KR20140144215A - 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법 - Google Patents

오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140144215A
KR20140144215A KR1020147028776A KR20147028776A KR20140144215A KR 20140144215 A KR20140144215 A KR 20140144215A KR 1020147028776 A KR1020147028776 A KR 1020147028776A KR 20147028776 A KR20147028776 A KR 20147028776A KR 20140144215 A KR20140144215 A KR 20140144215A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
paclitaxel
medicament
dose
aurora
Prior art date
Application number
KR1020147028776A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102128866B1 (ko
Inventor
아리지트 차크라바티
제프리 에이. 에세에디
로버트 더블유. 클라인필드
카 엔. 레
웬 치이 슈
카틱 벤카타크리샨.
Original Assignee
밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20140144215A publication Critical patent/KR20140144215A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102128866B1 publication Critical patent/KR102128866B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

다양한 세포 증식성 장애의 치료를 위한 방법이 개시된다. 특히 탁산계 화학요법제, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 병용하여 오로라 A 키나제의 선택적 저해제를 투여하는 것에 의한 다양한 세포 증식성 장애의 치료를 위한 방법이 개시된다.

Description

오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법{METHODS OF TREATING CANCER USING AURORA KINASE INHIBITORS}
본 발명은 다양한 세포 증식성 장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 탁산계 화학요법제, 예컨대 파클리탁셀, 또는 도세탁셀과 병용하여 오로라 A 키나제(Aurora A kinase)의 선택적 저해제를 투여하는 것에 의한 다양한 세포 증식성 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
암은 미국에서 두 번째로 가장 흔한 사망원인이며, 전세계에서 매8건의 사망 중 한 건을 차지한다. 2010년 동안, 미국 암 학회는 미국에서만 대략 1,529,560건의 새로운 암 사례가 진단되었음을 추정하였고, 569,490명의 미국인이 암으로 사망하였음을 추정하였다. 2008년에, 추정된 1천 2백 4십만 건의 새로운 암 사례가 진단되었고, 전세계에서 7백 6십만 명의 사람들이 암으로 사망하였다. 의학적 진보는 암생존율을 개선시켰지만, 새롭고 더 효과적인 치료에 대한 필요는 계속되고 있다.
암은 제어되지 않은 세포 재생을 특징으로 한다. 유사분열 저해제 및 미세소관 저해제는 세포 분열 주기에서 그들의 중요한 역할 때문에 암 치료를 위한 표적으로서 연구되었다. 정지로부터 세포 증식으로의 전이를 조절하는 세포 분열 주기는 4가지 기(phase)를 포함한다: G1, S기(DNA 합성), G2 및 M기(유사분열). 미분열 세포는 정지기인 G0에 있다. 유사분열 기작의 저해는 주로 세포사 또는 정지(arrest)를 야기하는 다양한 다수의 결과를 야기한다.
유사분열 저해제의 효과는 암세포에만 국한되지 않기 때문에, 임상현장에서 이들 약물의 용량 제한적 독성은 빠르게 분열되는 조직에서 빈번하게 나타나며, 미세소관 저해제의 경우에 종종 미세소관 저해제의 경우에 중증의 말초신경병증을 수반한다. 따라서, 유사분열 저해제의 좁은 치료지수는 이들 치료제의 합리적 개발 기회를 최대화하기 위해 이들 약물의 작용기작의 이해가 필요하게 한다.
전통적인 유사분열 저해제는 유사분열 방추체 조립 및 후속적 배열 및 DNA의 딸 세포로 분리에 필수적인 미세소관 동적형태(microtubule dynamics)를 직접적으로 방해하는 것을 포함한다. 미세소관 저해제, 예컨대 탁산은 현재 임상적 설정에서 사용되고 있다. 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀은 난소암, 폐암, 유방암, 방광암 및 전립선암을 포함하는 유사한 범위의 임상적 활성을 가진다.
탁산은 미세소관 해중합의 역학을 변경함으로써 미세소관을 안정화시킨다. 배양물에서 성장된 포유류 세포에서, 고농도의 파클리탁셀은 응집된 미세소관의 안정화를 야기한다(Schiff and Horwitz (1980) Proc Natl Acad Sci USA 77:1561-1565). 임상현장에서 달성된 노출과 비슷한 더 저농도에서, 파클리탁셀의 1차적 효과는 미세소관을 안정화시키며, 이에 의해 효율적인 방추체 조립에 필요한 미세소관의 동적 불안정성을 약화시킨다. 이 약화의 결과로서, 미세소관은 빠르게 성장하고 수축할 수 없으며, 유사분열 동안 응축된 염색체에 결합하는 그의 능력은 손상된다. 따라서 효율적인 염색체 배열은 영향받게 되고, 염색체 배열의 이런 실패는 방추체 조립 점검점(spindle assembly checkpoint)을 통해 매개된 유사분열 지연을 야기한다.
방추체 조립 점검점은 자매염색분체가 반대의 극에 대해 분리되는 후기 개시 전에 염색체가 중기판에 대해 적절하게 배열되는 것을 보장한다. 흥미롭게도, 저농도의 파클리탁셀에서, 비효율적인 염색체 배열은 연장된 유사분열 정지 없이 일어나는 것으로 나타났고, 따라서 파클리탁셀의 효과는 유사분열 정지 또는 지연을 유발하는 그의 능력에 의존하지 않는다(Chen and Horwitz (2002) Cancer Res 62:1935-1938); Kelling et al. (2003) Cancer Res 63:2794-2801).
파클리탁셀뿐만 아니라 그의 유사체 도세탁셀에 대해, 시험관내 연구는 연장된 유사분열 정지가 일어나지 않는 농도에서조차 비정상적 DNA 함량의 존재 및 세포사를 입증하였다(Chen and Horwitz (2002) Cancer Res 62:1935-1938; Hernandez-Vargas et al. (2007) Cell Cycle 6:780-783; Hernandez-Vargas et al. (2007) Cell Cycle 6:2662-2668. 이 발견과 일치되게, 이종이식 모델에서 전임상 연구는 유사분열 정지와 종양 성장 저해 정도 간의 명확한 관계를 입증하지 못하였고(Gan et al. (1998) Cancer Chemother Pharmacol 42:177-182; Milross et al. (1996) J Natl Cancer Inst 88:1308-1314; Schimming et al. (1999) Cancer Chemother Pharmacol 43:165-172), 임상현장에서 유사한 발견이 보고되었다(Symmans et al. (2000) Clin Cancer Res 6:4610-4617).
유사분열저해 화합물이 성공적인 분열을 실행하는 세포의 능력을 손상시킨다는 것은 잘 확립되었다. 세포는 세포사를 직접적으로 야기하는 연장된 유사분열 정지에 의해 분열되지 못하거나 또는 그들은 DNA의 불균등 분포에 의해 비정상적으로 분열될 것이다(Gascoigne and Taylor (2008) Cancer Cell 14:111-122; Rieder and Maiato (2004) Dev Cell 7:637-651; Weaver and Cleveland (2005) Cancer Cell 8:7-12). 이러한 성공적이지 못한 분열 후, 세포는 계속해서 순환되거나 또는 세포주기 정지 또는 사멸을 겪을 수 있다. 유사분열 저해제에 의한 처리 후 결과의 이런 다양성은 세포 유형뿐만 아니라 사용된 유사분열 저해제의 농도에 의존적인 것으로 나타났다(Gascoigne and Taylor (2008) Cancer Cell 14:111-122; Orth et al. (2008) Mol Cancer Ther 7:3480-3489; Shi et al. (2008) Cancer Res 68:3269-3276).
연장된 유사분열 정지 모델은 지속적 고농도 약물이 항종양 효과에 필요하다는 것을 시사한다. 3주마다 1회 탁산 요법 스케줄과 동일한 효능을 가지는 매주의 탁산 요법에 의한 발견은 투여되는 약물의 전체 용량을 분할함으로써 동일한 효과가 얻어질 수 있다는 것을 시사한다.
파클리탁셀 및 도세탁셀과 관련된 독성은 유사하며, 주된 용량 제한적 독성으로서 상당한 말초신경병증과 함께 백혈구 감소증을 포함한다. 사실, 용량 감소는 이들 독성의 중증도를 완화시키기 위해 심하게 사전처리한 환자에서 빈번하다. 임상 연구에서, 용량 감소는 작용제(agent)의 임상적 반응을 감소시키지 않는데, 이는 최적의 생물학적 용량이 최대 내약 용량(maximum tolerated dose) 미만일 수 있다는 것을 시사한다(Salminen et al ., (1999) J Clin Oncol 17:1127). 탁산의 매주 투여는 더 빈번하게 사용되어 왔는데, 임상 데이터가 임상적 반응에서의 감소 없이 덜 골수 억제적이라는 것을 입증하였기 때문이다(Gonzalez-Angulo et al ., (2008) J Clin Oncol 26:1585). 유방암 연구에서, 매주의 파클리탁셀은 3주마다 1회 투약보다 더 양호한 반응률을 나타내었다(Seidman et al ., J Clin Oncol 26:1642 (2008)). 그러나, 매주 파클리탁셀은 3주마다 1회 스케줄보다 더 큰 신경병증을 입증하였다.
세포 분열 주기는 또한 암세포에서 빈번하게 과발현된 다양한 단백질 키나제를 수반한다. 예를 들어, 오로라 A 키나제는 몇몇 종양 유형의 발병에 연루된 중요한 유사분열 조절자이다. 효모(Ipl1), 제노푸스(Xenopus)(Eg2) 및 초파리(오로라(Aurora))에서 처음 확인된 오로라 키나제는 유사분열의 중요한 조절자이다. (Embo J (1998) 17, 5627-5637; Genetics (1993) 135, 677-691; Cell (1995) 81, 95-105; J Cell Sci (1998) 111(Pt 5), 557-572). 인간에서, 오로라 A, 오로라 B 및 오로라 C를 포함하는 오로라 키나제의 3가지 동형(isoform)이 존재한다. 오로라 A 및 오로라 B는 유사분열을 통해 세포의 정상적 진행에서 중요한 역할을 하는 반면, 오로라 C 활성은 감수분열 세포로 크게 제한된다. 오로라 A 및 오로라 B는 구조적으로 가깝게 관련된다. 그들이 소수의 아미노산만이 상이한 경우, 이들의 촉매적 도메인은 C-말단에 놓인다. 더 큰 다양성이 이들의 비촉매적 N-말단 도메인에 존재한다. 오로라 A 및 오로라 B의 이 영역에서의 서열 다양성이 있는데, 이는 별개의 단백질 상대와 그의 상호작용에 영향을 미치며, 이들 키나제가 유사분열 세포 내에서 독특한 하위세포 국소화 및 기능을 가지게 한다.
오로라 B 키나제 및 오로라 A 키나제는 둘 다 오로라 키나제 패밀리의 구성원이지만, 그들은 유사분열 과정 동안 별개의 역할을 한다. 정상 유사분열 세포분열 과정에서, 세포는 양극 방추체를 조직화하는데, 일 단부에서 방추체 극으로 각각 집중된 미세소관의 2개의 방사형 배열을 지니고, 다른 단부에서 염색체에 연결된다. 자매염색분체가 딸 세포로 분리되기 바로 전에, 염색체는 직선으로 배열된다('중기'). 완전히 배열된 염색체를 지니는 양극 유사분열 방추체를 조직화하는 이 과정은 유사분열 동안 세포의 염색체 보체의 완전함을 보장하는 역할을 한다.
오로라 A 유전자(AURKA)는 다양한 다수의 종양 유형에서 흔히 증폭되거나 높은 발생률로 과발현되는 염색체 20q13.2로 국소화된다. (Embo J (1998) 17, 3052-3065; Int J Cancer (2006) 118, 357-363; J Cell Biol (2003) 161, 267-280; Mol Cancer Ther (2007) 6, 1851-1857; J Natl Cancer Inst (2002) 94, 1320-1329).　증가된 오로라 A 유전자 발현은 암의 병인과 그리고 악화된 예후와 상관관계가 있었다. (Int J Oncol (2004) 25, 1631-1639; Cancer Res (2007) 67, 10436-10444; Clin Cancer Res (2004) 10, 2065-2071; Clin Cancer Res (2007) 13, 4098-4104; Int J Cancer (2001) 92, 370-373; Br J Cancer (2001) 84, 824-831; J Natl Cancer Inst (2002) 94, 1320-1329).　이 개념은 실험 모델에서 뒷받침되었는데, 오로라 A 과발현이 종양형성 형질전환을 야기한다는 것을 입증한다. (Cancer Res (2002) 62, 4115-4122; Mol Cancer Res (2009) 7, 678-688; Oncogene (2006) 25, 7148-7158; Cell Res (2006) 16, 356-366; Oncogene (2008) 27, 4305-4314; Nat Genet (1998) 20, 189-193).　오로라 A 키나제의 과발현은 오로라 A와 그의 조절 상대 간의 화학량론적 불균형을 초래하는 것으로 의심되는데, 이는 염색체 불안정성 및 후속적 형질전환 사건을 야기한다.　오로라 A의 잠재적 종양형성 역할은 암 치료를 위한 이런 키나제의 표적화에서 상당한 관심을 야기하였다.
유사분열의 중요한 조절자로서, 오로라 A는 유사분열을 통한 세포의 유사분열적 유입 및 정상 진행에서 필수적 역할을 한다. (Nat Rev Mol Cell Biol (2003) 4, 842-854; Curr Top Dev Biol (2000) 49, 331-42; Nat Rev Mol Cell Biol (2001) 2(1), 21-32). 정상 세포 주기 동안, 오로라 A 키나제는 그것이 중심체로 국소화되고, 중심체 성숙 및 분리에서뿐만 아니라 유사분열 내로의 세포의 유입에서 기능하는 G2기에서 처음으로 발현된다. 유사분열 세포에서, 오로라 A 키나제는 대개 막 시작된 유사분열 방추체의 중심체 및 근위 부분에 대해 국소화된다. 이는 유사분열 방추체 극 및 방추체의 형성, 동원체에서 자매염색분체에 대한 방추체의 부착, 염색체의 후속적 배열 및 분리, 방추체 조립 점검점 및 세포질분열에서 종합적으로 작용하는 다양한 세트의 단백질과 상호작용하고 인산화한다. (J Cell Sci (2007) 120, 2987-2996; Trends Cell Biol (1999) 9, 454-459; Nat Rev Mol Cell Biol (2003) 4, 842-854; Trends Cell Biol (2005) 15, 241-250).
