TW200918068A - Quinazoline derivatives as PI3 kinase inhibitors - Google Patents

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200918068 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於喳唑啡衍生物用於調節，主要是抑制磷酸 肌醇3ΌΗ激酶族（以下稱為PI3激酶）的活性或功能之^ 途，適當地說，是 PI3Ka、PI3KS、PI3K(3,及/或 ρΐ3Κγ，特 別是PI3Kcx。適當地說，本發明係關於喳唑啩在治療一或多 種透自下列的疾病之用途：自發免疫障礙、發炎疾病、心血 管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰臟炎、多重器官衰 竭、腎臟病、血小板凝結、癌症、***運動性、移植排斥、 接枝棑斥及肺臟傷害。 【先前技術】 細胞膜代表可以在許多訊號轉導通道中參與的第二信 使之大量儲存處所。關於效應物酶在磷脂傳訊通道中的功能 及調節作用，這些酶從細胞膜鱗脂群（第I類ΡΙ3激酶(例如 ΡΙ3Κα))產生的第二使疋雙重特異性激酶，也就是說其同 時顯現脂肪激酶（磷酸肌醇的磷酸化作用）及蛋白激酶活 性’顯示可以磷酸化作為受質之蛋白質，包括分子内調節機 制之自發磷酸化作用。這些磷脂傳訊的酶回應多種細胞外訊 破包括生長因子、有絲为裂原、整合酶(integrins)(細胞-細胞 相互作用）荷爾蒙、組織介素、病毒及神經遞質例如下面圖 式A之揭示以及經由其他傳訊分子例如小GTP酶、激酶或 磷酸激酶之細胞内調節作用（串音（cross-talk)，在此原來訊號 可以活化部份平行通道其在第二個步驟經由細胞内傳訊事 200918068 件將訊號傳送至PI3Ks)而被活化。細胞内調節作用也可能因 為細胞癌基因或腫瘤抑制劑之失常表現或缺乏表現而發 生。肌醇磷脂(磷酸肌醇）細胞内傳訊通道開始是活化傳訊的 分子（經由異種受體(例如受體酪胺酸激酶)將額外細胞配體、 5 刺激素、受體二聚合化、轉活化）’ PI3K的募集及活化作用 包括牵涉將連接G-蛋白質的透膜受體整合至漿膜内。 PI3K將細胞膜磷脂pi(4,5)P2轉化成Pi(3,4,5)P3其功能 作為第二信使。PI及PI(4)P也是PI3K的受質其可以磷酸化 並分別轉化成PI3P及PI(3,4)P2。此外’這些礙酸肌醇可以 ίο 經由5’-特異性及3'-特異性的罐酸酶轉化成其他礙酸肌醇， 據此PI3K酶活性直接或間接導致產生兩種3’-碟酸肌醇亞型 其功能在細胞内訊號轉導通道中作為第二信使 (Vanhaesebroeck et al.之 Trends Biochem. Sci. 22(7) p.267-72 (1997)、 Leslie et al (2001)之 Chem. Rev. 101(8) p.2365-80 i5 (2001)、Katso et al.之 Annu. Rev. Cell. Dev· Biol. 17p, 615-75 (2001) 及 Toker et al.之 Cell. Mol. Life Sci. 59(5) p.761-79 (2002) )。多種PI3K異構型根據其催化性次單體、其經由對 應的調節性次單體之調節作用、進行此酶反應之表現模式及 傳訊特異性功能(卩11〇〇^、0、3及丫）而分類(\^111^361)1：〇6〇1^ 20 之 Exp. Cell. Res. 25 (1) ρ· 239-54 (1999) by., 20(U，及上面 的 Katso et al.)。 密切相關的異構型pi lOot及β是普遍地表達，而δ及γ 是更特異性地表達在造血細胞系統、平滑肌細胞、肌細胞及 内皮細胞中（Vanhaesebroeck et al·之 Trends Biochem. Sci. 6 200918068 22(7) ρ·267-72 (1997))。取決於細胞、組織種類及刺 及所述m其表達也可以在雜料下被調節。蛋白所 表達之誘發性包括蛋白質之合成以及蛋白質安定作用其: 部份是結合調節性次單體而被調節。 5 至今，八種哺乳類的PI3Ks經鐘定，根據序列同質性、 結構、結合模式、活化模式及受質偏好而分類成三種主要類 別（I、II及III)。在試管内，第I類pI3Ks可以填酸化磷酸肌 醇(PI)、磷酸肌醇-4-磷酸鹽(PI4P)及磷酸肌醇_4,5_二磷酸鹽 (PI(4,5)P2)而分別產生磷酸肌醇_3_磷酸鹽(PI3P)、磷酸肌醇 ίο -3,4-二石粦酸鹽（PI(3,4)P2)及餐|酸肌醇-3,4,5-三鱗酸鹽 (PI(3,4,5)P2)。第II類PI3Ks磷酸化PI及磷酸肌醇-4-磷酸 鹽。第III類PI3Ks只可以填酸化PI (上面的Vanhaesebrokeck et al·，1997、上面的 Vanhaesebroeck et al., 1999 及上面的 Leslie et al, 2001) n 圖式 I: PI(4,5)Pd·»化成 PIP3 15 200918068

