MX2013002871A - Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2 ' -fluoro para tratamiento antiviral. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan métodos para tratar las infecciones por virus Qrthomyxoviridae administrando ribosidas, ribosida fosfato y profármacos de estos, de Fórmula I: (Ver Formula) donde R2 es halógeno. Los compuestos, composiciones y métodos proporcionados son particularmente útiles para tratar las infecciones por virus de influenza humana.

Description

ANÁLOGOS DE CARBA-NUCLEÓSIDOS SUSTITUIDOS CON 2'- FLUORO PARA TRATAMIENTO ANTIVIRAL Campo de la Invención La invención se refiere generalmente a compuestos con actividad antiviral, más particularmente a nucleósidos activos contra infecciones del virus Orthomyxoviridae.

Antecedentes de la Invención Los virus de influenza de la familia Orthomyxoviridae que pertenecen a los géneros A y B son los responsables de las epidemias de gripe estacional cada año, que provocan infecciones respiratorias contagiosas agudas. Los niños, ancianos y personas con enfermedades crónicas tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones graves que llevan a altas tasas de morbilidad y mortalidad (Memoli y colaboradores, Drug Discovery\ Today 2008, 13, 590-595). Entre los tres géneros de influenza, los virus de tipo A son los patógenos humanos más virulentos que provocan la enfermedad más grave, se pueden transmitir a otras especies, y ocasionar pandemias de la influenza humana. El reciente brote de influenza humana de la cepa A/H1N1 porcina agresiva en 2009 ha enfatizado la necesidad de nuevos productos terapéuticos antivirales. Mientras los programas anuales de vacunación se usan hoy en día para proteger a las poblaciones de la infección por influenza, estos programas deben anticipar las cepas del virus que prevalecerán durante los brotes estacionales para ser eficaces y no abordan el problema de pandemias de influenza repentina o no anticipada. El reciente brote de influenza humana de la cepa A/H1N1 porcina agresiva en 2009 es un ejemplo de este problema.

Hoy en día se encuentran disponibles varias terapias anti-influenza y otras se encuentran en desarrollo (Hedlund, y colaboradores, Viruses 2010, 2, 1766-1781). Entre los productos terapéuticos anti-influenza disponibles actualmente se encuentran los bloqueadores del canal iónico M2 amantadina y rimantadina y los inhibidores de neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir. Sin embargo, se ha desarrollado una resistencia para todas estas medicaciones. Por lo tanto, existe la necesidad continuada de productos terapéuticos anti-influenza novedosos.

Hoy en día se encuentran en desarrollo nuevos agentes anti-influenza prometedores con nuevos mecanismos de acción. Entre estos nuevos agentes se encuentra favipiravir que se dirige a la replicación del gen viral mediante la inhibición de A N polímerasa de influenza. Sin embargo, todavía no es claro si este fármaco candidato de investigación estará disponible para terapia. Por lo tanto, existe una necesidad continuada de desarrollar compuestos adicionales que inhiban la influenza a través de este mecanismo de acción.

Determinados ribósidos de las nucleobases! pirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazina, imidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazina, imidazo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazina y [1 ,2 ,4]triazol[ ,3-f] [1 ,2,4]triazina han sido descritos en Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1999, 20, 2929-2936; y J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. embargo, estos compuestos todavía no han sido descritos como útiles para el tratamiento de infecciones por Orthomyxoviridae.

Los ribósidos de nucleobases pirrolo[1 ,2-f][1 j2,4]triaz¡nilo imidazo[1,5-f][1,2,4]triazinilo, imidazo[1,2-f][1,2,4]triazinilo y [1 ,2,4]tr¡azol[4,3-f] [1 ,2,4]triazinilo con actividad antiviral, anti-VHC y anti-RdRp han sido descritos por Babu, Y. S., WO2008/089105 y WO2008/141079; Cho, y colaboradores, WO2009/132123 y Francom, y colaboradores WO2010/002877. Butler, y colaboradores, WO2009/132135, ha descrito los nucleósidos pirrolo[1 , 2 -f] [ 1 ,2,4]triazinilo, imidazo[1 ,5-f] [1 ,2,4]triazinilo, imidazo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazinilo y [1,2, 4]triazol[4,3-f][1 ,2,4]triazinilo anti-virales donde la posición 1' del glúcido nucleosido es sustituida con un grupo ciano o metilo. Sin embargo, la eficacia de estos compuestos para el tratamiento de infecciones por Orthomyxoviridae no ha sido descrita aun.

Breve Descripción de la Invención Se proporcionan compuestos que inhiben los virus de la familia Orthomyxoviridae . La invención también comprende compuestos de Fórmula I que inhiben las polimerasas de ácido nucleico viral, particularmente la ARN polimerasa dependiente de ARN del Orthomyxoviridae (RdRp), en vez de las polimerasas de ácido nucleico celulares. Los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar las infecciones por Orthomyxoviridae en humanos y otros animales.

Se proporciona un método para tratar una infección por Orthomyxoviridae en un mamífero que lo necesite que comprende administrarle una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal o éster aceptable farmacéuticamente, de lo mismo, donde: cada R1 es H o halógeno; cada R2 es halógeno; cada R3 o R5 es independientemente H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido; R° es H, ORa, N(Ra)2> N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo de jl a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono; -C( = 0)R 11 C( = 0)OR1\ -C( = 0)NR11R •S(0)2R11, S(0)(OR11), -S(0)2(OR11) R7 es H, -C( = C( = 0)NR11R1¿, C( = 0)SR11, -S(0)R11, - S(0)2(OR11), -S02NR11R12 o cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR) o N-N R?; W1 y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(R )2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con R3 es -Y3- y el otro de W o W2 es Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la: Fórmula la donde: cada Y2 es independientemente un enlace, |D, CR2, NR, N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-N R2, S, S-S, S(O) o S(0)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 o 2; -S02W ; y W es un carbociclo o un heterociclo donde W es independientemente sustituido con 0 a 3 grupos Ry; cada R8 es halógeno, NR 1R12, N(R )OR11, NR 1 NI R11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NNHR11, -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, -C( = 0)NR11R12, -C( = S)NR11R12, -C( = 0)OR11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)nalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, OR11 o SR11- cada R o es independientemente H, halóaeno, NR R , N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CNÍ -CH( = NR11), -CH = N HN R11 , -CH = N(OR11), -CH(OR11)2, - G ( = 0 ) N R R 2 -C( = S)NR1 R12, -C( = 0)OR11, R11, OR1 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alqjuilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)nalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R 1 y R12 tomados unto con un nitrógeno al que ambos están unidos forma† un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde cualquier átomo de carbono de tal anillo heterocíclico puede remplazarse opcionalmente con -O-, -S- o -NRa-; y donde cada alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cada R3, R5, R , 11 R está, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más de halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u 0Ra; y donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de tal alquilo de 1 a 8 átomos de carbono mencionado puede remplazarse opcionalmente con -O-, -S- o -NRa-.

En otra modalidad, el método comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente de un racemato, ena ntiómero, diastereómeros, tautómero, polimorfo, pseudopolímorfo, forma amorfa, hidrato o solvato de un compuesto de Fórmula I o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo s un mamífero que lo necesite.

En otra modalidad, el método comprende tratar una infección por Orthomyxoviridae en un mamífero que lo necesite administrándole una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo. En otro aspecto de esta modalidad, la infección por Orthomyxoviridae es una infección por el virus de influenza A. En otro aspecto de esta modalidad, la infección por Orthomyxoviridae es una infección po'r el virus de influenza B. En otro aspecto de esta modalidad, la ¡infección por farmacéuticamente. En otro aspecto de esta modalidad, la infección por Orthomyxoviridae es una infección por el virus de influenza A. En otro aspecto de esta modalidad, la infección por Orthomyxoviridae es una infección por el virus de influenza B. En otro aspecto de esta modalidad, la infección por Orthomyxoviridae es una infección por el virus de influenza C.

En otra modalidad, el método comprendé tratar una infección por Orthomyxoviridae en un mamífero que lo necesite mediante la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo combinación con al menos un agente terapéutico dicional. otro aspecto de esta modalidad, la infección por Orthomyxoviridae es una infección por el virus de influenza A. En otro aspecto de esta modalidad, la infección por Orthomyxoviridae es una infección por el virus de influenza B. En otro aspecto de esta modalidad, la infección por Orthomyxoviridae es una jinfección por el virus de influenza C. j En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para inhibir la ARN polimerasa dependiente del ARN de Orthomyxoviridae, que comprende poner en contacto una célula infectada con un virus Orthomyxoviridae con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I; o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo. En otro aspecto de esta modalidad, el ARN polimerasa dependiente de ARN Orthomyxoviridae es un ARN polimerasa dependiente de ARN del virus de influenza A. En otro aspecto de esta modéilidad, el ARN polimerasa dependiente de ARN Orthomyxoviridae es un ARN polimerasa dependiente de ARN del virus de influenza B. En otro aspecto de esta modalidad, el ARN polimerasa dependiente de ARN Orthomyxoviridae es un ARN polimerasa dependiente de ARN del virus de influenza C.

En otra modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo para tratar una infección viral causada por un virus Orthomyxoviridae.

En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico combinado que comprende: a) una primera composición farmacéutica qu|e comprende un compuesto de Fórmula I; o una sal, solvato o és er aceptable farmacéuticamente de lo mismo; y b) una segunda composición farmacéutica qu|e comprende al menos un agente terapéutico adicional activo contra virus Orthomyxoviridae infecciosos.

En otro aspecto de esta modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de hemaglutinina viral, un inhibidor de neuramidasa viral, un inhibidor del canal iónico M2, un inhibidor de ARN polimerasa dependiente de ARN Orthomyxoviridae o una sialidasa. En otro aspecto de esta modalidad, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en ribavirina, oseltamivir, zanamivir, laninamivirl, peramivir, amantadina, rimantadina, CS-8958, favipiravir], AVI-7100, inhibidor de alfa-1 proteasa y DAS181.

En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para tratar una infección por el virus de Orthomyxoviridae en un paciente, que comprende administrar a tal paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I; o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo. En otro aspecto de esta modalidad, el virus Orthomyxoviridae es el virus de Influenza A. En otro aspecto de esta modalidad, el virus Orthomyxoviridae es el virus de Influenza B. En otro aspecto de esta modalidad, el virus Orthomyxoviridae es el virus de Influenza C.

En otra modalidad, la presente solicitud proporciona un método para tratar una infección por el virus de Orthomyxoviridae en un paciente, el cual comprende administrarle ajtal paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I; o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo; y al menos un agente terapéutico adicional. En otro aspecto de esta modalidad, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en ribavirina, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadina, rimantadina, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inhibidor de alfa-1 proteasa y DAS181.

En otro aspecto, la invención también proporciona procesos e intermedios novedosos descritos en la presente los cuales son útiles para preparar compuestos de Fórmula I de la invención.

En otros aspectos, se proporcionan métodos novedosos para la síntesis, análisis, separación, aislamiento, purificación, caracterización y prueba de los compuestos de esta invención.

Descripción Detallada de Ejemplos de Modalidades A continuación se hará referencia en detalle a determinadas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en la descripción, estructuras y fórmulas que siguen, Si bien la invención se describirá junto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende que limiten la invención a tales modalidades. Por el contrario, se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se pueden incluir dentro del alcance de la presente invención.

En otra modalidad, se proporciona un método para tratar una infección por Orthomyxoviridae en un mamífero que lo necesite que comprende administrarle una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I representado por Fórmula II: Fórmula II o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo, donde las variables se definen tal como para Fórmula I.

En una modalidad de la invención, el método para tratar una infección por Orthomyxoviridae administrando un compuesto de Fórmula II, R1 es H. En otro aspecto de esta modalidad R6 es H, CN, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, lquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido. En otro aspecto de esta mocalidad, R6 es H, CN, metilo, etenilo o etinilo. En otro aspecto de esta modalidad R6 es H. En otro aspecto de esta modalidad, R6 es CN. En otro aspecto de esta modalidad, R6 es metilo. En otro aspecto de esta alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R6 es H, CN, metilo, etenilo o etinilo. En otro aspecto de esjta modalidad de esta modalidad, R10 es H, halógeno o CN. En otro aspecto de esta modalidad R10 es H. En otro aspecto de esta modalidad, R 0 es halógeno. En otro aspecto de esta modalidad, R8 es NR 1R12. En otro aspecto de esta modalidad, R8 es NH2. En otro aspecto de esta modalidad, R8 es OR11. En otro aspecto de esta modalidad, R8 es OH. En otro aspecto de esta modalidad R es H. En otro aspecto de esta modalidad, RM es NR11R12. En otro aspecto de esta modalidad, R es NH2. En otro aspecto de esta modalidad, RE es H, -C(=0)R , -C( = 0)OR . En otro aspecto de esta modalidad, Ra es H. En otro aspecto de esta modalidad, R7 H, -C( = 0)R", -C( = 0)OR11 o . En otro aspecto de esta modalidad, R7 es H. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es; En una modalidad de la invención, el método para tratar una infección por Orthomyxoviridae mediante la administración de un compuesto de Fórmula II, cada R1 y R6 es H. En ot aspecto de esta modalidad, R10 es H, halógeno, CN, CHO, heteroarilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, R10 es H, halógeno o CN. En otro aspecto de esta modalidad R 0 es otro aspecto de esta modalidad, R es halóg eno. En otro aspecto de esta modalidad, R es NR R . En otro aspecto de esta modalidad, R8 es NH2. En otro aspecto de esta modalidad, R8 es OR11. En otro aspecto de esta modalidad, R8 es OH. En otro aspecto de esta modalidad R9 es H. En otro aspecto de esta modalidad, R9 es NR 1R12. En otro aspecto de esta modalidad, R9 es NH2. En otro aspecto de esta modalidad, Ra es H, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11. En otro aspecto de esta modalidad, R! es H. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es H, -C( = 0)R11, -C( 0)0R11 o En otro aspecto de esta modalidad R7 es H. En otro aspecto de esta modalidad, R7 es En una modalidad de Fórmulas l-ll, R11 R 12 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos jde carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 rbono, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo sustituido, miembros donde cualquiera de los átomos de carbono de tal anillo heterocíclico puede remplazarse opcionalmente con -O-, -S- o NRa-. Por lo tanto, a modo de ejemplo y de modo no limitado, la porción -NR11R12 puede ser representado por los hetlerociclos: y similares.

En otra modalidad de Fórmulas l-ll, cada R3, R5, R6, R 11 R es, independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, donde tales alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono son, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más de halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa. Por lo tanto, a modo de ejemplo y de modo no limitado, R3, R4, R5, R6, R 1 o R12 pueden representar las porciones tales como -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3> -(CH2)6NH2 y similares.

En otra modalidad de Fórmulas l-ll, R3, R5, R6, R11 o R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de tal| alquilo de 1 a 8 átomos de carbono mencionado puede remplazarse opcionalmente con -O-, -S- o -NRa-. Por lo tanto, a modo de ejemplo y de modo no limitado, 11 R12 pueden representar las porciones tales como -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH|2)6N(CH3)2 y similares.

En otra modalidad, se proporciona un cjompuesto de Fórmulas l-ll que es: una sal o un éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

Definiciones A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases como se usan en la presente tengan los siguientes significados: Cuando se utilizan marcas comerciales en la presente, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto de esa marca comercial y el o los ingredientes farmacéuticos activos del producto de la marca comercial. \ Como se utiliza en la presente, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de Fórmula I" significan un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo. De manera similar, con respecto a intermedios aislables, la frase "un compuesto de Fórmula (número)" significa un compuesto de esa fórmula sales aceptables farmacéuticamente de lo mismo.

"Alquilo" es hidrocarburo que contiene átomos de carbono normal, secundario, terciario o cíclico. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C-|-C20), 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo d-Ce), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-C6) Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, de modo no limitado metilo (Me, -CH3), etilo (Et', -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i.-Pr, [-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, a-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (L-Bu, [-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (rvpentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3- j hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilq (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2 metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (¦ C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y octilo (-(CH2)7CH3).

"Alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula jOalquilo, en el cual un grupo alquilo, como se definió anteriormente, está unido a la molécula principal mediante un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi d-C 2), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi Ci-C6). Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, de modo no limitado, metoxi (-0-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 u -OEt), t-butoxi (-0-C(CH3)3 u -OtBu) y similares.

"Haloalquilo" es un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo son remplazados con un átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C20), 1 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo CfC^), o 1 a átomos de carbono (es decir, alquilo Ci-Ce). Ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, de modo no limitado, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 y similares. i "Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace doble í;p2, carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C8) o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, de modo no limitado, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (- CH2CH2CH2CH2CH = CH2).

"Alquinilo" es un hidrocarburo que contieHe átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple sp, carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C2o), 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C8) o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, de modo no limitado, acetilénico (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares.

"Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o lineal o cíclica que tiene dos centros radicales monovalentes derivados mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de este átomo de carbono o dos diferentes, de un alcano principal. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquileno típicos incluyen, de modo no limitado, metileno (-CH2-)J , -etilo (- CH(CH3)-), ,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH: 2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), ,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.

"Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o lineal o cíclica que tiene dos centros radicales monovalentes derivados mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de este átomo de calbono o dos diferentes de un alqueno principal. Por ejemp o, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Radicales alquenileno típicos incluyen, de modo no limitado, 1 ,2-etileno (- CH = CH-)- "Alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo ¡nsaturado, de cadena ramificada o lineal o cíclica que tiene radicales monovalentes derivados mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de este átomo de carbono o dos diferentes de un alquino principal. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Radicales alquinileno típicos incluyen, de modo no limitado, acetileno (-C=C-), propargilo (¦ CH2C=C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=C-).

"Amino" generalmente se refiere a un radical dé nitrógeno el puede considerarse un derivado de amoníaco, que tiene la fórmula -N(X)2, donde cada "X" es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, carbociclilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, etcétera. La hibridación del nitrógeno es aproximadamente sp3. Los tipos no limitados de amino incluyen -NH2, -N(alquilo)2, -NH(alquilo), -N(carbociclilo)2, -NH(carbociclilo), -N(heterociclilo)2, -NH(heterociclilo) , -N(arilo)2, -NH(arilo), -N(alquil)(arilo), -N(alquil)(heterociclilo), -N (carbocicl i l)( heterociclilo), -N(aril)(heteroarilo), -N(alquil)(heteroarilo), etcétera. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo.

Ejemplos no limitados de grupos amino incluyen -NH2, -NH(CH3), ¦N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(fenilo) -N(fenilo)2, ¦NH(bencilo), -N(bencilo)2, etcétera. Alquilamino sustituido generalmente se refiere a grupos alquilamino, como se definieron anteriormente, en los cuales al menos un alquilo sustituido, como se define en la presente, está unido al átomo de nitrógeno del amino. Ejemplos no limitados de alquilamino sustituidos incluyen -NH(alquileno-C(0)-OH), -NH(alquileno-C(0)-0-alquilo), -N(alquileno-C(0)-OH)2, -N(alquileno-C(0)-0-alquilo)! 2, etcétera.

" A r i I o" significa un radical hidrocarburo aromático derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillos aromático principal. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, de modo no limitado, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenijlo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.

"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acícli¡co en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono del extremo o sp , es remplazado con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, de modo no limitado, bencilo, 2-feniletan-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1 -ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender de 7 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo tiene de 6 a ¡14 átomos de carbono.

"Arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono del extremo o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, es remplézado con un radical arilo. La porción arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo descritos en la presente y la porción alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquenilo descritos en la presente. El grupo arilalquenilo puede comprender de 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono y la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono.

"Arilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono del extremo o sp3, pero también un átomo de carbono sp, es remplazado con un radical arilo. La porción arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo descritos en la presente y la porción alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos alquinilo descritos en la presente. El grupo arilalquinilo puede comprender de 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono y la porción arilo tiene de 6 a 14 átomos de carbono.

El término "sustituido" con respecto a alquilo, alquileno, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo carbociclilo, etcétera., por ejemplo, "alquilo sustituido", "alquileno sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterocic ilo sustituido y "carbociclilo sustituido" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamen e, en el cual uno o más átomos de hidrógeno se remplazan cada uno independientemente con un sustituyente que no sea hidrógeno. Sustituyentes típicos incluyen, de modo no limitado -X, -Rb, -O", = 0, -OR , -SR , -S\ -NRb2, -N + R 3, =NRb, -CX3) -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -NO, -N02l =N2, -N3, -NHC( = 0)R -OC( = 0)Rb, -NHC( = 0)NRb2, -S( = 0)2-, -S( = 0)2OH, -S( = 0)2Rb, OS( = 0)2ORb, -S( = 0)2NR 2, -S( = 0)Rb, -OP( = 0)(OR )2, P( = 0)(ORb)2, ¦P( = 0)(0-)2, -P( = 0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0"), -C( = 0)R , -C( = 0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORD, -C(0)0", -C(S)OR , -C(0)SRiD, -C(S)SR -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C( = NRb)NRb2, donde cada es independientemente un halógeno: F, Cl, Br o I; yj cada Rb es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo o un grupo protector o la porción profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también pueden sustituirse de manera similar. A menos que se indique lo contrario, cuando el término "sustituido" se utiliza junto con grupos tales como arilalquilo, los cuales tienen dos o más las porciones capaces de sustitución, los sustituyentes pueden unirse a la porción arilo, a¡ la porción alquilo, o a ambos.

El término "profármaco" tal como se usa en la presente se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera el fármaco, es decir, el ingrediente activo, como resultado de una o más reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotolisis y/o reacciones químicas metabólicas. Por lo tanto, un profármaco es un análogo modificado covalentemente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.

El experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros las porciones de los compuestos de Fórmulas l-ll deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil el cual puede formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de Fórmulas l-ll que tienen tal estabilidad están contemplados y comprendidos dentro del alcance de la presente invención. j "Heteroalquilo" se refiere a u o más átomos de carbono han n heteroátomo, tal como, O, N o S. e carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula principal es remplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etcétera), una amina ( por ejemplo, -NHCH3) -N(CH3)2, etcétera.) o un grupo tioalquilo (| or ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono que no está en el extremo del grupo alquilo que no está unido a la molécula principal es remplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O N o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquiléter (por ejemplo, -CH2CH2-0-CH3, etcétera.), una alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etcétera.), o un tioalq uiléter (por ejemplo, -CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono del extremo del grupo alquilo es remplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2) o un grupo alquiltiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemp o, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroa|lquilo C-i-C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

"Heterociclo" o "heterociclilo", tal como se¡ usa en la presente, incluye a modo de ejemplo y no de modo limitado aquellos heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocvclic Chemistry (W.A. Benjamín, Nueva York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, |7 y 9; The Chemistry of Heterocvclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 a la fecha), en particular los tomos 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una modalidad específica de la invención "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en la presente, donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 oj 4) átomos de carbono han sido remplazados con un heteroátomo (por ejemplo O, N o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente entre ellos grupos carbonilo. Un ejemplo no limitado de heterociclilo sustituido con carbonilo es: Los ejemplos de heterociclos incluyen, a modo de ejemplo y de modo no limitado, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo ilo, ilo, ilo, ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H- pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, | quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazol¡lo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilq m o rf o I i n i I o , oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo y bis-tetrahidrofuranilo: A modo de ejemplo y de forma no limitada, los heterociclos unidos por carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, la posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, la posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posicióiji 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, la posición 2 o 3 de una aziridina', la posición 2, 3 o 4 de una azetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina . Aún más típicamente, los heterociclos unidos por carbono incluyen 2-piridilo, 3 - p i r i d i I o , 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3- piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinMo, 2-pirazinilo, 3-p¡raz¡nilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, tiazolilo o 5-tiazolilo.

A modo de ejemplo y no limitadamente, los heterociclos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazol¡na, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol o isoindolina, la posición 4 de una morfolina y la posición 9 de un carbazol o ß-carbolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos por nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1 pirrolilo, 1 imidazolilo, 1-pirazolilo y 1 -piperidinilo.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono del extremo o sp3, es remplazado con un radical heterociclilo (es decir, una porción heterociclilo-alquileno). Los grupos heterociclilal( uilo típicos incluyen, de modo no limitado, heterociclilo-CH2-, 2-(heterociclil)etan-l -ilo y similares, donde la porción "heterociclilo" incluye cualquiera de los grupos heterociclilos descritos anteriormente, incluyendo los descritos en Principies of Modern Heterocyclic Chemistry. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heterociclilo puede unirse a la porción alquilo del heterociclilalquilo mediante un enlace carbono-carbono o un enlace carbóno-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquilo comprende de 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo tiene de 2 a 14 átomos de carbono. Ejemplos de heterociclilalquilo incluyen a modo de ejemplo y no limitadamente, heterociclos de 5 miembros que con ienen azufre, oxígeno, y/o nitrógeno tales como tiazolilmetilo, 2- !tiazoliletan-1 -ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etcétera, heterociclos de 6 miembros que contienen azufre, oxígeno, y/o nitrógeno tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, p i r i m id i I met i I o , pirazinilmetilo, etcétera.

"Heterociclilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono del extremo o sp3, pero también un átomo de carbono sp2, es remplazado con un radical heterociclilo (es decir, una porción heterociclilo-alquenileno). La porción heterociclilo [leí grupo heterociclilalquenilo incluye cualquiera de los grupos heterociclilo descritos en la presente, incluyendo aquellos descritos en Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción alquenilo del grupo heterociclilalquenilo incluye cualquiera de los grupos alquenilo descritos en la presente. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heterociclilo puede unirse a la porción alquenilo del heterociclilalquenilo mediante un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquenilo comprende de 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo del grupo heterociclilalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo tiene de 2 a 14 átomos de carbono.

"Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono del extremo o sp3, pero también un átomo de carbono sp, es remplazado con un radical heterociclilo (es decir, una porción heterociclilo-alquinileno). La porción heterociclilo |del grupo heterociclilalquinilo incluye cualquiera de los grupos' heterociclilo descritos en la presente, incluyendo aquellos descritos en Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción alquinilo del grupo heterociclilalquinilo incluye cualquiera de los grupos alquinilo descritos en la presente. Un experto en la técnica también entenderá que el grupo heterociclilo !puede unirse a la porción alquinilo del heterociclilalquinilo median|te un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable El grupo heterociclilalquinilo comprende de 4 a 20 átomos de ¡carbono, por ejemplo, la porción alquinilo del grupo heterociclilalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilp tiene de 2 a 14 átomos de carbono.

"Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Ejemplos no limitados de heteroátomos adecuados que pueden incluirse en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos no limitados de anillos heteroarilos incluyen todos aquellos anillos aromáticos enumerados en la definición de heterociclilo", incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo isoindolilo , purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, b'enzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, ¡soxazoliloj pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etcétera.

"Carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etcétera) o aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, 7 a 12 átomos de carbonos como un biciclo y hasta aproximadamente ele 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 7 átomos del anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6] o anillos espiro fusionados. Ejemplos no limitados de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -ciclopent-1 -enilo 1 -ciclopent-2-enilo, 1 -ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1 -ciclohex-1 -enilo, 1 -ciclohex-2-enilo, 1 -ciclohex-3-enilo y fenilo Ejemplos no limitados de carbociclos biciclo incluyen naftilo, tetrahidi|onaftaleno y decalina.

"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se remplaza con un radical carbociclilo como se describe en la presente. Ejemplos típicos, pero no limitados de grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.

"Arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo como se define en la presente, en el cual un átomo de hidrógeno (el cual puede estar unido a un átomo de carbono o un heteroátomo) ha sido remplazado con un grupo arilo como se define en la presente. Los grupos arilo pueden estar unidos a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo o un heteroátomjo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo arilheteroalquil o resultante proporcione una porción químicamente estable. Porj ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las fórmulas generales alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -ajlquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo, etcétera. Además, cualquiera de las porciones alquileno en fórmulas generales que preceden ¡ puede ser sustituido adicionalmente con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alqjilo, como se define en la presente, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido remplazado con un grupo heteroarilo como se define en la presente. Ejemplos no limitados de heteroarilalquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -GH2-piridazilo, -CH2-pirim¡dilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)-isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(GH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3|)-isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-pirimidilo El término "s porción particular del compuesto de Fórmulas l-ll (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refie na porción donde todos los sustituyentes son hidrógeno o uno o más de los hidrógenos de la porción puede ser remjplazado por i sustituyentes tales como los enumerados en la definición de "sustituido".

El término "opcionalmente remplazado" con r|elación a una porción particular del compuesto de Fórmulas I -I (por ejemplo, los átomos de carbono de tal alquilo de 1 a 8 átomos de carbono puede remplazarse opcionalmente por ¦NRa-) significa que uno o más de los grupos metileno del alquilo de 1 a 8 átomos de carbono puede] remplazarse por 0, 1, 2 o más de los grupos especificados (por ejemplo, -O-, S- o -NRa-).

El término "átomo o átomos de carbono no terminales" con relación a una porción alquilo, alquenilo, alquinil o, alquileno, alquenileno o alquinileno se refiere a los átomos de carbono en la porción que intervienen entre el primer átomo de carbono de la porción y el último átomo de carbono en la porción. Por lo tanto, a modo de ejemplo y no limitado, en porción alquilo -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 o la porción alquileno -CH2(C*)H2(C*)H2CH2- los átomos C* se considerarían átomos de carbono no terminales. ¡ Determinadas alternativas Y e Y1 son óxidos de nitrógeno tales como +N(0)(R) o +N(0)(OR). Estos óxidos de nitrógeno, como se muestran en la presente unida a un átomo de carbono, también pueden representarse por grupos separados por cargas tales , respectivamente y se pretende que sean equivalentes a las representaciones antes mencionadas para los fines de describir esta invención.

"Enlace" o "unión" significa una porción | químico que comprende un enlace covalente o una cadena dd átomos. Los enlaces incluyen unidades repetitivas de alquiloxi (por ejemplo, polietilenoxi, PEG, polimetilenoxi) y alquilamino ¡(por ejemplo, polietilenamino, Jeffamine™); y éster diácido y amidas, que incluyen succinato, succinamida, diglicolato, malonato y caproamida.

Los términos tales como "ligado por oxígeno", "ligado por nitrógeno", "ligado por carbono", "ligado por azufre" o "ligado por fósforo" significa que si un enlace entre dos las porciones puede formarse usando más de un tipo de átomo en una porción, entonces el enlace formado entre las porciones se forma través del átomo especificado. Por ejemplo, un aminoácido ligado por nitrógeno estaría enlazado a través de un átomo de nitrógeno del aminoácido en vez de a través de un átomo de oxígejno o carbono del aminoácido.

A menos que se especifique lo contrario, se pretende que los átomos de carbono de los compuestos de Fórmulas l-ll tengan una valencia de cuatro. En algunas representaciones de estructuras químicas donde los átomos de carbono no tienen una cantidad suficiente de variables unidas para producir una valencia de cuatro, debería asumirse que los sustituyentes de carbono restantes que se necesitan para proporcionar una valencia de cuatro son hidrógeno. Por ejemplo tiene el mismo significado "Grupo protector" se refiere a una porción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un gruRo funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto. La subestructura química de un grupo protector varía ampliamente Una de las funciones de un grupo protector es servir como intermediario en la síntesis del fármaco principal. Los grupos protectores químicos y estrategias de protección/desprotección son conocidos en la técnica. Ver: "Protective Groups in Organic Chemistfy", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores son a menudo utilizados para enmascarar la reactividad de determinados grupos funcionales, para asistir en la eficacia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, fabricar y romper enlaces químicos de forma ¡ordenada y planificada. La protección de grupos funcionales de|un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, tipofí !icidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los intermedios protegidos químicamente pueden ser en sí mismos biológicamente activos o inactivos.

Los compuestos protegidos pueden ex h|i b i r también propiedades alteradas, y en algunos casos, propiedades optimizadas in vitro e in vivo, tal como el pasajej a través de membranas celulares y la resistencia a la secuestro enzimático. En este carácter, protegidos con los efectos terapéuticos denominarse profármacos. Otra función de un convertir el fármaco principal en un profármac el fármaco principal se libera luego de profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden absorberse de manera más efectiva que el fármaco ¡principal, los profármacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco principal. Los grupos protectores se quitan in vitro, en el caso de los intermedios químicos, o in vivo, en el c'aso de los profármacos. Con los intermedios químicos no es particularmente importante que los productos resultantes después de la reprotección, por ejemplo, alcoholes, sean ¡ aceptables fisiológicamente, aunque en general es más deseable si los productos son inocuos desde el punto de vista farmacológico.

"Porción profármaco" significa un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante e metabolismo, sistemáticamente, dentro de una célula, mediante hidrólisis, escisión enzimática o mediante algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en Textbook of Druq Design and Development (1991), P. Krogsgaard -Larsen y H.

Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, págs. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos de profármaco de fosfonato de la invención incluyen, de modo no limitado, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas y fosfasas. las porciones profármaco pueden servir para potenciar solubilidad, absorción y lipofilicidad para optimizar administración, biodisponibilidad y eficacia del fármaco.

Una porción profármaco puede incluir un metabolito activo o un fármaco en sí mismo.

Porciones de fármacos de ejemplo incluyen los aciloximetil ésteres hidrolíticamente sensibles o lábiles -CH2|OC( = 0)R carbonatos aciloximetil -CH2OC( = 0)OR3° donde R30 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a '6 átomos de carbono sustituido, arilo de 6 a 20 átomos de carbono o arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido. El aciloxialquil éster fue utilizado como una estrategia de profármaco para ácidos carboxílicos y luego fue aplicado a fosfatos y fosfonatos por Farquhar y colaboradores (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también las patentes estadounidenses No. 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. En determinados compuestos de la invención, una porción profármaco es parte de un grupo fosfato. El aciloxialquil éster puede utilizarse para administrar ácidos fosfóricos a través de membranas celulares y para potenciar la biodispojnibilidad oral.

