4-[([(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]{[(1R)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}氨基)甲基]噻吩-2-甲酸叔丁酯或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(235mg)的二氯甲烷(3.00mL)溶液中，加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg)、4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酸(220mg)和4-二甲基氨基吡啶(18.0mg)，并在室温下搅拌3小时。在反应溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-[({[(1R)-6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}[(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基)甲基]噻吩-2-甲酸叔丁酯或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(325mg)。
制造例35
在由制造例32得到的[(1R)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酸或其对映异构体(228mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4.56mL)溶液中，加入O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(504mg)、N,N-二异丙基乙胺(227μL)和4-({[(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(453mg)，并在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-[([(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]{[(1R)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}氨基)甲基]噻吩-2-甲酸叔丁酯或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(330mg)。
制造例36
在由制造例35得到的4-[([(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]{[(1R)-6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}氨基)甲基]噻吩-2-甲酸叔丁酯或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(328mg)、4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酸(282mg)、4-二甲基氨基吡啶(22.7mg)和二氯甲烷(4.92mL)的混合物中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(154mg)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-[({[(1R)-6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}[(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基)甲基]噻吩-2-甲酸叔丁酯或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(460mg)。
制造例37
将3-{[{[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(395mg)用基于UV触发器(UV trigger)的超临界色谱法(二氧化碳-甲醇)分离纯化，然后在减压下浓缩，从而以3-{[{[(1R)-6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯和其对映异构体的形式得到PEx.37-1(188mg，RT：4.02分钟)和PEx.37-2(187mg，RT：4.87分钟)。此外，以下示出为了求出RT而进行的超临界色谱法的分析条件。
柱：大赛璐制CHIRALCEL OZ-H/SFC 4.6mm I.D.x 250mm(粒径：5μm)
流动相：二氧化碳65％，甲醇35％
流速：3mL/分钟(6分钟)
检测波长：220～300nm
柱温：40℃
背压：100巴
制造例38
将6-羟基-1-萘甲酸(150mg)、4-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(200mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(160mg)、1H-苯并***-1-醇(110mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)的混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水，并搅拌1小时。过滤出析出物，用水洗涤，然后在减压下干燥，从而得到4-(叔丁氧基羰基)-N-(6-羟基-1-萘甲酰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(183mg)。
制造例39
将4-(叔丁氧基羰基)-N-(6-羟基-1-萘甲酰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(180mg)、4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酸(180mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(90.0mg)、4-二甲基氨基吡啶(15.0mg)和二氯甲烷(2.00mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到N-[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1-萘甲酰基]-4-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(303mg)。
制造例40
在6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸(200mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液中加入4-{[(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(341mg)、O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(435mg)和N,N-二异丙基乙胺(196μL)，并在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-({(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)[(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(522mg)。
制造例41
在4-({(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)[(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(520mg)的二氯甲烷(10.4mL)溶液中在冰冷却下添加4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酸(433mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(298mg)和4-二甲基氨基吡啶(38.0mg)，并在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水、1M盐酸，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到4-{[{[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]羰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(723mg)。
制造例42
在(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(1.50g)的甲苯(60.0mL)和甲醇(9.00mL)的溶液中滴加0.60M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(10.0mL)，然后在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入乙酸(300μL)，然后加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到(3R)-7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(1.47g)。
制造例43
在(3R)-2-{[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酸二苄酯(257mg)的乙醇(5.00mL)溶液中加入10％钯-碳(52.0mg，50％含水品)，在常压、氢气气氛下，在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过Celite(注册商标)层过滤，然后将滤液在减压下浓缩，从而得到(3R)-2-{[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3,7-二甲酸(213mg)。
制造例44
将3-[(苄基{[6-(苄氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}氨基)甲基]戊二甲酸二叔丁酯(230mg)、10％钯-碳(38.1mg，50％含水品)和甲醇(4.60mL)的混合物在常压、氢气气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过Celite(注册商标)层过滤，然后将滤液在减压下浓缩，从而得到3-({苄基[(6-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰基]氨基}甲基)戊二甲酸二叔丁酯(186mg)。
实施例1
在4-({[6-({4-[N’,N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-2-萘甲酰基](2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基}甲基)噻吩-2-甲酸叔丁酯(132mg)中加入4M氯化氢的1,4-二氧杂环己烷溶液(2.02mL)，并在室温下搅拌24小时。将反应悬浮液在减压下浓缩，然后将残渣用十八烷基甲硅烷基(以下，记为ODS)柱色谱(0.01M盐酸-乙腈)纯化，从而得到4-{[{6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-萘甲酰基}(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸一盐酸盐(62.7mg)。
实施例2
