TW201434834A - 作爲ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－（（Ｓ）－１－｛１－［５－（２－羥基－乙氧基）－吡啶－２－基］－１Ｈ－吡唑－３－基｝－乙基）－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮 - Google Patents

作爲ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－（（Ｓ）－１－｛１－［５－（２－羥基－乙氧基）－吡啶－２－基］－１Ｈ－吡唑－３－基｝－乙基）－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種下式TARP γ8依賴性AMPA受體拮抗劑、其醫藥上可接受之鹽、用途及其製備方法：□

Description

作為TARP-γ8依賴性AMPA受體拮抗劑之6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
癲癇症影響著全球5000多萬人，其中30至40%的受治療患者對當前藥物療法具有耐受性且僅約8%的受治療患者保持不再發作。癲癇症通常係定義為個體具有兩次或更多次無端癲癇發作。國際抗癲癇聯盟(The International League Against Epilepsy(ILAE))將癲癇發作定義為「因腦部異常過度或同步神經元活動所引發的暫時性出現的預兆及/或症狀」。發作被認為具有諸多潛在原因，從而增加治療癲癇症的難度。已根據發作的臨床表現將其劃分，包括全身性發作(失神、失張力、僵直性陣攣(癲癇大發作)及肌陣攣)、簡單性及複雜性局部初始發作、癡笑性發作、流淚性發作及連續癲癇狀態。當前療法鎖定各種機制，包括GABA(γ-胺基丁酸)受體激動作用、T型鈣通道阻斷劑、鈉通道調節劑、突觸囊泡蛋白SV2A調節作用及抑制GABA轉胺酶。新近，亦已探究AMPA受體拮抗劑用於治療發作。
AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體係中樞神經系統中之興奮性突觸之突觸後膜上的榖胺酸鹽敏感性離子通道且主要負責介導跨越突觸間隙的快速神經傳遞。AMPA受體拮抗劑係已知的抗痙攣劑且其下調興奮性神經傳遞的能力係其抗癲癇治療潛力的關鍵。然而，由於AMPA受體活性遍佈CNS，因此普通拮抗作用會影響CNS 的大部分區域並導致非所欲效應(例如共濟失調、鎮靜及/或暈眩)，所有已知的普通AMPA受體拮抗劑均可出現此等狀況。通常，此等普通拮抗劑具有極窄治療劑量窗口，此意味著通常獲得抗痙攣活性所需的劑量接近觀察到非所欲效應時的劑量或與其重疊。(Michael A.Rogawski.「Revisiting AMPA Receptors as an Antiepileptic Drug Target」Epilepsy Currents 11.2(2011))。
跨膜AMPA受體調節蛋白(TARP)係新近發現的蛋白質家族，發現其參與調節AMPA受體的活性。若干TARP在腦中具有相當的區域特異性，此導致AMPA受體活性的生理分化。例如，TARP γ2(史達加辛(stargazin))依賴性AMPA受體係主要位在小腦及大腦皮質中及TARP γ8依賴性AMPA受體係主要位在海馬迴(此區域係與發作起源及/或傳播尤其有關)中。理論上而言，鎖定個別TARP可實現選擇性調節特異性腦迴路而不全身性影響突觸傳遞。(Gill,Martin B.及Bredt,David S.,Neuropsychopharmacology 36(1)：362-363(2011))。
左乙拉西坦(Levetiracetam)((S)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺)、加巴噴丁(gabapentin)(2-[1-(胺基甲基)環己基]乙酸)、托吡酯(topiramate)(2,3：4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-果吡喃糖胺基磺酸酯)及卡馬西平(carbamazepine)(5H-二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺)係用於癲癇發作之當前主要治療藥物。當前批准藥物均未出現完全經由調節AMPA受體來發揮作用。
正在測試他侖帕奈(Talampanel)((8R)-7-乙醯基-5-(4-胺基苯基)-8,9-二氫-8-甲基-7H-1,3-二氧雜環戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮呯)、塞露安潘(selurampanel)(BGG492)(N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫-2H-喹啉-3-基]甲磺醯胺)及帕藍潘(parampanel)(5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮)作為抗癲癇劑的普通(非TARP依賴性/非選擇性)AMPA受體拮抗劑。
