TW201323419A - 經胺基烷基取代之ｎ－噻吩基苯甲醯胺衍生物 - Google Patents

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Susumu Watanuki
Shunichiro Hachiya
Takao Okuda
Ippei Sato
Mai Isomura
Kazuhiro Terai
Yoh Terada
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Abstract

[問題]提供一種具有腸磷酸鹽轉運子(NPT-IIb)抑制作用且可用作為高磷酸鹽血症之治療及/或預防劑的活性成分之化合物。[解決手段]本發明人對具有NPT-IIb抑制作用且可用作為高磷酸鹽血症之治療及/或預防劑之活性成分的化合物進行研究。結果，產生一種具有NPT-IIb抑制作用的經胺基烷基取代之N-噻吩基苯甲醯胺衍生物，因而完成本發明。本發明之經胺基烷基取代之N-噻吩基苯甲醯胺衍生物具有NPT-IIb抑制作用且可用作為高磷酸鹽血症之治療及/或預防劑。

Description

經胺基烷基取代之N-噻吩基苯甲醯胺衍生物
本發明係有關於可用作為醫藥組成物，例如，用以治療高磷酸鹽血症之醫藥組成物的活性成分之經胺基烷基取代之N-噻吩基苯甲醯胺衍生物。
磷乃維持生命上的必需元素且在各項生理功能上扮演極為重要的角色。磷係以磷酸鹽形式從食物而經由胃腸道吸收，大半的磷係藉摻混於尿液中***，因而磷在活體內的總量得以維持且予調節。已知在尿液形成過程中，實質上大部分磷酸鹽係在腎絲球體過濾，而只有需要量的磷酸鹽係在腎小球再吸收。因此，若腎絲球體的過濾能力隨著腎衰竭的進行而減低，則磷的***變不足，且造成血清磷濃度異常增高，換言之，引發高磷酸鹽血症。如此，誘發各種腎衰竭併發症的高磷酸鹽血症被考慮為透過骨折及骨痛而減低腎衰竭病人的生活品質(QOL)的一項因素，或透過由於心血管鈣化所導致的心血管病而構成腎衰竭病人死亡的一項因素。結果，高磷酸鹽血症乃臨床實務上的一項極為主要的議題(「慢性腎病-礦物及骨病症(CKD-MBD)的診斷、評估、預防、及治療的KDIGO臨床指南(KDIGO Clinical Guideline for the Diagnosis,Evaluation,Prevention,and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD))」， Kidney International,76,Supplement 113(2009))。
目前為了治療高磷酸鹽血症，使用磷酸鹽結合劑，例如藉沈澱碳酸鈣表示的各種鈣鹽製劑、以磷能解(sevelamer hydrochloride)表示之聚合物、或金屬鹽製劑，諸如碳酸鑭、氫氧化鋁、及鐵製劑。但此等藥品有各色各樣的問題，諸如每日需要量達數克，因而有劑量遵從性不佳的問題，胃腸道症狀諸如便秘及腹瀉，血清鈣濃度的增高，及各種金屬的累積。因此需要發展出新穎高磷酸鹽血症之治療製劑來改良前述因素(參考同文)。
存在於胃腸道刷狀緣膜的磷酸鹽轉運子及腎小管被視為涉及磷的吸收與***。至目前為止，曾經報告大量磷酸鹽轉運子。其中，NPT-IIb在磷酸鹽於胃腸道的吸收上扮演主要角色，而NPT-IIa在磷酸鹽於腎臟的再吸收上扮演主要角色。此外，曾經報告此等分子為鈉及磷酸鹽的共同轉運子。就該方面而言，曾經指出若NPT-IIb的功能受抑制，則磷酸鹽從胃腸道的吸收可被遏止(Journal of theAmerican Society of Nephrology,20：p 2348-2358(2009))。
研究基於此種作用機轉治療高磷酸鹽血症之藥品，例如，如下通式表示之化合物曾經報告為一種具有NPT-IIb抑制作用之化合物(專利文獻1)。
[化學式1]
(於式中，A表示5員至9員不飽和碳環部或不飽和雜環部；當A表示之碳環部或雜環部係經以兩個C1-6烷基或C2-6烯基取代時，此等烷基或烯基可組合此等基團結合的碳原子而形成5員至7員不飽和碳環；R5表示芳基等其可經取代；R101及R102組合表示=O，R103及R104表示氫原子等；及Z表示下式(A)、(B)或(C)，其中R6及R7可為彼此相同或相異且表示氫原子、芳基等，及R17表示氫原子。有關式中其它符號，請參考相對應公報)。
此外，至於具有NPT-IIb抑制作用且用於預防或治療高磷酸鹽血症之化合物，曾經揭示***化合物(專利文獻2)及喹唑酮化合物(專利文件3)。
此外，曾經報告於2-位置具有甲醯基胺基及於3-位置具有胺基甲醯基之四氫苯并噻吩衍生物。例如，如下通式表示之四氫苯并噻吩化合物據報告為具有抗病毒作用(專利文獻 4)。
(於該式中，X表示N(R’)或氧原子，R1及R2組合其鍵結之原子形成一個環，y表示0至3，R3表示經取代之碳環或雜環等，R4表示-N(R’)-C(O)-R7等，R7表示經取代之碳環或雜環等，及R，表示氫原子或低碳烷基。有關式中其它符號，請參考相對應公報。)
如下通式表示之四氫苯并噻吩化合物據報告具有抗病毒作用(專利文獻5)。
(於式中，Ra表示氫原子、烷基等其可經取代，Rb表示-C(O)-Rb1等其可經取代，Rb1表示胺基、胺基烷基、碳環、雜環等其可經取代，Rc表示-C(O)-Rb1等其可經取代，及Rd及Re組合其鍵結之原子等形成碳環、雜環其可經取代。有關式中其它符號請參考相對應公報。)
如下通式表示之四氫苯并噻吩化合物據報告為具有抗腫 瘤作用(專利文獻6)。
(於式中，W表示碳原子或氮原子，A表示5員至14員環烷基、雜芳基等其可經取代，Y表示-NR1R2等，X表示-C(O)NR5R6等，R1表示氫原子或低碳烷基，R2表示-C(O)R10等，R10表示芳基、雜芳基等其可經取代，R5表示芳基、雜芳基等其可經取代，及R6表示氫原子等。有關式中其它符號，請參考相對應公報。)
但，專利文獻4至6皆未曾揭示或提示具有NPT-IIb抑制作用或可用於預防或治療高磷酸鹽血症之化合物。
[相關技術] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公告案WO2004/085382之小冊子
[專利文獻2]國際公告案WO2003/048134之小冊子
[專利文獻3]JP-A-2007-131532
[專利文獻4]國際公告案WO2006/026619之小冊子
[專利文獻5]國際公告案WO2006/093518之小冊子
[專利文獻6]國際公告案WO2006/044826之小冊子
本發明提供可用作為醫藥組成物例如治療高磷酸鹽血症之醫藥組成物作為活性成分之經胺基烷基取代之N-噻吩基苯甲醯胺衍生物。
發明人針對產生具有NPT-IIb抑制作用之化合物徹底進行研究。結果發明人發現於苯甲醯胺之芳香環上具有特性取代基之N-噻吩基苯甲醯胺具有NPT-IIb抑制作用及抑制腸道吸收磷之作用，因而完成本發明。
換言之，本發明係有關於一種式(I)化合物或其鹽及有關於含有式(I)化合物或其鹽及賦形劑之醫藥組成物。
(其中，X1表示CH2或O，k表示1、2、或3，R3表示H或低碳烷基，X2表示CH或N， L1表示低碳伸烷基，R1表示H或低碳烷基，X3表示CH或N，L2表示低碳伸烷基，R5表示H或低碳烷基，R6表示H、低碳烷基、經以-OR0、-C(O)-低碳烷基、-S(O)m-低碳烷基、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)2、-R00-雜環、-R00-苯基、或-R00-環烷基中之一至二者取代的低碳烷基，其中該雜環、苯基及環烷基可經以一至二個低碳烷基或C(O)-低碳烷基取代，及-R00可經以一個-OR0取代，R00表示鍵結或低碳伸烷基，R0表示H或低碳烷基，m表示0、1、或2，L3表示低碳伸烷基，n表示0或1，R4表示H、低碳烷基、-低碳伸烷基-COO-R0、-低碳伸烷基-OR0、-低碳伸烷基-NHR0、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)2、或環烷基，L4表示鍵結、O、或-NR0-，Y表示-R00-單環雜環-R00-、-R00-苯基-R00-、-低碳伸烷基-NR0-低碳伸烷基-、低碳伸烷基-O-低碳伸烷基-、或可經以一個羥基取代之低碳伸烷基，及， R2表示H或低碳烷基)。
此外，除非另行載明，當本說明書中某些化學式中的符號也用在另一個化學式時，相同符號表示相同意義。
本發明也係關於一種含有式(I)化合物或其鹽之醫藥組成物，特別係關於一種用於治療或預防高磷酸鹽血症之醫藥組成物。此外，該醫藥組成物包括含有式(I)化合物或其鹽之用於治療高磷酸鹽血症之一種藥劑。
此外，本發明係關於式(I)化合物或其鹽用於製造高磷酸鹽血症之治療或預防用之醫藥組成物之用途、式(I)化合物或其鹽用於治療或預防高磷酸鹽血症之用途、式(I)化合物或其鹽用於治療或預防高磷酸鹽血症、及包括對一個體投予有效量之式(I)化合物或其鹽之高磷酸鹽血症之治療方法。此外，「個體」表示需要治療或預防高磷酸鹽血症之人類或其它動物，及作為某個具體例，「個體」係指需要預防或治療高磷酸鹽血症之人類。
式(I)化合物或其鹽具有NPT-IIb抑制作用且可用作為高磷酸鹽血症、腎功能不全、或因腎功能不全所引發之骨代謝異常的預防劑及/或治療劑。
後文中，將以細節說明本發明。
於本說明書中，「低碳烷基」係指含1至6個碳原子(後文縮 寫為C1-6)之線性或分支烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-乙基丙基、正己基等。於另一個具體例，烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基或1-乙基丙基，及於又另一個具體例，烷基為甲基或1-乙基丙基。
「低碳伸烷基」係指線性或分支C1-6伸烷基，例如，亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基、甲基亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等。於另一個實施例，低碳伸烷基為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、或五亞甲基，於又另一個實施例，低碳伸烷基為亞甲基、伸乙基、或三亞甲基。
「環烷基」係指可具有橋之飽和C3-10烴環基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。於另一個實施例，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
「雜環」基係指含有1至4個選自於氧、硫及氮之雜原子的3員至15員，或於另一個實施例5員至10員單環或三環雜環基。雜環基包括飽和環、芳香環、及部分氫化芳香環。硫或氮作為環原子可經氧化來形成氧化物或二氧化物。雜環基為特別單環雜環基諸如吡啶基、吡咯基、吡基、嘧啶基、嗒基、咪唑基、***基、三基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩 基、或呋喃基；二環雜芳基諸如吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、呔基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并呋喃基、或苯并噻吩基；三環雜芳基諸如咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基、或二苯并[b,d]噻吩基；非芳香族單環雜環諸如吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、吖基、二吖基、啉基、硫啉基、四氫吡啶基、呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二基、二基、或四氫硫哌喃基；非芳香族二環雜環諸如吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并咪唑基、四氫苯并咪唑基、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并基、二氫苯并呋喃基、唍基、唏基、亞甲基二氧基苯基、或伸乙基二氧基苯基；或橋接雜環諸如啶基。至於另一個具體例，雜環基為吡啶基、噻唑基、吡基、嘧啶基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基、或啶基。於又另一個具體例，雜環基為吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、或哌基。