오로라 A 키나제의 선택적 저해는 지연된 유사분열 유입을 초래하지만(The Journal of biological chemistry (2003) 278, 51786-51795), 세포는 비활성 오로라 A 키나제를 가짐에도 불구하고 보통 유사분열에 유입된다. 오로라 A 키나제가 선택적으로 저해된 세포는 비정상 유사분열 방추체(단극성 또는 다극성 방추체) 및 염색체 배열 과정에서의 결함을 포함하는 다양한 유사분열 결함을 입증한다. 시간에 따라, 단극성 및 다극성 방추체는, 이들 결함 중 일부가 결함있는 유사분열을 통해 즉시 세포사를 야기할 수 있다고 해도, 2개의 반대되는 방추극을 형성하도록 분해될 수 있다. 오로라 A 키나제 저해로부터 초래된 방추체 결함은 유사분열 지연을 유발하지만, 짐작컨대 방추체 조립 점검점의 활성화를 통해, 세포는 미처리 세포의 빈도와 유사한 빈도에서 궁극적으로 분열된다. (Mol Cell Biol (2007) 27(12), 4513-25; Cell Cycle (2008) 7(17), 2691-704.; Mol Cancer Ther (2009) 8(7), 2046-56.). 이 부적절한 세포 분열은 오로라 A 키나제 기능의 손실에 기인하여 방추체 조립 점검점의 지효적 억제 후 일어난다. (Cell Cycle (2009) 8(6), 876-88). 오로라 A 키나제 기능의 부재에서 형성된 양극성 방추체는 중기에서 염색체 회합(congression), 후기에서 지체염색체 및 말기 브릿지를 포함하는, 염색체 배열 및 분리 결함을 나타낸다.
염색체 분리 결함과 일치되게, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제인 MLN8054로 처리된 세포는 시간에 따라 증가된 이수성(aneuploidy)이 발생된다. 결함있는 유사분열을 통해 반복된 통과에 후속적으로, MLN8054로 처리한 세포는 종종 독특한 형태학적 특징을 지니는 비가역적 성장 정지인 노화를 겪을 것이다. (Mol Cancer Res (2010) 8(3), 373-84). 일부 세포주에서, MLN8054-처리된 세포는 유사분열을 종료하며, 후속적으로 p21 및 Bax를 유발하는 p53-의존적 유사분열후 G1 점검점을 활성화하는데, 이는 G1 정지 다음에 세포자멸사(apoptosis)의 유발을 야기한다. (Mol. Cancer Ther (2009) 8(7), 2046-56). 일부 세포는 또한 세포질분열 없이 유사분열을 종료할 수 있다. 이들 세포는 정상 DNA 함량의 2배로 세포 주기의 G1 기에 유입되고, 따라서 G1 4배체 세포로서 지칭된다. 마지막으로, 일부 세포는 심각한 염색체 분리 결함을 지니더라도 분열될 수 있다(Mol Cell Biol (2007) 27(12), 4513-25). 후자의 2가지 결과에서, 비정상 유사분열은 세포사 또는 정지를 야기하는 해로운 이수성을 초래한다. 대안적으로, 이들 세포의 일부는 이들 최종 결과에 저항할 수 있고, 세포 주기에 다시 유입될 수 있는 가능성이 있는데, 이수성은 종양 세포 성장의 억제자와 프로모터 둘 다가 되는 것으로 입증되었기 때문이다.
세포 주기를 구동하는데 수반된 단백질 키나제의 중요성을 고려하면, 이들 키나제를 표적화하는 더 효과적인 치료 요법이 개발될 수 있는 경우, 이는 유리할 것이다. 특히, 유사분열 저해제에 의한 병용 치료요법은 세포 증식성 장애로 고통받는 환자에 도움이 될 수 있었고, 잠재적으로 심지어 재발률이 감소되거나 또는 이들 환자에서 때때로 보이는 특정 항암제에 대한 내성을 극복할 수 있었다.
부작용의 약물 내약성 및 유병률은 세포 증식성 장애의 치료를 위한 용량 및 스케줄 선택을 구축하는데 있어서 중요한 고려사항이다. 예를 들어, 백혈구 감소증과 같은 중증의 이상 반응을 초래하는 치료제, 예를 들어 탁산의 사용을 필요로 하는 치료는 불충분한 환자 순응도에 기인하여 또는 유효한 치료적 용량이 환자에게 투여될 수 없기 때문에 비효과적으로 될 수 있다. 유사하게, 장기간의 시간 동안 활성 성분의 더 높은 유효농도를 초래하는 치료는 증가된 치료적 효능을 제공할 수 있다. 따라서, 독성으로부터 초래되는 가혹한 부작용을 회피하거나 또는 개선시키는 한편, 개선된 노출 효능을 달성함으로써 증가된 치료적 효능을 제공하는 병용요법을 포함하는, 새로운 암치료 요법에 대한 필요가 있다.
도 1은 NCI-H69 소세포 폐암 종양 모델에서 파클리탁셀과 병용된 알리세팁(alisertib)의 항종양 활성(시간의 함수로서의 평균 종양 용적)을 도시한 도면;
도 2는 NCI-H82 소세포 폐암 종양 모델에서 파클리탁셀과 병용된 알리세팁의 항종양 활성(시간의 함수로서의 평균 종양 용적)을 도시한 도면;
도 3은 CTG-0166 원발성 소세포 폐암 종양 모델에서 파클리탁셀과 병용된 알리세팁의 항종양 활성(시간의 함수로서의 평균 종양 용적)을 도시한 도면.
1. 일반적 설명
상기 논의한 바와 같이, 암 치료를 위한 대안의 치료제, 특히 기존 치료제의 심한 부작용을 회피하거나 또는 개선시키는 것을 제공할 필요가 남아있다. 상가적 및 상승적 항종양 활성이 오로라 A 키나제의 선택적 저해제와 탁산의 병용에 대해 입증되었지만, 백혈구 감소증은 보통의 용량 제한적 독성이다.
본 발명자는 표준 1주의 파클리탁셀 용량을 약 80㎎/㎡로부터 약 60㎎/㎡로 감소시키는 것이 효능을 손상시키지 않고 허용가능한 내약성 프로파일로 놀랍게도 더 높은 알리세팁(MLN8237) 용량을 달성시켰다는 것을 발견하였다. 약 10㎎ BID(1일 2회)의 알리세팁 용량은 약 80㎎/㎡의 파클리탁셀의 표준 1주 용량과 병용하여 달성될 수 있는 최대 내약 용량이었다. 예상치 못하게, 1주일의 파클리탁셀 용량이 약 60㎎/㎡로 감소될 때 병용된 약 40㎎까지 BID의 알리세팁의 훨씬 더 고용량이 용인되었다.
따라서, 본 발명은 탁산, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 동시 또는 순차적 투여와 함께 오로라 A 키나제의 선택적 저해제를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이되, 각각의 작용제의 양은 병용하여 사용될 때 치료적으로 유효하다.
2. 정의
본 명세서에 기재한 바와 같은 용어 "세포 증식성 장애" 및 "암"은 비제어되거나 또는 비조절된 세포 증식, 감소된 세포 분화, 주위 조직을 침입하는 부적절한 능력, 및/또는 이소성 부위에서 새로운 성장을 확립하는 능력을 특징으로 하는 세포 장애를 지칭한다. 용어 "세포 증식성 장애" 및 "암"은 고형 종양 및 혈액매개(bloodborne) 종양을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "세포 증식성 장애" 및 "암"은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함한다. 용어 "세포 증식성 장애" 및 "암"은 추가로 원발성 및 전이성 암을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "세포 증식성 장애"는 암성 과증식 장애(예를 들어, 뇌암, 폐암, 편평상피세포암, 방광암, 위암, 췌장암, 유방암, 두부암, 경부, 신장, 간암, 신장암, 난소암, 전립선암, 결장직장암, 결장암, 표피암, 식도암, 고환암, 부인과암 또는 갑상선 암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 비소세포 폐 암종(Non-small cell lung carcinoma: NSCLC), 신경아세포종 및 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL)); 비암성 과증식 장애(예를 들어, 피부의 양성 비대증(예를 들어, 건선), 재협착증 및 양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy: BPH)); 그리고 혈관 생성 또는 신생혈관생성과 관련된 질병(예를 들어, 종양 신생혈관생성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 그리고 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피암)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 일부 실시형태에서, 환자는 본 발명의 방법에 따른 처리의 개시 전에, 작용제, 예를 들어, 오로라 A 키나제 선택적 저해제 또는 탁산으로 처리되었다. 일부 실시형태에서, 환자는 증식성 장애의 재발이 발생하거나 또는 경험할 위험에 있는 환자이다.
표현 "치료적으로 유효한" 및 "치료적 효과"는 본 명세서에서 논의되는 증식성 장애의 증상의 치료 또는 개선을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 이점을 지칭한다. 치료적 유효량 또는 치료적 효과를 제공하는데 필요한 양은 의도된 적용(시 험관내 또는 생체내) 또는 피험체 및 치료되는 질병 상태(예를 들어, 치료되는 병태의 중증도의 특성, 특정 저해제, 투여 경로 및 개개 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태 및 반응)에 따라서 다르다는 것이 인식될 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 탁산의 양과 병용되는 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 양은 본 명세서에 논의된 증식성 장애의 증상의 치료 또는 개선을 달성하는데 충분하다면, 치료적으로 유효하다.
표현 "예방적으로 유효한" 및 "예방적 효과"는 본 명세서에 논의된 증식성 장애의 증상의 예방을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 이점을 지칭한다. 예방적 유효량 또는 예방적 효과를 제공하는데 필요한 작용제의 양은 의도된 적용(시험관 내 또는 생체내) 또는 피험체 및 예방되는 질병 상태(예를 들어, 예방되는 병태의 중증도의 특성, 특정 저해제, 투여 경로 및 개개 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태 및 반응)에 따라서 다르다는 것이 인식될 것이며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 탁산의 양과 병용되는 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 양은 본 명세서에 논의된 증식성 장애의 증상의 예방을 달성하는데 충분하다면, 예방적으로 유효하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "오로라 A 키나제"는 유사분열 진행에 수반된 세린/트레오닌 키나제를 지칭한다. 오로라 A 키나제는 또한 AIK, ARK1, AURA, BTAK, STK6, STK7, STK15, AURORA2, MGC34538 및 AURKA로서 공지되어 있다. 세포 분열에서 어떤 역할을 하는 다양한 세포 단백질은 p53, TPX-2, XIEg5(제노푸스에서) 및 D-TACC(초파리에서)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 오로라 A 키나제 효소에 의한 인산화를 위한 기질이다. 오로라 A 키나제 효소는 또한, 예를 들어 Thr288에서 그 자체가 자가인산화를 위한 기질이다. 바람직하게는, 오로라 A 키나제는 인간 오로라 A 키나제이다.
용어 "오로라 A 키나제의 저해제" 또는 "오로라 A 키나제 저해제"는 오로라 A 키나제와 상호작용할 수 있고, 그의 효소적 활성을 저해할 수 있는 화합물을 의미하기 위해 사용된다. 오로라 A 키나제 효소적 활성을 저해하는 것은 기질 펩타이드 또는 단백질을 인산화하는 오로라 A 키나제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 다양한 실시형태에서, 오로라 A 키나제 활성의 이러한 감소는 적어도 약 75%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%이다. 다양한 실시형태에서, 오로라 A 키나제 효소적 활성을 감소시키는데 필요한 오로라 A 키나제 저해제의 농도는 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 또는 약 50nM 미만이다. 바람직하게는, 오로라 A 키나제의 효소적 활성을 저해하는데 필요한 농도는 오로라 B 키나제의 효소적 활성을 저해하는데 필요한 저해제의 농도보다 낮다. 다양한 실시형태에서, 오로라 A 키나제 효소적 활성을 감소시키는데 필요한 오로라 A 키나제 저해제의 농도는 오로라 B 키나제 효소적 활성을 감소시키는데 필요한 저해제 농도의 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 500배, 또는 적어도 약 1000배 더 낮다.
오로라 A의 저해 및 오로라 B의 저해는 현저하게 상이한 세포 표현형을 초래한다. (Proc . Natl . Acad . Sci . (2007) 104: 4106; Mol Cancer Ther (2009) 8(7), 2046-56; Chem Biol . (2008) 15(6) 552-62). 예를 들어, 오로라 B 저해가 없을 때 오로라 A의 저해는 세린 10 상의 인산화된 히스톤 H3(pHisH3)을 정량화함으로써 측정된 바와 같은 증가된 유사분열 지수를 초래한다. pHisH3은 생리적 시스템(예를 들어, 무결함 세포)에서 오로라 B의 독특한 기질이다. 대조적으로, 오로라 B의 저해 또는 오로라 A 및 오로라 B의 이중 저해는 pHisH3의 감소를 초래한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "오로라 A 키나제의 선택적 저해제" 또는 "선택적 오로라 A 키나제 저해제"는 유효한 항종양 농도에서 오로라 A 키나제 저해제 표현형을 나타내는 저해제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 혈장 내 유리 분획 조절 농도(Cave)가 최대 내약 용량(MTD)에서 인간에서의 혈장에서 달성된 유리 분획 조절 농도와 동일한 용량에서 마우스에 투여될 때, pHisH3의 정량화에 의해 측정되는 바와 같이, 선택적 오로라 A 키나제 저해제는 일시적 유사분열 지연을 야기한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "유리 분획 조절 농도"는 유리 약물(결합된 단백질 아님)의 혈장 농도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "탁산"은 탁서스(Taxus) 속(주목나무)의 식물에 의해 생성된 다이터핀의 분류를 지칭한다. 탁산의 예는 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)(등록상표)), 도세탁셀(탁소텔(TAXOTERE)(등록상표)) 및 아브락산(ABRAXANE)(등록상표)(파클리탁셀주(Paclitaxel Injection))을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "병용하여"는 동일 환자에서의 동일한 질병 또는 병태의 치료에서 선택적 오로라 A 키나제 저해제와 탁산 둘 다의 사용을 지칭한다. 이하에서 추가로 기재하는 바와 같이, 달리 명확하게 구체화되지 않는 한, 용어 "병용하여"는 선택적 오로라 A 키나제 저해제 또는 탁산의 투여 타이밍을 제한하지 않는다.
