MX2015006697A - 6-( (s)-1-(1-[55(2-hidroxi-etixo)-piridin-2-il] 1h-pirazol-3-il)-etil-eh-1, 3-benzotiazol-2-ona como un antagonista del receptor ampa dependiente de tarp-gamma 8. - Google Patents

Abstract

Se describen un antagonista del receptor AMPA dependiente de TARP ?8 de la fórmula: (I) sus sales farmacéuticamente aceptables, usos, y métodos para su preparación. (ver Fórmula).

Description

6-((S -f1-r5-(2-HIDROXI-ETOXn-PIRIDIN-2-H_11 H-PIRAZOL-3-ILl- ETIU-3H-1.3-BENZOTIAZOL-2-ONA COMO UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR AMPA DEPENDIENTE DE TARP-GAMMA 8 La epilepsia afecta más de 50 millones de personas alrededor del mundo con 30-40% de los pacientes tratados siendo resistentes a farmacoterapias actuales y solamente aproximadamente 8% de los pacientes tratados se mantienen libres de convulsiones. La epilepsia es a menudo definida como cuando una persona tiene dos o más convulsiones epilépticas no provocadas. La Liga Internacional Contra la Epilepsia (por sus siglas en inglés, ILAE), define una convulsión epiléptica como “una incidencia temporal de signos y/o síntomas debido a actividad neuronal sincrónica o excesiva anormal en el cerebro”. Se piensa que las convulsiones tienen un número de causalidades fundamentales las cuales agregan dificultad en el tratamiento de la epilepsia. Las convulsiones han sido divididas de conformidad con su presentación clínica que incluye convulsiones generalizadas (ausencia, atónica, tónica-clónica (gran mal), y mioclónica, convulsiones de comienzo parcial simple y complejo, convulsiones gelásticas, convulsiones dacrísticas, y estados epilépticos. Las terapias actuales se dirigen a una variedad de mecanismos que incluyen agonismo del receptor GABA (ácido g-aminobutírico), bloqueadores del canal de calcio tipo-T, moduladores del canal de sodio, modulación de SV2A de proteína vesicular sinóptica, e inhibición de GABA transaminasa. Más recientemente, antagonistas del receptor AMPA han sido investigados para el tratamiento de convulsiones tambien.

Los receptores AMPA (ácido a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propiónico) son canales iónicos sensibles al glutamato en las membranas post-sinápticas de sinapsis excitadora en el sistema nervioso central y son ampliamente responsables de mediar la neurotransmisión rápida a través de los huecos sinápticos. Los antagonistas del receptor AMPA son agentes anticonvulsionantes conocidos y su capacidad para modular descendentemente la neurotransmisión excitadora es clave a su potencial terapéutico anti epiléptico. Sin embargo, puesto que la actividad del receptor AMPA es así tan ubica en el CNS, el antagonismo general afecta la mayoría de las áreas del CNS resultando en efectos indeseados, tales como ataxia, sedación, y/o vértigo, los cuales son portados por todos los antagonistas del receptor AMPA en general conocidos. Típicamente, estos antagonistas generales tienen ventanas de dosificación terapéuticas muy estrechas, significando que típicamente las dosis necesarias para obtener actividad anti-convulsionante son cercanas a o se traslapan con las dosis en las cuales se observan los efectos indeseados. (Michael A. Rogawski. “Revisiting AMPA Receptors as an Antiepileptic Drug Target’’ Epilepsy Currents 1 1.2 (2011 )).

Las Proteínas Reguladoras del Receptor AMPA de la Transmembrana (TARPs, por sus siglas en inglés), son una familia muy recientemente descubierta de proteínas que se han encontrado por asociarse con y modular la actividad de receptores AMPA. Varias TARPs son muy regioespecíficas en el cerebro, conduciendo a diferenciación fisiológica de la actividad del receptor AMPA. Como por ejemplo, los receptores AMPA dependientes de TARP g2 (estargazina) están principalmente localizados en el cerebelo y la corteza cerebral y los receptores AMPA dependientes de TARP g8 están localizados principalmente en el hipocampo, en el cual la región es particularmente relevante al origen y/o propagación de la convulsión. Se ha hipotetizado que dirigir TARPs individuales puede asegurar la modulación selectiva de circuitos cerebrales específicos sin afectar globalmente la transmisión sinóptica. (Gilí, Martin B. y Bredt, David S., Neuropsychopharmacology 36(1 ): 362-363 (201 1 )).

Levetiracetam ((S)-2-(2-oxopirrolidin-1 -il)butanamida), gabapentina (ácido 2-[1 - (aminometil)ciclohexil]acetico), topiramato (sulfamato de 2,3:4,5-Bis-O-(1-metiletiliden)-beta-D-fructopiranosa), y carbamazepina (5H-dibenzo[bf]azepin-5-carboxamida) son fármacos terapéuticos principales actuales para convulsiones epilépticas. Ninguno de los fármacos aprobados actualmente parece actuar completamente a través de la modulación de receptores AMPA.

Talampanel ((8R)-7-Acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1 ,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina), selurampanel (BGG492) (N-[7-isopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-qumazolin-3-il]metansulfonamida), y parampanel (5'-(2-cianofenil)-1’-fen i I-2 ,3’-bipiridinil-6'(1’H)-ona) son en general antagonistas del receptor AMPA (no selectivos/no dependientes de TARP) siendo probados como anti-epilépticos.