本文提出：選擇性非競爭性TARP γ8依賴性AMPA受體拮抗劑可係一種有效的抗發作/抗癲癇治療劑且無普通(非TARP依賴性/非選擇性)AMPA拮抗劑或TARP γ2依賴性AMPA拮抗劑(其與小腦中的AMPA受體拮抗作用更相關)的副作用(例如鎮靜、共濟失調及/或暈眩)。
本發明提供一種在活體外顯示有效的選擇性TARP γ8-依賴性AMPA受體拮抗劑活性且在發作及疼痛的動物模型中亦有效的化合物。因此，本發明提供一種據信可用於治療癲癇症患者的發作(例如簡單性及/或複雜性局部初始發作，及/或原發性及/或繼發性全身發作)的化合物。另外，本發明化合物亦可用於治療疼痛。更特定言之，本發明提供式I化合物(即，6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮)或其醫藥上可接受之鹽：
在本發明之另一態樣中，提供一種包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。此外，本發明此態樣提供一種用於治療癲癇症患者的發作(例如簡單性及/或複雜性局部初始發作，及/或原發性及/或繼發性全身發作)的醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。另外，本發明此態樣提供一種包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、第二治療劑(其係抗癲癇藥，例如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯或卡馬西平)及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療罹患癲癇症的哺乳動物的發作(例如簡單性及/或複雜性局部初始發作，及/或原發性及/或繼發性全身發作)的方法，其包括對需要該治療的哺乳動物投與有效量的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在本發明此態樣之另一實施例中，該方法另外包括同時、單獨或有序組合地投與第二治療劑(其係抗癲癇藥，例如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯或卡馬西平)。在此等治療方法之一特定實施例中，該哺乳動物係人。
本發明亦提供用於治療的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在此態樣中，本發明提供用於治療罹患癲癇症的哺乳動物(特定言之人)的發作(例如簡單性及/或複雜性局部初始發作，及/或原發性及/或繼發性全身發作)的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。另外，本發明此態樣提供與抗癲癇藥(例如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯或卡馬西平)同時、單獨或有序組合地用於治療罹患癲癇症的哺乳動物(特定言之人)的發作的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療罹患癲癇症的哺乳動物(特定言之人)的發作(例如簡單性及/或複雜性局部初始發作，及/或原發性及/或繼發性全身發作)的藥物之用途。另外，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療罹患癲癇症的哺乳動物(特定言之人)的發作(例如簡單性及/或複雜性局部初始發作，及/或原發性及/或繼發性全身發作)的藥物之用途，其中該藥物係與第二治療劑(其係抗癲癇藥，例如左乙拉西坦、加巴噴丁、托吡酯或卡馬西平)同時、單獨或有序組合地投與。
本發明之又一態樣提供一種用於治療疼痛的醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
本發明之另一態樣提供一種治療哺乳動物疼痛的方法，其包括 對需要該治療的哺乳動物投與有效量的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。在此治療方法之一特定實施例中，該哺乳動物係人。
本發明之另一態樣提供用於治療(特定言之)人類疼痛的式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療疼痛的藥物之用途。
本發明化合物具有鹼性及酸性部分，且因此，可與諸多有機及無機酸及鹼反應以形成醫藥上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽係涵蓋在本發明之範圍內。如文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指對生命有機體實質上無毒的本發明化合物之任何鹽。 該等醫藥上可接受之鹽及其常見製法係此項技術中熟知。參見例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2008)；及S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，No.1，1977年1月。
文中所使用的縮寫係定義如下：「AMPA」意指α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸。
「鹽水」意指飽和NaCl。
「CHO」意指中國倉鼠卵巢。
「CTZ」意指環噻嗪。
「DCM」意指二氯甲烷。