용어 "약"은 거의 또는 주위의 영역에서 대략을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위에서 함께 사용될 때, 그것은 제시된 수치값 초과 및 미만의 경계를 확장함으로써 해당 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 10%의 가변도에 의해 언급된 값 초과 및 미만의 수치값을 수정하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포함하다"는 "포함하지만, 이것으로(이들로) 제한되는 것은 아니다"를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전히 포화되거나 또는 불포화이지만 방향족이 아닌 하나 이상의 단위를 함유하는 치환 또는 비치환 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 C1 -12 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 적합한 지방족 기는 치환된 또는 비치환된 선형, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 혼성체, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는 용어 "지환족"은 3 내지 약 14개의 구성원(member)을 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 사이클릭 지방족 고리를 지칭하되, 지방족 고리 계는 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 지환족은 3 내지 8 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 탄화수소이다. 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타다이에닐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 지환족은 6 내지 12, 6 내지 10 또는 6 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 브릿지되거나 또는 축합된 바이사이클릭 탄화수소이되, 바이사이클릭 고리계에서 임의의 개개 고리는 3 내지 8개의 구성원을 가진다.
일부 실시형태에서, 지환족 고리 상의 2개의 인접한 치환체는 개재된 고리 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 축합된 5- 내지 6-원 방향족 또는 3- 내지 8-원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "지환족"은 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리에 축합된 지방족 고리를 포함한다. 비제한적 예는 인단일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐, 데카하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 지방족 고리 상에 있다. 용어 "지환족"은 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클로" 또는 "카보사이클릭"과 상호호환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는 용어 "아릴" 및 "아르-", 예를 들어 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"은 1 내지 3개의 고리를 포함하는 C6 내지 C14 방향족 탄화수소를 지칭하며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, 아릴기는 C6 -10 아릴기이다. 아릴기는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 아릴 고리 상의 2개의 인접한 치환체는 개재된 고리 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 축합된 5- 내지 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 헤테로아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 축합된 기를 포함하며, 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다. 이러한 축합된 고리계의 비제한적 예는 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 다이벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 플루오레닐, 인다닐, 페난트리디닐, 테트라하이드로나프틸, 인돌리닐, 페녹사지닐, 벤조다이옥사닐 및 벤조다이옥솔릴을 포함한다. 아릴기는 모노-, 바이-, 트라이- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트라이사이클릭, 더 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴기", "아릴 모이어티" 및 "아릴 고리"와 상호호환적으로 사용될 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 기는 알킬기에 공유적으로 부착된 아릴기를 포함하며, 이들 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, 아르알킬기는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, C6 -10 아릴(C1-6)알킬, C6 -10 아릴(C1-4)알킬, 또는 C6 -10 아릴(C1-3)알킬이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어, 헤테로아르알킬, 또는 "헤테로아르알콕시"는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지고; 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가지며; 탄소 원자에 추가로 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 어떤 산화된 형태, 및 염기성 질소의 어떤 4차화된 형태(quaternized form)를 포함한다. 헤테로아릴기는 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 상의 2개의 인접한 치환체는 개재 고리 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 축합된 5- 내지 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합되는 기를 포함하며, 라디칼 또는 부착지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 다이벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노-, 바이-, 트라이- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭, 더 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기는" 또는 "헤테로방향족"과 상호호환적으로 사용될 수 있으며, 이 용어 중 어떤 것은 선택적으로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하되, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호호환적으로 사용되며, 포화된 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자에 추가로 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 3- 내지 7원 모노사이클릭, 또는 축합된 7- 내지 10원 또는 브릿지된 6- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자에 대한 언급에서 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 고리에서, 질소는 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH(피롤리디닐에서와 같음) 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같음)일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 초래하는 어떤 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 현수기에 부착될 수 있고, 고리 원자 중 어떤 것은 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 다이옥사닐, 다이옥솔라닐, 다이아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐 및 퀴뉴클리디닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 헤테로사이클릭 고리 상의 2개의 인접한 치환체는 개재된 고리 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환 축합된 5- 내지 6-원 방향족 또는 3- 내지 8-원 비방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되며, 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로만일, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 축합된 기를 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 헤테로사이클릴기는 모노-, 바이-, 트라이- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노-, 바이-, 또는 트라이사이클릭, 더 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭하되, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "부분적으로 불포화된"은 고리 원자 사이에 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "할로지방족", "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 지방족, 알킬, 알케닐 또는 알콕시기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 용어 "플루오로지방족"은 할로겐이 플루오로인 할로지방족을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n이되, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족기에 대해 이하에 기재된 것을 포함한다. 알킬렌쇄는 또한 하나 이상의 위치에서 지방족기 또는 치환된 지방족기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 수소 라디칼이 구체화된 치환체의 라디칼로 대체되며, 단, 치환은 안정하거나 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물을 초래한다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "하나 이상의 치환체"는 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 가능한 치환체의 1 내지 최대 수인 다수의 치환체를 지칭하되, 단, 안정성 및 화학적 실현 가능성의 상기 조건은 충족된다. 달리 표시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등에서 아릴 모이어티를 포함함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아르알콕시 등에서 헤테로아릴 모이어티를 포함함)기는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴기의 불포화 탄소 원자 상에서 적합한 치환체의 예는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R°, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* 및 -P(O)(NR+)-N(R+)2를 포함하거나; 또는 2개의 인접한 치환체는 그의 개재 원소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성한다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등에서 아릴 모이어티를 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아르알콕시 등에서 헤테로아릴 모이어티를 포함)기는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴기의 불포화된 탄소 원자 상에서 적합한 치환체의 예는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C≡C-R*, -OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R°, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2R°, -O-CO2R*, -OC(O)N(R+)2, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+SO2R°, -NR+SO2N(R+)2, -P(O)(R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* 및 -P(O)(NR+)-N(R+)2를 포함하거나; 또는 2개의 인접한 치환체는 그의 개재 원소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 원자를 갖는 5 내지 6원 불포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성한다.
각각의 R+는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴기이거나, 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 질소 원자에 추가로 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성한다. 각각의 R*은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴기이다. 각각의 R°는 선택적으로 치환된 지방족 또는 아릴기이다.
지방족기 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 지방족기 또는 비방향족 헤테로사이클릭 고리의 포화된 탄소 상에서 적합한 치환체의 예는 아릴 또는 헤테로아릴기의 불포화 탄소에 대해 상기 열거한 것 및 다음: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R°, =N-NHSO2R°, 또는 =N-R*을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 각각의 R* 및 R°은 상기 정의한 바와 같다.
비방향족 헤테로사이클릭 고리의 질소 원자 상에서 적합한 치환체는 -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2 및 -NR*SO2R*을 포함하되; 각각의 R*은 상기 정의한 바와 같다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시한 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원소의 존재에서만 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소 원자의 중수소 또는 삼중수소에 의한 대체, 또는 탄소 원자의 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내이다.
본 명세서에 기재된 특정 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있고, 화합물의 모든 이러한 호변체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배치를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상체 및 부부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
3. 상세한 설명
오로라 A 키나제의 선택적 저해제
오로라 A 키나제의 효소적 활성을 선택적으로 저해할 수 있는 임의의 분자는 본 발명의 방법, 약제학적 조성물 및 키트에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선택적 오로라 A 키나제 저해제는 소분자량 화합물이다. 특히, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제는 본 명세서에 기재된 화합물뿐만 아니라, 예를 들어 각각 전문이 참조로서 포함되는 미국특허 공개 제2008/0045501호, 미국특허 제7,572,784호, WO 05/111039호, WO 08/021038호, 미국특허 제7,718,648호, WO 08/063525호, 미국특허 공개 제2008/0167292호, 미국특허 제8,026,246호, WO 10/134965호, 미국특허 공개 제2010/0310651호, WO 11/014248호, 미국특허 공개 제2011/0039826호 및 미국특허 공개 제2011/0245234호에 개시된 화합물, 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 나트륨, KW-2449(교와(Kyowa)), ENMD-2076(엔트레메드(EntreMed)) 및 MK-5108(버텍스(Vertex)/머크(Merck))을 포함한다. 또한 이들 화합물 중 어떤 것의 용매화되고 수화된 형태는 본 발명의 방법, 약제학적 조성물 및 키트에서 사용에 적합하다. 또한 화합물 중 어떤 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 이러한 염의 용매화되고 수화된 형태는 본 발명의 방법, 약제학적 조성물 및 키트에서 사용에 적합하다. 이들 선택적 오로라 A 키나제 저해제는 본 명세서에 언급된 참고문헌에서 상세하게 기재되는 합성 방법을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 공지된 다수의 방법에서 제조될 수 있다.
오로라 A 키나제 저해제는 오로라 A 키나제에 선택적으로 결합되고/되거나 저해하는 그의 능력에 대해 시험관내 또는 생체내에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 기질 단백질 또는 펩타이드를 인산화하는 오로라 A 키나제의 능력의 선택적 저해를 결정하는 능력을 포함한다. 교번의 시험관내 분석은 오로라 A 키나제에 선택적으로 결합되는 화합물의 능력을 정량화한다. 선택적 저해제 결합은 저해제/오로라 A 키나제 복합체를 결합하고 단리시키기 전에 저해제를 방사선 표지함으로써 그리고 결합된 방사선표지의 양을 결정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 선택적 저해제 결합은 경쟁 실험을 실행함으로써 결정될 수 있는데, 이때 새로운 저해제는 공지된 방사성리간드에 결합된 오로라 A 키나제와 함께 인큐베이션된다. 화합물은 또한 오로라 A 키나제 활성에 의해 매개되는 세포 또는 생리적 기능에 영향을 미치는 그의 능력에 대해 분석될 수 있다. 오로라 B 키나제 이상의 오로라 A 키나제에 대한 선택성을 평가하기 위해, 저해제는 또한 오로라 A 키나제에 대해 상기 기재한 것과 유사한 분석을 사용하여, 오로라 B 키나제에 선택적으로 결합하고/하거나 이를 저해하는 그의 능력에 대해 시험관내 또는 생체내에서 평가될 수 있다. 저해제는 pHisH3의 면역형광 검출에 의해 오로라 B 키나제 저해가 없을 때 오로라 A 키나제를 저해하는 그의 능력에 대해 시험관내 및 생체내에서 분석될 수 있다. (Proc . Natl . Acad . Sci . (2007) 104, 4106). 이들 활성의 각각에 대한 분석은 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 선택적 오로라 A 키나제 저해제는 하기 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로써 표시한다:
[화학식 V ]
Figure pct00001
상기 식에서:
Ra는 C1 -3 지방족, C1 -3 플루오로지방족, -R1, -T-R1, -R2 및 -T-R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 플루오로로 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬렌쇄이며;
R1은 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴기이고;
R2는 할로, -C≡C-R3, -CH=CH-R3, -N(R4)2 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴기이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴기이거나; 또는 동일한 질소 원자 상의 2개의 R4는 질소 원자와 함께 질소 원자에 추가로 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴 또는 4- 내지 8-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하며;
R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴기이고;
Rb는 플루오로, 클로로, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 및 -OCH2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R1은 할로, C1 -3 지방족 및 C1 -3 플루오로지방족으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리이다. 특정 실시형태에서, R1은 할로, C1 -3 지방족 및 C1 -3 플루오로지방족으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐, 퓨릴, 피롤리디닐, 또는 티에닐 고리이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소, C1 -3 지방족, C1 -3 플루오로지방족, 또는 -CH2-OCH3이다.
일부 실시형태에서, R5는 수소, C1 -3 지방족, 또는 C1 -3 플루오로지방족이다.
특정 실시형태에서, Ra는 할로, C1 -3 지방족, C1 -3 플루오로지방족, -OH, -O(C1-3 지방족), -O(C1 -3 플루오로지방족), -C≡C-R3, -CH=CH-R3, 또는 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 티에닐, 퓨릴, 또는 페닐 고리이되, R3은 수소, C1 -3 지방족, C1 -3 플루오로지방족, 또는 -CH2-OCH3이다. 특정의 구체적 실시형태에서, Ra는 클로로, 플루오로, C1 -3 지방족, C1 -3 플루오로지방족, -OCH3, -OCF3, -C≡C-H, -C≡C-CH3, -C≡C-CH2OCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3, N-메틸피롤리디닐, 티에닐, 메틸티에닐, 퓨릴, 메틸퓨릴, 페닐, 플루오로페닐 및 톨릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
표 1은 화학식 V 의 화합물의 구체적 예에 대한 화학명을 제공한다.
(표 1)
Figure pct00002
Figure pct00003
일 실시형태에서, 화학식 V 의 화합물은 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산(알리세팁 (MLN8237)), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 다른 실시형태에서, 화학식 V 의 화합물은 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 나트륨이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 V 의 화합물은 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 나트륨 일수화물이다. 다른 실시형태에서, 화학식 V 의 화합물은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된 미국특허 공개 제2008/0167292호, 미국특허 제8,026,246호 및 미국특허 공개 제2011/0245234호에 기재된 바와 같은 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 나트륨 다형체 형태 2이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 시 사용에 적합한 해당 염을 지칭하며, 합리적인 유익성/유해비에 비례된다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 수용자에게 투여 시, 직접적으로 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 저해적으로 활성인 대사산물 또는 이의 잔사를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 어떤 비독성 염 또는 에스터의 염을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "저해적으로 활성인 대사산물 또는 이의 잔사"는 대사산물 또는 이의 잔사가 또한 오로라 A 키나제의 선택적 저해제라는 것을 의미한다.
오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 약제학적으로 허용가능한 염이 약제학적 조성물에서 이용된다면, 염은 바람직하게는 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 유래된다. 적합한 염의 검토에 대해, 예를 들어, 문헌[Berge et al, J. Pharm . Sci. 66:1-19 (1977) 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 20 th Ed ., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000] 참조.
적합한 산부가염의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스팔테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 바이설페이트, 뷰티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포 설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 류코헵타노에이트, 글라이세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트.
적합한 염기 부가염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 유기 염기, 예컨대 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, t-뷰틸아민, 에틸렌 다이아민, 에탄올아민 및 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 뷰틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이트; 다이알킬 설페이트, 예컨대 다이메틸, 다이에틸, 다이뷰틸 및 다이아밀 설페이트, 장쇄 할로겐화물, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할로겐화물, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타와 같은 작용제에 의해 4차화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 유성 또는 분산가능한 생성물이 얻어진다.
