TW201032792A - Package of solid pharmaceutical preparation - Google Patents

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201032792 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含有ι-{[(α-異丁醯氧乙氧基）羰基] 胺甲基} -1-環己烷乙酸之固體製劑之包裝體。 【先前技術】 [(α-異丁醯氧乙氧基）羰基]胺甲基}-丨-環己烷乙酸 ❹係T -胺丁酸（GABA)衍生物一鎮頑類（Gabapentin)的前藥， 於以經口的方式投予、或直接投予於哺乳類的結腸之任一 方式時’可發揮鎮頑顛之高度活體内利用性（專利文獻1、 非專利文獻1、以及非專利文獻2)，作為該製劑，目前已知 有持續釋出經口藥劑（例如，參照專利文獻3)。 該異丁醯氧乙氧基）羰基]胺甲基丨-卜環己烷 乙酸於水存在下會水解，而生成類似物質、乙搭、二氧化 ^因此，在含有酿氧乙氧基）幾基]胺甲基} ❹：、_衷己烧乙酸之固體製劑的保存中，由於保存環境下之水 刀、或固體製劑中所含的水分會進行該 舒服的氣味，並引起著n ^人不 時會因水解所產生的氣體而情形，有 形。 產生包裝材膨脹等不良的情 因此，為了防止該等不良愔 -異丁酿氧乙氧基m基]胺’=出將含有 劑，與作為乾燥劑之公知的 …衷己貌乙酸之固體製 式來提供。藉由上述構成 等一同裝入塑穋瓶等的方 矽膠等乾燥劑降低瓶内的 3 201032792 水分而暫緩水解的進行，使令人不舒服的氣味的產生、著 色的進行得以延遲。 然而，將該固體製劑裝入塑膠瓶等的情形，於瓶開封 為止雖可藉由乾燥劑暫緩水解的進行，但是在藥局等分裝 時將瓶開封之際，固體製劑會接觸到空氣中的水分而進行 水解，故分裝後有可能產生著色、與令人不舒服的氣味。 此外，在將含有Η [(α_異丁醯氧乙氧基）羰基]胺甲基} -1-環己烷乙酸之固體製劑665mg錠28錠與矽膠9g同時裝 入鋁袋於50。〇保存i週之實驗中，有觀察到著色與令人不 舒服的氣味的產生。因此，目前期盼能夠開發一種於固體 製劑保存時可防止水解所伴隨之令人不舒服的氣味的產生 以及著色之手段。 另一方面，目剛已揭示：將含有於低pH環境下容易變 質之化合物之固體製劑以PTP等包裝，再與沸石同時封入 鋁製之袋中，可不使用強鹼物質而抑制該化合物變質之技 術（專利文獻3);封入以PTP包裝之膠囊劑與乾燥劑，並利 用膜密封包裝而成之固體製劑之包裝體，其乾燥劑亦可使 用合成沸石、天然沸石（專利文獻4)。 先前技術文獻 [專利文獻1]國際專利公開WO02/ 100347號公報 [專利文獻2]日本專利特表2〇〇8_518971號公報 (0003 ' 0004 段） [專利文獻3]日本專利特開2003-137778(0004〜 0006 ' 0008 ' 0020〜0026 段） 201032792 [專利文獻4]日本專利特許第39〇6485號公報（〇〇1〇、 0046 段） [非專利文獻 1] J.Pharmacol Exp Ther. 2004, 311:315-323 [非專利文獻 2] J.pharmacol Exp Ther. 2004, 3 1 1:324-333 【發明内容】 發明所欲解決之課題 本發明有鑑於上述事情，其目的在於提供一種ρτρ包 裝之固體製劑之包裝體，其可防止於含有^丨以“-異丁醯 氧乙氧基）幾基]胺曱環己院乙酸之固冑製劑之保存中 因水解引起之令人不舒服的氣味的產生以及著色，且藥局 等可容易使用。 此外本發明之其他目的，係提供一種用以使固體製

劑穩定保存之固體製劑之包裝體，其藉由去除因水解所生 成之新的水分，來抑制水解的進行。 又’專利文獻3僅揭示利料石，&防止容易於低 環境變質之化合物的轡皙.査4丨虹 _ J變買，專利文獻4亦僅揭示利用沸石， 可有效調整在封包裝之固體製劑在包裝體内部的相對濕 度，而對於保存中所進行之水解造成之令人不舒服的氣味 ，產生著色亦即對於解決含有異了酿氧乙氧 基）幾基]胺甲基}小環己炫乙酸之固體製劑特有的問題之技 術，並無記載》 用以解決課題之手段 上述課題，係依據中請專利範圍帛1項之固體製劑之 5 201032792 包裝體來獲得解決：其係用以收容含有〖—{[(a •異丁醯氧 乙氧基）羰基]胺甲基} -1-環己烷乙酸之固體製劑：該包裝體 係具備PTP包裝體、吸附劑、外裝材；該ρτρ包裝體係含 有該固體製劑、容器用片、蓋材片；該容器用片係形成有 收容該固體製劑之收容部；該蓋材片具有透氣性，係用以 密封該固體製劑；該吸附劑係至少具有沸石；該外裝材係 由氣畨性素材所構成，係用以收容該吸附劑以及該pTJj包 裝體而加以密閉。 此外，此處之密閉在其他態樣上係包括密封。 此外，上述ΡΤΡ包裝體只要可確保隔著上述蓋材片之 透氣性則無特別限定，例如，較佳構成方式，係以上述蓋 材片侧與上述外裝材側對向的方式配置於上述外裝材内； 而上述吸附劑配置於相對向之上述蓋材片與上述外裝材 間。 此外，上述吸附劑只要以可吸附外裝材内之水分與固 體製劑中所含之氣體、氣味、以及水分的方式配置則無特 別限定’例如較佳為與上述蓋材片接觸的方式配置。 此外，上述沸石之有效細孔徑較佳為4人以上。 4此^外，上述沸石相對於含有1- {[(〇：_異丁醯氧乙氧基） 幾基]胺甲基Μ·環己院乙酸300mg之旋劑28鍵較佳為 〜5〇g。 . 此外，上述沸石之粒徑較佳為0.9〜5mm。 上述'弗石相對於1_ { [(α -異丁醯氧乙氧基）幾基]胺甲 基} _1_環己烷乙酸之量較佳為1〜600重量％。 201032792 &外’上述蓋材片只要可確保透氣性則無特别限定， 例如’較佳為由選自含有紹、聚氣乙烯、聚丙烯、聚偏二 氣乙烯之群中之素材形成有通氣孔之片所構成，至於其: 態樣較佳為由玻璃紙所構成。 、 此外，上述吸附劑較佳為粉末或粒狀之上述沸石收容 於具有透氣性之容器所構成。 發明效果 φ 依據申請專利範圍第1項之發明，藉由將由氣密性素 材所構成外裝材中，收容含有•異丁醯氧乙氧基）羰 基]胺甲基}-1-環己烷乙酸之固體製劑與由沸石所構成之吸 附劑並加以密閉，使外裝材内之水分、以及固體製劑中所 含之水分被吸附劑吸附，而可抑制外裝材内、以及固體製 劑内之水分與異丁醯氧乙氧基）羰基]胺甲基丨_卜 環己烷乙酸之水解反應，同時可吸附該水解反應所產生之 醛類以及二氧化碳，並可防止於含有異丁醯氧乙 Q 氧基）羰基]胺曱基丨-1-環己烷乙酸之固體製劑保存中所產生 之令人不舒服的氣味、著色。 此外’蓋材片因具有透氣性，故可於ΡΤΡ包裝體的外 側配置有吸附劑之狀態’將含有1- { [( α ·異丁醯氧乙氧基） 羰基]胺甲基} - 1 -環己烧乙酸之固體製劑利用ΡΤΡ進行包 裝’即使在防止於該固體製劑保存中所產生之令人不舒服 的氣味、著色之情況下，仍能以不需要藥局等來分裝之ΡΤΡ 包裝體的形態來提供。 吸附劑係使用無潮解性且吸附力高之沸石，故即使如 7 201032792 申明專利範圍帛3項所示般吸附劑與蓋材片相接，吸附劑 所吸附之水分等對於Ρτρ包裝體内之固體製劑亦不會有影 響。 沸石之有效細孔徑若低於4Α，則會無法充分吸附分子 量44之一氧化碳以及乙醛，但依據申請專利範圍第4項， 因沸石之有效細孔徑以4Α以上之方式構成，故可吸附水、 二氧化碳、以及乙醛。 依據申請專利範圍第5以及7項，藉由具有沸石之吸 附劑，可充分吸附水，醛類以及二氧化碳。 依據申請專利範圍第6項，可於低相對濕度下迅速吸 附。 依據申請專利範圍第8項，可於ρτρ包裝體的外側配 置有吸附劑之狀態，將含有[(α ·異丁醯氧乙氧基）羰基] 胺甲基}_ 1 -環己烷乙酸之固體製劑利用ρτρ進行包裝，並 可一方面防止於該固體製劑保存中產生之令人不舒服的氣 味、著色，同時以不需要藥局等來分裝之ρτρ包裝體的形 態來提供。 依據申請專利範圍第9項，因使用粉末或粒狀之沸石， 故可於低相對濕度下迅速吸附。 【實施方式】 本說明書中，所謂「安定」，意指對於熱、溫度、以 及濕度為安定。例如，規定於4(rc相對濕度75%下6個月 後，1-{ [(α-異丁酿氧乙氧基）羰基]胺甲基丨_丨_環己烷乙酸 201032792 的類似物質在卜{[(〇：-異丁 環己烷乙酸總量之中例如為 隨氧乙氧基）羰基]胺甲基} -1-3重量％以下。 本說明書中，所謂「著ώ 巴J ，意指在外觀上、從白色 至呈現白色以外的顏色。例‘ 如，利用色差計測定剛製造後 之固體製劑、與於40°C相對、、a ώ 對爲度75%下保存後之固體製劑 的色差ΔΕ，當ΔΕ>3時定義為著色。

本實施形態之固體製劑之包裝體ρ係如下所述者：經 ΡΤΡ包裝之含有Η[(α_異丁酿氧乙氧基）幾基]胺甲基}小 環己院乙酸之固體製劑2與由彿石6a所構成之吸附齊卜同 時封入由氣密性素材所構成之軟包裝的外裝材7。 固體製劑之包裝體P係如圖i所示，具備有ρτρ包裝 體1、含有沸石6a之吸附劑6、與收容吸附劑6以及 包裝體1加以密閉之氣密性素材所構成之外裝材 PTP包裝體1，係由谷器用片3(形成有收容固體製劑之 收容部4)與蓋材片5(用以蓋住收容部4)所構成，收容部4 中係收容有含有1-{ [(α -異丁醯氧乙氧基）羰基]胺曱基卜^ 環己烷乙酸之固體製劑2 » 容器用片3只要為可包裝固體製劑之片材則無特別限 定，亦可具有透氣性。作為容器用片3，例如可列舉聚氣乙 烯（PVC)片、聚丙烯（ΡΡ)片、聚偏二氣乙烯（PVDC)片、以及 聚氣三氟乙烯片等公知之塑膠片材、公知之鋁片材等。容 器用片3係如圖1所示，設置有複數個收容固體製劑之凹 狀收容部4。 蓋材片5係例如由具有透濕性之素材所構成之片材， 201032792 以其他的態樣而言，係由聚氯乙烯（pVC)片、聚丙稀（PP)片、 聚偏二氣乙烯（PVDC)片、以及聚氣三氟乙烯片等公知之塑 膠片材、公知之鋁片材等，設有細微之通氣孔者所構成之 片材’以進一步之態樣而言，可使用玻璃紙。 固體製劑2係由錠劑所構成之緩釋性的經口藥劑，含 有以化學式（1)所示之丨_丨-異丁醯氧乙氧基）羰基]胺曱 基} -1-環己烷乙酸作為有效成分。異丁醯氧乙氧 基）羰基]胺甲基卜1_環己烷乙酸係τ _胺丁酸（GABA)衍生物 —鎮頑顛（化學式（2))的前藥。

(1) (2) 之 [(〇：_異丁醯氧乙氧基）羰基]胺甲基}-卜環己烷乙酸 顛T:釋出經口藥劑，可投予於為已知具藥理作用之鎮頑 顯可有敎、厶汰 頑顛可/σ療之疾病或障礙（或目前未明但是今後發現之鎮 I有效治療之任—疾病或障礙）所苦之鎮頑顛之 癎、憂鬱以及含有鎮頑顛之藥劑可有效對應之症狀有癲 "不女、精神病、認知、統合失調症、暈厥、運 201032792 動機能減少、頭·g：，产 、丄，h g 頌蓋病、神經變性障礙、恐慌、疼痛{特別 β神障礙f生的疼痛（例如皰療後神經痛）、肌肉痛、以及骨 :雨丨下肢静止不能症候群、熱潮紅、尿失禁、發炎性 ΡΙ：礙（亦即關節症）、失眠症、胃腸障礙、酒精/古柯驗中毒、 醇戒=症候群、外陰病變、早浪、以及麵胺酸激動性等。 該藥劑可對患者投予作為上述疾病或障礙之予防措 施。因此’該藥劑可對於具有癲癇、憂鬱、不安、精神病、 暈厥、運動機能減少、頭蓋障礙、神經變性障礙、恐慌、 :、痛(特別疋神經障礙性的疼痛、以及肌肉痛、以及骨骼 發人&障礙（亦即關節症）、失眠症、胃腸障礙、乙醇 戒除症候群、早沒、以及外陰病變傾向之患者進行投予作 為予防措施》 、此Μ藥劑可用於某些疾病或障礙的預防，同時可 ^療其他疾病或障礙（例如，精神病的預防、胃腸障礙 的》口療、神經障礙性夜、虔 由、 注尽痛的預防、乙醇戒除症候群等的治 療）。該藥劑係於初期病毒性感 他藥物組合使用…與抗病毒樂之其 熊。 來阻止或減低因神經病障礙所導致之事

鎮頑顛之經口投予之較佳用量範圍，通常為約 /曰〜約3600mg/日，而]J 胺甲其丨 而丨―丨[(α _異丁醯氧乙氧基）羰基] 牧τ暴丨-1·環己烷乙酸 容 m等之醫樂所容許之鹽或醫藥所 口 ，谷劑合物，係可調節成與鎮頑顛等箪耳眚4 * 提供。用量範圍係可依昭”界：：顛4莫耳量的方式來 定。& …、〜業界人士所知之方法簡單地決 於特定態樣中，固體製劑中之HUa-異丁酿氧乙氧 11 201032792 基）幾基]胺甲基}小環己院乙酸的量可位於約5〇mg〜約 8〇〇mg，於特定態樣中’可位於約lOOmg〜約8〇〇mg，以及 於：定態樣中’可位於約则mg〜約7〇〇mg。此外用法係 以每日1次〜3次經口投予。此外，可預期投予量係考慮到 症狀年齡、性別等因應各種情況來適宜決定。 異丁醯氧乙氧基）羰基]胺曱基丨環己烷乙 酸係如以下之化學式（3)、（4)所示，於水的存在下會進行 水解而從ltnol的水與卜{ [(α _異丁醯氧乙氧基）幾基]胺甲 基} -1-環己烷乙酸產生lmol的乙醛與二氧化碳。 © 1- U(a-異丁醯氧乙氧基)羰基]胺曱基} ·環己烷乙酸+氏〇 —鎮頑顛+異丁醇 + CH3CHO + C02 (3) 鎮頑顛-鎮頑類内酿胺+ h2〇 (4) 固體製劑2當密閉於外裝材7内時’只要於外裝材7 内存在有水，則異丁醯氧乙氧基燦基]胺甲基}小© 環己烷乙酸會藉由化學式(3)、⑷之反應而分解，產生乙醛 與二氧化碳。此時’化學式（3)之反應所用去之lmQi的水會 等量地生成於化學式（4)之反應中，故於化學式（句所生成之 水會進行新的水解反應。 松固體製劑2除了含有有效成分之異丁醯氧乙 氧基燦基]胺甲基卜1-環己烧乙酸之外，亦含有作為添加劑 之釋出速度控制高分子、賦形劑、稀釋劑、流動化劑、潤 12 201032792 滑劑、增黏抑制劑、界面活性劑、緩衝液、 木针、濕潤劑、 乳化劑、pH緩衝劑、安定劑、增黏劑、崩解劑、以及著色 劑。添加劑亦可組合丨種或2種以上來適宜適量地添：。 釋出速度控制高分子可舉出如單硬脂酸甘油醋、二十 二烧酸甘油_、硬脂酸棕摘酸甘油8旨、月桂酿聚二料 油酉旨、硬脂基聚乙二醇甘油醋、或上述任意之組合之甘油 商旨。於特定態樣中，該釋出速度改良高分子為二十二⑽ 〇 甘油酯。作為其他脂肪、及/或蠟釋出速度改良高分子， 係包含月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨臘醇、十八酵、 棕櫚醯醇、奥利庫里蠛（ouricury職）、硬化植物油、堪地 里拉壌、西班牙草壤、硬脂酸、石壤、蜜躐H禱峨、 以及卡諾巴壤。 賦形劑，係包含殿粉、糖、明踢、麥芽、米、麵粉、 白垄、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油醋、滑石、氣化鈉、 甘油、丙二醇、水、乙醇等。 Θ #釋劑係因將藥劑壓縮後為使其成為實用的大小而添 加者，亦可增大容積。作為有用之稀釋劑之例可舉出包含 第2磷_、第2碟酸药二針、硫料、第2填㈣、第3 3酸每、乳糖、含微晶性纖維素之纖維素、高嶺土、甘露 氣化納、乾燥殺粉、α殿粉、壓縮性之糖、以及上述 〜、、且σ於特定態樣中，單—之稀釋劑係選自第2磷 ^以及微晶性纖維素。該稀釋劑為第2-酸狀態樣中， :,j係可含有位於約30重量％〜約50重量％之稀釋劑的 而於特定態樣中，可含有位於約35重量％〜約45重量 13 201032792 %之稀釋㈣量。該稀釋#1為微晶_ 係可含有位於約5重量％〜約2 '之〜、樣中，藥劍 於特定態樣中，可含有位於約1〇重量。/之稀釋劑的量’而 釋劑的量。 