於本說明書中為求方便，二價或多價環狀基團，亦即具有多個取代基之基團也表示為一價基團諸如芳基、環烷基、或雜環。
若干本發明之具體例含有下述式(I)化合物或其鹽： (1)式(I)化合物其中X1表示CH2，至於另一個具體例，其中X1表示O之化合物，(2)式(I)化合物其中k表示1，至於另一個具體例，k表示2或3，(3)式(I)化合物其中R3表示H，(4)式(I)化合物其中X2表示CH，(5)式(I)化合物其中L1表示伸乙基或三亞甲基，至於另一個具體例，L1表示伸乙基，(6)式(I)化合物其中R1表示H，(7)式(I)化合物其中X3表示CH，(8)式(I)化合物其中R5表示H，(9)式(I)化合物其中L2表示亞甲基，(10)式(I)化合物其中R6表示H、低碳烷基、經以下列中之1至2個基團取代之低碳烷基：-OR0、-N(低碳烷基)2、-C(O)-低碳烷基、-S(O)2-低碳烷基、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)2、-R00-雜環、-R00-苯基、或-R00-環烷基、及雜環、苯基、及環烷基可經以1至2個低碳烷基或C(O)-低碳烷基取代；於另一個具體例，其中R6表示低碳烷基或環烷基之化合物；於又另一個具體例，其中R6表示1-乙基丙基或環丙基之化合物；前述雜環實施例包含啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、啶基、吡啶基、哌啶基、或哌基，(11)式(I)化合物其中L3表示伸乙基或三亞甲基， (12)式(I)化合物其中R4表示H、低碳烷基、-低碳伸烷基-OR0、或低碳伸烷基-COO-R0；至於另一個具體例，一種化合物其中R4表示H、低碳烷基或低碳伸烷基-OR0，(13)式(I)化合物其中n表示0；至於另一個具體例，其中n表示1之化合物，(14)式(I)化合物其中L4表示鍵結或O，(15)式(I)化合物其中Y表示-R00-苯基-R00-；於另一個具體例，其中Y表示低碳伸烷基可經以羥基取代、-R00-單環雜環-R00-、-低碳伸烷基-NR0-低碳伸烷基-、或低碳伸烷基-O-低碳伸烷基-之化合物；於又另一個具體例，其中Y表示可以羥基取代之低碳伸烷基或低碳伸烷基-NR0-低碳伸烷基之化合物；於又另一個具體例，其中Y表示可以羥基取代之低碳伸烷基之化合物；前述單環雜環之具體例包含哌基、吡啶基或哌啶基，(16)式(I)化合物其中R2表示H，(17)具有依據如上具體例(1)至(16)之基團中之一者或該等基團中之任二者或多者的組合之化合物。
有關前述具體例(17)，有關式(I)之若干本發明化合物舉例說明如下：(18)式(I)化合物其中R6表示低碳烷基或環烷基，(19)依據具體例(18)之化合物，其中n表示1，及R4表示H、低碳烷基或低碳伸烷基-OR0， (20)依據具體例(19)之化合物，其中Y表示可經以羥基取代之低碳伸烷基，(21)依據具體例(20)之化合物，其中X1表示CH2及k表示1，(22)依據具體例(21)之化合物，其中X2及X3皆為CH，(23)依據具體例(18)之化合物，其中n表示0。
含括於本發明之特定化合物之實施例舉例說明如下。
4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-{[(羧基甲氧基)甲醯基](甲基)胺基}乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-羧基-4-甲基戊醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-羧基丙醯基)(甲基)胺基]丙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙醯基)(2-甲氧基乙基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-4-甲基戊醯基)(戊烷-3-基)胺基] 甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-3,3-二甲基丁醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，或其鹽。
取決於取代基之類別，式(I)化合物具有互變異構物或區域異構物。於本說明書中，當式(I)化合物係只以其異構物中的一種形式描述時，本發明含括其它異構物、此等異構物之分開形式、或其混合物。
此外，某些情況下，式(I)化合物具有非對稱碳原子或軸對掌性，可為基於此等對掌性之光學異構物。本發明包括式(I)化合物或其混合物之分開光學異構物。
此外，本發明包括式(I)表示之化合物之醫藥上可容許之前藥。醫藥上可容許之前藥係指化合物具有一個基團，該基團藉溶劑分解或於生理狀況下可轉成胺基、羥基、羧基。形成前藥之基團之實例包括Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或”Pharmaceutical Research and Development”，(Hirokawa Publishing Company,1990),Vol.7,Drug Design 163-198。
式(I)化合物之鹽係指式(I)化合物之醫藥上可容許鹽，以及酸加成鹽或與鹼形成之鹽係取決於取代基之類別而形成。鹽之特定實施例包括酸加成鹽，該酸加成鹽係與下列無 機酸形成，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；或與下列有機酸形成之鹽諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬酸或麩胺酸；與下列金屬所形成之無機鹽諸如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁；或與下列有機鹼所形成之鹽諸如甲基胺、乙基胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、甲基麩胺、三甲醇胺基甲烷(tromethamine)、或鳥胺酸；與各種胺基酸及胺基酸衍生物所形成之鹽諸如乙醯基白胺酸、銨鹽等。
本發明也包括式(I)化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物及多晶形物質。此外，本發明包括以各種放射性同位素或非放射性同位素標記的化合物。
(製備方法)
式(I)化合物或其鹽可藉應用各種已知之合成方法製備，藉著基於其基本結構式或取代基之類別藉使用各種特性製備。此時，取決於官能基類別，某些情況下可有效改變官能基來在起始物料與終中間產物間的某個階段以適當保護基(容易轉變成該官能基之基團)進行。保護基之實例包括揭示於Wuts(P.G.M.Wuts)and Greene(T.W.Greene)，”Greene’s Protective groups in Organic Synthesis(4th edition,2006)”等。保護基可依據目標反應之反應條件適當選擇及使用。如 前述，導入保護基之後進行反應，然後適當去除保護基，藉此獲得期望化合物。
此外，經由以前述保護基所述之相同方式而在起始物料與中間產物間的某個階段導入特定基團，或藉由導入此種基團可製備式(I)化合物之前藥而獲得式(I)化合物。反應可藉施用熟諳技藝人士已知之方法諸如酯化、醯胺化及脫水進行。
後文中，將描述式(I)化合物之典型製備方法。各種製備方法可參考相對應說明中引述的參考文獻進行。此外，本發明之製備方法並不限於下列實施例。
製備方法1
於如下反應圖中，化合物(I)係簡述為(I)。
本發明化合物(I)可由化合物(1)與化合物(2)之反應獲得。
於本反應中，化合物(1)及(2)二者係以等量使用，或該等 化合物中之一者可以比較另一者過量使用。此等化合物之混合物通常係於縮合劑存在下，於對反應為無活性之溶劑內，於冷卻至加熱下較佳於-20℃至60℃，通常攪拌0.1小時至5日。雖然並無特殊限制，但此處使用之溶劑實例包括芳香族烴諸如苯、甲苯、及二甲苯、鹵化烴類諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、及氯仿；醚類諸如***、四氫呋喃(THF)、二 、及二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙腈、水及此等之混合物。縮合劑之實例包括1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基甲二醯亞胺(WSC)、二環己基甲二醯亞胺、1,1’-甲醯基二咪唑、二苯基磷醯疊氮、及磷醯氯，但本發明並非囿限於此。較佳於某些反應條件下使用添加物(例如1-羥基苯并***(HOBt))。就造成反應順利進行方面而言，較佳地係於下列鹼存在下進行反應，包括有機鹼諸如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、或N-甲基啉或無機鹼諸如碳酸鉀、碳酸鈉、或氫氧化鉀。
此外，可能使用將羧酸(2)轉成反應性衍生物及然後將此衍生物與胺(1)反應之方法。羧酸之反應性衍生物之實例包括當羧酸與鹵化劑諸如磷醯氯或亞磺醯氯反應所得之酸鹵化物；當羧酸與氯甲酸異丁酯等反應所得之混合酸酐；及當羧酸與1-羥基苯并***縮合時所得的活性酯類。此等反應性衍生物與化合物(1)間之反應可於對反應不具活性之溶劑，諸如鹵化烴類、芳香族烴類、或醚類內，於冷卻至加熱較佳 於-20℃至60℃進行。
[文獻]
S. R. Sandler and W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc. 1991
The Chemical Society of Japan., “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)”, Vol. 16, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.)
於式(I)中，於L4具有鍵結之化合物可藉使用相對應之羧酸及胺化合物作為起始物料藉類似的醯胺化反應製備。
製備方法2
(該式中，LG1表示離去基)。
本發明之化合物(I)可從化合物(3)與化合物(4)間之反應獲得。此處，離去基之實例包括鹵素、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基等。
於此反應中，化合物(3)及(4)二者係以等量使用，或化合物中之一者係以比另一者為過量使用。此等混合物於對反應不具活性之溶劑內或未使用任何溶劑，於冷卻至回流加熱較佳於0℃至80℃，徐緩攪拌0.1小時至5日。雖然並無特殊限制，但此處使用之溶劑之實例包括芳香族烴類、醚類、鹵化 烴類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙腈及此等成分之混合物。就造成反應順利進行而言，優異地係於有機鹼諸如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、或N-甲基啉，或無機鹼諸如碳酸鉀、碳酸鈉、或氫氧化鉀存在下進行反應。
[文獻]
S. R. Sandler and W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc. 1991
The Chemical Society of Japan., “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)”, Vol. 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.)