「DMEM」意指杜貝卡氏最小伊格氏培養基。
「DMSO」意指二甲亞碸(若用於NMR，則經全氘化[d6])。
「ED50」意指產生所觀察的最大效應之50%的劑量。
「Eq」意指莫耳當量。
「EtOAc」意指乙酸乙酯。
「EtOH」意指乙醇。
「FLIPR」意指螢光成像板讀取器。
「HBSS」意指漢克氏緩衝鹽溶液。
「HEPES」意指4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸。
「HPLC」意指高壓液相層析。
「hr.」或「h」意指小時。
「IC50」意指達到最大抑制性的50%時的濃度。
「LCMS」意指液相層析質譜法。
「MeOH」意指甲醇。
「min.」或「m」意指分鐘。
「MS」意指質譜法或質譜。
「p.o.」意指口服，經口。
「PTZ」意指戊四唑。
「RT」意指滯留時間。
「S.C.」意指皮下。
「SEM」意指平均值標準誤差。
「TARP」意指跨膜AMPA受體調節蛋白。
「THF」意指四氫呋喃。
「VCD」意指振動圓偏光二向色性。
「XRPD」意指x射線粉末繞射。
普通化學
可藉由此項技術中熟知且青睞的一般方法來製備本發明化合物。適用於此等製程之步驟之反應條件係此項技術中熟知，且溶劑及共試劑之適當替代物係屬於此項領域之技術。同樣地，熟習此項技術者將明白可視需要藉由各種熟知技術單離及/或純化所合成之中間物，且經常可將各種中間物在稍微純化或未經純化的情況下直接用於 後續合成步驟中。此外，熟悉此相關技術者將明白：在一些情況下，引入基團部分的順序並不重要。
在以下說明性製法及實例中，通常於減壓下移除(蒸發)溶劑。在一些製程中，所指示之產率係產物之代表性粗產率，該等產物係可藉由蒸發或過濾單離且無需另外純化即可直接使用。
製法1：6-乙醯基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將碳酸銫(1.5Eq；310.5mmol；101.1g)添加至6-乙醯基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(40.0g，207mmol)之二甲基甲醯胺(690mL)溶液中。於室溫下滴加氯甲基甲醚(1.3Eq，269mmol，20.4mL)並攪拌18小時。轉移至等分部分漏斗，添加EtOAc(1L)，先後用水(2x200mL)及鹽水(200mL)沖洗。用DCM(300mL)反萃取。於Na2SO4上乾燥合併的有機層，過濾並濃縮。於200ml己烷/EtOAc(75：25)中漿化濃縮物，並過濾，以獲得呈白色固體的6-乙醯基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(37.0g，156mmol，75%產率)。LCMS(低)rt=1.68分鐘，M+1=238。
製法2：6-[1-羥基-1-(1-四氫吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(非對映體之外消旋混合物)
將1-四氫吡喃-2-基-吡唑(1.5Eq，202mmol，30.8g)(Aldrich)及 THF(900mL)添加至經火焰乾燥的2L 3頸圓底燒瓶中並冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)。滴加第三丁基鋰(2.5M THF溶液)(1.5Eq，202mmol；81.0mL)(維持至少-68℃)並於-78℃下攪拌60分鐘。歷時45分鐘滴加6-乙醯基-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(32.0g，134mmol)之THF(450mL)溶液並於-78℃下攪拌30min。移除乾冰浴並使其升溫至-50℃並攪拌1小時(不使溫度上升至高於-45℃)。用MeOH(80mL)淬滅該反應。轉移至等分部分漏斗，添加EtOAc(2000mL)並先後用水(500mL)及鹽水(500mL)沖洗。於Na2SO4上乾燥有機層，過濾並濃縮，以獲得粗製黃色油。藉由以己烷/EtOAc(6：4)洗脫的HPLC純化該材料，以產生呈白色發泡體的6-[1-羥基-1-(1-四氫吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(44g，113mmol，84%產率)(非對映體之外消旋混合物)。LCMS(低)rt=1.76分鐘，M+1=288及rt=1.86分鐘，M+1=288。
製法3：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將三氟乙酸(20Eq(莫耳)，2.26mol，170mL)添加至6-[1-羥基-1-(1-四氫吡喃-2-基-1H-吡唑-5-基)乙基]-3-(甲氧基甲基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(44g，113mmol)之DCM(0.2M，8.81mol，565mL)溶液中並於室溫下攪拌過夜(~16小時)。濃縮所得深紫色反應混合物，將其溶解於EtOAc(2L)中並藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液中和該溶液。轉移至等分部分漏斗並萃取至EtOAc中，先後用水(300mL)及鹽水(300mL)沖洗。於Na2SO4上乾燥，過濾，並濃縮。藉由以EtOAc/己烷 (1：1)洗脫的HPLC純化該材料，以獲得呈濃黃色油的3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(30g，104mmol，92%產率)。LCMS(低)所需產物峰在rt=1.82分鐘，M+1=288。
