TW201343169A - 使用奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）激酶抑制劑治療癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示治療各種細胞增殖性病症之方法。本發明具體而言揭示藉由投與奧諾拉(Aurora)A激酶之選擇性抑制劑與基於紫杉烷之化學療法(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或歐洲紫杉醇(docetaxel))之組合來治療各種細胞增殖性病症之方法。

Description

使用奧諾拉(AURORA)激酶抑制劑治療癌症的方法
本發明係關於治療各種細胞增殖性病症之方法。具體而言，本發明提供藉由投與奧諾拉(Aurora)A激酶之選擇性抑制劑與基於紫杉烷之化學療法(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或歐洲紫杉醇(docetaxel))之組合來治療各種細胞增殖性病症之方法。
癌症係美國第二大死因且在世界範圍內癌症致死人數佔全部死亡人數的八分之一。在2010年間，美國癌症學會(American Cancer Society)估計僅在美國即會診斷出約1,529,560個新癌症病例，且估計有569,490名美國人將死於癌症。在2008年，在世界範圍內估計診斷出一千二百四十萬個新癌症病例，且有七百六十萬人死於癌症。儘管醫學發展已提高了癌症存活率，但人們仍需要更有效的新療法。
癌症的特徵在於細胞繁殖不受控制。由於抗有絲***劑及抗微管劑在細胞***週期中具有重要作用，故已探索其作為癌症治療之靶。調節自靜止期至細胞增殖之轉變之細胞***週期包含四個階段：G1期、S期(DNA合成)、G2期及M期(有絲***)。未***細胞停留在靜止期G0。抑制有絲***機構導致眾多種結果，主要導致細胞死亡或停滯。
由於抗有絲***劑之效應不僅限於癌細胞，故該等藥物在臨床 環境中之劑量限制性毒性通常表現在快速***組織中，且在抗微管劑情形下經常伴隨出現嚴重的周圍神經病變。因此，抗有絲***劑之狹窄治療指數使得需要理解該等藥物之作用機制，以便有最大機會合理研發該等療法。
傳統抗有絲***劑包括彼等直接干擾微管動力學者，該微管動力學對有絲***紡錘體組裝及隨後之DNA對齊及分離至子細胞中至關重要。目前在臨床環境中使用抗微管劑，例如紫杉烷。舉例而言，太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇具有類似臨床活性譜，包括卵巢癌、肺癌、乳癌、膀胱癌及***癌。
紫杉烷藉由改變微管解聚合之動力學來穩定微管。在培養物中生長之哺乳動物細胞中，高濃度之太平洋紫杉醇使聚集的微管穩定(Schiff及Horwitz(1980)Proc Natl Acad Sci USA 77：1561-1565)。在類似於臨床環境中達成之暴露之較低濃度下，太平洋紫杉醇之主要效應係穩定微管，且由此降低有效紡錘體組裝所需之微管的動態不穩定性。由於此降低，微管不能快速生長及縮短，且其在有絲***期間結合凝集染色體的能力受損。有效染色體對齊由此受影響，且此染色體對齊失敗導致經由紡錘體組裝檢查點介導之有絲***延遲。
紡錘體組裝檢查點確保染色體在後期開始之前正確對齊至中期板上，在後期中姊妹染色分體分離至相對極。有趣的是，在低濃度之太平洋紫杉醇下，已顯示出現無效染色體對齊且未延長有絲***停滯，且太平洋紫杉醇之效應並不依賴於其誘導有絲***停滯或延遲之能力(Chen及Horwitz(2002)Cancer Res 62：1935-1938)；Kelling等人(2003)Cancer Res 63：2794-2801)。
對於太平洋紫杉醇以及其類似物歐洲紫杉醇而言，活體外研究已證實，即使再不出現延長有絲***停滯的濃度下，亦存在異常DNA含量及細胞死亡(Chen及Horwitz(2002)Cancer Res 62：1935-1938； Hernandez-Vargas等人(2007)Cell Cycle 6：780-783；Hernandez-Vargas等人(2007)Cell Cycle 6：2662-2668)。與此發現一致，在異種移植模型中之臨床前研究未能證實在有絲***停滯程度與腫瘤生長抑制之間存在明確聯繫(Gan等人(1998)Cancer Chemother Pharmacol 42：177-182；Milross等人(1996)J Natl Cancer Inst 88：1308-1314；Schimming等人(1999)Cancer Chemother Pharmacol 43：165-172)，且在臨床環境中已報導類似發現(Symmans等人(2000)Clin Cancer Res 6：4610-4617)。
業內公認，抗有絲***化合物損害細胞執行成功***之能力。細胞將無法***且有絲***停滯延長，從而直接導致細胞死亡；或細胞異常***且DNA分配不均(Gascoigne及Taylor(2008)Cancer Cell 14：111-122；Rieder及Maiato(2004)Dev Cell 7：637-651；Weaver及Cleveland(2005)Cancer Cell 8：7-12)。在此一失敗***後，細胞可繼續循環或經歷細胞週期停滯或死亡。已顯示此在用抗有絲***劑治療後之結果多樣性取決於細胞類型以及所用抗有絲***劑之濃度(Gascoigne及Taylor(2008)Cancer Cell 14：111-122；Orth等人(2008)Mol Cancer Ther 7：3480-3489；Shi等人(2008)Cancer Res 68：3269-3276)。
延長之有絲***停滯模型表明，抗腫瘤效應需要持續高濃度之藥物。使用每週一次紫杉烷療法(其與每三週一次紫杉烷療法之時間表具有相當之功效)之發現表明，拆分所投與藥物之總劑量可獲得相同效應。
與太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇相關之毒性類似，且包括作為主要劑量限制性毒性之嗜中性球減少症以及顯著周圍神經病變。事實上，在經重度預治療之患者中通常減小劑量以減輕該等毒性之嚴重程度。在臨床研究中，減小劑量未減小對藥劑之臨床反應，從而表明， 最適生物學劑量可能低於最大耐受劑量(Salminen等人(1999)J Clin Oncol 17：1127)。業內已更常使用每週投與紫杉烷，此乃因臨床數據證實，骨髓抑制降低且臨床反應未減小(Gonzalez-Angulo等人(2008)J Clin Oncol 26：1585)。在乳癌研究中，每週太平洋紫杉醇顯示優於每三週一次給藥之反應率(Seidman等人，J Clin Oncol 26：1642(2008))。然而，每週太平洋紫杉醇已顯示較每三週一次時間表更嚴重之神經病變。
細胞***週期亦涉及各種蛋白質激酶，該等激酶在癌細胞中通常過表現。例如，奧諾拉A激酶係參與若干腫瘤類型之發病機制之關鍵有絲***調節劑。奧諾拉激酶首先在酵母(Ipll)、爪蟾(Xenopus(Eg2))及果蠅(Drosophila(奧諾拉))中識別，其係有絲***之關鍵調節劑。(Embo J(1998)17,5627-5637；Genetics(1993)135,677-691；Cell(1995)81,95-105；J Cell Sci(1998)111(Pt 5),557-572)。在人類中，奧諾拉激酶存在三種同種型，包括奧諾拉A、奧諾拉B及奧諾拉C。奧諾拉A及奧諾拉B在細胞之正常有絲***進展中發揮關鍵作用，而奧諾拉C之活性主要侷限於減數***細胞。奧諾拉A及奧諾拉B在結構上密切相關。其催化結構域位於C-末端，其中二者僅相差幾個胺基酸。在其非催化性N-末端結構域中差異較大。奧諾拉A與奧諾拉B在此區域中之序列差異使得其與不同蛋白質配偶體相互作用，從而使得該等激酶可在有絲***細胞中具有獨特次細胞定位及功能。
儘管奧諾拉B激酶及奧諾拉A激酶二者皆係奧諾拉激酶家族之成員，但其在有絲***過程期間具有不同作用。在正常細胞有絲***過程中，細胞組織兩極紡錘體及兩個放射狀微管陣列，每一陣列在一端集中至紡錘體極且在另一端與染色體相連。在姊妹染色分體即將分離至子細胞中之前，染色體沿直線佈置(‘中期板’)。此組織兩極有絲***紡錘體及完全對齊染色體之過程用於確保細胞之整套染色體在有絲 ***期間之完整性。
奧諾拉A基因(AURKA)定位於染色體20q13.2上，該基因通常在眾多種腫瘤類型中以高發生率擴增或過表現。(Embo J(1998)17,3052-3065；Int J Cancer(2006)118,357-363；J Cell Biol(2003)161,267-280；Mol Cancer Ther(2007)6,1851-1857；J Natl Cancer Inst(2002)94,1320-1329)。已將增加之奧諾拉A基因表現與癌症之病因學及惡化之預後相關聯。(Int J Oncol(2004)25,1631-1639；Cancer Res(2007)67,10436-10444；Clin Cancer Res(2004)10,2065-2071；Clin Cancer Res(2007)13,4098-4104；Int J Cancer(2001)92,370-373；Br J Cancer(2001)84,824-831；J Natl Cancer Inst(2002)94,1320-1329)。此概念已在實驗模型中得到支持，從而證實，奧諾拉A過表現導致致癌轉化。(Cancer Res(2002)62,4115-4122；Mol Cancer Res(2009)7,678-688；Oncogene(2006)25,7148-7158；Cell Res(2006)16,356-366；Oncogene(2008)27,4305-4314；Nat Genet(1998)20,189-193)。人們懷疑奧諾拉A激酶之過表現會導致奧諾拉A與其調節配偶體之間之化學計量失衡，從而引起染色體不穩定及後續轉化事件。奧諾拉A之可能的致癌作用已使人們非常關注在治療癌症時靶向此激酶。
作為有絲***之關鍵調節劑，奧諾拉A在有絲***啟動及正常細胞有絲***進展中具有至關重要的作用。(Nat Rev Mol Cell Biol(2003)4,842-854；Curr Top Dev Biol(2000)49,331-42；Nat Rev Mol Cell Biol(2001)2(1),21-32)。在正常細胞週期期間，奧諾拉A激酶首先在G2階段表現，其中其定位至中心體且在中心體成熟及分離以及在細胞有絲***啟動中發揮作用。在有絲***細胞中，奧諾拉A激酶主要定位至中心體及初期有絲***紡錘體之近端部分。在該處其與一組不同蛋白質相互作用並將其磷酸化，該組蛋白質共同作用於有絲分 裂紡錘體極及紡錘體之形成、紡錘體在著絲點處至姊妹染色分體之附接、隨後之染色體對齊及分離、紡錘體組裝檢查點及細胞質***中。(J Cell Sci(2007)120,2987-2996；Trends Cell Biol(1999)9,454-459；Nat Rev Mol Cell Biol(2003)4,842-854；Trends Cell Biol(2005)15,241-250)。
儘管選擇性抑制奧諾拉A激酶導致延遲有絲***啟動(The Journal of biological chemistry(2003)278,51786-51795)，但通常細胞儘管具有無活性奧諾拉A激酶卻仍進入有絲***。已選擇性抑制奧諾拉A激酶之細胞顯示多種有絲***缺陷，包括異常有絲***紡錘體(單極或多極紡錘體)及染色體對齊過程中之缺陷。隨著時間流逝，單極及多極紡錘體可分解形成兩個相對紡錘體極，但一些該等缺陷可經由缺陷型有絲***立即導致細胞死亡。儘管因奧諾拉A激酶抑制所致之紡錘體缺陷大概經由活化紡錘體組裝檢查點而誘導有絲***延遲，但細胞最終以接近未處理細胞之頻率***。(Mol Cell Biol(2007)27(12),4513-25；Cell Cycle(2008)7(17),2691-704.；Mol Cancer Ther(2009)8(7),2046-56.)。此不適當之細胞***在由於缺少奧諾拉A激酶功能所致之對紡錘體組裝檢查點之緩慢作用之抑制後出現。(Cell Cycle(2009)8(6),876-88)。在不存在奧諾拉A激酶功能時形成之兩極紡錘體通常顯示染色體對齊及分離缺陷，包括中期之染色體集合缺陷、後期之落後染色體及末期橋。
與染色體分離缺陷一致，經奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑MLN8054處理之細胞發生隨時間而增強之非整倍體性。在經由缺陷型有絲***反覆繼代後，經MLN8054處理之細胞通常將經歷衰老，即具有獨特形態學特徵之不可逆生長停滯。(Mol Cancer Res(2010)8(3),373-84)。在一些細胞系中，經MLN8054處理之細胞離開有絲***並活化p53依賴性有絲***後G1檢查點，其隨後誘導p21及Bax，從 而導致G1停滯且隨後誘導細胞凋亡。(Mol.Cancer Ther(2009)8(7),2046-56)。一些細胞亦可離開有絲***而不發生細胞質***。該等細胞進入細胞週期之G1期且正常DNA含量倍增，且因此稱作G1四倍體細胞。最後，一些細胞可***，但卻伴隨嚴重的染色體***缺陷(Mol Cell Biol(2007)27(12),4513-25)。在後兩種結果中，異常有絲***導致引起細胞死亡或停滯之有害的非整倍體性。或者，該等細胞中之一部分有可能可抵抗該等最終結果並再次進入細胞週期，此乃引已證實非整倍體性可既係腫瘤細胞生長之抑制劑亦係其促進劑。