탁산과 병용되는 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 투약량 및 투여
오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 치료적 유효량 또는 적합한 투약량은 치료되어야 하는 병태의 중증도의 특성, 특정 저해제, 투여 경로 및 개개 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태 및 반응을 포함하는, 다수의 인자에 의존한다. 특정 실시형태에서, 적합한 용량 수준은 종양 유사분열 세포에서 증가된 피부 유사분열 지수 또는 감소된 염색체 정렬 및 방추체 양극성에 의해 측정되는 바와 같은 효과적인 노출, 또는 암 환자에서 효과적인 노출의 다른 표준 측정을 달성하는 것이다. 특정 실시형태에서, 적합한 용량 수준은 종양 퇴행(tumor regression)에 의해 측정된 치료적 반응, 또는 질병 진행, 무진행 생존 또는 전반적인 생존의 다른 표준 측정을 달성하는 것이다. 다른 실시형태에서, 적합한 용량 수준은 이 치료적 반응을 달성하고, 또한 치료적 작용제의 투여와 관련된 어떤 부작용을 최소화하는 것이다.
오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 적합한 1일 투약량은 대체로 1회 용량 또는 분할된 용량 또는 다회 용량에서, 단일 작용제로서 최대 내약 용량의 약 10% 내지 약 100%의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에서, 적합한 투약량은 단일 작용제로서 최대 내약 용량의 약 15% 내지 약 100%이다. 일부 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 단일 작용제로서 최대 내약 용량의 약 25% 내지 약 90%이다. 일부 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 단일 작용제로서 최대 내약 용량의 약 30% 내지 약 80%이다. 일부 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 단일 작용제로서 최대 내약 용량의 약 40% 내지 약 75%이다. 일부 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 단일 작용제로서 최대 내약 용량의 약 45% 내지 약 60%이다. 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 단일 작용제로서 최대 내약 용량의 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 105% 또는 약 110%이다.
알리세팁의 적합한 1일 투약량은 대체로 1회 용량 또는 분할된 용량 또는 다회 용량에서, 1일당 약 20㎎ 내지 약 120㎎의 범위일 수 있다. 알리세팁의 다른 적합한 1일 투약량은 대체로 1회 용량 또는 분할된 용량 또는 다회 용량에서, 1일당 약 40㎎ 내지 약 80㎎의 범위일 수 있다. 알리세팁의 다른 적합한 1일 투약량은 대체로 1회 용량 또는 분할된 용량 또는 다회 용량에서, 1일당 약 60㎎ 내지 약 80㎎의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에서, 적합한 투약량은 1일 2회 약 10㎎ 내지 1일 2회 약 40㎎이다. 일부 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 1일 2회 약 20㎎ 내지 1일 2회 약 40㎎이다. 일부 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 1일 2회 약 30㎎ 내지 1일 2회 약 50㎎이다. 일부 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 1일 2회 약 30㎎ 내지 1일 2회 약 40㎎이다. 일부 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 1일 2회 약 40㎎ 내지 1일 2회 약 50㎎이다. 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 1일당 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 1일당 95㎎, 1일당 약 100㎎, 1일당 약 105㎎, 1일당 약 110㎎, 1일당 약 115㎎ 또는 1일당 약 120㎎이다. 특정 다른 실시형태에서, 적합한 투약량은 1일당 2회 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎ 또는 약 60㎎이다.
오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 적합한 투약량은 낮 또는 밤의 임의의 시간에 취해질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일부 실시형태에서, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 적합한 투약량은 아침에 취해진다. 일부 다른 실시형태에서, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 적합한 투약량은 저녁에 취해진다. 일부 다른 실시형태에서, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 적합한 투약량은 아침과 저녁 둘 다에 취해진다. 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 적합한 투약량은 식품과 함께 또는 식품 없이 취해질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일부 실시형태에서 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 적합한 투약량은 음식과 함께 취해진다. 일부 실시형태에서 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 적합한 투약량은 단식 동안 취해진다.
파클리탁셀의 적합한 1주 투약량은 대체로 1회 용량 또는 분할된 용량 또는 다회 용량에서, 1주당 약 40㎎/㎡ 내지 약 80㎎/㎡의 범위일 수 있다. 파클리탁셀의 다른 적합한 1주 투약량은 대체로 1회 용량 또는 분할된 용량 또는 다회 용량에서, 1주당 약 50㎎/㎡ 내지 약 75㎎/㎡의 범위일 수 있다. 파클리탁셀의 다른 적합한 1주 투약량은 대체로 1회 용량 또는 분할된 용량 또는 다회 용량에서 1주당 약 50㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 또는 1주당 약 60㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡의 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 적합한 1주 투약량은 1주당 약 40㎎/㎡, 약 45㎎/㎡, 약 50㎎/㎡, 약 55㎎/㎡, 약 60㎎/㎡, 약 65㎎/㎡, 약 70㎎/㎡ 또는 약 75㎎/㎡이다.
추가적으로, 이들 치료적 작용제 중 어떤 것이 투여될 수 있는 빈도는 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 20일, 약 28일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월마다, 약 3개월마다, 약 4개월마다, 약 5개월마다, 약 6개월마다, 약 7개월마다, 약 8개월마다, 약 9개월마다, 약 10개월마다, 약 11개월마다, 약 1년마다, 약 2년마다, 약 3년마다, 약 4년마다 또는 약 5년마다의 기간에 걸쳐 1회 이상일 수 있다는 것이 인식될 것이다.
예를 들어, 작용제는 특정 일정 기간 동안 1일마다, 1주마다, 2주마다 또는 1개월마다 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선택적 오로라 A 키나제 저해제의 특정 양은 3일의 기간에 걸쳐 1일 기준으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 작용제는 특정 일정 기간 동안 1일마다, 1주마다, 2주마다 또는 1개월마다 투여될 수 있고, 비치료의 특정 기간이 후행된다. 일부 실시형태에서, 선택적 오로라 A 키나제 저해제의 특정 양은 3일 동안 매일 투여된 다음에 투여 없이 4일, 그 다음에 3일 동안 매일 투여된 후, 투여 없이 4일 이상, 그 다음에 3일 동안 매일 투여된 후 투여 없이 4일 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 탁산의 특정 양은 3주 기간에 걸쳐 매주 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 선택적 오로라 A 키나제 저해제 및 탁산은 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 제1 작용제(예를 들어, 제1 예방적 또는 치료적 작용제)의 투여, 다음에 일정 기간 동안 제2 작용제 및/또는 제3 작용제(예를 들어, 제2 및/또는 제3 예방적 또는 치료적 작용제)의 투여 및 이 순차적 투여의 반복을 수반한다. 주기적 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성 발생을 감소시키고/시키거나, 요법 중 하나의 부작용을 회피 혹은 감소시키고/시키거거나, 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 작용제가 투여되는 동안인 치료 기간 후 치료적 작용제가 환자에게 투여되지 않는 동안인 특정 시간 지속의 비치료 기간이 있다. 그 다음에 이 비치료 기간 후 일련의 후속 치료 및 동일 또는 상이한 시간 길이에 대해 동일 또는 상이한 빈도의 비치료 기간이 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 및 비치료 기간은 교대로 될 수 있다. 주기적 요법에서 치료 기간은 치료가 중단될 수 있는 시점에서 환자가 완전한 반응 또는 부분적 반응을 달성하였을 때까지 계속될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 대안적으로, 주기적 요법에서 치료 기간은 치료 기간이 특정 수의 주기 동안 계속될 수 있는 시점에서 환자가 완전한 반응 또는 부분적 반응을 달성하였을 때까지 계속될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 기간의 길이는 환자 반응과 관계없이, 특정 수의 주기일 수 있다. 일부 다른 실시형태에서, 치료 기간의 길이는 환자가 재발될 때까지 계속될 것이다.
예를 들어, 선택적 오로라 A 키나제 저해제의 특정 양은 3일 동안 1일 2회 투여된 후 비치료 11일 다음에 3일 동안 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료 및 비치료 기간은 교대로 된다. 다른 실시형태에서, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 제1 양이 투여되는 제1 치료 기간 다음에 오로라 A 키나제의 동일 또는 상이한 선택적 저해제의 동일 또는 상이한 양이 투여되는 기간이 있을 수 있다. 제2 치료 기간 다음에 다른 치료 기간이 있을 수 있다. 치료 및 비치료 기간 동안, 하나 이상의 추가적인 치료적 작용제는 환자에게 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 투여는 선택적 오로라 A 키나제 저해제가 3일의 스케줄에서 1일 2회 투여된 다음 4일 중단되고, 3주 동안 매주에 1주 1회 파클리탁셀의 제1 용량과 동시에 반복되며, 3주 동안 매주 반복되는 28일 용량 스케줄이다(선택적 오로라 A 키나제 저해제는 1일 2회 제1일, 제2일, 제3일, 제8일, 제9일, 제10일, 제15일, 제16일 및 제17일에 부여되고; 매주의 파클리탁셀은 28일 스케줄 중 제1일, 제8일 및 제15일에 부여된다). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 선택적 오로라 A 키나제 저해제에 대한 용량 스케줄은 알리세팁의 투여를 위한 용량 스케줄이다.
다른 실시형태에서, 투여는 선택적 오로라 A 키나제 저해제가 2일의 스케줄에서 1일 2회 투여된 다음 5일 중단되고, 3주 동안 매주에 1주 1회 파클리탁셀의 제1 용량과 동시에 반복되며, 3주 동안 매주 반복되는 28일 용량 스케줄이다(선택적 오로라 A 키나제 저해제는 1일 2회 제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일 및 제16일에 부여되고; 매주의 파클리탁셀은 28일 스케줄 중 제1일, 제8일 및 제15일에 부여된다). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 선택적 오로라 A 키나제 저해제에 대한 용량 스케줄은 알리세팁의 투여를 위한 용량 스케줄이다.
일 실시형태에서, 투여는 선택적 오로라 A 키나제 저해제가 3일의 스케줄에서 1일 2회 투여된 다음 4일 중단되고, 2주 동안 매주에 1주 1회 파클리탁셀의 제1 용량과 동시에 반복되며, 3주 동안 매주 반복되는 28일 용량 스케줄이다(선택적 오로라 A 키나제 저해제는 1일 2회 제1일, 제2일, 제3일, 제8일, 제9일 및 제10일에 부여되고; 매주의 파클리탁셀은 28일 스케줄 중 제1일, 제8일 및 제15일에 부여된다). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 선택적 오로라 A 키나제 저해제에 대한 용량 스케줄은 알리세팁의 투여를 위한 용량 스케줄이다.
다른 실시형태에서, 투여는 선택적 오로라 A 키나제 저해제가 3일의 스케줄에서 1일 2회 투여된 다음 11일 중단되고, 1주 1회 파클리탁셀의 제1 및 제3 용량과 동시에 1회 반복되고, 3주 동안 매주 반복되는 28일 용량 스케줄이다(선택적 오로라 A 키나제 저해제는 1일 2회 제1일, 제2일, 제3일, 제15일, 제16일 및 제17일에 부여되고; 매주의 파클리탁셀은 28일 스케줄 중 제1일, 제8일 및 제15일에 부여된다). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 선택적 오로라 A 키나제 저해제에 대한 용량 스케줄은 알리세팁의 투여를 위한 용량 스케줄이다.
오로라 A 키나제의 선택적 저해제는 당업자에게 공지된 어떤 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제는 조성물, 일 실시형태에서 본 명세서에 기재된 것과 같은 오로라 A 키나제의 선택적 저해제 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 약제학적 조성물의 형태에서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 장용 코팅된 정제와 같이 경구 투여를 위한 정제이다. 이러한 정제는 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된 미국특허 공개 제2010/0310651호에 기재되어 있다. 일부 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 액체 투약 형태이다. 이러한 액체 투약 형태는 본 명세서에 참조로서 포함된 미국특허 공개 제 2011/0039826호에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 이들 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료적 작용제를 추가로 포함한다.
탁산(예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)은 당업자에게 공지된 어떤 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 탁산은 조성물, 일 실시형태에서 탁산 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 본 명세서에 기재된 것의 약제학적 조성물의 형태에서 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 경로, 예컨대 정맥내 주사 또는 정맥내 주입을 통해 투여될 수 있는 액체 투약 형태이다. 일 실시형태에서, 파클리탁셀은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 다른 실시형태에서 아브락산(ABRAXANE)(등록상표)은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 이러한 약제학적 조성물은 미국특허 제6096331호 및 미국특허 제6506405호에 기재되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 수용 피험체, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간과 양립가능하고, 작용제의 활성을 종결시키지 않고 표적 부위에 활성 작용제를 전달하는데 적합한 재료를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 담체와 관련된 독성 또는 부작용은, 만약에 있다면, 바람직하게는 활성 작용제의 의도된 사용을 위한 합리적인 유해/유익비와 비례한다
용어 "담체", "애주번트" 또는 "비히클"은 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되며, 원하는 특정 투약 형태에 적합하다면 임의의 및 모든 용매, 희석제 및 다른 액체 비히클, 분산물 또는 현탁 보조제, 표면 활성 작용제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 20 th Ed ., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000]은 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제형화 및 이들의 제조를 위한 공지된 기법에서 사용되는 다양한 담체를 개시한다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또 다르게는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 어떤 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용하는 것에 의하는 것과 같이 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 양립가능하지 않은 것에 있어서는 예외로 하고, 그의 사용은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 예는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄, 글라이신, 솔브산, 또는 솔브산칼륨, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글라이세라이드 혼합물, 물, 무발열원(pyrogen-free) 수, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연염, 콜로이드 실리카, 3규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스, 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트, 분말 트래거캔스; 맥아, 젤라틴, 탤크, 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨 오일, 올리브유, 옥수수유 및 대두유, 글라이콜, 예컨대 프로필렌 글라이콜 및 폴리에틸렌 글라이콜, 에스터, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트, 한천, 알긴산, 등장 식염수, 링거액, 알코올 예컨대 에탄올, 아이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 및 글라이세롤, 사이클로덱스트린, 윤활제, 예컨대 라우릴황산나트륨 및 스테아르산 마그네슘, 석유 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일 및 석유를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 그리고 항산화제는 또한 조제자의 판단에 따라 본 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 통상적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조화 또는 에멀전화와 같은 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물 또는 미립자, 분말을 포함하고, 동결건조되거나, 회전 건조되거나 또는 분무 건조된 분말, 비결정질 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사, 에멀전, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액을 포함하는 다양한 형태에서 생성될 수 있다. 제형은 원하는 특정 투약 형태에 적합하다면 용매, 희석제 및 다른 액체 비히클, 현탁액 또는 현탁 보조제, 표면 활성 작용제, pH 변형제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 안정화제 및 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 선택적으로 함유할 수 있다.