Se sugiere que, un antagonista del receptor AMPA dependiente de TARP g8 no competitivo, selectivo, podría ser un terapéutico anti-epiléptico/anti-convulsivo sin los efectos secundarios (por ejemplo, sedación, ataxia, y/o vértigos) de los antagonistas generales de AMPA dependientes de TARP g 2 o antagonistas de AMPA (no selectivos/no dependientes de TARP). Los cuales están más asociados con el antagonismo del receptor AMPA en el cerebelo.

La presente invención proporciona un compuesto el cual presenta actividad antagonista del receptor AMPA dependiente de TARP g8 selectiva y potente in vitro, así como también eficacia en modelos animales de convulsión y dolor. De este modo, la presente invención proporciona un compuesto el cual se cree es útil para el tratamiento de convulsiones en pacientes con epilepsia, como por ejemplo, convulsiones de comienzo parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias. Además, el compuesto de la invención también puede ser útil en el tratamiento del dolor. Más particularmente, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula I (es decir 6-((S)-1 -{1 -[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona)), o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, este aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar convulsiones, como por ejemplo convulsiones de comienzo parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en pacientes con epilepsia, que comprende el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más excipientes, portadores, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Además, este aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un segundo agente terapéutico el cual es un fármaco antiepiléptico, como por ejemplo levetiracetam, gabapentina, topiramato, o carbamazepina, y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona un método para tratar convulsiones, como por ejemplo convulsiones de comienzo parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en un mamífero con epilepsia, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de este aspecto de la invención, el método además comprende administrar en combinación simultánea, separada o secuencial, un segundo agente terapéutico el cual es un fármaco antiepiléptico, como por ejemplo levetiracetam, gabapentina, topiramato, o carba azepina. En una modalidad particular de estos métodos de tratamiento, el mamífero es un humano.

Esta invención también proporciona el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en terapia. Dentro de este aspecto, la invención proporciona el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de convulsiones, como por ejemplo convulsiones de comienzo parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en un mamífero, particularmente un humano, con epilepsia. Además, este aspecto de la invención proporciona el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en combinación simultánea, separada o secuencial con un fármaco antiepiléptico, como por ejemplo levetiracetam, gabapentina, topiramato, o carbamazepina, en el tratamiento de convulsiones en un mamífero, particularmente un humano, con epilepsia.

Otro aspecto de esta invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de convulsiones, como por ejemplo convulsiones de comienzo parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en un mamífero, particularmente un humano, con epilepsia. Además, la invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de convulsiones, como por ejemplo convulsiones de comienzo parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en un mamífero, particularmente un humano, con epilepsia, en donde tal medicamento está siendo administrado en combinación simultánea, separada o secuencial con un segundo agente terapéutico el cual es un fármaco antiepiléptico, como por ejemplo levetiracetam, gabapentina, topiramato, o carbamazepina.

Aún en otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar dolor, que comprende el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más excipientes, portadores, o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar dolor en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular de este método de tratamiento, el mamífero es un humano.

Otro aspecto de la invención proporciona el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del dolor, particularmente en un humano.

Otro aspecto de esta invención proporciona el uso del compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del dolor.

Los compuestos de esta invención tienen porciones básicas y ácidas, y por consiguiente reaccionan con un número de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la presente invención están contempladas dentro del alcance de la presente solicitud. El término “sal farmacéuticamente aceptable” como se usa en la presente, se refiere a cualquier sal del compuesto de la invención que es sustancialmente no tóxico a organismos vivos. Tales sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas son bien conocidas en la téenica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wilcy-VCH, 2008); y S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, 10urnal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1 , Enero 1977.

Las abreviaturas usadas en la presente son definidas como sigue: “AMPA” significa ácido a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propiónico.

“Salmuera” significa NaCI saturado.

“CHO” significa ovario de hámster Chino.

“CTZ” significa ciclotiazida.

“DCM” significa diclorometano.

“DMEM significa Medio Eagle Mínimo de Dulbecco.

“DMSO” significa dimetilsulfóxido (perdeuterado [d6] si es por NMR).

“ED50” significa la dosis que produce 50% del efecto máximo observado.

“Eq” significa equivalente molar.

“EtOAc” significa acetato de etilo.

“EtOH” significa etanol.

“FLIPR” significa lector de placa de imagen fluorescente. “HBSS” significa Solución Salina Amortiguada de Hank. “HEPES” significa ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin etansulfónico.

“HPLC” significa cromatografía líquida de alta presión. “hr.” o “h” significa hora u horas.

“IC50” significa la concentración en la cual se logra 50% de la inhibición máxima.

“LCMS” significa espectrometría de masas de cromatografía líquida.

“MeOH” significa metanol. “min.” o “m” significa minutos.

“MS” significa espectro de masas o espectroscopia de masas. “p.o.” significa per os, por la boca “PTZ” significa pentilentetrazol.

“RT” significa tiempo de retención.

“S.C.” significa subcutáneo.

“SEM” significa error estándar de la media.

“TARP” Proteína Reguladora del Receptor AMPA de la T ransmembrana.

“THF” significa tetrahidrofurano.

“VCD” significa dicroísmo circular vibracional.

“XRPD” significa difracción en polvo de rayos-X.

Química General El compuesto de la presente invención puede ser preparado por métodos generales bien conocidos y asociados en el arte. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas de reacción son bien conocidas en la téenica y sustituciones apropiadas de solventes y co-reactivos están dentro de la habilidad de la técnica. Del mismo modo, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los intermediarios sintéticos pueden ser aislados y/o purificados por varias técnicas bien conocidas como sean necesarias o deseadas, y que frecuentemente, será posible usar varios intermediarios directamente en etapas sintéticas subsecuentes con poca o ninguna purificación. Además, el experto en la técnica apreciará que en algunas circunstancias, el orden en el cual las porciones son introducidas no es crítico.