。約16重量％之稀 流動化劑係含於本發明之_中，I 及/或乾燥之間減低附著效果。、製：、臈形成、 舉出滑石、硬脂酸鎂、單硬，、，、之流動化劑例可 、冗·殿-… 油醋、膠體狀二氧化石夕、 ，儿，殿一乳化石夕、以及上述任意之組合。 夕 動化劑為谬體狀二氧切。藥劑係可含有約低於^ ^ 特定㈣中，可含有約低心重量％之;= 明之=!、以及增黏抑制劑因有助於加工故可含於本發 =劑t。作為有用之潤滑劑、及/或增黏抑制劑之例， 硬月曰酸鈣、二十二烷酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、 月曰酸鎂、礦油、聚乙二醇、延胡索酸硬脂酸酯鈉、十二 烧基硫酸鈉、硬脂酸、滑石、硬化植物油、硬脂酸辞 '以 及上述任意之組合。於特定態樣中，該潤滑劑為單硬脂酸 甘油i於特定態樣中’潤滑劑為硬脂酸錢。藥劑係可含 有位於約1重量％〜約13重量％之範圍之澗滑劑、及/或 增黏抑制劑’於特定態樣中，可含有位於約4重量％〜約 重量％之範圍之潤滑劑、及/或增黏抑制劑。 本發明之藥劑中有用之界面活性劑之例，係包含醫藥 所容許之陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩 性{兩親媒性（amphiphatic)/兩親媒性（amphiphiiie^界面 201032792 活性劑、非離子性界面活性劑、聚乙二醇酯或醚、以及上 述任意之組合。作為較佳之醫藥所容許之陰離子性界面活 性劑，係包含1價烧基羧酸酯、醢乳醯乳酸酯、院基醚羧 酸醋、N-醯基肌氨酸酯、多價烷基碳酸酯、N_醯基麵胺酸 酯、脂肪酸-多胜肽凝結物、硫酸酯、十二烷基硫酸鈉以及 如十二烷基硫酸鈉之烷基硫酸酯、乙氧化烷基硫酸酯、多 庫酯鈉（Docusate Sodium)以及如磺琥珀酸鈉二辛酯之酯鍵 結磺酸酯、α _烯烴系磺酸酯、或磷酸化乙氧化醇類。 本實施形態之固體製劑2係由成形之錠劑所構成，亦 可為膠囊劑。 吸附劑6係沸石6a收容於由透氣性素材所構成之袋而 得者。本實施形態中係使用有效細孔徑為4A、粒徑為4〜 20網目（約0.9〜5mm)之球狀品之合成沸石，但並無限定於 此，亦可使用天然沸石、人造沸石。作為吸附劑6，亦可使 用片狀之沸石。 〇 天然沸石，其化學成分係含有si〇2、Al2〇3、鹼金屬、 鹼土類金屬、進而含有H 0，i _ 句2U且具備立體網目狀構造之一群 礦物的總稱。所有彿石皆於表面具有許多分子層級大小之 開孔，藉此具備優異之吸附作用。此外，亦具備離子交換 因此’可吸附重金屬或放射性物質等之有害物質。此 外，亦具備吸附水分並加以保持之保水機能”匕 於鹼性環境時，可促進其中性化。 此外，大小可藉由從産出之狀態 當的大小。 進仃粉碎來調整成適 15 201032792 人化沸石係藉由氧化矽與氧化鋁占約8成之煤灰與氫 氧化鈉等同時於高溫、高壓進行化學處理來製得。 »成沸石、人造沸石係藉由工業的方法由各種之物質 所形成之質類似天然沸石之物質。因此，吸附性或離子 交換性等係有所提升。此外，其與天然彿石不同，係製造 成球狀 ' 圓柱狀等之具有規則形狀之粒狀體，故不需粉碎 等之手段。 本實施形態中，只要為可保持含有1{[(^_異丁醯氧 乙氧基）幾基]胺曱基}小環己院乙酸之固體製劑的安定性之❹ 沸石則無特別限定’例如可列舉有效細孔徑為4A以上者。 將有效細孔徑限定為4入以上之理由在於，若有效細孔 徑低於4A’則雖可吸附外裝材7内之水分，但卻無法吸附 化千式(3)所產生之二氧化碳以及乙醛，故無法去除於外裝 材7内殘存微量水分的存在下所產生之微量的二氧化碳以 及乙搭。