製法4：3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
將5%鈀/碳(15g；7.0mmol)添加至N2淨化燒瓶中並添加EtOAc(250mL)。添加3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙烯基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(29g，101mmol)之EtOAc(250mL)溶液。於真空下除氣並經由氣球添加氫。攪拌過夜，於壓力下抽空過量氫並用N2沖刷。通過矽藻土過濾並濃縮，以獲得呈濃黃色油的3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(27g，93mmol；92%產率)。可將材料用於下一步驟而無需另外純化。LCMS(低)rt=1.73分鐘，M+1=290。
製法5：2-氟-5-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶
將碳酸銫(3Eq，53.05mmol；17.2g)添加至2-氟-5-羥基吡啶(2.0g，1.00Eq，17.68mmol)之二甲基甲醯胺(0.3M；762.37mmol；59.0mL)溶液中，接著添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(17.7mmol，3.7g)並於室溫下攪拌過夜。轉移至等分部分漏斗並添加EtOAc(500mL)。沖洗有機層，先後用水(300mL)及鹽水(200mL)沖洗。於Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮。藉由以己烷/EtOAc 7/3洗脫的HPLC純 化該材料，以獲得呈淺黃色油的2-氟-5-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(3.9g，16.2mmol；91%產率)。LCMS(低)rt=1.8分鐘，M+1=242。
製法6：3-(甲氧基甲基)-6-{1-[1-(5-{2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙基}-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(非對映體之外消旋混合物)
將3-(甲氧基甲基)-6-[1-(1H-吡唑-5-基)乙基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(7.7g，26.6mmol)溶解於二甲基甲醯胺(0.2M；133mL)中。添加第三丁醇鋰((1.5Eq的1.00莫耳THF溶液)，39.9mmol；39.9mL))並攪拌15分鐘。添加2-氟-5-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡啶(2.00Eq；53.2mmol；12.8g)。將該反應於油浴中加熱至140℃並用N2吹掃以移除THF。於回流下加熱該反應5小時。使該混合物冷卻至室溫並用飽和氯化銨淬滅。萃取至EtOAc(2x200mL)中，先後用水(2x100mL)及鹽水(200mL)沖洗。於硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮。藉由以40% EtOAc/己烷洗脫的HPLC(矽石)純化，以獲得呈淺黃色油的3-(甲氧基甲基)-6-{1-[1-(5-{2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙基}-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(10g；19.6mmol，74%產率)。LCMS(低)rt=2.6，M+1=511。
實例1：6-(1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，外消旋體
將3-(甲氧基甲基)-6-{1-[1-(5-{2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基}吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙基}-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(140mg，274.18μmol)溶解於三氟乙酸(0.05M；73mmol；5.5mL)中並於N2下於回流(~72℃)下加熱2小時(在70℃下約10分鐘後觀察到橙色)。使該反應冷卻至室溫並於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(0.05M；67mmol，5.5mL)中，添加28%氫氧化銨(0.2M；9.9mmol；1.4mL)，並於室溫下攪拌~1小時。用EtOAc(100ml)稀釋，用鹽水沖洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮。藉由於25g矽膠柱上進行以60-80% EtOAc/己烷的梯度洗脫的液相層析，以獲得呈白色發泡體的6-(1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(80mg；209μmol；76%產率)。LCMS(低)rt 1.8分鐘，M+1=383。