En las siguientes preparaciones y ejemplos ilustrativos, los solventes son en general eliminados bajo presión reducida (evaporados). En algunos procedimientos los rendimientos indicados son rendimientos crudos representativos para productos los cuales son aislados por evaporación o filtración y aislados directamente sin purificación adicional.

Preparación 1 : 6-acetil-3-(metoximetil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona Se agregó carbonato de cesio (1.5 Eq; 310.5 mmoles; 101.1 g) a una solución de 6-acetil-3H-1 ,3-benzot¡azol-2-ona (40. Og, 207 mmoles) en dimetilformamida (690 mL). Se agregó éter metílico de clorometilo (1.3 Eq, 269 mmoles, 20.4 mL) por goteo y se agitó a temperatura ambiente por 18 hr. Se transfirió a un embudo separador, se agregó EtOAc (1 L), se lavó con agua 10 (2x200 mL), y después salmuera (200 mL). Se extrajo nuevamente con DCM (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron. Se sometió a suspensión lo concentrado en 200 mi de hexanos/EtOAc (75:25), y se filtró para dar 6-acetil-3-(metoximetil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona como un sólido blanco (37.0 g, 156 mmoles, 75% de rendimiento). LCMS (lenta) rt= 1.68 min., M+1 =238.

Preparación 2: 6-[1 -Hidroxi-1 -(1 -tetrahidropiran-2-il-1 H-pirazol-5-il)etil]-3-(metoximetil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (Mezcla racémica de diastereómeros) Se agregó 1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (1.5 Eq, 202 mmoles, 30.8 g)(Aldrich) y 20 THF (900 mL) a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2L secado en flama y se enfrió a -78°C (baño de acetona/hielo seco). Se agregó t-butil litio (2.5 M en THF)(1.5 Eq, 202 mmoles; 81.0 mL) por goteo, manteniendo al menos -68°C, y se agitó por 60 min. a -78°C. Se agregó una solución de 6-acetil-3-(metoximetil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (32. Og, 134 mmoles) en THF (450 mL) por goteo durante 45 min, y se agitó a -78 por 30 min. Se removió el baño de hielo seco y se dejó calentar a -50°C y se agitó por 1 hr. (no se dejó que la temperatura se elevara arriba de -45°C). La reacción se apagó con MeOH (80 mL). Se transfirió a un embudo separador, se agregó EtOAc (2000 mL), y se lavó con agua (500 mL) y después salmuera (500 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró para dar un aceite amarillo crudo. El material se purificó por HPLC, eluyendo con hexanos/EtOAc (6:4) para proporcionar 6-[1-hidroxi-1 -(1-tetrahidropiran-2-il-1 /-/-pirazol-5-il)etil]-3-(metoximetil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona como una espuma blanca (44g, 113 mmoles, 84% de rendimiento) (Mezcla racémica de diastereómeros). LCMS (lenta) rt=1.76 min., M+1 = 288, y rt= 1.86 min. , M + 1 = 288 Preparación 3: 3-(Metoximetil)-6-[1 -(1 H-pirazol-5-il)eten¡l]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona Se agregó ácido trifluoroacético (20 Eq (molar), 2.26 moles, 170 mL) a una solución de 6-[1 -hidroxi-1 -(1 -tetrahidropiran-2-il-1 H-pirazol-5-il)etil]-3-(metoximetil)-3H-benzotiazol-2-ona (44 g, 113 mmoles) en DCM (0.2 M, 8.81 moles, 565 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (~ 16 hr.). Se concentró la mezcla de reacción púrpura oscura resultante, se disolvió en EtOAc (2 L) y neutralizó la solución agregando lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se transfirió a un embudo separador y se extrajo en EtOAc, se lavó con agua (300 mL) y después salmuera (300 mL). Se secó sobre Na2SO4, se filtró, y concentró. El material se purificó por HPLC, eluyendo con EtOAc/Hexanos (1 : 1 ) para dar (metoximetil)-6-[1-(1 H-pirazol-5-il)etenil]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (30 g, 104 mmoles, 92% de rendimiento) como un aceite amarillo viscoso. LCMS (lenta) pico de producto deseado a rt= 1.82 min., M+1 = 288.

Preparación 4: 3-(Metoximetil)-6-[1-(1 H-pirazol-5-il)etil]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona Se agregó 5% de paladio/carbono (15 g; 7.0 mmoles) a un matraz purgado con N2 y se agregó EtOAc (250 ml_). Se agregó 3-(metoximetil)-6-[1 -(1 H-pirazol-5-il)etenil]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (29 g, 101 mmoles) como una solución en EtOAc (250 mL). Se desgasificó bajo vacío y se cargó con hidrógeno vía un globo. Se agitó durante la noche, se evacuó el exceso de hidrógeno bajo presión y se lavó a chorro con N2. Se filtró a traves de tierra diatomácea y se concentró para dar 3-(metoximetil)-6-[1 -(1 H-pirazol-5-il)etil]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona como un aceite amarillo viscoso (27g, 93 mmoles; 92% de rendimiento). El material se puede llevar en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (lenta) rt= 1.73 min., M + 1 =290.