〇、打八v八v八八v 〇

PtdIns(3,4,5)P3 根據上面圖式A之說明，礙酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)將肌 醇環第三個碳之羥基磷酸化。磷酸肌醇之磷酸化作用將 5 PtcHns 變成 3,4,5-三磷酸鹽（PtdIns(3,4,5)P3)、 PtdIns(3,4)P2 及PtdIns(3)P，產生多種訊號轉導通道之第二信使，包括細 胞增生、細胞***細胞生長、細胞大小、細胞生存、細胞死 亡、附著、細胞運動性、細胞移動、化學趨向性、侵入、細 胞骨架重整、細胞形狀變化、細胞内運輸(vesicle trafficking) ίο 及代謝通道（上面的 Katso et al., 2001 及 Stein 之 Mol. Med.

Today 6(9) p. 347-57 (2000))。偶合G-蛋白質的受體經由小 200918068 GTP酶例如Οβγ及Ras居間影響磷酸肌醇3,〇h-激酶活化作 用’且因此ΡΙ3Κ傳訊在建立及調節細胞架構之細胞極性及 動態組織扮演關鍵的角色-其一起提供細胞移動之驅動力。 化學趨向性一細胞朝向化學吸引劑的濃度梯度之導向移 5 動，也稱為化學激動，是牽涉許多重要疾病例如發炎/自發 免疫性、神經變性、血管新生、侵入/轉移及傷口癒合(Wyman et al.iImmimol.Today21(6)p.260-4 (2000);Hirschetal· 之 Science 287(5455) P. 1049-53 (2000) ; Hirsch et al.之 FASEB J. 15(11) p. 2019-21 (2001)及 Gerard et al.之 Nat. 10 Immunol. 2(2) p. 108-15 (2001))。 使用基因方式及藥理工具之最近進展，提供對於傳訊及 分子通道之了解，其居間影響回應經化學吸引劑活化的G_ 蛋白質結合受體Π3-激酶之化學趨向性而負責產生這些磷 酸化的傳訊產物，原先認為是與碟酸化鱗酸肌醇(ρι)及其石粦 15 酸化的衍生物之肌醇環的3，-羥基之病毒致癌蛋白質及生長 因子X體酷胺酸激酶的活性相關（panay〇t〇u et ai.，Trends Cell Biol. 2 p. 358—60 (1992))。但是，更近的生化研究揭露 第1種PI3_激酶(例如第IB種異構型Ρΐ3Κγ)是雙重特異性激 酶’表示其同時扮演：脂質激酶(磷酸肌醇之磷酸化)及蛋白 20 質激酶活性，顯示可以磷酸化作為受質之其他蛋白質，包括 分子内調節機制之自發性磷酸化作用。 ΡΙ3-激酶活性因此咸信牽涉包括細胞生長、***及死亡 之細胞反應範圍（Parker et al.，Current Biology, 5 ρ. 577-99 (1995) ; Yao et al., Science, 267 p. 2003-05 (1995))。PI3-激酶 200918068 顯示牵涉多方面的白血球活化作用。p85_相關的PI3_激酶經 證明與CD28的細胞貝功能域物理性相關，其係丁_細胞回應 抗原的活化作用之一種重要共同刺激分子（pages et al， Nature，369 ρ· 327-29 (1994) ; Rudd，Immunity 4 p 527_34 5 (1996))。T-細胞經由CD28之活化作用降低經由抗原活化的 閾值並增加增生反應之強度及期間。這些效應與增加包括白 介素-2 (IL-2)的多種基因之轉錄作用相關，其係一種重要的 Τ 細胞生長因子（Fraser et al.，Science 251 ρ. 313-16 (1991))。CD28之變化可增長與PI3-激酶之相互作用而導致 ίο 無法啟動IL2製造，建議PI3-激酶在T細胞活化作用之關鍵 角色。ΡΙ3Κγ經辨識是JNK活性的G β-γ-相關性調節作用之 居間影響者，且G β-γ是雜三聚性G蛋白質之次單體 (Lopez-Ilasaca et al., J· Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998))。其中PI3Ks扮演必要角色的細胞歷程包括抑制細胞 15 死亡、肌動蛋白骨架之重整、心肌細胞生長、經由胰島素之 肝糖合成酶刺激作用、TNFa-居間影響的嗜中性白血球首次 接觸抗原及超氧化物製造、及白鞋求移動與黏著至内皮細 胞。 最近，（Laffargue et al.，Immunity 16(3) ρ. 441-51 (2002)) 2〇 揭示ρΐ3Κγ經由不同的G(i)_偶合受體及其中心傳輸發炎訊 號至肥大細胞功能、文中白血球的刺激物、免疫學包括例如 組織介素、趨化素、腺核替、抗體、整合酶、聚集因子、生 長因子、病毒或荷爾蒙(J. CelL Sci· 114(pt 16) P· 2903-10 (2001) by Lawlor et al. ； Laffargue et al., 2002, above and 10 200918068

Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2〇〇2) by Stephens et al.)。 對抗酶族個別成員的特異性抑制劑提供非常重要的工 具用於解釋各酶之功能。LY294002及渥曼黴素(w〇rtmanmn) (見下文)之兩種化合物經廣泛使用作為Π3_激酶抑制劑。這 些化合物是非特異性的ΡΙ3抑制劑，因為其無法分辨第I種 ΡΙ3-激酶之四個成員。例如，渥曼黴素對抗各第〗種ρΙ3_激 酶之IC5〇值是在1-10毫微莫耳濃度之範圍。同樣地， LY294002對抗這些PI3-激酶之ICm值是在約15-20微莫耳 浪度（Fruman et al., Ann. Rev. Biochem.，67, p 481-507 (1998)) ’對CK2蛋白質激酶是5-10微莫耳濃度且對磷脂酶 具有部份抑制活性。渥曼黴素是一種真菌代謝物，其經由共 4貝鍵結至酶的催化功能域而不可逆地抑制PI3K活性。pi3K 活性經由渥曼黴素抑制後，消除後續細胞對細胞外因子的反 應。例如，嗜中性白血球經由刺激PI3K及合成ptdIns (3, 4, 5)P3對趨化素fMet_Leu_Phe (fMLp)的反應。此合成與牽涉 入Ί又彳政生物的嗜中性白血球破壞的呼吸暴增（respirat〇rs burst)之活化作用相關。用渥曼黴素處理嗜中性白血球可以 防止fMLP-誘發的呼吸暴增反應（Thden et al , Pr〇c Nati.

