CN102933199A - 含有烟碱的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种旨在用于治疗目的的组合物，其包含烟碱源和至少一种乙酰丙酸盐部分。代表性的烟碱形式包括：游离碱（例如，作为烟碱和微晶纤维素的混合物）、烟碱盐（例如，作为烟碱酒石酸氢盐）或烟碱波拉克磷树脂。所述乙酰丙酸盐部分可以具有酸（例如，乙酰丙酸）、乙酰丙酸盐（例如，乙酰丙酸钠）或乙酰丙酸酯（例如，乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯）的形式。所述组合物可以包含盐形式的烟碱和乙酰丙酸（例如，烟碱乙酰丙酸盐）。所述组合物可以由至少2种形式的烟碱组成，所述烟碱形式之一是烟碱乙酰丙酸盐的形式。所述组合物可用于治疗中枢神经***病症、疾病和障碍，和用作烟碱补偿疗法。

Description

含有烟碱的药物组合物
技术领域
本发明涉及含有烟碱的组合物，具体地，涉及旨在施用来提供药理学作用或以其它方式用于治疗目的的含有烟碱的药物组合物。
背景技术
中枢神经***（CNS）病症、疾病或障碍可以由药物诱导；可以归因于遗传倾向、感染或外伤；或者可以具有未知病原学。它们包括神经精神病学障碍、神经性疾病和精神病；并且包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。已经将几种CNS病症、疾病或障碍的临床表现归因于CNS功能障碍（即，由不当的神经递质释放水平、不当的神经递质受体性能、和/或神经递质与神经递质受体之间不当的相互作用引起的障碍）。
诸如烟碱等烟碱样化合物能够影响烟碱样乙酰胆碱能受体（nAChR）。nAChR的亚型存在于CNS和周围神经***（PNS）中，但是亚型的分布是不均匀的。例如，某些亚型主要存在于脊椎动物脑中，有些其它亚型主要存在于自主神经节处，有些其它亚型主要存在于神经肌肉接头处。烟碱样化合物对nAChR的活化导致神经递质释放。参见，例如，Dwoskin等人,Exp.Opin.Ther.Patents,10:1561-1581(2000)；Schmitt等人,AnnualReports in Med.Chem.,35:41-51(2000)；Huang等人,J.Am.Chem.Soc.,127:14401-14414(2006)；Arneric等人,Biochem.Pharmacol.,74:1092-1101(2007)和Millar，Biochem.Pharmacol.,78:766-776(2009)，它们通过引用并入本文。
已经提示，烟碱和其它烟碱样化合物的施用可以产生多种药理学作用。参见，例如，Bencherif等人的美国专利号5,583,140；McDonald等人的美国专利号5,723,477；Jacobsen等人的美国专利号7,001,900；Dart等人的美国专利号7,135,484和Bencherif等人的美国专利号7,214,686；和Ahmad等人的美国专利公开号2010/0004451，它们通过引用并入本文。作为结果，已经提示，烟碱和其它烟碱样化合物可以表现出在多种病症、疾病和障碍（包括影响CNS的那些）的治疗中的效用。另外，已经提出，施用烟碱和烟碱样化合物来治疗某些其它的病症、疾病和障碍。参见，例如，Smith等人的美国专利号5,604,231；Bencherif等人的美国专利号5,811,442；Rhodes等人的美国专利号6,238,689和Bencherif等人的美国专利号6,489,349，它们通过引用并入本文。此外，在帮助吸香烟者戒烟的工作中，已经采用烟碱的施用（即，作为戒烟辅助）。例如，烟碱已经成为多种类型的所谓的“烟碱补偿疗法”或“NRT”产品的活性成分。
已经提出，使用透皮贴剂来施用烟碱。含有烟碱的透皮贴剂产品的代表性类型已经在商品名“Habitrol”、“Nicoderm”、“Nicorette”、“NicoretteCQ”、“Nicotinell”和“ProStep”下销售。也参见，例如，Etscom的美国专利号4,597,961；Bannon等人的美国专利号5,298,257；Wong等人的美国专利号5,603,947；Rose等人的美国专利号5,834,011；Osborne等人的美国专利号6,165,497和Anderson等人的美国专利号6,676,959，它们通过引用并入本文。还已经提示，烟碱的透皮施用可以伴随着摄入其它类型的含有烟碱的产品。参见，例如，Baker等人的美国专利号5,593,684；Gonda的美国专利公开号2009/0004249；和Fagerstrom,Health Values,18:15(1994)，它们通过引用并入本文。
提供烟碱的口服施用的一种特别流行的方式已经是，通过使用含有烟碱的口香糖。含有烟碱的口香糖产品已经在商品名“Nicorette”、“Nicotinell”和“Zonnic”下销售。也参见，例如，Ferno等人的美国专利号3,845,217；Lichtneckert等人的美国专利号3,877,468；Lichtneckert等人的美国专利号3,901,248；Cherukuri等人的美国专利号6,344,222；Pinney等人的美国专利号6,358,060；Ream等人的美国专利号6,773,716，和Pinney等人的美国专利号6,893,654；和Hansson的美国专利公开号2004/0191322，它们通过引用并入本文。
已经用于提供烟碱的口服施用的另一种方式已经是，通过使用含有烟碱的锭剂或片剂类型的产品。含有烟碱的锭剂、微型锭剂、片剂和微型片剂（microtab）类型的产品已经在商品名“Commit”、“Nicorette”、“Nicotinell”和“NiQuitin”下销售。也参见，例如，Acharya的美国专利号5,110,605；Dam的5,733,574；Santus的美国专利号6,280,761；Andersson等人的美国专利号6,676,959，和Wilhelmsen的美国专利号6,248,760；Wilhelmsen的美国专利公开号2001/0016593，和Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294，它们通过引用并入本文。
烟碱还已经以鼻或口喷雾剂的形式施用。施用鼻喷雾剂形式的烟碱的多种示例性方式，描述在：Ferno等人的美国专利号4,579,858；Jones的美国专利号5,656,255，和Jones的美国专利号6,596,740中，它们通过引用并入本文。施用口喷雾剂形式（诸如用于经颊施用）的烟碱的多种示例性方式，描述在：Von Wielligh的美国专利号6,024,097；Lindell等人的美国专利公开号2003/0159702；Lindell等人的美国专利公开号2007/0163610和Axelsson的美国专利公开号2009/0023819；Lindell等人的EP 1458388；和Axelsson等人的PCT WO 2008/037470中，它们通过引用并入本文。含有烟碱的喷雾剂已经在商品名“Nicotrol NS”、“Quit”和“Zonnic”下销售。
