CN114681455A - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途，本发明还涉及包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂作为活性成分的药物组合物以及联用组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂治疗或预防癌症的方法。

Description

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合及其制药 用途
本申请为申请日为2018年8月17日，申请号为CN201810943005.6，发明创造名称为“组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合及其制药用途”的分案申请。
技术领域
本发明涉及小分子靶向抗肿瘤医药技术领域，具体涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂与激酶抑制剂之组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途，包含作为药物活性成分的组蛋白去乙酰化酶抑制剂与激酶抑制剂的药物组合物。本发明特别涉及包含西奥罗尼或其可药用盐和西达本胺或其可药用盐作为活性成分的药物组合物以及联用西奥罗尼或其可药用盐和西达本胺或其可药用盐治疗或预防癌症的方法。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞***从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体的正常细胞。此外，许多细胞毒性药物治疗范围有限，易引起不良反应，长期给药会产生耐药性问题。
现有技术中已经研发了多种类型的抗肿瘤药物，其中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂就是一类重要的抗肿瘤化合物。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类蛋白酶，其对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和HDAC共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。在癌细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。HDAC抑制剂则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。HDAC抑制剂不仅对多种血液***肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用，而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。
文献表明,抑制HDAC的活性能有效地抑制肿瘤细胞的生长、转移和和侵袭。HDAC抑制剂已成为重要的抗肿瘤作用的靶标。研究表明，HDAC抑制剂可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡和抗肿瘤血管生成，对肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移具有抑制作用。
HDAC抑制剂通过调节组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化，激活抑癌基因，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡(Apoptosis on hepatoma cells but noton primary hepatocytes byhistone deacetylase inhibitors valproate andITF2357.JHepatol,2005,42:210-217)。康印东等2009年发表了一篇组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过树突细胞发挥免疫调节作用的研究综述(康印东等，组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过树突细胞发挥免疫调节作用研究，中华移植杂志2009年第3卷第2期)。该综述阐述了组蛋白去乙酰化酶抑制剂与DC和免疫调节之间的关系。HDAC抑制剂在高浓度下显示出强有力的抗肿瘤活性，在低浓度下显示出多种免疫调节作用。HDAC抑制剂直接作用于DC时，降低DC在成熟的过程中向趋化因子CCL19迁移的能力，从而限制DC到达输入淋巴器官中发挥抗原呈递功能；作为最主要的抗原呈递细胞，DC对抗原特异性T淋巴细胞的活化至关重要，而HDAC抑制剂影响了DC分化成熟和迁移，干扰其抗原呈递过程。总体来说，HDAC抑制剂直接作用于DC起到抑制免疫应答的效果。