製備方法3
本發明化合物(I)可從化合物(5)與化合物(6)間之反應獲得。
於此反應中，化合物(5)及(6)係以等量使用，或化合物中之一者係以比較另一者為過量使用。此等化合物之混合物係於對反應無活性之溶劑內，或未使用任何溶劑於鹼存在下，於冷卻至回流加熱較佳於-78℃至60℃，通常攪拌0.1小時至5日。雖然並無特殊限制，此處所使用之溶劑實例包括芳香族烴類、醚類及此等之混合物。至於鹼，可使用丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、六甲基二矽胺烷化鋰、六甲基二矽胺烷化鉀、 六甲基二矽胺烷化鈉、二異丁基氫化鋁或吡啶。
製備方法4
(式中，L3A表示低碳伸烷基，其係連同式(Ia)中相鄰亞甲基形成式(I)之L3基團。)
本發明化合物(I)其中n表示1及L3表示-CH2-L3A之化合物(Ia)可從化合物(7)與化合物(8)反應獲得。
於本反應中，化合物(7)及(8)二者可以等量使用，或化合物中之一者係比另一者以過量使用。此等化合物之混合物係於還原劑存在下於對反應無活性之溶劑內，由-45℃至回流加熱，較佳於0℃至室溫，通常攪拌0.1小時至5日。雖然並無特殊限制，但此處使用之溶劑實例包括醇類、醚類、鹵化烴類、及此等之混合物。還原劑之實例包括氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。於某些情況下，較佳係於脫水劑諸如分子篩或酸諸如乙酸、鹽酸、或異丙氧化鈦(IV) 錯合物存在下進行反應。某些情況下，取決於反應，胺係經由化合物(7)與(8)之縮合獲得且可分離為穩定的中間產物。於此種情況下，化合物(Ia)可經由亞胺中間產物之還原反應獲得。此外，替代使用還原劑諸如化合物，可於溶劑諸如甲醇、乙醇、或乙酸乙酯，於有或無酸諸如乙酸或鹽酸存在下，藉使用還原劑(例如碳酸鈀或阮尼鎳)進行反應。此種情況下，較佳係於冷卻至加熱下，於常壓至50大氣壓之氫氣氣氛下進行反應。
[文獻]
A. R. Katritzky and R. J. K. Taylor, “Comprehensive Organic Functional Group Transformations II”, Vol. 2, Elsevier Pergamon, 2005
The Chemical Society of Japan., “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)”, Vol. 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.)
製備方法5
(式中，LG2表示離去基。)
於本發明化合物(I)中其中n表示1及L4表示0之化合物(Ib)可經由將化合物(10)轉變成碳酸酯衍生物(11)及然後與胺化合物(9)反應獲得。離去基之實例包括氯原子、咪唑基、苯氧基、及4-硝基苯氧基。
第一步驟之進行方式通常係於鹼存在下，於對反應不具活性之溶劑內，於冷卻至加熱較佳於-20℃至80℃讓化合物(10)與甲醯化劑以等量反應，或與比較化合物(10)使用過量之甲醯化劑通常反應約0.1小時至1日進行。於次一步驟中，未經淬熄第一步驟反應，等莫耳量或過量胺化合物(9)添加至反應混合物，此混合物係於冷卻至加熱下較佳由-20℃至80℃攪拌約0.1小時至1日。雖然並無特殊限制，此處使用之溶劑之實例包括鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙腈、及此等之混合物。甲醯化劑之實例包括二光氣、三光氣、1,1’-甲醯基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯、及氯甲酸苯酯。於苯基碳酸酯中間產物為安定之情況下，此種化合物可首先分離，然後進行下個反應。
[文獻]
S. R. Sandler and W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Vol. 2, Academic Press Inc. 1991
式(I)化合物其中n表示1及L4表示-NR0-也可於類似先前所述之條件下，使用化合物(9)及對應於化合物(10)之化合物 (HNR0-Y-CO2R2)作為起始物料進行脲化反應製備。
製備方法6
於本發明之化合物(I)中，分子內具有羧基之化合物可經由製備於前述化合物中羧基係經保護的前驅物，接著將前驅物脫去保護而製備。反應可參考Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”3rd edition,John Wiley & Sons Inc,1999進行。
起始物料之製備方法
(式中，LG3表示鹵素。)
製備方法1及2中之起始物料(1)及(3)可經由前述反應製備。於如上說明中，醯胺化1可特別藉於製備方法1之條件下使用縮合劑之方法進行。醯胺化2可經由以類似製備方法1之某些情況下使用下述條件進行，其中羧酸化合物係轉變成 反應性衍生物，及然後衍生物係與胺化合物反應。Gewald反應可參考K.Gewald,“Chem.Ber.,98(1965),3571”進行。
前述方法4至6之起始化合物可經由前述方法製備，否則於某些情況下，可經由組合製備方法1及2製備。舉例言之，製備方法4之起始化合物(7)可於類似於製備方法2之條件下使用起始物料(3)及R6NH2製備。
(式中，R10表示羧基之保護基。)
製法3中之起始化合物(5)可經由前述反應製備。上式中，醯胺3可使用製備方法1之條件進行。脫保護可參考Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,John Wiley & Sons Inc,1999進行。環化可參考I.A.Kharizomenova,“Chemistry of Heterocyclic Compounds,1980,vol.16,36”。
式(I)化合物係經分離及純化為自由態化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或多晶形物質。式(I)化合物之鹽可使用常用方法藉鹽製備方法製備。
分離及純化可經由施用標準化學反應諸如萃取、分段結晶、及各型分選層析術進行。
各種異構物也可經由選擇適當起始化合物或可經由使用異構物間之物理化學特性差異分離。舉例言之，光學異構物可經由外消旋混合物之一般光學分割獲得(例如，非對映異構物鹽與對掌鹼或酸之分段結晶，否則使用對掌性管柱之層析術)，或可從旋光性之適當起始化合物製備。
式(I)化合物之藥理活性係藉下列試驗獲得證實。
試驗例1：對33P-磷酸鹽攝取入NPT-IIb表現細胞之抑制作用。
(1)大鼠NPT-IIb表現細胞之製備
大鼠小腸cDNA存庫係用作為樣板，大鼠NPT-IIb ORF係依據規定之方法藉PCR選殖入p3×FLAG-CMV-10。隨後，293細胞使用經選殖的大鼠NPT-IIb表現質體轉移感染，藉此使用G418獲得大鼠NPT-IIb穩定表現細胞。
(2)磷酸鹽攝取入大鼠NPT-IIb表現細胞之抑制作用評估系統
大鼠NPT-IIb表現細胞係播種於96孔孔板，接著培養隔夜。隨後，去除培養基，孔板以緩衝液A(137 mM N-甲基-D-葡萄糖胺，5.4 mM KCl，2.8 mM CaCl2，1.2 mM MgCl2，及10 mM HEPES(使用HCl調整至pH 7.4))洗滌，然後緩衝液B(137 mM NaCl,5.4 mM KCl,2.8 mM CaCl2,1.2 mM MgCl2,0.1 mM KH2PO4及10 mM HEPES(使用KOH調整至pH 7.4))添加至其中。隨後，以緩衝液B稀釋及添加至其中製備具有10倍評估濃度的化合物。所得產物於二氧化碳孵育器內培養後，補充50 μCi/mL 33P的緩衝液B添加至其中，然後所得產物再度於二氧化碳孵育器內培養。反應後，緩衝液經移出，孔板以緩衝液C(137 mM NaCl,10 mM Tris/HCl,pH 7.2)洗滌。隨後，MicroScint-20添加至其中，及使用桌上型計數器(TopCount)測量33P攝取量。抑制率係使用下式計算。
抑制率(%)=(1-(以化學品處理之孔的33P攝取)/添加DMSO之孔的33P攝取))×100
表1例示說明於若干本發明化合物中，於1 μM之藥物功效評估濃度33P磷酸鹽攝取入大鼠NPT-IIb之抑制率(Int.1)之實施例。此處Ex表示後述實施例化合物之號碼(後文亦同)。
[表1]
試驗例2：大鼠口服負載32P磷酸鹽之抑制血中放射性增高之作用(磷酸鹽吸收抑制作用)
雄威斯達(Wistar)大鼠(6至7週齡)空腹24小時然後用作為實驗動物。化合物以溶劑懸浮或以溶劑溶解，及以0.6毫克/毫升之濃度使用。化合物係以3毫克/千克劑量強制經口投予投藥組動物。對照組動物以5毫升/千克劑量投予不含化合物之溶劑。投予化合物或溶劑後5分鐘，含32P磷酸鹽溶液(8.3 mM NaH2PO4)以7.2毫升/千克劑量口服投藥。經15分鐘及30分鐘後，眼靜脈叢採血及收集血清。藉液體閃爍計數器測量0.1毫升血清之放射性。得自測量得計數值計算所得AUC0-30 min被考慮作為磷酸鹽吸收量。磷酸鹽吸收抑制率係依據下式由AUC0-30 min值獲得。
磷酸鹽吸收抑制率(%)=(1-化合物投藥組之磷酸鹽吸收計數值/標準組之磷酸鹽吸收計數值)×100
表2顯示就若干式(I)化合物磷酸鹽吸收抑制率(Int.2)之實施例。
如前述，發現本發明化合物具有抑制NPT-IIb-媒介的磷酸鹽吸收作用，且具有抑制從腸道吸收磷酸鹽的作用，即便於活體內亦復如此。結果，式(I)化合物可用於高磷酸鹽血症等的治療。
含有一種或二種或多種式(I)化合物或其鹽作為活性成分之醫藥組成物可藉一般使用之方法，使用通常用於相關技術之賦形劑，換言之，使用用於藥物之賦形劑或載劑製備。
組成物可以任一種形式諸如使用錠劑、丸劑、膠囊劑、粒劑、散劑、或液劑口服投藥；及藉使用注射製劑諸如關節內注射、靜脈注射、及肌肉注射、栓劑、眼用滴劑、眼用軟膏劑、經皮液劑、軟膏劑、經皮貼片、經黏膜液劑、經黏膜貼片、或吸入而經腸道外投藥。
至於口服投藥用之固體組成物，可使用錠劑、散劑、粒劑等。於此種固體組成物中，一種或二種或多種活性成分混合至少一種無活性賦形劑。組成物依據常用方法可含有無活性添加劑諸如潤滑劑、崩散劑、安定劑、及溶解助劑。錠劑或丸劑可選擇性地塗覆以糖或胃材料或腸材料之薄膜。
口服投藥用之液體組成物包括醫藥上可容許之乳液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑、酏劑等，且含有一般使用之無活性稀釋劑，例如純水或乙醇。液體組成物可含有輔劑諸如增溶劑、濕潤劑或懸浮劑、甘味劑、矯味劑、芳香劑、及保藏劑，此外含有無活性稀釋劑。
腸道外投藥用之注射製劑含有無菌水性或非水性溶液、懸浮液、或乳液。水性溶液之實施例包括無菌注射用水及生理食鹽水。非水性溶液之實例包括醇類諸如乙醇。此等組成物可進一步含有張力劑、保藏劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑、或增溶劑。此等例如可藉通過細菌滯留過濾器過濾而滅菌，經由混合殺菌劑滅菌，或藉照光滅菌。此外，此等可用於製備呈無菌固體組成物，且於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用載媒劑。
外用藥劑之實施例包括軟膏劑、硬膏劑、乳膏劑、膠漿劑、泥敷劑、噴霧劑、洗劑、眼用滴劑、眼用軟膏劑等。外用藥劑含有一般使用的軟膏劑及洗劑之基質、水性或非水性液體配方、懸浮液劑、乳液劑等。
經黏膜劑諸如吸入劑及經鼻用劑可以固體、液體或半固體形式使用，可依據相關技藝已知方法製備。例如，已知之賦形劑、pH調節劑、保藏劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑、增稠劑等可適當添加至其中。用於投藥，可使用適當吸入裝置或吹入裝置。例如，藉使用一般裝置諸如定量劑量吸入器 或噴霧器，化合物可單獨投予或呈經調配之混合物或乳液劑或懸浮液劑組合化合物與醫藥上可容許之載劑一起投藥。乾粉吸入器等可單一使用或多重使用，可使用含乾粉或含粉末之膠囊劑。另外，化合物可呈加壓氣溶膠噴霧器使用適當射出劑，例如適當氣體如氯氟烷、或二氧化碳使用。
一般而言，於以口服投藥為例，適當每日劑量以體重表示約為0.001毫克/千克至100毫克/千克，較佳為0.1毫克/千克至30毫克/千克，及更佳為0.1毫克/千克至10毫克/千克，係以分開劑量以一次或二至四次投藥。以靜脈投藥為例，以體重表示，適當每日劑量為約0.0001毫克/千克至10毫克/千克，其係以分開劑量每日一次或多次投予。此外，經黏膜作用劑係以每日一次或多次以分開劑量投予，以體重表示，劑量約為0.001毫克/千克至100毫克/千克。劑量係經由考慮症狀、年齡、性別等而依各病例決定。
本發明之醫藥組成物以0.01%重量比至100%重量比之量含有一種或多種式(I)化合物及其鹽作為活性成分，以0.01%重量比至50%重量比作為具體例，即便數量係隨投藥途徑、劑型、投藥部位及賦形劑或添加劑之類別而改變亦復如此。
式(I)化合物可與式(I)化合物視為有效之多種疾病的治療劑或預防劑病痛使用。於合併用藥時，化合物及藥劑可同時投予、循序逐一投予、或以期望的時間間隔投予。同時投予之製劑可為組合藥物或個別製劑。
[實施例]
後文中，將基於實施例詳細描述式(I)化合物之製備方法，但本發明並非限於下列實施例所述之化合物。此外，起始化合物之製備方法將於製備例中個別顯示。式(I)化合物之製備方法並非限於後示特定實例之製備方法。式(I)化合物可組合該等製備方法，或藉熟諳技藝人士明白已知之方法製備。
此外，於後述實施例、製備例、及表格中，於某些情況下使用下列縮寫。
Pr：製備例號碼，Ex：實施例號碼，Str：結構式(於結構式中，附接有「＊」之化合物為對掌性化合物，其中碳原子為該對掌中心；於結構式中，若化合物的某個鍵係以兩條十字線表示；則該鍵結為雙鍵，及該化合物為E-異構物與Z-異構物之混合物)，Syn：製備方法(其號碼表示相對應實施例化合物係於類似具有該實施例號碼之化合物之製備方法製備)，PSy：製備方法(號碼表示相對應製備例之化合物係於類似於製備例號碼之該化合物之製備方法中製備；此外，於化合物具有多於一個實施例號碼而以「，」分開時表示該化合物係藉始於左側的製備例之接續製備方法製備)，Dat：物理化學資料，ESI+：質譜術中之m/z值(游離ESI，(M+H)+除非另行載明)，ESI-：質譜術中之m/z值(游離ESI，(M-H)-除非另行載明)，EI：質譜術中之m/z值(游離EI，(M)+除非另行載明)，FAB+：質譜術中之m/z值(游離FAB，(M+H)+除非 另行載明)，FAB-：質譜術中之m/z值(游離FAB，(M-H)-除非另行載明)，APCI/ESI+：質譜術中之m/z值(游離APCI及ESI係同時進行，(M+H)+除非另行載明)，CI+：質譜術中之m/z值(游離CI，(M+H)+除非另行載明)，NMR：於DMSO-d6中測量之1H NMR光譜峰之δ(ppm)。實施例60之1H NMR光譜係於80℃測量。
結構式中之HCl表示該化合物係單離為鹽酸鹽。此外，濃度莫耳/升為求方便起見係以M表示。例如1 M水性氫氧化鈉溶液表示1莫耳/升水性氫氧化鈉溶液。
[製備例1]
於6.2毫升2-(甲基胺基)乙醇，6.48克碳酸氫鈉，60毫升THF，及30毫升水之混合物內於以冰冷卻下以30分鐘時間逐滴添加10毫升乙基丁二醯氯，接著攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化(己烷：乙酸乙酯=1：4)，藉此獲得12.0克4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-4-側氧基丁酸乙酯。
[製備例2]
於11.9克4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-4-側氧基丁酸乙酯及120毫升亞甲基氯之混合物內於以冰冷卻下緩慢添加26.0克迪司馬汀(Dess-Martin)過碘烷，並讓該混合物溫熱至室溫歷3小時時間。水性碳酸氫鈉溶液及水性硫代硫酸鈉溶液添加至反應混合物，接著於室溫攪拌30分鐘。水層以二氯甲烷 萃取，有機層經組合及以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=1：4)純化，藉此獲得4.48克4-[甲基(2-側氧基乙基)胺基]-4-側氧基丁酸乙酯。