Preparación 5: 2-Fluoro-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]piridina Se agregó carbonato de cesio (3 Eq, 53.05 mmoles; 17.2 g) a una solución de 2-fluoro-5-hidroxipiridina (2.0 g, 1.00 Eq, 17.68 mmoles) en dimetilformamida (0.3 M; 762.37 mmoles; 59.0 mL), seguido por 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (17.7 mmoles, g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se transfirió a un embudo separador y se agregó EtOAc (500 mL). Se lavó la capa orgánica, se lavó con agua (300 mL) seguido por salmuera (200 mL). Se secó sobre Na2SO4 filtró y concentró. Se purificó la mezcla cruda por HPLC eluyendo con hexanos/EtOAc 7/3 para dar 2-fluoro-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]piridina como un aceite amarillo pálido (3.9 g, 16.2 mmoles; 91 % de rendimiento). LCMS (lenta) rt= 1.8 min., M+1 =242.

Preparación 6; 3-(Metoximetil)-6-{1-[1-(5-{2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi}piridin-2-il)-1 H-pirazol-3-il]etil}-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (Mezcla racemica de diastereómeros) Se disolvió 3-(metoximetil)-6-[1-(1 H-pirazol-5-il)etil]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (7.7 g, 26.6 mmoles) en dimetilformamida (0.2 M; 133 mL). Se agregó t-butóxido de litio ((1.5 Eq de una solución molar 1.00 en THF), 39.9 mmoles; 39.9 mL)) y se agitó 15 min. Se agregó 2-fluoro-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]piridina (2.00 Eq; 53.2 mmoles; 12.8 g). La reacción se calentó en un baño de aceite a 140°C y se purgó con N2 para remover el THF. La mezcla se calentó a reflujo por 5 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con cloruro de amonio saturado. Se extrajo en EtOAc (2x200 mL), se lavó con agua (2x100 mL), seguido por salmuera (200 mL). Se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. Se purificó por HPLC (sílice) eluyendo con 40% EtOAc/hexanos para dar 3-(metoximetil)-6-{1 -[1 -(! 5-{2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi}piridin-2-il)-1 H-pirazol-3-il]etil}-3H- 1 ,3-benzotiazol-2-ona como un aceite amarillo pálido (10 g; 19.6 mmoles, 74% de rendimiento). LCMS (lenta) rt= 2.6, M+1 = 511.

Ejemplo 1 : 6-(1 -{1 -[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona, Racemato Se disolvió 3-(metoximetil)-6-{1 -[1 -(5-{2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi}piridin-2-il)-1 H-pirazol-3-il]etil}-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (140 mg, 274.18 pmoles) en ácido trifluoroacético (0.05 M; 73 mmoles; 5.5 mL) y se calentó a reflujo (~72°C) bajo N2 por 2 hr. (el color anaranjado se observó después de aproximadamente 10 min. y a 70°C). Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se concentró bajo presión. Se disolvió el residuo en THF (0.05 M; 67 mmoles, 5.5 mL), se agregó 28% de hidróxido de amonio (0.2 M; 9.9 mmoles; 1.4 mL), y se agitó a temperatura ambiente por ~1 hr. Se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. Se purificó por cromatografía líquida en una columna de gel de sílice de 25g, eluyendo con un gradiente de 60-80% de EtOAc en hexanos para dar 6-(1-{1 -[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1 ,3- benzotiazol-2-ona como una espuma blanca (80 mg; 209 pmoles; 76% de rendimiento). LCMS (lenta) rt 1.8 min., M + 1 =383.

Ejemplo 2: 6-((S)-1-{1 -[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (Isómero 1 ) Se disolvió 6-(1-{1 -[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-¡l}-etil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (330 mg) en MeOH (3.0 mL) y DCM (2.5 mL) y se resolvió en enantiómeros por cromatografía quiral usando Chiralcel® OJ-H (2.1 x15 cm, columna de 5 mm, Chiral Technologies Europe), eluyendo con 40% de MeOH/CO2 líquido, 70 mL/m¡n., detección a 225 nm, inyectando 300 mL de alícuotas por corrida. Las fracciones que contienen los enantiómeros separados se combinaron y concentraron bajo vacío para proporcionar el Isómero 1 (150 mg) e Isómero 2 (169 mg) como sólidos blancos amorfos. La cromatografía quiral analítica usando Chiracel® OJ-H (4.6 x 150 mm, columna de 5 pm, Chiral Technologies Europe), eluyendo con 40% de MeOH/C02 líquido, 5 mL/min., detección a 225 nm, caracterizó el Isómero 1 con rt = 2.03 min. e Isómero 2 con rt = 2.66 min. LCMS (lenta): Isómero 1 rt min., +1 = 383; Isómero 2, rt 1.8 min., M+1 = 383.

Cristalización: Forma I: 6-((S)-1 -{1 -[5-(2-Hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-eti I-3H- 1 ,3-benzotiazol-2-ona (Isómero 1 )(56.9 mg) se disolvió en 1 :1 EtOH:heptano (3.0 mL), agitando por 20 min. a 70°C. La solución se filtró mientras se calienta y divide en dos porciones iguales; una de las cuales es transferida a un vial a temperatura ambiente, tapada y agitada durante la noche a 5°C. Los sólidos se recuperaron por filtración y secaron bajo nitrógeno para dar la Forma cristalina I (23.9 mg, 84% de rendimiento).

La estereoquímica absoluta para el Isómero I se confirma por ser 6-((S)-1 -{1 -[5-(2-Hidroxi-eto i)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona por cristalografía de rayos-X de cristal único.