Acad. Sci. USA, 91，p‘ 4960-64 (1994))。實際上，使用渥曼 ci:素的這些具驗，以及其他實驗證據，顯示造血相關的細胞 特別是嗜中性白血球、單核細胞及其他白血球中的pi3K活 性’是牽涉許多與急性及慢性發炎關連的非記憶性免疫反 應。 11 200918068

LY294002 渥曼黴素 根據使用渥曼黴素之研究，有證據顯示PI3-激酶功能也 是某些方面的白血球經由G-蛋白質偶合的受體傳訊所必須 (Thelen et al.，1994，above)。而且’經證明渥曼徵素及 LY294002阻止嗜中性白血球移動及超氧化物釋放。抑制笨 並0夫喃的環氧酶是經由John M. Janusz et al.揭示在j Med

Chem. 1998 ； Vol. 41, No. 18 n 現已充分了解癌基因及腫瘤抑制基因的解除調節將導 致形成惡性腫瘤，例如經由增加細胞生長及增生或增加細胞 生存。現也已知經由PI3K族居間影響的傳訊通道在包括增 升及生存的許多細胞歷程中具有關鍵的角色，而且這些通道 之解除調節是許多人類癌症及其他疾病的造成因子(Kats〇 et al.，Annual Rev. CelLDgy. Bi〇l., 2001, 17: 615-617 and Foster et al., J. Cell Sciejice, 2003, U6： 3037-3040)。 第I種PI3K是pllO催化次單體及調節性次單體所組成 的二聚物，而且根據調節性夥伴及調節的機制，此族還可以 分成第la種及第lb種酶。第Ia種酶是由三種獨特的催化次 12 200918068 單體(ρΙΙΟα、ρΙΙΟβ及ρΙΙΟδ)所組成並與五種獨特的調節性 次單體(ρ85α、ρ55α、ρ50α、ρ85β及ρ55γ)二聚合化，全部 的催化次單體可以與全部的調節性次單體相互作用而形成 多種雜二聚物。第la種ΡΙ3Κ通常回應受體酪胺酸激酶的生 5 長因子刺激而被活化，其係經由調節性次單體SH2功能域 與活化的受體或接合體蛋白質例如IRS-1之相互作用。小 GTP酶（例如ras)也牽涉PI3K與受體酪胺酸激酶活化相關 的活化作用。ρΙΙΟα及ρΙΙΟβ都本質上地表達在全部細胞種 類中’而ρΐ 10δ的表達是更限制在白血球及部份上皮細胞。 ίο 相反地’單一的第lb種酶是由與pl〇l調節性次單體相互作 用之ρΐ 10γ催化性次單體所組成。而且，第lb種酶回應G-蛋白負偶合的受體（GPCR)糸統而被活化且其表達顯示限制 在白血球。 現已有相當多的證據指出第la種PI3K酶在許多人類癌 is 症中直接或間接促進腫瘤發生(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例如，pi 10a 次單體在部 份腫瘤例如卵巢癌（Shayesteh, ei a/.，Nature Genetics 1999, 21: 99-102)及子宮頸癌（Ma a/·, Oncogene. 2000, j_9： 2739_2744)中被擴張。更在最近，pi 10α内的活化突變 2〇 (PIK3CA基因）證明與多種其他腫瘤例如結腸癌及乳癌與肺 癌相關（Samuels, et al.，Science. 2004, 304, 554)。在 ρ85α 中 與腫瘤相關的突變也經證實在例如卵巢癌及結腸癌的癌症 中（Philp ei a/” Cancer Research. 2001, 6i, 7426-7429)。除了 直接效應之外’咸信第la種PI3K之活化作用促進發生在傳 13 200918068 訊通道上游的腫瘤發生事件，例如經由受體酷·胺酸激酶、 GPCR系統或整合酶之配體相關性或配體非相關性活化作 用(Vara et al., Cancer Treatment Reviews. 2004, 30, 193-204)。此上游傳訊通道之實例包括受體酪胺酸激酶Erb2 5 在許多腫瘤中的過度表達導致PI3K居間影響的通道之活化 作用（Harari d «/.，Oncogene. 2000, 19, 6102-6114)及癌基因 Ras 之過度表達（Kauffmann-Zeh ei α/.，Nature, 1997, 385, 544-548)。此外，第la種PI3Ks可以間接促進經由下游傳訊 事件造成的腫瘤發生。例如，催化轉化PI(3,4,5)P3回到 ίο PI(4,5)P2的PTEN腫瘤抑制劑磷酸酶之功能喪失，經由解除 調節PI(3,4,5)P3之PI3K居間影響的生產而與多種腫瘤相關 (Simpson and Parsons, Exo. Cell Res.. 2001, 264. 29-41)。而 且，其他PI3K居間影響的傳訊事件的效應之討論，咸信促 進多種癌症，例如經由AKT之活化作用（Nicholson and is Andeson. Cellular Signaling, 2002, 14, 381-395) ° 除了在腫瘤細胞中居間影響增生及生存傳訊之角色 外，也有充足證據指出第la種PI3K酶也經由其在腫瘤相關 的基質細胞中的功能而促進腫瘤發生。例如’ PI3K訊號傳 遞已知在内皮細胞反應血管生成前的因子例如VEGF之居 2〇 間影響血管生成事件中扮演重要的角色（abid扣fl/.,