바람직한 실시형태에 따라, 본 발명의 조성물은 포유류, 바람직하게는 인간에 약제학적 투여를 위해 제형화된다. 본 발명의 이러한 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 정맥내로 또는 피하로 투여된다. 본 발명의 제형은 단시간 작용성, 속용성 또는 장시간 작용성으로 설계될 수 있다. 또한 추가로, 화합물은 전신성 수단보다는 국소로, 예컨대 종양 부위에서 투여(예를 들어, 주사에 의해)로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는, 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 활성 화합물에 추가로, 액체 투약 형태는, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 탄산에틸, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 사이클로덱스트린, 다이메틸폼아마이드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨 오일), 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 및 이들의 혼합물과 같이 당업계에서 흔히 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 애주번트를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매에서, 예를 들어 1,3-뷰탄다이올 중의 용액으로서 멸균의 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균의, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능 물질의 제조에서 사용된다. 주사용 제형은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용전 멸균수 또는 다른 멸균의 주사용 매질 중에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에서 멸균 작용제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 비경구 투여를 위해 제형화된 조성물은 볼루스 주사에 의해 또는 타임드 푸쉬(timed push)에 의해 주사될 수 있거나, 또는 연속적 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 지니는 결정질 또는 비결정질 재료의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그 다음에 화합물의 흡수 속도는 화합물의 해리 속도에 의존하고, 결국 이는 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 화합물을 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에서 화합물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라서, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀전 중에서 화합물을 포괄(entrapping)함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 주위 온도에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질의 내강에서 용융되며 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 바람직하게는 좌약이다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성의, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글라이세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예컨대, 4차화 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴 황산나트륨 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 인산염 또는 탄산염과 같은 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등으로서 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약 형태는 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에서 잘 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 셸(shell)을 지니도록 제조될 수 있다. 그들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 그들이 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로는 선택적으로 지연된 방식에서 장관의 특정 부분에서 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 함입된 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등으로서 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 주목한 바와 같은 하나 이상의 부형제를 지니는 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투약 형태는 코팅 및 셸, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 분야에서 잘 공지된 다른 코팅을 지니도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한 정상 실행과 같이, 비활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 그들이 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로는 선택적으로 지연된 방식에서 장관의 특정 부분에서 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 함입된 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 패치, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요하다면 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 귀 점적제 및 점안액은 또한 본 발명의 범주 내에서와 같이 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하는데, 이는 신체에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가된 이점을 가진다. 이러한 투약 형태는 적절한 매질 중에서 화합물을 용해시키거나 또는 조제함으로써 만들어질 수 있다. 흡수 인핸서는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔 중에서 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용을 위한 조성물은 투여의 용이함 및 투약량의 균일함을 위한 단위 투약 형태에서 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 표현 "단위 투약 형태"는 치료되는 환자에 대해 적절한 작용제의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 비경구 투여를 위한 단위 투약 형태는 앰플 또는 다회 용량 용기일 수 있다.
본 발명은 또한 증식성 질병의 치료를 위한 키트 및 다른 제조 물품에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 오로라 A 키나제의 선택적 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 본 명세서에 기재된 바와 같은 탁산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 키트는 선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적인 치료적 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 설명서는 키트가 사용되는 질병 상태, 저장 정보, 투약 정보 및/또는 오로라 A 키나제의 선택적 저해제, 탁산, 및/또는 추가적인 치료적 작용제 또는 작용제들을 투여하는 방법에 관한 설명을 표시할 수 있다. 키트는 또한 포장 재료를 포함할 수 있다. 포장 재료는 키트의 내용물을 수용하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 키트는 또한 선택적으로 추가적인 구성성분, 예컨대 키트 내용물의 투여를 위한 주사기를 포함할 수 있다. 키트는 선택적 저해제 오로라 A 키나제, 탁산, 및/또는 추가적인 치료적 작용제 또는 작용제들을 1회 또는 다회 용량 형태에서 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 탁산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 포장 재료를 포함하는 제조물품이 제공된다. 제조물품은 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료적 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 포장 재료는 제조물품위 내용물을 수용하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 용기는 선택적으로 물품이 사용되는 질병 상태, 저장 정보, 투약 정보 및/또는 및/또는 오로라 A 키나제의 선택적 저해제, 탁산, 및/또는 추가적인 치료적 작용제 또는 작용제들을 투여하는 방법에 관한 설명을 표시하는 라벨을 포함할 수 있다. 물품은 또한 선택적으로 추가적인 구성성분, 예컨대 조성물의 투여를 위한 주사기를 포함할 수 있다. 물품은 오로라 A 키나제의 선택적 저해제, 탁산, 및/또는 추가적인 치료적 작용제 또는 작용제들을 1회 또는 다회 용량 형태에서 포함할 수 있다.
매우 다양한 치료적 작용제는 오로라 A 키나제의 선택적 저해제 및 본 발명의 탁산의 병용물과 병용하여 치료적으로 적절한 추가된 이점을 가질 수 있다. 오로라 A 키나제의 선택적 저해제 및 본 발명의 탁산과 하나 이상의 다른 치료적 작용제의 병용물을 포함하는 병용요법은, 예를 들어, 1) 본 발명의 방법 및/또는 하나 이상의 다른 치료적 작용제의 치료적 효과(들)를 향상시키고; 2) 본 발명의 방법 및/또는 하나 이상의 다른 치료적 작용제에 의해 나타낸 부작용을 감소시키며; 및/또는 3) 본 발명의 오로라 A 키나제의 선택적 저해제 및 탁산 및/또는 하나 이상의 다른 치료적 작용제의 유효량을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 탁산 및 추가적인 치료적 작용제와 병용하여 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 투여를 포함하되, 각각의 작용제의 양은 병용하여 사용될 때 치료적으로 유효하다.
특정 실시형태에서, 탁산과 병용된 오로라 A 키나제의 선택적 저해제는 시스플라틴 또는 독소루비신의 동시 또는 순차적 투여에 의해 투여된다. 병용요법은 동시에 또는 순차적으로 치료적 작용제의 투여를 포함한다는 것이 인식될 것이다. 대안적으로, 치료적 작용제는 환자에게 투여되는 하나의 조성물 내에 배합될 수 있다.
오로라 A 키나제의 선택적 저해제와 본 발명의 탁산의 조합물(즉, 병용물)과 병용하여 사용될 수 있는 치료적 작용제의 예는 증식방지제, 항암제, 알킬화제, 항생제, 항대사물질, 호르몬 작용제, 식물유래 작용제 및 생물학적 작용제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 추가적인 치료적 작용제의 상기 분류 중 일부의 예는 이들 예가 모두 포괄하지 않기 때문에, 제한의 목적을 위해서가 아니라 예시의 목적을 위해 열거된다. 이하의 예 중 다수는 항암제의 다수 분류에서 열거될 수 있었으며, 그들이 열거된 분류에 대해 어떤 방법으로 제한되는 것은 아니다.
알킬화제는 알킬기를 수소 이온으로 치환하는 능력을 갖는 다작용성 화합물이다. 알킬화제의 예는 비스클로로에틸아민(질소 머스터드, 예를 들어 클로람뷰실, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 멜팔란, 유라실 머스터드), 아지리딘(예를 들어 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트(예를 들어 뷰설판), 니트로소유레아(예를 들어, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비전형적 알킬화제(알트레타민, 다카바진 및 프로카바진), 백금 화합물(카보플라스틴 및 시스플라틴)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 화합물은 포스페이트, 아미노, 하이드록실, 설피하이드릴, 카복실 및 이미다졸 기와 반응한다. 생리적 조건 하에, 이들 약물은 이온화하며, 영향을 받기 쉬운 핵산 및 단백질에 부착되는 양으로 하전된 이온을 생성하여, 세포주기 정지 및/또는 세포사를 야기한다. 본 발명의 저해제 및 알킬화제를 포함하는 병용요법은 암에 대해 치료적 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
항암제는 천연 생성물의 변형으로서 항생제와 유사한 방식으로 생성된 약물의 군이다. 항생제의 예는 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센다이온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 항생제는 상이한 세포 성분을 표적화함으로써 세포 성장을 방해한다. 예를 들어, 안트라사이클린은 DNA 가닥 절단을 야기하는, 전사적으로 활성인 DNA의 영역에서 DNA 토포아이소머라제 II의 작용을 방해하는 것으로 대체로 믿어진다. 블레오마이신은 대체로 철을 킬레이트화하는 것으로 믿어지며, 활성화된 복합체를 형성하고, 그 다음에 DNA의 염기에 결합되는데, 이는 가닥 절단 및 세포사를 야기한다. 본 발명의 저해제 및 항생제를 포함하는 병용요법은 암에 대해 치료적 상승 효과를 가질 수 있으며, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
항대사제는 암 세포의 생리 및 증식에 대해 생명 필수적인 대사적 과정을 방해하는 약물의 군이다. 활발하게 증식되는 암세포는 다량의 핵산, 단백질, 지질 및 다른 생명 필수적 세포 구성요소의 지속적 합성을 필요로 한다. 다수의 항대사제는 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오사이드의 합성을 저해하거나 또는 DNA 복제 효소를 저해한다. 일부 항대사제는 또한 리보뉴클레오사이드 및 RNA의 합성 및/또는 아미노산 대사 및 단백질 합성도 방해한다. 생명 필수적 세포 구성요소의 합성을 방해함으로써, 항대사제는 암 세포의 성장을 지연시키거나 또는 정지시킬 수 있다. 항대사제의 예는 플루오로유라실(5-FU), 플록수리딘(5-FUdR), 메토트렉세이트, 류코보린, 하이드록시유레아, 티오구아닌(6-TG), 머캅토퓨린(6-MP), 사이타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈, 포스페이트, 클라드리빈(2-CDA), 아스파라기나제 및 겜시타빈을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 저해제 및 항대사제를 포함하는 병용요법은 암에 대해 치료적 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
호르몬 작용제는 그의 표적 기관의 성장 및 발생을 조절하는 약물의 군이다. 대부분의 호르몬 작용제는 성 스테로이드 및 그의 유도체 및 이들의 유사체, 예컨대 에스트로겐, 안드로겐 및 프로게스틴이다. 이들 호르몬 작용제는 생명 필수적 유전자의 수용체 발현 및 전사를 하향조절하기 위한 성 스테로이드에 대한 수용체의 길항물질로서 작용할 수 있다. 이러한 호르몬 작용제의 예는 합성 에스트로겐(예를 들어, 다이에틸스티베스트롤), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 플루옥시메스테롤 및 랄록시펜), 항안드로겐(바이칼루타마이드, 닐루타마이드 및 풀루타마이드), 아로마타제 저해제(예를 들어, 아미노글루테티마이드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤라이드, 메게스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤이다. 본 발명의 저해제 및 호르몬 작용제를 포함하는 병용요법은 암에 대한 치료적 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
식물 유래 작용제는 식물로부터 유래되거나 또는 작용제의 분자 구조에 기반하여 변형된 약물의 군이다. 식물 유래 작용제의 예는 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 빈오렐빈) 및 포도필로톡신(예를 들어, 에토포사이드(VP-16) 및 테니포사이드(VM-26))을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 식물 유래 작용제는 대체로 튜뷸린에 결합되고 유사분열을 저해하는 유사분열 저해제로서 작용한다. 에토포사이드와 같은 포도필로톡신은 DNA 가닥 절단을 야기하는 토포아이소머라제 II와 상호작용함으로써 DNA 합성을 방해하는 것으로 믿어진다. 본 발명의 저해제 및 식물 유래 작용제를 포함하는 병용요법은 암에 대한 치료적 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
생물학적 작용제는 단독으로 또는 화학요법제 및/또는 방사선요법과 병용하여 사용될 때 암/종양 퇴행을 유발하는 생체분자의 군이다. 생물학적 작용제의 예는 면역조절 단백질, 예컨대 사이토카인, 종양 항원에 대한 단클론성 항체, 종양 억제 유전자 및 암 백신을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 저해제 및 생물학적 작용제를 포함하는 병용요법은 암에 대한 치료적 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
사이토카인은 엄청난 면역조절 활성을 소유한다. 일부 사이토카인, 예컨대 인터류킨-2(IL-2, 알데스류킨) 및 인터페론은 항종양 활성을 가지며, 전이성 신장 세포 암종 및 전이성 악성 흑색종을 지니는 환자의 치료를 위해 승인되었다. IL-2는 T-세포 매개 면역 반응에 중요한 T-세포 성장 인자이다. 일부 환자에 대한 IL-2의 선택적 항종양 효과는 자기와 비자기(nonself) 간을 식별하는 세포 매개 면역 반응의 결과가 되는 것으로 믿어진다. 본 발명의 저해제와 함께 사용될 수 있는 인터류킨의 예는 인터류킨 2(IL-2) 및 인터류킨 4(IL-4), 인터류킨 12(IL-12)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
인터페론은 중복 활성을 지니는 23가지 이상의 관련된 하위유형을 포함하며, 모든 IFN 하위유형은 본 발명의 범주 내에 있다. IFN은 다수의 고형 및 혈액학적 악성종양에 대해 활성이 입증되었고, 후자는 특히 민감한 것으로 나타났다.
본 발명의 저해제와 함께 사용될 수 있는 다른 사이토카인은 조혈 작용 및 면역 작용에 대해 엄청난 효과를 발휘하는 해당 사이토카인을 포함한다. 이러한 사이토카인의 예는 에리스로포이에틴, 과립구-CSF(필그라스틴), 및 과립구, 대식세포-CSF(사그라모스팀)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이들 사이토카인은 본 발명의 저해제와 함께 사용되어 화학요법-유발 골수조혈(myelopoietic) 독성을 감소시킬 수 있다.