Difracción en Polvo de Rayos-X Los patrones de XRPD de sólidos cristalinos se obtienen en un difractómetro en polvo de rayos-X Bruker D4 Endeavor equipado con una fuente de CuKa (l = 1.54060 A) y un detector Vantec, que pera a 35 kV y 50 mA. La muestra es barrida entre 4 y 40° en 2Q, con un tamaño de etapa de 0.0087° en 2Q y una velocidad de barrido de 0.5 segundos/etapa, y con 0.6 mm de divergencia, anti-difusor fijo de 5.28 mm, y ranuras detectoras de 9.5 mm. El polvo seco es envasado en un retenedor de muestra de cuarzo y se obtiene una superficie lisa usando una laminilla de vidrio. Es bien conocido en la téenica de cristalografía que, para cualquier forma de cristal dado, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida que resulta de factores tales como morfología de cristal y hábito. Donde los efectos de la orientación preferida están presentes, las intensidades pico son alteradas, pero las posiciones pico características del polimorfo están in cambio. Véase, por ejemplo, The U.S. Pharmacopeia 33 - National Formulary 28 Chapter <941 > Characterization of Crystalline Solids by X-ray Powder Diffraction (XRPD) Official October 1 , 2010-February 1 , 201 1. Además, es también bien sabido en la téenica cristalográfica que para cualquier forma de cristal dada las posiciones pico angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones pico pueden cambiar debido a una variación en la temperatura o humedad en la cual una muestra es analizada, desplazamiento de muestra, o la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, una variabilidad de posición pico de ± 0.2 tomará en cuenta estas variaciones potenciales sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma de cristal indicada. La confirmación de una forma de cristal se puede basar en cualquier combinación única de picos de distinción (en unidades de ° 2Q), típicamente los picos más prominentes. El cristal forma patrones de difracción, recolectados a temperatura ambiente y humedad relativa, que son ajustados con base en los picos estándares NIST 675 a 8.85 y 26.77 grados 2-theta. 6-((S)-1 -{1 -[5-(2-Hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (Isómero 1 ) es caracterizado por un patrón XPRD usando radiación CuKa que tiene picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 1 abajo. Específicamente, el patrón contiene un pico a 15.81 en combinación con uno o más de los picos seleccionados a partir del grupo que consiste de 16.62, 14.39, 14.05, 1 1.54 y 10.99 con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0.2 grados.

Tabla 1 : Picos de difracción en polvo de rayos-X de 6-((S)-1 -{1 -[5-(2-Hídroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona (Isómero 1 ) Forma 1.

Los datos generados in vitro y en estudios animales apoyan un papel para los antagonistas del receptor AMPA dependiente de TARP g8, y los compuestos de la presente invención en particular, en el tratamiento de convulsiones. Específicamente, se encontró que el compuesto de la presente invención antagoniza selectivamente los receptores AMPA dependientes de TARP g8 con alta potencia y protege contra convulsiones en el modelo de convulsión inducido por pentilentetrazol (PTZ) en rata. El compuesto de la presente invención también demuestra actividad analgésica en el modelo de dolor inducido por formalina en ratones.

Para demostrar además las características de los compuestos de la presente invención, los compuestos pueden ser corridos en los siguientes ensayos ¡n vitro e in vivo : Ensayo funcional antagonista FLIRP La selectividad del subtipo TARP de compuestos antagonistas del receptor AMPA es demostrada comparando actividades de los compuestos en las subunidades del receptor de la isoforma GluA1 flop de AMPA co-expresadas en células CHO-S ya sea en un hipocampo enriquecido con TARP (TARP g8), o un cerebelar enriquecido con TARP (TARP g 2). La dependencia de TARP de los compuestos antagonistas del receptor AMPA se demuestra comparando las actividades anteriores con la actividad en las subunidades del receptor de la isoforma GluA1 flip de AMPA expresadas en células CHO-S en la ausencia de una TARP co-expresada.