在3-{[{[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(528mg)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入三氟乙酸(2.00mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后在残渣中加入1M盐酸(606μL)和乙腈(10.0mL)，并在减压下浓缩。将残渣用ODS柱色谱(0.01M盐酸-乙腈)纯化，并在减压下干燥，从而得到3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸一盐酸盐(227mg)。
实施例3
在N-[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1-萘甲酰基]-4-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯(300mg)的二氯甲烷(1.50mL)溶液中加入三氟乙酸(1.50mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后在残渣中加入1M盐酸(1.00mL)和乙腈(1.00mL)，并在减压下浓缩。将残渣用ODS柱色谱(0.01M盐酸-乙腈)纯化，从而得到N-{6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1-萘甲酰基}-4-羧基-L-苯丙氨酸一盐酸盐(158mg)。
实施例4
在4-{[{[6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基]羰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸叔丁酯(720mg)的二氯甲烷(5.33mL)溶液中加入三氟乙酸(5.36mL)，并在室温下搅拌5小时。在反应混合物中加入乙腈，并在减压下浓缩。将残渣用ODS柱色谱(0.01M盐酸-乙腈)纯化，从而得到4-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸一盐酸盐(440mg)。
实施例5
在由制造例37得到的3-{[{[(1R)-6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯或其对映异构体(PEx.37-1,181mg)的二氯甲烷(3.00mL)溶液中加入三氟乙酸(686μL)，并在室温下搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后在残渣中加入1M盐酸(208μL)和乙腈(10.0mL)，并在减压下浓缩。将残渣用ODS柱色谱(0.01M盐酸-乙腈)纯化，并在减压下干燥，从而得到3-{[({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸或其对映异构体的一盐酸盐(91mg,RT 10.6分钟)。此外，以下示出为了求出RT而进行的手性柱色谱法的分析条件。
柱：大赛璐制CHIRALPAK IE-34.6mm I.D.x250mm(粒径：3μm)
流动相：己烷(含有0.1％三氟乙酸)60％、乙醇(含有0.1％三氟乙酸)40％
流速：1mL/分钟
检测波长：254nm
柱温：40℃
实施例6
在由制造例37得到的3-{[{[(1R)-6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯或其对映异构体(PEx.37-2,183mg)的二氯甲烷(3.03mL)溶液中加入三氟乙酸(693μL)，并在室温下搅拌4小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后在残渣中加入1M盐酸(210μL)和乙腈(10.0mL)，并在减压下浓缩。将残渣用ODS柱色谱(0.01M盐酸-乙腈)纯化，并在减压下干燥，从而得到3-{[({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸或其对映异构体的一盐酸盐(98mg,RT 14.1分钟)。此外，以下示出为了求出RT而进行的手性柱色谱法的分析条件。
柱：大赛璐制CHIRALPAK IE-34.6mm I.D.x250mm(粒径：3μm)
流动相：己烷(含有0.1％三氟乙酸)60％、乙醇(含有0.1％三氟乙酸)40％
流速：1mL/分钟
检测波长：254nm
柱温：40℃
实施例7
在由制造例34得到的4-[({[(1R)-6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}[(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基)甲基]噻吩-2-甲酸叔丁酯或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(324mg)的二氯甲烷(3.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.50mL)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后在残渣中加入1M盐酸(2.00mL)和乙腈(1.50mL)，并在减压下浓缩。将残渣用ODS柱色谱(0.01M盐酸-乙腈)纯化，从而得到4-({({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)[(1R)-1-羧基乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体的盐酸盐(46mg)。
实施例8
在由制造例36得到的4-[({[(1R)-6-({4-[N',N”-双(叔丁氧基羰基)胍基]苯甲酰基}氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]乙酰基}[(2R)-1-叔丁氧基-1-氧代丙烷-2-基]氨基)甲基]噻吩-2-甲酸叔丁酯或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(460mg)的二氯甲烷(3.07mL)溶液中加入三氟乙酸(2.06mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后在残渣中加入1M盐酸(588μL)和乙腈(3.07mL)，并在减压下浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯，并在减压下浓缩。用乙腈洗涤所得到的固体，从而得到4-({({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)[(1R)-1-羧基乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸或其1,2,3,4-四氢萘1位差向异构体(44mg)。
实施例9
向由实施例6得到的3-{[({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸或其对映异构体的一盐酸盐(3.83g)的50％乙腈水溶液(80.0mL)中，在冰冷却下滴加1M氢氧化钠水溶液(6.44mL)，然后在室温下搅拌3小时。过滤出析出物，然后用50％乙腈水溶液洗涤，并通风干燥1小时。使干燥物悬浮在50％乙腈水溶液(400mL)中，然后在120℃搅拌30分钟。将反应混合物在室温下搅拌12小时。过滤出析出物，然后用50％乙腈水溶液洗涤，并在减压下在室温下干燥，从而得到3-{[({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸或其对映异构体(2.89g)。
与上述的制造例或者实施例同样地制造了后述表中所示的制造例和实施例的化合物。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
产业实用性
式(I)的化合物或其盐具有胰蛋白酶抑制作用，可以用作作为低蛋白食疗法的替代药剂的肾病的预防和/或治疗剂、以及胰蛋白酶参与的疾病，例如慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等的预防和/或治疗剂。

Claims (14)

1.式(I)的化合物或其盐，
式中，
L1为键或者C1-3亚烷基，以及
a)L2为C1-3亚烷基，并且R1为被下述取代基取代、并且还被-CO2H取代或未取代的C1-6烷基，所述取代基选自由i)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的C1-6烷基组成的组中的取代基取代的苯基、和ii)被选自由-CO2H和被-CO2H取代的C1-6烷基组成的组中的取代基取代的、噻吩基或苯并噻吩基组成的组中，或者
b)L2为被经-CO2H取代的苯基取代的C1-3亚烷基，并且R1为H，或者
c)R1与键合的氮原子以及氮原子上的HO2C-L2基成为一体而形成被2个-CO2H取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基，
环B为萘二基、1,2,3,4-四氢萘二基、2,3-二氢茚二基、苯并呋喃二基或2,3-二氢苯并呋喃二基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为
3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-{[({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-{[({(1S)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、
3-{[({5-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、或
4-({({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)[(1R)-1-羧基乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为3-{[({(1R)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为3-{[({(1S)-6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为3-{[({5-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为4-({({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)[(1R)-1-羧基乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、和制药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其为用于肾病的预防或治疗的药物组合物。
9.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于肾病的预防或治疗的药物组合物中的应用。
10.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸。
12.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为3-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为4-{[({6-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}乙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}-噻吩-2-羧酸。
14.一种药物组合物，其含有权利要求10-13中任意一项所述的化合物或其盐、和制药学上可接受的赋形剂。
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