사이토카인 이외의 다른 면역-조절 작용제는 또한 본 발명의 저해제와 함께 사용되어 비정상 세포 성장을 저해할 수 있다. 이러한 면역 조절 작용제의 예는 바실러스 칼메트-구에린(bacillus Calmette-Guerin), 레바미졸 및, 자연적으로 생기는 호르몬 소마토스타틴의 효과를 모방하는 지속 작용성 옥타펩타이드인 옥트레오타이드를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
종양 항원에 대한 단클론성 항체는 종양에 의해 발현된 항원, 바람직하게는 종양 특이적 항원에 대해 유발된 항체이다. 예를 들어, 단클론성 항체 허셉틴(HERCEPTIN)(등록상표)(트라스투주맙)은 전이성 유방암을 포함하는 일부 유방 종양에서 과발현된 인간 상피 성장 인자 수용체2(human epidermal growth factor receptor2: HER2)에 대해 상승된다. HER2 단백질의 과발현은 더 공격적인 질병 및 병원에서의 더 불량한 예후와 관련된다. 종양이 HER2 단백질을 과발현시키는 전이 유방암을 지니는 환자의 치료를 위한 단일 작용제로서 허셉틴(HERCEPTIN)(등록상표)이 사용된다. 본 발명의 저해제 및 허셉틴(HERCEPTIN)(등록상표)을 포함하는 병용요법은 종양, 특히 전이성 암에 대해 치료적 상승 효과를 가질 수 있다.
종양 항원에 대한 단클론성 항체의 다른 예는 림프종 세포 상의 CD20에 대해 상승되고 정상 및 악성 CD20+ 프레-B 및 성숙 B 세포를 선택적으로 고갈시키는 리툭산(RITUXAN)(등록상표)(리툭시맙)이다. 리툭산(RITUXAN)(등록상표)은 재발되거나 또는 난치성 저등급 또는 여포성, CD20+, B 세포 비호지킨 림프종을 지니는 환자의 치료를 위한 단일 작용제로서 사용된다. 본 발명의 저해제 및 리툭산(RITUXAN)(등록상표)을 포함하는 병용요법은 림프종뿐만 아니라 다른 형태 또는 유형의 악성 종양을 가질 수 있다.
종양 억제 유전자는 세포 성장 및 분열 주기를 저해하는 작용을 하며, 따라서, 종양 형성의 발생을 방지하는 유전자이다. 종양 억제 유전자에서의 돌연변이는 세포가 저해 신호의 네트워크 성분 중 하나 이상을 무시하게 하며, 세포주기 점검점을 극복하고, 더 높은 비율의 제어된 세포 성장-암을 야기한다. 종양 억제 유전자의 예는 DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1 및 BRCA2를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
DPC-4는 췌장암에 연루되며, 세포 분열을 저해하는 세포질 경로에 참여한다. NF-1은 세포질 저해 단백질인 Ras를 저해하는 단백질에 대해 암호화한다. NF-1은 신경계의 신경섬유종 및 갈색세포종 및 골수성 백혈병에 연루된다. NF-2는 신경계의 수막종, 신경초종 및 상의세포종에 연루된 핵 단백질을 암호화한다. RB는 세포주기의 주요 저해제인 핵 단백질인 pRB 단백질에 대해 암호화한다. RB는 망막아세포종뿐만 아니라 뼈, 방광, 소세포 폐 및 유방암에 연루된다. P53은 세포 분열을 조절하고 세포자멸사를 유발할 수 있는 p53 단백질에 대해 암호화한다. p53의 돌연변이 및/또는 무작용은 넓은 범위의 암에서 발견된다. WT1은 신장의 윌름 종양에 연루된다. BRCA1은 유방 및 난소암에 연루되며, BRCA2는 유방암에 연루된다. 종양 억제 유전자는, 종양 세포 내로 전달될 수 있고, 해당 종양 세포에서 그의 종양 억제 작용을 발휘할 수 있다. 본 발명의 저해제 및 종양 억제자를 포함하는 병용요법은 다양한 형태의 암으로 고통받는 환자에 대해 치료적 상승 효과를 가질 수 있다.
암 백신은 종양에 대해 신체의 특이적 면역 반응을 유발하는 작용제의 군이다. 연구 및 개발 및 임상시험 하에서 대부분의 암 백신은 종양-관련 항원(tumor-associated antigen: TAA)이다. TAA는 종양 세포 상에 존재하고, 정상 세포 상에서 상대적으로 없거나 또는 감소된 구조이다(즉, 단백질, 효소 또는 탄수화물). 종양 세포에 대해 상당히 독특하다는 이유로, TAA는 그의 파괴를 인식하고 야기하는 면역계에 대한 표적을 제공한다. TAA의 예는 강글리오사이드(GM2), 전립선 특이적 항원(prostate specific antigen: PSA), 알파-태아단백질(alpha-fetoprotein: AFP), 암배항원(carcinoembryonic antigen: CEA)(결장암 및 다른 선암, 예를 들어 유방, 폐, 위 및 췌장암), 흑색종 관련 항원(MART-1, gp100, MAGE 1,3 티로시나제), 유두종바이러스 E6 및 E7 단편, 전체 세포 또는 자가 종양 세포 및 동종이형(allogeneic) 종양 세포의 부분/용해물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
애주번트는 TAA에 대한 면역 반응을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 애주번트의 예는 바실러스 칼메트-구에린(BCG), 내독소 지질다당체, 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin: GKLH), 인터류킨-2(IL-2), 과립구-대식세포 집락 자극인자(GM-CSF) 및 사이톡산, 저용량으로 부여될 때 종양-유발 억제를 감소시키는 것으로 믿어지는 화학치료제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 치료는 방사선, 화학요법제, 면역요법 또는 다른 표적화된 항암요법으로부터 선택된다.
오로라 A 키나제의 선택적 저해제 또는 이의 병용 물로 치료되는 암
본 발명은 세포 증식성 장애의 치료를 위한 신규한 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "세포 증식성 장애"는 암성 과증식 장애(예를 들어, 뇌, 폐, 편평상피세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 신장, 간, 신장, 난소, 전립선, 결장직장, 결장, 표피, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 신경아세포종 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)); 비암성 과증식 장애(예를 들어, 피부의 양성 비대증(예를 들어, 건선), 재협착증 및 양성 전립선 비대증(BPH)); 및 혈관 생성 또는 신생혈관생성과 관련된 질병(예를 들어, 종양 신생혈관생성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피암)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 세포 증식성 장애는 원발성 및 전이성 암을 추가로 포함한다.
특히, 화합물은 비소세포 폐암(NSCLC), 편평상피 폐암, 세기관지폐포암종(brochioloalveolar carcinoma: BAC), 폐의 선암종 및 소세포 폐암(SCLC)을 포함하는, 폐 및 기관지암; 안드로겐 의존적 및 안드로겐-독립적 전립선암을 포함하는 전립선암; 전이성 유방암을 포함하는, 유방암; 췌장암; 결장 및 직장암; 갑상선암; 간암 및 간내 담관암; 간세포암; 위암; 자궁내막암; 흑색종; 신장암; 및 신장 골반암, 방광암; 자궁체부암; 자궁목암; 진행성 상피 또는 원발성 복막암을 포함하는, 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수성 백혈병(AML); 가속화된 CML 및 CML 급성기(CML-BP)를 포함하는, 만성 골수성 백혈병(CML); 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 호지킨병(HD); 여포성 림프종 및 맨틀세포 림프종을 포함하는, 비호지킨 림프종(NHL); 미만성 대형 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함하는 B세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종(MM); 유전분증; 발덴스트룀 거대글로뷸린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia); 불응성빈혈(refractory anemia: RA), 고리형 철적모구를 동반한 불응성 빈혈(refractory anemia with ringed siderblast: RARS)(모세포 과잉을 동반한 불응성 빈혈(refractory anemia with excess blast: RAEB) 및 형질전환에서의 RAEB(RAEB-T)를 포함하는, 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome: MDS); 및 골수증식증후군; 신경교종/교모세포종, 역형성 핍지교종 및 성인 역행성 별세포종을 포함하는 뇌암; 전이성 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비계암; 예를 들어, 두경부의 편평상피세포 암종 및 비인두암을 포함하는 두경부암; 구강암; 및 인두암; 소장암; 뼈암; 연부조직 육종; 및 융모 결장 선종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 피험체에서의 암의 치료에서 유용하다.
일 실시형태에서, 오로라 A 키나제 선택적 저해제 및 탁산의 병용에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 장애는 난소암, 유방암, 전립선암, 위암, 두경부암, 방광암, 폐암, 상피 난소암, 나팔관암, 원발성 복막암 및 AIDS-관련 카포시 육종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 다른 실시형태에서, 오로라 A 키나제 선택적 저해제와 탁산의 병용에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 장애는 난소암, 유방암, 폐암 및 AIDS-관련 카포시 육종을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또 다른 실시형태에서, 오로라 A 키나제 선택적 저해제와 탁산의 병용에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 장애는 난소암, 상피 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암이다. 다른 실시형태에서, 오로라 A 키나제 선택적 저해제와 탁산의 병용에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 장애는 소세포 폐암을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
파클리탁셀과의 병용에서 오로라 A 키나제의 선택적 저해제의 효과 결정:
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 접촉된 세포의 세포 증식의 저해를 야기한다. 어구 "세포 증식을 저해하는"은 저해제와 접촉되지 않는 세포에 비해 접촉된 세포에서 세포수 또는 세포성장을 저해하는 오로라 A 키나제의 선택적 저해제 및/또는 탁산의 능력을 의미하기 위해 사용된다. 세포 증식의 평가는 세포 계측기를 사용하여 또는 세포 생존력의 분석, 예를 들어 BrdU, MTT, XTT 또는 WST 분석에 의해 세포를 계측하고, 접촉된 세포와 비접촉 세포의 성장 크기를 비교함으로써 만들어질 수 있다. 세포가 확실한 성장(예를 들어, 고형 종양 또는 기관)인 경우, 이러한 세포 증식 평가는 예를 들어, MRI 및 PET와 같은 비침습적 영상화 또는 캘리퍼스에 의해 성장을 측정함으로써 만들어질 수 있다.
바람직하게는, 오로라 A 키나제의 선택적 저해제 및 탁산과 접촉된 세포 성장은 비접촉 세포의 성장에 비해 적어도 약 50%만큼 늦춰진다. 다양한 실시형태에서, 접촉 세포의 세포 증식은 비접촉 세포에 비해 적어도 약 75%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%만큼 저해된다. 일부 실시형태에서, 어구 "세포 증식을 저해하는"은 비접촉 세포에 비해 접촉 세포 수에서의 감소를 포함한다. 따라서, 접촉 세포에서 세포 증식을 저해하는 오로라 A 키나제의 선택적 저해제 및/또는 탁산은 성장 지연을 겪거나, 성장 정지를 겪거나, 세포예정사(programmed cell death)(즉, 세포자멸사)를 겪거나, 또는 괴사성 세포사를 겪는 것을 유발할 수 있다.
4. 실험 절차
이하에 기재되는 실시예에서, 알리세팁(MLN8237)은 나트륨 염, 즉, 4-{[9-클로로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노}-2-메톡시벤조산 나트륨 일수화물을 지칭한다.
실시예 1: 유방암 마우스 모델에서 파클리탁셀 투여와 병용된 알리세팁 투여의 생체내 효능 연구
실험 절차
종양 세포 배양 및 원발성 인간 종양. MDA-MB-231 세포를 ATCC로부터 얻었고, 열불활성화시킨 10% FBS 및 1% L-글루타민으로 보충한 DMEM 배지에서 배양시켰다. MDA-MB-231 세포(2x10^2)를 누드 마우스의 유방 지방체에 정위적으로 주사하였다. 생체내 효능 연구. 이종이식 종양(MDA-MB-231)을 보유하는 누드 마우스; (n=10 동물/군)에 1일 1회 스케줄(QD)을 사용하여 21일 동안 비히클 또는 알리세팁(10, 20㎎/㎏)으로 경구(PO)로 투약하였다. 파클리탁셀(5, 10, 20 및 30㎎/㎏)을 전체 3회 용량에 대해 1주 1회 스케줄(QW)로 정맥내로(IV) 투여하였다. 버니어(vernier) 캘리퍼스를 사용하여 종양 성장을 측정하였고, 종양 성장 저해(tumor growth inhibition: TGI)를 다음의 식을 사용하여 계산하였다: TGI = (Δ대조군-Δ처리군)*100/Δ대조군. 종양 성장 지연(Tumor Growth Delay: TGD)은 비히클 처리군에 대하여 각 처리군이 1000㎣의 평균 종양 용적에 도달되는 시간(일수)이다. 처리군 쌍 간의 종양 성장에서 통계적 유의도를 선형 혼합 효과 회귀 모델을 사용하여 평가하였다. 이들 모델은 각 동물이 다수의 시점에 측정된다는 사실을 설명한다. 별개의 모델을 각 비교를 위해 적합화하였고, 각 처리군에 대한 곡선하면적(AUC)을 모델로부터 예측한 값을 사용하여 계산하였다. 참조군에 대한 AUC에서의 감소 백분율(dAUC)을 그 다음에 계산하였다.
결과
표 1은 알리세팁이 생체내 이종이식 모델에서 정위적 유방암에서의 파클리탁셀과 병용하여 상가적 및 상승적 항종양 활성을 입증하였다는 것을 예시한다. 게다가, 치료 중단 후 유의한 종양 성장 지연이 단일 작용제에 대해 일어났다.