Brevemente, células CHO-S (Invitrogen) se hicieron crecer en suspensión en medio habitual 50/50 a una densidad de 1 x107 células/ml. (El medio habitual 50/50 es un medio bajo en calcio hecho como una mezcla 1 : 1 (v/v) de medio CD CHO (Gibco #10743) y un medio completo habitual. El medio completo habitual es elaborado agregando 0.40 mg/L de tropolona, 5.00 mg/L de insulina, 20 mM de HEPES, y 0.075% de Pluronic® F68 a un medio basal habitual que tiene la siguiente fórmula: (valores como mg/L a menos que se especifique de otro modo) 11.01 de cloruro de calcio anhidro, 0.050 de nitrato ferrico-9H2O, 0.420 de sulfato ferroso-7H20, 28.64 de cloruro de magnesio anhidro, 48.84 de sulfato de magnesio anhidro, 312.14 de KCI, 5505.96 de NaCI, 62.57 de fosfato de sodio monobásico, 71.28 de fosfato de sodio dibásico anhidro, 0.432 de sulfato de zinc-7H20, 10.0 de HCI de etanolamina, 6000 de D-glucosa (dextrosa), 0.210 de ácido lipoico tióctico DL, 0.081 2HCI de putresceína, 4.78 de hipoxantina de sodio, 220.24 de piruvato de sodio, 0.730 de timidina, 8.90 de L-alanina, 21 1.23 de HCI de L-arginina, 15.02 de H20 de L-asparagina, 13.31 de ácido L-aspártico, 62.67 de 2HCI de cisteína, 7.360 de ácido L-glutámico, 146.16 de L-Glutamina, 30.0 de glicina, 42.04 de 2 H20 de HCI de L-histidina, 105.11 de L-isoleucina, 105.11 de L-leucina, 146.16 de HCI de L-lisina, 30.03 de L-metionina, 66.07 de L-fenilalanina, 17.27 de L-prolina, 42.04 de L-serina, 95.1 de L-treonina, 16.02 de L-triptofano, 104.1 1 de sal disódica de L-tirosina, 94.1 de L-valina, 8.99 de cloruro de colina, 4.00 de ácido fólico, 12.61 de I inositol, 4.00 de niacinamida, 4.00 de HCI piridoxal, 0.031 de HCI piridoxina, 0.400 de riboflavina, 4.00 de pantotenato de sodio, 4.00 de HCI de tiamina, 0.680 de vitamina B12, y 2200 de bicarbonato de sodio). Las células se centrifugaron a 1000 x g por 15 min. y resuspendieron en medio habitual fresco 50/50 a 2x106 células/ml. Para transfección de lote, 2 mg de ADN(s) totales se usaron para cada litro de células. Para transfección de GluAI -gd de celulas CHO-S, se mezclaron ADN humano GluAI Qflop-Caeng8-pBudCE4.1 (Qiagen) y ADN humano EAAT3 pAN104 (Qiagen, un transportador de glutamina) en una relación de 2:3. Para transfección de Glua1 -y2 de células CHO-S, se usó GluA1 Qflop-Cacng2-pBudCE4.1 humano (Qiagen). Para transfección de GluA1 flip de células CHO-S, se usó DNA humano GluA1 flip pcDNA3.1 (Qiagen). Los DNA(s) y reactivo FreeStyle™ MAX (Invitrogen cat# 16447-500) son agregados a un medio habitual basal (véase arriba) en las proporciones de 10 mg de DNA total: 10 pg de Reactivo FreeStyle™ MAX: 1 mi de medio, para formar un complejo de DNA. Después de 15 minutos, se agrega un volumen apropiado (20% v/v) de complejo de DNA al cultivo preparado de células. Células CHO-S temporalmente transfectadas son recolectadas después de 48 horas y congeladas en alícuotas para uso posterior. La función y farmacología de receptores AMPA en células transfectadas es verificada en alícuotas de células tanto recientemente preparadas como descongeladas.

Células CHO-S transfectadas congeladas que expresan receptores AMPA son descongeladas y plaqueadas en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (medio DMEM) (Gibco, cat# 1 1960) que contiene 5% de Suero Bovino Fetal dializado (Gibco, cat# 26400-036) y 20 mM de HEPES a 50,000 células por cavidad en placas recubiertas de Poli-D-lisina de 384 cavidades (Becton Dickinson, cat#354663) y cultivadas durante la noche a 37°C. En el día del experimento, se preparan dos amortiguadores de carga de tinte de fluorescencia. El amortiguador de carga de tinte Fluo-4 AM consiste de 5 mM de tinte Fluo-4 AM (Molecular Probes, cat# F-14202) en Solución de Sal Balanceada Hank (HBSS) que contiene 20 noM de HEPES (pH 7.4), 2.5 mM de probenecida (Sigma, cat# P8761 , inhibe a los transportadores celulares de bombear hacia afuera el tinte), y 5 nM de Pluronic® F-127 25 (Molecular probes, cat# P3000MP). El amortiguador de carga de tinte Fluo-4 NW se prepara agregando 100 mi de HBSS que contiene 20 mM de HEPES (pH 7.4) y 2.5 mM de probenecida a una botella de tinte Fluo-4 NW (Molecular Probes, paquete de alto rendimiento, cat# F36205). Las células CHO-S GluA1 - g8 y GluA1 g2 cultivadas son cargadas con amortiguador de carga de tinte Fluo-4 AM e incubadas a 22°C por 2 hr. Las células CHO-S GluA1 flip son cargadas en amortiguador de carga de tinte Fluo-4 30 NW e incubadas a 37°C por 30 min. seguido por una incubación adicional de 90 min. a 22°C. Antes del inicio de la exposición de las células a los compuestos, el amortiguador de carga de tinte en la placa celular es removido y se agrega amortiguador de ensayo fresco. El amortiguador de ensayo consiste de HBSS con 20 mM de HEPES (pH 7.4), 2.5 mM de probenecida y 4 mM de CaCI2. El ensayo es iniciado por la adición de compuestos seguido por estimulación de células con glutamato (concentración final = 45 mM) y ciclotiazida (CTZ, concentración final = 20 mM) en amortiguador de ensayo. Los cambios en [Ca++] intracelular son cinéticamente registrados por un lector de placa de imagen de fluorescencia (FLIPR). La inhibición del efecto de glutamato por los compuestos de prueba es expresada como un porcentaje de las respuestas estimuladas por glutamato más CTZ en la presencia de los compuestos de prueba con el efecto visto en la ausencia de compuestos. Las IC50 relativas son calculadas usando una ecuación logística no lineal de 4 parámetros. Los compuestos son evaluados de manera similar usando células CHO-S que expresan GluA1 flip solo o GluA1 flop-y2 para confirmar la actividad selectiva de TARP y dependiente de TARP.