[製備例3]
藉由使用2.55克2-(環丙基胺基)乙醇氫溴酸鹽及3.54克碳酸氫鈉，藉類似製備例1之方法獲得0.60克4-[環丙基(2-羥基乙基)胺基]-4-側氧基丁酸乙酯。
[製備例4]
於1.0克N’-(2,2-二甲氧基乙基)-N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺，0.84毫升N-乙基-N-異丙基丙-2-胺基，10毫升二氯甲烷之混合物內於以冰冷卻下添加0.70毫升乙基丁二醯氯，接著於以冰冷卻下攪拌1小時。反應混合物於減壓下蒸發，將乙酸乙酯及水添加至其中，及以乙酸乙酯萃取。有機層循序以水及飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮，藉此獲得1.2克油狀產物。1.2克所得油狀產物，12毫升二氯甲烷及12毫升三氟乙酸(TFA)之混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物於減壓下濃縮，將水性碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯添加至其中，及以乙酸乙酯萃取。有機層循序以水及飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮，藉此獲得0.78克4-{[2-(二乙基胺基)乙基](2-側氧基乙基)胺基}-4-側氧基丁酸乙酯。
[製備例5]
於50.1克4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯，600毫升THF，及200毫升N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之混合物內添加10.3克10%鈀碳(以55%水濕潤)，接著於氫氣氣氛(1大氣壓)下於室溫攪拌8小時。反應容器內側以氬氣掃除，然後使用矽藻土(celite)藉過濾去除不溶性材料。濾液於減壓下濃縮，及1000毫升水添加至殘餘物，接著於室溫攪拌30分鐘。藉過濾收集沈澱，藉此獲得44.0克4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例6]
於43.9克4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯，22.3克氰基乙酸，及150毫升DMF之混合物內於以冰冷卻下添加49.5克WSC．鹽酸鹽。反應混合物於室溫攪拌24小時後，將450毫升水於室溫添加至其中，接著於室溫攪拌30分鐘。隨後藉過濾收集沈澱物，藉此獲得54.2克4-(2-{4-[(氰基乙醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例7]
於54.0克4-(2-{4-[(氰基乙醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯，50.0毫升環己酮，及300毫升甲苯之混合物內於室溫逐滴添加15.0毫升啉。丁史塔克(Dean-Stark)型脫水管附接至反應器，及反應混合物與加熱至120℃之油浴一起攪拌3小時。隨後，反應混合物加熱至回流及進一步攪拌1小時。反 應混合物冷卻至室溫，接著於減壓下濃縮。200毫升二異丙基醚進一步添加至其中，接著攪拌14小時。沈澱固體藉過濾收集，藉此獲得53.2克4-[2-(4-{[氰基(亞環己基)乙醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。於此固體，4.5克硫及80毫升DMF之混合物內於室溫逐滴添加12.0毫升啉，及反應混合物於50℃攪拌1小時。標準食鹽水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取，然後水層以水及飽和食鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水，接著過濾，然後於減壓下去除溶劑。異丙醇添加至如此所得殘餘物，沈澱固體藉過濾收集，藉此獲得43.1克4-[2-(4-{[(2-胺基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例8]
於6.9克4-[2-(4-{[(2-胺基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，1.5毫升吡啶及69毫升二氯甲烷之混合物內逐滴添加3.27克3-(氯甲基)苯甲醯氯，接著於室溫攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮，添加乙醇至其中，及沈澱固體藉過濾收集，藉此獲得9.27克4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例9]
8.00克4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲 酯，4.8毫升戊-3-胺，3.5毫升N-乙基-N-異丙基丙-2-胺，及80毫升DMF之混合物於80℃攪拌13小時。將乙酸乙酯及水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化(2%甲醇/氯仿)，藉此獲得6.57克4-{2-[4-({[2-({3-[(戊烷-3-基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯。
[製備例10]
藉使用250毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及0.25毫升N,N’-二異丙基伸乙基二胺作為起始物料，進行類似製備例9之反應，藉此獲得220毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({異丙基[2-(異丙基胺基)乙基]胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例11]
藉由使用10.0克(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯，2.5毫升戊-3-胺及10毫升乙腈作為起始物料，進行類似製備例9之反應，藉此獲得890毫克[2-(戊烷-3-基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯。
[製備例12]
於240毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(第三丁氧基甲醯基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯及5.0毫升二氯甲烷之混合物內於以冰冷卻下添加3.0毫升TFA，接著於同溫攪拌1小時，然後於室溫攪拌5小時。反應混合物於減壓下濃縮，將氯仿及飽和水性碳酸氫鈉溶液添加至其中，接著以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑，藉此獲得210毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-胺基乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例13]
於210毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-胺基乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯，0.10毫升三乙基胺，及10毫升二氯甲烷之混合物內於以冰冷卻下添加70毫克丁二酸一乙基氯，然後混合物於同溫攪拌1小時，然後於室溫攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，氯仿及水添加至反應混合物，接著以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(10%甲醇/氯仿)純化，藉此獲得170毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-乙氧基-4-側氧基丁醯基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基] 苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例14]
於800毫克4-{2-[4-({[2-({3-[(戊烷-3-基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯，257毫克甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯，7.5毫克乙酸及16毫升二氯甲烷之混合物內添加372毫克三乙醯氧基硼氫化鈉，接著於室溫攪拌15小時。將水性碳酸氫鈉溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=2：1)純化，藉此獲得908毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(第三丁氧基甲醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例15]
於250毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲基胺基)乙基](戊烷-3-基)胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，0.20毫升N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及10毫升THF之混合物內於以冰冷卻下添加70毫克(S)-(-)-2-異氰酸丙酸甲酯，接著於同溫攪拌1小時，然後於室溫攪拌2小時。將乙酸乙酯及水性碳酸氫鈉溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘 餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(10%甲醇/氯仿)純化，獲得290毫克4-{2-[4-({[2-({3-[(4S)-4,7-二甲基-3,6-二側氧基-10-(戊烷-3-基)-2--5,7,10-三吖十一烷-11-基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯。
[製備例16]
於100毫克(2R)-4-甲氧基-2-甲基-4-側氧基丁酸及10毫升二氯甲烷之混合物內於以冰冷卻下以此順序添加0.10毫升草醯氯及0.020毫升DMF。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後於減壓下濃縮。5.0毫升二氯甲烷溶液於以冰冷卻下添加至200毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲基胺基)乙基](戊烷-3-基)胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，0.10毫升三乙基胺及5.0毫升二氯甲烷之混合物，接著於同溫攪拌1小時，然後於室溫攪拌4日。反應混合物於減壓下濃縮，將氯仿及水添加至其中，接著以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(10%甲醇/氯仿)純化，藉此獲得230毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2R)-4-甲氧基-2-甲基-4-側氧基丁醯基](甲基)胺基}乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例17]
於220毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲基胺基)乙基](戊烷-3-基)胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，0.20毫升N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及5.0毫升二氯甲烷之混合物內於以冰冷卻下添加100毫克2,2-二甲基戊二酐，接著於同溫攪拌1小時，然後於室溫攪拌1日，及反應混合物於減壓下濃縮。將200毫克碳酸鉀及10毫升DMF添加至所得殘餘物，150毫克甲基碘又於以冰冷卻下添加至其中，及反應混合物於以冰冷卻下攪拌1小時，然後於室溫攪拌1日。將乙酸乙酯及水添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(5%甲醇/氯仿)純化，藉此獲得260毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(5-甲氧基-4,4-二甲基-5-側氧基戊醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例18]
於1.0克3-(甲基胺基)丙-1-醇及10毫升甲醇之混合物內於以冰冷卻下添加3.0克二碳酸二-第三丁酯，接著於室溫攪拌5日。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=3：7)純化，藉此獲得2.05克(3- 羥基丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯。
[製備例19]
於1.5克2-(3-溴苯基)乙醇，1.0克咪唑及15毫升DMF之混合物內於以冰冷卻下添加2.8克第三丁基(氯)二苯基矽烷，接著於同溫攪拌1小時，然後於室溫攪拌1日。將***及水添加至反應混合物，接著以***萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=7：3)純化，藉此獲得3.27克[2-(3-溴苯基)乙氧基](第三-丁基)二苯基矽烷。
[製備例20]
於3.27克[2-(3-溴苯基)乙氧基](第三-丁基)二苯基矽烷及50毫升THF之混合物內於-78℃緩慢添加5.5毫升丁基鋰(1.62 M己烷溶液)，接著於-78℃攪拌30分鐘。此外，將二氧化碳於-78℃吹送入反應混合物，其溫度徐緩升高至室溫，接著於室溫攪拌1小時。加水至反應混合物，及混合物以9.0毫升1.0 M鹽酸中和。添加乙酸乙酯來分離有機層，有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，然後於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=4：6)純化，藉此獲得1.45克3-(2-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}乙基)苯甲酸。
[製備例21]
於480毫克3-(2-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}乙基)苯 甲酸及10毫升二氯甲烷之混合物內於以冰冷卻下添加160毫克1-氯-N,N,2-三甲基戊烯基胺，接著於室溫攪拌1小時。含450毫克4-[2-(4-{[(2-胺基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及0.20毫升吡啶之10毫升二氯甲烷溶液於以冰冷卻下添加至該反應混合物，接著於以冰冷卻下攪拌1小時，然後於室溫攪拌4日。反應混合物於減壓下濃縮，將乙酸乙酯及水添加至其中，並分離有機層。有機層以5%水性檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、及飽和食鹽水以此順序洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，藉此獲得830毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[第三丁基-(二苯基)矽烷基]氧基}乙基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例22]