모델 a MLN8237 용량
( QD ) 		파클리탁셀 용량
( Q7Dx3 ) 		TGI b
(%) 		1000㎣에 대한 일수 결과( AUC ) c
MDA-MB-231 20㎎/㎏ 30㎎/㎏ 101.4 35 상승적
20㎎/㎏ 20㎎/㎏ 95.3d 24.8d 상승적
20㎎/㎏ 15㎎/㎏ 85.7 15.7 상가적
20㎎/㎏ 10㎎/㎏ 45.87 4.2 상가적
20㎎/㎏ 5㎎/㎏ 43.6 4 상가적
10㎎/㎏ 30㎎/㎏ 102.4 31.2 상승적
10㎎/㎏ 20㎎/㎏ 81.9 13.4 상가적
10㎎/㎏ 15㎎/㎏ 85.6 13.7 상가적
10㎎/㎏ 10㎎/㎏ 42.3 4.2 상가적
3㎎/㎏ 20㎎/㎏ 64.9d 8.8d 상가적
3㎎/㎏ 10㎎/㎏ 21.7 1.9 상가적
3㎎/㎏ 5㎎/㎏ 20.8 2 상가적
a정위적 유방암 모델을 누드 마우스에서 성장시켰고, 21일 동안 매일 경구로 투여된 알리세팁과 함께 1주당 1회 IV로 투약한 파클리탁셀로 처리하였다
b종양 성장 저해(TGI) = (Δ처리군/Δ대조군) x 100 /Δ 대조군을 처리 마지막 날에 계산하였다
c상승적 분석은 제0일 내지 제20일의 곡선하면적(AUC) 값에 기반한다
d2연구의 평균
생체내 데이터에 대한 통계적 분석
MDA-MB-231 모델에 대해, 제0일 내지 제20일의 측정을 분석하였다. 모든 종양 용적은 1의 값이 부가된 후 log10 변환되었다. 시간에 따른 경향에서의 차이가 통계적으로 유의한지 여부를 평가하기 위해 이들 값을 처리군에 걸쳐 비교하였다. 처리군의 쌍과 비교하기 위해, 다음의 혼합-효과 선형 회귀 모델을 최대 우도(likelihood) 방법을 사용하여 데이터에 적합화시켰다:
Yijk-Yi0k = Yi0k + 처리i + 일수j + 일수j 2 + (처리*일수)ij + (처리*일수2)ij + eijk
여기서 Yijk는 i번째 처리에서 k번째 동물의 j번째 시점에서 log10 종양값이고, Yi0k는 i번째 처리에서 k번째 동물에서의 제0일 log10 종양값이며, 일수j는 중앙값-중심 시점이었고, 연속변수로서 처리하였으며, eijk는 잔류 오차이다. 공간력(spatial power) 법칙 공분산 행렬을 사용하여 동일한 동물 상에서의 반복 측정을 시간에 따라 설명하였다. 상호작용항뿐만 아니라 일수j 2항은 그들이 통계적으로 유의하지 않다면 제거하였다.
우도비 시험을 사용하여 주어진 처리군의 쌍이 통계적으로 유의한 차이를 나타내는지 여부를 평가하였다. 전체 모델의 -2 log 우도를 임의의 처리 기간이 없는 것(축소 모델)과 비교하였고, 값에서의 차이를 카이-제곱 검정을 사용하여 시험하였다. 검정의 자유도를 전체 모델의 자유도와 축소 모델의 자유도 간의 차이로서 계산하였다.
통계적인 유의도에 추가로, 각 처리에 대한 효과의 규모측정을 발견하였다. 시간에 따른 log 종양값(Yijk-Yi0k)에서 예측한 차이를 상기 모델로부터 취하여서 각 처리군에 대한 평균 곡선하면적(AUC)을 계산하였다. 그 다음에 dAUC값을 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00004
상승 분석을 위해, log 종양값에서 관찰한 차이를 사용하여 각 동물에 대한 AUC값을 계산하였다. 처리군에서의 동물을 연구로부터 제외하였을 때의 예에서, 마지막으로 관찰한 종양값을 모든 후속 시점을 통해 앞으로 옮겼다. 처리 A 및 B의 조합을 위한 상승 스코어를 하기와 같이 정의하였다:
100 * (평균(AUCAB) - 평균(AUCA) - 평균(AUCB) + 평균(AUC대조군))/평균(AUC대조군)
여기서 AUCAB, AUCA, AUCB 및 AUC대조군은 조합군, A군, B군 및 대조군 각각에서 동물에 대한 AUC값이다. 상승 스코어의 표준오차를 동물 간의 AUC값에서의 분산을 기준으로 계산하였다. 양측 t-검정을 사용하여 상승 스코어가 0과 유의하게 차이가 있는지 여부를 결정하였다. P-값이 0.05 미만이고, 상승 스코어가 0 미만이라면, 조합은 상승적인 것으로 고려하였다. P값이 0.05 초과라면, 조합은 상가적인 것으로 고려하였다.
실시예 2: 반기계적 백혈구 감소증 모델
백혈구 감소증은 탁산 및 알리세팁에 대해 보통의 용량 제한적 독성이 있기 때문에, 알리세팁과 파클리탁셀의 병용을 위한 용량 및 스케줄 선택에 도움을 주는 혈장 PK 대 절대호중구수치(absolute neutrophil count: ANC)의 시간 과정을 예측하기 위한 반기계적 모델을 개발하였다. 이 모델은 작용제 노출과 ANC 사이의 시간 지연을 설명하는데, 작용제는 직접적으로 호중구보다는 전구세포에 영향을 미치기 때문이다.
알리세팁 및/또는 탁산 처리에 의해 여러 날에 걸쳐 투약한 마우스 또는 래트로부터의 PK 및 ANC를 사용하여 백혈구 감소증을 설명하기 위해 상기 모델을 사용하였다. 해당 모델을 구성하기 위해, 설치류에 도세탁셀 및 알리세팁, 또는 상기 둘의 조합물을 투여하였고, 투여 스케줄에 따라서 ANC를 사전투약 및 예정일에 대해 정량화하였다. 래트에 도세탁셀(제1일에 3.5 내지 10㎎/㎏ IV) 및 알리세팁(5 내지 35㎎/㎏ PO QDx3, 7, 또는 14) 또는 상기 둘의 조합물을 투여하였다. ANC를 사전투약 및 제1일, 제2일, 제4일, 제6일, 제8일, 제11일, 제14일 및 제17일에 정량화하였다.
구획 PK 모델을 사용하여 시간 의존적 약물 농도를 설명하였고, 프리베르그(Friberg) 등에 의해 설명되는 바와 같은 반기계적 모델을 사용하여 백혈구 감소증을 설명하였다(Friberg et al J Clin Oncol. 2002; 20(24):4713-21). 알리세팁 인간 PK값을 침팬지 PK값 및 인간 시스템으로부터 추정하였고, 탁산 약물-관련 파라미터를 공개된 공급원 및 설치류 및 인간 CFU-GM 세포주로부터의 시험관내 데이터로부터 얻었다. 혈장 단백질 결합 및 CFU-GM IC50에서의 차이를 사용하여 인간-설치류 종간 변이에 대해 보정하였다. 약물 관련 파라미터(PK 및 기울기)를 파클리탁셀에 대해 발표된 값으로 대체함으로써 모델을 도세탁셀로부터 파클리탁셀로 확대하였다.
이 전임상 모델은 매주의 파클리탁셀 용량을 감소시키는 것이 더 높은 용인가능한 알리세팁 용량을 달성시킨다는 것을 예측하였다. 이 예측을 용량 상승 연구에서 확인하였고, 이하의 실시예 3에서 기재한다. 이 모델은 또한 알리세팁 투약의 두번째 주를 건너뛰는 것이 백혈구 감소증을 추가로 완화시키며, 주기 1 다음의 기계적 독성으로 고통받는 환자에서 추가적으로 알리세팁 용량을 상승시키거나 또는 용량을 변형시킨다는 것을 예측하였다.
실시예 3: 용량 상승 연구
표 2는 재발성 난소암 환자에서 알리세팁 및 파클리탁셀의 안전성 및 항종양 활성의 임상적 평가를 기재한다. 이 임상 연구에서, 제28일의 스케줄에서 QWx3 파클리탁셀의 제1 용량에 동시에 알리세팁을 BID 3일 투여/4일 미투여로 투약하였다. 파클리탁셀을 80㎎/㎡에서 매주 투약하면, 10㎎ BID의 알리세팁이 허용되는 반면(예를 들어 안전한 용량이 되는 것으로 고려함), 파클리탁셀을 60㎎/㎡에서 매주 투약하면, 40㎎ BID의 알리세팁이 허용되는 것으로 결정하였다.
파클리탁셀의 투약량 알리세팁의 투약량 임상적 관찰
매주 80㎎/㎡ 10㎎ BID 용량 제한적 독성 없음
매주 80㎎/㎡ 20㎎ BID 6명의 환자 중 2명이 용량 제한적 독성을 지님a
매주 60㎎/㎡ 20㎎ BID 용량 제한적 독성 없음
매주 60㎎/㎡ 30㎎ BID 6명의 환자 중 1명이 용량 제한적 독성을 지님b
매주 60㎎/㎡ 40㎎ BID 용량 제한적 독성 없음
매주 60㎎/㎡ 50㎎ BID 3명의 환자 중 3명이 용량 제한적 독성을 지님c
a용량 제한적 독성은 위장 독성(설사, 구역, 구토) 및 구강점막염을 포함한다
b용량 제한적 독성은 발열과 동시에 백혈구 감소증을 포함한다.
c용량 제한적 독성은 졸음/착란상태, 백혈구 감소증 및 구강점막염을 포함한다.
실시예 4: 노출-효능 모델
알리세팁과 파클리탁셀의 병용이 가장 큰 항종양 효능을 야기한다는 것을 예측하기 위해 노출 효능 모델을 개발하였다. 실시예 1에 기재한 바와 같은 종양 보유 마우스에서의 생체내 효능 연구로부터 알리세팁 및 파클리탁셀 노출을 종양 성장 저해와 비교하는 아이소볼로그램(isobologram)을 만들었다. 혈장 단백질 결합에서의 마우스-인간 변이 및 작용제 둘 다에 대한 최대 용인 노출을 보정함으로써 실시예 3에서 기재한 용량 상승 연구로부터의 알리세팁 및 파클리탁셀의 임상적으로 달성된 노출을 아이소볼로그램 상에 맵핑하였다. 이들 데이터는 80 및 60㎎/㎡ 파클리탁셀이 일부 암 적응증에서의 임상적 관찰과 일치되는 유사한 수준의 효능을 야기한다는 것을 입증한다. 용량 상승 연구에서 60㎎/㎡ 파클리탁셀에 의해 달성되는 더 높은 알리세팁 용량(40㎎ BID)은 80㎎/㎡ 파클리탁셀에 의한 10㎎ BID 알리세팁보다 더 큰 효능을 야기한다는 것을 예측한다.
실시예 5: 소세포 폐암의 생체내 종양 모델
면역손상된 마우스에서 성장시켰을 때 인간 SCLC의 다수 모델에서 파클리탁셀과 병용된 알리세팁의 항종양 활성을 시험하였다. 여기에 제시한 데이터는 SCLC 이종이식 모델에서 파클리탁셀과 병용된 알리세팁의 추가된 항종양 이점을 입증한다.
NCI-H69.
절차. NCI-H69는 확립된 소세포 폐암 세포주이다. 예를 들어, 문헌[A.W. Tong et al., Cancer Res. 1984 Nov;44(11):4987-92]. 군마다 10마리 암컷 면역손상된 nu/nu 마우스를 함유하는 모든 군에 대해, NCI-H69 종양 단편과 함께 피하 종양 이식 후, 종양이 대략 200㎣에 도달되었을 때 처리를 시작하였다. QIDx21-Q8Hx2 스케줄에 대해 PO 투여된 20㎎/㎏의 용량에서 및 QIDx21 스케줄에 대해 20 및 10㎎/㎏의 용량에서 MLN8237을 시험하였다. Q7Dx3 스케줄에 대해 IV 투여한 30 및 15㎎/㎏의 용량에서 파클리탁셀을 시험하였다. 각각의 파클리탁셀 용량을 QDx21 처리 스케줄에 대해 각각 MLN8237 용량과 병용하였다. 병용 처리군에서, MLN8237을 동물에 우선 투여한 직후, 파클리탁셀을 투여하였다. 일 군은 QIDx21 스케줄에서 MLN8237 비히클로 PO 처리를 받은 비히클-처리 대조군의 역할을 하였다.
요약. SCLC 세포주 이종이식 NCI-H69에서, 1주 2회(QW)로 10㎎/㎏ QD에서 알리세팁 및 15㎎/㎏에서 파클리탁셀은 항종양 활성에서 현저한 증가를 야기하였고, 15㎎/㎏ QW에서 파클리탁셀과 함께 20㎎/㎏ QD에서 알리세팁은 처리 종결 후에도 지속적 치유를 야기하였다. 도 1 참조(BID = 1일 2회; IV = 정맥내; MLN8237 = 알리세팁; PO = 경구; QD = 1일 1회. 종양 보유 마우스를 알리세팁(PO, QD 또는 BID), 파클리탁셀(IV, QW), 또는 표시 용량 둘 다의 병용물로 제21일에 처리하였다. 종양을 1주 2회 측정하였다. 막대는 평균의 표준오차를 나타낸다. 음영 영역은 제21일 처리 기간을 표시한다). 이 모델에서, 20㎎/㎏ BID 및 30㎎/㎏ QD의 마우스에서 그의 단일 작용제 최대 내약 용량에서 알리세팁 및 파클리탁셀은 연장된 퇴행 및 지속된 치유를 각각 야기하였다.
NCI-H82.
절차. NCI-H82는 확립된 소세포 폐암 세포주이다. 예를 들어, 문헌[Y. Nakanishi et al., Exp Cell Biol. 1988;56(1 2):74-85]. 군마다 10마리 암컷 면역손상된 nu/nu 마우스를 함유하는 모든 군에 대해, NCI-H82 종양 단편과 함께 피하 종양 이식 후, 종양이 대략 200㎣에 도달되었을 때 처리를 시작하였다. QIDx21-Q8Hx2 스케줄에 대해 PO 투여된 20㎎/㎏의 용량에서 및 QIDx21 스케줄에 대해 20 및 10㎎/㎏의 용량에서 MLN8237을 시험하였다. Q7Dx3 스케줄에 대해 IV 투여한 30 및 15㎎/㎏의 용량에서 파클리탁셀을 시험하였다. 각각의 파클리탁셀 용량을 QDx21 처리 스케줄에 대해 각각 MLN8237 용량과 병용하였다. 병용 처리군에서, MLN8237을 동물에 우선 투여한 직후, 파클리탁셀을 투여하였다. 일 군은 QIDx21 스케줄에서 MLN8237 비히클로 PO 처리를 받은 비히클-처리 대조군의 역할을 하였다.