Arterioscler, Thromb. Vase. Biol.. 2004, 24, 294-300) 〇 第 I 種 PI3K 酶也牽涉游動及移動（Sawyer, Expert Opinion investing. Drugs, 2004, 11，1 -19)，PI3K抑制劑預期可以經由抑制腫瘤 細胞侵入及轉移而提供醫療效益。 14 200918068 【發明内容】 發明概述 本發明係關於使用式⑴化合物抑制一或多種PI3激酶之 方法： R1 / R2 人 R4 5 (R3)n (I) 其中R2是隨意地經取代之芳基或雜芳基環； R1 是選自包括：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、氫、C3-C7 ίο 環烷基、經取代之C3-C7環烷基、胺基、經取代之胺 基、芳基胺基、酸基胺基、雜環烧基胺基、烧氧基、 C1-6烷基、經取代之C1-6烷基； 各R3及R4是獨立地選自包括：氫、_基、醯基、胺基、 經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7 15 環烷基、經取代之C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、經取 代之C3-7雜環烷基、烷基羧基、芳基胺基、芳基、經 取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、 經取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷 基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、 20 烧氧基、頌基、癒氧基及芳氣基， η 是1或2 ; 及/或其藥學上可接受的鹽。 本發明也關於治療癌症之方法，其包括將有效量的式(I) 15 200918068 化合物投樂至對其有需要的受治療者。 本發明也關於治療一或多種選自下面疾 法：自發免疫障礙、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、 過敏、氣喘、胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟病、血小板凝結、' ***運動性、移植排斥、接枝排斥及肺臟傷害，其包括將有 效量的式(I)化合物投藥至對其有需要的受治療者'。匕 本發明包括共同投藥本發明ρ Ϊ 3激酶抑制性化合物及其 他活性成份之方法。 口 八 登里之詳細説明 本發明式(I)化合物抑制一或多種！>13激酶。合適地，該 式⑴化合物抑制ΡΙ3Κα。而且，本發明化合物在其範圍内抑 制一或多種選自ΡΙ3Κδ、Ρΐ3Κβ及ΡΙ3Κγ之ΡΙ3激酶。 本發明式(I)化合物包括式⑴(Α)化合物：

(Ι)(Α) 其中 R2是選自包括下列的隨意經取代之環系統：式(II)、（III)、 (IV)、（V)、（VI)、（VII)及(VIII): 16 200918068

'xxv) γγ'ί / \ Y

R1是選自包括：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經 取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、氫、C3-C7環 烷基、經取代之C3-C7環烷基、胺基、經取代之胺基、 5 芳基胺基、臨基胺基、雜環烧基胺基、fe乳基、C1-6 烷基、經取代之C1-6烷基； 各R3及R4是獨立地選自包括：氫、鹵基、醯基、胺基、 經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7 環烷基、經取代之C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、經取 ίο 代之C3-7雜環烷基、烷基羧基、芳基胺基、芳基、經 取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經 取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、 雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧 基、$肖基、酿氧基及芳氧基； 15 η 是1或2 ; 17 200918068 X 是C或Ν;Υ是C、N或S; 及/或其藥學上可接受的鹽； 先決條件是在式(V)、（VI)、（VII)及(VIII)中，至少一個X或 Y不是碳；另一先決條件是式(III)不含超過兩個氮。 本發明式⑴化合物包括式⑴(B)化合物：

⑴⑻ 其中 R2是選自包括下列的隨意經取代之環系統：式（II)(A)、 (III)(A)、（IV)(A)、（V)、（VI)、（VII)及（VIII):

R1是選自包括：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經 取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基； 各R3及R4是獨立地選自包括：氫、齒基、醯基、胺基、 18 200918068 經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7 環烷基、經取代之C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、經取 代之C3-7雜環烷基、烷基羧基、芳基胺基、芳基、經 取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經 5 取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、 雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧 基、麟基、酿氧基及芳氧基； η 是1或2 ; X 是C或Ν;Υ是C、N或S; ίο 及/或其藥學上可接受的鹽； 先決條件是在式(V)、（VI)、（VII)及(VIII)中，至少一個X或 γ不是碳。 合適地，本發明式(I)化合物包括式(I)(C)化合物：

R4 15 (I)(C) 其中 R2是選自包括根據上面定義的式（IIIA)之隨意經取代之 I班 · 玉衣· R1是選自包括：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經 20 取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基； 各R3及R4是獨立地選自包括··氫、鹵基、醯基、胺基、 19 200918068 經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7 環烷基、經取代之（^。環烷基、C3_7雜環烷基、經取 代之C17雜環烷基、烷基羧基、芳基胺基、芳基、經 取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基 滅 5 取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳美严 雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、化^、凡基、 基、硝基、醯氧基及芳氧基； θ 土、羥土、烷氧 η 是1或2 ; X是c或Ν;Υ是C、〇、Ν或S; ίο 及/或其藥學上可接受的鹽。 合適地，本發明包括式⑴⑹之化合物，豆 是氫。 合適地’本發明式(I)化合物包括式(1)山)化八物

15 R2 (I)(D) 是選自包括下列的隨意經取代之淨& ZJ_ 义***：式（订奵

(III)(A)、（IV)(A)及(VI) : V 20 200918068

(ll)(A) (lll)(A) (IV)(A)

R1是選自包括：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經 取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基； 各R3及R4是獨立地選自包括：氫、鹵基、醯基、胺基、 5 經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7 環烷基、經取代之C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、經取 代之C3-7雜環烷基、烷基羧基、芳基胺基、芳基烷基、 經取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、 雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧 ίο 基、硝'基、酿氧基及芳氧基； η 是1或2 ; 及/或其藥學上可接受的鹽； 先決條件是在式(VI)中，至少一個X或Υ不是碳。 合適地，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2是隨意 經取代之咐咬基。 合適地，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2是選自 包括式(ΙΙ)(Α)、（ΙΙΙ)(Α)及(IV)(A)之經取代的環系統；或其藥 學上可接受的鹽。 21 200918068 、合適地，本發明係關於式(1)之化合物 代的式(III)(A)，·或其藥學上可接受的鹽。 其中R2是經取 合適地，本發明係關於式⑴之化合物，其中R2是選自 包括式(VI)及_⑷之隨意經取代的環系統；或其藥學上可 接受的鹽。 合適地，本發明係關於式⑴之化合物，其中該化合物是 式(I)(E)化合物

(I)(E) 其中R1是選自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烧基、 經取代之雜環烷基、氫、C3-C7環烷基、經取代之C3_C7 環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、 雜環烷基胺基、烷氧基、C1-6烷基及經取代之C1·6 烷基； 各R3及R4是獨立地選自包括：氫、Λ基、醯基、胺基、 經取代之胺基、C1-6炫基、經取代之C1-6炫•基、C3-7 環烷基、經取代之C3-7環烧基、C3-7雜環烷基、經取 代之C3-7雜環烷基、氰基、羥基及烷氧基； 各R5是選自包括：氫、齒基、醯基、胺基、經取代之胺基、 C1-6烷基、經取代之C1-6燒基、C3-7環烷基、經取 代之C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、經取代之C3-7雜 200918068 環烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基； π 是 0-2，m 是 0-2 ; R6 是-SO2NR80R85 或-NR85SO2R80,其中 r85 是選自. 氫、C1-3烧基、經取代之C1-3炫基及環丙基；汉⑽3 選自包括：C1-C6烧基、C3-C7雜環燒基、經取代之 C1-C6炫基、C3-C7環烧基、經取代之C3-C7 基、隨意地與五-員環稠合或經一至五個選自包才舌 C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵基、胺基、經取代之 月女基、二氣甲基、氰基、赵基、燒氧基、_基 -(CHACOOH之基團取代之芳基、或隨意地盥 ^ /、及-貝環 稠合或經一至五個選自包括C1-C6燒基、C3_C7 $ 基、鹵基、胺基、三氟甲基、氰基、經基、燒氧其^ 酮基或_(CH2)nCOOH之基團取代之雜芳基，其中土、曰 0至2 : ’、 η是 或其藥學上可接受的鹽。