慮及參與驅動細胞週期之蛋白質激酶之重要性，若可研發出靶向該等激酶之更有效治療方案可係有益的。具體而言，與抗有絲***劑組合之治療方案可有助於患有細胞增殖性病症之患者，且甚至有可能降低復發率或克服有時在該等患者中觀察到之對特定抗癌劑之抗性。
藥物耐受性及副作用之發病率在編製治療細胞增殖性病症之劑量及時間表選擇中係重要考慮因素。舉例而言，需要使用導致嚴重不良事件(例如嗜中性球減少症)之治療劑(例如紫杉烷)之治療可因患者順應性不足或因無法向患者投與有效治療劑量而失效。類似地，在較長時段中產生活性成份之較高有效濃度之治療可提供提高之治療功效。因此，業內需要新穎癌症治療方案，包括組合療法，其避免或改善因毒性所致之不良副作用，同時藉由達成改良之暴露功效來提供提高之治療功效。
圖1顯示阿力斯替(alisertib)與太平洋紫杉醇之組合在NCI-H69小細胞肺癌腫瘤模型中之抗腫瘤活性(隨時間而變之平均腫瘤體積)。
圖2顯示阿力斯替與太平洋紫杉醇之組合在NCI-H82小細胞肺癌腫瘤模型中之抗腫瘤活性(隨時間而變之平均腫瘤體積)。
圖3顯示阿力斯替與太平洋紫杉醇之組合在CTG-0166原發性小細胞肺癌腫瘤模型中之抗腫瘤活性(隨時間而變之平均腫瘤體積)。
1. 一般說明
如上文所論述，業內仍需要提供用於治療癌症之替代性療法，尤其彼等避免或改善現有療法之不良副作用者。儘管奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑與紫杉烷之組合已顯示加和性及協同性抗腫瘤活性，但嗜中性球減少症仍係常見劑量限制性毒性。
本發明者已發現，將標準每週太平洋紫杉醇劑量自約80mg/m2降低至約60mg/m2容許達成顯著較高之阿力斯替(MLN8237)劑量，且具有可接受之耐受性特徵而不損失功效。約10mg BID(每日兩次)之阿力斯替劑量係與約80mg/m2太平洋紫杉醇之標準每週劑量組合可達成之最大耐受劑量。意外的是，在將每週太平洋紫杉醇劑量降低至約60mg/m2時，高達約40mg BID之顯著較高之與太平洋紫杉醇組合之阿力斯替劑量可被耐受。
因此，本發明係關於治療細胞增殖性病症之方法，其包含向有需要之患者投與奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑且同時或依序投與紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇)，其中每一藥劑之量在組合使用時係有效治療量。
2. 定義
本文所用術語「細胞增殖性病症」及「癌症」係指特徵在於以下之細胞病症：細胞增殖不受控制或失調、細胞分化降低、能不適當地侵入周圍組織及/或能在異位位點建立新生長。術語「細胞增殖性病症」及「癌症」包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。術語「細胞增殖性病症」及「癌症」涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及血管之疾病。術語「細胞增殖性病症」及「癌症」進一步涵蓋原發 性及轉移性癌症。本文所用術語「細胞增殖性病症」包括(但不限於)癌性過度增殖性病症(例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎臟癌症、肝癌、腎癌、卵巢癌、***癌、結腸直腸癌、結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症或甲狀腺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、神經胚細胞瘤及急性淋巴細胞性白血病(ALL))；非癌性過度增殖性病症(例如，皮膚之良性增生(例如，牛皮癬)、再狹窄及良性***肥大(BPH))；及與血管發生或血管生成相關之疾病(例如，腫瘤血管生成、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、***癌、結腸癌及表皮樣癌)。
本文所用術語「患者」意指動物，較佳哺乳動物，且最佳人類。在一些實施例中，患者在開始根據本發明方法治療之前已經藥劑(例如，奧諾拉A激酶選擇性抑制劑或紫杉烷)治療。在一些實施例中，患者係具有發生或經歷增殖性病症復發之風險之患者。
表述「有效治療」及「治療效應」係指包括(但不限於)對本文所論述增殖性病症之症狀之治療或改善之益處。應瞭解，藥劑之有效治療量或提供治療效應所需之量將端視既定應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病狀況(例如，欲治療病況之嚴重性、特定抑制劑、投與途徑以及個別患者之年齡、體重、一般健康情況及反應)而變化，其可由熟習此項技術者容易地確定。舉例而言，與一定量之紫杉烷組合之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之量若足以實現本文所論述增殖性病症之症狀之治療或改善則係有效治療。
表述「有效預防」及「預防效應」係指包括(但不限於)對本文所論述增殖性病症之症狀之預防之益處。應瞭解，藥劑之有效預防量或提供預防效應所需之量將端視既定應用(活體外或活體內)或所預防個 體及疾病狀況(例如，欲預防病況之嚴重性、特定抑制劑、投與途徑以及個別患者之年齡、體重、一般健康情況及反應)而變化，其可由熟習此項技術者容易地確定。舉例而言，與一定量之紫杉烷組合之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之量若足以實現本文所論述增殖性病症之症狀之預防則係有效預防。
本文所用術語「奧諾拉A激酶」係指參與有絲***進展之絲胺酸/蘇胺酸激酶。奧諾拉A激酶亦稱作AIK、ARK1、AURA、BTAK、STK6、STK7、STK15、奧諾拉2、MGC34538及AURKA。眾多種在細胞***中發揮作用之細胞蛋白質係奧諾拉A激酶之磷酸化受質，包括(但不限於)p53、TPX-2、XIEg5(在爪蟾中)及D-TACC(在果蠅中)。奧諾拉A激酶本身亦係自身磷酸化(例如在Thr288)之受質。較佳地，奧諾拉A激酶係人類奧諾拉A激酶。
術語「奧諾拉A激酶之抑制劑」或「奧諾拉A激酶抑制劑」用於表示能與奧諾拉A激酶相互作用並抑制其酶活性之化合物。抑制奧諾拉A激酶酶活性意指降低奧諾拉A激酶磷酸化受質肽或蛋白質之能力。在不同實施例中，該奧諾拉A激酶活性之降低係至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在不同實施例中，降低奧諾拉A激酶酶活性所需奧諾拉A激酶抑制劑之濃度低於約1μM、低於約500nM、低於約100nM或低於約50nM。較佳地，抑制奧諾拉A激酶酶活性所需濃度低於抑制奧諾拉B激酶酶活性所需之抑制劑濃度。在不同實施例中，降低奧諾拉A激酶酶活性所需奧諾拉A激酶抑制劑之濃度係降低奧諾拉B激酶酶活性所需抑制劑濃度之至多約2分之一、至多約5分之一、至多約10分之一、至多約20分之一、至多約50分之一、至多約100分之一、至多約500分之一或至多約1000分之一。
抑制奧諾拉A及抑制奧諾拉B產生顯著不同之細胞表現型。(Proc.Natl.Acad.Sci.(2007)104：4106；Mol Cancer Ther(2009)8(7),2046- 56；Chem Biol.(2008)15(6)552-62)。舉例而言，在不存在奧諾拉B抑制時抑制奧諾拉A導致有絲***指數增加，如量化在絲胺酸10上磷酸化之組蛋白H3(pHisH3)所量測。pHisH3係奧諾拉B在生理學系統(例如完整細胞)中之唯一受質。與之相比，抑制奧諾拉B或雙重抑制奧諾拉A及奧諾拉B使pHisH3減少。因此，本文所用術語「奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑」或「選擇性奧諾拉A激酶抑制劑」係指在有效抗腫瘤濃度下展現奧諾拉A激酶抑制劑表現型之抑制劑。在一些實施例中，在以血漿中之游離部分調節濃度(Cave)等效於以最大耐受劑量(MTD)在人類血漿中達成之游離部分調節濃度之劑量投與小鼠時，選擇性奧諾拉A激酶抑制劑引起瞬時有絲***延遲，如藉由量化pHisH3所量測。本文所用「游離部分調節濃度」係指游離藥物(未結合蛋白質)之血漿濃度。
本文所用術語「紫杉烷」係指一類由紫杉屬(Taxus(紅豆杉))植物產生之二萜。紫杉烷之實例包括(但不限於)太平洋紫杉醇(TAXOL®)、歐洲紫杉醇(TAXOTERE®)及ABRAXANE®(太平洋紫杉醇注射劑)。
本文所用術語「組合」係指在同一患者之同一疾病或病況之治療中使用選擇性奧諾拉A激酶抑制劑及紫杉烷二者。如下文進一步闡述，除非明確指明，否則術語「組合」不限制投與選擇性奧諾拉A激酶抑制劑或紫杉烷之定時。
本文所用術語「約(about)」意指大約(approximately)、在……的附近(in the region of)、大致(roughly)或大約(around)。在術語「約」結合數值範圍使用時，其藉由將邊界擴展至高於及低於所述數值來修飾此範圍。通常，本文使用術語「約」將數值修飾為高於及低於所述數值10%。
本文所用術語「包含」意指「包括(但不限於)」。
本文所用術語「脂肪族」或「脂肪族基團」意指經取代或未經取代之直鏈、具支鏈或環狀C1-12烴，其完全飽和或其含有一或多個不飽和單元但其並非芳香族。舉例而言，適宜脂肪族基團包括經取代或未經取代之直鏈、具支鏈或環狀烷基、烯基、炔基及其雜合體，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
單獨或作為更大部分基團中之一部分使用之術語「環脂肪族」係指具有3員至約14員之飽和或部分不飽和環狀脂肪族環系統，其中該脂肪族環系統視情況經取代。在一些實施例中，環脂肪族係具有3-8個或3-6個環碳原子之單環烴。非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。在一些實施例中，環脂肪族係具有6-12個、6-10個或6-8個環碳原子之橋接或稠合二環烴，其中該二環環系統中之任一個別環具有3-8員。
在一些實施例中，環脂肪族環上之兩個相鄰取代基連同中間環原子一起形成具有0-3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子之視情況經取代之稠合5員至6員芳香族環或3員至8員非芳香族環。因此，術語「環脂肪族」包括稠合至一或多個芳基、雜芳基或雜環基環之脂肪族環。非限制性實例包括二氫茚基、5,6,7,8-四氫喹喏啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中該基團或附接點位於該脂肪族環上。術語「環脂肪族」可與術語「碳環(carbocycle)」、「碳環基(carbocyclyl)」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」互換使用。
單獨或作為更大部分基團中之一部分使用之術語「芳基」及「芳-」(例如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)係指包含一至三個環之C6至C14芳香族烴，每一環視情況經取代。較佳地，芳基係C6-10芳基。芳基包括(但不限於)苯基、萘基及蒽基。在一些實施例中，芳基環上之兩個相鄰取代基連同中間環原子一起形成具有0-3個 選自由O、N及S組成之群之環雜原子之視情況經取代之稠合5員至6員芳香族環或4員至8員非芳香族環。因此，本文所用術語「芳基」包括芳香族環稠合至一或多個雜芳基、環脂肪族或雜環基環之基團，其中該基團或附接點位於該芳香族環上。該等稠合環系統之非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡噁基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、茀基、二氫茚基、啡啶基、四氫萘基、吲哚啉基、啡噁基、苯并二噁烷基及苯并間二氧雜環戊烯基。芳基可為單環、二環、三環或多環，較佳為單環、二環或三環，更佳為單環或二環。術語「芳基」可與術語「芳基」、「芳基部分」及「芳基環」互換使用。
「芳烷基」或「芳基烷基」包含共價附接至烷基之芳基，該二者中之任一者獨立地視情況經取代。較佳地，芳烷基係C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基或C6-10芳基(C1-3)烷基，包括(但不限於)苄基、苯乙基及萘基甲基。
單獨或作為更大部分基團中之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如，雜芳烷基或「雜芳烷氧基」)係指具有5至14個環原子，較佳5、6、9或10個環原子之基團，其具有6、10或14個以環狀陣列共享之π電子，且除碳原子外尚具有1至4個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，以及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。在一些實施例中，雜芳基上之兩個相鄰取代基連同中間環原子一起形成具有0-3個選自由O、N及 S組成之群之環雜原子之視情況經取代之稠合5員至6員芳香族環或4員至8員非芳香族環。因此本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香族環稠合至一或多個芳基、環脂肪族或雜環基環之基團，其中該基團或附接點位於該雜芳香族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡噁基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁-3(4H)-酮。雜芳基可為單環、二環、三環或多環，較佳為單環、二環或三環，更佳為單環或二環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳香族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
本文所用術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環系環」可互換使用且係指穩定3員至7員單環或係指稠合7員至10員或橋接6員至10員二環系雜環部分基團，其係飽和或部分不飽和且除碳原子外尚具有一或多個，較佳1至4個如上文所定義之雜原子。在與雜環之環原子相關使用時，術語「氮」包括經取代之氮。例如：在具有1-3個選自氧、硫或氮之雜原子之雜環基環中，氮可係N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或+NR(如在N-經取代之吡咯啶基中)。雜環系環之任一雜原子或碳原子處可在產生穩定結構下附接側基，且任一環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及啶基。
在一些實施例中，雜環系環上之兩個相鄰取代基連同中間環原子一起形成具有0-3個選自由O、N及S組成之群之環雜原子之視情況經取代之稠合5員至6員芳香族環或3員至8員非芳香族環。因此，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基」、「雜環部分」及「雜環基團」在本文中可互換使用且包括其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環之基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、基、啡啶基或四氫喹啉基，其中該基團或附接點位於該雜環基環上。雜環基可為單環、二環、三環或多環，較佳為單環、二環或三環，更佳為單環或二環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
本文所用術語「部分不飽和」係指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
術語「鹵代脂肪族」、「鹵代烷基」、「鹵代烯基」及「鹵代烷氧基」係指視情況經一或多個鹵素原子取代之脂肪族基團、烷基、烯基或烷氧基。本文所用術語「鹵素」或「鹵基」意指F、Cl、Br或I。術語「氟代脂肪族」係指鹵素為氟之鹵代脂肪族。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，即-(CH2)n-，其中n係正整數，較佳係1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子經取代基替代之聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經取代脂肪族基團闡述之彼等。伸烷基鏈亦可在一或多個位置經脂肪族基團或經取代脂肪族基團取代。
本文所用術語「經取代」意指，指定部分之氫基經特定取代基之基團替代，前提係取代產生穩定或化學上可行之化合物。本文所用片語「一或多個取代基」係指取代基之數目等於一至基於可用鍵結位點之數目而可能的最大取代基數目，前提係滿足上述穩定性及化學可 行性條件。除非另外指明，否則視情況經取代之基團可在基團之每一可取代位置具有取代基，且取代基可相同或不同。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及諸如此類中之芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基及諸如此類中之雜芳基部分)可含有一或多個取代基。芳基或雜芳基之不飽和碳原子上之適宜取代基之實例包括-鹵基、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)=C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3Ro、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2Ro、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*及-P(O)(NR+)-N(R+)2；或兩個相鄰取代基連同其中間原子一起形成具有0-3個選自由N、O及S組成之群之環原子之5-6員不飽和或部分不飽和環。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及諸如此類中之芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基及諸如此類中之雜芳基部分)可含有一或多個取代基。芳基或雜芳基之不飽和碳原子上之適宜取代基之實例包括-鹵基、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)=C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3Ro、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2Ro、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+)2、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*及-P(O)(NR+)-N(R+)2；或兩個相鄰取代基 連同其中間原子一起形成具有0-3個選自由N、O及S組成之群之環原子之5-6員不飽和或部分不飽和環。
每一R+獨立地為氫或視情況經取代之脂肪族基團、芳基、雜芳基或雜環基，或同一氮原子上之兩個R+連同該氮原子一起形成除氮原子外具有0-2個選自N、O及S之環雜原子之5-8員芳香族或非芳香族環。每一R*獨立地為氫或視情況經取代之脂肪族基團、芳基、雜芳基或雜環基。每一Ro係視情況經取代之脂肪族或芳基。
脂肪族基團或非芳香族雜環系環可經一或多個取代基取代。脂肪族基團或非芳香族雜環系環之飽和碳上之適宜取代基之實例包括(但不限於)上文針對芳基或雜芳基之不飽和碳列示之彼等及以下：=O、=S、=C(R*)2、=N-N(R*)2、=N-OR*、=N-NHC(O)R*、=N-NHCO2Ro、=N-NHSO2Ro或=N-R*，其中每一R*及Ro係如上文所定義。
非芳香族雜環系環之氮原子上之適宜取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*-C(O)CH2C(O)R*、-SO2R*、-SO2N(R*)2、-C(=S)N(R*)2、-C(=NH)-N(R*)2及-NR*SO2R*；其中每一R*係如上文所定義。
除非另有說明，否則本文所繪示結構意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構但氫原子經氘或氚替代或碳原子經13C或14C富集碳替代之化合物在本發明範圍內。
熟習此項技術者應瞭解，本文所述之某些化合物可以互變異構形式存在，該等化合物之所有該等互變異構形式皆在本發明範圍內。除非另有說明，否則本文所繪示結構亦意欲包括該結構之所有立體化學形式；即每一不對稱中心之R及S構型。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構及非鏡像異構混合物在本發明範圍內。
3. 具體實施方式 奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑
在本發明之方法、醫藥組合物及套組中可使用任何能選擇性抑制奧諾拉A激酶酶活性之分子。在一些實施例中，選擇性奧諾拉A激酶抑制劑係小分子量化合物。具體而言，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑包括本文所述之化合物以及諸如以下等文獻中揭示之化合物：美國公開案第2008/0045501號、美國專利第7,572,784號、WO 05/111039、WO 08/021038、美國專利第7,718,648號、WO 08/063525、美國公開案第2008/0167292號、美國專利第8,026,246號、WO 10/134965、美國公開案第2010/0310651號、WO 11/014248、美國公開案第2011/0039826號及美國公開案第2011/0245234號，每一文獻係全文以引用方式併入本文中；4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉、KW-2449(Kyowa)、ENMD-2076(EntreMed)及MK-5108(Vertex/Merck)。該等化合物中任一者之溶劑化及水合形式亦適用於本發明之方法、醫藥組合物及套組中。該等化合物中任一者之醫藥上可接受之鹽及該等鹽之溶劑化及水合形式亦適用於本發明之方法、醫藥組合物及套組中。該等選擇性奧諾拉A激酶抑制劑可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式來製備，包括(但不限於)本文所提及之參考文獻中詳細闡述之合成方法。
可在活體外或活體內分析奧諾拉A激酶抑制劑之選擇性結合及/或抑制奧諾拉A激酶之能力。活體外分析包括測定對奧諾拉A激酶磷酸化受質蛋白或肽之能力之選擇性抑制。替代性活體外分析量化化合物選擇性結合奧諾拉A激酶之能力。選擇性抑制劑結合可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/奧諾拉A激酶複合物及測定所結合放射性標記之量來量測。或者，選擇性抑制劑結合可藉由運 行競爭性實驗來測定，其中將新抑制劑與結合至已知放射性配體之奧諾拉A激酶一起培育。亦可分析化合物之影響由奧諾拉A激酶活性介導之細胞或生理學功能之能力。為評價對奧諾拉A激酶之超過對奧諾拉B激酶之選擇性，亦可使用與上文針對奧諾拉A激酶所述之分析類似之分析在活體外及活體內分析抑制劑選擇性結合及/或抑制奧諾拉B激酶之能力。可在活體外及活體內藉由對pHisH3之免疫螢光檢測來分析抑制劑在不存在奧諾拉B激酶抑制時抑制奧諾拉A激酶之能力。(Proc.Natl.Acad.Sci.(2007)104,4106)。對該等活性中每一者之分析皆為業內所知。
在一些實施例中，選擇性奧諾拉A激酶抑制劑表示為式( V )：
或其醫藥上可接受之鹽；其中：Ra選自由以下組成之群：C1-3脂肪族、C1-3氟代脂肪族、-R1、-T-R1、-R2及-T-R2；T係視情況經氟取代之C1-3伸烷基鏈；R1係視情況經取代之芳基、雜芳基或雜環基；R2選自由以下組成之群：鹵基、-C≡C-R3、-CH=CH-R3、-N(R4)2及-OR5；R3係氫或視情況經取代之脂肪族基團、芳基、雜芳基或雜 環基；每一R4獨立地為氫或視情況經取代之脂肪族基團、芳基、雜芳基或雜環基；或同一氮原子上之兩個R4連同該氮原子一起形成除氮原子外具有0-2個選自N、O及S之環雜原子之視情況經取代之5員至6員雜芳基或4員至8員雜環基環；R5係氫或視情況經取代之脂肪族基團、芳基、雜芳基或雜環基；且Rb選自由以下組成之群：氟、氯、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3及-OCH2CF3。
在一些實施例中，R1係視情況經一個或兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之5員或6員芳基、雜芳基或雜環基環：鹵基、C1-3脂肪族及C1-3氟代脂肪族。在某些實施例中，R1係視情況經一個或兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代之苯基、呋喃基、吡咯啶基或噻吩基環：鹵基、C1-3脂肪族及C1-3氟代脂肪族。
在一些實施例中，R3係氫、C1-3脂肪族、C1-3氟代脂肪族或-CH2-OCH3。
在一些實施例中，R5係氫、C1-3脂肪族或C1-3氟代脂肪族。
在某些實施例中，Ra係鹵基、C1-3脂肪族、C1-3氟代脂肪族、-OH、-O(C1-3脂肪族)、-O(C1-3氟代脂肪族)、-C≡C-R3、-CH=CH-R3或視情況經取代之吡咯啶基、噻吩基、呋喃基或苯基環，其中R3係氫、C1-3脂肪族、C1-3氟代脂肪族或-CH2-OCH3。在某些特定實施例中，Ra選自由以下組成之群：氯、氟、C1-3脂肪族、C1-3氟代脂肪族、-OCH3、-OCF3、-C≡C-H、-C≡C-CH3、-C≡C-CH2OCH3、-CH=CH2、-CH=CHCH3、N-甲基吡咯啶基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基及甲苯基。
表1提供式( V )化合物之具體實例之化學名稱。
在一個實施例中，式(V)化合物係4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸(阿力斯替(MLN8237))或其醫藥上可接受之鹽。在另一個實施例中，式(V)化合物係4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉。在另一個實施例中，式(V)化合物係4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉一水合物。在另一個實施例中，式(V)化合物係4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉多晶形式2，如美國公開案第2008/0167292號、美國專利第8,026,246號及美國公開案第2011/0245234號中所述，每一文獻皆係全文以引用方式併入本文中。
本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等在正確醫學判斷範圍內適用於接觸人類及低等動物組織而不會產生過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且具有相稱之合理效益/風險比之鹽。「醫藥上可接受之鹽」意指本發明化合物之任何無毒性鹽或酯鹽，其在投與接受者後能直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。本文所用術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦係奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑。
若在醫藥組合物中使用奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之醫藥上可 接受之鹽，則該鹽較佳衍生自無機或有機酸或鹼。適宜鹽之綜述參見(例如)Berge等人，J.Pharm.Sci.66：1-19(1977)及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000。
適宜酸加成鹽之非限制性實例包括以下鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
適宜鹼加成鹽包括(但不限於)銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)、與有機鹼形成之鹽(例如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、第三丁基胺、乙二胺、乙醇胺及膽鹼)及與胺基酸(例如精胺酸、離胺酸等)形成之鹽。
此外，鹼性含氮基團可用諸如以下等試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴及苯乙基溴；及其他試劑。藉此獲得水或油可溶或可分散之產物。
奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑與紫杉烷之組合之劑量及投與
奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之有效治療量或適宜劑量取決於多種因素，包括欲治療病況之嚴重性、特定抑制劑、投與途徑以及個別 患者之年齡、體重、一般健康狀況及反應。在某些實施例中，適宜劑量係達成有效暴露者，如藉由增加之皮膚有絲***指數、或腫瘤有絲***細胞中降低之染色體對齊及紡錘體雙極性、或癌症患者中有效暴露之其他標準量度所量測。在某些實施例中，適宜劑量係達成治療反應者，如藉由腫瘤消退、或疾病進展之其他標準量度、無進展存活或總體存活來量測。在其他實施例中，適宜劑量係達成此治療反應且亦使與治療劑投與相關之任何副作用降至最低者。
奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之呈單一或分次或多次劑量之適宜日劑量一般可在作為單一藥劑之最大耐受劑量之約10%至約100%範圍內。在某些實施例中，適宜劑量為作為單一藥劑之最大耐受劑量之約15%至約100%。在一些其他實施例中，適宜劑量為作為單一藥劑之最大耐受劑量之約25%至約90%。在一些其他實施例中，適宜劑量為作為單一藥劑之最大耐受劑量之約30%至約80%。在一些其他實施例中，適宜劑量為作為單一藥劑之最大耐受劑量之約40%至約75%。在一些其他實施例中，適宜劑量為作為單一藥劑之最大耐受劑量之約45%至約60%。在其他實施例中，適宜劑量為作為單一藥劑之最大耐受劑量之約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約105%或約110%。
阿力斯替之呈單一或分次或多次劑量之適宜日劑量一般可在每天約20mg至約120mg範圍內。阿力斯替之呈單一或分次或多次劑量之其他適宜日劑量一般可在每天約40mg至約80mg範圍內。阿力斯替之呈單一或分次或多次劑量之其他適宜日劑量一般可在每天約60mg至約80mg範圍內。在某些實施例中，適宜劑量為每日兩次約10mg至每日兩次約40mg。在一些其他實施例中，適宜劑量為每日兩次約20mg至每日兩次約40mg。在一些其他實施例中，適宜劑量為每日兩次 約30mg至每日兩次約50mg。在一些其他實施例中，適宜劑量為每日兩次約30mg至每日兩次約40mg。在一些其他實施例中，適宜劑量為每日兩次約40mg至每日兩次約50mg。在其他實施例中，適宜劑量為每天約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、每天約95mg、每天約100mg、每天約105mg、每天約110mg、每天約115mg或每天約120mg。在某些其他實施例中，適宜劑量為每日兩次約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg或約60mg。
應理解，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之適宜劑量可在白天或夜晚之任何時間服用。在一些實施例中，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之適宜劑量係在早晨服用。在一些其他實施例中，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之適宜劑量係在晚上服用。在一些其他實施例中，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之適宜劑量係在早晨及晚上服用。應理解，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之適宜劑量可與食物一起或不與食物一起服用。在一些實施例中，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之適宜劑量係用餐時服用。在一些實施例中，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之適宜劑量係空腹服用。
太平洋紫杉醇之呈單一或分次或多次劑量之適宜每週劑量一般可在每週約40mg/m2至約80mg/m2範圍內。太平洋紫杉醇之呈單一或分次或多次劑量之其他適宜每週劑量一般可在每週約50mg/m2至約75mg/m2範圍內。太平洋紫杉醇之呈單一或分次或多次劑量之其他適宜每週劑量一般可在每週約60mg/m2至約70mg/m2範圍內。在其他實施例中，適宜每週劑量為每週約40mg/m2、約45mg/m2、約50mg/m2、約55mg/m2、約60mg/m2、約65mg/m2、約70mg/m2或約75mg/m2。
另外，應瞭解，可投與該等治療劑中任一者之頻率可為在以下時段中一次或一次以上：約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約20天、約28天、約一週、約2週、約3週、約4週、約1個月、約每2個月、約每3個月、約每4個月、約每5個月、約每6個月、約每7個月、約每8個月、約每9個月、約每10個月、約每11個月、約每年、約每2年、約每3年、約每4年或約每5年。
舉例而言，可在特定時段內每天、每週、每兩週或每個月投與藥劑。在一些實施例中，可在三天時段內每天投與一定量之選擇性奧諾拉A激酶抑制劑。或者，可在特定時段內每天、每週、每兩週或每個月投與藥劑，之後係特定非治療時段。在一些實施例中，可在三天內每天投與一定量之選擇性奧諾拉A激酶抑制劑，之後四天不投與，之後在三天內每天投與，之後再四天不投與，之後在三天內每天投與，之後再四天不投與。在一些實施例中，可在三週時段內每週投與一定量之紫杉烷。
在一些實施例中，將選擇性奧諾拉A激酶抑制劑及紫杉烷週期性投與患者。週期療法涉及在一段時間內投與第一藥劑(例如，第一預防性或治療性藥劑)，之後在一段時間內投與第二藥劑及/或第三藥劑(例如，第二及/或第三預防性或治療性藥劑)且重複此依序投與。週期療法可降低對一或多種療法之抗性之發生，避免或降低一種療法之副作用及/或改良治療之功效。
在一些實施例中，在投與藥劑之治療時段後係特定持續時間之非治療時段，在此期間不向患者投與治療劑。在此非治療時段後可係一系列在相同或不同時間長度內之相同或不同頻率之後續治療及非治療時段。在一些實施例中，治療與非治療時段交替進行。應理解，週期療法中之治療時段可繼續直至患者達成完全反應或部分反應，此時可停止治療。或者，週期療法中之治療時段可繼續直至患者達成完全 反應或部分反應，此時治療時段可繼續進行特定週期數。在一些實施例中，不論患者反應如何，治療時段之長度可為特定週期數。在一些其他實施例中，治療時段之長度可繼續直至患者復發。
舉例而言，可在3天內每日兩次投與一定量之選擇性奧諾拉A激酶抑制劑，之後11天不治療，之後3天每日兩次投與。在一些實施例中，治療與非治療時段交替進行。在其他實施例中，在投與第一量之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑之第一治療時段後可係投與相同或不同量之奧諾拉A激酶之相同或不同選擇性抑制劑之另一治療時段。在第二治療時段後可係其他治療時段。在治療及非治療時段期間，可向患者投與一或多種其他治療劑。
在一個實施例中，按28天投藥時間表投與，其中按時間表在3天內每日兩次投與選擇性奧諾拉A激酶抑制劑，之後4天不投與，每週重複持續三週；同時每週一次投與第一劑量之太平洋紫杉醇，每週重複持續3週(每日兩次選擇性奧諾拉A激酶抑制劑係在28天時間表之第1天、第2天、第3天、第8天、第9天、第10天、第15天、第16天及第17天給予；且每週太平洋紫杉醇係在第1天、第8天及第15天給予)。在一些實施例中，用於本文所述選擇性奧諾拉A激酶抑制劑之投藥時間表係用於投與阿力斯替之投藥時間表。
在另一個實施例中，按28天投藥時間表投與，其中按時間表在2天內每日兩次投與選擇性奧諾拉A激酶抑制劑，之後5天不投與，每週重複持續三週；同時每週一次投與第一劑量之太平洋紫杉醇，每週重複持續3週(每日兩次選擇性奧諾拉A激酶抑制劑係在28天時間表之第1天、第2天、第8天、第9天、第15天及第16天給予；且每週太平洋紫杉醇係在第1天、第8天及第15天給予)。在一些實施例中，用於本文所述選擇性奧諾拉A激酶抑制劑之投藥時間表係用於投與阿力斯替之投藥時間表。
在一個實施例中，按28天投藥時間表投與，其中按時間表在3天內每日兩次投與選擇性奧諾拉A激酶抑制劑，之後4天不投與，每週重複持續兩週；同時每週一次投與第一劑量之太平洋紫杉醇，每週重複持續3週(每日兩次選擇性奧諾拉A激酶抑制劑係在28天時間表之第1天、第2天、第3天、第8天、第9天及第10天給予；且每週太平洋紫杉醇係在第1天、第8天及第15天給予)。在一些實施例中，用於本文所述選擇性奧諾拉A激酶抑制劑之投藥時間表係用於投與阿力斯替之投藥時間表。
在另一個實施例中，按28天投藥時間表投與，其中按時間表在3天內每日兩次投與選擇性奧諾拉A激酶抑制劑，之後11天不投與，重複一次；同時每週一次投與第一及第三劑量之太平洋紫杉醇，每週重複持續3週(每日兩次選擇性奧諾拉A激酶抑制劑係在28天時間表之第1天、第2天、第3天、第15天、第16天及第17天給予；且每週太平洋紫杉醇係在第1天、第8天及第15天給予)。在一些實施例中，用於本文所述選擇性奧諾拉A激酶抑制劑之投藥時間表係用於投與阿力斯替之投藥時間表。
奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑可藉由熟習此項技術者已知之任一方法來投與。舉例而言，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑可呈組合物形式投與，在一個實施例中呈奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑與醫藥上可接受之載劑(例如本文所述之彼等)之醫藥組合物投與。較佳地，醫藥組合物適於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物係用於經口投與之錠劑，例如腸溶性包衣錠劑。此等錠劑闡述於美國公開案第2010/0310651號中，其係全文以引用方式併入本文中。在一些其他實施例中，醫藥組合物係用於經口投與之液體劑型。此等液體劑型闡述於美國公開案第2011/0039826號中，其係以引用方式併入本文中。在某些實施例中，該等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。
紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇)可藉由熟習此項技術者已知之任一方法來投與。舉例而言，紫杉烷可呈組合物形式投與，在一個實施例中係呈紫杉烷與醫藥上可接受之載劑(例如本文所述之彼等)之醫藥組合物投與。在一些實施例中，醫藥組合物係液體劑型，其可經由靜脈內途徑、例如靜脈內注射或靜脈內輸注來投與。在一個實施例中，太平洋紫杉醇係經由靜脈內注射來投與。在另一個實施例中，ABRAXANE®係經由靜脈內注射來投與。該等醫藥組合物闡述於美國專利第6096331號及美國專利第6506405號中。
本文所用術語「醫藥上可接受之載劑」係指與接受個體(較佳指哺乳動物，更佳指人類)相容且適於將活性劑遞送至靶位點而不終止該藥劑之活性之材料。與載劑相關之毒性或不良效應(若存在)較佳係符合活性劑之計畫用途之合理風險/效益比。
術語「載劑」、「佐劑」或「媒劑」在本文中可互換使用，且包括適於所需特定劑型之任一及所有溶劑、稀釋劑及其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏結劑、潤滑劑及諸如此類。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000揭示用於調配醫藥上可接受之組合物之各種載劑及其已知製備技術。除非任一習用載劑介質因(例如)產生任何不期望生物效應或以有害方式與醫藥上可接受之組合物中的任何其他組份相互作用而與本發明化合物不相容，否則其用法均涵蓋於本發明範圍內。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鎂及氫氧化鋁)、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、無熱原水、鹽或電解質(例如硫酸魚精 蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)、膠質氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、澱粉(例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素))、黃蓍膠粉；麥芽、明膠、滑石粉、賦形劑(例如可可脂及栓劑蠟)、油(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(例如丙二醇及聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、海藻酸、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、醇(例如乙醇、異丙醇、十六烷基醇及甘油)、環糊精、潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、石油烴(例如礦物油及礦脂)。根據調配者之判斷，著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存於組合物中。
本發明醫藥組合物可藉由業內熟知之方法來製造，尤其例如習用造粒、混合、溶解、囊封、凍乾或乳化製程。組合物可以多種形式來製造，包括顆粒、沈澱物或微粒、粉劑(包括冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥之粉劑、非晶形粉劑)、錠劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。調配物可視情況含有適於所需特定劑型之溶劑、稀釋劑及其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、pH調節劑、等滲劑、增稠或乳化劑、穩定劑及防腐劑、固體黏結劑、潤滑劑及諸如此類。
根據較佳實施例，本發明組合物經調配用於醫藥投與哺乳動物，較佳人類。本發明之該等醫藥組合物可以以下方式投與：經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經***或經由植入貯存器(implanted reservoir)。本文所用術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、靜脈內或皮下投 與。本發明調配物可設計為短效、快速釋放或長效。此外，組合物可以局部而非全身性方式投與，例如在腫瘤位點投與(例如，藉由注射)。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、環糊精、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及加香劑。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適宜分散或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如存於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。此外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。可注射調配物可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式且可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。經調配用於非經腸投與之組合物可藉由濃注注射或藉由定時推送來注射，或可藉由連續輸注來投與。
為延長本發明化合物之效應，通常期望減慢來自皮下或肌內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材 料之液體懸浮液來達成。則化合物之吸收速率取決於其溶解速率，該溶解速率繼而可取決於晶體大小及晶形。或者，非經腸投與化合物之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成。藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化合物之微囊基質來製備可注射儲積形式。端視化合物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將化合物俘獲入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於直腸或***投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合在一起來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此其在直腸或***腔中融化並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或擴充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏結劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及***膠，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土，及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑情形下，劑型亦可包含緩衝劑，例如磷酸鹽或碳酸鹽。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之 固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣劑、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼，例如腸溶包衣及醫藥調配領域熟知之其他包衣。其可視情況含有增濁劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
活性化合物亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。錠劑、糖衣劑、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼，例如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配領域熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。該等劑型亦可如同正常實踐一般包含除惰性稀釋劑外之其他物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑，例如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有增濁劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包含軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及可能需要之任一所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑和滴眼劑亦涵蓋於本發明範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有將化合物受控遞送至身體之其他優點。該等劑型可藉由將化合物溶於或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物跨過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
用於本發明方法中之組合物可以易於投與及均勻給藥之單位劑型來調配。本文所用表述「單位劑型」係指藥劑之適於欲治療患者之物理離散單位。然而，應理解，本發明化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷範圍內決定。用於非經腸投與之單位劑型可存於安瓿或多劑量容器中。
本發明亦係關於用於治療增殖性疾病之套組及其他製品。在一個實施例中，所提供套組包含如本文所述之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；如本文所述之紫杉烷或其醫藥上可接受之鹽；及說明書。套組可視情況另外包括一或多種如本文所述之其他治療劑。說明書可指示所用套組欲針對之疾病狀態、儲存資訊、投藥資訊及/或關於如何投與奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑、紫杉烷及/或其他治療劑之說明。套組亦可包含包裝材料。包裝材料可包含用於容納套組內容物之容器。套組亦可視情況包含其他組件，例如用於投與套組內容物之注射器。套組可包含呈單劑量或多劑量形式之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑、紫杉烷及/或其他治療劑。
在另一個實施例中，所提供製品包含奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；紫杉烷或其醫藥上可接受之鹽；及包裝材料。製品可視情況另外包括一或多種其他治療劑。包裝材料可包含用於容納製品內容物之容器。容器可視情況包含指示所用物件欲針對之疾病狀態、儲存資訊、投藥資訊及/或關於如何投與奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑、紫杉烷及/或其他治療劑之說明書之標籤。物件亦可視情況包含其他組件，例如用於投與組合物之注射器。物件可包含呈單劑量或多劑量形式之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑、紫杉烷及/或其他治療劑。
眾多種治療劑在與本發明之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑與紫杉烷之組合組合時可具有治療相關之加和益處。包含本發明之奧諾拉A 激酶之選擇性抑制劑與紫杉烷及一或多種其他治療劑之組合之組合療法可用於(例如)：1)增強本發明方法及/或一或多種其他治療劑之治療效應；2)減少本發明方法及/或一或多種其他治療劑展現之副作用；及/或3)降低本發明之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑及紫杉烷及/或一或多種其他治療劑之有效劑量。
在一些實施例中，本發明方法包含投與奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑與紫杉烷及其他治療劑之組合，其中每一藥劑之量在組合使用時係有效治療量。
在某些實施例中，奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑與紫杉烷之組合係與順鉑或多柔比星(doxorubicin)同時或依序投與。應瞭解，組合療法包括同時或依序投與治療劑。或者，可將治療劑組合為一種投與患者之組合物。
可與本發明之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑與紫杉烷之組合組合使用之治療劑之實例包括(但不限於)抗增殖劑、抗癌劑、烷基化劑、抗生素劑、抗代謝劑、激素試劑、植物源試劑及生物試劑。下文出於闡釋之目的而非出於限制性目的列示上述其他治療劑種類中一些種類之實例，該等實例並非無所不包。下文許多實例可列示於多個抗癌劑種類中，且不以任何方式限制於其所列示之種類。
烷基化劑係能用烷基取代氫離子之多官能化合物。烷基化劑之實例包括(但不限於)二氯乙胺(氮芥，例如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲二氯二乙胺(mechlorethamine)、黴法蘭(melphalan)、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶(例如塞替哌(thiotepa))、烷基酮磺酸酯(例如硫酸布他卡因(busulfan))、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin))、非經典烷基化劑(六甲蜜胺(altretamine)、達卡巴嗪(dacarbazine)及丙卡巴肼(procarbazine))、鉑化合物(卡鉑(carboplatin) 及順鉑)。該等化合物與磷酸根、胺基、羥基、硫氫基、羧基及咪唑基團反應。在生理條件下，該等藥物離子化並產生帶正電荷的離子，該離子附接至敏感核酸及蛋白質上，從而導致細胞週期停滯及/或細胞死亡。包括本發明抑制劑及烷基化劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應且減小與該等化學治療劑相關之副作用。
抗生素劑係一組以與抗生素類似之方式作為天然產物之修飾形式產生之藥物。抗生素劑之實例包括(但不限於)蒽環類抗生素(例如多柔比星、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及蒽二酮)、絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、普卡黴素(plicatomycin)。該等抗生素劑藉由靶向不同細胞組份來干擾細胞生長。舉例而言，人們一般相信，蒽環類抗生素在轉錄活性DNA區域中干擾DNA拓樸異構酶II之作用，此導致DNA鏈斷裂。人們一般相信，博來黴素螯合鐵且形成活化錯合物，其隨後與DNA鹼基結合，從而導致鏈斷裂及細胞死亡。包括本發明抑制劑及抗生素劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應且減小與該等化學治療劑相關之副作用。
抗代謝劑係一組干擾對癌細胞之生理及增殖至關重要之代謝過程之藥物。增殖活躍之癌細胞需要不斷合成大量核酸、蛋白質、脂質及其他關鍵細胞成份。多種抗代謝物抑制嘌呤或嘧啶核苷之合成或抑制DNA複製酶。一些抗代謝物亦干擾核糖核苷及RNA之合成及/或亦干擾胺基酸代謝及蛋白質合成。藉由干擾關鍵細胞成份之合成，抗代謝物可延遲或停滯癌細胞之生長。抗代謝劑之實例包括(但不限於)氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、胺甲蝶呤、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、羥基脲、硫鳥嘌呤(6-TG)、巰嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(cytarabine)、噴司他汀(pentostatin)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、克拉屈濱(cladribine，2-CDA)、天冬醯胺酶及吉西他濱 (gemcitabine)。包括本發明抑制劑及抗代謝劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應且減小與該等化學治療劑相關之副作用。
激素試劑係一組調節其靶器官之生長及發育之藥物。大多數激素試劑係性類固醇及其衍生物及其類似物，例如***、雄激素及黃體素。該等激素試劑可用作性類固醇之受體拮抗劑以下調受體表現及關鍵基因之轉錄。該等激素試劑之實例係合成***(例如乙烯雌酚(diethylstibestrol))、抗***(例如諾瓦得士(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟甲睾酚(fluoxymesterol)及雷洛昔芬(raloxifene))、抗雄激素(比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯特米(nilutamide)及氟他胺(flutamide))、芳香酶抑制劑(例如，胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)及四唑)、酮康唑(ketoconazole)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、柳培林(leuprolide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)及米非司酮(mifepristone)。包括本發明抑制劑及激素試劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應且減小與該等化學治療劑相關之副作用。
植物源試劑係一組源自植物之藥物或基於該等藥劑之分子結構經修飾。植物源試劑之實例包括(但不限於)長春花生物鹼(vinca alkaloid)(例如，長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春醯胺(vindesine)、長春利定(vinzolidine)及長春瑞濱(vinorelbine))及鬼臼毒素(podophyllotoxin)(例如，滅必治(etoposide，VP-16)及替尼泊苷(teniposide，VM-26))。該等植物源試劑一般用作抗有絲***劑，其結合微管蛋白並抑制有絲***。人們相信，諸如滅必治等鬼臼毒素可藉由與拓樸異構酶II相互作用來干擾DNA合成，從而導致DNA鏈斷裂。包括本發明抑制劑及植物源試劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應且減小與該等化學治療劑相關之副作用。
生物試劑係一組在單獨或與化學療法及/或放射療法組合使用時 引發癌症/腫瘤消退之生物分子。生物試劑之實例包括(但不限於)免疫調節蛋白(例如細胞介素)、針對腫瘤抗原之單株抗體、腫瘤抑制基因及癌症疫苗。包括本發明抑制劑及生物試劑之組合療法可對癌症具有治療協同效應，增強患者對致瘤信號之免疫反應，且減小與此化學治療劑相關之可能的副作用。
細胞介素具有顯著免疫調節活性。一些細胞介素(例如介白素-2(IL-2，阿地介白素(aldesleukin))及干擾素)已顯示抗腫瘤活性且已獲批用於治療患有轉移性腎細胞癌及轉移性惡性黑色素瘤之患者。IL-2係對T細胞介導之免疫反應至關重要之T細胞生長因子。人們相信，IL-2對一些患者之選擇性抗腫瘤效應係細胞介導之區分自我與非我之免疫反應之結果。可結合本發明抑制劑使用之介白素之實例包括(但不限於)介白素2(IL-2)及介白素4(IL-4)、介白素12(IL-12)。
干擾素包括23種以上具有重疊活性之相關亞型，所有IFN亞型皆在本發明範圍內。IFN已顯示抵抗多種實體瘤及血液惡性病之活性，後者似乎尤其敏感。
可結合本發明抑制劑使用之其他細胞介素包括彼等對造血作用及免疫功能發揮顯著效應之細胞介素。該等細胞介素之實例包括(但不限於)紅血球生成素、顆粒球-CSF(惠爾血添(filgrastin))及顆粒球、巨噬細胞-CSF(沙格司亭(sargramostim))。該等細胞介素可結合本發明抑制劑用於降低化學療法誘導之髓細胞生成性毒性。
除細胞介素以外之其他免疫調節劑亦可結合本發明抑制劑用於抑制異常細胞生長。該等免疫調節劑之實例包括(但不限於)卡介苗(bacillus Calmette-Guerin)、左旋咪唑(levamisole)及奧曲肽(octreotide，其係模擬天然激素髓抑素(somatostatin)之效應之長效八肽)。
針對腫瘤抗原之單株抗體係針對腫瘤表現之抗原，較佳腫瘤特 異性抗原引發之抗體。舉例而言，單株抗體HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(Trastuzumab))係針對在一些***腫瘤(包括轉移性乳癌)中過表現之人類表皮生長因子受體2(HER2)產生。HER2蛋白之過表現在臨床上與更具侵略性之疾病及較差預後相關。使用HERCEPTIN®作為治療患有轉移性乳癌之患者之單一藥劑，該等患者之腫瘤過表現HER2蛋白。包括本發明抑制劑及HERCEPTIN®之組合療法可對腫瘤、尤其轉移性癌症具有治療協同效應。
針對腫瘤抗原之單株抗體之另一實例係RITUXAN®(利妥昔單抗(Rituximab))，其係針對淋巴瘤細胞上之CD20產生且選擇性消除正常及惡性CD20+前B細胞及成熟B細胞。使用RITUXAN®作為治療患有復發性或難治性低級或濾泡CD20+ B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)之患者之單一藥劑。包括本發明抑制劑及RITUXAN®之組合療法可不僅對淋巴瘤具有治療協同效應，且對其他形式或類型之惡性腫瘤亦具有治療協同效應。
腫瘤抑制基因係用於抑制細胞生長及***週期，由此預防發生腫瘤形成之基因。腫瘤抑制基因使細胞忽略抑制信號網絡中的一或多個組份，從而克服細胞週期檢查點並引起較高速率之受控細胞生長一一癌症。腫瘤抑制基因之實例包括(但不限於)DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1及BRCA2。
DPC-4參與胰臟癌且參與抑制細胞***之細胞質路徑。NF-1編碼抑制Ras之蛋白質，該蛋白質係細胞質抑制蛋白。NF-1參與神經系統之神經纖維瘤及嗜鉻細胞瘤以及骨髓性白血病。NF-2編碼參與神經系統之腦脊髓膜瘤、神經鞘瘤(schwannoma)及室管膜瘤之核蛋白。RB編碼pRB蛋白，該蛋白係作為細胞週期主要抑制劑之核蛋白。RB參與視網膜胚細胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌及乳癌。P53編碼調節細胞***且可誘導細胞凋亡之p53蛋白。在眾多種癌症中發現p53突 變及/或無活性。WT1參與腎臟之威爾姆氏瘤(Wilms tumor)。BRCA1參與乳癌及卵巢癌，且BRCA2參與乳癌。可將腫瘤抑制基因轉移至腫瘤細胞中，其中其發揮其腫瘤抑制功能。包括本發明抑制劑及腫瘤抑制劑之組合療法可對患有各種形式之癌症之患者具有治療協同效應。
癌症疫苗係一組誘導身體對腫瘤之特異性免疫反應之藥劑。大多數正在研究及研發及處於臨床試驗中之癌症疫苗係腫瘤相關抗原(TAA)。TAA係在腫瘤細胞上存在且在正常細胞上相對不存在或消失之結構(即蛋白質、酶或碳水化合物)。由於對於腫瘤細胞而言非常獨特，TAA係免疫系統識別並破壞之靶。TAA之實例包括(但不限於)神經節苷脂(GM2)、***特異性抗原(PSA)、α-胎蛋白(AFP)、胚性癌抗原(CEA)(由結腸癌及其他腺癌(例如乳癌、肺癌、胃癌及胰臟癌)產生)、黑色素瘤相關抗原(MART-1、gp100、MAGE 1,3酪胺酸酶)、乳頭狀瘤病毒E6及E7片段、自體腫瘤細胞及同種腫瘤細胞之完整細胞或部分/裂解物。
可使用佐劑來增強對TAA之免疫反應。佐劑之實例包括(但不限於)卡介苗(BCG)、內毒素脂多糖、鑰孔蟲戚血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin，GKLH)、介白素-2(IL-2)、顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)及環磷醯胺(cytoxan)，環磷醯胺係據信在以低劑量給予時可降低腫瘤誘導抑制之化學治療劑。
在某些實施例中，一或多種其他治療選自輻射、化學療法、免疫療法或其他靶向抗癌療法。
欲使用奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑或其組合治療之癌症
本發明提供治療細胞增殖性病症之新穎方法。本文所用術語「細胞增殖性病症」包括(但不限於)癌性過度增殖性病症(例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸 癌、腎臟癌症、肝癌、腎癌、卵巢癌、***癌、結腸直腸癌、結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症或甲狀腺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、神經胚細胞瘤及急性淋巴細胞性白血病(ALL))；非癌性過度增殖性病症(例如，皮膚之良性增生(例如，牛皮癬)、再狹窄及良性***肥大(BPH))；及與血管發生或血管生成相關之疾病(例如，腫瘤血管生成、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、***癌、結腸癌及表皮樣癌)。細胞增殖性病症進一步涵蓋原發性及轉移性癌症。
具體而言，該等化合物可用於治療個體之癌症，包括(但不限於)肺癌及支氣管癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀肺癌、細支氣管肺泡癌(BAC)、肺腺癌及小細胞肺癌(SCLC)；***癌，包括雄激素依賴性及非雄激素依賴性***癌；乳癌，包括轉移性乳癌；胰臟癌；結腸及直腸癌；甲狀腺癌；肝及肝內膽管癌；肝細胞癌；胃癌；子宮內膜癌；黑色素瘤；腎癌；及腎盂癌、膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；卵巢癌，包括漸進性上皮癌或原發性腹膜癌；多發性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包括加速期CML及CML急性期(CML-BP)；淋巴細胞性白血病；骨髓性白血病；急性淋巴細胞性白血病(ALL)；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括濾泡性淋巴瘤及套細胞淋巴瘤；B細胞淋巴瘤癌，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；T細胞淋巴瘤；多發性骨髓瘤(MM)；類澱粉變性症；華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓發育不良症候群(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、頑固性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多(RARS)、頑固性貧血伴過多芽細胞(RAEB)及RAEB合併急性轉化(RAEB-T)；及骨髓增生症候群；腦癌，包括神經膠質瘤/神經膠母細 胞瘤、退行性寡樹突膠質細胞瘤及成人退行性星狀細胞瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤；頭頸癌，包括(例如)頭頸鱗狀細胞癌及鼻咽癌；口腔癌；及咽癌；小腸癌；骨癌；軟組織肉瘤；及絨毛結腸腺瘤。
在一個實施例中，可藉由奧諾拉A激酶選擇性抑制劑與紫杉烷之組合治療之疾病或病症包括(但不限於)卵巢癌、乳癌、***癌、胃癌、頭頸癌、膀胱癌、肺癌、上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌及AIDS相關性卡波西氏肉瘤。在另一個實施例中，可藉由奧諾拉A激酶選擇性抑制劑與紫杉烷之組合治療之疾病或病症包括(但不限於)卵巢癌、乳癌、肺癌及AIDS相關性卡波西氏肉瘤。在另一個實施例中，可藉由奧諾拉A激酶選擇性抑制劑與紫杉烷之組合治療之疾病或病症係卵巢癌、上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在另一個實施例中，可藉由奧諾拉A激酶選擇性抑制劑與紫杉烷之組合治療之疾病或病症包括(但不限於)小細胞肺癌。
測定奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑與太平洋紫杉醇之組合之效應：
較佳地，本發明方法引起對所接觸細胞之細胞增殖之抑制。片語「抑制細胞增殖」用於表示奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑及/或紫杉烷與未與抑制劑接觸之細胞相比抑制所接觸細胞之細胞數及細胞生長之能力。可藉由使用細胞計數器或細胞活力分析(例如BrdU、MTT、XTT或WST分析)計數細胞並比較所接觸細胞與未接觸細胞之生長尺寸對細胞增殖作出評價。倘若細胞處於實體生長中(例如，實體腫瘤或器官)，則可藉由(例如)使用卡尺或非侵入性成像(例如MRI及PET)量測生長來對此一細胞增殖作出評價。
較佳地，與奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑及紫杉烷接觸之細胞的生長與未接觸細胞之生長相比遲滯至少約50%。在不同實施例中，接觸細胞之細胞增殖與未接觸細胞相比被抑制至少約75%、至少約90% 或至少約95%。在一些實施例中，片語「抑制細胞增殖」包括與未接觸細胞相比減少接觸細胞之數目。因此，抑制接觸細胞之細胞增殖之奧諾拉A激酶之選擇性抑制劑及/或紫杉烷可誘導接觸細胞經歷生長遲滯，經歷生長停滯，經歷程序性細胞死亡(即，細胞凋亡)，或經歷壞死性細胞死亡。
4. 實驗程序
在下文所述實例中，阿力斯替(MLN8237)係指鈉鹽，即4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉一水合物。
實例1：在乳癌小鼠模型中對阿力斯替投與與太平洋紫杉醇投與之組合之活體內功效研究 實驗程序
腫瘤細胞培養及原發性人類腫瘤。MDA-MB-231細胞得自ATCC且將其在補充有熱滅活10% FBS及1% L-麩醯胺酸之DMEM培養基中培養。將MDA-MB-231細胞(2×10^2)原位注射至裸小鼠之***脂肪墊中。活體內功效研究。使用每日一次時間表(QD)向帶有異種移植腫瘤(MDA-MB-231，n=10只動物/組)之裸小鼠經口(PO)給予媒劑或阿力斯替(10mg/kg、20mg/kg)達21天。按每週一次時間表(QW)靜脈內(IV)投與太平洋紫杉醇(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg及30mg/kg)，總計投藥三次。使用游標卡尺來量測腫瘤生長，且使用下式來計算腫瘤生長抑制(TGI)：TGI=(△對照-△經治療)*100/△對照。腫瘤生長延遲(TGD)係每一治療組相對於媒劑治療組達到1000mm3之平均腫瘤體積之時間(天)。成對治療組之間腫瘤生長之統計學顯著性係使用線性混合效應回歸模型來評價。該等模型解釋對每一動物皆在多個時間點進行量測之事實。對每一對比擬合分離模型，且使用來自該模型之預測值來計算每一治療組之曲線下面積(AUC)。然後計算相對於參照組之 AUC降低百分比(dAUC)。
結果
表1闡釋，阿力斯替與太平洋紫杉醇之組合在原位乳癌活體內異種移植模型中顯示加和性及協同性抗腫瘤活性。此外，在中斷治療後相對於單一藥劑出現顯著腫瘤生長延遲。
活體內數據之統計學分析
對於MDA-MB-231模型，分析第0天至第20天之量測值。所有腫瘤體積值在log10轉化之前皆增加1。比較各治療組之該等值以評價隨時間之趨勢差異是否在統計學上顯著。為比較成對治療組，使用最大似然法將以下混合效應線性回歸模型擬合至數據：Yijk-Yi0k=Yi0k+治療i+天j+天j 2+(治療*天)ij+(治療*天2)ij+eijk
其中Yijk係ith治療中kth動物在jth時間點之log10腫瘤值，Yi0k係ith治療中kth動物之第0天log10腫瘤值，天j係中位數居中之時間點且係作為連續變量加以處理，且eijk係殘餘誤差。使用空間冪次法則(spatial power law)協方差矩陣來解釋隨時間對同一動物之重複量測。若相互作用項以及天j 2項在統計學上不顯著則將其移除。
使用似然比測試來評價給定的一對治療組是否展現統計學上顯著的差異。比較完整模型與無任何治療項之模型(縮減模型)之-2對數似然比且使用卡方(Chi-squared)測試來測試該等值之差異。按完整模型之自由度與縮減模型之自由度之間之差值來計算該測試之自由度。
除了統計學顯著性外，發現每一治療之效應量值之量度。自上述模型獲得對數腫瘤值之預測差值(Yijk-Yi0k)對時間以計算每一治療組之平均曲線下面積(AUC)值。然後如下計算dAUC值：
對於協同作用分析，使用所觀察到之對數腫瘤值之差異來計算每只動物之AUC值。在治療組中之動物自研究移除時，所有後續時間點均採用最後觀察到之腫瘤值。治療A及B之組合之協同作用分數定義為100*(平均(AUCAB)-平均(AUCA)-平均(AUCB)+平均(AUCctl))/平均(AUCctl)
其中AUCAB、AUCA、AUCB及AUCctl分別係組合組、A組、B組 及對照組中之動物之AUC值。協同作用分數之標準誤差係基於動物之間之AUC值差異來計算。使用雙側t-測試來確定協同作用分數與零是否有顯著差異。若P值低於0.05，且協同作用分數小於零，則該組合被視為具有協同性。若P值高於0.05，則該組合被視為具有加和性。
實例2：半機械嗜中性球減少症模型
由於嗜中性球減少症係紫杉烷及阿力斯替之常見劑量限制性毒性，故研發半機械模型以預測血漿PK對絕對嗜中性球計數(ANC)之時程，從而幫助選擇阿力斯替與太平洋紫杉醇之組合之劑量及時間表。此模型解釋藥劑暴露與ANC之間之時間延遲，此乃因該等藥劑影響祖細胞而非直接影響嗜中性球。
使用此模型使用來自經多日給予阿力斯替及/或紫杉烷治療之小鼠或大鼠之PK及ANC數據來描述嗜中性球減少症。為構築該模型，向齧齒類動物投與歐洲紫杉醇及阿力斯替或該兩種藥劑之組合，且在投藥前及端視投與時間表而定之預定天數對ANC進行定量。大鼠接受歐洲紫杉醇(在第1天靜脈內投與3.5mg/kg至10mg/kg)及阿力斯替(以QD×3、7或14經口投與5mg/kg至35mg/kg)或該兩種藥劑之組合。在投藥前及在第1天、第2天、第4天、第6天、第8天、第11天、第14天及第17天對ANC進行定量。
使用分室PK模型來描述時間依賴性藥物濃度且使用半機械模型來描述嗜中性球減少症，如Friberg等人(Friberg等人，J Clin Oncol.2002；20(24)：4713-21)所述。阿力斯替人類PK值係自黑猩猩PK值及人類系統推出，且紫杉烷藥物相關參數得自公開來源及來自齧齒類動物及人類CFU-GM細胞系之活體外數據。使用血漿蛋白質結合及CFU-GM IC50之差異來校正人類-齧齒類動物種間差異。藉由用太平洋紫杉醇之公開值替代藥物相關參數(PK及斜率)將該模型自歐洲紫杉醇擴展至太平洋紫杉醇。
此臨床前模型預測，減小每週太平洋紫杉醇劑量可允許達成較高可耐受阿力斯替劑量。此預測在下文實例3中闡述之劑量遞增研究中得以證實。該模型亦預測，跳過給予阿力斯替之第二週將進一步減輕嗜中性球減少症，從而在第1週期後在經受機械毒性的患者中允許額外阿力斯替劑量遞增或劑量修改。
實例3：劑量遞增研究
表2闡述對阿力斯替及太平洋紫杉醇在復發性卵巢癌患者中之安全性及抗腫瘤活性之臨床評估。在此臨床研究中，按28天時間表經3天BID給予阿力斯替/4天不給予，同時給予第一劑量之QW×3太平洋紫杉醇。已確定，在每週以80mg/m2給予太平洋紫杉醇時，可耐受10mg BID阿力斯替(例如視為安全劑量)，而在每週以60mg/m2給予太平洋紫杉醇時，可耐受40mg BID阿力斯替。
實例4：暴露-功效模型
研發暴露-功效模型以預測阿力斯替與太平洋紫杉醇之哪一種組 合產生最大抗腫瘤功效。比較阿力斯替及太平洋紫杉醇暴露與腫瘤生長抑制之等效線圖係在帶有腫瘤的小鼠中自活體內功效研究生成，如實例1中所述。藉由校正兩種藥劑之血漿蛋白結合及最大耐受暴露之小鼠-人類差異將來自實例3中所述劑量遞增研究之阿力斯替及太平洋紫杉醇在臨床上達成之暴露繪圖至等效線圖上。該等數據顯示，80mg/m2及60mg/m2太平洋紫杉醇將產生類似程度之功效，此與在一些癌症適應症中之臨床觀察一致。預測在劑量遞增研究中以60mg/m2太平洋紫杉醇達到之較高阿力斯替劑量(40mg BID)產生大於10mg BID阿力斯替及80mg/m2太平洋紫杉醇之功效。
實例5：小細胞肺癌之活體內腫瘤模型
在免疫受損小鼠中生長之人類SCLC之多種模型中測試與太平洋紫杉醇組合之阿力斯替之抗腫瘤活性。本文呈現之數據顯示，在SCLC異種移植模型中，阿力斯替與太平洋紫杉醇之組合具有加和性抗腫瘤益處。
NCI-H69。
程序。NCI-H69係已確立小細胞肺癌細胞系。例如，參見A.W.Tong等人，Cancer Res.1984年11月；44(11)：4987-92。在所有組(每組含有10只雌性免疫受損nu/nu小鼠)中用NCI-H69腫瘤碎片進行皮下腫瘤植入後，在腫瘤達到約200mm3時開始治療。在按QID×21-Q8H×2時間表經口投與之20mg/kg之劑量下及在按QID×21時間表之20mg/kg及10mg/kg劑量下測試MLN8237。在按Q7D×3時間表靜脈內投與之30mg/kg及15mg/kg之劑量下測試太平洋紫杉醇。按QD×21治療時間表將每一太平洋紫杉醇劑量與每一MLN8237劑量組合。在組合治療組中，首先將MLN8237投與動物，之後立即投與太平洋紫杉醇。一個組用作媒劑治療對照組，其按QID×21時間表接受使用MLN8237媒劑之經口治療。
概述。在SCLC細胞系異種移植NCI-H69中，10mg/kg QD之阿力斯替及每週兩次(QW)15mg/kg之太平洋紫杉醇顯著提高抗腫瘤活性，且20mg/kg QD之阿力斯替及15mg/kg QW之太平洋紫杉醇即使在終止治療後亦產生持續治癒。參見圖1(BID=每日兩次；IV=靜脈內；MLN8237=阿力斯替；PO=經口；QD=每日一次。用阿力斯替(PO、QD或BID)、太平洋紫杉醇(IV、QW)或二者之組合以所示劑量將帶有腫瘤之小鼠治療21天。每週兩次量測腫瘤。條棒代表平均值之標準誤差。陰影區域指示21天治療階段)。在此模型中，在小鼠中，阿力斯替及太平洋紫杉醇在其20mg/kg BID及30mg/kg QD之單一藥劑最大耐受劑量下分別產生延長消退及持續治癒。
NCI-H82.
程序。NCI-H82係已確立小細胞肺癌細胞系。例如，參見Y.Nakanishi等人，Exp Cell Biol.1988；56(1-2)：74-85。在所有組(每組含有10只雌性免疫受損nu/nu小鼠)中用NCI-H82腫瘤碎片進行皮下腫瘤植入後，在腫瘤達到約200mm3時開始治療。在按QID×21-Q8H×2時間表經口投與之20mg/kg之劑量下及在按QID×21時間表之20mg/kg及10mg/kg劑量下測試MLN8237。在按Q7D×3時間表靜脈內投與之30mg/kg及15mg/kg之劑量下測試太平洋紫杉醇。按QD×21治療時間表將每一太平洋紫杉醇劑量與每一MLN8237劑量組合。在組合治療組中，首先將MLN8237投與動物，之後立即投與太平洋紫杉醇。一個組用作媒劑治療對照組，其按QID×21時間表接受使用MLN8237媒劑之經口治療。
概述。在SCLC細胞系異種移植NCI-H82中測試阿力斯替與太平洋紫杉醇之組合之抗腫瘤活性。呈單一藥劑之10mg/kg QD之阿力斯替及15mg/kg QW之太平洋紫杉醇無抗腫瘤活性，但在組合時相對於單一藥劑提高抗腫瘤活性。參見圖2(BID=每日兩次；IV=靜脈 內；MLN8237=阿力斯替；PO=經口；QD=每日一次。用阿力斯替(PO、QD或BID)、太平洋紫杉醇(IV、QW)或二者之組合以所示劑量將帶有腫瘤之小鼠治療21天。每週兩次量測腫瘤。條棒代表平均值之標準誤差。陰影區域指示21天治療階段)。在使用20mg/kg QD之阿力斯替及30mg/kg QW之太平洋紫杉醇時，抗腫瘤活性相對於單一藥劑且相對於20mg/kg BID之阿力斯替單一藥劑最大耐受劑量亦出現適度提高。
CTG-0166。
程序。CTG-0166係小細胞肺癌西巴西(Champions Oncology,Baltimore,MD,www.championsoncology.com)。在所有組(每組含有8只雌性免疫受損nu/nu小鼠)中用CTG-0166腫瘤碎片進行皮下腫瘤植入後，在腫瘤達到介於180mm3與250mm3之間時開始治療。在按QID×21時間表經口投與之20mg/kg劑量下測試MLN8237，在按Q7D×3時間表靜脈內投與之15mg/kg劑量下測試太平洋紫杉醇，且在按QD×5時間表靜脈內投與之1.5mg/kg劑量下測試托泊替康(topotecan)。在組合治療組中，首先將MLN8237投與動物，之後立即投與太平洋紫杉醇。一個組用作媒劑治療對照組，其按QID×21時間表接受使用MLN8237媒劑之經口治療。
概述。在人類原發性SCLC模型CTG-0166中，20mg/kg QD之阿力斯替與15mg/kg QW之太平洋紫杉醇之組合使抗腫瘤活性相對於個別單一劑量略有提高。參見圖3(BID=每日兩次；IV=靜脈內；MLN8237=阿力斯替；PO=經口；QD=每日一次。用阿力斯替(PO、QD)、太平洋紫杉醇(IV、QW)或二者之組合以所示劑量將帶有腫瘤之小鼠治療21天。包括托泊替康(IV、Q5D)作為對照。每週兩次量測腫瘤。條棒代表平均值之標準誤差。陰影區域指示21天治療階段)。在此模型中，托泊替康亦以其1.5mg/kg Q5D之單一劑量最大耐 受劑量進行測試。
除非另有說明，否則本文所用所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解相同之含義。儘管在本發明之實踐或測試中可使用任何與本文所述之方法及材料類似或等效者，但較佳方法、裝置及材料闡述於本文中。本文所提及之所有出版物皆係全文以引用方式併入本文中，以達成闡述並揭示出版物中所報導之可結合本發明使用之材料及方法之目的。

Claims (15)

  1. 一種為有需要之個體治療細胞增殖性病症之方法，其包括按28天投藥時間表向該個體投與每日兩次劑量之阿力斯替(alisertib)與每週一次劑量之太平洋紫杉醇(paclitaxel)之組合，其中阿力斯替之該每日兩次投藥劑量係約30mg至約50mg，且係在該28天時間表之第1至3天、第8至10天及第15至17天投與；且太平洋紫杉醇之該每週一次投藥劑量係約40mg/m2至約80mg/m2，且係在該28天時間表之第1天、第8天及第15天投與。
  2. 如請求項1之方法，其中該阿力斯替之投藥與該太平洋紫杉醇之投藥同時進行。
  3. 如請求項1之方法，其中阿力斯替之該每日兩次劑量係約40mg至約50mg。
  4. 如請求項1之方法，其中阿力斯替之該每日兩次劑量係約30mg至約40mg。
  5. 如請求項1之方法，其中阿力斯替之該每日兩次劑量係約35mg。
  6. 如請求項1之方法，其中阿力斯替之該每日兩次劑量係約40mg。
  7. 如請求項1之方法，其中阿力斯替之該每日兩次劑量係約45mg。
  8. 如請求項1之方法，其中太平洋紫杉醇之該每週一次劑量係約60mg/m2至約70mg/m2。
  9. 如請求項1之方法，其中太平洋紫杉醇之該每週一次劑量係約60mg/m2。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該細胞增殖性病症係癌 症。
  11. 如請求項10之方法，其中該癌症係卵巢癌、乳癌、***癌、胃癌、頭頸癌、膀胱癌、肺癌或AIDS相關性卡波西氏肉瘤(AIDS-related Kaposi’s sarcoma)。
  12. 如請求項10之方法，其中該癌症係卵巢癌、乳癌、肺癌或AIDS相關性卡波西氏肉瘤。
  13. 如請求項10之方法，其中該癌症係卵巢癌。
  14. 如請求項10之方法，其中該癌症係小細胞肺癌。
  15. 一種套組，其包含阿力斯替或其醫藥上可接受之鹽；太平洋紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽；及用於投與該阿力斯替或其醫藥上可接受之鹽與該太平洋紫杉醇或其醫藥上可接受之鹽之組合之說明書。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
JP2018502089A (ja) * 2014-12-23 2018-01-25 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ阻害剤及びａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2017003845A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to selective inhibitors of aurora a kinase
CN114681455A (zh) * 2018-08-17 2022-07-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合及其制药用途

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4099012A (en) 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
IL59316A (en) 1979-02-07 1983-07-31 Sparamedica Ag Phenylpyrimidobenzazepine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4481142A (en) 1979-02-07 1984-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido-2-benzazepines
US4469633A (en) 1980-05-16 1984-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines
EP0273697A3 (en) 1986-12-30 1989-11-29 Merck & Co. Inc. 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
US5166151A (en) 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5210082A (en) 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5747487A (en) 1993-07-29 1998-05-05 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6124281A (en) 1996-03-08 2000-09-26 Zeneca Limited Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ID24101A (id) 1997-09-29 2000-07-06 Meiji Seika Kaisha Turunan-turunan triazolobenzazepine trisiklik, proses pembuatan yang sama, dan zat-zat antialergi
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
WO2000067754A1 (en) 1999-05-12 2000-11-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
EP1317449B1 (en) 2000-09-15 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2265450T3 (es) 2000-12-21 2007-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
US6686352B2 (en) 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
DE10135457A1 (de) 2001-07-20 2003-02-06 Adc Automotive Dist Control Optische Sensoranordnung
AU2002328999B8 (en) 2001-08-09 2008-06-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonists
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
AU2005213472A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US7572784B2 (en) 2004-05-14 2009-08-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression
RU2007122485A (ru) 2004-11-17 2008-12-27 Мийкана Терапьютикс Ингибиторы киназы
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
BRPI0620341A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Smithkline Beecham Corparation azaindóis inibidores de cinases aurora
BRPI0621024A2 (pt) 2006-01-16 2011-11-29 Jubilant Organosys Ltd formulação farmacêutica estável de um composto de ácido lábil e o processo para preparação do mesmo
TW200744583A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
DE102006012301A1 (de) 2006-03-15 2007-09-20 Cemag-Anlagenbau-Dessau Gmbh Herstellung von Zementklinker
JP2010500352A (ja) 2006-08-09 2010-01-07 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 有糸***の進行を阻止するためのピリドベンゾアゼピン化合物および方法
AU2007314282A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Elvucitabine pharmaceutical compositions
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
AR065802A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Schering Corp Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8- [( 1- ( 3,5- bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi ) - metil) -8- fenil -1, 7- diaza- spiro [ 4,5] decan -2- ona y comprimidos elaborados a partir de estas
US20090203671A1 (en) 2007-11-27 2009-08-13 Abbott Laboratories Method of treating cancer
US20110033461A1 (en) * 2008-03-12 2011-02-10 Vladimir Ratushny Combination Therapy for the Treatment of Cancer
CN105147608B (zh) 2008-06-26 2019-12-10 安特里奥公司 真皮递送
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JO3434B1 (ar) 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
EP2536279A4 (en) * 2010-02-19 2013-07-24 Millennium Pharm Inc CRYSTALLINE FORMS OF SODIUM 4 - {[9-CHLORO-7- (2-FLUORO-6-METHOXYPHENYL) -5H-PYRIMIDO [5,4-D] [2] BENZAZEPHIN-2YL] AMINO} -2-METHOXYBENZOATE
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors

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