已经提出了为了提供治疗效果的目的而施用烟碱的多种其它方式。例如，已经提示，可以将烟碱掺入下述形式中：口腔溶解膜剂（例如，Zerbe等人的美国专利号6,709,671；Leung等人的美国专利号7,025,983；和Leung等人的美国专利号7,491,406；和Chan等人的美国专利公开号2006/0198873，和Bess等人的美国专利公开号2006/0204559）；口腔渗透装置（例如，Place等人的美国专利号5,147,654）；龈垫（例如，Yates的美国专利号6,319,510）；口腔贴剂（例如，Houze等人的美国专利公开号2006/0240087）；在药袋（pouch）或药囊（sachet）中的嗅型形式（例如，Ray等人的美国专利号4,907,605，和Axelsson等人的美国专利公开号2009/0293895）；唇膏（例如，Rolling的美国专利号7,105,173）和饮料（例如，Thompson的美国专利号6,268,386；Stillman的美国专利号7,115,297，和Knight的美国专利号7,435,749）。还已经提示，可以使用多种类型的吸入装置和蒸气递送***来递送烟碱（例如，Ray的美国专利号4,284,809；Ray等人的美国专利号4,800,903；Bulbrook等人的美国专利号6,234,169，和Farr的美国专利号6,874,507；和Lechuga-Ballesteros的美国专利公开号2006/0018840，和Gonda的美国专利公开号2009/0005423；和Hon的EP 1,618,803）。
希望提供能够为治疗目的而通过口或鼻途径递送或施用烟碱的组合物。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种旨在用于治疗目的的含有烟碱的组合物。所述组合物通常是适合口或鼻递送（优选地口递送）所述组合物的药学上可接受的形式。所述组合物包括：至少一种烟碱源和至少一种乙酰丙酸盐部分，且通常至少一部分烟碱是与乙酰丙酸盐部分形成盐的形式。通过使用乙酰丙酸盐部分作为赋形剂，可以增强适合口或鼻递送的组合物，其中所述乙酰丙酸盐部分以足以减少有时与烟碱的口递送有关的负面感觉特征的量使用。
所述乙酰丙酸盐部分可以具有酸、乙酰丙酸离子盐（例如，碱金属或碱土金属盐，诸如乙酰丙酸钙、乙酰丙酸镁、乙酰丙酸钠或乙酰丙酸钾）或乙酰丙酸酯（例如，乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯）的形式。在一个实施方案中，所述组合物包括：烟碱和盐形式的乙酰丙酸（即，所述乙酰丙酸盐部分被包括在烟碱乙酰丙酸盐内）。
通常，本发明的组合物除了包括烟碱乙酰丙酸盐以外，还包括至少一种其它形式的烟碱样化合物。换而言之，本发明的包含烟碱活性成分源的组合物通常由至少2种烟碱形式组成，所述烟碱形式之一是烟碱乙酰丙酸盐的形式。烟碱的其它形式可以是作为游离碱（例如，作为烟碱游离碱和诸如微晶纤维素等多孔微粒载体的混合物），作为烟碱盐的另一种形式（例如，作为烟碱酒石酸氢盐或烟碱的另一种有机酸盐），作为烟碱的树脂复合物（例如，烟碱波拉克磷树脂），或作为溶剂化物或其它合适的形式。
在某些实施方案中，所述烟碱样化合物和所述乙酰丙酸盐部分之一或二者被吸附在诸如微晶纤维素等多孔微粒载体上。例如，烟碱游离碱和烟碱乙酰丙酸盐可以被吸附到多孔微粒载体上。
在一个实施方案中，所述含有烟碱的药物组合物包含：选自下述的烟碱源：游离碱形式的烟碱、烟碱盐（除了烟碱乙酰丙酸盐以外）、烟碱的树脂复合物、及其混合物，和选自下述的乙酰丙酸盐部分：乙酰丙酸、烟碱乙酰丙酸盐、乙酰丙酸的碱金属或碱土金属盐、乙酰丙酸的烷基酯、及其混合物；其中所述组合物是适合所述组合物的口服摄入的药学上可接受的形式。
本发明的组合物（包括含有其它药学上可接受的赋形剂成分的组合物）可以以适合施用给人受试者的形式（特别是以适合口服摄入的形式）提供。用于治疗目的的含有烟碱的组合物的口服施用的示例性形式和构型包括：口香糖、片剂、锭剂、药袋和口喷雾型产品。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗对烟碱样乙酰胆碱能受体的刺激有应答的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括：给需要治疗的人受试者口服地或鼻地施用有效量的根据本文指出的任一个实施方案的药物组合物。
在一个方面，所述方法包括：施用包含烟碱源和乙酰丙酸盐部分（例如，作为赋形剂）的组合物。在所述组合物内的至少一部分烟碱通常具有游离碱（例如，作为烟碱和微晶纤维素的混合物）或烟碱盐（例如，作为烟碱酒石酸氢盐）或烟碱波拉克磷树脂的形式。
可以治疗的示例性病症包括中枢神经***障碍。另外，本发明的组合物可以用作戒烟辅助物。
具体实施方式
现在在下文中将更完整地描述本发明。本发明可以以许多不同的形式实现，且不应解释为限于本文所述的实施方案；相反，提供这些实施方案，使得本公开内容会满足适用法律的要求。在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指物，除非上下文另外清楚地指明。
本发明包括烟碱样化合物用于治疗目的的用途，并提供了适合烟碱样化合物的口或鼻递送的组合物。本文使用的“烟碱样化合物”或“烟碱源”表示来自植物材料的天然存在的或合成的未结合的烟碱，这意味着，所述化合物被至少部分地纯化，且未包含在植物结构（诸如烟叶）内。最优选地，烟碱是天然存在的，并作为来自烟草属物种（例如，烟草）的提取物得到。所述烟碱可以具有对映异构形式S(-)-烟碱、R(+)-烟碱、或S(-)-烟碱和R(+)-烟碱的混合物。最优选地，所述烟碱是下述形式：S(-)-烟碱（例如，以基本上所有S(-)-烟碱的形式），或主要或大部分由S(-)-烟碱组成的外消旋混合物（例如，由约95重量份的S(-)-烟碱和约5重量份的R(+)-烟碱组成的混合物）。最优选地，所述烟碱以实际上纯的形式或以基本上纯的形式使用。使用的非常优选的烟碱具有下述纯度：大于约95%、更优选地大于约98%和最优选地大于约99%，以重量计。尽管事实上烟碱可以提取自烟草属物种，非常优选的是，所述烟碱（和根据本发明生产的组合物和产品）实际上或基本上不含有从烟草得到或衍生出的其它组分。
本发明的烟碱样化合物可以包括：游离碱形式、盐形式、作为复合物或作为溶剂化物的烟碱。参见，例如，在Hansson的美国专利公开号2004/0191322（其通过引用并入本文）中对游离碱形式的烟碱的讨论。至少一部分烟碱样化合物可以以烟碱的树脂复合物的形式使用，其中烟碱结合在离子交换树脂（诸如烟碱波拉克磷树脂）中。参见，例如，Lichtneckert等人的美国专利号3,901,248，其通过引用并入本文。至少一部分烟碱可以以盐的形式使用。使用在Cox等人的美国专利号2,033,909和Perfetti,Beitrage Tabakforschung Int.,12:43-54(1983)（它们通过引用并入本文）中阐述的成分类型和技术，可以提供烟碱盐。另外，烟碱盐已经可从下述来源得到：诸如Pfaltz and Bauer，Inc.和K&K Laboratories,Division of ICNBiochemicals,Inc.。
示例性的药学上可接受的烟碱盐包括下述盐的烟碱盐：酒石酸盐（例如，烟碱酒石酸盐和烟碱酒石酸氢盐）、氯化物（例如，烟碱盐酸盐和烟碱二盐酸盐）、硫酸盐、高氯酸盐、抗坏血酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、水杨酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐等等；烟碱盐水合物（例如，烟碱氯化锌一水合物）等等。可以与烟碱形成盐的其它有机酸包括：甲酸、醋酸、丙酸、异丁酸、丁酸、α-甲基丁酸、异戊酸、β-甲基戊酸、己酸、2-糠酸、苯乙酸、庚酸、辛酸、壬酸、草酸、丙二酸和羟乙酸，以及具有最多约20个碳原子的碳链的其它脂肪酸。
本发明的组合物也包括乙酰丙酸盐部分。本文使用的“乙酰丙酸盐部分”表示乙酰丙酸或乙酰丙酸的离子盐或酯。因此，在本发明中使用的乙酰丙酸盐部分可以以多种形式提供，包括游离酸形式，或以离子盐或酯的形式，或作为多种形式的混合物（例如，游离酸和钠盐的混合物）。示例性的盐形式包括碱金属和碱土金属盐（例如，乙酰丙酸钙、乙酰丙酸镁、乙酰丙酸钠和乙酰丙酸钾）。示例性的酯包括乙酰丙酸的烷基酯（例如，乙酰丙酸甲酯或乙酰丙酸乙酯）。也参见，例如，Lawson等人的美国专利号4,830,028，和Lippiello等人的美国专利号5,031,646；和Leonard,Ind.Eng.Chem.,48:1331-1341(1956)，它们通过引用并入本文。
在一个实施方案中，所述乙酰丙酸盐部分可以以与烟碱样化合物活性成分结合形成的盐组分的形式使用（例如，作为烟碱乙酰丙酸盐的组分）。所述乙酰丙酸盐部分也可以以至少2种形式（例如，作为与乙酰丙酸组合的乙酰丙酸钠盐）掺入所述组合物内。
将乙酰丙酸盐部分包含在用于口或鼻递送的含有烟碱的药物组合物中，可以改善归因于烟碱施用的刺激性感觉和器官感觉效应的类型。一般而言，乙酰丙酸盐部分以减少有时与烟碱的口或鼻递送有关的刺激性感觉特征的方式，起烟碱的载体或赋形剂的作用。
在许多实施方案中，所述烟碱样化合物以多种形式存在，其中至少一种形式通常是含有乙酰丙酸盐部分的盐（例如，烟碱乙酰丙酸盐）。例如，所述烟碱可以以下述形式用于所述组合物中：作为至少2种盐（例如，2种不同的有机酸盐，包括烟碱乙酰丙酸盐）的混合物，作为在所述组合物内分离的至少2种盐，以游离碱形式和盐形式，以在所述组合物内分离的游离碱形式和盐形式，以盐形式和以复合形式（例如，树脂复合物诸如烟碱波拉克磷树脂），以在所述组合物内分离的盐形式和复合形式，以游离碱形式和复合形式，以在所述组合物内分离的游离碱形式和复合形式，等等。这样，每个单一剂量单位或块（例如，口香糖块、锭剂、药囊等）可以包含至少2种形式的烟碱。
本发明的组合物具有药学上有效的和药学上可接受的形式。也就是说，所述组合物最优选地不在任何可感知的程度上包含、或不故意地包含：除了烟碱以外的烟草组分。这样，药学上有效的和药学上可接受的组合物不包括：烟草，加工过的烟草组分，或传统地存在于含有烟草的香烟、雪茄、烟斗或无烟形式的烟草产品内的许多烟草组分。通过从烟草提取天然存在的烟碱而衍生出的非常优选的组合物包括：基于所述组合物的总重量，小于0.5重量%的除了烟碱以外的烟草组分，更经常地小于约0.25重量%，且通常完全不含有或缺乏除了烟碱以外的烟草组分、加工过的烟草组分、或从烟草衍生出的组分。
本发明的药物组合物可以方便地制成可以单位剂型得到，因此可以通过制药领域通常已知的任意方法来制备这样的制剂。这样的制备方法包括：（通过多种方法）使活性剂与合适的载体或其它佐剂（其可以由一种或多种成分组成）相组合。然后物理地处理活性成分与一种或多种佐剂的组合，以呈现合适的递送形式的制剂（例如，成形为片剂，或形成水性悬浮液）。
本发明的含有烟碱的药物组合物除了包含乙酰丙酸盐部分以外，还可以包含多种药学上可接受的赋形剂。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意在表示这样的载体或赋形剂：其在本领域中常规地用于促进活性剂（例如，烟碱样化合物）的贮存、施用和/或治愈效应。所述载体优选地是药学上可接受的，其含义是，与制剂的其它成分相容，且对其受体没有不适当的损害。载体也可能减少药剂的任何不希望的副作用。参见，Wang等人,J.Parent.Drug Assn.,34(6):452-462(1980)，其通过引用并入本文。适合用于根据本发明的组合物中的示例性的药物赋形剂和/或添加剂列出在：Remington:The Science&Practice of Pharmacy，第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2006)；Physician’s Desk Reference,第64版,Thomson PDR(2010)；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,Raymond C.Rowe等人编,Pharmaceutical Press(2009)，它们通过引用并入本文。
多种赋形剂可以变化，且每种赋形剂的选择和量可以取决于诸如下述因素：需要的产品的最终形式和功能。参见，例如，在下述参考文献中描述的成分类型、成分的相对量和组合、含有烟碱的制剂和含有烟碱的产品的制备方法：Carlsson等人的美国专利号5,512,306；Dam的美国专利号5,525,351；Santus的美国专利号5,549,906；Reiner等人的美国专利号5,711,961；Krishnamurthy的美国专利号5,811,126；Albrechtsen等人的美国专利号5,939,100；Khankari等人的美国专利号6,024,981；Humbert-Droz等人的美国专利号6,083,531；Gowan,Jr.等人的美国专利号6,090,401；Dam的美国专利号6,110,495；Wilhelmsen的美国专利号6,248,760；Santus的美国专利号6,280,761；Ream等人的美国专利号6,426,090；Patel等人的美国专利号6,569,463；Smith等人的美国专利号6,583,160；Moro等人的美国专利号6,585,997；Andersson等人的美国专利号6,676,959；Pinney等人的美国专利号6,893,654；Leung等人的美国专利号7,025,983，和等人的美国专利号7,163,705；Andersson等人的美国专利公开号2003/0176467；Martino等人的美国专利公开号2003/0235617；Vaya等人的美国专利公开号2004/0096501；Liu等人的美国专利公开号2004/0101543；Hansson的美国专利公开号2004/0191322；Ek等人的美国专利公开号2005/0053665；Chan等人的美国专利公开号2005/0123502；Andersen等人的美国专利公开号2008/0038209；Andersson等人的美国专利公开号2008/0286341；Axelsson的美国专利公开号2009/0023819；Andersen的美国专利公开号2009/0092573；Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294，和Axelsson等人的美国专利公开号2010/0061940，它们通过引用并入本文。
特别有益于含有烟碱的产品的生产的代表性赋形剂类型包括：活性成分的填充剂或载体（例如，多羧钙、微晶纤维素、玉米淀粉、二氧化硅或碳酸钙）、增稠剂、膜形成剂和粘合剂（例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、***胶、海藻酸钠、黄原胶和明胶）、缓冲剂和pH控制剂（例如，氧化镁、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或其混合物）、抗粘着剂（例如，滑石）、助流剂（例如，胶体二氧化硅）、天然的或人工的甜味剂（例如，糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、三氯蔗糖、异麦芽酮糖醇、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖）、湿润剂（例如，甘油）、防腐剂和抗氧化剂（例如，苯甲酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯）、表面活性剂（例如，聚山梨酯80）、天然的或人工的矫味剂（例如，薄荷、桂皮、樱桃或其它水果矫味剂）、染料或色素（例如，二氧化钛或D&C Yellow No.10）和润滑剂或加工助剂（例如，硬脂酸钙或硬脂酸镁）。某些类型的含有烟碱的产品也可以具有外包衣，所述外包衣由能够提供可接受的外包衣的成分组成（例如，外包衣可以由诸如下述成分组成：巴西棕榈蜡和药学上可接受形式的紫胶、上釉组合物和表面抛光剂）。
包含烟碱作为活性成分的代表性组合物可以具有多种类型的形式和构型，且因此，所述组合物的特性、性质、性能、稠度、形状、形式、大小和重量可以变化。代表性组合物的形状通常可以是球形、圆柱形（例如，从扁平圆盘的一般形状至相对长而细的棍子的一般形状）、螺旋形、长椭圆形、正方形、矩形等等；或所述组合物可以具有珠子、粒状粉末、结晶性粉末、胶囊、片、带、凝胶等等形式。所述组合物的形状可以类似于多种丸剂、片剂、锭剂、微型锭剂、胶囊剂、囊片、药袋和口香糖类型的产品，所述产品传统地已经用于施用药物类产品。代表性组合物的一般性质可以具有软或硬的触摸感，或具有中间柔软性或硬度；这样，可以认为所述组合物是有延展性的、柔软的、耐嚼的、有弹性的、脆的等等。当口服施用时，可以认为所述产品的各种组分可容易地分散或缓慢地分散，或那些不同的组分可以以不同的速率溶解（例如，从相对较快至相对较慢）。作为结果，就通过放入人受试者的嘴中而摄入的组合物而言，活性成分在产品使用期间的释放速率可以从相对较快至相对较慢地变化，这取决于诸如下述因素：产品的设计，和使用该产品的受试者对产品的使用。作为实例，也参见在下述参考文献中提出的产品类型：Ray等人的美国专利号4,655,231；Place等人的美国专利号5,147,654；Carlsson等人的美国专利号5,543,424；Thompson的美国专利号6,268,386；Yates的美国专利号6,319,510；Halliday等人的美国专利号6,488,953；Zerbe等人的美国专利号6,709,671；Leung等人的美国专利号7,025,983；Rolling的美国专利号7,105,173；Stillman的美国专利号7,115,297；Knight的美国专利号7,435,749，和Leung等人的美国专利号7,491,406；和Hansson的美国专利公开号2004/0191322；Chan等人的美国专利公开号2006/0198873；Houze等人的美国专利公开号2006/0240087；Bess等人的美国专利公开号2006/0204559；Steen等人的美国专利公开号2007/0269492；Chau等人的美国专利公开号2008/0020050；Andersson等人的美国专利公开号2008/0286340；Sanghvi等人的美国专利公开号2008/0292683，和Bunick等人的美国专利公开号2009/0004248，它们通过引用并入本文。
本发明的制剂可以包括短期、快速开始、快速偏离（rapid-offfset）、控释、持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂，从而提供实现本文所述的烟碱样化合物的施用的制剂。参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版；Mack Publishing Company，Eaton,Pennsylvania,(1990)，其通过引用并入本文。
可以配制固体剂型，从而提供活性剂（即，烟碱样化合物）的延迟释放，例如通过施加包衣。延迟释放包衣是本领域已知的，且含有它们的剂型可以通过任意已知的适当方法来制备。这样的方法通常包括：在制备固体剂型（例如，片剂或囊片）以后，施加延迟释放包衣组合物。包衣的施加可以是通过诸如无气包衣、流化床包衣、使用包衣锅等等方法。用作延迟释放包衣的材料在性质上可以是聚合的，诸如纤维质材料（例如，丁酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素），以及丙烯酸、甲基丙烯酸及它们的酯的聚合物和共聚物。
根据本发明的固体剂型也可以持续释放（即，在长时间段内释放活性剂），也可以是或不是延迟释放。持续释放制剂是本领域已知的，且通常如下制备：将活性成分分散在可逐渐降解的或水解的材料（诸如不溶性塑料、亲水聚合物或脂肪化合物）的基质中。或者，可以给固体剂型包被这样的材料。
用于配制和生产所述组合物的方式和方法可以变化。与药物型产品的生产有关的典型条件包括：控制热和温度（即，各种成分在生产过程中所暴露的热度和生产环境的温度）、含湿量（例如，在单个成分内和在最终组合物内存在的水分含量）、生产环境内的湿度、气氛控制（例如，氮气氛）、各种成分在生产过程中经历的气流、和其它类似类型的因素。另外，在产品生产中涉及的各个加工步骤可以包括：选择某些溶剂和加工助剂、使用热和辐射、冷冻和低温条件、成分混合率等等。由于各种成分的形式（例如，固体、液体或气体）的选择、固体形式的成分的粒度或结晶性质、液体形式的成分的浓度等等，也可以控制所述生产条件。通过诸如挤出、加压、喷雾等技术，可以将成分加工成希望的组合物。
用于将乙酰丙酸盐部分掺入含有烟碱的组合物中的方式和方法可以变化。乙酰丙酸盐部分在所述组合物内的位置也可以变化。所述乙酰丙酸盐部分可以遍布于所述组合物中，或位于所述组合物的选定区域（例如，均匀地遍布于所述组合物中，在所述组合物的外包衣中，或在所述组合物的被烟碱占据的区域中，或在分层的组合物的选定层中）。这样，所述组合物的某些区域可以基本上不含有乙酰丙酸盐部分，或在所述组合物内或到处存在乙酰丙酸盐部分的浓度梯度，或所述组合物的某个区域可以具有与该组合物的其它区域相比相对较高的乙酰丙酸盐部分浓度。可以共挤出、层压或形成组合物，从而具有夹心型形式；并因此可以控制烟碱、乙酰丙酸盐部分和其它成分的位置，从而提供希望的特性，诸如性能、特性、与其它成分的相互作用或无相互作用、贮存稳定性等等。另外，可以将组分成分的混合物配制和生产成芯/壳型构型（例如，具有一个内部区域和至少一个额外外层的口香糖或锭剂型产品），这样的产品的各个区域具有不同的总组成或性质。因而，例如，所述乙酰丙酸盐部分可以在产品的内部区域具有相对较高的浓度，或在产品的外部区域具有相对较高的浓度。
烟碱乙酰丙酸盐可以与其它形式的烟碱（例如，与其它烟碱盐或烟碱游离碱或烟碱波拉克磷树脂）混合，并作为混合物掺入所述组合物中。还可以在生产过程的不同时间或阶段，或与在生产过程中使用的不同成分相组合地，将烟碱乙酰丙酸盐和其它形式的烟碱引入所述组合物中。或者，可以使烟碱乙酰丙酸盐与在所述组合物内的其它形式的烟碱分离开（例如，通过将不同形式的烟碱物理地安置在所述组合物内的分开的位置处，或通过使用包囊或其它类型的化学方式分离开烟碱形式，以分离那些组分）。
在一个实施方案中，所述烟碱样化合物和所述乙酰丙酸盐部分之一或二者被吸附在诸如微晶纤维素（MCC）等多孔微粒载体材料上。在一个实施方案中，在本发明中使用的MCC材料具有约15至约250微米的平均粒度范围。示例性的MCC材料包括：不同等级的
Figure BDA00002554640400131
和
Figure BDA00002554640400132
材料。参见，例如，Hansson的美国专利公开号2004/0191322，其通过引用并入本文。因而，在某些实施方案中，可以将多种形式的烟碱样化合物吸附在微粒载体上，包括在本文中讨论的多种烟碱样化合物组合中的任一种，诸如与烟碱乙酰丙酸盐相组合的烟碱游离碱，2种有机酸的烟碱盐（例如，烟碱乙酰丙酸盐/烟碱酒石酸盐混合物或烟碱乙酰丙酸盐/烟碱酒石酸氢盐混合物）等等。可以如下将所述烟碱样化合物和所述乙酰丙酸盐部分吸附在微粒载体上：例如，将所述乙酰丙酸盐部分和所述烟碱样化合物溶解在亲水溶剂（例如，水、醇或其混合物）中，并将所述溶液与微粒载体相混合，随后干燥以去除所述溶剂。可以将含有吸附的烟碱和乙酰丙酸盐部分的微粒载体材料与其它载体或赋形剂相混合，以便提供适合口或鼻递送活性成分的组合物。
掺入烟碱作为活性成分并提供非吸入形式的烟碱的一种特别优选类型的代表性组合物，具有口香糖或其它类型的同样可咀嚼的产品的形式。口香糖形式的产品包括口香糖基质(例如，典型地，可从下述来源得到的药学上可接受的口香糖基质的类型：诸如Gum Base Co.S.p.a.,Wm.J.WrigleyJr.Company或Gumlink A/S)。参见，例如，在下述参考文献中描述的含有烟碱的口香糖的类型、口香糖制剂、口香糖形式和构型、口香糖特征和用于配制或生产口香糖的技术：Ferno等人的美国专利号3,845,217；Lichtneckert等人的美国专利号3,877,468；Lichtneckert等人的美国专利号3,901,248；Song等人的美国专利号5,154,927；Ream等人的美国专利号6,322,806；Cherukuri等人的美国专利号6,344,222；Ream等人的美国专利号6,355,265；Pinney等人的美国专利号6,358,060；Ream等人的美国专利号6,773,716；Pinney等人的美国专利号6,893,654；Athanikar等人的美国专利号7,101,579；Johnson等人的美国专利号7,163,705，和Norman等人的美国专利号7,208,186；Lindell等人的美国专利公开号2004/0194793；Andersen等人的美国专利公开号2006/0099300；Andersen等人的美国专利公开号2006/0121156；Andersen等人的美国专利公开号2006/0165842；Salini的美国专利公开号2006/0204451；Andersen等人的美国专利公开号2006/0246174；Mody等人的美国专利公开号2006/0275344；Cherukuri等人的美国专利公开号2007/0014887；Steen等人的美国专利公开号2007/0269386；Andersen的美国专利公开号2009/0092573，和Axelsson等人的美国专利公开号2010/0061940；它们通过引用并入本文。在每块或每单位的口香糖型产品内含有的组合物的量可以变化。例如，口香糖产品的代表性单位通常重量为至少约0.5g，经常至少约1g，经常至少约1.5g；同时这样的产品的代表性单位的重量通常不超过约3g，经常不超过约2.5g，经常不超过约2g。口香糖块的可咀嚼时间段可以变化；通常，咀嚼每块口香糖至少约5分钟，经常至少约10分钟，同时通常咀嚼每块口香糖最多约40分钟，经常最多约30分钟。
掺入烟碱作为活性成分并提供非吸入形式的烟碱的另一种特别优选类型的代表性组合物，具有锭剂、微型锭剂、片剂、微型片剂或其它片剂型产品的形式。参见，例如，在下述参考文献中描述的含有烟碱的锭剂的类型、锭剂制剂、锭剂形式和构型、锭剂特征和用于配制或生产锭剂的技术：Shaw的美国专利号4,967,773；Acharya的美国专利号5,110,605；Dam的美国专利号5,733,574；Santus的美国专利号6,280,761；Andersson等人的美国专利号6,676,959；Wilhelmsen的美国专利号6,248,760，和Chen等人的美国专利号7,374,779；Wilhelmsen的美国专利公开号2001/0016593；Liu等人的美国专利公开号2004/0101543；Mcneight的美国专利公开号2006/0120974；Chau等人的美国专利公开号2008/0020050；Gin等人的美国专利公开号2009/0081291，和Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294；和Carlsson等人的PCT WO 91/09599，它们通过引用并入本文。在每块或每单位的锭剂型产品内含有的本发明组合物的量可以变化。例如，锭剂产品的代表性单位通常重量为至少约100mg，经常至少约200mg，经常至少约300mg；同时这样的产品的代表性单位的重量通常不超过约1.5g，经常不超过约1g，经常不超过约0.75g。
掺入烟碱作为活性成分并提供非吸入形式的烟碱的另一种特别优选类型的代表性组合物，具有药袋或药囊型产品的形式。参见，例如，在Axelsson等人的美国专利公开号2009/0293895（其通过引用并入本文）中描述的药袋材料的类型和含有烟碱的制剂。也参见，例如，在Brinkley等人的美国专利公开号2010/0018539（其通过引用并入本文）中描述的药袋材料的类型和药袋生产技术（例如，药袋填充和密封技术）。在每个药袋内含有的组合物的量可以变化。例如，代表性的药袋产品通常含有至少约75mg、经常至少约100mg、经常至少约150mg根据本发明的组合物；同时，在单个代表性药袋中含有的组合物的量通常不超过约500mg，经常不超过约400mg，经常不超过约300mg。
在总组合物内的活性成分的量可以变化。就旨在通过放入受试者嘴中进行口服消费的组合物（例如，可咀嚼块的口香糖产品、锭剂、药袋产品等等）而言，在每个剂量块或单位内的烟碱的量通常是至少约0.5mg，通常是至少1mg，经常是至少约1.5mg，经常是至少约2mg；同时在每块内的烟碱的量通常不超过约10mg，通常不超过约8mg，经常不超过约6mg，经常不超过约5mg，计算为烟碱基质。这样的产品的示例性类型可以每块或单位包含约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg和约4mg烟碱，计算为烟碱基质。
掺入烟碱作为活性成分的另一种特别优选类型的代表性组合物具有喷雾剂的形式。优选地，这样的喷雾剂施用于鼻或嘴内，用于经鼻或口粘膜吸收，这与吸入肺中的蒸气或细气溶胶相反。参见，例如，在下述参考文献中描述的喷雾剂材料的类型和含有烟碱的喷雾剂制剂：Ferno等人的美国专利号4,579,858；Jones的美国专利号5,656,255；Von Wielligh的美国专利号6,024,097，和Jones的美国专利号6,596,740；Lindell等人的美国专利公开号2003/0159702；Lindell等人的美国专利公开号2007/0163610，和Axelsson的美国专利公开号2009/0023819；Lindell等人的EP 1458388；和Axelsson等人的PCT WO 2008/037470，它们通过引用并入本文。优选的喷雾剂产品使用喷雾器或其它类型的通过机械装置产生气溶胶的装置产生喷雾或雾。优选的喷雾剂产品采用含有烟碱和乙酰丙酸盐部分的液体溶剂或载体（例如，水或水/乙醇混合物）。在液体喷雾剂制剂内的烟碱浓度可以变化，但是通常是在约0.5%至约5%、经常约1%至约3%的范围内，这以液体制剂的总重量计，并计算为烟碱基质。
尽管本发明的组合物优选地是非吸入的，使用设计成将活性剂递送至肺（与经颊、舌下或鼻递送相反）的不同类型的吸入装置和蒸气递送***，有可能以能够肺递送的形式配制烟碱样化合物和乙酰丙酸盐部分的上述组合。参见，例如，在下述参考文献中描述的可吸入的制剂和蒸气递送装置和***的类型：Ray的美国专利号4,284,809；Ray等人的美国专利号4,800,903；Turner等人的美国专利号5,167,242；Turner等人的美国专利号6,098,632；Bulbrook等人的美国专利号6,234,169，和Farr的美国专利号6,874,507；Warchol等人的美国专利公开号2004/0034068；Lechuga-Ballesteros的美国专利公开号2006/0018840；Andersson等人的美国专利公开号2008/0302375，和Gonda的美国专利公开号2009/0005423；和Hon的EP 1,618,803，它们通过引用并入本文。
本发明的组合物通常包含药学有效量的乙酰丙酸盐部分。就本发明的组合物而言，存在于所述组合物内的乙酰丙酸盐部分的量可以变化。与所述组合物内的烟碱的总量相比，乙酰丙酸盐部分（例如，测定为乙酰丙酸盐阴离子）的量通常是所述组合物内的烟碱（计算为烟碱基质）的总量的至少约10%、通常是至少约20%、经常是至少约30%，以重量为基础。乙酰丙酸盐部分与所述组合物内的烟碱（计算为烟碱基质）的总量之比通常不超过约2:1、通常不超过约1.5:1、经常不超过约1:1、经常不超过约0.8:1，这基于所述组合物内的烟碱基质和乙酰丙酸盐阴离子的重量计。
本发明的某些优选组合物包含药学有效量的烟碱乙酰丙酸盐。就包含烟碱乙酰丙酸盐的本发明组合物而言，可归属于烟碱乙酰丙酸盐的烟碱的量通常是所述组合物内的烟碱活性成分的总量（计算为烟碱基质）的至少约10%、经常至少约20%，以重量为基础。就包含烟碱乙酰丙酸盐的组合物而言，可归属于烟碱乙酰丙酸盐的烟碱的量通常是所述组合物内的烟碱活性成分的总量（计算为烟碱基质）的不超过约75%、经常不超过约50%。
活性成分（即，所有各种烟碱形式）的剂量是这样的量：其有效地治疗受试者或患者遭受的病症、疾病或障碍的一些征状，或预防所述征状的出现。“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”是指这样的量：其足以引起希望的药理学或治疗效果，从而产生所述病症、疾病或障碍的有效预防或治疗。因而，活性成分的有效量是这样的量：其足以进入身体的有关区域（例如，包括穿过受试者的血脑屏障），结合在受试者的CNS和PNS中的有关受体部位，和/或引起神经药理学作用（例如，引起神经递质分泌，从而产生所述病症、疾病或障碍的有效预防或治疗）。所述障碍的预防表现为，例如，延迟病症、疾病或障碍的征状的发作。所述障碍的治疗表现为，例如，与病症、疾病或障碍有关的征状的减少，或其征状的复发的改善。
就本发明的组合物而言，活性成分的预期日剂量可以变化。活性成分的总剂量可以取决于诸如下述因素：摄入所述组合物的受试者的体重，要治疗的病症、疾病或障碍的类型，要治疗的病症、疾病或障碍的状态或严重性，希望的药理学作用，或其它这样的因素。通常，每天给受试者施用的烟碱活性成分的量（计算为烟碱基质）是至少约2mg，经常是至少约4mg，经常是至少约10mg。通常，每天给受试者施用的烟碱活性成分的量不超过约60mg，经常不超过约50mg，经常不超过约40mg。也参见，例如，在下述参考文献中描述的给药方案类型和给药技术：Baker等人的美国专利号5,593,684，和Kyle等人的美国专利号6,660,754；和Sachs的美国专利公开号2004/0006113；Pinney等人的美国专利公开号2005/0214229；Andersen的美国专利公开号2008/0124283，和Axelsson等人的美国专利公开号2009/0293895；它们通过引用并入本文。
在使用中，本发明的组合物通常以适合经颊、舌下或鼻递送的形式施用。在某些实施方案中，所述组合物是适合口服摄入的形式。例如，使用通常用于施用传统类型的含有烟碱的口香糖、锭剂、药袋产品和喷雾剂的方式和方法，可以施用和使用含有烟碱的组合物。如之前指出的，乙酰丙酸盐部分在旨在通过口服方式施用的含有烟碱的组合物中的掺入，可以改善归因于烟碱施用的刺激性感觉和器官感觉效应的类型。因而，由于归因于有效量的乙酰丙酸盐部分存在的适口性改善，可以口服地施用足够的药学上可接受剂量的烟碱。但是，优选地，乙酰丙酸盐部分的量不会过度大，从而确保口服摄入所述组合物的人受试者经历烟碱的特有的器官感觉和感觉属性。这样，非常优选的是，存在除了烟碱乙酰丙酸盐以外的烟碱源，且乙酰丙酸盐部分赋形剂（和其它赋形剂）不以这样的浓度存在：所述浓度足够高，以致于在最终的组合物中不可检测出烟碱的器官感觉和感觉属性。
本发明的组合物可以用于治疗对一种或多种类型的烟碱样乙酰胆碱能受体（nAChR）的刺激做出响应的多种病症、疾病和障碍。所述组合物可以用于治疗已经报道通过使用或施用烟碱（作为nAChR的激动剂）可治疗的那些类型的病症、疾病和障碍。这样，所述组合物可以用于治疗多种CNS病症、疾病和障碍，且所述组合物也可以用作戒烟辅助物（即，作为NRT的组分）。
实施例
为了进一步例证本发明，提供了下述实施例，但是不应解释为限制本发明的范围。除非另外指出，否则所有份数和百分比是按照重量计算。对于使用烟碱乙酰丙酸盐作为组分的每个实施例而言，使用在Lawson等人的美国专利号4,830,028的实施例1中描述的材料类型和技术（即，烟碱基本上都是l-烟碱的形式），生产烟碱乙酰丙酸盐。下述实施例是可用于提供用于治疗目的的烟碱口服摄入的代表性产物（诸如NRT）的示例。
实施例1
使用用于生产商业口香糖的通常类似的赋形剂成分和加工条件生产口香糖，但是其烟碱波拉克磷树脂被烟碱波拉克磷树脂和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述口香糖的形状和形式通常类似于含有4mg烟碱且可作为Nicorette Original Gum（由GlaxoSmithKline Consumer Healthcare,L.P.分销）商业得到的包含烟碱的口香糖。掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱波拉克磷树脂的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是3mg；且掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是1mg。这样，口香糖产品的每个咀嚼块含有4mg烟碱活性成分。每个单位或咀嚼块包含来自2种来源的烟碱形式。
实施例2
使用用于生产商业口香糖的通常类似的赋形剂成分和加工条件生产包衣口香糖，但是其烟碱波拉克磷树脂被烟碱波拉克磷树脂和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述口香糖的形状和形式通常类似于含有4mg烟碱且可作为Coated Nicotine Gum（由Walgreen Co.分销）商业得到的包含烟碱的口香糖。掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱波拉克磷树脂的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是3mg；且掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是3mg。这样，包衣口香糖产品的每个咀嚼块含有6mg烟碱活性成分。
实施例3
使用用于生产商业口香糖的通常类似的赋形剂成分和加工条件生产包衣口香糖，但是其烟碱波拉克磷树脂被烟碱波拉克磷树脂和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述口香糖的形状和形式通常类似于含有4mg烟碱且可作为Nicorette Fruit Chill Gum（由Walgreen Co.分销）商业得到的包含烟碱的口香糖。掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱波拉克磷树脂的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是3mg；且掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是2mg。这样，包衣口香糖产品的每个咀嚼块含有5mg烟碱活性成分。
实施例4
使用用于生产商业口香糖的通常类似的赋形剂成分和加工条件生产包衣口香糖，但是其烟碱波拉克磷树脂被烟碱波拉克磷树脂和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述口香糖的形状和形式通常类似于含有4mg烟碱且可作为Nicorette Fruit Chill Gum（由Walgreen Co.分销）商业得到的包含烟碱的口香糖。另外，将0.5mg乙酰丙酸盐部分（以乙酰丙酸钠的形式）掺入所述组合物中。掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱波拉克磷树脂的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是3mg；且掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是2mg。这样，包衣口香糖产品的每个咀嚼块含有5mg烟碱活性成分。每个单元或咀嚼块包含来自2种来源的2种形式的乙酰丙酸盐部分形式。
实施例5
使用用于生产商业口香糖的通常类似的赋形剂成分和加工条件生产包衣口香糖，但是其烟碱和微晶纤维素被烟碱/微晶纤维素和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述口香糖的形状和形式通常类似于含有4mg烟碱且可作为Zonnic（由Niconovum AB分销）商业得到的包含烟碱的口香糖。掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱/微晶纤维素的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是3mg；且掺入每个口香糖咀嚼块中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个咀嚼块内来自该源的烟碱活性成分的量是2mg。这样，包衣口香糖产品的每个咀嚼块含有5mg烟碱活性成分。
实施例6
使用用于生产商业口香糖的通常类似的赋形剂成分和加工条件生产口香糖，但是将0.5mg乙酰丙酸钠掺入用于生产该口香糖的配方中，所述口香糖的形状和形式通常类似于包含4mg烟碱且可作为Nicorette OriginalGum（由GlaxoSmithKline Consumer Healthcare,L.P.分销）商业得到的含有烟碱的口香糖。这样，将具有乙酰丙酸盐部分的赋形剂掺入口香糖产品的总组合物内。
实施例7
提供口香糖产品，其形状和形式通常类似于在Axelsson等人的美国专利公开号2010/0061940的实施例6中描述的被命名为Comp.A的含有烟碱的口香糖，并使用通常类似的赋形剂成分和加工条件进行生产，但是，除了该锭剂的烟碱成分以外，将足够的烟碱乙酰丙酸盐掺入每个锭剂中，使得在每个口香糖咀嚼块或单元内的烟碱活性成分的总量是4mg。
实施例8
提供口香糖产品，其形状和形式通常类似于在Axelsson等人的美国专利公开号2010/0061940的实施例6中描述的被命名为Comp.B的含有烟碱的口香糖，并使用通常类似的赋形剂成分和加工条件进行生产，但是，除了该锭剂的烟碱成分以外，将足够的烟碱乙酰丙酸盐掺入每个锭剂中，使得在每个口香糖咀嚼块或单元内的烟碱活性成分的总量是2.5mg。
实施例9
使用通常类似的用于生产商业锭剂的赋形剂成分和加工条件生产锭剂，但是烟碱波拉克磷树脂活性成分被烟碱波拉克磷树脂和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述锭剂的形状和形式通常类似于包含2mg烟碱和可作为烟碱波拉克磷树脂锭剂（由CVS Pharmacy，Inc.分销）商业得到的含有烟碱的锭剂。掺入每个锭剂中的烟碱波拉克磷树脂的量是这样的：在每个锭剂内来自该来源的烟碱活性成分的量是2mg；且掺入每个锭剂中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个锭剂内来自该来源的烟碱活性成分的量是2mg。这样，所述锭剂产品含有4mg烟碱活性成分/锭剂。
实施例10
使用通常类似的用于生产商业锭剂的赋形剂成分和加工条件生产锭剂，但是烟碱波拉克磷树脂活性成分被烟碱波拉克磷树脂和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述锭剂的形状和形式通常类似于包含2mg烟碱和可作为烟碱波拉克磷树脂锭剂（由CVS Pharmacy，Inc.分销）商业得到的含有烟碱的锭剂。掺入每个锭剂中的烟碱波拉克磷树脂的量是这样的：在每个锭剂内来自该来源的烟碱活性成分的量是2mg；且掺入每个锭剂中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个锭剂内来自该来源的烟碱活性成分的量是3mg。这样，所述锭剂产品含有5mg烟碱活性成分/锭剂。
实施例11
使用通常类似的用于生产商业锭剂的赋形剂成分和加工条件生产锭剂，但是烟碱波拉克磷树脂活性成分被烟碱波拉克磷树脂和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述锭剂的形状和形式通常类似于包含2mg烟碱和可作为烟碱波拉克磷树脂锭剂（由CVS Pharmacy，Inc.分销）商业得到的含有烟碱的锭剂。掺入每个锭剂中的烟碱波拉克磷树脂的量是这样的：在每个锭剂内来自该来源的烟碱活性成分的量是2mg；且掺入每个锭剂中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个锭剂内来自该来源的烟碱活性成分的量是3mg。另外，将0.5mg乙酰丙酸盐部分（以乙酰丙酸钠的形式）掺入所述组合物中。这样，所述锭剂产品含有5mg烟碱活性成分/锭剂。
实施例12
使用通常类似的用于生产在Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294的实施例3的表1中描述的锭剂的赋形剂成分和加工条件生产锭剂，但是，除了该锭剂的烟碱酒石酸氢盐二水合物成分以外，将足够的烟碱乙酰丙酸盐掺入每个锭剂中，使得每个锭剂内的烟碱活性成分的总量是3.5mg，所述锭剂的形状和形式通常类似于包含2.5mg烟碱的含有烟碱的锭剂。
实施例13