沸石6a之使用量，只要為可保持含有卜{ _異丁醯 氧乙氧基）羰基]胺甲基}-1_環己烷乙酸之固體製劑的安定性 之量則無特別限定，例如，於容積為2〇〇mL之外裝材7中 收容有每1旋含300mgl-{ [(α _異丁醯氧乙氧基）幾基]胺甲 基} -1-環己烷乙酸之固體製劑2達28錠時，沸石以可使 用0.09〜50g，作為其他之態樣，可使用〇〇9〜以，作為 進-步之態樣，可使用0.09〜3g，作為進一步之其他態樣， 可使用0.09〜2g。此外，相對於η [⑷異了酿氧乙氧基） 幾基]胺甲基} -1-環己烧乙酸100mg之量，沸石6a例如可 16 201032792 使用0.001〜〇.6g，作為其他之態樣，可使用〇〇〇1〜〇2〇g， 作為進一步之態樣’可使用0.001〜〇.〇5g，作為進一步之其 他態樣，可使用0.001〜0.02g。此外，相對於丨_ { [(α _異 丁酿氧乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烧乙酸之量之彿石之比 例例如可使用1〜600重量％，作為其他之態樣，可使用J 〜200重量％，作為進一步之態樣，可使用1〜4〇重量0/〇， 作為進一步之其他態樣，可使用1〜25重量％。 固體製劑2所含之水分，例如於製劑中約〇 〇丨〜1重量 作為收容沸石6a之由透氣性素材所構成之容器，例如 使用由不織布所構成之袋。 ❹ 收容吸附劑6以及PTP包裝體丨之外裝材7，係由具有 y防止水蒸氣等氣體的流出流入之性質之可密封之膜狀材 料所形成。作冑構成外裝材7之膜，例如可列舉高密度聚 乙烯骐、聚偏二氣乙烯膜、高密度聚乙烯層壓紙、聚偏二 氣乙稀層壓紙m乙烯膜、以及聚㈣膜等、以及 於膜上積層阻隔層（barrier layer)之膜，作為其他之態樣， 可為鋁膜。 4為外裝材7之袋的形態，較佳為枕袋（pillow)包裝。 於枕袋包震之—冑，亦可將端邊切除開封之後，形 么知之塑膠拉鍊使其開口部可開閉自如地密封。 作為外裝材之容積，只要配置有ρτρ包裝體以及 劑，且可您pq D , ^ 才，、丨J無特別限定，例如為10〜1000mL· ;作為 •態樣’可列舉10〜300mL。 17 201032792 ptp包裝體1中，吸附劑6係如圖1所示配置於外裝材 7内。 本實施形態之ΡΤΡ包裝體1係配置有2列7錠之固體 製劑2，合計容納有14錠。外裝材7中，係如圖t所示， PTP包裝體1，係以容器用片3側作為内側而將蓋材片5侧 以與外裝材7對向的方式’收容2枚。2枚之ρτρ包裝體i， 其中之一 PTP包裝體1之收容部4係以面向另一個ρτρ包 裝體1之收容部4以外之凹陷面’呈現互補的方式配置， 使得2牧ΡΤΡ包裝體i重昼後之厚度成為最小。藉此，可 〇 減少外裝材7的容積，進而可減少外裝材7所含之水量。 如圖1所示，於其中一個之PTP包裝體i之蓋材片5 與外裝材7之間，以與蓋材片5相接的方式配置吸附劑6。 藉此，吸附劑6會發揮蓋住蓋材片5之遽器的功用，或吸 附劑6可存在於蓋材片5之附近’而將固體製劑2所含之 水分即時去除。 之氣味以及水分的方 個之蓋材片5與外裝 5與外裝材7之間配