Una variante cercana del aciloxialquil éster, el alcoxicarboniloxialquil éster (carbonato), también puede potenciar la biodisponibilidad oral como una porción profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un ejemplo de aciloximetil éster es pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC( = 0)C(CH3)3. Un ejemplo de porción profármaco de aciloximetil carbonato es pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC(=0)OC(CH3)3.

El grupo fosfato puede ser una porción profármaco de fosfato. La porción profármaco puede ser sensible a hidrólisis, tal como, pero no limitado, aquellos que comprenden un grupo pivaloiloximetil carbonato (POC) o POM. De manera alternativa, la porción profármaco puede ser sensible a escisió|n enzimática potenciada, tal como un grupo éster de lactato) o éster de fosfonamidato.

Se indica que los aril ésteres de grupos fósforo, especialmente fenil ésteres, potencian la biodisponibilidad oral (DeLambert y colaboradores (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Los fenil ésteres que contienen un éster carboxílico en posición orto respecto al fosfato también han sido descritos (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Se indica que los ésteres bencílicos generan el ácido fosfónico principal. En algunos casos, los sustituyentes en las posiciones orto- o para-puede acelerar la hidrólisis. Los análogos bencílicos con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de enzimas, por ejempl esterasas, oxidasas, etcétera, las cuales a su vez se someten escisión en el enlace bencílico C-0 para generar el ácido fosfórico y el intermedio metiluro de quinona. Ejemplos de esta clase de profármacos son descritos por Mitchell y colaboradores (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook y colaboradores WO 91/19721. Aun otros profármaco bencílicos han sido descritos contienen un grupo que contiene éster carboxíl ico unido metileno bencílico (Glazier y colaboradores WO 91/19721). Se indica que los profármacos que contienen tio son útiles para la que contienen fósforo (Erion y colaboradores, patente estadounidense No. 6312662).

Debe destacarse que todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compuestos dentro del alcance de Fórmula I o Fórmula II y sales aceptable farmacéuticamente de los mismos se ven comprendidos por la presente invención. Todas las mezclas de tales enantiómeros y diastereómeros se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Un compuesto de Fórmulas l-ll y sus sales aceptables farmacéuticamente pueden existir como polimorfos pseudopolimorfos diferentes. Como se utiliza en la presente, polimorfismo cristalino significa la capacidad de ún compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras cristalinas. El polimorfismo cristalino puede resultar de diferencias en el embalaje del cristal (polimorfismo del embalaje) o diferencias en el embalaje entre diferentes confórmeros de la misma molécula (polimorfismo conformacional). Como se utiliza enj la presente, comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de Fórmulas l-ll y sus sales aceptables farmacéuticamente.

Un compuesto de Fórmulas l-ll y sus sales aceptables farmacéuticamente también pueden existir como un sólido amorfo.

Tal como se usa en la presente, un sólido amorfo es un sólido en el cual no existe un orden de largo alcance de las posiciones de los átomos en el sólido. Esta definición también es aplicable cuando el tamaño del cristal es de dos nanómetros o menos. Pueden usarse aditivos, incluyendo solventes, para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los compuestos de Fórmulas l-ll y sus sales aceptables farmacéuticamente.

Los sustituyentes seleccionados que comprenden los compuestos de Fórmulas l-ll se encuentran presentes hasta una medida recursiva. En este contexto, "sustituyente recursivo" significa que un sustituyente puede repetir otra instancia de sí mismo. Debido a la naturaleza recursiva de tales sustituyentes, en teoría, una gran cantidad de compuestos pueden encontrarse presentes en cualquier modalidad dada. Por ejemplo, R comprende un sustituyente Ry. Ry puede ser R. R puede ser W3.

W3 puede ser W4 y W4 puede ser R o comprender sustituyentes que comprendan Ry. Un experto en la técnica de la química i medicinal entiende que la cantidad total de tales sustituyentes se encuentra razonablemente limitada por las propiedades deseadas del compuesto deseado. Tales propiedades incluye n, a modo de ejemplo y de modo no limitado, propiedades físicas tales como el peso molecular, la solubilidad o log P, propiedades de aplicación tales como la actividad contra el objetivo deseado y propiedades prácticas tales como la facilidad de síntesis.

A modo de ejemplo y no limitado, W3 y Ry son sustituyentes recursivos en determinadas modalidades. Típicamente, cada sustituyente recursivo puede ocurrir independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 3, 2, 1 o 0 veces en una modalidad dada. Más típicamente, cada sustituyente recursivo puede ocurrir independientemente 12 o menos veces en una modalidad dada. Aún más típicamente, cada sustituyente recursivo puede ocurrir independientemente 3 o menos veces en una modalidad dada. Por ejemplo, W3 ocurrirá de 0 a 8 veces, Ry ocurrirá de 0 a 6 veces en una modalidad dada. Aún más típicamente, W3 ocurrirá de 0 a 6 veces, Ry ocurrirá de 0 a 4 veces en una modalidad dada.

Los sustituyentes recursivos son un aspecto deseado de la una cantidad incluye el valor expresado y tiene el significado de un S, se ya W2 donde: j ! cada Y2 es independientemente un enlace, Ó, CR2, NR, fN(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O) o sj(0)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; | M2 es 0, 1 o 2; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C( = Y )R, -C( = Y1)OR, -C( = Y )N(R)2, -N(R)2, - + N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC(=Y1)R, fOC(=Y )OR, átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos] de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alqjuinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, arilo de" 6 a 20 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido, heterociclo de 2 a 8 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 20 átomos de carbono sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido o un grupo protector; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y )Ry, -C(Y1)W -SO,R\ o -S02W5; y Wa es un carbociclo o un heterociclo donde Ws está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos Ry;| Los carbociclos W5 y los heterociclos W5 pueden sustituirse independientemente con 0 a 3 grupos Ry. W5 puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático que comprende un carbociclo o heterociclo mono- o bicíclico. W5 pueden tener de 3 a 10 átomos del anillo, por ejemplo, 3 a 7 átomos del anillo. Los anillos W5 son saturados cuando contienen 3 átomos del anillo saturados o mono-insaturados cuando contienen 4 átomosi del anillo, saturados o mono- o di-insaturados cuando contienen 5 átomos del anillo y saturados, mono- o di-insaturados o aromáticos cuando contienen 6 átomos del anillo.

Un heterociclo W5 puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros del anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros del anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, P y S). Los monociclos W5 heterocíclicos puede tener de 3 a 6 átomos del anillo (2 a 5 i átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S); o 5 o 6 átomos del anillo (3 a 5 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y S). Los biciclos W5 heterocíclicos tienen de 7 a 10 átomos del anillo (6 á 9 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S) dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] jo [6,6]; o 9 a 10 átomos del anillo (8 a 9 átomos de carbono y 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N y S) dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. El heterociclo W5 puede estar unido a través de un carbono, nitrógeno, azufre u otro átomo mediante un enlace covalente estable.

Los heterociclos W5 incluyen por ejemplo, piridilo, isómeros Los carbociclos y heterociclos W5 pueden sustituirse I independientemente con 0 a 3 grupos R, como; se definió anteriorm idos incluyen: Fórmulas l-ll incluyen subestructuras tales como: ¡ ! M12c donde M12c es 1 y Y es un enlace, O, o CR2 Otras modalidades de de los compuestos de Fórmulas I- III incluyen subestructuras tales como: donde cada Y3 es, independientemente, O o N(R). En otro aspecto de esta modalidad cada Y3 es O. En otro as!pecto de esta modalidad, la subestructura es: donde Ry es W5 como se define en la presente.

Otra modalidad las incluye las subestruct donde cada Y2c es, independientemente, O N(Ry) o S.

Otra modalidad de de los compuestos de Fórmulas l-ll incluye las subestructuras donde uno de W o W2 junto con cualquier R3 es -Y3- y el otro de W1 o W2 es Fórmula la. Tal modalidad está representada por un compuesto de Fórmula Ib seleccionado de: Fórmula Ib otro aspecto de la modalidad de Fórmula Ib, cada Y e Y3 es O. En otro aspecto de la modalidad de Fórmula l¡b, W o W2 es Y2b-Rx; cada Y, Y3 e Y2b es O y Rx es: M12c donde M12c es 1, 2 o 3 y cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2 o S. En otro aspecto de la modalidad de Fórmula Ib, W1 o W2 es Y2 -Rx; cada Y, Y3 e Y2b es O y Rx es: donde de Fórmula Ib, donde M12c es 1 y Y2 es un enlace, O, o CR2 Otra modalidad de de los co|mpuestos de Fórmulas l-ll incluye una subestructura: donde W5 es un carbociclo tal como felnilo o fenilo sustituido. En otro aspecto de esta modalidad, la subestructura es: incluye la subestructura: El carbono quiral de las porciones aminoácido y lactato puede ser la configuración R o S de la mezcla racémica.

Otra modalid Fórmulas l-ll es la subestructura: donde cada Y2 es, independientemente, -O- o NH-. En otro aspecto de esta modalidad, Ry es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos d rbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido. En aspecto de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido; R es CH3; y cada Y2 es -NH-. En un aspecto de esta modalidad, W1 y W2 son, independientemente, aminoácidos de origen natural o ésteres de aminoácidos de origen natural ligados por nitrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, W1 y W2 son, independientemente, ácidos 2-hidroxi carboxílicos de origen natural o ésteres de ácido 2-hidroxi carboxílico de origen natural donde el ácido o éster está unido a ? a través del grupo 2-hidroxi.

Otra modalidad d de Fórmula Fórmula II es la subest En un aspecto de esta modalidad, ca|da R* es, j independientemente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. En otro ¡ aspecto de esta modalidad, cada Rx es, independientemente, arilo de 6 a 20 átomos de carbono o arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido.

En una modalidad preferida, donde W y W2 se seleccionan independientemente de una de las fórmulas en Tablas 20.1 - 20.37 y Tabla 30.1 a continuación. Las variables usadas en Tablas 20.1 20.37 (por ejemplo, W , R , etcétera) pertenecen solo a Tablas 20.1 20.37, a menos que se indique lo contario.

Las variables usadas en tablas 20.1 - 20. 37 tienen las siguientes definiciones: cada R21 es independientemente H o alquilo de¡ 1 a 8 átomos de carbono; cada R22 es independientemente H, i 21 R 23 R24 donde cada R24 se sustituye independientemente con 0 a 3 R23; cada R es independientemente R 23a R 23b ,23c o R 23d siempre que cuando R está unido a un heteroátomo, entonces R23 es R23c o R23d; cada R23a es independientemente F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -N02; cada R23b es independientemente Y21; cada R23c es independientemente -Rzx, -N(Rzxj(Rzx), -SR -S(0)R2X, -S(0)2R2X, -S(0)(OR2x), -S(0)2(OR2x), OC( = Y21)R2x, -OC( = Y21)OR2x, -OC( = Y21)(N(R2x)(R2x)), jSC( = Y21)R x, -SC(=Y21)OR2x, -SC( = Y21)(N(R2x)(R2x)), -N(R2|x)C( = Y 1)R2x, -N(R x)C( = Y 1)OR x o -N(R2x)C( = Y21)(N(R2x)(R x)) ; cada R23d es independientemente -C(=Y2 )R x, [C( = Y )OR2x o -C( = Y2 )(N(R2x)(R2x)); cada R2x es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo; o dos R2x tomados junto j con un nitrógeno al cual ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde cualquier I átomo de carbono de tal anillo heterocíclico puede R23; cada W23 es independientemente W24 o W25; cada W24 es independientemente R25 -C( = Y21)R -C(=Y21)W25, -S02R25 o -S02W25; cada W25 es independientemente un carbociclo o heterociclo donde cada W se sustituye independientemente con 0 a 3 grupos R22; y L cada Y21 es independientemente O Tabla 20.36 Tabla 20.37 carb descritos en la presente también incluye una referencia a una sal aceptable fisiológicamente de los mismos. Los ejemplos de sales aceptables fisiológicamente de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, | tal como un I metal alcalino o un alcalinotérreo (por ejemplo, Na + j Li + , K+, Ca + 2 I y g+2), amonio y NR4+ (donde R se define en la presente). Las sales aceptables fisiológicamente de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfámicos, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b) sales formadas con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oiálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido j glucónico, ácido cítrico, ácido mélico, ácido ascórbico, ácido i benzoico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido í poliglutám¡ico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, i ácido p-toluenosulfónico, ácido bence¡nosulfónico| ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, áqido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, 2-hidr¡oxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido etanosulfónico, lisina, arginina, ácido glutámico, glicina, serina, treonina, ?alanina, isoleucina, leucina y similares; y (c) sales formadas a part ¡r de aniones elementales por ejemplo, cloro, bromo y yodo. Las sales aceptables fisiológicamente de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de tal compuesto combinado con un catión adecuado tal como Na+ y NR \ Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán1 aceptables fisiológicamente, es decir, serán sales derivadas de un ácido o una base aceptable fisiológicamente. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son aceptables fisiológicamente también pueden usarse, por ejemplo, en la preparación o purificación de i un compuesto aceptable fisiológicamente. Todas las jsales, ya sea derivadas o no de un ácido o base aceptable fisiológicamente, se encuentran dentro de alcance de la presente invención.

Finalmente, debe entenderse que las composiciones en la presente comprenden compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como también formas zwitteriónicas y combinaciones con cantidades estoiquiométricas de agua como en los hidratos.

Los compuestos de la invención, ejemplificaidos por las Fórmulas l-ll pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o fósforo quirales. Por lo tanto, los compuestos de la invención incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diasjtereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cu lquiera o en todos los átomos quirales asimétricos. En otras I palabras, los centros quirales aparentes a partir de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados oj sintetizados, sustancialmente libres de sus compañeros enantioméricos o diastereoméricos, se encuentran todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales, sustanciales y ópticamente puros, a través de técnicas conocidas tales como, por ejemplo, la sjeparación de sales diastereoméricas formadas con adyuvantes) ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguidos de la ¡reconversión i en las sustancias ópticamente activas. Bn la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza mediante reacciones esteroespecífícas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de inicio deseado. j El término "q ui ra I" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse al compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" hace referencia a moléculas que son superponibles a su compañero de imagen especular. tie a l más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividadesj Las mezclas de diastereómeros se pueden separar en procedimientos analíticos de alta resolución como electroforesis y crjomatografía.

"Enantiómeros" hace referencia a dos estereoisómeros de un i compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.

Las convenciones y definiciones estereoquímicas utilizadas en la presente siguen en general a S. P. Parker, EdJ, McGraw-Hill í Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Bojok Company, Nueva York y EMel, E. y Wilen, S., Stereochemistrlv of Orqanic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamentje activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de la lüz polarizada i plana. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utilizan para denotar la configuración absoíuta de la molécula aproximadamente íde su centro quiral o i sus centros quirales. Los prefijos d y I, D y L o (÷) y ( ) se utilizan enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros! se denomina mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en ujna reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" ¡y "racemato" hacen referencia a una mezcla equimolar de d ios especies enantioméricas, sin actividad óptica. | Siempre que un compuesto que se describe en la presente se sustituye por más de uno del mismo grupo designado, por I ejemplo, "R" o "R1", entonces se entenderá que- los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cadja grupo se selecciona independientemente. Las líneas j onduladas, I , indican el sitio de uniones de enlaces covalejntes con las subestructuras, grupos, las porciones o átomos c En determinados casos, los compuestos ción también pueden existir como isómeros tautoméricos . ^Aunque solo i puede ilustrarse una sola estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplan todas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir tautómeros ene-amina para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus posibles formas tautoméricas se encuentran dentro del alcance de la invención.

Métodos para la inhibición de ARN polimerasa dépendiente de ARN de Orthomyxoviridae Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para inhibir la actividad de la polimerasa del Orthomyxoviridae que comprenden la etapa de tratar una muestra que se sospeche que contenga el virus de Orthomyxoviridae con una composición de la invención.

Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibidores de la polimerasa del Orthomyxoviridae, como intermedios para tales inhibidores o tener otras utilidades como se describe a continuación. Los inhibidores se enlazarán a lugares en la superficie o en una cavidad de la polimerasa del i Orthomyxoviridae que tenga una geometría única para la polimerasa del Orthomyxoviridae. Las composicionesj que se unen a la polimerasa del Orthomyxoviridae pueden unirse 'con diversos grados de reversibilidad. Aquellos compuestos quei se unen de forma sustancialmente irreversible son candidatos ideales para i I usarse en este método de la invención. Una vez m|arcadas, las I composiciones que se unen de forma sustancialmente irreversible i son útiles como sondas para detectar la polimerasa del Orthomyxoviridae. Por consiguiente, la invención se refiere a métodos para detectar la polimerasa del Orthomyxoviridae en una muestra que se sospeche que contenga pplimerasa de Orthomyxoviridae, que comprende las etapas de: tratar una muestra que se sospeche que contenga polimerasa del Orthomyxoviridae con una composición que comprende un compuesto de la invención unido a un marcador y observar el efecto de la muestra en la actividad del marcador. Los marcadores adecuados son bien conocidas en el campo del diagnóstico e incluyen radicales libres y estables', fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscente y cromogenos. Los compuestos de la presente se marcan j de manera convencional mediante el uso de grupos funcionales tales como hidroxilo, carboxilo, sulfhidrilo o amino.

Dentro del contexto de la invención, las muestras que se sospecha que contienen polimerasa del OrthOmyxoviridae incluyen materiales naturales o artificiales tales como organismos vivos; cultivos de células o tejidos; muestras biológicas tales i como muestras de material biológico (sangre, suero,! orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras! de tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua o aire; muestras de bioproducto tal en particular células recombinantes ína deseada y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra i contiene un organismo que produce polimerasa del Orthomyxoviridae, con frecuencia un organismo patógeno dos del dos r la actividad de la polimerasa del Orthomyxoviridae . Típicamente, se aplica uno de los métodos de análisis descritos anteriormente, sin embargo, también se puede aplicar cualquier otroj método, tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un i organismo vivo. ! í Los organismos que contienen polimerasa del j Orthomyxoviridae incluyen el virus Orthomyxoviridae. Los compuestos de esta invención son útiles en el trjatamiento o profilaxis de infecciones por Orthomyxoviridae en animales o en el hombre.

En aun otra modalidad, la presente métodos para inhibir la ARN polimerasa de Orthomyxoviridae en una célula, los cuales contacto una célula infectada con el virus Orthomyxoviridae con I una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula l|-ll; o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de loj mismo, por el cual se inhibe la polimerasa del Orthomyxoviridae .

En aun otra modalidad, la presente solicitud proporciona métodos para inhibir la polimerasa del Orthomyxovmdae en una célula, los cuales comprenden: poner en contactjo una célula infectada con el virus Orthomyxoviridae con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula l-ll; o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, por el cual se inhibe a polimerasa del Orthomyxoviridae. > I En aun otra modalidad, la presente solicitud! proporciona • I -métodos para inhibir la polimerasa del Orthomyxoviridae en una célula, ios cuales comprenden: poner en contactoj una células infectada con el virus Orthomyxoviridae eficaz de un compuesto de Fórmula l-ll; o un éster aceptable farmacéuticamente de lo mism gente terapéutico activo adicional que se se o que ". consiste en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de neuramidasa viral, inhibidores de . neuramid iasa viral, bloqueadores del canal iónico M2, inhi polimerasas dependientes de ARN del sialidasas y otros fármacos usados para causadas por el virus Orthomyxoviridae.

Formulaciones farmacéuticas Los compuestos de esta invención se encuentrjan formulados con portadores y excipientes convencionales, los cuales se seleccionarán de acuerdo con la práctica común. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril y cuando se desean para otra administración que njo sea la oral, serán generalmente isotónicas. Todas las formulaciones opcionalmente contendrán excipientes tales como aquellos que se establecen en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como í dextrano, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente de 3 a aproximadarrfente de jl 1 , pero es comúnmente de aproximadamente de 7 a 10. ¡ Si bien es posible que los ingredientes i activos se administren solos, puede ser formulaciones farmacéuticas. Las tanto para el uso veterinario como un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más portado de manera opcional, otros ing portadores deben ser "aceptables" en el sentido de queísean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos. - j Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración que anteceden. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediantejcualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia! Las técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios.

En general, las formulaciones se preparan asocian o de manera uniforme y profunda, el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si fuera necesario, dándole forma al producto. i i Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas, sellos ' o comprimidos que i contienen cada uno una cantidad predeterminada dejl ingrediente activo, como un polvo o granulos, como; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no iacuoso, ¿ como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo se puede administrar también como un bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se fabrica mediante compresión o moldeado, opcicnalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar mediante compresión del ingrediente activo en una máquina adecuada en orma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, mezclados opcibnalmente con ¡ un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, | conservante, tensioactivo o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en u ada una mezcla del ingrediente activo en con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o ranurarse y opcionalmente se formulan de modo de proporcionar una liberación retardada o controlada d|el ingrediente activo a partir de los mismos.

Para las infecciones oculares o de ©tros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones ¡ se aplican preferiblemente como un ungüento o crema tópica que contiene el i o los ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20% p/p (incluyendo uno o más ingredientes activos en un intervalo de entre 0.1% y 20% en incrementos de 0.1% p/p, tal i como 0.6% p/p, 0.7% p/p, etcétera), preferiblemente 0.2 a 15% I p/p y más preferiblemente 0.5 a 10% p/p. Cuando se¡ formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de ungüento parafínica o miscible ten agua.J De manera i I alternativa, los ingredientes activos pueden form|ularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua.

Si se desea, la fase acuosa de la base cremosa puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitcj il, glicerol y polieiilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas dé los mismos. i Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que mejora ¡a absorción o penetración del ingrediente activo en la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen' sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. j La fase oleosa de las emulsiones de esta invjención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera que se conoce. Si bien la fase puede comprender meramente un emulsionante (de otra manera conocido como | emulgente), comprende, de manera deseable, una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceitero tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un Emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante liprofílico quej actúa como i estabilizante. También se prefiere incluir tanto un 'aceite como una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin !estabilizante i o estabilizantes componen la llamada cera emulsionante y la cera i junto con el aceite y la grasa componen la llamada base de l ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las graso, que no manche y lavable, con una consistencia adecuada para evitar las pérdidas en tubos u otros recipientes. Pueden utilizarse ésteres de alquilo mono- o dibásicos, de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato Ide isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla dé ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP; los últimos tres I son los ésteres que se prefieren. Estos pueden usarse solos o combinados, dependiendo de las propiedades requeridas. De i manera alternativa, se utilizan lípidos con un punto d;e fusión alto tales como parafina blanca suave y/o parafina líquida u otros aceites minerales. ' j i Las formulaciones farmacéuticas, 'de acuerdo con la presente invención, comprenden una combinación de jacuerdo con la invención junto con uno o más portadores o ¡ excipientes aceptables farmacéuticamente y opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas qué contienen el agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentejs colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar unja preparación I agradable al paladar. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes aceptables farmacéuticamente no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio; agentes desintegrantes y de granulación, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como éstearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas I conocidas incluyendo microencapsulaoión para j retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y de esa manera proporcionar una acción sostenida durante un período de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede usar un material I de acción retardada tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. j Las formulaciones presentarse como cápsulas activo se mezcla con un fosfato de calcio o caolín, donde el ingrediente activo se mezcla con agua oj un medio de aceite, tai como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas de la invención jcontienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia y agentes dispersantes o humectantes tales como una fosfatada de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de con nsación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato j de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (|por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno). Las suspensiones acuosas tamblién pueden contener uno o más conservantes, tales como etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes :colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes ! edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como i aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafinaj líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílijco. Se puede agregar agentes endulzantes, tales como los \ establecidos ! anteriormente, y agentes saborizantes para propjorcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar por medio de la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables de a invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por medio de la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agerites ¡dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por aquellos descritos anterior-men^te. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. J Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en; agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de maní, un aceite mineral, tal como'parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural tales como goma jacacia y goma tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán y I productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilenoj sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden jíormular con agentes edulcorantes tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, un agente saborizante o colorante.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como ! una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo cori la técnica conocida, usando los agentes dispersantes o hujmectantes y agentes de suspensión adecuados que se ¡mencionaron anteriormente. La preparación inyectable; estéril | puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 ,3-butano-diol o preparada co,mo un polvo liofif izado . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solució Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, ceites fijos estériles se pueden utilizar convencionaimente como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, se puede utilizar cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oieico también se pueden usar en la preparación de inyectables. i La cantidad de ingrediente activo que se pu^de combinar con el material portador para producir una forma dje dosificación unitaria variará de acuerdo con el hospedador tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación en el tiempo que se desea para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de un material poríador que puede variar de i aproximadamente de 5 a aproximadamente de Í95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, i!ina solución acuosa destinada a la infusión intravenosa puede j contener de aproximadamente de 3 a aproximadamente de ¡500 µg de ingrediente activo por mililitro de solución, de modo que pueda ocurrir la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de I aproximadamente de 30 ml/hora. I Las. formulaciones adecuadas para la al ojo también incluyen gotas para los ojos activo se disuelve o suspende en un especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo está preferiblemente formulaciones en una concentración de 0. ventajosa de 0.5 a 10% y particularmente aproximadamente de Las formulaciones adecuadas para la adminis|tración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, a menudo sacarosa j y acacia o presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o salicilato.

Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, j por ejemplo, en el intervalo de entre 0.1 a 500 micrones,! tal corno 0.5, 1, 30, 35, etcétera, las cuales se administran mediante urja inhalación rápida a través de las fosas nasales o mediante la ¡inhalación a través de la boca de modo de alcanzar los alvéolos. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adas para la administración en aerosol o polvo seco pueden ¡prepararse de i acuerdo con métodos convencionales y pueden adnhinistrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestosj usados hasta i el momento en el tratamiento o profilaxis de las infecciones por Orthomyxoviridae como se describe a continuación.

En otro aspecto, la invención es una composición inhalable compatible fisiológicamente, no irritante, segura, eficaz y novedosa que comprende un compuesto de Fórmula¡ l-ll o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, adecuadas para tratar infecciones por Orthomyxoviridae y bronquiolitis pjotencialmente asociada. Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas son sales ácidas inorgánicas incluyendo sales del clorhidrato, bromhidrato, sulfato o fosfato ya que pueden usar menos •¦ . irritación pulmonar. Preferiblemente, la formulació inhalable se administra en el espacio endobronquial en un jaerosol que comprende partículas con un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de entre aproximadamente de 1 y aproximadamente de 5 pm. Preferiblemente, el compuesto de Fórmula l-ll se formula para administración en aerosol utilizando un¡ nebulizador, inhalador de dosis medida presurizado (p DI) o inhalador de polvo seco (DPI). j i Ejemplos no limitados de nebulizadores incluyen, nebu lizadores de atomización, a chorro, ultrasónicos, presurizados, de placa porosa con vibración o equivalentes, incluyendo aquellos nebulizadores que u administración por aerosol adaptativa medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Compl ¡1, S1-S10). Un nebulizador a chorro utiliza presión de aire para dividir una solución líquida en gotas de aerosol. Un nebulizador ultrasónico funciona mediante un cristal piezoeléctrico* que divide un líquido en pequeñas gotas de aerosol. Un sistema de nebulización presurizado fuerza la solución bajo presión a través de pequeños poros para generar gotas de aerosol. Un dispositivo de placa porosa con vibración utiliza vibración rápida para dividir una corriente de líquido en tamaños de gotas apropiadosj.

En una modalidad preferida, la formulación para la nebulización se administra en el espacio ial en un aerosol que comprende partículas MMAD predominantemente entre aproximadamente de| 1 µ m y aproximadamente de 5 µ?? utilizando un nebulizador capaz de aerosolizar la formulación del compuesto de Fóijmula l-ll en partículas de la MMAD requerida. Para que sea óptimamente eficaz terapéuticamente y para evitar efectos secundarios de las vías respiratorias superiores y sistémicas, la mayoría de las partículas aerosolizadas no deberían tener una MMAD mayor que aproximadamente de 5 pm. Si un aerosol contiene una gran cantidad de partículas con una MMAD mayor que 5 pm las partículas se depositan en las vías respiratorias superiores disminuyendo la cantidad de fármaco administrado' al sitio de inflamación y broncoconstricción en las vías respiratorias inferiores. Si la MMAD del aerosol es menor que aproximadamente de 1 µ?t? entonces las partículas tienen una tendencia a mantenerse suspendidas en el aire inhalado y se exhalan posteriormente durante la exhalación.

Cuando se formula y administra de acuerdo con el método invención, la formulación de aerosol para nebulización administra una dosis eficaz terapéuticamente del compuesto de Fórmula l-ll al sitio de la infección por suficiente para tratar la infección por Orth cantidad de fármaco administrado debe ajustarse paira que refleje la eficacia de la administración de una dosis eficaz I terapéuticamente del compuesto de Fórmula En una modalidad preferida, una combinación de la ulación de aerosol acuosa con el nebulizador atomiza a chorro, presurizado, de placa porosa con vibración o ultrasónico permite, dependiendo del nebulizador, aproximadamente de, al menos, 20, hasta aproximadamente de 90%, típicamente aproximadamente de 70% de administración de la dosis administrada del compuesto de Fórmula l-ll en las vías respiratorias. En una modalidad preferida, se administra al menos aproximadamente de 30 a aproximadamente de 50% del compuesto activo. Más I preferiblemente, se administra aproximadamente! de 70 a ! aproximadamente de 90% del compuesto activo. j En otra modalidad de la presente invención, un compuesto de Fórmula l-ü o una sal aceptable farmacéu de lo mismo, se administra como un polvo · seco . Los compuestos de la invención se administ forma endobronquial como una formulación de polv seco para administrar de forma eficaz partículas finas del compuesto en el espacio endobronquial utilizando polvo seco o irjihaladores de dosis medida. Para la administración mediante DPI.j el compuesto de Fórmula l-ll se procesa en partículas con, predominantemente, una MMAD entre aproximadamente de 1 p,m y aproximadamente i de 5 pm mediante molienda de secaido por j atomización, procesamiento de fluido crítico o precipitación de 'solución. Los dispositivos de molienda de medio, molienda a chorro y secado i por atomización y procedimientos capaces de producir tamaños i . . ¦ I de partículas con una MMAD de entre aproximadamente de 1 pm y aproximadamente de 5 pm son conocidos en la técnica. En una modalidad, se agregan excipientes al compuesto de Fórmula l-ll antes de procesarlo en partículas de los tamaños réqueridos. En ! otra modalidad, se mezclan excipientes con las partículas del tamaño requerido para ayudar en la dispersión de l:as partículas de fármaco, por ejemplo utilizando lactosa como un excipiente.