實例2：6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(異構體1)
將6-(1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(330mg)溶解於MeOH(3.0mL)及DCM(2.5mL)中並藉由掌性層析(使用Chiralcel® OJ-H(2.1x15cm，5μm管柱， Chiral Technologies Europe)，用40% MeOH/液態CO2洗脫，70mL/min，於225nm下偵測，每輪注射300μL等分部分)分解成對映體。合併包含分離之對映體的餾分並於真空下濃縮，以提供呈非晶態白色固體的異構體1(150mg)及異構體2(169mg)。分析型掌性層析(使用Chiracel® OJ-H(4.6 x 150mm，5μm管柱，Chiral Technologies Europe)，用40% MeOH/液態CO2洗脫，5mL/min，於225nm下偵測)辨識異構體1具有rt=2.03分鐘及異構體2具有rt=2.66分鐘。LCMS(低)：異構體1 rt 1.8分鐘，M+1=383；異構體2，rt 1.8分鐘，M+1=383。
結晶化：形式I：將6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(異構體1)(56.9mg)溶解於1：1 EtOH：庚烷(3.0mL)中，於70℃下攪拌20分鐘。過濾該熱溶液並分成兩等份；將其中一份於周圍溫度下轉移至小瓶中，蓋帽並於5℃下攪拌過夜。藉由過濾回收該等固體並於氮氣下乾燥，以獲得晶型I(23.9mg，84%產率)。
藉由單晶x射線結晶學，確認異構體I之絕對立體化學為6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
X射線粉末繞射
於在35kV及50mA下操作且配備CuKa源(λ=1.54060Å)及Vantec偵測器的Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射儀上獲得結晶固體之XRPD圖案。於4至40°之間的2θ掃描該樣品，其中2θ中之步長為0.0087°及掃描速率為0.5秒/步並具有0.6mm偏差，5.28mm固定式防散射及9.5mm偵測器狹縫。將乾粉裝填在石英樣品支架上並使用載玻片獲得光滑表面。結晶學技術中已熟知：對於任何既定晶型而言，繞 射峰的相對強度可因諸如晶體形態及習性的因素所導致的較佳定向而變化。在存在較佳定向的效應中，峰強度改變，但該多晶型物之特徵峰位置未變化。參見例如The U.S.Pharmacopeia 33-National Formulary 28 Chapter<941>Characterization of Crystalline Solids by X-ray Powder Diffraction(XRPD)Official October 1,2010-February 1,2011。此外，結晶學技術中亦熟知：對於任何既定晶型而言，角峰位置可稍微變化。例如，峰位置可因分析樣品的溫度或濕度的變化、樣品置換或內標準的存在與否而位移。在本情況下，2θ±0.2的峰位置變化將考慮此等潛在變化而不妨礙所表示晶型的明確辨識。可基於識別峰(以°2θ為單位)(通常為更突出峰)之任何獨特組合確認晶型。基於在8.85及26.77°2θ下的NIST 675標準峰調整於周圍溫度及相對濕度下採集的晶型繞射圖案。
藉由使用CuKa輻射獲得的XRPD圖案分析得6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(異構體1)具有下表1中所述的繞射峰(2θ值)。明確言之，該圖案包含在15.81下的峰及選自由16.62、14.39、14.05、11.54及10.99組成之群中之一或多個峰，且其中該等繞射角的公差為0.2度。
活體外及動物研究中產生的數據支持TARP γ8依賴性AMPA受體拮抗劑(及特定言之本發明化合物)於治療發作中之角色。明確言之，發現本發明化合物選擇性高效拮抗TARP γ8依賴性AMPA受體並在大鼠戊四唑(PTZ)誘導發作模型中防止發作。本發明化合物亦在小鼠福馬林誘導疼痛模型中顯示鎮痛活性。
為進一步證實本發明化合物之特性，可由化合物進行如下活體外及活體內分析：
FLIPR拮抗劑功能分析
藉由比較化合物對與富含於海馬迴中的TARP(TARP γ-8)或富含於小腦中的TARP(TARP γ-2)共同表現於CHO-S細胞中的AMPA GluA1 flop異型體(isoform)受體次單元之活性來證實AMPA受體拮抗劑化合物之TARP亞型選擇性。藉由比較上述活性與在沒有共同表現之TARP的情況下對AMPA GluA1 flip異型體受體次單元於CHO-S細胞中表現的活性，來證實AMPA受體拮抗劑化合物之TARP依賴性。
簡言之，使CHO-S(Invitrogen)細胞懸浮生長於50/50訂製培養基中，達1x107個細胞/ml的密度。50/50訂製培養基係以CD CHO培養基(Gibco #10743)及訂製完全培養基之1：1(體積/體積)混合物製得的低鈣培養基。該訂製完全培養基製法係將0.40mg/L托酚酮(tropolone)、5.00mg/L胰島素、20mM HEPES及0.075% Pluronic® F68添加至具有以下配方的訂製基本培養基中：(除非另有指定，否則數值以mg/L為單位)11.01無水氯化鈣、0.050硝酸鐵-9H2O、0.420硫酸亞鐵-7H2O、28.64無水氯化鎂、48.84無水硫酸鎂、312.14 KCl、5505.96 NaCl、62.57磷酸二氫鈉、71.28無水磷酸氫二鈉、0.432硫酸鋅-7H2O、10.0乙醇胺HCl、6000 D-葡萄糖(右旋糖)、0.210 DL硫辛酸、0.081腐胺2 HCl、4.78次黃嘌呤鈉、220.24丙酮酸鈉、0.730胸苷、8.90 L-丙胺酸、211.23 L-精胺酸HCl、15.02 L-天冬醯胺酸H2O、13.31 L-天冬胺酸、62.67胱胺酸2 HCl、7.360 L-榖胺酸、146.16 L-穀醯胺酸、30.0甘胺酸、42.04 L-組胺酸HCl 2 H2O、105.11 L-異亮胺酸、105.11 L-亮胺酸、146.16 L-離胺酸HCl、30.03 L-甲硫胺酸、66.07 L-苯基丙胺酸、17.27 L-脯胺酸、42.04 L-絲胺酸、95.1 L-蘇胺酸、16.02 L-色胺酸、104.11 L-酪胺酸二鈉鹽、94.1 L-纈胺酸、8.99氯化膽鹼、4.00葉酸、12.61 I肌醇、4.00菸鹼醯胺、4.00吡哆醛HCl、0.031吡哆醇HCl、0.400核黃素、4.00泛酸鈉、4.00硫胺HCl、0.680維生素B12及2200碳酸氫鈉。以1000 x g使細胞離心15分鐘並使其以2x106細胞/ml再懸浮於新鮮50/50訂製培養基中。就批量轉染而言，每公升細胞使用2mg總DNA。就CHO-S細胞的GluA1-γ8轉染而言，以2：3的比例混合人類GluA1Qflop-Cacng8-pBudCE4.1 DNA(Qiagen)及人類EAAT3 pAN104 DNA(Qiagen，穀醯胺酸轉運體)。就CHO-S細胞的GluA1-γ2轉染而言，使用人類GluA1Qflop-Cacng2-pBudCE4.1(Qiagen)。就CHO-S細胞的GluA1flip轉染而言，使用人類GluA1flip pcDNA3.1 DNA(Qiagen)。將DNA及FreeStyleTM MAX Reagent(Invitrogen cat#16447-500)以10μg總DNA：10μl FreeStyleTM MAX Reagent：1ml培養基的比例添加至基本訂製培養基(見上)中，以形成DNA複合物。15分鐘後，將適當體積(20%體積/體積)的DNA複合物添加至製得的細胞培養基中。48小時後，收穫過渡性轉染的CHO-S細胞並以等分部分冷凍以待後續使用。在新鮮製備及解凍的細胞等分部分中均證實轉染細胞中之AMPA受體之功能及藥理。
解凍表現AMPA受體的冷凍轉染CHO-S細胞並以50,000細胞/孔貼壁於塗佈聚D-離胺酸之384孔盤(Becton Dickinson，cat#354663)中的含有5%透析胎牛血清(Gibco，cat# 26400-036)及20mM HEPES的杜貝卡氏改良伊格氏培養基(DMEM培養基)(Gibco，cat# 11960)中並於37℃下培養過夜。在實驗當天，製備兩種螢光染料負載緩衝液。Fluo-4 AM染料負載緩衝液由5μM Fluo-4 AM染料(Molecular Probes，cat# F-14202)含於漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)(其包含20mM HEPES(pH 7.4)、2.5mM丙磺舒(Sigma，cat# P8761，抑制細胞轉運體泵出染料)及5nM Pluronic® F-127(Molecular probes，cat# P3000MP))中而組成。Fluo-4 NW染料負載緩衝液係藉由將100ml包含20mM HEPES(pH 7.4)及2.5mM丙磺舒的HBSS添加至一瓶Fluo-4 NW染料(Molecular Probes，高通量包裝，cat# F36205)中來製備。使培養的GluA1-γ8及GluA1-γ2 CHO-S細胞負載Fluo-4 AM染料負載緩衝液並於22℃下培養2小時。使GluAlflip CHO-S細胞負載Fluo-4 NW染料負載緩衝液並於37℃下培養30分鐘，接著於22℃下再培養90分鐘。在將細胞開始曝露至化合物之前，移除細胞盤中的染料負載緩衝液並添加新鮮分析緩衝液。分析緩衝液由HBSS與20mM HEPES(pH 7.4)、2.5mM丙磺舒及4mM CaCl2組成。藉由添加化合物且接著用分析緩衝液中的榖胺酸鹽(最終濃度=45μM)及環噻嗪(CTZ，最終濃度=20μM)刺 激細胞來開始分析。藉由螢光成像板讀取器(FLIPR)動態地記錄細胞內[Ca++]變化。測試化合物對榖胺酸鹽產生的抑制效應係表示為榖胺酸鹽聯合CTZ所刺激之在存在測試化合物情況下之反應對在不存在化合物情況下所見之效應的百分比。使用4-參數非線性邏輯方程式計算相對IC50。使用單獨表現GluA1flip型或GluA1flop-γ2的CHO-S細胞類似地評估化合物以確定TARP-依賴性及TARP-選擇性活性。