明，但本發明 吸附劑6只要以可吸附外裝材内 式配置即可，不僅可如圖丨於其中一 材7之間配置，亦可於2處之蓋材片 置合計2個吸附劑6。 實施例 以下藉由實施例對本發明進行具體的 並不限定於此。 ° (製劑例） 號說明書記載之方

依照曰本專利拉I 矛 W 将表 2008-518971 18 201032792 法，製造由含有1-{ [(α-異丁醯氧乙氧基）羰基]胺曱基}_卜 環己烷乙酸（300mg)之655mg之錠劑所構成之固體製劑2。 將異丁醯氧乙氧基）羰基]胺曱基丨_丨·環己烷 乙酸（有效成分）、磷酸氫鈣（稀釋劑）、甘油脂肪酸酯（釋出控 制高分子）、滑石（流動化劑）、輕質矽酸酐（流動化劑）、十二 烷基硫酸鈉（界面活性劑）、硬脂酸鎂（潤滑劑）進行混合並壓 縮，製得總重量655.0mg之錠劑。 0 錠劑之每1錠之組成，係含有1- { [(α-異丁醢氧乙氧 基）羰基]胺曱基}-1-環己烷乙酸3〇〇mg、麟酸氫鈣2591mg、 甘油脂肪酸酯30.05mg、滑石40.〇mg、輕質矽酸酐2 7mg、 十二烷基硫酸鈉12.0mg、硬脂酸鎂丨丨15mg。 (實施例1〜5) 將上述製劑例所製得之固體製劑2之28鍵，利用由pvc 所構成之容器用片3與由玻璃紙（王子特殊紙）所構成之蓋 材片5進行PTP包裝，製得PTP包裝體卜再將吸附劑6(係 〇 由不織布所構成之袋中裝有有效細孔徑為4A、粒徑為約0.9 〜5mm球狀品之合成沸石（TOSOH CORPORATION製 Zeolum ^4)18者）與ρτρ包裝體丨，於22qc相對濕度55% 下藉由容量200mL之鋁枕袋進行密閉包裝，製得實施例i 之固體製劑之包裝體P。 除了將合成沸石量設為3g以外，其餘以與實施例1相 同的方法順序，製得實施例2之固體製劑之包裝體p。 此外，除了將固體製劑2設為30錠，合成沸石量設為 2g，並使用帶有塑膠拉鍊的鋁枕袋來取代鋁枕袋以外，其 19 201032792 餘以與實施例i相同的方法順序，製得實施例3之固體製 劑之包裝體p。 此外，作為吸附劑6，係除了使用片狀沸石（ρΕτ塗佈 品，品川化成）1.5g來取代合成沸石（T〇s〇H c〇rp〇RATI()n 製Zeolum A-4)lg置入不織布所構成之袋中而得者以外其 餘以與實施例1相同的方法順序，製得實施例4之固體製 劑之包裝體P。此外，除了將固體製劑2設為3〇錠，其餘 以與實施例1相同的方法順序，製得實施例5之固體製劑 之包裝體P。 (比較例1〜3) 將上述製劑例所製得之固體製劑2之14錠，利用由pvc 所構成之容器用片3與由玻璃紙所構成之蓋材片5進行ρτρ 包裝’製得比較例1之PTP包裝體i。 將上述製劑例所製得之固體製劑2之3〇錠，利用由pvc 所構成之容器用片3與由玻璃紙所構成之蓋材片5進行ρτρ 包裝，製得PTP包裝體1。再將吸附劑6(係由不織布所構 成之袋中裝有有效細孔徑為4A、粒徑為約〇·9〜5mm球狀 品之合成沸石（TOSOH CORPORATION 製 Ze〇lumA_4)2g 者）

與PTP包裝體卜於22°C相對濕度55%下，置入容量2〇〇mL 之鋁枕袋中，並以開放的狀態，製得比較例2之固體製劑 之包裝體P。 將上述製劑例所製得之固體製劑2之28錠，利用由pp 所構成之容器用片3與由銘所構成之蓋材片5進行ρτρ包 裝’製得ΡΤΡ包裝體1。再將吸附劑6(係由不織布所構成 201032792 之袋中裝有有效細孔徑為4A、粒徑為約〇 9〜5麵球狀品 之合成彿石（T〇SOH CORp〇RATI〇N製26〇1咖八句^者） 與PTP包裝體i ’於2rc相對濕度55%下藉由容量細灿 之銘枕袋進行密閉包裝，製得比較例3之固體製劑之包裝 體P。 將實施例1〜5、比較例N3所製得之固體製劑之包裝 體P或PTP包裝體1作為試樣，進行以下各試驗。 (試驗例1) 將實施例i〜5、比較例卜3之各試樣作為未保存試 樣，並將保存於贼㈣濕度75%下之各試樣料保存後 試樣。取出包裝於各包裝體之固體製劑2，藉由色差叶 (CM-3 5_，刪IKA MIN〇LTA公司製）測定未保存試樣與 保存後試樣之間的色差或以目視來評價外觀。著色評 價中’色差Δ>3者評價為著色。 (試驗例2) 將實施例卜4、比較例卜3之各試樣保存於机相 對濕度75%下3個月（實施例卜2、以及4)、5週（實施例 3)、或i週（比較例i〜3)後，對ρτρ包裝體i剛開封後之 氣味以正常人之官能試驗來進行氣味評價。氣味評價係感 到有氣味時評價「有」而感覺不到時評價「無」。 (試驗例3) 將實施例1〜5、比較例 對濕度75%下6個月後，取 2，藉由HPLC法對固體製劑 〜3之各試樣保存於4〇。(：相 出包裝於各包裝體之固體製劑 2總量中之類似物質（IBA、鎮 21 201032792 頑顛内醯胺）總量加以定量，進行安定性試驗。固體製劑2 總量中之類似物質總量的基準値係定為3重量％，超過3重 量％者視為基準範圍外而判斷為安定性不佳。 (結果） 試驗例1〜3之結果示於表1。 201032792