於830毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[第三丁基-(二苯基)矽烷基]氧基}乙基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及10毫升THF之混合物內於以冰冷卻下添加1.5毫升四丁基氟化銨(TBAF)(1.0 M THF溶液)，接著於室溫攪拌4小時，然後於50℃隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(10%甲醇/氯仿)純化，藉此獲得540毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-羥基乙基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲 醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例23]
藉使用250毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-羥基乙基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及450毫克迪司馬汀過碘烷，進行類似製備例2之反應，然後進行類似製備例14之反應，藉此獲得260毫克4-{2-[4-({[2-({3-[2-(戊烷-3-基胺基)乙基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯。
[製備例24]
640毫克乙醇酸甲酯，0.60毫升吡啶，及10毫升二氯甲烷之混合物於室溫添加至10毫升含1.44克氯甲酸4-硝基苯酯之二氯甲烷溶液內，接著於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮，添加***及水至殘餘物及分離有機層。有機層依次以水及飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(只使用氯仿)純化，藉此獲得320毫克{[(4-硝基苯氧基)甲醯基]氧基}乙酸甲酯。
[製備例25]
於16.5克1-(4-硝基苯基)乙酮，16.4克4-甲醯基苯甲酸甲酯及100毫升乙醇之混合物內於室溫逐滴添加4.0毫升哌啶，接著回流加熱8小時。藉過濾收集沈澱，藉此獲得24.6克粗產 物。粗產物懸浮於100毫升乙醇，接著回流加熱6小時。藉過濾收集沈澱，藉此獲得24.0毫克4-[3-(4-硝基苯基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯。
[製備例26]
於5.0克4-[3-(4-硝基苯基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯及150毫升甲醇之混合物內於以冰冷卻下逐滴添加5.0毫升濃硫酸。於氬氣氣氛下，將500毫克10%鈀碳添加至反應混合物。於室溫執行氮氣(3大氣壓)掃除後，混合物攪拌24小時。使用矽藻土過濾去除不溶性物質，然後濾液於減壓下濃縮。飽和水性碳酸氫鈉溶液於以冰冷卻下添加至殘餘物來中和殘餘物，然後使用乙酸乙酯進行萃取。有機層以水及飽和食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水。於減壓下去除溶劑，所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(氯仿)純化，藉此獲得2.9克4-[3-(4-胺基苯基)丙基]苯甲酸甲酯。
[製備例27]
194毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({環丙基[2-(甲基胺基)乙基]胺基}-甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，0.050毫升(2-甲氧基乙氧基)乙酸，84毫克WSC．鹽酸鹽，及5.0毫升DMF之混合物於室溫攪拌15小時。加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(5% 甲醇/氯仿)純化，藉此獲得200毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-環丙基-8-甲基-7-側氧基-2,5-二-8,11-二吖十二烷-12-基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例28]
藉使用1.4毫升(2-甲氧基乙氧基)乙酸及1.0克3-(甲基胺基)丙-1-醇作為起始物料，進行類似製備例16之反應，藉此獲得2.19克N-(3-羥基丙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基乙醯胺。
[製備例29]
藉使用2.0克4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，1.0克[2-(環丙基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯，0.76克碳酸鉀，及40毫升DMF，藉類似製備例9之方法獲得2.5克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(第三丁氧基甲醯基)胺基]乙基}(環丙基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例30]
1.0克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-胺基乙基)(環丙基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯，0.20毫升溴乙酸乙酯，212毫克碳酸鉀，及20毫升DMF之混合物於室溫攪拌。加水至反應混 合物，接著使用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，然後於無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，藉此獲得140毫克4-{2-[4-({[2-({3-[(環丙基{2-[(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基]乙基}胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯。
[製備例31]
藉使用200毫克(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯及421毫克迪司馬汀過碘烷，藉類似製備例2之方法進行反應。隨後反應混合物藉製備例14之方法與300毫克4-{2-[4-({[2-({3-[(戊烷-3-基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯反應，藉此獲得350毫克(2S)-2-({[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基](戊烷-3-基)胺基}甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。
[製備例32]
於200毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲基胺基)乙基](戊烷-3-基)胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，48毫克N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺及4毫升二之混合物內添加44毫克3,3-二甲基二氫呋喃-2,5-二酮，接著於65℃攪拌隔夜。反應混合 物於減壓下濃縮，將乙酸乙酯及水添加至殘餘物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，藉此獲得200毫克4-[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基](戊烷-3-基)胺基}乙基)(甲基)胺基]-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸。
[製備例33]
藉使用200毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲基胺基)乙基](戊烷-3-基)胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，60毫克己二酸一乙酯，及0.10毫升N-乙基-N-異丙基丙-2-胺作為起始物料，及使用142毫克O-(7-吖苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)作為縮合劑，進行類似製備例27之反應，藉此獲得200毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(6-乙氧基-6-側氧基己醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例34]
藉由使用220毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(氯乙醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲 酯，60毫克肌胺酸乙酯鹽酸鹽，及120毫克碳酸鉀，藉製備例9之相似方法獲得200毫克4-{2-[4-({[2-({3-[5,8-二甲基-6,10-二側氧基-2-(戊烷-3-基)-11--2,5,8-三吖十三烷-1-基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯。
[製備例35]
於4.8克2,2’-哌-1,4-二基二乙酸第三丁酯乙酯內添加20毫升4 M鹽酸/乙酸乙酯溶液，接著於室溫攪拌2小時。藉過濾收集所產生的不溶性物質，藉此獲得4.0克[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌-1-基]乙酸二鹽酸鹽。
[製備例36]
藉使用200毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲基胺基)乙基](戊烷-3-基)胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及79毫克3-(溴甲基)苯甲酸甲酯，進行類似製備例30之反應，藉此獲得220毫克3-{[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基](戊烷-3-基)胺基}乙基)(甲基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯。
[製備例37]
於1.0克2-(羥基甲基)異菸鹼酸乙酯內添加3.0毫升亞磺醯氯，接著攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，及將4.0毫 升戊-3-胺及20毫升DMF添加至所得殘餘物，接著於70℃攪拌隔夜。加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，藉此獲得1.3克2-[(戊烷-3-基胺基)甲基]異菸鹼酸乙酯。
[製備例38]
1.9克2-{[{2-[(4-第三-丁氧基-4-側氧基丁醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}異菸鹼酸乙酯，8.2毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液，8.0毫升甲醇，及16毫升THF之混合物於室溫攪拌隔夜。混合物使用1.0 M鹽酸中和，加水至其中，接著以氯仿-甲醇萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑，藉此獲得1.5克2-{[{2-[(4-第三-丁氧基-4-側氧基丁醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}異菸鹼酸。
[製備例39]
於20毫升含2.0克2-溴-5-硝基吡啶之二溶液內添加1.58克4-乙炔基苯甲酸甲酯，4.1毫升N-異丙基丙-2-胺及281毫克碘化銅(I)，及於氬氣氣氛下504毫克貳(三-第三-丁基膦)鈀(0)進一步添加至其中，接著於室溫攪拌1小時。將50毫升乙酸乙酯添加至反應混合物，藉過濾收集沈澱的不溶性物質，藉此獲得2.45克4-[(5-硝基吡啶-2-基)乙炔基]苯甲酸甲酯。
[製備例40]
藉使用120毫克2-({3-[(環丙基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺及120毫克5-氯-5-側氧基戊酸乙酯，進行類似製備例13之反應，藉此獲得105毫克5-(環丙基{3-[(3-{[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]胺基甲醯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基)-5-側氧基戊酸乙酯。
[製備例41]
藉使用300毫克4-{2-[4-({[2-({3-[(環丙基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯，藉類似製備例32之方法獲得198毫克5-(環丙基[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基)-3,3-二甲基-5-側氧基戊酸。
[製備例42]
於150毫克4-{3[4-({[2-({3-[(異丙基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯及3.5毫升THF之混合物內於以冰冷卻下添加0.045毫升三乙基胺及28毫克三光氣，接著於室溫攪拌3小時。隨後，添加0.080毫升異六氫菸鹼酸乙酯至反應混合物，接著於室溫攪拌18小時。將水性碳酸氫鈉溶液添加至反應混合物，接著於室溫攪拌1小時，然後使用氯仿進行萃取。有 機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉鹼性二氧化矽凝膠管柱層析術(NH二氧化矽凝膠係藉FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD製造(胺基型二氧化矽凝膠(使用胺基丙基處理))，(己烷：乙酸乙酯=1：1))純化，藉此獲得178毫克1-{異丙基[3-({3-[(4-{3-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]丙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基]胺基甲醯基}哌啶-4-羧酸乙酯。
[製備例43]
藉使用116毫克4-{3[4-({[2-({3-[(異丙基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯及50毫克6-(甲氧基甲醯基)吡啶-2-羧酸作為起始物料，進行類似製備例33之反應，藉此獲得115毫克6-{異丙基[3-({3-[(4-{3-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]丙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基]胺基甲醯基}吡啶-2-羧酸甲酯。