近些年针对HDAC的功能研究进展迅速，开发选择性的HDAC抑制剂逐渐成为该领域的研究热点。目前，国内外已有多种HDAC抑制剂上市，如伏立诺他、西达苯胺等。然而,目前已有的HDAC抑制剂在活性效力、药物代谢性质和副作用等方面仍有待改进。现有技术中仍迫切需要效力更强、效果更好的抗肿瘤药物，以满足人们日益增长的健康需要。
发明内容
本发明人在研究中意外发现：将组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂联用，可以实现协同抗肿瘤作用。
为此，在第一方面，本发明提供了组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种治疗或预防肿瘤的方法，包括向由此需要的对象施用组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂。
蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，广义地分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶，代表了在调节多种细胞过程和维持细胞功能中发挥重要作用的一大家族的蛋白质。蛋白激酶是信号转导途径的酶组分，其催化ATP的末端磷酸酯转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上。在哺乳动物中正常或突变的蛋白激酶的超量表达或不当表达已经成为广泛研究的主题，并且已经证明在许多疾病包括癌症的发展中起到重要作用。这些激酶的部分非限制性清单包括：非受体酪氨酸激酶，如Janus激酶家族(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)；受体酪氨酸激酶，如血小板衍生生长因子受体激酶(PDGFR)；以及丝氨酸/苏氨酸激酶，如b-RAF。在许多疾病状态中观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性障碍以及免疫和神经***的不适当激活导致的疾病。
蛋白激酶作为一大家族结构上相关的酶，负责控制细胞内多种信号转导过程(参见例如Hardie及Hanks,The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,SanDiego,Calif.,1995)。蛋白激酶因其结构及催化功能的保守性而被认为自共同祖先基因进化而来。几乎所有激酶均含有类似的具有250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可根据其磷酸化受体(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)分类为各家族。已鉴别出通常对应于这些家族中每一个的序列基序(参见例如Hanks及Hunter,(1995),FASEB J.9:576-596；Knighton等,Science,(1991)253:407-414；Hiles等,Cell,(1992),70:419-429；Kunz等,Cell(1993),73:585-596；Garcia-Bustos等,EMBO J.,(1994),13:2352-2361)。
由于突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调，以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足所导致的不适当的激酶活性可涉及许多疾病，其包括但不限于癌症等多种疾病。蛋白激酶已成为一类重要的作为治疗性介入的靶标的酶。特别地,酪氨酸激酶cKit过度活化与血液学恶性病相关，且为癌症疗法的标靶(Heinrich,Griffith等,Blood2000,96(3):925-32)。同样，JAK3信号传导涉及白血病及淋巴瘤且目前用作潜在治疗标靶(Heinrich,Griffith等人,2000))。蛋白激酶在细胞周期调控中同样发挥着核心作用。已发现在信号转导途径的各个组成部分中的缺陷可引起多种疾病，包括多种形式的癌症(Gaestel等,Current Medicinal Chemistry,(2007)14:2214-2234)。近年来，与致癌信号传导途径有关的蛋白激酶已在治疗包括多种类型癌症在内的多种疾病方面成为重要的药物靶标。也有多种蛋白激酶抑制剂用作抗肿瘤药物。
本发明中，优选地，所述蛋白激酶抑制剂选自丝氨酸抑制剂、苏氨酸激酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。优选地，所述蛋白激酶抑制剂为西奥罗尼或其可药用盐。
本发明中，优选地，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为西达本胺或其可药用盐。
在本发明特别优选的一个方面，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为西达本胺或其可药用盐，且所述激酶抑制剂为西奥罗尼或其可药用盐。特别优选地，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂为西达本胺，且所述激酶抑制剂为西奥罗尼。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含作为药物活性成分的组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂，以及任选的可药用赋形剂和/或载体。
在本发明的药物组合物中，优选地，所述蛋白激酶抑制剂选自丝氨酸抑制剂、苏氨酸激酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。特别优选地，所述蛋白激酶抑制剂为西奥罗尼或其可药用盐。尤其优选地，所述药物活性成分由西奥罗尼或其可药用盐和西达本胺或其可药用盐组成。在一个具体的实施方案中，所述药物活性成分由西奥罗尼和西达本胺组成。
在本发明的特别优选的实施方案中，在药物组合物中，以单位剂量计，西达本胺含量为5-100mg，西奥罗尼含量为5-100mg；更优选地，西达本胺含量为5-60mg，西奥罗尼含量为10-100mg。
在本发明的一些实施方案中，在药物组合物中，所述可药用赋形剂和/或载体包括聚维酮、共聚维酮、羟丙甲基纤维素和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如商品名为Soluplus)；在另一些实施方案中，所述可药用赋形剂和/或载体包括微晶纤维素、聚维酮、共聚维酮、乳糖、甘露醇、交联聚维酮和羧甲基纤维素钠。
本发明的药物组合物优选为颗粒剂、固体分散体、胶囊或片剂形式。
在本发明的又一方面，提供了一种用于治疗或预防癌症或肿瘤的药盒，其包含作为活性成分的同时或序贯施用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂。
在本发明的药盒中，优选地包含作为活性成分的同时或序贯施用的西达本胺或其可药用盐和西奥罗尼或其可药用盐。在特别优选的方面，本发明的药盒包含作为活性成分的先施用的西达本胺或其可药用盐和后施用的西奥罗尼或其可药用盐。
在本发明的另一方面，提供了一种预防或***的方法，包括向有需要的对象同时或先后施用组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂。
本发明人意外地发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂的组合，具有显著的协同抗肿瘤作用，表现在二者联合给予能够协同诱导癌细胞的凋亡，协同抑制肿瘤细胞的克隆形成，并且在裸鼠试验中证实了协同抗肿瘤效果。本发明人还意外发现，采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂进行预先处理，可以增强细胞对蛋白激酶抑制剂的敏感性，更有效增强蛋白激酶抑制剂的抗肿瘤作用。
本发明经MTS、克隆形成、流式细胞周期检测及Caspase 3/7等实验发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂的联合给药能够协同诱导肝癌细胞株Bel-7404及Bel-7402细胞的周期抑制和凋亡。同时在Bel-7404裸鼠移植瘤模型上验证了组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂联用的协同抗肿瘤药效。
附图说明
图1：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(西达本胺)协同增敏蛋白激酶抑制剂(西奥罗尼)的抗肿瘤药效；
图2：结晶紫染色显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂联用能协同抑制肿瘤细胞的克隆形成能力；
图3：PI染色的流式细胞检测显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂联用能增强对肿瘤细胞周期的抑制；
图4：Caspase 3/7酶活检测显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂联用能增强对肿瘤凋亡的诱导；
图5：序贯给药实验表明组蛋白去乙酰化酶抑制剂(西达本胺)预处理能增强蛋白激酶抑制剂(西奥罗尼)的抑瘤作用；
图6：在裸鼠动物试验中组蛋白去乙酰化酶抑制剂(西达本胺)与蛋白激酶抑制剂(西奥罗尼)联合给药的协同抗肿瘤药效。
具体实施方式
本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案，而并非意在限制本发明。如本文使用的单数形式“一种”、“一个”及“该”也意在包括复数形式，除非上下文明确另有指明。此外，就术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或其变化形式在发明详述和/或权利要求中使用来说，这些术语意在以与术语“包含”类似的方式涵盖在内。
如本文使用的术语“治疗”、“缓解”和“改善”可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或预期的效果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。
如本文使用的术语“抗肿瘤”是指对“肿瘤状况”的治疗、缓解或改善。术语“肿瘤状况”是指具有诸如不受控制的增殖、无限增殖性、转移潜能、快速生长和增殖速率、紊乱的致癌信号传导和某些特有的形态特征等异常生长特征的细胞的存在。这包括但不限于以下细胞的生长：(1)与组蛋白去乙酰化酶、酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶的过度表达相关联的良性或恶性细胞(如肿瘤细胞)；(2)与异常高水平的组蛋白去乙酰化酶、酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关联的良性或恶性细胞(如肿瘤细胞)。
本领域技术人员能够理解，在本发明的药物联用或药物组合物中，药物活性成分以有效量或治疗有效量使用。术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现如以下定义的预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所述抑制剂的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)，或正在接受治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等而变化，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定响应(例如，增殖的减少或靶蛋白活性的下调)的剂量。具体的剂量将根据所选择的特定化合物、将要遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、施用时机、所施用的组织以及运载它的物理递送***而变化。
“协同作用”或“协同效果”是指当与有效量的另一药物活性成分或疗法联用时，其产生比两种药物活性成分单独使用时更好的效果。在一些实施方案中，协同有效治疗量的药物活性成分或疗法在联合使用时产生比两种药物活性成分或疗法中的每一种单独使用时的叠加效应更好的效果。
术语“抑制剂”是指具有通过抑制靶蛋白的活性或表达而抑制靶蛋白的生物学功能的能力的化合物。抑制剂的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散或在自身免疫性疾病中显现的不期望的免疫应答相关。
术语“联合施用”、“共同施用”及其语法等同物包括向对象施用两种或更多种药物活性成分，使得这两种药物活性成分和/或它们的代谢物同时存在于动物内。联合施用包括在分开的组合物中同时施用、在分开的组合物中在不同时间施用，或在存在这两种药剂的组合物中施用。共同施用的药物活性成分可以在同一制剂中，也可以在不同的制剂中，还可以在同一产品中，例如作为药盒形式存在。
如本文所用的“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病状的出现，延缓或消除疾病或病状的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病状的进展，或其任意组合。
术语“可药用盐”是指由本领域公知的多种有机和无机的抗衡离子衍生的盐。可药用盐包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐可以利用无机酸和有机酸形成。可由其衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可利用无机碱和有机碱形成。可由其衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可由其衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
“可药用赋形剂和/或载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这些介质和药剂在药物活性物质中的应用在本领域中是众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况以外，考虑将其用于本发明的治疗组合物中。补充的活性成分也可引入组合物中。
在本发明中，所述肿瘤包括以下疾病或状况：乳腺癌；卵巢癌；子宫癌；***；***癌；膀胱癌；白血病，包括急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、多毛细胞白血病、骨髓发育不良、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)以及骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌；皮肤癌，包括基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑素瘤；原发性肝癌；肾癌；甲状腺癌；AIDS相关的淋巴瘤，如弥漫型大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；中枢神经***癌症，如原发性脑肿瘤，其括神经胶质瘤；周围神经***癌，包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合性米勒瘤；口腔和口咽癌；胃癌；睾丸癌；胸腺癌；直肠癌以及结肠癌。
根据本发明的联合治疗在宽剂量范围内是有效的。例如，在治疗成年人时，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白激酶抑制剂的每日剂量各自为1至100mg，优选5至100mg。在一个具体的实施方案中，采用西达本胺和西奥罗尼的组合，其中西达本胺的每日剂量为5至60mg，西奥罗尼的每日剂量为10至100mg。确切的剂量将取决于所选定的药物活性成分、给药途径、施用化合物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医生的偏好和经验，可以由本领域技术人员容易确定。
本发明的药物组合还可以与其他具有抗肿瘤活性的药物活性成分一起使用；相应地，本发明的药物组合物或药盒中，还可以包含其他具有抗肿瘤活性的药物活性成分。
在一些实施方案中，药物组合物可为适合于口服的药物组合物，例如为颗粒剂、胶囊或片剂等形式。适于口服给药的本发明的药物组合物可呈离散的剂型，如胶囊剂或片剂，或者液体或喷雾剂，其各自含有预定量的活性成分，为粉末或在颗粒、溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂中，包括液体剂型(例如悬浮液或浆剂)和口服固体剂型(例如片剂或整装粉剂)。如本文所用的术语“片剂”通常是指片剂、小胶囊、胶囊(包括软明胶胶囊)和锭剂。口服剂型可配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、乳剂、亲脂和亲水混悬剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等等，由待治疗的个体或患者口服摄入。此类剂型可以通过任何药学方法来制备。合适的赋形剂可以为填料，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。一般而言，通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者，然后如果需要，将产品成形为所需的形式来制备组合物。例如，可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备压制片剂，该活性成分任选地混有赋形剂，例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。根据给药所需的制剂形式，载体可以采取多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质作为载体，在口服液体制剂(如悬浮液、溶液剂和酏剂)或气雾剂的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，在不使用乳糖的一些实施方案中，可使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的载体。例如，对于固体口服制剂合适的载体包括粉剂、胶囊和片剂。如果需要，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂进行包衣。
组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于，防粘剂、防泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifiers)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填料、增塑剂、润滑剂及其混合物。
实验部分
实验材料：
人肝癌细胞株Bel-7402、Bel-7404购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，于37℃，5％CO2条件下常规培养，培养液为含10％胎牛血清(Fetal bovine serum,FBS；Gibco)和1％Penicillin-Streptomycin(HyClone)的RPMI-1640(Gibco)；胰蛋白酶(Trypsin)购自于Gibco。结晶紫、RNase A(10mg/mL)溶液、碘化丙啶(Propidium Iodide,PI)、Triton X-100购自于生工生物工程(上海)股份有限公司；MTS细胞活性检测试剂盒、Caspase-Glo 3/7检测试剂盒购自于Promega。裸鼠购自于广东省医学实验动物中心。
实施例1.MTS实验
实验方法：
将Bel-7402、Bel-7404细胞通过Trypsin消化收集并计数后，按每孔3000个/180μL接种于96孔细胞培养板中，5％CO2、37℃培养。细胞接种过夜后按图1所示的分组和终浓度剂量给药(给药后每孔最终体积均为200μL)，每个分组剂量设置3个复孔。药物处理120小时后，弃去96孔板中培养液，每孔加入100μL MTS细胞活性检测试剂，其中包括89.5μL无酚红RPMI-1640、10μL MTS和0.5μL PMS，在未种细胞的孔中加入同样体积的MTS细胞活性检测试剂作为检测背景(OD490-BLK)。37℃孵育约1小时后，通过酶标仪读取每孔490nm波长处的吸光度值。各孔读数减去OD490-BLK后获得扣除检测背景的各给药孔OD490-T及阴性对照孔OD490-T0。
各给药孔细胞的相对存活率按以下公式计算：
存活率＝OD490-T/OD490-T0×100％
实验结果：
如图1所示，Bel-7402和Bel-7404中，西奥罗尼和西达本胺单药均显现出一定的抑制肿瘤细胞增殖作用，且呈剂量依赖性。值得注意的是在Bel-7402中，当西奥罗尼的作用剂量达到3μM而西达本胺的作用剂量达到0.5、1或2μM时，两药呈现显著的协同效应，即同等剂量下，两药联合药效大于两单药分别药效之和；在Bel-7404中，当西奥罗尼的作用剂量达到3μM而西达本胺的作用剂量达到0.5或1μM时，两药呈现较Bel-7402中更为显著的协同效应。
实施例2.克隆形成实验
实验方法：
将对数生长期的SMMC-7721、Bel-7404细胞通过Trypsin消化收集并计数后，按每孔500个/1.8mL接种于6孔细胞培养板中，5％CO2、37℃培养。细胞接种过夜后按图2所示的分组和终浓度剂量给药(给药后每孔最终体积均为2mL)。每3天更换新的培养液和药物，保持每孔培养体系及给药剂量稳定。
培养2～3周后，当观察到培养平板中出现肉眼可见的克隆时，终止培养。弃去上清液，用PBS小心浸洗2次。每孔加1mL体积的75％乙醇溶液固定细胞，15min后弃去固定液，每孔加1mL结晶紫染色液染色15min，然后流水缓慢洗去染色液，空气干燥。拍照比较培养平板各孔染色阳性克隆密度。
实验结果：
如图2所示，在SMMC-7721中，0.5或1μM剂量的西达本胺单药作用于细胞时，对细胞克隆的形成无明显影响，该两孔中结晶紫染色阳性克隆密度与加入等体积DMSO溶剂的对照孔相当，而5μM剂量的西奥罗尼单药对细胞克隆的形成已经有较为明显的影响，当该剂量西奥罗尼作用的同时加入0.5或1μM剂量的西达本胺时，细胞克隆的形成受到了更为显著的抑制，且抑制情况与西达本胺剂量正相关；在Bel-7404中，0.5、1μM剂量的西达本胺单药或3μM剂量的西奥罗尼单药作用于细胞时，对细胞克隆的形成均有一定影响，而当两药联合作用于细胞时，对克隆形成的抑制更为显著。所以，西达本胺和西奥罗尼的联合用药对SMMC-7721和Bel-7404克隆形成的抑制具有协同增敏的效应。
实施例3.PI染色的流式细胞周期实验
实验方法：
将对数生长期的Bel-7404细胞通过Trypsin消化收集计数。按每孔106个细胞接种到六孔板内，各接种18孔。正常培养过夜后，将所接种细胞分为6组，分别设为溶剂对照组、3μM西奥罗尼组、0.5μM西达本胺组、1μM西达本胺组、3μM西奥罗尼联合0.5μM西达本胺组及3μM西奥罗尼联合1μM西达本胺组，每组设置3个重复孔，分别按上述终浓度加入相应化合物。继续培养48小时后通过胰蛋白酶消化、800rpm离心10min收集细胞样品，每个样品以300μLPBS缓冲液充分重悬、逐滴滴入预冷的700μL无水乙醇中，随即轻柔颠倒混匀数次，使细胞分散固定。所固定样品于4℃静置12小时以上，1周内进行流式细胞分析。
将PBS与10mg/mL的PI储备液、10mg/mL的RNase A溶液及Triton X-100按1000:5:2:1的比例混匀成为工作染液。将固定好的细胞样品于4℃、1000rpm离心10min，吸净上清并用PBS洗两次，按每个样品300μL重悬于上述工作染液中。37℃避光孵育30min后，用200目不锈钢网过滤细胞，滤液上机进行流式细胞周期分析(每个样本计数20000个细胞)。
实验结果：
如图3所示，在Bel-7404中，相较于溶剂对照组，0.5μM西达本胺组的细胞周期情况基本没有受到影响，1μM西达本胺组和3μM西奥罗尼组发生了G2/M期细胞及多倍体细胞的少量增加，而当3μM西奥罗尼分别与0.5μM或1μM西达本胺共同作用时，细胞发生了更明显的G2/M期阻滞及多倍体细胞比例的增加，表明西达本胺与西奥罗尼的联合用药具有协同增强细胞周期抑制及协同促进细胞多倍体化的抗肿瘤作用。
实施例4.Caspase 3/7细胞凋亡检测实验
实验方法：
将对数生长期的Bel-7404细胞通过Trypsin消化收集计数。按每孔2000个细胞接种到全白96孔板内，共接种18孔。正常培养过夜后，将所接种细胞分为6组，分别设为空白组、溶剂对照组、3μM西奥罗尼组、0.5μM西达本胺组、3μM西奥罗尼联合0.5μM西达本胺组及阳性对照组，每组设置3个重复孔，分别按上述终浓度加入相应化合物，继续培养48h。
将Caspase-Glo3/7缓冲液和Caspase-Glo3/7冻干粉底物平衡到18-22℃后，将Caspase-Glo3/7缓冲液倒入装有Caspase-Glo3/7底物的棕色瓶中，涡旋或颠倒混匀，直到底物完全溶解，形成Caspase-Glo试剂。
将培养着细胞的96孔板从孵育箱中取出，平衡至室温。在含有70μL空白对照、溶剂对照组、药物处理组和阳性对照组的全白96孔板的各孔中各加入70μL Caspase-Glo试剂(培养基：Caspase-Glo试剂＝1：1)。在摇板机上以300-500rpm的转速轻柔混匀每孔的内容物约30s。在室温(18-22℃)孵育30min到3h，在萤光发光仪(Luminometer)上测量每个样品的萤光值。荧光度值可直接反映各孔中凋亡细胞的比例，并可计算比较细胞活性。
实验结果：
如图4所示，在Bel-7404中，0.5μM西达本胺单药处理后，凋亡细胞的比例与加入等体积DMSO的溶剂对照组无明显差异，3μM西奥罗尼单药的处理使凋亡细胞的比例有一定程度的增加，而上述剂量的两种药物联合处理时，凋亡细胞的比例显著增加，明显高于两单药分别作用所增加的细胞凋亡比例之和，两药协同促进肿瘤细胞凋亡，相应地，联合用药对肿瘤细胞活性的抑制也显著高于两单药作用之和。
实施例5.序贯给药实验
实验方法：
将对数生长期的Bel-7404细胞通过胰酶消化收集计数，按每孔5000个/180μL接种于96孔细胞培养板中，5％CO2、37℃培养。细胞接种过夜，按图5所示加入0～48小时对应分组和终浓度的药物，并使每孔最终体积均达到200μL。继续培养48小时后，小心吸去96孔板中培养液，每孔加入180μL新鲜培养液，并按图5所示加入48～96小时对应分组和终浓度的药物(使每孔终体积达200μL)。继续培养48小时即药物处理总时长达96小时后，弃去96孔板中培养液，加入MTS细胞活性检测试剂，检测并计算每孔中细胞存活率。
实验结果：
如图5所示，在Bel-7404中，无论是前48小时还是后48小时，同时加入两种药物对细胞的抑制作用均大于分别加入单药的作用。值得关注的是，前48小时西达本胺单药预处理细胞，撤药后再于后48小时用西奥罗尼单药处理细胞，与另一种情况——前48小时西奥罗尼单药预处理细胞，撤药后再于后48小时用西达本胺单药处理细胞相比，二者存在巨大差异，西达本胺的预处理，使细胞对西奥罗尼更敏感，但西奥罗尼的预处理并不能使细胞对西达本胺单药的后续作用敏感，表明两种药物联合用药时的协同增敏机制是西达本胺对细胞的表观遗传学修饰改变了细胞对西奥罗尼药效作用的敏感性。
实施例6.裸鼠移植瘤模型实验
实验方法：
大量扩增培养Bel-7404细胞并使细胞保持在对数生长状态。待细胞数量达到所需后，胰酶消化收集，大量PBS充分清洗2次以去除胰酶和血清成分，室温、800rpm离心10min，弃上清。用不含FBS的RPIM-1640培养液重悬细胞，调整细胞浓度至107/300μL。
在无菌条件下，按300μL/针将细胞悬液注射至裸鼠背部皮下，每只裸鼠注射一针。注射时使用1mL一次性医用注射器，保证每只裸鼠进针部位和方向基本一致。
接种细胞一天后，将裸鼠随机分成四组(即溶剂对照组、西奥罗尼2.5mg/kg组、西达本胺20mg/kg组和联合用药组)，标记后分笼饲养，每天按分组给药并观察成瘤情况。每只裸鼠给药前测量体重，按每千克体重计算给药剂量，即溶剂对照组按每克体重10μL的CMC-Na溶液、西奥罗尼2.5mg/kg组按每克体重10μL的0.25mg/mL西奥罗尼-CMC-Na悬浊液、西达本胺20mg/kg组按每克体重10μL的2mg/mL西达本胺-CMC-Na悬浊液、联合用药组按每克体重10μL的每毫升含0.25mg西奥罗尼和2mg西达本胺的CMC-Na悬浊液进行灌胃给药。每2天用游标卡尺测量肿瘤最长径(length)及与之垂直的最宽径(width)，通过公式TS＝length×(width)2/2计算肿瘤体积并记录。每只裸鼠每天定时灌胃给药1次，第33天最后一次给药后，结束实验。
实验结果：
如图6所示，与溶剂对照组相比，西奥罗尼2.5mg/kg和西达本胺20mg/kg两单独给药组在最终对裸鼠荷瘤体积均有一定抑制，而联合用药组的最终抑瘤率高于两单药组抑瘤率之和，表明两药在荷瘤裸鼠体内具有协同增敏抗肿瘤的活性。
实施例7.复方药物组合物1(颗粒剂或胶囊剂)的制备(以1000单位计)
西达本胺固体分散体处方：
组分 用量
西达本胺 50g
聚维酮 250g
药用乙醇 8000mL
复方颗粒剂处方：
组分 用量
西达本胺固体分散体 180g
西奥罗尼 50g
聚维酮 10g
微晶纤维素 160g
乳糖 100g
硬脂酸镁 5g
药用乙醇 75mL
制备工艺：
(1)按西达本胺固体分散体处方量称取西达本胺、聚维酮和药用乙醇，混合后于80℃下搅拌溶解，得透明溶液。取溶液进行旋蒸或喷雾干燥制备出类白色粉末，即西达本胺固体分散体。
(2)按复方颗粒剂处方量称取西达本胺固体分散体、西奥罗尼、聚维酮、微晶纤维素和乳糖，将辅料加入到湿法制粒机中混合，均匀后加入药用乙醇进行湿法制粒，所得颗粒进行烘箱或流化床干燥，过20目筛，即药辅组合物颗粒。
(3)将步骤(2)所得颗粒，按比例与硬脂酸镁总混，混合2min，即得总混颗粒。
(4)将步骤(3)总混颗粒装袋即得颗粒剂，或填装空心胶囊得胶囊剂。
实施例8.复方药物组合物2(颗粒剂、胶囊剂或片剂)的制备(以1000单位计)
西达本胺固体分散体处方：
组分 用量
西达本胺 50g
共聚维酮 250g
药用乙醇 5500mL
复方颗粒剂处方：
组分 用量
西达本胺固体分散体 60g
西奥罗尼 90g
交联聚维酮 50g
微晶纤维素 160g
甘露醇 140g
硬脂酸镁 5g
制备工艺：
(1)按西达本胺固体分散体处方量称取西达本胺、共聚维酮和药用乙醇，混合后于80℃下搅拌溶解，得透明溶液。取溶液进行旋蒸或喷雾干燥制备出类白色粉末，即西达本胺固体分散体。
(2)按复方颗粒剂处方量称取西达本胺固体分散体、西奥罗尼、交联聚维酮、微晶纤维素和甘露醇，将辅料加入到三维立体混合机中混合，均匀后进行干法制粒，所得颗粒过20目筛，即药辅组合物颗粒。
(3)将步骤(2)所得颗粒，按比例与硬脂酸镁总混，混合2min，即得总混颗粒。
(4)将步骤(3)总混颗粒装袋得速释颗粒剂，填装空心胶囊得胶囊剂，进行压片得片剂。
实施例9.复方药物组合物3(颗粒剂或片剂)的制备(以1000单位计)
西达本胺固体分散体处方：
组分 用量
西达本胺 60g
羟丙甲基纤维素 300g
药用乙醇 6000mL
水 1600mL
复方颗粒剂处方：
组分 用量
西达本胺固体分散体 360g
西奥罗尼 30g
交联聚维酮 80g
微晶纤维素 200g
乳糖 190g
硬脂酸镁 8g
制备工艺：
(1)按西达本胺固体分散体处方量称取羟丙甲基纤维素加入处方量的水，溶解后加入西达本胺于80℃下搅拌溶解，得透明溶液。取溶液进行旋蒸或喷雾干燥制备出类白色粉末，即西达本胺固体分散体。
(2)按复方颗粒剂处方量称取西达本胺固体分散体、西奥罗尼、交联聚维酮、微晶纤维素和乳糖，将辅料加入到三维立体混合机中混合，均匀后进行干法制粒，所得颗粒过20目筛，即药辅组合物颗粒。
(3)将步骤(2)所得颗粒，按比例与硬脂酸镁总混，混合2min，即得总混颗粒。
(4)将步骤(3)总混颗粒装袋得速释颗粒剂，进行压片得片剂。
实施例10.复方药物组合物4(胶囊剂)的制备(以1000单位计)
西达本胺药物包衣液处方：
组分 用量
西达本胺 20g
聚维酮 100g
药用乙醇 3000mL
西奥罗尼药物包衣液处方：
组分 用量
西奥罗尼 60g
聚维酮 25g
药用乙醇 500mL
丸芯处方：
组分 用量
空白丸芯(微晶纤维素) 150g
制备工艺：
(1)按西达本胺药物包衣液处方量称取西达本胺、聚维酮和药用乙醇，混合后于80℃下搅拌溶解，得透明溶液，即西达本胺药物包衣液。
(2)按西奥罗尼药物包衣液处方量称取聚维酮和药用乙醇，聚维酮在乙醇中溶解后，将西奥罗尼均匀分散到聚维酮溶液中，即西奥罗尼药物包衣液。
(3)包衣：准确称取空白丸芯，于流化床中分别喷西达本胺药物包衣液和西奥罗尼药物包衣液，进行药物上药，药物喷完后取出称重，计算上药率，即得含西达本胺和西奥罗尼组合药物微丸。
(4)将步骤(3)包衣所得微丸，填装空心胶囊得胶囊剂。
实施例11.复方药物组合物5(胶囊剂)的制备(以1000单位计)
西达本胺、西奥罗尼组合药物包衣液处方：
组分 用量
西达本胺 5g
西奥罗尼 100g
共聚维酮 30g
药用乙醇 1000mL
丸芯处方：
组分 用量
空白丸芯(微晶纤维素) 100g
制备工艺：
(1)按西达本胺、西奥罗尼组合药物包衣液处方量称取西达本胺、聚维酮和药用乙醇，混合后于80℃下搅拌溶解，得透明溶液，再将西奥罗尼均匀分散到西达本胺透明溶液中，即得西达本胺、西奥罗尼组合药物包衣液。
(2)包衣：准确称取空白丸芯，于流化床中喷西达本胺、西奥罗尼组合药物包衣液，进行药物上药，药物喷完后取出称重，计算上药率，即得含西达本胺和西奥罗尼组合药物微丸。
(3)将步骤(2)包衣所得微丸，填装空心胶囊得胶囊剂。
以上制备各制剂，按照《中华人民共和国药典》2015年版，以0.1mol/L盐酸介质中进行体外药物溶出测定，15min释药85％以上，均能满足释放要求。

Claims (14)

1.组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂之组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述蛋白激酶抑制剂选自丝氨酸抑制剂、苏氨酸激酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述蛋白去乙酰化酶抑制剂为西达本胺或其可药用盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述蛋白激酶抑制剂为西奥罗尼或其可药用盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述蛋白去乙酰化酶抑制剂为西达本胺，且所述激酶抑制剂为西奥罗尼。
6.一种药物组合物，其包含作为药物活性成分的组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂，以及任选的可药用赋形剂和/或载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物活性成分由西奥罗尼和西达本胺组成。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述可药用赋形剂和/或载体包括聚维酮、共聚维酮、羟丙甲基纤维素和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中以单位剂量计，西达本胺含量为5-100mg，西奥罗尼含量为5-100mg，优选西达本胺含量为5-60mg，西奥罗尼含量为10-100mg。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，为颗粒剂、固体分散体、胶囊或片剂形式。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其含有选自以下的可药用赋形剂和/或载体：微晶纤维素、聚维酮、共聚维酮、乳糖、甘露醇、交联聚维酮和羧甲基纤维素钠。
12.一种用于治疗或预防癌症的药盒，其包含作为活性成分的同时或序贯施用的组蛋白去乙酰化酶抑制剂与蛋白激酶抑制剂。
13.根据权利要求12的药盒，其包含作为活性成分的同时或序贯施用的西达本胺或其可药用盐和西奥罗尼或其可药用盐。
14.根据权利要求13的药盒，其包含作为活性成分的先施用的西达本胺或其可药用盐和后施用的西奥罗尼或其可药用盐。
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