基本上如上述般分析實例2之化合物且發現其抑制榖胺酸鹽及CTZ激活TARP γ8依賴性GluA1flop型受體達約85.6±0.7%(平均值±SEM，n=9)且具有74.5±17.8nM(平均值±SEM，n=9)的IC50，但不抑制缺乏TARP的flip異型體及TARP γ2依賴性GluA1flop型受體(IC50>分析限值9260nM)。
因此，預期本發明化合物之生理相關劑量可實質性抑制活體內TARP γ8 AMPA受體，而不與其他生理相關受體(例如TARP非依賴性受體或TARP γ2依賴性受體)發生實質性相互作用，且因此，可用於治療發作而避免與非TARP依賴性AMPA受體拮抗劑有關的非所欲效應。
大鼠戊四唑(PTZ)誘導發作模型：
在每個籠子中放入5隻測試時重量為90至110公克的雄性斯潑累格多雷(Sprague Dawley)大鼠(獲自Harlan Sprague Dawley.Indianapolis,IN)，該籠子的大型飼育室中裝有可自由採食的食物及水且提供標準光週期(6am開燈，6pm關燈)。在測試前，使動物在該飼育室中待至少3天。在開始測試前，將動物移至安靜室中待1小時。動物僅使用一次。
取出動物並以10mL/Kg口服給藥測試化合物或媒劑(5% DMSO、10%***樹膠及0.05% Dow Corning® 1510-US消泡劑)，並放回至各自籠子中。給藥後25分鐘，將動物放置於金屬絲網上並將該金屬絲網倒置180度以測試運動損傷。倒置後60秒，如下般評分動物：若動物 爬上金屬絲網，則為0；若動物懸掛在金屬絲網底部，則為1；若動物掉出金屬絲網，則為2。完成金屬絲網測試後，以35mg/kg PTZ的1ml體積鹽水/kg為動物皮下給藥。隨後，將該等動物放置於觀察籠子中並在投與PTZ後觀察30分鐘。陣攣係定義為前肢及/或後肢的陣攣發作，在此期間大鼠顯示恢復力損失。僵直性發作係定義為伴隨僵直性後肢伸展的恢復力損失。亦記錄觀察期間的死亡率。根據在觀察期間的任何時刻出現的具體發作類型來評分動物。數據係以具有既定發作類型的動物數量來報告(例如4/5陣攣發作意指五分之四的動物在觀察期間的任何時刻顯示至少一種任意持續性的陣攣發作)。
基本上如上述般測試1至10mg/Kg劑量範圍內的實例2化合物並發現使大鼠免受PTZ誘導發作且估算ED50為1.74mg/Kg，且在10mg/Kg劑量下顯示100%保護，且藉由倒置金屬絲網測試未測得任何觀察的運動損傷。此數據表示實例2化合物在大鼠發作模型中係有效，且因此，本發明化合物可用於治療發作且同時避免與非TARP依賴性AMPA受體拮抗劑有關的非所欲效應。
人工福馬林誘導疼痛模型
人工福馬林誘導疼痛模型係以篩選化合物之鎮痛性質而為人熟知(Mogil J.S.等人，Heritability of nociception I：Responses of 11 inbred mouse strains on 12 measures of nociception.Pain 80(1999)67-82)。該分析係在約10cm x 10cm x 10cm尺寸的Plexiglas®盒中進行。放置在籠子背面的鏡子允許無障礙地觀察注射福馬林的爪子。在實驗前至少60分鐘，將非禁食雄性小鼠(Harlan(HSD)CD1-Icr)個別地放入小室中。在08：00至16：00時刻期間進行所有測試且將測試室溫維持在21至23℃。在福馬林攻擊前，在不同時刻，末梢投與(口服)多種劑量的測試化合物(3、10及30mg/kg)、媒劑(含於10%***樹膠、0.05%消泡劑中的5%DMSO)及陽性對照(含於1%HEC、0.25%Tween 80、0.05%消泡劑中的80mg/kg曲馬多)。使用27計量注射針將福馬林(20μL 5%溶液的0.9%鹽水)皮下注射至左後爪的蹠面中。注射福馬林後立即開始觀察。藉由記錄5分鐘間隔中各舔舐事件持續的秒數來量化福馬林誘導疼痛。在注射福馬林後，測定60分鐘的疼痛得分。如先前所述，觀察到疼痛行為的兩個階段(Wheeler-Aceto,H.,Porreca,F.and Cowan,A.,The rat paw formalin test：comparison of noxious agents,Pain 40(1990)229-238.)。在注射福馬林後立即開始早期階段並持續約5分鐘，接著在第10至15分鐘開始後期階段，且通常在注射福馬林後約25至40分鐘觀察到最大反應。60分鐘觀察階段後，先後使用CO2及頸椎脫臼法犧牲動物。在針對福馬林測試所報告的不同得分參數中，舔舐及咬經注射之爪的總時間係視為最相關(Abbott等人，The formalin test：scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats,Pain 60(1995)91-102；Coderre等人，The formalin test：a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating,Pain 54(1993)43-50)。早期階段分數係在第0至5分鐘經歷舔舐的總時間(秒)。後期階段分數係藉由疊加在觀察階段的第15分鐘至第55分鐘經歷舔舐的總秒數來獲得。數據係以平均值標準誤差(±SEM)的方式表示。藉由單向方差分析(ANOVA)及用於雙側比較的Dunnett「t」檢驗分析的適當對比來評估數據。若P值小於0.05，則視差異顯著(Abbott，上述；Coderre，上述；及Wheeler-Aceto，上述)。
基本上如上述般測試實例2化合物且自以下劑量反應發現顯著降低疼痛行為，其中ED50為2.61mg/kg： 3 53.9 7.2%
因此，本發明化合物可用於治療疼痛。
雖然可在不經任何調配的情況下直接投與用於本發明方法的化合物，但通常將該等化合物以包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性組分及至少一種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑及/或賦形劑之醫藥組合物的形式投與。可藉由各種途徑(包括口服、舌下、鼻內、皮下、靜脈內及肌肉內)投與此等組合物。該等醫藥組合物及其製備方法係此項技術中熟知。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(University of the Sciences in Philadelphia編輯，第21版，Lippincott Williams & Wilkins Co.,2005)。
較佳將該等組合物調配成單元劑型，各劑型包含約25至約1000mg(更通常約50至約500mg(例如約100mg))活性組分。術語「單元劑型」係指適用作人類對象及其他哺乳動物之整體劑型的物理上獨立單元，各單元包含經計算以產生所需治療效應的預定量的活性物質及至少一種適宜的醫藥上可接受的載劑、稀釋劑及/或賦形劑。
式I化合物在寬劑量範圍通常係有效。例如，日劑量通常在約0.3mg/kg體重至約15mg/kg體重(更通常在約0.7mg/kg體重至約7.5mg/kg體重)的範圍內(及例如約1.5mg/kg體重)。在一些情況下，低於上述範圍之下限的劑量水平可係足夠，而在其他情況下，仍可使用更大劑量而不引起任何有害副反應，且因此，上述劑量範圍無意以任何方式限制本發明之範圍。在一天中分批投與日常劑量亦可有利(例如½劑量，一天兩次或1/3劑量，一天三次)。應明白：實際投與的化合物量將由醫師根據相關狀況(包括待治療的病症，所選投與途徑、投與的實際化合物、個別患者的年齡、體重及反應及患者症狀的嚴重度)來決定。
可以預見的是，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽(例如本發 明醫藥組合物)將用於治療發作，藉由慢性投與以預防該等發作及/或藉由急性投與以控制或停止進行中的發作。

Claims (20)

  1. 一種下式化合物或其醫藥上可接受之鹽，
  2. 如請求項1之化合物，其係6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
  3. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療。
  4. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療罹患癲癇症的哺乳動物之發作。
  5. 如請求項4之化合物，其中該等發作係簡單性或複雜性局部初始發作。
  6. 如請求項4之化合物，其中該等發作係原發性或繼發性全身發作。
  7. 如請求項4之化合物，其中該哺乳動物係人類。
  8. 如請求項4之化合物，其中其係與另一抗癲癇藥同時、單獨或依序組合使用。
  9. 如請求項8之化合物，其中該其他抗癲癇藥係左乙拉西坦(levetiracetam)、加巴噴丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)或卡馬西平(carbamazepine)。
  10. 如請求項1或2之化合物，其係用於治療哺乳動物之疼痛。
  11. 如請求項10之化合物，其中該哺乳動物係人類。
  12. 一種醫藥組合物，其包含6-((S)-1-{1-[5-(2-羥基-乙氧基)-吡啶-2- 基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  13. 一種下式化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療罹患癲癇症之哺乳動物的發作的藥物之用途，
  14. 如請求項13之用途，其中該哺乳動物係人類。
  15. 如請求項13之用途，其中該等發作係簡單性或複雜性局部初始發作。
  16. 如請求項15之用途，其中該哺乳動物係人類。
  17. 如請求項13之用途，其中該等發作係原發性或繼發性全身發作。
  18. 如請求項17之用途，其中該哺乳動物係人類。
  19. 一種下式化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療哺乳動物的疼痛的藥物之用途，
  20. 如請求項19之用途，其中該哺乳動物係人類。
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