[製備例44]
藉使用550毫克4-{3-[4-({[2-({3-[(異丙基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯及200毫克4-(二乙氧基磷醯基)丁酸作為起始物料，進行類似製備例27之反應，藉此獲得600毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(二乙氧基磷醯基)丁醯基](異丙基)胺 基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例45]
藉使用1.0克4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及1.8毫升28%水性氨，藉類似製備例9之方法獲得900毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(胺基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯。
[製備例46]
藉使用370毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(氯乙醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯及400毫克異六氫菸鹼酸乙酯，進行類似製備例30之反應，藉此獲得380毫克1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲醯](戊烷-3-基)胺基}-2-側氧基乙基)哌啶-4-羧酸乙酯。
[製備例47]
於3.0克3-甲醯基苯甲酸及30毫升二氯甲烷之混合物內於以冰冷卻下以此順序添加1.7毫升草醯氯及0.020毫升DMF。反應混合物於室溫攪拌5小時及於減壓下濃縮。將所得產物與30毫升二氯甲烷之混合物添加至2.8毫升2-(三甲基 矽烷基)乙醇，1.6毫升吡啶，及30毫升二氯甲烷之混合物內，接著於室溫攪拌2小時。反應混合物於減壓下濃縮，加水至其中，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑，殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=4：1)純化，藉此獲得3.5克3-甲醯基苯甲酸2-(三甲基矽烷基)乙基酯。
[製備例48]
藉使用500毫克3-甲醯基苯甲酸2-(三甲基矽烷基)乙基酯及188毫克3-胺基吡啶，進行類似製備例14之反應，藉此獲得505毫克3-[(吡啶-3-基胺基)甲基]苯甲酸2-(三甲基矽烷基)乙基酯。
[製備例49]
藉使用375毫克3-{[(5-乙氧基-5-側氧基戊醯基)(吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲酸2-(三甲基矽烷基)乙基酯及1.0毫升1.0 M TBAF(THF溶液)，藉類似製備例22之方法獲得160毫克3-{[(5-乙氧基-5-側氧基戊醯基)(吡啶-3-基)胺基]甲基}苯甲酸。
[製備例50]
於8.99克2-({3-[(戊烷-3-基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧酸第三丁酯及100毫升二氯甲烷之混合物內添加30毫升TFA，接著於室溫攪拌15小時。反應混合物於減壓下濃縮，使用甲苯進行共沸蒸餾。將 4.3毫升亞磺醯氯及50毫升甲苯添加至殘餘物，及將0.10毫升DMF添加至其中，接著於60℃攪拌1小時。反應混合物於減壓下濃縮，添加飽和水性碳酸氫鈉溶液至其中，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=1：2)純化，藉此獲得7.05克2-{3-[(戊烷-3-基胺基)甲基]苯基}-5,6,7,8-四氫-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]-4-酮。
[製備例51]
於4.81克2,2-二己基-5-側氧基-5-{[3-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]-2-基)苯甲基}(戊烷-3-基)胺基]戊酸及50毫升DMF之混合物內添加2.59克甲基碘及3.16克碳酸鉀，接著於室溫攪拌1小時。加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物從乙醇再結晶藉此獲得3.24克2,2-二己基-5-側氧基-5-{[3-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]-2-基)苯甲基}(戊烷-3-基)胺基]戊酸甲酯呈黃白色固體。
[製備例52]
六甲基二矽胺烷化鋰(1.0 M於THF)1.1毫升於以冰冷卻下逐滴添加至200毫克2,2-二己基-5-側氧基-5-{[3-(4-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]-2-基)苯甲 基}(戊烷-3-基)胺基]戊酸甲酯，90毫克4-[2-(啉-4-基)乙基]苯胺，及5.0毫升THF之混合物，接著於同溫攪拌30分鐘。將飽和水性氯化銨溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，藉此獲得164毫克2,2-二甲基-5-[(3-{[3-({4-[2-(啉-4-基)乙基]苯基}胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]胺基甲醯基}苯甲基)(戊烷-3-基)胺基]-5-側氧基戊酸甲酯。
[製備例53]
硼烷-THF錯合物(1.08 M THF溶液)23毫升於氬氣氣氛下於以冰冷卻下逐滴添加至3.02克4-[3-(4-硝基苯基)丙醯基]哌-1-羧酸第三丁酯及THF 40毫升之混合物，接著於室溫攪拌10分鐘，然後進行回流加熱2小時。反應混合物以冰冷卻，30毫升甲醇逐滴添加至其中，接著於50℃攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮，加水及乙酸乙酯至殘餘物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(5%甲醇/氯仿)純化，藉此獲得2.78克4-[3-(4-硝基苯基)丙基]哌-1-羧酸第三丁酯。
[製備例54]
藉使用180毫克2,2-二甲基-5-側氧基-5-[戊烷-3-基 (3-{[3-({4-[3-(哌-1-基)丙基]苯基}胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]胺基甲醯基}苯甲基)胺基]戊酸甲酯及0.06毫升37%水性福馬林溶液，進行類似製備例14之反應，藉此獲得152毫克2,2-二甲基-5-[(3-{[3-({4-[3-(4-甲基哌-1-基)丙基]苯基}胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]胺基甲醯基}苯甲基)(戊烷-3-基)胺基]-5-側氧基戊酸甲酯。
[製備例55]
於680毫克(5-硝基吡啶-2-基)乙酸第三丁酯及10毫升DMF之混合物內於氬氣氣氛下以冰冷卻添加373毫克氫化鈉(55%，於液體石蠟之分散液)，接著於室溫攪拌30分鐘。此外於以冰冷卻下，將0.62毫升甲基碘逐滴添加至其中，接著於室溫攪拌5小時。將飽和水性氯化銨溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，藉此獲得582毫克2-甲基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸第三丁酯。
[製備例56]
於200毫克N-[4-(苯甲氧基)苯基]-2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺及6.0毫升TFA之混合物內添加255毫克1,2,3,4,5-五甲基苯，接著於室溫攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，將乙酸乙酯及飽 和水性碳酸氫鈉溶液添加至其中，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鎂脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(3%甲醇/氯仿)純化，藉此獲得169毫克N-(4-羥基苯基)-2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺。
[製備例57]
藉使用169毫克N-(4-羥基苯基)-2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺及95毫克4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，藉類似製備例30之方法獲得193毫克4-[(4-{[(2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯。
[製備例58]
藉使用610毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{1-[N-(第三丁氧基甲醯基)-N-甲基甘胺醯基]哌啶-4-基}(環丙基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯及5.0毫升TFA作為起始物料，循序進行類似製備例12之脫保護反應及類似製備例32之醯胺化反應，藉此獲得240毫克4-{[2-(4-{環丙基[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基]胺基}哌啶-1-基)-2-側氧基乙基](甲基)胺基}-4-側氧基丁酸。
[製備例59]
藉使用250毫克4-{2-[4-({[2-({3-[(環丙基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯及153毫克2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯作為起始物料，進行類似製備例30之反應，藉此獲得307毫克2-{環丙基[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基]胺基}嘧啶-5-羧酸乙酯。
[製備例60]
22.2克2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧酸及230毫升甲苯之混合物於60℃加熱，及將20毫升亞磺醯氯添加至其中，接著於60℃攪拌1小時。藉過濾收集不溶性物質及以甲苯洗滌。將飽和水性碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯添加至藉過濾收集的材料，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌及以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物以乙醇洗滌，接著獲得18.9克2-[3-(啉-4-基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-4H-[1]苯并噻吩[2,3-d][1,3]-4-酮。
[製備例61]
藉使用300毫克4-{2-[4-({[2-({3-[(環丙基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯及289毫克4-溴丁酸乙酯，進行類似製備例30之反應，藉此獲得201毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[環丙基 (4-乙氧基-4-側氧基丁基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[製備例62]
於5.27克5-甲基噻吩-2-羧酸苯甲酯及100毫升四氯化碳之混合物內添加4.18克N-溴丁二醯亞胺(NBS)及142毫克偶氮貳異丁腈(AIBN)，接著於80℃攪拌隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=7：3)純化，藉此獲得4.44克5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸苯甲酯。
[製備例63]
於2.18克5-(溴甲基)噻吩-2-羧酸苯甲酯及26毫升甲苯之混合物內添加1.86克三苯基膦，接著於80℃攪拌隔夜。藉過濾收集不溶性物質，藉此獲得2.89克({5-[(苯甲基氧基)甲醯基]-2-噻吩基}甲基)(三苯基)溴化鏻。
[製備例64]
3.01克5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯及30毫升6.0 M鹽酸之混合物於100℃接受回流加熱隔夜。反應混合物於減壓下濃縮，殘餘物以乙腈洗滌，藉此獲得3.05克5-(啉-4-基甲基)噻吩-2-羧酸鹽酸鹽。
[製備例65]
藉使用3.42克6-甲基哌-2-羧酸甲酯及4.40克NBS，藉類 似製備例62之方法進行溴化反應。隨後，藉使用10毫升啉作為胺，進行類似製備例9之反應，藉此獲得987毫克6-(啉-4-基甲基)哌-2-羧酸甲酯。
[製備例66]
藉使用1.2克4-(4-乙氧基-4-側氧基丁醯基)哌-1-羧酸第三丁酯及1.0毫升4.0 M鹽酸/乙酸乙酯溶液，進行類似製備例35之反應，藉此獲得900毫克4-側氧基-4-(哌-1-基)丁酸乙酯鹽酸鹽。
[製備例67]
於306毫克N-環丙基-N-[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基]甘胺酸鹽酸鹽及5.0毫升二氯甲烷之混合物內添加0.182毫升三乙基胺，91毫克N-甲基甘胺酸甲酯鹽酸鹽，125毫克WSC．鹽酸鹽及88毫克HOBt，接著於室溫攪拌15小時。加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及然後以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，藉此獲得152毫克N-環丙基-N-[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基]甘胺醯基-N-甲基甘胺酸甲酯。
[製備例68]
藉類似製備例37之方法，197毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-羥 基乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯與0.10毫升亞磺醯氯反應，然後所得產物與325毫克異六氫菸鹼酸乙酯反應，藉此獲得206毫克1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基](戊烷-3-基)胺基}乙基)哌啶-4-羧酸乙酯。
[製備例69]
於2.88克({5-[(苯甲基氧基)甲醯基]-2-噻吩基}甲基)(三苯基)溴化鏻，823毫克4-硝基苯甲醛及30毫升THF之混合物內逐滴添加1.0毫升5.0 M甲氧化鈉/甲醇溶液，接著於室溫攪拌隔夜。加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層依序以1.0 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、及飽和食鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=4：6)純化。將10毫升甲醇及10毫升THF添加至所得殘餘物，及將98毫克10%鈀/碳於氬氣流下添加至其中，接著於氫氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。反應混合物使用矽藻土過濾，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=1：1)純化，藉此獲得765毫克5-[2-(4-胺基苯基)乙基]噻吩-2-羧酸甲酯。