요약. SCLC 세포주 이종이식 NCI-H82에서 파클리탁셀과 병용한 알리세팁의 항종양 활성을 시험하였다. 단일 작용제로서 10㎎/㎏ QD에서 알리세팁 및 15㎎/㎏ QW에서 파클리탁셀은 항종양 활성을 가지지 않았지만, 병용물에서 단일 작용제에 비해 증가된 항종양 활성을 야기하였다. 도 2 참조(BID = 1일 2회; IV = 정맥내; MLN8237 = 알리세팁; PO = 경구; QD = 1일 1회. 종양 보유 마우스를 알리세팁(PO, QD 또는 BID), 파클리탁셀(IV, QW)로, 또는 표시한 용량에서 둘 다의 병용물로 21일 동안 처리하였다. 종양을 1주 2회 측정하였다. 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 음영 영역은 21일 처리 기간을 표시한다). 항종양 활성에서의 보통의 증가가 또한 단일 작용제에 비해 20㎎/㎏ QD에서 알리세팁 및 30㎎/㎏ QW에서 파클리탁셀에 의해 그리고 20㎎/㎏ BID의 알리세팁 단일 작용제 최대 내약 용량에 비해 발생되었다.
CTG-0166.
절차. CTG-0166은 소세포 폐암 세포주이다(메릴랜드주 볼티모어에 소재한 챔피온스 옹콜로지(Champions Oncology, Baltimore, MD, www.championsoncology.com). 군마다 8마리 암컷 면역손상된 nu/nu 마우스를 함유하는 모든 군에 대해, CTG-0166 종양 단편과 함께 피하 종양 이식 후, 종양이 180 내지 250㎣에 도달되었을 때 처리를 시작하였다. QIDx21 스케줄에 대해 PO 투여된 20㎎/㎏의 용량에서 MLN8237을 시험하였고, Q7Dx3 스케줄에 대해 IV 투여한 15㎎/㎏의 용량에서 파클리탁셀을 시험하였으며, QDx5 스케줄에 대해 IV 투여한 1.5㎎/㎏의 용량에서 토포테칸을 시험하였다. 병용 처리군에서, MLN8237을 동물에 우선 투여한 직후, 파클리탁셀을 투여하였다. 일 군은 QIDx21 스케줄에서 MLN8237 비히클로 PO 처리를 받은 비히클-처리 대조군의 역할을 하였다.
요약. 인간 원발성 SCLC 모델 CTG-0166에서, 20㎎/㎏ QD에서의 알리세팁과 15㎎/㎏ QW에서의 파클리탁셀의 병용은 각각의 단일 용량에 비해 항종양 활성에서의 약간의 증가를 야기하였다. 도 3 참조(BID = 1일 2회; IV = 정맥내; MLN8237 = 알리세팁; PO = 경구; QD = 1일 1회. 종양 보유 마우스를 알리세팁(PO, QD), 파클리탁셀(IV, QW), 또는 둘 다의 병용물로 표시한 용량에서 21일 동안 처리하였다. 토포테칸(IV, Q5D)을 대조군으로서 포함하였다. 종양을 1주 2회 측정하였다. 막대는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 음영 영역은 21일 처리 기간을 표시한다.). 이 모델에서, 토포테칸을 1.5㎎/㎏ Q5D의 그의 단일 작용제 최대 내약 용량에서 또한 시험하였다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용한 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동일한 어떤 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 간행물에서 보고된 재료 및 방법을 기재하고 개시할 목적을 위해 그의 전문이 참조로서 본 명세서에 포함된다.

Claims (29)

  1. 치료가 필요한 피험체에서 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁(alisertib)의 용도로서, 알리세팁의 1일 2회 용량이 파클리탁셀의 1주 1회 용량과 병용하여 28일 용량 스케줄로 상기 피험체에게 투여되되,
    상기 알리세팁의 투여되는 1일 2회 용량은 약 30㎎ 내지 약 50㎎이고, 상기 28일 스케줄 중 제1일 내지 제3일, 제8일 내지 제10일 및 제15일 내지 제17일에 투여되며;
    상기 파클리탁셀의 투여되는 1주 1회 용량은 약 50㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡이고, 상기 28일 스케줄 중 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알리세팁의 투여는 상기 파클리탁셀의 투여와 동시에 행해지는 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알리세팁의 1일 2회 용량은 약 40㎎ 내지 약 50㎎인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알리세팁의 1일 2회 용량은 약 30㎎ 내지 약 40㎎인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  5. 제1항에 있어서, 상기 알리세팁의 1일 2회 용량은 약 35㎎인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  6. 제1항에 있어서, 상기 알리세팁의 1일 2회 용량은 약 40㎎인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  7. 제1항에 있어서, 상기 알리세팁의 1일 2회 용량은 약 45㎎인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  8. 제1항에 있어서, 상기 파클리탁셀의 1주 1회 용량은 약 60㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  9. 제1항에 있어서, 상기 파클리탁셀의 1주 1회 용량은 약 60㎎/㎡인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애는 암인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 위암, 두경부암, 방광암, 폐암, 췌장암 또는 AIDS-관련 카포시 육종인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  12. 제10항에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 폐암 또는 AIDS-관련 카포시 육종인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  13. 제10항에 있어서, 상기 암은 난소암인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  14. 제10항에 있어서, 상기 암은 소세포 폐암인 것인, 파클리탁셀과 병용되는 알리세팁의 용도.
  15. 치료가 필요한 피험체에서 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도로서, 상기 의약은 파클리탁셀과 병용하여 사용하기 위한 것이며, 이에 따라 상기 의약은 파클리탁셀의 1주 1회 용량과 병용하여 28일의 용량 스케줄로 1일 2회 상기 피험체에게 투여되되,
    상기 1일 2회 투여되는 의약은 약 30㎎ 내지 약 50㎎ 알리세팁을 포함하고, 상기 28일 스케줄 중 제1일 내지 제3일, 제8일 내지 제10일 및 제15일 내지 제17일에 투여되며;
    상기 파클리탁셀의 투여된 1주 1회 용량은 약 50㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡이고, 상기 28일 스케줄 중 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 의약의 투여는 상기 파클리탁셀의 투여와 동시에 행해지는 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  17. 제15항에 있어서, 상기 1일 2회 투여되는 의약은 약 40㎎ 내지 약 50㎎의 알리세팁을 포함하는 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  18. 제15항에 있어서, 상기 1일 2회 투여되는 의약은 약 30㎎ 내지 약 40㎎의 알리세팁을 포함하는 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  19. 제15항에 있어서, 상기 1일 2회 투여되는 의약은 약 35㎎의 알리세팁을 포함하는 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  20. 제15항에 있어서, 상기 1일 2회 투여되는 의약은 약 40㎎의 알리세팁을 포함하는 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  21. 제15항에 있어서, 상기 1일 2회 투여되는 의약은 약 45㎎의 알리세팁을 포함하는 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  22. 제15항에 있어서, 상기 파클리탁셀의 1주 1회 용량은 약 60㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡인 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  23. 제15항에 있어서, 상기 파클리탁셀의 1주 1회 용량은 약 60㎎/㎡인 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애는 암인 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 전립선암, 위암, 두경부암, 방광암, 폐암, 췌장암 또는 AIDS-관련 카포시 육종인 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  26. 제24항에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 폐암 또는 AIDS-관련 카포시 육종인 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  27. 제24항에 있어서, 상기 암은 난소암인 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  28. 제24항에 있어서, 상기 암은 소세포 폐암인 것인, 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 알리세팁의 용도.
  29. 알리세팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 상기 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하여 상기 알리세팁 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
KR1020147028776A 2012-03-20 2013-03-19 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법 KR102128866B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261613258P 2012-03-20 2012-03-20
US61/613,258 2012-03-20
PCT/US2013/032962 WO2013142491A1 (en) 2012-03-20 2013-03-19 Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140144215A true KR20140144215A (ko) 2014-12-18
KR102128866B1 KR102128866B1 (ko) 2020-07-01

Family

ID=48048255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147028776A KR102128866B1 (ko) 2012-03-20 2013-03-19 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20130303519A1 (ko)
EP (1) EP2827855B1 (ko)
JP (1) JP6373252B2 (ko)
KR (1) KR102128866B1 (ko)
CN (1) CN104271129A (ko)
AU (1) AU2013235275B2 (ko)
CA (1) CA2868024A1 (ko)
EA (1) EA036434B1 (ko)
ES (1) ES2746946T3 (ko)
GE (1) GEP20186900B (ko)
HK (1) HK1206253A1 (ko)
IL (1) IL234686B (ko)
IN (1) IN2014DN08477A (ko)
JO (1) JO3630B1 (ko)
MA (1) MA37438A1 (ko)
MX (1) MX358411B (ko)
MY (1) MY175225A (ko)
NZ (1) NZ700744A (ko)
PH (1) PH12014502109A1 (ko)
SG (2) SG11201405621UA (ko)
TN (1) TN2014000387A1 (ko)
TW (1) TWI649082B (ko)
UA (1) UA117455C2 (ko)
WO (1) WO2013142491A1 (ko)
ZA (1) ZA201407551B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
EP3236948A4 (en) * 2014-12-23 2018-10-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of raf inhibitors and aurora kinase inhibitors
US20190194750A1 (en) * 2015-07-02 2019-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to selective inhibitors of aurora a kinase
CN114681455A (zh) * 2018-08-17 2022-07-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合及其制药用途

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4099012A (en) 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
US4481142A (en) 1979-02-07 1984-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido-2-benzazepines
FR2450833A1 (fr) 1979-02-07 1980-10-03 Hoffmann La Roche Derives de benzazepine
US4469633A (en) 1980-05-16 1984-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines
EP0273697A3 (en) 1986-12-30 1989-11-29 Merck & Co. Inc. 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
US5166151A (en) 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5210082A (en) 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5747487A (en) 1993-07-29 1998-05-05 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2247453A1 (en) 1996-03-08 1997-09-12 Joseph James Lewis Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents
US6057329A (en) 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU744636B2 (en) 1997-09-29 2002-02-28 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
DE60120193T2 (de) 2000-09-15 2007-03-29 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
ATE528303T1 (de) 2000-12-21 2011-10-15 Vertex Pharma Pyrazoleverbindungen als proteinkinasehemmer
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
US6686352B2 (en) 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
DE10135457A1 (de) 2001-07-20 2003-02-06 Adc Automotive Dist Control Optische Sensoranordnung
NZ530741A (en) 2001-08-09 2006-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonists
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
WO2005076987A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
ATE381566T1 (de) 2004-05-14 2008-01-15 Millennium Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der mitotischen progression durch hemmung von aurorakinase
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
EP1836188A1 (en) 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
CA2634787C (en) 2005-12-23 2014-10-21 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
EP1973532A1 (en) 2006-01-16 2008-10-01 Jubilant Organosys Limited Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same
WO2008020314A2 (en) 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
DE102006012301A1 (de) 2006-03-15 2007-09-20 Cemag-Anlagenbau-Dessau Gmbh Herstellung von Zementklinker
US7718648B2 (en) 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
WO2008054808A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Elvucitabine pharmaceutical compositions
CL2007003244A1 (es) * 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
AR065802A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Schering Corp Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8- [( 1- ( 3,5- bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi ) - metil) -8- fenil -1, 7- diaza- spiro [ 4,5] decan -2- ona y comprimidos elaborados a partir de estas
US20090203671A1 (en) 2007-11-27 2009-08-13 Abbott Laboratories Method of treating cancer
WO2009114703A2 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Fox Chase Cancer Center Combination therapy for the treatment of cancer
WO2009158687A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JO3434B1 (ar) 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
CA2788774A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ClinicalTrials.gov/arghice/NCT01091428 (2011.12.06.)* *

Also Published As

Publication number Publication date
MY175225A (en) 2020-06-16
SG11201405621UA (en) 2014-10-30
EA201491727A1 (ru) 2015-01-30
JO3630B1 (ar) 2020-08-27
PH12014502109A1 (en) 2014-12-10
NZ700744A (en) 2016-09-30
EP2827855A1 (en) 2015-01-28
US20160193224A1 (en) 2016-07-07
KR102128866B1 (ko) 2020-07-01
GEP20186900B (en) 2018-10-10
AU2013235275A1 (en) 2014-10-23
JP2015510945A (ja) 2015-04-13
TN2014000387A1 (en) 2015-12-21
MA37438A1 (fr) 2016-05-31
IN2014DN08477A (ko) 2015-05-08
TW201343169A (zh) 2013-11-01
WO2013142491A1 (en) 2013-09-26
ES2746946T3 (es) 2020-03-09
EA036434B1 (ru) 2020-11-10
EP2827855B1 (en) 2019-06-26
JP6373252B2 (ja) 2018-08-15
MX2014011324A (es) 2014-12-05
ZA201407551B (en) 2019-01-30
IL234686A0 (en) 2014-11-30
UA117455C2 (uk) 2018-08-10
US10213436B2 (en) 2019-02-26
HK1206253A1 (en) 2016-01-08
SG10201607741RA (en) 2016-11-29
CA2868024A1 (en) 2013-09-26
MX358411B (es) 2018-08-20
US20130303519A1 (en) 2013-11-14
TWI649082B (zh) 2019-02-01
CN104271129A (zh) 2015-01-07
AU2013235275B2 (en) 2017-12-07
IL234686B (en) 2020-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210100813A1 (en) Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
JP6263468B2 (ja) Ｍｅｋ阻害剤およびオーロラａキナーゼの選択的阻害剤の組み合わせ
Vlahopoulos et al. New use for old drugs? Prospective targets of chloroquines in cancer therapy
EP2512469B1 (en) 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)- 4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarzinoma
KR20230066401A (ko) 항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도
US10213436B2 (en) Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
JP2016520665A (ja) Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤および有糸***阻害剤を含む、癌の治療のための組合わせ
Adachi et al. Effects of inhibitors of vascular endothelial growth factor receptor 2 and downstream pathways of receptor tyrosine kinases involving phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin or mitogen-activated protein kinase in canine hemangiosarcoma cell lines
US11826363B2 (en) Therapeutic agent for solid cancers, which comprises Axl inhibitor as active ingredient
CA2782146A1 (en) Small pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2022187849A1 (en) Salinomycin derivatives and uses thereof
US20240189300A1 (en) Therapeutic agent for solid cancers, which comprises axl inhibitor as active ingredient
Maity et al. Inhibition of autophagy as a strategy to augment radiosensitization by the dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235
WO2013028866A1 (en) Therapeutic compounds and methods
JP2015163591A (ja) 抗癌剤の併用による癌治療方法

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant