TW201338779A - (rs)-s-環丙基-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺用於治療特定腫瘤之用途 - Google Patents

(rs)-s-環丙基-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺用於治療特定腫瘤之用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺及/或(S)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺用於治療特定腫瘤之用途。

Description

(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺用於治療特定腫瘤之用途
本發明係關於(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺、具體而言(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺用於治療特定腫瘤之用途。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)係在細胞週期調節中起重要作用之酶家族，且因此成為抑制性小分子設計之尤其令人關注的目標。可使用CDK之選擇性抑制劑來治療癌症或細胞增殖受損引起之其他病症。
已闡述作為活性化合物之嘧啶及類似物，例如作為殺真菌劑之2-苯胺嘧啶(DE 4029650)或治療神經病症或神經退化性病症之經取代嘧啶衍生物(WO 99/19305)。闡述非常多不同的作為CDK抑制劑之嘧啶衍生物，例如2-胺基-4-經取代嘧啶(WO 01/14375)、嘌呤(WO 99/02162)、5-氰基嘧啶(WO 02/04429)、苯胺嘧啶(WO 00/12486)及2-羥基-3-N,N-二甲基胺基丙氧基嘧啶(WO 00/39101)。
具體而言，WO 02/096888及WO 03/076437揭示具有CDK抑制活性之嘧啶衍生物。
活性亞碸亞胺化合物之實例係作為殺真菌劑之磺醯亞胺基經修飾之***(H.Kawanishi、H.Morimoto、T.Nakano、T.Watanabe、K.Oda、K.Tsujihara，Heterocycles 1998,49,181)或作為除草劑及殺蟲劑之芳基烷基亞碸亞胺(Shell International Research,Ger.P.2 129 678)。
WO 2005/037800揭示作為細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑之亞碸亞胺取代之開鏈苯胺嘧啶衍生物。所給出實例之結構為在嘧啶之5位中未經取代或經鹵素(具體而言溴)取代。所揭示之特定結構皆不具有5-三氟甲基取代基。
新穎泛CDK抑制劑及其製備方法闡述於PCT申請案PCT/EP2009/007247中，該申請案之揭示內容可藉由本申請案提及且該申請案以引用方式併入本申請案中。(RS)-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)-S-甲基磺醯亞胺係實例性化合物1。
PCT/EP2011/054733係關於一組泛CDK抑制劑用於多種腫瘤病症之用途。(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺係實例性化合物1。
DE102010014427係關於上述泛CDK抑制劑組與其他腫瘤治療劑之組合，其用於多種腫瘤病症。(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺係實例性化合物1。
基於此先前技術，本發明之目的係為患有甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌之患者提供化合物，該等化合物至少使腫瘤病症穩定而無任何導致治療中斷之副作用。
此僅可在有限程度內預見。
現已發現，化合物(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺(化合物A)、具體而言(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺(化合物A')的確使得人類特定腫瘤類型穩定，其中副作用在易於治療之程度內發生。
(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺(化合物A)係所選亞碸亞胺取代之苯胺嘧啶衍生物，該衍生物可分成兩種立體異構物，即：- (R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺(化合物A')及- (S)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺(化合物A")。
化合物A'較佳且正作為BAY1000394經受臨床試驗。
若化合物A在下文中有所提及，則此應理解為意指純立體異構物A'及A"二者及該兩種化合物之任一混合物。
本申請案提供以下物質之用途：(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言， (R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
本申請案另外提供以下物質之用途：(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌，其中有3天治療且4天不治療。
本申請案另外提供以下物質之用途：(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌，其中在治療天數期間係一天經口服用0.5 mg至20 mg、較佳一天1.0 mg至15 mg之劑量。
在與其他抗過度增生、細胞抑制或細胞毒性物質之組合療法之情形下，可能需要減少劑量。
本申請案另外提供以下物質之用途： (RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於製備治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌之藥劑。
本申請案另外提供以下物質之用途：(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於製備治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌之藥劑，其中3天治療且4天不治療。
本申請案另外提供以下物質之用途：(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於製備治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌之藥劑，其中在治療天數期間係一天經口服用0.5 mg至20 mg、較佳一天1.0 mg至15 mg之劑量。
在與其他抗過度增生、細胞抑制或細胞毒性物質之組合治療之情形下，可能需要減少劑量。
本申請案另外提供(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
本申請案另外提供(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌，其中有3天治療且4天不治療。
本申請案另外提供(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌，其中在治療天數期間係一天經口服用0.5 mg至20 mg、較佳一天1.0 mg至15 mg之劑量。
在與其他抗過度增生、細胞抑制或細胞毒性物質之組合療法之 情形下，可能需要減少劑量。
本申請案另外提供包括以下之藥劑及醫藥組合物：(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
本申請案另外提供包括以下之藥劑及醫藥組合物：(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌，其中有3天治療且4天不治療。
本申請案另外提供包括以下之藥劑及醫藥組合物：(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌，其中在治療天數期間係一天經口服用0.5 mg至20 mg、較佳一天 1.0 mg至15 mg之劑量。
在與其他抗過度增生、細胞抑制或細胞毒性物質之組合療法之情形下，可能需要減少劑量。
在單一療法及組合療法二者中，較佳有3天治療且4天不治療。
然而，若需要，使治療方案適應於患者之個別疾病情況及/或在組合療法中適應於組合療法中所使用之一或多種物質。
本申請案另外提供
(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，具體而言，(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺，與至少一種其他活性化合物之組合，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
本發明亦涵蓋化合物A之生理上可接受之鹽之用途。
化合物A之生理上可接受之鹽包含礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
化合物A之生理上可接受之鹽亦包含常用鹼之鹽，例如(舉例而言且較佳)鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽，該等銨鹽係衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，例如(舉例而言且較佳)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶。
本發明另外提供包括化合物A及至少一或多種其他活性化合物之藥劑，該等藥劑用於治療及/或預防甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
本發明之化合物A可在全身及/或局部起作用。為此，其可以適宜方式投與，例如藉由口服、非經腸、經肺、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經真皮、經皮、結膜、耳途徑或以移植物或支架形式。
就該等投與途徑而言，化合物A可以適宜投與形式投與。
適於口服投與之投與形式係彼等根據先前技術起作用且快速及/或以改良方式遞送本發明化合物且含有呈結晶及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物者，例如錠劑(未包衣或包衣錠劑，例如具有腸溶包衣或延遲且控制本發明化合物釋放之不溶或溶解包衣)、膜/凍乾物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、包衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
已發現包括增溶劑、表面活性劑及/或一或多種矯味劑或由其組成之溶液對化合物A有利。
適宜增溶劑係聚乙二醇(macrogol)，具體而言聚乙二醇400。
適宜表面活性劑係聚山梨醇酯，具體而言聚山梨醇酯20。
適宜矯味劑係精油，具體而言薄荷醇。
醫藥濃度可係0.1 mg/ml至10 mg/ml，較佳0.2 mg/ml至8 mg/ml，尤佳0.3 mg/ml至6 mg/ml且最佳0.4 mg/ml至4 mg/ml。
所給出實例係濃度為0.2 mg/ml及4.8 mg/ml。
亦已發現包括填充劑、崩解劑及/或一或多種壓製用添加劑或由其組成之錠劑對化合物A有利。
適宜填充劑係具體而言呈粒化形式之多元醇(例如甘露醇)或纖維素衍生物(例如微晶纖維素)。
適宜壓製用添加劑係硬脂酸鹽，具體而言硬脂酸鎂。
適宜崩解劑係纖維素衍生物，具體而言交聯羧甲基纖維素。
醫藥濃度可係0.1 mg/錠劑至10 mg/錠劑，較佳0.3 mg/錠劑至8 mg/錠劑，尤佳0.4 mg/錠劑至6 mg/錠劑且最佳0.5 mg/錠劑至5 mg/錠劑。
所給出之實例係濃度為5 mg/錠劑。
在調配成藥劑形式之前且對於此調配，化合物A較佳係以微粉化形式存在。
非經腸投與可繞過吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內)或包含吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹腔內)。適於非經腸投與之投與形式包含呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉劑形式之注射及輸注調配物。
其他投與途徑之適宜實例係吸入藥劑(包含粉劑吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑；用於經舌、舌下或經頰投與之錠劑、膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、***膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼片)、牛奶、膏糊、發泡體、敷粉、移植物或支架。
化合物A可轉變成所提及投與形式。
此可以本身已知之方式藉由與惰性無毒醫藥上適宜之助劑混合來完成。該等助劑尤其包含載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑(例如抗壞血酸))、染料(例如無機顏料(例如鐵氧化物))及矯味劑及/或氣味矯正劑。
本發明進一步提供包括化合物A、通常及一或多種惰性、無毒、醫藥上適宜之助劑之藥劑，及其用於上述目的之用途。
以本身已知之方式藉由使用醫藥調配領域中常用之助劑將活性化合物轉變成期望投與形式將化合物A調配成醫藥製劑。
在此處，適宜助劑係(例如)載劑物質、填充劑、崩解劑、黏合劑、保濕劑、助流劑、吸收劑及吸附劑、稀釋劑、溶劑、共溶劑、乳化劑、增溶劑、矯味劑、著色劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、改變滲透壓之鹽或緩衝液。
應參考Remington’s Pharmaceutical Science，第15版，Mack Publishing公司，East Pennsylvania(1980)。
醫藥調配物可呈
固體形式，例如錠劑、包衣錠劑、丸劑、栓劑、膠囊、經皮系統或呈半固體形式，例如軟膏、乳霜、凝膠、栓劑、乳液或呈液體形式，例如溶液、酊劑、懸浮液或乳液。
用於本發明目的之助劑可為(例如)鹽、糖(單-、二-、三-、寡-及/或多糖)、蛋白質、胺基酸、肽、脂肪、蠟、油、烴及其衍生物，其中該等助劑可具有天然來源或可以合成方式或藉由部分合成獲得。
適於口服或經口投與者係(具體而言)錠劑、包衣錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、軟錠劑、懸浮液、乳液或溶液。
適於非經腸投與者係(具體而言)懸浮液、乳液及尤其溶液。
本發明係關於化合物A、具體而言化合物A'之用途，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
劑量及治療方案：
劑量及治療方案可且必須端視癌類型及治療目標而變化。
通常，日劑量係0.5 mg至20 mg且可分成複數個相同或不同劑量單位，較佳2個。
較佳日劑量係1.0 mg至15 mg且可分成複數個相同或不同劑量單 位，較佳2個。
此適於單一療法以及與其他抗過度增生、細胞抑制或細胞毒性物質之組合療法，其中在組合療法之情形下可能需要減少劑量。
可在2至60天內實施治療，其中治療之後較佳不治療2至30天。
成功治療方案係治療28天然後14天不治療，且具體而言治療3天然後4天不治療。
若至少疾病穩定且副作用在易於治療但至少容易接受之程度內發生，則治療成功。
間皮瘤患者之疾病穩定可使用分成2個相同劑量單位之2.4 mg、9.6 mg及19.2 mg之日劑量達成。
在此處，3天治療且4天不治療。
甲狀腺癌患者之疾病穩定可使用分成2個相同劑量單位之0.6 mg之日劑量達成。
在此處，28天治療且14天不治療。
甲狀腺癌患者之疾病穩定亦可使用分成2個劑量單位之15 mg日劑量(早晨5 mg，晚上10 mg)達成。
在此處，3天治療且4天不治療。
食道鱗狀細胞癌患者之疾病穩定可使用分成2個相同劑量單位之1 mg之日劑量達成。
在此處，28天治療且14天不治療。
患有膽管細胞癌患者之疾病穩定可使用分成2個相同劑量單位之10 mg之日劑量達成。
在此處，3天治療且4天不治療。
化合物A可單獨使用或(若需要)與一或多種其他醫藥活性物質組合使用，前提係此組合不會引起不期望及不可接受之副作用。因此，本發明另外提供包括本發明化合物中之至少一者及一或多種其他活性 化合物之藥劑，具體而言其用於治療及/或預防上文所提及之病症。
例如，化合物A可與已知抗過度增生、細胞抑制或細胞毒性物質組合用於治療癌性病症。本發明化合物與常用於癌症治療之其他物質或與放射療法之組合尤其適用。
作為適用於組合之活性化合物之實例可提及以下：阿巴生(Abraxane)、飛尼妥(afinitor)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronicacid)、阿法非隆(alfaferone)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、別嘌呤醇鈉(aloprim)、阿樂喜(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、阿米福汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安自米特(anzmet)、阿蘭尼斯(aranesp)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、諾曼癌素(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或tice-BCG、百士欣(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、貝沙羅汀(bexarotene)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulphate)、溴脲苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、降鈣素(calcitonin)、坎帕斯(campath)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、康士得(casodex)、西菲松(cefesone)、西莫白介素(celmoleukin)、柔毛黴素(cerubidin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribin)、氯膦酸、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunoxome)、地卡特隆(decadron)、磷酸地卡特隆(decadron phosphate)、地來司卓(delestrogen)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、狄波美(depomedrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、乙烯雌酚、大扶康(diflucan)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷、多柔比星 (doxorubicin)、卓那比醇(dronabinol)、DW-166HC、艾裏咖(eligard)、埃立特(elitek)、艾倫斯(ellence)、艾曼得(emend)、表柔比星(epirubicin)、阿法依泊汀(epoetin-alfa)、益比奧(epogen)、依鉑(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、艾去司(estrace)、***、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine sodium phosphate)、乙炔基***、胺磷汀(ethyol)、依替膦酸(etidronicacid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法司酮(farstone)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、佛格司亭(fligrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabin)、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他米特(flutamide)、福美司坦(formestane)、福司坦濱(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、加馬高德(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、格列衛(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、和美辛(hycamtin)、氫可松(hydrocortone)、赤型-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、干擾素-α、干擾素-α-2、干擾素-α-2α、干擾素-α-2β、干擾素-α-n1、干擾素-α-n3、干擾素-β、干擾素-γ-1α、介白素-2、內含子A、艾瑞莎(iressa)、伊立替康(irinotecan)、凱特瑞(kytril)、拉帕替尼(lapatinib)、香菇多糖硫酸酯(lentinan sulphate)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋噻咪唑(levamisole)、左亞葉酸鈣(levofolicacid calcium salt)、左甲狀腺素(levothroid)、左甲狀腺素鈉(levoxyl)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、麻林酚(marinol)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、 乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、酯化***製劑(menest)、6-巰基嘌呤、美司那(mesna)、胺甲葉酸(methotrexate)、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫得那(modrenal)、莫塞特(myocet)、奈達鉑(nedaplatin)、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、奈優美達(neumega)、優保津(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸恩丹西酮(ondansetron hydrochloride)、奧拉彼來得(orapred)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇、派地彼來得(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、派羅欣(pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、畢西巴尼(picibanil)、鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、普利馬林(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普羅克瑞(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、RDEA119、利比扶(rebif)、錸-186依替膦酸鈉(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅夫侖-A(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津錠(salagen)、善寧(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甲強龍(solu-medrol)、鏈脲黴素(streptozocin)、氯化鍶-89、左甲狀腺素(synthroid)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索羅辛(tamsulosin)、他索納明(tasonermin)、塔斯特內酯(tastolactone)、泰索帝(taxoter)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪固酮、甲睪酮(testred)、硫鳥嘌呤、塞替派(thiotepa)、促甲狀腺素、替魯膦酸(tiludronic acid)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifen)、托西莫 單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(tastuzumab)、替歐索凡(teosulfan)、維A酸(tretinoin)、曲西利(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(valrubicin)、長春新鹼(vesnarinone)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維魯利秦(virulizin)、辛卡德(zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin-stimalamer)、昂丹司瓊(zofran)；ABI-007、艾可比芬(acolbifen)、干擾素γ-1b、阿非尼他(affinitak)、胺基喋呤、阿佐昔芬(arzoxifen)、阿索立尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿瓦斯汀(avastin)、CCI-779、CDC-501、塞來昔布(celebrex)、西妥昔單抗(cetuximab)、克雷斯托(crisnatol)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、伊朵堤卡林(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依喜替康(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、二鹽酸組胺、組胺瑞林水凝膠移植物(histrelin hydrogel implant)、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸(ibandronic acid)、干擾素-γ、內含子-PEG、伊沙匹隆(ixabepilone)、鑰孔蟲戚血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanine)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifen)、裏博瑞(libra)、洛那法尼(lonafarnib)、米普西芬(miproxifen)、米諾膦酸(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、癌立消(neovastat)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧利莫森(oblimersen)、onko-TCS、奧塞丹(osidem)、聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二鈉、PN-401、QS-21、誇西洋(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifen)、豹蛙酶(ranpirnas)、13-順-愈創木酸(retic acid)、賽 特鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、它賽瓦(tarceva)、二十二碳六烯酸-紫杉醇(taxoprexin)、胸腺素-α-1、托拉地新(tocladesin)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬、反MID-107R、伐司撲達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunin)、Z-100、唑來膦酸(zoledronic acid)及該等之組合。
在較佳實施例中，化合物A可與抗過度增生劑組合，該等抗過度增生劑可為以下：舉例而言-但此列表並不具有決定性：阿巴生、胺魯米特、L-天冬醯胺酸酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、博萊黴素、白消安、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋門冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、乙烯雌酚、2’,2’-二氟去氧胞嘧啶核苷、多西他賽、多柔比星、表柔比星、泛艾黴素(epothilone)及其衍生物、赤型-羥基壬基腺嘌呤、乙炔基***、依託泊苷、磷酸氟達拉濱(fludarabin phosphate)、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、氟羥甲基睪酮、氟他米特、六甲基三聚氰胺、羥基脲、己酸羥孕酮、伊達比星、異環磷醯胺、干擾素、伊立替康、甲醯四氫葉酸、洛莫司汀、雙氯乙基甲胺、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、6-巰基嘌呤、美司那、胺甲蝶呤、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、紫杉醇、噴司他丁、L-天冬胺酸N-磷醯基乙醯酯(PALA)、普卡黴素、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、司莫司汀、鏈脲黴素、他莫昔芬、替尼泊苷、丙酸睪固酮、硫鳥嘌呤、塞替派、拓撲替康、三甲基三聚氰胺、尿苷、長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞濱。
化合物A亦可以高度有前景的方式與生物治療劑(例如抗體(例如阿瓦斯汀、瑞圖宣(Rituxan)、愛必妥(Erbitux)、赫賽汀(Herceptin)、 西妥昔單抗)及重組蛋白)組合。
亦可藉由使用化合物A與其他針對血管生成之療法(例如與阿瓦斯汀、阿西替尼(axitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、瑞森汀(Recentin)、索拉非尼或舒尼替尼)組合來達成正效應。與蛋白酶體抑制劑及mTOR抑制劑及抗激素及類固醇代謝酶抑制劑組合因其有利的副作用特徵而尤其適宜。
通常，下列目的可利用化合物A與其他細胞抑制或細胞毒性活性劑組合來達成：●與經個別活性化合物治療相比，改良以下方面之功效：減緩腫瘤生長，減小其大小或甚至將其完全消除；●可以低於單一療法情形下所使用之劑量使用化學療法；●與個別投與相比具有更少副作用之更耐受療法之可能性；●可治療更廣譜腫瘤；●對療法達成更高反應率；●與現今標準療法相比更長患者存活時間。
此外，本發明化合物亦可結合使用放射療法及/或外科手術干預。
本發明化合物之製備
本發明化合物之製備廣泛闡述於PCT/EP2009/007247中，該申請案之揭示內容可藉由本申請案提及且該申請案以引用方式併入本申請案中。
PCT/EP2011/066295之揭示內容同樣藉由本申請案提及且該申請案以引用方式併入本申請案中，該申請案揭示可進一步研發之製備。
實例1： 間皮瘤患者之臨床試驗 患者：
患者1010，年齡：66歲，男性，上皮樣間皮瘤，在研究登記時為進行性疾病，經愛甯達(Alimta)及順鉑、吉西他濱、多柔比星、的卡濱(dekabine)全身性預治療
患者1016，年齡：55歲，女性，上皮樣間皮瘤第IV期，在研究登記時為進行性疾病，經愛甯達及順鉑、愛甯達及卡鉑、愛甯達及卡鉑及阿瓦斯汀、阿瓦斯汀、愛甯達、吉西他濱全身性預治療
患者1023，年齡：69歲，男性，胸膜間皮瘤第IV期，在研究登記時為進行性疾病，經順鉑及愛甯達全身性預治療
患者1024，年齡：50歲，男性，胸膜間皮瘤第IV期，在研究登記時為進行性疾病，經順鉑及愛甯達及阿瓦斯汀、阿瓦斯汀、卡鉑及愛甯達及多柔比星及的卡皮尼(dekapine)全身性預治療
投與形式：
口服
調配物
口服溶液呈2個劑量濃度，成份為微粉化BAY 1000394(0.2 mg/ml及4.8 mg/ml)、左薄荷醇(同義詞：1-薄荷醇，矯味劑)、聚乙二醇(macrogol)(400)(同義詞：聚乙二醇(polyethylene glycol)(400)，增溶劑)、聚山梨醇酯20(表面活性劑)
劑量及治療方案：
劑量為一天2次1.2 mg(患者1010)、4.8 mg(患者1016)及9.6 mg(患者1023及1024)，投與方案為3天治療及4天不治療，長期治療直至疾病進展為止
重要結果：
患者1010按照RECIST 1.1達成疾病穩定且治療約4個月
患者1016按照RECIST 1.1達成疾病穩定且治療3個月以上
患者1023按照RECIST 1.1達成疾病穩定且治療約2個月
患者1024按照RECIST 1.1達成疾病穩定且治療約2個月
實例2： 甲狀腺癌患者之臨床試驗 患者：
患者2006，臨床研究14856，年齡：43歲，男性，乳頭狀甲狀腺癌第IV期，在研究登記時為進行性疾病，經17-AAG、舒尼替尼(Sutent)、索拉非尼、埃羅替尼(erlotinib)及西羅莫司脂化物(temsirolimus)全身性預治療
患者1030，臨床研究14484，年齡：52歲，女性，甲狀腺癌第IV期，在研究登記時為進行性疾病，經多柔比星及順鉑/卡鉑、卡鉑及汰癌勝(Taxol)、蕾莎瓦(Nexavar)、舒尼替尼全身性預治療
投與形式：
口服
調配物
患者2006：口服溶液，成份為微粉化BAY 1000394(0.2 mg/ml)、左薄荷醇(同義詞：1-薄荷醇，矯味劑)、聚乙二醇(macrogol)(400)(同義詞：聚乙二醇(polyethylene glycol)(400)，增溶劑)、聚山梨醇酯20(表面活性劑)
患者1030：錠劑，成份為BAY 1000394(微粉化，5 mg/錠劑)、粒化甘露醇(填充劑)、微晶纖維素(填充劑)、交聯羧甲基纖維素(崩解劑)、硬脂酸鎂(壓製用添加劑)、朱漆(包衣)
劑量及治療方案：
患者2006：劑量為一天2次0.3 mg，投與方案為28天治療及14天不治療，長期治療直至疾病進展為止
患者1030：劑量為早晨5 mg、晚上10 mg，投與方案為3天治療及4天不治療，長期治療直至疾病進展為止
重要結果：
患者2006：該患者按照RECIST 1.1達成疾病穩定且治療約2個月
患者1030：該患者按照RECIST 1.1達成疾病穩定且已治療3個月以上
實例3： 食道鱗狀細胞癌患者之臨床試驗 患者：
患者3002，年齡：61歲，女性，食道鱗狀細胞癌第IV期，在研究登記時為進行性疾病，經順鉑及希羅達(Xeloda)全身性預治療
投與形式：
口服
調配物
口服溶液，成份為微粉化BAY 1000394(0.2 mg/ml)、左薄荷醇(同義詞：1-薄荷醇，矯味劑)、聚乙二醇(macrogol)(400)(同義詞：聚乙二醇(polyethylene glycol)(400)，增溶劑)、聚山梨醇酯20(表面活性劑)
劑量及治療方案：
劑量為一天2次0.5 mg，投與方案為28天治療及14天不治療，長期治療直至疾病進展為止
重要結果：
患者按照RECIST 1.1達成疾病穩定且治療2個月以上
實例4： 膽管細胞癌患者之臨床試驗 患者：
患者1026，年齡：62歲，女性，膽管細胞癌第IV期，在研究登記時為進行性疾病，經順鉑/奧沙利鉑及健擇(Gemzar)、5-氟尿嘧啶及 醛葉酸全身性預治療
投與形式：
口服
調配物
錠劑，成份為BAY 1000394(微粉化，5 mg/錠劑)、粒化甘露醇(填充劑)、微晶纖維素(填充劑)、交聯羧甲基纖維素(崩解劑)、硬脂酸鎂(壓製用添加劑)、朱漆(包衣)
劑量及治療方案：
劑量為一天2次5 mg，投與方案為3天治療及4天不治療，長期治療直至疾病進展為止
重要結果：
患者按照RECIST 1.1達成疾病穩定且已治療4個月以上

Claims (12)

  1. 一種(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺之用途，其用於製備用以治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌之藥劑。
  2. 一種(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺之用途，其用於製備用以治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌之藥劑。
  3. 如請求項1或2中任一項之用途，其中間皮瘤係經治療。
  4. 如請求項1或2中任一項之用途，其中有3天治療及4天不治療。
  5. 如請求項1或2中任一項之用途，其中在該等治療天數期間係一天經口服用1.0 mg至15 mg之劑量。
  6. 一種包括(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺之藥劑或醫藥調配物，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
  7. 一種包括(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺之藥劑或醫藥調配物，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
  8. 如請求項6或7之藥劑或醫藥調配物，其中有3天治療及4天不治療。
  9. 如請求項6或7之藥劑或醫藥調配物，其中間皮瘤係經治療。
  10. 如請求項6或7中任一項之藥劑或醫藥調配物，其中在治療天數 期間係一天經口服用1.0 mg至15 mg之劑量。
  11. 一種(RS)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺與至少一種其他活性化合物之組合，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
  12. 一種(R)-S-環丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺與至少一種其他活性化合物之組合，其用於治療甲狀腺癌、間皮瘤、食道鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
TW102109754A 2012-03-21 2013-03-19 (rs)-s-環丙基-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}苯基)磺醯亞胺用於治療特定腫瘤之用途 TW201338779A (zh)

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