比較例3 未測定 淡黃褐色 (6個月） 10.53 (6個月） 比較例2 4.32, 11.14 (1曰，1週） 有 (1週） 未測定 比較例1 5.46, 8.88 (3曰，1週） 有 (1週） 未測定 實施例5 未測定 白色 (6個月） 未測定 1.78 (6個月） 實施例4 0.92 (3個月） (3個月） 未測定 實施例3 0.89 (5週） (5週） 未測定 實施例2 0.54 (3個月） (3個月） 未測定 實施例1 0.55 (3個月） (3個月） 2.2 (6個月） 著色ΔΕ (保存期間） 氣味 (保存期間） 4 寒S裔芝έ ^ ^ ^ φι j 你芸饀麵^ i θ w ^ s \ 試驗例1 試驗例2 試驗例3 201032792 關於試驗例1之結果，係如表丨所示之結果，實施例i 〜5於保存5週或3個月後並無著色而在比較例丨、2於 保存1週後即已著色。由此結果可知，未利用鋁枕袋密閉 包裝者會產生不被容許之程度的著色，而藉由實施例丨〜5 將PTP包裝體1與含有彿；5 6a之吸附劑6 一同利用銘枕袋 進行密閉包裝’可有效防止著色。

關於試驗例2之結果，於實施例丨〜4中，ρτρ包裝體 1剛開封後並無氣味’而比較例i〜3則於ρτρ包裝體i剛 開封後有產生氣味。由此結果可知，藉由實施例卜4之固 體製劑之包裝體P,可有效防止氣味的產生。 關於試驗例3之結果，固體製劑2之表示安定性之 物總量中類似物質總量之比率，於實施你 】i中為基準範 内之2.2重量％，於實施例5中為基準範圍内之178重量。/ 故具有足夠之安定性，而於比較例3中則為超過基準範 之10.53重量％，未獲得所需之安定性。由此結

FTP包裝體i僅為不具透氣性之素材所構成時，則會益I 得足夠的有效成分之安定性，水解會進行至無法 度，而藉由將PTP包㈣1之蓋材片5利用玻璃紙/ 可改善有效成分之安定性，而有效抑制水解的進行。再成 此外亦可得知，藉由實施例！之固體製劑之包丁 無論於3個月保存後之著色、3個月保存後之 保存後之固體製劑2之有效成分之安定性方面皆合乎基個準月 【圖式簡單說明】 24 201032792 圖1係表示本發明之實施形態之固體製劑之包裝體之 ’概略剖面說明圖。 【主要元件符號說明】 P 固體製劑之包裝體 1 PTP包裝體 2 固體製劑 3 容器用片 4 收容部 5 蓋材片 6 吸附劑 6a 彿石 7 外裝材 ❹ 25

Claims (1)

1. 201032792 七、申請專利範圍： 1. 一種固體製劑之包装體，係用以收容含有1 -丨[(α_ 異丁醯氧乙氧基）羰基]胺曱基}-ι-環己烷乙酸之固體製劑， 其特徵在於： 該包裝體係具備ρτρ包裝體、吸附劑、外裝材； 該ρτρ包裝體係含有該固體製劑、容器用片、蓋材片； 該容器用片係形成有收容該固艘製劑之收容部；該蓋材片 具有透氣性，係用以密封該固體製劑； 該吸附劑係至少具有沸石； G 該外裝材係由氣密性素材所構成，係用以收容該吸附 劑以及該PTP包裝體而加以密閉。 如申明專利範圍第1項之固艎製劑之包裝體，其中 該PTP包裝體係以該蓋材片側係以與該外裝材側對向的方 式，配置於該外裝材内； 該吸附劑係配置於相對向之該蓋材片與該外裝材之

   ，其中 ，其中 如申明專利範圍第1項之固體製劑之包裝體 該吸附劑係以接觸該蓋材片的方式配置。 ⑹申印專利範圍第！項之固體製劑之包裝體 該彿石之有效細孔徑為4人以上。 冰、，*如申凊專利範圍第1項之固體製劑之包裝體，其中 相對於含有1_{[(α •異丁醯氧乙氧基m基]胺甲基} 衣6己燒乙酸綱邮之㈣28鍵為0.09〜5〇g。 如申请專利範圍第1項之固體製劑之包裝體，其中 26 201032792 該沸石之粒徑為0.9〜5mm。 7. 如申請專利範圍第1項之固體製劑之包裝體，其中 該沸石相對於Κ{[(α-異丁醯氧乙氧基）羰基]胺曱基} 環己烧乙酸的量為【〜6〇〇重量0/〇。 8. 如申請專利範圍第1項之固體製劑之包裝體，其中 該蓋材片係由選自含有玻璃紙、或鋁、聚氣乙烯、聚丙烯、 聚偏二氯乙烯之群中之素材上形成有通氣孔之片所構成。 ©9.如申請專利範圍第1項之固體製劑之包裝體’其中 該吸附劑係粉末或粒狀之該沸石被收容於具有透氣性之谷 器。 八、圖式： (如次頁） 27