使用通常类似的用于生产在Axelsson等人的美国专利公开号2010/0004294的实施例3的表1中描述的锭剂的赋形剂成分和加工条件生产锭剂，但是将1mg乙酰丙酸钠掺入用于生产该锭剂的配方中，所述锭剂的形状和形式通常类似于包含2.5mg烟碱的含有烟碱的锭剂。这样，具有乙酰丙酸盐部分的赋形剂掺入该锭剂产品的总组合物内。
实施例14
使用通常类似的用于生产商业锭剂的赋形剂成分和加工条件生产锭剂，但是烟碱酒石酸氢盐活性成分被烟碱酒石酸氢盐和烟碱乙酰丙酸盐的混合物替代，所述锭剂的形状和形式通常类似于包含2mg烟碱和可作为NiQuitin（由GSK Consumer Healthcare A/S分销）商业得到的含有烟碱的锭剂。掺入每个锭剂中的烟碱酒石酸氢盐的量是这样的：在每个锭剂内来自该来源的烟碱活性成分的量是2mg；且掺入每个锭剂中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：在每个锭剂内来自该来源的烟碱活性成分的量是1mg。这样，所述锭剂产品含有3mg烟碱活性成分/锭剂。
实施例15
使用通常类似的用于生产商业药袋的药袋材料、赋形剂成分和加工条件生产药袋型产品，但是其烟碱/微晶纤维素成分被烟碱乙酰丙酸盐和烟碱/微晶纤维素的混合物替代，所述产品的形状和形式类似于可作为Zonnic（由Niconovum A.B.分销）商业得到的含有烟碱的药袋。掺入每个药袋中的烟碱/微晶纤维素的量是这样的：在每个药袋内来自该来源的烟碱活性成分的量与可商业得到的药袋相同，且掺入所述药袋中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：产品的总烟碱含量倍增（与可商业得到的产品相比）。另外，将0.5mg乙酰丙酸盐部分（以乙酰丙酸钠的形式）掺入所述组合物中。
实施例16
使用通常类似的用于生产商业药袋的药袋材料、赋形剂成分和加工条件生产药袋型产品，但是其烟碱/微晶纤维素成分被烟碱乙酰丙酸盐和烟碱/微晶纤维素的混合物替代，所述产品的形状和形式类似于可作为Zonnic（由Niconovum A.B.分销）商业得到的含有烟碱的药袋。掺入每个药袋中的烟碱/微晶纤维素的量是这样的：在每个药袋内来自该来源的烟碱活性成分的量与可商业得到的药袋相同，且掺入所述药袋中的烟碱乙酰丙酸盐的量是这样的：产品的总烟碱含量倍增（与可商业得到的产品相比）。
实施例17
使用通常类似的用于生产那些药袋型产品的赋形剂成分和加工条件生产药袋型产品，但是将2mg乙酰丙酸钠掺入用于生产该药袋产品的配方中，所述产品的形状和形式通常类似于在Axelsson等人的PCT WO2007/104573的实施例1中描述为嗅袋组合物E-J的含有烟碱的药袋。这样，具有乙酰丙酸盐部分的赋形剂掺入该药袋产品的总组合物内。
实施例18
使用通常类似的用于生产那些药袋型产品的赋形剂成分和加工条件生产药袋型产品，但是将另外的1mg烟碱掺入用于生产该药袋产品的配方中，所述产品的形状和形式通常类似于在Axelsson等人的美国专利公开号2009/0293895的实施例1中描述为嗅袋组合物E-J的含有烟碱的药袋。通过加入足够量的烟碱乙酰丙酸盐来提供1mg烟碱，提供所述额外的烟碱。每个药袋型产品具有约7mg烟碱。这样，具有乙酰丙酸盐部分的赋形剂掺入该药袋产品的总组合物内。
实施例19
制备喷雾剂制剂，所述制剂通常类似于在Axelsson的美国专利公开号2009/0023819的实施例1中描述的、并命名为组合物A的含有烟碱的喷雾剂制剂，但是将0.5mg乙酰丙酸钠掺入该制剂中。
实施例20
制备喷雾剂制剂，所述制剂通常类似于可作为Zonnic（由NiconovumA.B.分销）商业得到的含有烟碱的喷雾剂制剂，但是将额外的0.5mg烟碱和1mg乙酰丙酸钠掺入该制剂中。
实施例21
制备喷雾剂制剂，所述制剂通常类似于可作为Zonnic（由NiconovumA.B.分销）商业得到的含有烟碱的喷雾剂制剂，但是将足够的烟碱乙酰丙酸盐掺入所述制剂中，以倍增所述制剂内的烟碱的量。

Claims (19)

1.一种含有烟碱的药物组合物，其包含：
烟碱源，和
乙酰丙酸盐部分，
其中所述组合物是适合口或鼻递送所述组合物的药学上可接受的形式。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述乙酰丙酸盐部分具有乙酰丙酸的形式。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述乙酰丙酸盐部分具有乙酰丙酸盐的形式。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述乙酰丙酸盐是碱金属或碱土金属盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述乙酰丙酸盐部分具有乙酰丙酸酯的形式。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述乙酰丙酸盐部分掺入烟碱乙酰丙酸盐内。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱源是烟碱波拉克磷树脂、烟碱游离碱或烟碱盐，且所述乙酰丙酸盐部分掺入烟碱乙酰丙酸盐内。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述烟碱源是烟碱酒石酸盐或烟碱酒石酸氢盐。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱源是游离碱、盐、复合物或溶剂化物的形式。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述烟碱源和所述乙酰丙酸盐部分之一或二者吸附在多孔微粒载体上。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述多孔微粒载体包括微晶纤维素。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中烟碱游离碱和烟碱乙酰丙酸盐吸附在多孔微粒载体上。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
烟碱源，其选自：游离碱形式的烟碱、除了烟碱乙酰丙酸盐以外的烟碱盐、烟碱的树脂复合物、及它们的混合物，和
乙酰丙酸盐部分，其选自：乙酰丙酸、烟碱乙酰丙酸盐、乙酰丙酸的碱金属或碱土金属盐、乙酰丙酸的烷基酯、及它们的混合物。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是适合口服摄入的形式。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口香糖、锭剂、片剂、喷雾剂或药袋产品的形式。
16.一种用于治疗具有对烟碱样乙酰胆碱能受体的刺激做出响应的病症、疾病或障碍的人受试者的方法，所述方法包括：给所述人受试者口服地或鼻地施用有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用步骤包括：给人受试者施用所述药物组合物，作为戒烟辅助物。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述药物组合物是适合口服摄入的形式。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物是口香糖、锭剂、片剂、喷雾剂或药袋产品的形式。
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