合適地，本發明係關於式(Ι)(Ε)之化合物，其中R 自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基及經取、 環烷基。 雒 合適地’本發明係關於式(Ι)(Ε)之化合物，其中Ri 3呢 自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基及經取代 環烷基；各R5是選自包括：氫、_基、醯基、胺茂衫‘

、 C- RV 代之胺基、C1-6烧基及故取代之ci-6烧基.％ -SO2NR80R85 或-NR85SO2R80,其中 R85 是選自·· f 是 •氧、Cl一3 23 20 200918068 烷基、經取代之Cl_3烷基及環丙基；R80是選自包括：C1_C6 烷基、C3_C7雜環烷基、經取代之C1-C6烷基、C3_C7環烷 、、、、取代之C3-C7雜環烧基、隨意地經ι_3個取代基取代 之芳基及隨意地經丨_3個取代基取代之雜芳基。 合適地，本發明係關於式(1)之化合物，其 式（I)(F)化合物 ^化。物疋

R1是選自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烧基、 經取代之雜環烷基、氫、C3_C7環烷基、經取代之 環燒基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、酿基胺基、 雜環烷基胺基、烷氧基、C1_6烷基及經取代之ci_6 烷基； 各R5是獨立地選自：氫、齒基、酿基、胺基、經取代之胺 基、C1-6烷基、經取代之C1_6烷基、氰基、羥基、烷 氧基； 工土、 m 是 0-1; R6是-NR85SO2R80’其中R85是選自：氫、Cl_3烧基、 經取代之C1-3烷基及環丙基；R8〇是選自包括：ci_c6 烷基、C3-C7環烷基、C3_C7雜環烷基、經取代之ci_c6 烷基、經取代之C3-C7環烷基、經取代2C3_C7雜環 24 200918068 烧基、隨意地與五-員環稠合或經一直五個選自包括 C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵基、胺基、經取代之 胺基、三氟曱基、氰基、羥基、烷氧基、酮基或 -(CH2)nCOOH之基團取代之芳基、或隨意地與五_員環 稠合或經一至五個選自包括C1-C6烷基、C3-C7環烧 基、齒基、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、 酮基或-(CH2)nCO〇H之基團取代之雜芳基，其中n是 0至2 : 或其藥學上可接受的鹽。 合適地’本發明係關於式(I)(F)之化合物，其中R1是選 自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜 環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環 烷基胺基、烷氧基、C1-6烷基及經取代之C1_6烧基； 各R5是獨立地選自：氫、鹵基、胺基、經取代之胺基、c 1 -6 烷基、經取代之C1-6烷基、烷氧基； m 是 0-1 ; R6 是-NR85SO2R80，其中R85是氫；R80是選自包括： 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基。 合適地，本發明係關於式(I)(F)之化合物，其中R1是選 自包括：雜環烷基及經取代之雜環烷基： 各R5是獨立地選自：氫、鹵基、胺基、經取代之胺基、C1-6 烷基、經取代之C1-6烷基、烷氧基； m 是 0-1 ; 25 200918068 R6是-NR85SO2R80 ’其中R85是氫；R80是芳基或經取 代之芳基。 合適地，本發明係關於式⑴(F)之化合物，其中Rl是選 5

自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基及經取代之雜 環烷基。 合適地，本發明係關於式⑴之化合物，其中該化合物是 式(I)(G)化合物