I Las determinaciones de tamaño de -partícula! se realizan utilizando dispositivos conocidos en la técnica. Poij ejemplo un impactador de cascada Anderson de múltiples etapas u otro I método adecuado tal como los que se citan específicamente . . · · dentro del capítulo 601 de la farmacopea estad o i que caracterizan dispositivos para aerosoles dentro de los inhaladores de dosis medida y polvo seco, f ! En otra modalidad preferida, un compuesto de Fórmula l-ll se administra como un polvo seco utilizando un ¡dispositivo tal como un inhalador de polvo seco u otros dispositivos de dispersión de polvo seco. Ejemplos no limitados de| inhaladores y dispositivos de polvo seco incluyen los descritos en los ¡ documentos US5,458,135; US5.740.794; i US5775320; US5.785.049; US3,906,950; US4.013.075; ! US4.069.819; US4.995.385; US5, 522,385; US4, 668/218; |uS4, 667,668; US4,805,811 y US5.388.572. Hay dos diseños p'rincipales de I inhaladores de polvo seco. Un diseño es un dispositivo de medición en el cual un depósito para el fármaco está colocado dentro del dispositivo y el paciente agrega una dosis del fármaco en la cámara del inhalador. El segundo diseño es un dispositivo medido en fábrica en el cual cada dosis individual fue fabricada en un contenedor separado. Ambos sistemas dependen de la i formulación del fármaco en pequeñas partículas de ¡MMAD desde 1 pm y aproximadamente de 5 pm y a menudo involucra la co-formulación con partículas excipientes más grandes; tales como, de modo no limitado, lactosa. El polvo del fármaco se¡ coloca en la cámara de inhalación (mediante dispositivo medidor ¡o ruptura de una dosificación medida en fábrica) y el iflujo i n s|p i rato r i o del i paciente acelera el polvo hacia fuera del dispositi v'p y hacia la | cavidad oral. Las características de flujo no laminar del circuito i del polvo causan que los agregados de excipiente-fármaco se descompongan y la masa de grandes partículas excipientes causa su impactación en el fondo de la garganta mientras que las I partículas de fármaco más pequeñas se depjositan en la profundidad de los pulmones. En modalidades preferidas, un compuesto de Fórmula l-ll, r o- una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, se administra como un polvo i seco utilizando cualquiera de los dos tipos de inhalador de polvo i seco como se describe en la presente, donde la MMAD del polvo seco, sin considerar los excipientes, se encuentra predominantemente en el intervalo de 1 pm a aproximadamente de 5 µ??. J En otra modalidad preferida, un compuesto de Fórmula l-ll se administra como un polvo seco utilizando un inhaljador de dosis medida. Ejemplos no limitados de inhaladores y dispositivos de dosis medida incluyen los descritos en los | documentos US5.261.538; US5, 544,647; US5,622,163; S4,955,371; i US3.565.070; US3, 361306 y US6,116,234. En | modalidades preferidas, un compuesto de Fórmula l-ll, o una sal aceptable farmacéuticamente de lo mismo, se administra como un polvo seco utilizando un inhalador de dosis medida donde ¡la MMAD del polvo seco, sin considerar los excipientes, se encuentra predominantemente en el intervalo de aproximadaménte de 1 - 5 pm. ¡ Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen, además del ingrediente activo, los portadores que se conocen en la técnica como adecuados. j Las formulaciones adecuadas para la administración i parenteral incluyen soluciones inyectables estérilesl acuosas y no ! acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que tornan la formulacióni isotónica con ¡ I la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. ¡ i Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiple, tales como ampollas selladas y frascos, y se pueden almacenar en condiciones de liofilización I requiriendo únicamente la adición del portador líquido estéril, por ¡ ejemplo, agua para inyección, inmediatamente ante's de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del i tipo previamente descrito. Las formulaciones de¡ dosificación unitaria que se prefieren son aquellas que -contienen una dosis i diaria o una subdósis unitaria diaria, talrcomo se mencionó , i ¦ . . i anteriormente, o una fracción adecuada de las imismas, del i ingrediente activo. ! Debe comprenderse que, además de los iingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación enj cuestión, por i ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes. | j La invención proporciona adicionalmente pomposiciones I veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como í se define anteriormente con un portador veterinario para los I mismos. I i I Los portadores veterinarios son materiales útiles para i administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otra manera inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias inistrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra Los compuestos de la invención se ¿tilizan para i proporcionar formulaciones farmacéuticas dé liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o más compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada"), en las cuales la liberación del ingrediente activo es controlada y regulada para permitir una dosis: con menor frecuencia o para mejorar el perfil farmacocinético oj de toxicidad de un ingrediente activo determinado. j Dosificación eficaz > \ I ¦. . · La dosis eficaz del ingrediente activo dependejal menos de la naturaleza de la afección que se esté tratando, la ¡toxicidad, de ? si el compuesto se está utilizand bajas) o contra una infección administración y la formulación fa médico utilizando estudios de ¡ncremento| de dosis convencionales. Puede esperarse que sea de aproximadamente .. . ¦ j de 0.0001 a aproximadamente de 100 mg/kg de pes|o corporal por i día; típicamente, de aproximadamente dje 0.01 a aproximadamente de 10 mg/kg de peso, corporal ¡por día; más típicamente, de aproximadamente de .01 a aproximadamente de 5 i mg/kg de peso corporal por día; aún más típicamente, de i aproximadamente de .05 a aproximadamente de 0.5 mg/kg de I peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis que sej prefiere para i un ser humano adulto de aproximadamente 70 j kg de peso corporal puede variar de 1 mg a 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg y puede adoptar la forma de dosi's unitarias o múltiples. f -. \ Vías de administración ^ \ Uno o más compuestos de la invención (a los; que se hace referencia en la presente como los ingredientes; activos) se administra por medio de cualquier vía adecuada par¡a la afección que se vaya a tratar. Las vías adecuadas inclüyen la oral, inhalación, rectal, nasal, tópica (incluyendo la i bucal y la sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica.i intratecal y epidural) y similares. Se comprenderá que la vía preferida puedje variar con, por ejemplo, la afección del receptor. j Terapia combinada j En otra modalidad, la presente solicitud describe i composiciones farmacéuticas que comprenden un ¡compuesto de la presente invención, o una sal, solvato y/o éste de lo mismo ¦ ¦ i aceptable farmacéuticamente, en combinación conj al menos un agente terapéutico adicional y un portador o excipiente aceptable i farmacéuticamente. f | i Para el tratamiento de infecciones por el virus Orthomyxoviridae, preferiblemente, el otro agente terapéutico activo es activo contra las infecciones por el virus Orthomyxoviridae, particularmente infecciones por] el virus de influenza. Ejemplos no limitados de estos otros agentes terapéuticos activos son inhibidores de hemagl'utinina viral, i inhibidores de neuramidasa viral, bloqueadores delj canal iónico M2, ARN polimerasas dependientes de ARN del Orthomyxoviridae y sialidasas. Ejemplos no limitados de los inhibidores de neuramidasa incluyen oseltamivir, zanamivir, i laninamivir, i peramivir y CS-8958. Ejemplos no limitados de los inhibidores del i canal M2 viral incluyen amantadina y rimantadina. j Ejemplos no limitados de inhibidores de ARN polimerasas dependientes de ARN del Orthomyxoviridae son ribavirina y favipira ir. Ejemplos no limitados de sialidasas son DAS181. J Muchas de las infecciones por el virus Orthomyxoviridae son infecciones respiratorias. Por lo tanto, pueden utilizarse agentes terapéuticos activos adicionales para tratar síntomas y secuelas i respiratorias de la infección en combinación con lós compuestos de Fórmula l-ll. Por ejemplo, otros agentesj terapéuticos adicionales preferidos en combinación con los c'pmpuestos de i Fórmula l-ll para el tratamiento de infeccionesj respiratorias virales incluyen, de modo no limitado, bronco'd Matadores y corticosteroides. j Los glucocorticoides, que se introdujeron por primera vez como terapia para tratar el asma en 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), siguen siendo la terapia más potente y consistentemente eficaz para esta enfermedad, aunque su mecanismo de acción todavía no se entiende completamente (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) !l-13, 1985). i Desafortunadamente, las terapias de glucocorticoides orales están asociadas con profundos efectos secundarios! no deseados tales como obesidad central, hipertensión, glaucoma, intolerancia a la glucosa, aceleración de formación de cataratas, pérdida mineral ósea y efectos psicológicos, todos los cuales limitan su uso como agentes terapéuticos a largo plazo (Goodman and Gilman, 10 ma edición, 2001). Una solución ai los efectos secundarios sistémicos es administrar fár¾nacosi esteroideos directamente en el sitio de la inflamación. Los corticosteroides ¡nhalables (ICS) han sido desarrollados para í mittgajr los efectos adversos graves de los esteroides orales. Ejemplos; no limitados de corticosteroides que pueden utilizarse en combinaciones con los compuestos de Fórmula l-ll son dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluorometolona, acetato de fjuorometolona , i loteprednol, etabonato de loteprednol, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona , acetonida de '· ' i triamcinolona, betametasona, diproprionato de b|eclometasona, ¡ metilprednisolona, fluocinolona, acetonida de ; fluocinolona, flunisolida, fluocortin-21 -butilato, flumetasona, j pivalato de i flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de i mometasona, propionato de fiuticasona, ciclesonida; o sales i aceptables farmacéuticamente de los mismos. j Otros agentes antiinflamatorios que funcionan a través de mecanismos de cascada antiinflamatoria también so'n útiles como i agentes terapéuticos adicionales en combinación con los compuestos de Fórmula l-ll para el tratamiento d'p infecciones respiratorias virales. Aplicar "moduladores de transducción de señal antiinflamatorios" (denominados en este texto AISTM), como inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo específicos para PDE-4, PDE-5 o PDE-7), inhibidores de factor de transcripción (por ejemplo bloqueando NFKB a través de la inhibición de IKK) o inhibidores de la cinasa (por ejemplo bloqueando P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR o Syk) es un enfoque lógico para suprimir la inflamación mientras que estias pequeñas moléculas se dirigen a una cantidad limitada de vías intracelulares comunes - esas vías de transducción de señal que son puntos críticos para la intervención terapéutica anti- inflamatoria (ver el análisis de P.J. Barnes, 2006). ÍEstos agentes I terapéuticos adicionales no limitados incluyen: (2|-dimetilamino-etil)-amida del ácido 5-(2,4-difluoro-fenoxi)-1 -isobujtil-1 H-indazol-6-carboxílico (inhibidor de la cinasa P38 Map ARRY-797); 3-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-difluor'ormetoxi-benzamida (inhibidor de PDE-4 Roflumilast); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-fenil-etil]-piridina (¡inhibidor de i PDE-4 CDP-840); N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluorometoxi)-8- j [(metilsulfonil)amino]-1-dibenzofurancarboxamida (inhibidor PDE-4 Oglemilast); N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1 H-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inhibidor dej PDE-4 AWD 12-281); (3,5-dicloro-1 -oxi-piridin-4-il)-amida del ác'ldo 8-metoxi-2-trifluorometil-quinolin-5-carboxílico (inhibidor dej PDE-4 Sch 351591); 4-[5-(4-fluorofenil)-2-(4-metanosulfinil-fenil)-1 H- i imidazol-4-il]-piridina (inhibidor de P38 SB-2038¡50); 4-[4-(4- I fluorc-fenil)-1 - (3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-1 H-imidazól-2-il]-but-3-in-1-ol (inhibidor de P38 RWJ-67657); éster de 2-dietilamino-etilo del ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexanocarboxílico (profármaco de éster de 2-dietil-etilo de i Cilomilast, inhibidor de PDE-4); (3-cloro-4-'fluorofen¡il)-[7-metoxi- 6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-amina ¡ (Gefitinib, inhibidor de EGFR); y 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-;N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida i (Imatinib, inhibidor de EGFR). ¡ Las combinaciones que comprenden broncodilatadores agonistas de ios adrenoreceptores ß2 : inhalables tales como formoterol, albuterol o salmeterol con los compuestps de Fórmula i l-ll también son combinaciones adecuadas, pero j no limitadas, útiles para el tratamiento de infecciones respiratoriajs virales. i Las combinaciones de broncodilatadores agonistas de los adrenoreceptores ß2 inhalables tales como ¡formoterol o ¡ salmeterol con ICS también se utilizan para tratar tanto la broncoconstricción como la inflamación (Symbicorjt® y Advair®, I respectivamente). Las combinaciones que comprenden estas i combinaciones de ICS y agonistas de l¾s adrenoreceptores ß2 i junto con los compuestos de Fórmula l-ll también son combinaciones adecuadas, pero no limitadas, útiles para el ! . . . tratamiento de infecciones respiratorias virales. ! Para el tratamiento o profilaxis de broncjoconstricción i pulmonar, los anticolinérgicos son de uso potencial y, por lo tanto, útiles como agentes terapéuticos adicionales en combinación con los compuestos de Fórmula l-ll para el tratamiento de infecciones respiratorias virales. Estos anticolinérgicos incluyen, de modo no lirpitado, antagonistas del receptor muscarínicos (particularmente del subtipo M3) que han mostrado eficacia terapéutica en el horrfbre para e¡l control del tono colinérgico en COPD (Witek, 1999); (1-met¡l-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 1 -{4-hidrox¡-1 -[¾,3,3-tris-(4-¡fluoro-fenil)-propionil]-pirrolidin-2-carbonil}-pirrolidin-2-carboxílico;; 3- [3- (2-dietilamino-acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-8-isopropil-8-ímetil-8- i j • ' ¦ I I azonia-biciclo[3.2.1]octano (lpratropio-N,N-dietilglicinato); éster de 1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il del ácido 1 -cíclohejxil -3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (Solifenacina);? éstejr de 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo del ácido 2-hidroximetil-4-metanosulfinil-2-fenil-butírico (Revatropato); 2-{1 -[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (Darifenacina); 4-azepan-1-il-2,2-difenil-butiramida (Buzepida); 7-[3-.(2-d ieti lamin o- I acetoxi)-2-fenil-propioniloxi]-9-etil-9-metil-3-oxa-9-a|Zonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonano (oxitropio-N,N-dietilglicinato); 7-[2-(2-dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dirnetil-3-oxa-9- I azonia -triciclo [3.3.1.02,4]nonano (tiotropio-N,N-dietilglicinato); éster' de 2-(3-diisopropilamino-1 -fenil-propil)-4-métil-fenilo del ácido dimetilamino-acético (tolterod¡n-N,N-dimetilglicinato); 3- [4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-il]-1-metil-1-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-pirrolidinio; 1-[1-(3-fluoro-bencil)-piperidin-4-il]- 4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1-ciclooctil-3-(3- I metoxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 -fenil-prop-2-in-i-ol; 3-[2-(2-dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (aclidinio-N,N-dietilg|licinato); o éster de 1 -metil-1 -(2-fenoxi-etil)-piperidin-4-ilo del ácido (2-dietilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-il-acético. ¡ I Los compuestos de Fórmula l-ll también pueden combinarse í con agentes mucolíticos para tratar tanto la infección como los síntomas de infecciones respiratorias. Un ejemplo no limitado de un agente mucolítico es ambroxol. De manera similar, los compuestos de Fórmula l-ll pueden combinarse expectorantes para tratar tanto la infección como los síntomas de infecciones respiratorias. Un ejemplo no limitado de expectorante es j guaifenesina. ¡ La solución salina hipertónica nebulizada se utiliza para mejorar la depuración inmediata y a largo plazo de las vías respiratorias pequeñas en pacientes con enfermedades I i pulmonares (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266). Los compuestos de Fórmula l-ll también pueden combinarse con la so ilución salina hipertónica nebulizada particularmente cuando la |infección por virus Orthomyxoviridae se complica con brorlquiolitis. La combinación de los compuestos de Fórmula l-ll 'con solución I salina hipertónica también puede comprender cualquiera de los i agentes adicionales discutidos anteriormente. Enj un aspecto prefe ido, se utiliza soiución salina hipertónica nebulizada a aproximadamente del 3%. ' También es posible combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos activos adicionales i en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea o secuencial a un paciente. La terapia combinada I puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. > i La coadministración de un compuesto de la invención con i uno o más agentes terapéuticos activos adicionales ein general se I I refiere a la administración simultánea o secuiencial de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos activos adicionales, de manera que las cantidades eficaces terapéuticamente del compuesto de la invención y líos uno o más agentes terapéuticos activos adicionales estén ambos presentes en el cuerpo del paciente.

La coadministración incluye la de dosis unitarias de los compuestos de la invención antes ojdespués de la administración de dosis unitarias de uno o Jmás agentes terapéuticos activos adicionales, por ejemplo, la administración i de los compuestos de la invención con segundos, minutos u horas ¡ de diferencia de la administración de uno o |más agentes terapéuticos activos adicionales. Por ejemplo, una jdosis unitaria de un compuesto de la invención puede ero, seguida segundos o minutos después por l una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos adicionales. De manera alternativa, primero puede ¡administrarse una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención luego de unos segundos minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de la invención primero, seguida,! luego de un periodo de horas (por ejemplo, de 1 a 12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos adicionales. En otros casosj puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos activos adicionales primero, seguida] luego de un i periodo de horas (por ejemplo, de 1 a 12 lloras), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención. j La terapia combinada puede proporcionar "sinergia" y efecto "sinérgico", es decir, el efecto que se lograj cuando los ingredientes activos utilizados en conjunto es superior a la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos de forma individual. Un efecto sinérgico puede lograrse- cuando los ingredientes activos son: (1) co-formulados y administrados simultáneamente en una formulación combinada; (2) administrados de manera alternada o en paValelo como ¡ formulaciones separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se administran en una terapia alternada, se puede alcanzar un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran secuencialmente, por ejemplo, en comprimidos, pildoras o cápsulas separadas o mediante diferentes inyecciones i en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra secuencialmente, es decir, en serie, una dosis i eficaz de cada ingrediente activo, mientras que en la terapia combinada se administran a la vez dosis eficaces de dos o más ingredientes activos. Un efecto antiviral' sinérgico denota un i efecto antiviral que es mayor a los efectos puramente aditivos que se prevén de los compuestos individuales de la combinación. i I ! ¡ i Métodos de tratamiento de pacientes En aun otra modalidad, la presente solicitud proporciona i métodos para tratar la infección por /thomyxoviridae en un paciente, los cuales comprenden: administrarle al j paciente una I cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto jde Fórmula I- i II; o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo. j En aun otra modalidad, la presente solicitud proporciona I métodos para tratar la infección por virus Orthomyxoviridae en un i paciente, los cuales comprenden: administrar al ¡paciente una I cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto ele Fórmula I- i II, o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo i mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, donde se inhibe la polimerasa del Orthomyxoviridae. j En aun otra modalidad, la presente solicitud! proporciona métodos para tratar la polimerasa del Orthomyxoviridae en una ? célula, los cuales comprenden: administrarle al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I-II; o una sal, solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional que se selecciona del grupo que consiste en interferones, ¡análogos de ribavirina, inhibidores de emaglutinina viral, inhibidores de neuramidasa viral, bloqueadores del canal iónico M2j, inhibidores de ARN polimerasas dependientes de AF¾N del Orih myxoviridae , sialidasas y otros fármacos usados para tratar ! infecciones i causadas por el virus Orthomyxoviridae.

En aun otras modalidades, la presente solicitud proporciona I el uso de un compuesto de la presente invención o una sal, i solvato y/o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo para la preparación de un medicamento para tratar infecciones por 1 Orthomyxoviridae en un paciente. ¦ ' j Metabolitos de los compuestos de la invención j I Dentro deí alcance de la invención también se encuentran los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente, en la medida en que tales productos sean novedosos y no evidentes en la técnica anterior. Tales productos pueden i resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto ¡administrado, i debido principalmente a procesos enzimáticos. Por ¡consiguiente, la invención incluye compuestos novedosos y no evidentes producidos mediante un proceso que comprend|e poner en contacto un compuesto de esta invención con gn mamífero durante un periodo de tiempo suficiente como para ; proporcionar un producto metabólico de este. Tales productos se identifican típicamente preparando un compuesto radiomarcado de la invención (por ejemplo, 14C o 3H), administrándolo de forma parenteral en una dosis detectable (por ejempl'o, mayor a aproximadamente de 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cobayo, mono o ser humano, dejando pasajr un tiempo suficiente como para que se produzca el ¡metabolismo (típicamente aproximadamente de 30 segundos a' 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras i muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente debido a que están marcados (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolitos se determinan de manera convencional, por ejemplo, por medio de análisis EM o I RMN. En general, el análisis de los metabolitos se lleva a cabo de la misma manera que los estudios de metabolismo* de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los productos de la conversión, mientras no se> encuentren de otra manera ¡n vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, i incluso si no poseen actividad inhibitoria de la polimerasa del Orthomyxoviridae propia. j Las recetas y métodos para determinar la estabilidad de los compuestos en secreciones gastrointestinales sucedáneas son i conocidos. Los compuestos se definen en la presente como estables en el tracto gastrointestinal cuando : menos de aproximadamente de 50 moles por ciento de los grupos protegidos se encuentran desprctegidos en jugos gástricos o' intestinales sucedáneos tras la incubación durante 1 hora a 37°C.¡ Solo porque los compuestos sean estables frente al tracto gastrointestinal no í significa que no puedan ser hidrolizados in vivo. Los ¡profármacos i de la invención serán típicamente estables en el sistema digestivo i pero pueden ser hidrolizados sustancialmente an¡te el fármaco original en el lumen digestivo, hígado u otro órgano metabólico o i dentro de. células en general. i Ejemplos ! i Se utilizan determinadas abreviaturas y acrónimos para describir los detalles experimentales. Aunque la mayoría de estos i serán comprendidos por los expertos en la técnica, la Tabla 1 i contiene una lista de muchas de estas abreviaturas y acrónimos.

Tabla 1. Lista de abreviaturas y acrónimos | i I Preparación de los Compuestos 2-desoxi-2-fluoro-4,5-0,0-dibencil-D-arabinosa ! trató 1 '-metoxi-2-desoxi-2-fluoro-4,5-0,0-dibencil-D-arabinosa (J. Am Chem. Soc. 127 (31), 2005, 10879) (1.0 g, 2.88 mmoles) en TFA (13.5 mi) con H20 (1.5 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. Luego la mezcla se diluyó con i EtOAc (100 mi) y se trató con NaHC03 saturado (50 mi). La capa I orgánica se separó y se lavó con NaCI ' (50 mi), se I secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró a presión i reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice i (Columna de 80 g Si02 Combiflash HP Gold)i eluyendo con I EtOAc al 0 - 100% en hexanos para proporcionar 2-desox¡-2-fluoro-4,5-0, 0-dibencil-D-arabinosa (695 mg, 72%) como un sólido blanco: Rf = 0.52 (25% EtOAc en hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.30 (m, 10H),! 5.35 (m, 1H), 4.68 - 4.29 (m, 7H), 3.70 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H). 19F RMN (282.2 MHz, CDCI3) d -207 (m), -211 LCEM m/z 350 [M + H20]. (3/?,4/?,5R)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3- fluorodihidrofuran-2(3H)-ona.

Se disolvió 2-desoxi-2-fluoro-4,5-0,0-dibe;nc¡l-D-arabinosa (4.3 g, 12.8 mmoles) en CH2CI2 (85 mi) se trató con 4 A EM (10 g) y dicromato de piridinio (14.4 g, 38.3 mmoles). La mezcla i resultante se agitó durante 24 horas y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El eluyentej se concentró a i presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía I con gel de sílice (columna de 120 g S¡02 HP Gold Combiflash) eluyendo con EtOAc al 0-100% en hexanos para proporcionar (ZR, 4R, 5ft)-4-(benciloxi)-5-(bénciloximetil)-3-fluorodihidrofuran-2(3H)-ona (4) como un aceite transparente (3.5 i g, 83%): Rf = 0.25 (25% EtOAc en hexanos). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.37 (m, 10H), 5L45 (dd, J = 49, 5.7, Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 4 ¡H), 4.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 15.3, 10.2 Hz, 2H). 19F RMN (282.2 MHz, CDCI3) d -216. : LCEM m/z 348 [M + H20].

HPLC (gradiente MeCN-HzO al 6 - 98%, modificador TFA al 0.05%) tR = 5.29 minutos. Phenomenex Synérgi 4 m Hydro-RP 80 A, 50 x 4.60 mm, 4 micrones; velocidad de flujo 2 ml/minutos í Compuesto í2R.3R.4 .5S)-5-(4-arninopirrolori .2- ?? ,2,41triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-tetrahidrofuran-3-ol mezcla de anómeros H2 (1 atm) 10% Pd/C (Degussa) HOAc glacial durante la noche A una suspensión del bromuro 3 (preparado ele acuerdo con WO2009/132135) (710 mg, 3.33 mmoles) en THF séco (6.0 mi) se le agregó 1 ,2-bis(clorodimetilsil¡l)etano (717 mg, 3:33 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. Luego de 1 hora, la suspensión resultante se enfrió hasta -78°C y se: agregó n-BuLi (7.5 mi de una solución 1.6 M en hexanos, 12.0 mmoles) gota a gota durante un período de 5 minutos. Luego de ag;itar durante 20 minutos a esta temperatura, una solución de 4 (1.0 g, 3.03 mmoles) en THF seco (2.85 mi) se agregó a gota durante varios minutos. La reacción se agitó a esta temperatura durante 3 horas y luego se dejó calentar hasta 0°C. Se agregó HOAc glacial (2.5 mi) y la mezcla se agitó hasta temperatura ambiente. Luego de agitar vigorosamente durante 10 minutos, i el volumen de solventes se retiró bajo presión reducida y la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar un residuo pardo oscuro. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice usando un gradiente de 50% I hexanos en acetato de etilo a 20% hexanos en acetato de etilo i proporcionó el producto deseado 5 (591 mg, 42%) como una espuma amarilla pálida. j A una solución de 5 (591 mg, 1.27 mmoles) en diclorometano seco (18.0 mi) enfriada hasta -78°.C se le agregó trietilsilano (0.82 mi, 5.13 mmoles) seguido de la adición gota a gota de BF3 Et20 (0.64 mi, 5.13 mmoles). Luego de agitar durante 4 horas, la reacción se calentó hasta 0°C y se dejó agitar durante 30 minutos adicionales. La reacción se diluyó con diclorometano y se dividió entre NaHC03 saturado. Las capas se ¡separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar una espuma anaranjada. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice i usando 20% hexanos en acetato de etilo proporcionó el anómero ß 6b deseado (229 mg, 40%) como una espuma amarilla y una i mezcla de anómeros a y ß 6ab (110 mg, 19%) cómo una espuma amarilla. ! Rf = 0.56 para el anómero a y Rf = 0.62 para el anómero ß.

A una solución de 6b (66 mg, 0.15 mmoles) ien HOAc glacial (12 mi) se le agregó 10% de paladio sobre carbono (tipo Degussa) (70 mg). La reacción se desgasificó al vacío y luego se agitó bajo i una atmósfera de gas hidrógeno (mediante un globo) durante la noche. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó totalmente con metanol caliente y se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice usando 15% de metanol en diclorometano proporcionó el producto deseado como un sólido. El sólido se purificó adicionalmente disolviendo en una mínima cantidad de metanol 'caliente y tras enfriarse hasta temperatura ambiente el producto deseado se precipitó. Se agregó etil éter y el producto se recogió por filtración y se lavó con etil éter. Luego de secarse bajo alto vacío, se obtuvo el producto deseado 1 (16 mg, 41%) pomo un polvo blancuzco. : LC/EM (m/z): 269.2 [M + H] + Tiempo de retención de HPLC: 1.28 minutos (2 - 98% de acetonitrilo:agua con 0.05% de ácido tifluoroacético).

H RMN (400 MHz, DEMO-d6): d 7.84 (s, 1H), 7.75 (s amplio, (3 ?.4ff.5R)-2-(4-am¡nop¡rrolori.2-nri.2,41tr¡azin-!7-il)-4-(benc¡loxi)-5-(benciloximetil)-3-fluorotetrah¡drof uran-2-carbonitrilo ! Se disolvió (3 ,4R,5 )-2-(4-aminopirrolo[1 ,24f][1 ,2,4]triazin- 7-il)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ol (5) (195 mg, 0.42 mmoles) en MeCN (1.4 mi) se trató con TEMCN (336 µ?_, 2.52 mmoles) e ln(OTf)3 (708 mg, 1.26 mmoles). La solución se agitó a 70°C durante 18 horas y luego se enfrió hasta 0°C. La mezcla se trató con solución de NaHCO3 saturada (20 gotas), luego se calentó hasta TA y se diluyó con ÉtOAc (100 mi) I y H20 (50 mi). La capa orgánica se separó y se layó con solución de NaCI saturada (50 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró a presión reducida. El residuo sie sometió a cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g |S¡02 HP Gold Combiflash) eluyendo con EtOAc al 0 - 100% én hexanos para proporcionar (3f?,4R,5f?)-2-(4-aminopirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazin-7-il)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-fluorotetrah id rotura n-2-carbonitrilo como un sólido blanco (110 mg, 55%, ¡mezcla 60/40 de a/ß isómeros). Datos de ambos isómeros: I I Rf = 0.53 (EtOAc). ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.01 (s, 1H), 7J94 (s, 1H), 7.30 (m, 10H), 7.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.85Í(dd, J = 52, 3.3 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 53, 4.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 7H), 3.87 (m, 2H), i 3.72 (m, 2H). ! i 19F RMN (282.2 MHz, CDCI3) d -196 (m), -203 (m). i LCEM m/z 474 [M + H]. ¡ HPLC (gradiente MeCN-H60 al 6 - 98%, modificador TFA al i 0.05%) tR = 4.98 minutos. ' Compuesto 7: (2fl.3/?,4/?,5/?)-2-(4-aminopirroloH ,2- i ?G1.2.41triazin-7-il)-3-fluoro-4-hidrox¡-5- (h id rox i me ti Dtetrahidrofuran- 2 -carbonitrilo (7) 7 ; Se disolvió {3R, 4R, 5 ?)-2-(4-aminopirrolo[1 , 2 -|f ] [ 1 ,2,4]triazin-7-il)-4-(benciloxi)-5-(benciloximetil)-3-fluorotetrahidrofuran-2- carbonitrilo (110 mg, 0.23 mmoles) en CH2CI2 (1.5 mi) y se enfrió hasta 0°C. La mezcla de reacción se trató con¡ BCI3 (1.0 M en CH2CI2, 766 µ?, 0.77 mmoles) y se agitó durante 2 horas. Luego la mezcla se enfrió hasta -78°C y se trató con Et3N (340 µ?, 2.44 mmoles) seguido de MeOH (2 mi) antes de dejar: que se caliente hasta TA. La reacción se concentró bajo presión reducida y luego se co-evaporó con MeOH (3 x 5 mi). Luego el residuo se suspendió en H20 (5 mi) y se trató con NaHC03 (1 g). La solución se agitó durante 10 minutos y luego se concentró a presión reducida. El residuo se filtró y se lavó con MeOH (3 10 mi) en un embudo de vidrio poroso (grueso) y el eluyente se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a HPLC de fase inversa (gradiente de MeCN al 6 - 98% en H20 con modificador TFA al 0.05%) para proporcionar (2R,3R,4f?,5ft)-2-(4-aminopirrolo[1 ,2- I f][1 ,2,4]triazin-7-il)-3-fluoro-4-hidroxi-5- ¡ i (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo 7 como un sólido blanco (16.8 mg, 25%) y el isómero a Datos para el isómero ß: Rf = 0.13 (10% MeOH en EtOAc) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.09 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 53, 3.3 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H). 19F RMN (282.2 MHz, CDCI3) d -197 (m).

LCEM m/z 294 [M + H]. ; HPLC (gradiente MeCN-H20 al 6 - 98%, modificador TFA al 0.05%) tR = 1.49 minutos. \ Compuesto 8: f2R.3R.4R.5S)-5-(4-aminopirrolori .2-fU1.2.41triazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-5-metiltetrahidrof uran-3-ol El nucleósido de inicio 5 (0.355 g, 0.765 mmoles) se disolvió en THF anhidro (35 mi) y se enfrió hasta 0°C con agitación en N2(g). Se agregó una solución de cloruro de metil magnesio (2 mi, 6 mmoles) (3N en THF) y la mezcla resultante se agregó durante la noche. Se agregó ácido acético (7 mmoles) para inactivar la reacción y luego los solventes se quitaron mediante rotatorio a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en CH2CI2 y la solución se sometió a un amortiguador de gel de sílice para aislar el producto (0.355 g) como una mezcla bruta. LC/EM (m/z: 480, M + 1). El material bruto se disolvió en CH2CI2 anhidro (20 mi) y se colocó en N2(g). La solución se agitó y se trató con ácido metanosulfónico (0.2 mi, 2.74 mmoles). La mezcla ;de reacción se agitó durante 12 horas a TA y luego se inactivó mediante la adición de Et3N (3.5 mmoles). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice ¡ para proporcionar el nucleósido sustituido con metilo (0.174 g, 0.377 mmoles, 44% de rendimiento) como una mezcla 4:1 de i anómeros beta y alfa respectivamente. 1H RMN (300 MHz, CD3CN) anómero principal d 7.87 (s, 1H), i 7.27 - 7.40 (m, 10 H), 6.77 (d, J = 4.5 HZ, 1 H), 16.70 (d, J = 4.5 i Hz, 1H), 6.23 (s amplio, 2H), 5.53 (dd, J = 55, 3.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.75 (m, 4H), 4.19 - 4.26 (m, 1H), 3.65 - 4.00 (m, 3H), 1.74 (d, J = i 3.9 Hz, 3H). ¡ 8ß ; 8a El material nucleósido bencilado (0.134 g, ¡0.290 mmoles), catalizador Degussa (0.268 g) y AcOH (30 mi) se mezclaron. La atmósfera de reacción se cargó con H2 (g) y la reacción se agito durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de H20 y se sometió a HPLC de fase inversa (columna C18 hydro RP) para aislar el anómero (8ß) (0.086 g, 0.217 mmoles, 57% de rendimiento). ¡ 1H RMN (300 MHz, D20) d 7.87 (s, 1H), 7.22 ¡ (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 54, 3.6;Hz, 1H), 3.97 -4.10 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H). ; 19F RMN (282.2 MHz, CD3CN) d -207 (m, 1 F)¡.

Una pequeña cantidad de anómero alfa se caracterizó de la siguiente forma. 1H RMN (300 MHz, D20) d 7.86 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 54, 3.9 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 26.1, 9.9, 3.6 Hz, 2H), 4.00 - 4.05 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.6, 4.8, 1H), 1.56 (s, 3H). 19F RMN (282.2 MHz, CD3CN) d -198 (dd, J =¡ 54, 26 Hz, 1F). Compuesto 9: Trifosfato de ((2R,;3R,4R.5S)-5-(4-aminopirrolon .2-HH .2.41triazin-7-M)-4-fluoro-3-hidroxi-5- I m etil tetra h id rof uran-2-il)metil tetrahidrógeno El nucleósido 8ß (0.022 g, 0.056 mmoles) ise disolvió en trimetilfosfato (1 mi) y se agitó en N2 (g). Se agregó oxicloruro fosforoso (0.067 mi, 0.73 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El monitoreo por columna de intercambio de iones analítica determinó el tiempo en el cual se formó > 80 por ciento del monofosfato. Se agregó una solución de tributilamina (0.44 mi, 1.85 mmoles) y pirofosfato de trietilamonio (0.327 g, 0.72 mmoles) disuelta en DMF anhidro (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y luego se inactivó mediante la adición de solución de bicarbonato de trietilamonio 1N en H20 (5 mi). La mezcla se concentró a presión reducida; y el residuo se volvió a disolver en H20. La solución se sometió: a cromatografía de intercambio de iones para proporcionar el producto del título 9 (1.7 mg, 6% de rendimiento).

LCEM m/z 521 [M-H]. Tr = 0.41.

HPLC intercambio de iones TR = 9.40 minuto;s.

Compuesto 10: Trifosfato de f (2R.'3S.4R.5R)-5-(4-aminopirroloM .2-?? .2,41triazin-7-il)-5-ciano-4-fíuoro-3-hidroxitetrahidrof uran-2-il)metil tetrahidróqeno ! El Compuesto 10 se preparó a partir del compuesto 7 utilizando un procedimiento similar a la preparación del compuesto 9. ' 1H RMN (400 MHz, D20) d 7.78 (s, 1H), 6.93 ;(d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 53, 4.4 Hz, 1H), 4.38 -4.50 (m, 2H), 4.13 - 4.20 (m, 2H). 31P RMN (161 MHz, D20) d -5.7 (d, 1P), -11.0 (d, 1P), -21.5 minutos.

HPLC intercambio de iones Tr = 11.0 minutos Compuesto 11: Trifosfato de ((2R 3R.4R.5S)-5-(4-aminopirroloM .2-?G1.2.41triazin-7-il)-4-fluoro-3 hidroxi-tetrahidrof uran-2-il)metil tetrahidróqeno A una solución de nucleósido 1 (21 mg, 0.078 mmoles) en fosfato de trimetilo (1.0 mi) enfriado hasta 0°C se le agregó POCI3 (58 mg, 0.378 mmoles) gota a gota. La reacciónise agitó a 0°C durante 2 horas luego de lo cual se retiró una pequeña alícuota y se hidrolizó con amortiguador de bicarbonato de trietilamonio 1.0M y se analizó por HPLC de intercambio de iones para asegurar la creación de diclorofosforidato de nuclieósidos. Luego se agregó una solución de pirofosfato de hidrógeno tris(tetrabutilamonio) (250 mg, 0.277 mmoles) !y tributilamina (0.15 mi, 0.631 mmoles) en DMF seco (1.0 mi) mediante jeringa y la reacción se agitó a 0°C. Luego de 2 horas, la reacción se hidrolizó mediante la adición de amortiguador de bicarbonato de trietilamonio 1.0M (6.0 mi) y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante un período de 1 hora. La reacción se concentró hasta casi sequedad bajo presión reducida y luego se coevapora a partir de agua :(x 3). El residuo luego se disolvió en agua (10 mi) y se liofilizó para dar un sólido opaco. El sólido se disolvió en agua (5.0 mi) y se purificó por HPLC de intercambio de iones. Las fracciones que contienen el producto deseado se agruparon y liofiNzaron para¡ dar el trifosfato deseado (35 mg) como un sólido incoloro. El análisis por P RMN indicó que el material no tuvo suficiente pureza. El sólido se disolvió en agua (5.0 mi) y se agitó con iNaHC03 sólido (50 mg) durante 15 min. El agua se retiró bajo presión reducida y el residuo se coevapora a partir de agua (x 4) para dar un sólido que se purificó por ijlPLC de fase inversa. Las fracciones que contienen ¡ el producto deseado se agruparon y evaporaron hasta sequedad para proporcionar el producto deseado 11 (3.5 mg, 7%) como un sólido incoloro. ' 1H RMN (400 MHz, D20): d 7.69 (¡s, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.5$ (bd, J = 24.2 Hz, 1H), 5.11 (bd, J = 54.7, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1;H), 4.20 - 4.04 (m, 3H). 9F (377 MHz, D20): d -197.15 (m, J = 22.9, 24.1, 55.0 Hz, 1F). ; 3 P (162 MHz, D20) d -5.89 (d, J = 20.6 Hz, 1P), -10.80 (d, J = 19.3 Hz, 1P), -21.80 (aparente t, J = 19.3, 20.6 Hz). 2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de i (2S)-etilo (Clorurato A) Se disolvió sal de clorhidrato de éster de etil alanina (1.69 g, 11 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 mi) y la mezcla se agitó con enfriamiento hasta 0°C en N2 (g). Se agregó díiclorofosfato de fenilo (1.49 mi, 10 mmoles) seguido de la adición gota a gota de Et3N durante 10 minutos. Luego, la mezcla de reacción se calentó i lentamente hasta TA y se agitó durante 12 horas. ,Se agregó Et20 anhidro (50 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido que se formó se quitó por filtración y el filtrado ise concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 - 50% en . hexanos para proporcionar el intermedio A (1.13 g, 39%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.39 - 7.27 (m; 5H), 4.27 3H), 1.52 (m, 3H), 1.32 (m, 3H). 31P RMN (121,4 MHz, CDCI3) d 8.2, 7.8. 2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (2S)-2-etilbutilo (Clorurato B) i i I El éster de clorofosforamidato de 2-etilbutilo alanina B se preparó utilizando el mismo procedimiento, que para el clorurato A excepto que se sustituyó j el éster de 2-etilbutilo alanina por el éster de etil alanina: El material se utiliza en bruto en la siguiente reacción. El ¡tratamiento con metanol o etanol forma el producto desplazado con la señal de LCEM requerida. ', (2S)-iso ropil-2-(cloro(fenoxi)fosforilamino)propanoato (Clorurato C) C El éster de clorofosforamidato de isopropil alanina C se preparó utilizando el mismo procedimiento i que para el clorurato A excepto que se sustituyó el ésteir de isopropil alanina por el éster de etil alanina. El material se utiliza en bruto en la siguiente reacción. El tratamiento con metanol o etanol forma el producto desplazado con la señal de LCEM requerida.

Compuesto 12: 2-((((2R,3R,4R15S)-5-í4-amÍnopirrolori .2-fin .2.41triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-5-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)-(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (2R)-isopropilo i El nucleósido (0.011 g, 0.04 mmoles) se disolvió en trimetilfosfato (2 mi) y se enfrió hasta 0°C. La mezcla se agitó en una atmósfera de N2(g) y se agregó 1 -metilimidazol (0.320 mi, 5 I mmoles) seguido del alaninilmonoisopropilo, fosforoclorurato de monofenol C (0.240 mi, 4.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, a 0°C y luego se dejó calejntar lentamente hasta TA mientras se monitoreaba mediante LC/EM. Cuando I estaba completa de acuerdo con LCEM, la mezclai de reacción se trató con H20 (5 mi) y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se sometió a cromatografía con gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 - 100% en hexanos. Las fracciones del producto se recogieron y concentraron. El residuo se sometió a HPLC prep para proporcionar el monoamidato de isopropilo alanina 12 como una mezcla de isómeros (4.7 mg, 0.003 mmoles, 6%). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d 7.87 (s, 1H), 7.17 - 7.44 (m, 5 H), 6.71 - 6.83 (m, 2H), 6.14 (s amplio, 2H), 5.38 (dd, J = 56, 3.3 Hz, 1H), 4.92 - 5.01 (m, 1H), 3.86 - 4.46 (m, 6H), 3.58 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.18 - 1.34 (m, 9H). [ Compuesto 13: 2-((((2R.3R.4R.5S)-5-(4-aminopirroloM .2- fU ,2,41triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxi-5-metiltetrahidrof uran-2- il)metoxi)-(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (2R -etilo El nucleósido (0.026 g, 0.092 mmoles) se disolvió en trimetilfosfato (2 mi) y se enfrió hasta 0°C. La mezcla se agitó en N2(g) y se agregó 1 -metilimidazol (0.062 mi, .763 mmoles) seguido del clorurato A (0.160 g, 0.552 mmoles)1. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, a 0°C y luego se dejó calentar lentamente hasta TA. Se agregó H20 (5 mi) para inactivar la reacción y luego la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se sometió a cromatografía con gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 1 - 100% en hexanos. Las fracciones del producto se j recogieron y concentraron. El producto bruto se eluyó utilizando de 0 a 100 por ciento de EtOAc en hexanos. El producto bruto se recogió y se concentró a presión reducida. iEI residuo se sometió a HPLC prep para proporcionar 13 (2.0 mg, 4% de rendimiento). ' LCEM m/z 538 [M + H]. i Compuesto 14: 2-((f (2R,3R.4R.5R)-5-(4-aminopirroloH .2-flH .2,41triazin-7-il)-5-ciano-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforilamino)propanoato de (2S)-etilo El compuesto 14 se preparó a partir del Compuesto 7 y clorurato A usando el mismo método que para la preparación del compuesto 13. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.91 (m, 1H), Í7.33 - 7.16 (m, 5H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 4.50 - 4.15 (m, 4H), 4.12 3.90 (m, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 6H). 31P RMN (121.4 MHz, CD3OD) d 3.8.

LCEM m/z 549.0 [M + H], 547.1 [M-H]. 7-bromo-2-fluoropirrolo[1 , 2-f] [1 , 2,4]triazin-4-amina A una solución de 15 (preparado de acu!erdo con WO 2009/132135) (6.0 g, 40.25 mmoles) en THF (150|ml) y H20 (50 mi) a -15°C se le agregó lentamente HBF (36.81 g'„ 48% en peso en ?20, 201.24 mmoles) durante 15 minutos. Sé agregó NaN02 (8.33g, 40% en peso en H20, 48.29 mmoles) a la reacción lentamente durante 15 minutos. La reacción se agitó a -15°C durante 1 hora. Se agregó NaOH (200 mi, 1N en H20) y la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente durante 20 minutos. El producto se extrajo con EtOAc (100 mi x 3). Las capas orgánicas ' combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice 90% - 30% hexanos en acetato de etilo. Se observó que el producto 16 fue un sólido amarillo (1.0 g, 16%). ' LC/EM = 153 (M + 1). 1 Tiempo de retención: 1.55 minutos.

LC: Thermo Electron Surveyor HPLC.

EM: Espectrómetro de masas Finnigan LCQ Advantage MAX. i Columna: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm. i Solventes: Acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%, agua con ácido fórmico al 0.1%.

Gradiente: 0 minutos -0.1 minutos 5% ACN, 0.1 minutos -1.95 minutos 5% - 100% ACN, 1.95 minutos - 3.5; minutos 100% ACN, 3.5 minutos - 3.55 minutos 100% - 5% ACN, 3.55 minutos -4 minutos 5% ACN.

A una solución de 16 (1.2 g, 7.8 mmoles) en¡DMF (50 mi) a 0°C bajo una atmósfera de argón se le agregó una solución de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (1.35 g, 4.7 mmoles) en DMF (50 mi) gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó a 0°C i durante 15 minutos. Se agregó una solución acuosa saturada de Na2S04 (50 mi) y H20 (50 mi) y se dejó ; calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mi x3). Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice 100% a 50% hexanos en acetato de i etilo para proporcionar 17 (712 mg, 40%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DEMO-de): d 8.50 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.5, 1H), 6.78 (d, J = 4.5, 1H).

Compuesto 20: (2R,3R,4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoropirroloH ,2- l ?G1.2.4 riazin-7-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3- mezcla de anómeros NH4CI 5% Pd/C (Oogussa) EtOH 5TC durante la noche A una suspensión del bromuro 17 (400 mg, 1.73 mmoles) en THF seco (5.0 mi) se le agregó 1 ,2-bis(clorodimetilsilil)etano (372 mg, 1.73 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. Luego de 1 hora, la suspensión resultante se enfrió hasta -78°C y se agregó n-BuLi (3.26 mi de una solución 1.6M en hexanos, 5.22 mmoles) gota a gota durante un período de 5 minutos. Luego de agitar durante 20 minutos a esta temperatura, una solución de 4 (2.86 mg, 0.87 mmoles) en THF seco (2.0 mi) se agregó gota a gota durante varios minutos. La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y luego se dejó! calentar hasta 0°C. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio acuoso (10.0 mi) y la mezcla se agitó hasta temperatura ambiente. Luego de agitar vigorosamente durante 10 minutos, el volumen de solventes se retiró bajo presión reducida y la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado salmuera, se secó sobre Na2S04 y concentró para proporcionar un residuo pardo oscuro. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice usando un gradiente de 100% hexanos en acetato de etilo a 50% hexanos en acetato de etilo proporcionó el producto deseado 18 (287 mg, 68%).

LC/EM = 465 (M-17).

Tiempo de retención: 2.24 minutos. ! LC: Thermo Electron Surveyor HPLC. i EM: Espectrómetro de masas Finnigan LCQ Advantage MAX.

Columna: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.j6 mm.

Solventes: Acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%, agua con ácido fórmico al 0.1%.

Gradiente: 0 minutos - 0.1 minutos 5% ACN, 0.1 minutos -1.95 minutos 5% - 100% ACN, 1.95 minutos - 3.5 minutos 100% ACN, 3.5 minutos - 3.55 minutos 100% - 5% ACN,, 3.55 minutos -4 minutos 5% ACN.

A una solución de 18 (304 mg, 0.63 mmoles) en diclorometano seco (3.0 mi) enfriada hasta 0°C se le agregó i trietilsilano (0.81 mi, 5.05 mmoles) seguido de la adición gota a gota de BF3-Et20 (0.62 mi, 5.05 mmoles). Luego de agitar durante 20 minutos, la reacción se calentó hasta 20°C y, se dejó agitar durante 30 minutos adicionales. La reacción se diluyó con diclorometano y se dividió entre NaHC03 saturado Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. La purificación del residuo medianté cromatografía en columna instantánea en gel de sílice usando 70 % hexanos en acetato de etilo proporcionó el anómero ß 19b (110 mg, 37%).

LC/EM = 467 (M + 1).

Tiempo de retención: 2.55 minutos.

LC: Thermo Electron Surveyor HPLC.

EM: Espectrómetro de masas Finnigan LCQ Advantage Columna: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm.

Solventes: Acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%, agua con ácido fórmico al 0.1%.

Gradiente: 0 minutos - 0.1 minutos 5% ACN, 0.1 minutos -1.95 minutos 5% - 100% ACN, 1.95 minutos - 3.5 minutos 100% ACN, 3.5 minutos - 3.55 minutos 100% - 5% ACN, 3.55 minutos -4 minutos 5% ACN.

A una solución de 19b (110 mg, 0.24 mimóles) en EtOH (3 mi) se le agregó 5% de paladio sobre carbono (tipo Degussa) (55 mg) y NH4CI (128 mg, 2.4 mmoles) en un tubo sellado. La I reacción se desgasificó al vacío y luego se agitó bajo una atmósfera de gas argón durante la noche. La reaóción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó totalmente con metanol y se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto. La purificación del residuo mediante HPLC usando 25% de ACN en agua proporcionó el producto deseado como un sólido. Se obtuvo el producto deseado 20 (25 mg, 36%) como un polvo blanc LC: Thermo Electron Surveyor HPLC.

EM: Espectrómetro de masas Finnigan LCQ Advantage MAX. Columna: Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 :mm.

Solventes: Acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1%, agua con ácido fórmico al 0.1%.

Gradiente: 0 minutos - 0.1 minutos 5% ACN,: 0.1 minutos - 1.95 minutos 5% - 100% ACN, 1.95 minutos - 3.5 minutos 100% i ACN, 3.5 minutos - 3.55 minutos 100% - 5% ACN, 3.55 minutos -4 minutos 5% ACN. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.5, 1H), 5.48 (dd, J = 24.0, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (dm, J = 52.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.0 - 3.97 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H).; 19F (376 MHz, CD3OD): d -198.80 - -199.3 (m!, 1F).

Compuesto 21: Tetrahidrógeno trifosfato de ((2R,3R,4R,5S)-5-(4-amino-2-fluoropirrolo[1 ,2-f][1 ,2,4]triazin-7-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrof uran-2-il)metilo A una solución de nucleósido 20 (7.2 mg, 0.025 mmoles) en fosfato de trimetilo (0.4 mi) enfriado hasta 0°C se e agregó POCI3 (25 mg, 0.151 mmoles) gota a gota. La reaccion ase agitó a 0°C durante 30 minutos, se agregó gota a gota 2,6-lutidina (5 mg, 0.05 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante otros 30 minutos luego de lo cual se retiró una pequeña alícuota y se hidrolizó con amortiguador de bicarbonato de trietilamonio 1.0M y se analizó por HPLC de intercambio de iones para asegurar la creación de diclorofosforidato de nucleósidos. Luego se agregó una solución de pirofosfato de hidrógeno tris(t'etrabutilamonio) (250 mg, 0.277 mmoles) y tributilamina (0.15 mi; 0.631 mmoles) en DMF seco (1.0 mi) mediante jeringa y la reacción se agitó a 0°C. Luego de 2 horas, la reacción se hidrolizó mediante la adición de amortiguador de bicarbonato de trietilamonio 1.0M (6.0 mi) y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante un período de 1 hora. La reacción se concentró hasta casi sequedad bajo presión reducida y luego se coevapora a partir de agua (x4). El sólido se disolvió en agua (5.0 mi) y se purificó por HPLC de intercambio' de iones. Las fracciones que contienen el producto deseado se agruparon y concentraron para dar el trifosfato deseado como un sólido incoloro. El análisis por 31P RMN indicó que el material no tuvo suficiente pureza. El sólido se disolvió en agua y se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase móvil A: 10 mM trietilamoniobicarbonato/AcOH (pH = 7), fase móvil B: CH3CN) para dar el trifosfato puro 21 como un sólido incoloro (3.1 mg, la cantidad se calculó en función del HPLC analítico usando el nucleósido original como referencia).