El compuesto del Ejemplo 2 es ensayado esencialmente como se describe anteriormente y se encuentra por inhibir la activación de glutamato más CTZ de receptores GluA1 flop dependientes de TARP g8 a aproximadamente 85.6 + 0.7% (promedio + SEM, n=9), con una IC5o de 74.5 + 17.8 nM (promedio + SEM, n=9), pero no inhiben la isoforma flip desprovista de TARP, ni receptores GluA1 flop dependientes de TARP g2 (límite de ensayo IC50 de 9260 nM).

Por lo tanto, las dosis fisiológicamente relevantes de los compuestos de la invención se espera proporcionen inhibición sustancial de receptores AMPA TARP y8 in vivo, mientras no interactúen sustancialmente con otros receptores fisiológicamente relevantes, como por ejemplo receptores independientes de TARP o receptores dependientes de TARP y2, y de este modo pueden ser útiles en el tratamiento de convulsiones mientras se evitan los efectos indeseados asociados con antagonistas del receptor AMPA no dependiente de TARP.

Modelo de Convulsión Inducida por Pentilentetrazol (PTZ) en Rata: Ratas macho Sprague Dawlcy (de Harían Sprague Dawley. Indianápolis, IN), que pesan 90-110 gramos al tiempo de la prueba, son alojadas 5 por jaula con agua y alimento ad libitum en una habitación de colonia grande con un ciclo de luz estándar (luces encendidas 6 am, luces apagadas 6 pm). Los animales son mantenidos en la habitación de la colonia por al menos 3 días antes de la prueba. Los animales son movidos a una habitación tranquila 1 hr. previo al inicio de la prueba. Los animales son usados solamente una vez.

Los animales son removidos y dosificados con el compuesto de prueba o vehículo (5% de DMSO, 10% de acacia y 0.05% de antiespuma Dow Corning® 1510-US), p.o., 10 mL/Kg, y regresados a sus jaulas de hogar. Veinticinco minutos después de la dosificación, los animales son colocados en un tamiz y el tamiz es invertido 180 grados para probar su deterioro motor. Los animales son registrados 60 seg después de la inversión como sigue: 0 si el animal escala sobre el tamiz; 1 si el animal está colgando sobre el fondo del tamiz; 2 si el animal ha caído del tamiz. Después de terminar la prueba del tamiz, los animales son dosificados S.C. con 35 mg/kg de PTZ en salina en un volumen de 1 ml/kg. Los animales son entonces colocados en jaulas de observación y observados por 30 minutos post-PTZ. Los clonos son definidos como convulsiones clónicas de extremidades delanteras y/o posteriores durante las cuales la rata demuestra pérdida de enderezamiento. La convulsión tónica es definida como pérdida de enderezamiento con extensión de extremidad posterior tónica. La letalidad durante el periodo de observación es también registrada. Los animales son registrados de conformidad con la presencia de un tipo de convulsión específica en cualquier tiempo durante el periodo de observación. Los datos son reportados como el número de animales que tiene un tipo de convulsión dada (ej. 4/5 convulsiones clónicas significa 4 de 5 animales que presentan al menos una convulsión clónica de cualquier duración en cualquier tiempo durante el periodo de observación).

El compuesto del Ejemplo 2 es probado esencialmente como se describe anteriormente en el intervalo de dosificación de 1-10 mg/Kg y se encuentra por proteger las ratas contra convulsiones inducidas por PTZ con una ED50 estimada de 1.74 mg/Kg y 100% de protección a la dosis de 10 mg/Kg, sin algún deterioro motor observado como medido por la prueba de pantalla invertida. Estos datos indican que el compuesto del Ejemplo 2 es eficaz en un modelo de convulsión en rata y, por lo tanto, tales compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de convulsión mientras se evitan efectos indeseados asociados con antagonistas del receptor AMPA no dependientes de TARP.

Modelo de dolor inducido por formalina manual El modelo de dolor inducido por formalina manual es bien conocido para seleccionar compuestos para determinar propiedades analgésicas (Mogil J.S. et al. , Heritability of nociception I: Responses of 11 inbred mouse strains on 12 measures of nociception. Pain 80 (1999) 67-82). El ensayo se realiza en cajas Plexiglás® de aprox. 10 cm x 10 cm x 10 cm de tamaño. Un espejo se coloca en la parte posterior de la jaula para permitir la observación no obstaculizada de la pata inyectada con formalina. Los ratones macho no ayunados (Harían (HSD) CDI-ler) son colocados individualmente en los cubículos al menos 60 min. previo al experimento. Todas pruebas se conducen entre 08:00 y 16:00 hr. y la prueba a temperatura ambiente se mantiene a 21 -23 °C. Dosis múltiples del compuesto de prueba (3, 10 y 30 mg/kg), vehículo (5% de DMSO en 10% de Acacia, 0.05% de antiespuma), y un control positivo (tramadol 80 mg/kg en 1 % de HEC, 0.25% de Tween 80, 0.05% de antiespuma) son administrados perifericamente (p.o.) en tiempos variantes antes de la estimulación con formalina. La formalina (20 mL de una solución al 5% en 0.9% de salina) se inyecta subcutáneamente en la superficie plantar de la pata de la extremidad izquierda con una aguja de calibre 27. La observación inicia inmediatamente después de la inyección de formalina. El dolor inducido por formalina es cuantificado registrando el número de segundos de cada evento de lamida dura en intervalos de 5 minutos. El dolor registrado es medido por 60 min. después de la inyección de formalina. Se observan dos fases de comportamiento de dolor como se describe previamente (Wheeler-Aceto, H., Porrcca, F. and Cowan, A. , The rat paw formalin test: comparison of noxious agents, Pain 40 (1990) 229-238.). La fase temprana inicia inmediatamente después de la inyección de formalina y dura aproximadamente 5 min., seguido por la fase tardía que dura entre 10-15 minutos con una respuesta máxima típicamente observada alrededor de 25-40 min. después de la inyección de formalina. Después del periodo de observación de 60 min., los animales son sacrificados con CO2 seguido por dislocación cervical. De los diferentes parámetros de registro reportados para la prueba de formalina, el tiempo total transcurrido entre la lamida y mordida de la pata inyectada es considerado por ser muy relevante. (Abbott et al. , The formalin test: scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats, Pain 60 (1995) 91-102; Coderre et al., The formalin test: a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating, Pain 54 (1993) 43-50)). El registro de fase temprana es la suma de tiempo recorrido de lamidas (segundos) desde el tiempo 0 a 5 min. El registro de fase tardía se obtiene agregando el número total de segundos recorridos de la lamida desde el minuto 15 hasta el min. 55 del periodo de observación. Los datos son presentados como medias con errores estándares de la media (+ SEM). Los datos son evaluados por análisis de una forma de varianza (ANOVA) y los contrastes apropiados analizados por la prueba “t” de Dunnett por comparación de dos lados.