下表顯示的製備例70至315之化合物係以類似製備例1至 69之相似方式製備。下表顯示製備例化合物之結構式、物理化學資料、及製備方法。
[實施例1]
於1.00克4-{2-[4-({[2-({3-[(戊烷-3-基胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯，1.00克三乙醯氧基硼氫化鈉，0.50毫升乙酸及20毫升二氯甲烷之混合物內添加473毫克4-[甲基(2-側氧基乙基)胺基]-4-側氧基丁酸乙酯，接著於室溫攪拌1小時。進一步添加498毫克三乙醯氧基硼氫化鈉及237毫克4-[甲基(2-側氧基乙基)胺基]-4-側氧基丁酸乙酯至反應混合物，接著於室溫攪拌2小時。添加水性碳酸氫鈉溶液至反應混合物，接著以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉鹼性二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯)純化，藉此獲得1.19克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-乙氧基-4-側氧基丁醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[實施例2]
1.18克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-乙氧基-4-側氧基丁醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯，5.0毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液及24毫升乙醇 之混合物接受回流加熱2小時。反應混合物於減壓下濃縮，及將4毫升1.0 M鹽酸添加至其中。然後，將600毫克乳二酸添加至其中來中和混合物，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(10%甲醇/氯仿)純化獲得1.10克產物。3.0毫升乙腈及0.40毫升1.0 M鹽酸添加至300毫克此產物內，及反應混合物藉ODS管柱層析術(50%乙腈/0.01 M鹽酸)純化，接著凍乾，藉此獲得253毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸鹽酸鹽。
[實施例2A]
於100毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸(其係經由如實施例2所述藉層析術純化獲得)，3.0毫升乙醇，1.5毫升水及0.26毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液之混合物內逐滴添加1.3毫升0.1 M水性氯化鎂溶液。反應混合物回流加熱攪拌隔夜，然後藉過濾收集沈澱固體，藉此獲得89毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸鎂之水合物呈晶體。ESI+：781。
[實施例3]
100毫克{[(4-硝基苯氧基)甲醯基]氧基}乙酸甲酯及5.0毫升THF之混合物於以冰冷卻下添加至180毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(甲基胺基)乙基](戊烷-3-基)胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，0.15毫升N-乙基-N-異丙基丙-2-胺，及5.0毫升THF之混合物，接著於室溫攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮，將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和水性碳酸氫鈉溶液、水、及飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉鹼性二氧化矽管柱層析術(己烷：氯仿=4：6)純化，藉此獲得204毫克4-{2-[4-({[2-({3-[7-甲基-3,6-二側氧基-10-(戊烷-3-基)-2,5-二-7,10-二吖十一烷-11-基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯。
[實施例4]
於203毫克4-{2-[4-({[2-({3-[7-甲基-3,6-二側氧基-10-(戊烷-3-基)-2,5-二-7,10-二吖十一烷-11-基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯，4.0毫升甲醇及4.0毫升THF之混合物內於室溫添加1.5毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液，接著於60℃攪拌14小時。1.5毫升1.0 M鹽酸於以冰冷卻下添加至反應混合物，接 著於減壓下濃縮。混合溶劑(甲醇/氯仿=15/85)添加至殘餘物，過濾出不溶性物質，及濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(15%甲醇/氯仿)純化。將混合溶劑(乙腈/水=90/10)添加至所得產物，0.5毫升1.0 M鹽酸於以冰冷卻下添加至其中，及於減壓下去除溶劑。殘餘物接受凍乾，藉此獲得186毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(羧基甲氧基)甲醯基](甲基)胺基}乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸鹽酸鹽。
[實施例4A]
於100毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(羧基甲氧基)甲醯基](甲基)胺基}乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸(其係如實施例4所述藉層析術純化獲得)及0.5毫升乙醇之混合物內於室溫添加0.26毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液，接著於80℃攪拌15分鐘。逐滴添加1.3毫升0.1 M水性氯化鈉溶液至反應混合物，及反應混合物活流加熱攪拌30分鐘。將0.49毫升水添加至反應混合物，接著又回流加熱1小時。將1.5毫升乙醇添加至反應混合物，接著又回流加熱1小時，然後混合物冷卻至室溫。藉過濾收集沈澱固體，藉此獲得105毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(羧基甲氧基)甲醯基](甲基)胺基}乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺 基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸鎂之水合物呈晶體。ESI+：783。
[實施例5]
195毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-環丙基-8-甲基-7-側氧基-2,5-二-8,11-二吖十二烷-12-基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯，1.0毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液，及5.0毫升甲醇之混合物於60℃攪拌15小時。反應混合物於減壓下濃縮，將1.0毫升1.0 M鹽酸添加至殘餘物，及使用氯仿進行萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(10%甲醇/氯仿)純化。所得泡沫體狀材料溶解於5.0毫升乙酸乙酯，及於以冰冷卻下添加0.13毫升4.0 M氯化氫/乙酸乙酯溶液至其中，接著於室溫攪拌2小時。沈澱固體藉過濾收集及以乙酸乙酯洗滌，接著於減壓下乾燥，藉此獲得108毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-環丙基-8-甲基-7-側氧基-2,5-二-8,11-二吖十二烷-12-基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽酸鹽。
[實施例6]
140毫克4-{2-[4-({[2-({3-[(環丙基{2-[(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基]乙基}胺基)甲基]苯甲醯基}胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基]甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯，1.0毫 升1.0 M水性氫氧化鈉溶液，1.0毫升甲醇，及2.0毫升THF之混合物於室溫攪拌隔夜。於該反應混合物內添加1.0毫升1.0 M鹽酸。沈澱固體藉過濾收集，藉此獲得113毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(羧基甲基)胺基]乙基}(環丙基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸。
[實施例7]
藉使用160毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({環丙基[2-(甲基胺基)乙基]胺基}-甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及70毫克3-(溴甲基)苯甲酸甲酯作為起始物料，循序進行類似製備例30之烷化反應及類似實施例2之水解反應，藉此獲得69毫克3-{[{2-[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]胺基甲醯基}苯甲基)(環丙基)胺基]乙基}(甲基)胺基]甲基}苯甲酸鹽酸鹽。
[實施例8]
經由使用320毫克4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(4-第三-丁氧基-4-側氧基丁醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}異菸鹼醯氧基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]吡啶-2-基}乙基)苯甲酸甲酯作為起始物料，於類似後述實施例10之條件下以3.0毫升TFA去除第三丁基，及進行類似實施例2之水解，藉此獲得279毫克 4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(3-羧基丙醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}異菸鹼醯氧基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]吡啶-2-基}乙基)苯甲酸三鹽酸鹽。
[實施例9]
180毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(二乙氧基磷醯基)丁醯基](異丙基)胺基}甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸，0.040毫升三甲基矽烷溴化物，及3.6毫升氯仿之混合物於室溫攪拌隔夜。加水至反應混合物，接著以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，藉此獲得42毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{4-[乙氧基(羥基)磷醯基]丁醯基}(異丙基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸。
[實施例10]
675毫克5-[{3-[(3-{[6-(1-第三-丁氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)吡啶-3-基]胺基甲醯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲醯基]苯甲基}(戊烷-3-基)胺基]-2,2-二甲基-5-側氧基戊酸甲酯，10毫升二氯甲烷及1.3毫升TFA之混合物於室溫攪拌15小時。反應混合物於減壓下濃縮，飽和水性碳酸氫鈉溶液添加至殘餘物，接著使用乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食 鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(10%甲醇/氯仿)純化，藉此獲得550毫克2-{5-[({2-[(3-{[(5-甲氧基-4,4-二甲基-5-側氧基戊醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酸。
[實施例11]
於410毫克2-{5-[({2-[(3-{[(5-甲氧基-4,4-二甲基-5-側氧基戊醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲基丙酸，75毫克4-甲基啉及10毫升THF之混合物內於以冰冷卻下添加0.089毫升氯甲酸異丁酯，接著於室溫攪拌10分鐘。過濾反應混合物，然後濾液以冰冷卻。65毫克硼氫化鈉及1.0毫升水添加至其中，接著於室溫攪拌10分鐘。將飽和水性氯化銨溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=1：2)純化，藉此獲得155毫克5-[{3-[(3-{[6-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-基]胺基甲醯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲醯基]苯甲基}(戊烷-3-基)胺基]-2,2-二甲基-5-側氧基戊酸甲酯。
[實施例12]
150毫克4-{[(2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺 基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯甲酸，57毫克N,N-二乙基-對-伸苯基二胺，61毫克WSC．鹽酸鹽，42毫克HOBt，及1.5毫升二氯甲烷之混合物於室溫攪拌3日。加水至反應混合物，接著以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉鹼性二氧化矽凝膠管柱層析術(2%甲醇/氯仿)純化，藉此獲得油性物質。甲醇及4.0 M鹽酸/乙酸乙酯溶液添加至此材料，及溶液於減壓下濃縮。殘餘物以乙酸乙酯處理，藉此獲得85毫克N-(4-{[4-(二乙基胺基)苯基]胺基甲醯基}苯基)-2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺二鹽酸鹽。
[實施例13]
經由使用340毫克2-[(3-{[環丙基(哌啶-4-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-N-[4-(二乙基胺基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺及99毫克溴乙酸乙酯，於類似製備例30之條件下進行反應，藉此獲得310毫克[4-(環丙基{3-[(3-{[4-(二乙基胺基)苯基]胺基甲醯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲醯基]苯甲基}胺基)哌啶-1-基]乙酸乙酯。
[實施例14]