LC/EM (m/z): 525.0 [M-H]. 31P (162 MHz, D20) d -10.42 (d, J = 18.0 Hz 1P), -11.15 (d, J = 19.3 Hz, 1P), -23.09 (amplío, 1P).

Actividad antiviral : Otro aspecto de la invención se refiere a métodos de inhibir infecciones virales, que comprenden la etapa ;de tratar una muestra o sujeto que se sospecha que necesita tal inhibición con una composición de la invención.

Dentro del contexto de la invención, las muestras que se sospecha que contienen un virus incluyen materiales naturales o artificiales tales como organismos vivos; cultivos de células o tejidos; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua o aire; muestras de bioproducto tales como extractos de células, en particular células recombinantes que sintetizan una glicoproteíria deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la mezcla contiene un organismo que induce una infección viral, con' frecuencia un organismo patógeno tal como un virus tumoral. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio incluyendo agua y mezclas de agua/solvente orgánico. Las muestras incluyen organismos vivos tales como seres humanos' y materiales artificiales tales como cultivos celulares.

Si se desea, la actividad antiviral de un compuesto de la invención luego de la aplicación de la composición puede observarse mediante cualquier método, incluyendo métodos directos e indirectos de detectar tal actividad. Se contemplan todos los métodos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos de determinar tal actividad. Típicamente, se aplica uno de los métodos de análisis descritos anteriormente, ¡sin embargo, también se puede aplicar cualquier otro método, tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un¡organismo vivo.

La actividad antiviral de un compuesto de la invención puede medirse mediante el uso de protocolos de análisis estándar que se conocen. Por ejemplo, la actividad ántiviral de un compuesto puede medirse utilizando los protocolos generales a continuación.

Ensayos anti-inf luenza Ensayos de citotoxicidad y antivirales de Influenza A (H3N2) Se sembraron células MDCK en placas de 96 pocilios a una densidad de 1e5 células por pocilio en 100 µ? de medio de cultivo i MEM con 10% de FBS. Los compuestos se diluyeron en serie 3 veces en medio de cultivo MEM completo con 100 µ? como la mayor concentración. Cada concentración se probó por duplicado. Antes de la infección, las células se lavaron una vez con 200 µ? de MEM libre de suero. Se agregó virus de influenza A (A/Hong Kong/8/68, Advanced Biotechnology Inc, Columbia, MD) a células a MOI 0.03 en 100 ul de MEM libre de suero que contiene 27 U/ml de tripsina (Worthington, Lakewood, NJ). Luego! de incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, 100 µ? de diluciones del compuesto se agregaron a células infectadas para dar un volumen final de 200 µ?. Luego de incubación durante cinco días a 37°C, el efecto citopático inducido por el virus se determinó agregando reactivos de viabilidad Cell-titer Glo (Promega, Madison, Wl) y midiendo la luminiscencia en un lector de placa Víctor Luminescence (Perkin-Elmer, Waltham, MA). La citotoxicidad de los compuestos en células MDCK:se determinó en placas de replicado de la misma manera que en ensayos de actividad antiviral, salvo que no se agregó ningún virus al cultivo celular. Los valores de EC5o y CC5o se calcularon mediante regresión no lineal de conjuntos de datos múltiples usando el software XLFit (IBDS, Guildford, UK).

Usando este protocolo, el Compuesto 1 tuvo una EC50 de aproximadamente de 10.5 - 12.7 µ? en comparación con el virus de influenza. ' Ensayo de inhibición de ARN polimerasa de la Influenza (IC50) El virus purificado de Influenza A/PR/8/34 (H1N1) se obtuvo de Advanced Biotechnologies Inc. (Columbia, MD) como suspensión en amortiguador PBS. Los viriones se interrumpen por exposición a un volumen igual de 2% Tritón X-100 durante 30 I minutos a temperatura ambiente en un amortiguador que contiene 100 mM Tris-HCI, pH 8, 200 mM KCI, 3 mM ditiotreiitol [DTT], 10% glicerol, 10 mM MgCI2, 2 U/ml inhibidor de ribonucleasa RNasin, y 2 mg/ml Lisolecitina de tipo V (Sigma, Saint Louis,' MO). El lisado del virus se almacenó a -80°C en alícuotas.

Las concentraciones se refieren a concentraciones finales salvo que se mencione lo contrario. Los inhibidorés análogos de nucleótido se diluyeron en serie 3 veces en agua y se agregaron a la mezcla de reacción que contiene 10% de lisado del virus (v/v), 100 mM Tris-HCI (pH 8.0), 100 mM KCI, 1 imM DTT, 10% glicerol, 0.25% Triton-101 (reducido), 5 mM MgCI2, 0.4 U/ml RNasin, y 200 µ? ApG cebador de dinucleótido (TriLink, San Diego CA). Las reacciones se iniciaron por adición de la mezcla de sustrato de trifosfato de ribonucleótido (NTP) que contiene un NTP marcado con a-33P y 100 µ? de los otros tres NTP naturales (PerkinElmer, Shelton, CT). La radiomarca usada para cada ensayo coincidía con la clase de análogo de nucleótido analizado. Las concentraciones de NTP natural restrictivo son 20, 10, 2, y 1 µ? para ATP, CTP, UTP, y GTP respectivamente. La relación molar del NTP no radiomarcado: radiomarcado se, encontró en el intervalo de 100 - 400:1.

I Las reacciones se incubaron a 30°C durante 90 minutos luego se salpicaron en el papel de filtro DE81.¡ Los filtros se secaron al aire, se lavaron con 0.125M Na2HP04 (3x), agua (1x), y EtOH (1x), y se secaron al aire antes de exponerse a una cámara de fósforo Typhoon y la radioactividad se cuantificó en una Typhoon Trio (GE Healthcare, Piscataway NJ). Los valores de IC5o se calcularon para inhibidores mediante el ajuste de los datos en GraphPad Prism con una respuesta de dosis : sigmoide con ecuación de pendiente variable, ajustando los valores Ymáx e Ymin a 100% y 0%.

Usando este protocolo, el Compuesto 11 tuyo una IC50 de 0.95 - 1.59 µ?, el Compuesto 9 tuvo una IC5o de 2.1 - 2.97 µ?, el Compuesto 10 tuvo una IC50 de 48.6 - 116 µ?, y eTCompuesto 21 tuvo una IC50 de 0.97 - 1.87 µ?.

Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente citados anteriormente en la presente se incorporan mediante referencia en la presente, como si hubieran sido incorporados de manera individual mediante referencia. , Se ha descrito la invención con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que pueden hacerse muchas modificaciones y variaciones permaneciendo dentro del espíritu y el alcance de la invención. ! I

Claims (30)

REIVINDICACIONES

1. Se proporciona un método para tratar una infección por Orthomyxoviridae en un mamífero que lo necesite' que comprende administrarle una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo, donde: cada R1 es H o halógeno; cada R2 es halógeno; cada R3 o R5 es independientemente H, ORa, !N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo dje 2 a 8 átomos de carbono sustituido; R6 es H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, N02, S(0)nRa, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR 1R12, halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, o a r i I a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11) o -S02NR11R12; R7 es H, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C(=0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR11R12 o cada Y o Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR) o N-NR2; W y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(Ry)2)3Y3-; o uno de W o W2 junto con R3 es -Y3- y el restante de W1 o W2 es Fórmula la; o W y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la: Fórmula la donde: cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, + N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, S, S-S, S(0)!o S(0)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M2 es 0, 1 o 2; cada Rx es independientemente Ry o la fórmula: donde: cada M1a, 1c y M1d es independientemente 0 o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o †2; cada Ry es independientemente H, F, Cl,: Br, I, OH, R, -C( = Y )R, -C( = Y1)OR, -C( = Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC( = Y )R„ -OC( = Y1)OR, -OC( = Y1)(N(R)2), -SC( = Y1)R, -SC( = Y1)OR, -!SC( = Y1)(N(R)2), -N(R)C(=Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -S02NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, o W3; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada R es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido, i arilo de 6 a 20 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono sustituido, heterociclilo de 2 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 20 átomos de carbono sustituido, arilalquilo o a r i I a I q u i I o sustituido; W3 es W4 o W5; W4 es R, -C(Y1)Ry, -C(Y1)W5, -S02Ry, o -S02W5; y W5 es un carbociclo o un heterociclo : donde W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos Ry; cada R8 es halógeno, NR11 R12, N(R11)OR11, NR1 NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NNHR11„ -CH = N(OR11), -CH(OR1 )2l -C( = 0)NR 1R12, -C( = S)NR11R12, -C( = 0)OR11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido,, -C( = 0)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)nalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 8 átomos de; carbono, OR11 o SR11; cada R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR 1R12, N(R11)OR11, NR 1NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH( = NR11), -CH = NHNR11, -CH = N(OR11), -CH(OR 1)2, ; -C( = 0)NR11R12, -C( = S)NR11R12, -C( = 0)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C( = 0)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)nalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde cualquier átomo de carbono de tal anillo heterocíclico puede remplazarse opcionalmente con -O-, -S- o -NRa-; y donde cada alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cada R3, R5, R6, R11 o R12 está, independientemente, ¡ opcionalmente sustituido con uno o más de halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y donde uno o más de los átomos de carbono : no terminales de cada uno de tal alquilo de 1 a 8 átomos de carbono mencionado puede remplazarse opcionalmente con -O-, -S- o -NRa-.

2. El método de la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula I representada por la Fórmula II: Fórmula II o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo, donde las variables se definen tal como para la Fórmula I.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, donde: i R7 es H, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, ; -C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S(0)2(OR11), -S02NR1 R12 o; Y es O, S, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR) o;N-NR2; W1 y W2, cuando se toman juntos, son -Y3(C(,Ry)2)3Y3-; o uno de W1 o W2 junto con R3 o R4 es -Y3- y el restante; de W1 o W2 es Fórmula la; o W1 y W2 son cada uno, independientemente, un grupo de Fórmula la: G Fórmula la donde: cada Y1 es, independientemente, O, S, NR, +N(0)(R), N(OR), + N(0)(OR) o N-N R2; cada Y2 es independientemente un enlace, O, CR2, NR, +N(0)(R), N(OR), +N(0)(OR), N-NR2, ,S, S-S, S(O) o S(0)2; cada Y3 es independientemente O, S o NR; M 2 es 0, 1 o 2; cada R es un grupo de Fórmula: cada M1a, M1c y M1d es independientemente O o 1; M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; cada Ry es independientemente H, F, Cl, Br, , OH, -CN, -N3, -N02, -OR, -C(=Y1)R, -C(=Y1)W5, -C( = Y1)OR, ( -C(=Y )N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)2W5, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC( = Y1)R, -OC(=Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC( = Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y )(N(R)2), : -N(R)C( = Y1)R, -N(R)C( = Y )OR, -N(R)C( = Y1)N(R)2, -S02NR2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, carbociclo de 3 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3 - 20 miembros o arilalquilo; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, o arilalquilo está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z, y cada carbociclo está independiente y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Rw; o cuando se toman juntos, dos Ry en el mismo átomo de carbono forman un anillo carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; cada W5 es independientemente un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R2; cada Rw es independientemente F, Cl, Br, I, OH, -CN, -N3, -N02, -OR, C( = Y1)R, -C(=Y1)OR, -C( = Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC( = Y1)R, -OC( = Y )OR, -OC(=Y1)(N(R)2), -SC(=Y1)R, ¡ -SC(=Y1)OR, -SC( = Y1)(N(R)2), -N(R)C( = Y1)R, -N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C(=Y1)N(R)2, -S02NR2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -arilo de 6 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 3-20 miembros o arilalquilo; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, o arilalquilo está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z, y cada carbociclo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos cada Rz es independientemente F, Cl, Br, I, OH, -CN, -N3, -NO2, -OR, -C( = Y1)R, C( = Y1)W5, -C( = Y1)OR, -C( = Y1)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -S(0)2W5, -S(0)(OR), -S(0)2(OR), -OC( = Y1)R, -OC( = Y1)OR, -OC(=Y1)(N(R)2); -SC(=Y1)R, -SC(=Y1)OR, -SC(=Y1)(N(R)2), -N(R)C( = Y1)R, ,-N(R)C(=Y1)OR, -N(R)C( = Y1)N(R)2, o -S02NR2; cada R es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 20 átomos de carbono, o arilalquilo; donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, o arilalquilo está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z; cada R11 o R 2 es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, -C( = 0)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S(0)nalquilo de 1 a 8 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, donde cada arilo o heteroarilo está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z. o R11 y R12 tomados junto con un nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde cualquiera de los átomos de carbono de tal anillo heterocíclico puede remplazarse opcionalmente con -O-, -S- -NRa-¡ cada Z es independientemente halógeno, -O", =0, -0Rb, -SRb, -S\ -NRb2, -N + Rb3, =NRb, -CN, -OCN, -SCN, -N = C = 0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC( = 0)Rb, -OC(=0)Rb,' -NHC( = 0)NRb2, -S( = 0)2-, -S( = 0)2OH, -S( = 0)2R , -OS( = 0)2OR , -S( = 0)2NRb2, -S( = 0)Rb, -OP( = 0)(ORb)2, -P( = 0)(ORb)2, i -P( = 0)(Cr)2l -P( = 0)(OH)2, -P(0)(ORb)(CT), -C( = 0)Rb, -C( = 0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0", -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NR 2, -C(=NRb)NRb2, donde cada Rb es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo o heterociclo; cada n es independientemente O, 1 o 2; cada Ra es independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbbno, arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbociclilalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, -C( = 0)R11, -C( = 0)OR11, -C( = 0)SR11, -S(0)R11, -S(0)2R11, -S(0)(OR11), -S02NR11R12; donde cada alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cada R11, o R12 está, independiente y opcionalmente sustituido con uno o más de halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u 0Ra; y donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de tal alquilo de 1 a 8 átomos de carbono mencionado se remplaza opcionalmente con - O-, -S- o -NRa-.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, donde R es H. . '

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, donde R6 es H, CN, metilo, etenilo o etinilo.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, donde R3 es OH, -OC( = 0)R11, u -OC( = 0)OR11.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, donde R8 es NR11R12 u OR11.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, donde R8 es NH2.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, donde R8 es OH.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, donde R es H.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, donde R9 es NH2.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, donde cada Y e Y es O.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 donde R7 es H o

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 donde R7 se selecciona de; donde Y2 es, independientemente, un enlace, O, o CR2.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 donde R7 es;

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, donde R7 es H. I

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 16, donde cada W1 y W2 es independientemente un grupo de Fórmula la.

18. El método de las reivindicaciones 1 o 2, donde compuesto es: i o una sal o un éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo. I

19. El método de las reivindicaciones 1 ' o 2, donde el compuesto es: i o una sal o un éster aceptable farmacéuticamente de lo mismo.

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, que comprende adicionalmente un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente.

21. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 20, que comprende adicionalmente administrar una cantidad eficaz terapéuticamente de al menos un agente terapéu ico adicional o composición de este que se selecciona del grupo que consiste en un corticosteroide, un modulador de transdueción de señal antiinflamatorio, un broncodilator del agonista del ß2-adrenoreceptor, un anticolinérgico, un agente mucolítico, solución salina hipertónica y otros fármacos para tratar las, infecciones por el virus Orthomyxoviridae; o mezclas de los mismos.

22. El método de la reivindicación 21, donde al menos un agente terapéutico adicional es un inhibidor de hemaglutinina viral, un inhibidor de neuramidasa viral, un inhibidor del canal iónico M2, un inhibidor de ARN polimerasa dependiente de ARN Orthomyxoviridae o una sialidasa.

23. El método de la reivindicación 21, donde tal al menos un agente terapéutico adicional es un interferón, ribavirina, oseltamivir, zanamivir, laninamivir, peramivir, amantadina, rimantadina, CS-8958, favipiravir, AVI-7100, inhibidor alfa-1 proteasa o DAS181.

24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 23, donde el compuesto de Fórmula I, Fórmula II y/o al menos un agente terapéutico o mezclas de lo mismo se administra por inhalación.

25. El método de la reivindicación 24, donde el compuesto de Fórmula I, Fórmula II y/o al menos un agente terapéutico o mezclas de lo mismo se administra por nebulización.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25, donde la infección por Orthomyxoviridae es provocada por un virus de influenza A.

27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25, donde la infección por Orthomyxoviridae es provocada por un virus de influenza B.

28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 25, donde la infección por Orthomyxoviridae es provocada por un virus de influenza C.

29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 28, donde se inhibe una ARN polimerasa dependiente de ARN del Orthomyxoviridae.

30. Un compuesto que tiene una estructura; o una sal o un éster aceptable farmacéuticamente de lo i mismo.