Las diferencias son consideradas por ser significantes si el valor-P es menos de 0.05. (Abbott, supra.; Coderre, supra.; y Wheeler-Aceto, supra.) El compuesto del Ejemplo 2 es probado esencialmente como se describe anteriormente y se encuentra por reducir significantemente el comportamiento de dolor con un ED5o de 2.61 mg/kg derivado de la siguiente respuesta de dosis: Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del dolor.

Mientras es posible administrar los compuestos empleados en los métodos de esta invención directamente sin alguna formulación, los compuestos son usualmente administrados en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo y al menos un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden ser administradas por una variedad de rutas que incluyen oral, sublingual, nasal, subcutánea, intravenosa, e intramuscular. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para prepararlas son bien conocidos en la téenica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins Co. , 2005).

Las composiciones son preferiblemente formuladas en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 1000 mg, más usualmente aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mg, como por ejemplo aproximadamente 100 mg del ingrediente activo. El término “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente descritas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con al menos un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado.

Los compuestos de Formula I son en general efectivos sobre un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, dosificaciones por día normalmente caen dentro del intervalo de aproximadamente 0.3 mg/kg hasta aproximadamente 15 mg/kg más usualmente desde aproximadamente 0.7 mg/kg hasta aproximadamente 7.5 mg/kg, y como por ejemplo aproximadamente 1.5 mg/kg de peso corporal. En algunos casos los niveles de dosificación por debajo del límite del intervalo mencionado antes pueden ser más que adecuados, mientras en otros casos dosificaciones todavía más grandes pueden ser empleadas sin causar algún efecto secundario nocivo, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no están propuestos para limitar el alcance de la invención en cualquier forma. También puede ser ventajoso administrar la dosis diaria en partes durante el curso de cada día (por ejemplo, 1/2 dosis dos veces al día o 1/3 de dosis tres veces al día). Se entenderá que la cantidad del compuesto actualmente administrado será determinada por un especialista, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la ruta elegida de administración, el compuesto o compuestos actuales administrados, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la severidad de los síntomas del paciente Se contempla que el compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo en una composición farmacéutica de la invención, serán usados para tratar convulsiones por administración crónica para prevenir tales convulsiones y/o por administración aguda para controlar o detener las convulsiones en curso.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

2. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado porque es 6-((S)-1-{1 -[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona.

3. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende 6-((S)-1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1 H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1 ,3-benzotiazol-2-ona, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Un método para tratar convulsiones en un mamífero con epilepsia caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. El método de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado porque el mamífero es un humano.

6. El método de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado porque las convulsiones son convulsiones de comienzo parcial simples o complejas.

7. El método de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado porque el mamífero es un humano.

8. El método de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado porque las convulsiones son convulsiones generalizadas primarias o secundarias.

9. El método de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizado porque el mamífero es un humano.

10. Un compuesto o sal de conformidad con ya sea la Reivindicación 1 o 2, para uso en terapia.

1 1. Un compuesto o sal de conformidad con ya sea la Reivindicación 1 o 2, para uso en el tratamiento de convulsiones en un mamífero con epilepsia.

12. El compuesto para uso de conformidad con la Reivindicación 1 1 , en donde las convulsiones son convulsiones de comienzo parcial simples o complejas.

13. El compuesto para uso de conformidad con la Reivindicación 1 1 , en donde las convulsiones son convulsiones generalizadas primarias o secundarias.

14. El compuesto o sal para uso de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 11 , 12, o 13, en donde el mamífero es un humano.

15. El compuesto o sal para uso de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 11 , 12, 13, o 14, en donde el uso es en combinación simultánea, separada, o secuencial, con otro fármaco antiepileptico.

16. El compuesto o sal para uso de conformidad con la Reivindicación 15, en donde el otro anti-epiléptico es levetiracetam, gabapentina, topiramato, o carbamazepina.

17. Un método para tratar dolor en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

18. El método de conformidad con la Reivindicación 17, caracterizado porque el mamífero es un humano.

19. Un compuesto o sal de conformidad con ya sea la Reivindicación 1 o 2, para uso en el tratamiento del dolor en un mamífero.

20. El compuesto o sal para uso de conformidad con cualquiera de la Reivindicación 19, en donde el mamífero es un humano.