藉使用1.71克3-(羥基甲基)-4-[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基]哌-1-羧酸第三丁酯及17毫升 TFA，於類似製備例12之條件下進行反應，藉此獲得1.38克4-(2-{4-[({2-[(3-{[2-(羥基甲基)哌-1-基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯。
[實施例15]
於200毫克2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-N-[4-(二乙基胺基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺及8毫升DMF之混合物內添加1.0毫升啉，接著於室溫攪拌3日。反應混合物於減壓下濃縮，及殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(氯仿：甲醇：水性氨溶液=50：1：0.1)純化。所得殘餘物溶解於乙酸乙酯與乙醇(4：1)之混合溶液，進一步將1.0毫升4.0 M鹽酸/乙酸乙酯溶液添加至其中。藉過濾收集沈澱固體，藉此獲得183毫克N-[4-(二乙基胺基)苯基]-2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺二鹽酸鹽。
[實施例16]
藉使用400毫克2-{[3-[(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺及819毫克4-(環丙基胺基)環己烷羧酸乙酯，進行類似製備例30之烷化反應，然後於類似實施例5之條件下進行水解，藉此獲得261毫克4-(環丙基{3-[(3-{[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]胺基甲醯基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲醯基]苯甲基} 胺基)環己烷羧酸二鹽酸鹽。
[實施例17]
於350毫克2-[3-(啉-4-基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]-4-酮，150毫克2-N,2-N-二乙基嘧啶-2,5-二胺及5.0毫升THF之混合物於以冰冷卻下逐滴添加1.0毫升六甲基二矽胺烷化鋰(1.0 M於THF)，接著於同溫攪拌1小時。將飽和水性氯化氨溶液添加至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(甲醇/氯仿)純化。循序添加乙酸乙酯及0.5毫升4.0 M鹽酸/乙酸乙酯溶液至該殘餘物，接著於室溫攪拌30分鐘。過濾收集不溶性物質，藉此獲得174毫克N-[2-(二乙基胺基)嘧啶-5-基]-2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺二鹽酸鹽。
[實施例18]
藉使用250毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{順-4-[(苯甲基氧基)甲醯基]環己基}(異丙基)胺基]甲基}苯甲基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯及10毫克10%鈀碳，以類似製備例5之條件進行催化氫化還原反應，藉此獲得88毫克順-4-{異丙基[3-({3-[(4-{2-[4-(甲氧基甲醯基)苯基]乙基}苯基)胺基甲醯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基}胺基甲醯基)苯甲基]胺基}環己烷羧酸。
[實施例19]
藉使用5.34克2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-N-[4-(二乙基胺基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺及13.1克1-[4-(環丙基胺基)哌啶-1-基]乙酮作為起始物料，於類似製備例29之條件下進行反應，藉此獲得5.37克2-[(3-{[(1-乙醯基哌啶-4-基)(環丙基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-N-[4-(二乙基胺基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺。
[實施例20]
藉使用23毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及19毫克[(1-乙基丙基)胺基]乙酸甲酯作為起始物料，以類似製備例30之條件下進行烷化反應，然後以類似實施例6之條件進行水解，藉此獲得6.7毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(羧基甲基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸。
[實施例21]
藉使用250毫克2-胺基-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺及244毫克5-(啉-4-基甲基)-2-糠酸作為起始物料，以類似製備例16之條件進行縮合反應，藉此獲得307毫克2-{[5-(啉-4-基甲基)-2-糠醯基]胺基}-N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻 吩-3-羧醯胺二鹽酸鹽。
[實施例22]
0.07毫升六甲基二矽胺烷化鋰(1.0 M於THF)及0.2毫升THF之混合物添加至11.5毫克2-[3-(啉-4-基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-4H-[1]苯并噻吩并[2,3-d][1,3]-4-酮，4.9毫克5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺及0.8毫升THF之混合物內，接著於室溫攪拌隔夜。氯仿及飽和水性氯化氨溶液添加至反應混合物，及分離有機層。於減壓下去除溶劑後，純化所得殘餘物，藉此獲得11.4克N-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-{[3-(啉-4-基甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-羧醯胺。
[實施例67A]
於90毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-羧基-4-甲基戊醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸及0.5毫升乙醇之混合物內於室溫添加0.32毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液，接著於室溫攪拌5分鐘。於80℃逐滴添加1.1毫升0.1 M水性氯化鎂溶液至反應混合物，然後添加0.38毫升水至其中，接著再度於80℃攪拌30分鐘。添加0.4毫升乙醇至反應混合物，接著再度於80℃攪拌14小時。添加0.9毫升水至反應混合物，接著又於80℃攪拌1小時。進一步添加1.8毫升水至反應混合物，接著於80℃再度攪拌2小時。 於反應混合物冷卻至室溫後，藉過濾收集沈澱，藉此獲得86毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-羧酸根-4-甲基戊醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸鎂之水合物呈晶體。ESI+：823
[實施例109A]
於80毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-4-甲基戊醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸及0.4毫升乙醇之混合物內於室溫添加0.21毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液，接著於室溫攪拌5分鐘。將1.0毫升0.1 M水性氯化鎂溶液於80℃逐滴添加至反應混合物，然後將0.39毫升水添加至反應混合物，接著於80℃再度攪拌30分鐘。將0.4毫升乙醇添加至反應混合物，接著於80℃再度攪拌30分鐘。添加0.8毫升水至反應混合物，接著於80℃攪拌14小時，然後又添加0.8毫升水至其中，接著再度於80℃攪拌2小時。於反應混合物冷卻至室溫後，藉過濾收集沈澱，藉此獲得74毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧酸根-4-甲基戊醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸鎂之水合物呈晶體。ESI-：764。
[實施例121A]
於80毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-3,3-二甲基丁醯 基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸及0.4毫升乙醇之混合物內於室溫添加0.21毫升1.0 M水性氫氧化鈉溶液，接著於室溫攪拌5分鐘。將1.0毫升0.1 M水性氯化鎂溶液於80℃逐滴添加至反應混合物，然後將0.39毫升水添加至其中，接著於80℃攪拌30分鐘。將0.4毫升乙醇添加至反應混合物，接著於80℃再度攪拌30分鐘。將0.8毫升水添加至反應混合物，接著於80℃攪拌14小時，然後又添加0.8毫升水至其中，接著於80℃再度攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫後，藉過濾收集沈澱，藉此獲得77毫克4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-3,3-二甲基丁醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸鎂之水合物呈晶體。ESI-：764。
[實施例148]
藉使用29毫克4-[2-(4-{[(2-{[3-(氯甲基)苯甲醯基]胺基}-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基)甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯及30毫克3-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽作為起始物料，於類似製備例30之條件下進行胺化，隨後於類似實施例1之條件下以MP-三乙醯氧硼氫化物(拜堤(Biotage))進行烷化，然後於類似實施例6之條件下進行水解，藉此獲得15毫克3-{[(3-{[3-({4-[2-(4-羧基苯基)乙基]苯基}胺基甲醯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]胺基甲醯基}苯甲基)(異 丙基)胺基]甲基}苯甲酸。
下表顯示實施例23至246之化合物係以實施例1至22之類似方式製備。下表顯示實施例化合物之結構式、物理化學資料、及製備方法。
(工業應用性)
式(I)化合物及其鹽具有NPT-IIb抑制作用，及可用作為高磷酸鹽血症、腎功能不全、及由腎功能不全所引發之骨質代謝異常之預防劑及/或治療劑。

Claims (11)

  1. 一種式(I)化合物或其鹽， 其中，X1表示CH2或O，k表示1、2、或3，R3表示H或低碳烷基，X2表示CH或N，L1表示低碳伸烷基，R1表示H或低碳烷基，X3表示CH或N，L2表示低碳伸烷基，R5表示H或低碳烷基，R6表示H、低碳烷基、經以-OR0、-C(O)-低碳烷基、-S(O)m-低碳烷基、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)2、-R00-雜環、-R00-苯基、或-R00-環烷基中之一至二者取代的低碳烷基，其中該雜環、苯基及環烷基可經以一至二個低碳烷基或C(O)-低碳烷 基取代，及-R00可經以一個-OR0取代，R00表示鍵結或低碳伸烷基，R0表示H或低碳烷基，m表示0、1、或2，L3表示低碳伸烷基，n表示0或1，R4表示H、低碳烷基、-低碳伸烷基-COO-R0、-低碳伸烷基-OR0、-低碳伸烷基-NHR0、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)2、或環烷基，L4表示鍵結、O、或-NR0-，Y表示-R00-單環雜環-R00-、-R00-苯基-R00-、-低碳伸烷基-NR0-低碳伸烷基-、低碳伸烷基-O-低碳伸烷基-、或可經以一個羥基取代之低碳伸烷基，及，R2表示H或低碳烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中，於式(I)中，R6表示低碳烷基或環烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中，於式(I)中，n表示1，及R4表示H、低碳烷基、或低碳伸烷基-OR0。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中，於式(I)中，Y表示可經以羥基取代之低碳伸烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其鹽， 其中，於式(I)中，X1表示CH2，及k表示1。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中，於式(I)中，X2及X3皆係表示CH。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係選自於包含下列之一組群：4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-{[(羧基甲氧基)甲醯基](甲基)胺基}乙基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-羧基-4-甲基戊醯基)(甲基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-羧基丙醯基)(甲基)胺基]丙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-羧基丙醯基)(2-甲氧基乙基)胺基]乙基}(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-4-甲基戊醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯 基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸，及4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-羧基-3,3-二甲基丁醯基)(戊烷-3-基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-3-基}甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸。
  8. 一種醫藥組成物，其係包括：申請專利範圍第1項之化合物或其鹽；及醫藥上可容許之賦形劑。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係用以治療或預防高磷酸鹽血症。
  10. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之用途，其係用於製造高磷酸鹽血症之治療或預防用醫藥組成物。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係用以預防或治療高磷酸鹽血症。
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