(I)(G) 10

15 20 其中

Ri是選自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、 經取代之雜環烷基、氫、C3-C7環烷基、經取代之C3-C7 環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、 雜環烷基胺基、烷氧基、C1-6烷基及經取代之C1-6烷 基； 各R5是獨立地選自··氫、基、醯基、胺基、經取代之胺 基、C1-6烷基、經取代之C1_6烷基、氰基、羥基、烷 氧基； m 是 0-1 ; R6是-SO2NR80R85’其中R85是選自：氫、C1-3烷基、 26 200918068 經取代之C1-3烷基及環丙基；R80是選自包括：C1-C6 烷基、C3-C7環烷基、C3-C7雜環烷基、經取代之C1-C6 烷基、經取代之C3-C7環烷基、經取代之C3-C7雜環 烷基、隨意地與五-員環稠合或經一至五個選自包括 5 C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵基、胺基、經取代之胺 基、三氟曱基、氰基、羥基、烷氧基、酮基或-(CH2)nCOOH 之基團取代之芳基、或隨意地與五-員環稍合或經一至 五個選自包括C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵基、胺 基、三氟曱基、氰基、羥基、烷氧基、酮基或-(CH2)nCOOH 10 之基團取代之雜芳基，η是0-2 ·· 或其藥學上可接受的鹽。 合適地，本發明係關於式(I)(G)之化合物，其中R1是選 自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基及經取代之雜 環烷基。 15 合適地，本發明係關於式(I)(G)之化合物，其中R1是選 自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基及經取代之雜 環烷基； 各R5是獨立地選自··氫、鹵基、胺基、經取代之胺基、C1-6 烷基、經取代之C1-6烷基、烷氧基； 2〇 m 是 0-1 ; R6 是-SO2NR80R85，其中R85是氫；R80是選自包括： 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基。 27 200918068 合適地，本發明係關於式(ι)(Η)之化合物 Μ

d)(H) 其中R1是選自包括：胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯 5 基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、C1-6烷基及經取代 之C1-6烷基； 各R3及R4獨立地是選自：氫、画基、醯基、胺基、經取 代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7環 烷基、經取代之C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、經取代 ίο 之C3-7雜環烷基、氰基、羥基及烷氧基； 各R5是獨立地選自.氮、齒基、酿基、胺基、經取代之胺 基、C卜6烷基、經取代之C1-6烧基、C3-7環烷基、 經取代之C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、經取代之C3-7 雜環烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基； is R6 是-SO2NR80R85 或-NR85SO2R80，其中 R85 是選自： 氫、C1-3烷基、經取代之C3-C7環烷基及環丙基；r80 是選自包括：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3_C7雜環 烷基、經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C7環烷基、 經取代之C3-C7雜環烧基、隨意地與五_員環稠合或經 2〇 一至五個選自包括C1-C6烧基、C3-C7環烧基、齒基、 胺基、經取代之胺基、三氟曱基、氰基、羥基、烷氧 28 200918068 基、酮基或-(CH2)nCOOH之基團取代之芳基、或隨意 地與五-員環稠合或經一至五個選自包括C1-C6烷基、 C3-C7環烷基、鹵基、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、 烷氧基、酮基或_(CH2)nCOOH之基團取代之雜芳基， 5 其中η是〇至2 ; 或其藥學上可接受的鹽。 合適地，本發明係關於式(Ι)(Η)之化合物，其中R3及 R4是氫；R5是上面之定義；R6是-NR85SO2R80，其中R80 及R85是上面之定義。 10 合適地，本發明係關於式⑴(G)及(Ι)(Η)之化合物，其中 R85是氫。 本發明也關於一種治療癌症之方法，其包括將有效量經 由式⑴、（I)(A)、（I)(B)、（I)C)、（I)(D)、（I)(E)、（I)(F)、（I)(G) 或(I)(H)代表之化合物投藥至對其有需要之人類。 15 合適地，本發明係關於選自包括下面的化合物： 2-胺基-5-[2-[(2-羥基乙基）胺基]_4-(4-吡啶基）-6-喳唑咁 基]二甲基_3_吡啶磺醯胺， (3-{[4-(4-吼唆基）-6-(1尺-β比σ各並[2,3_&] σ比定_5_基)-2-°奎°坐σ林 基]胺基}苯基）曱醇， 20 2-胺基-5-[2-{[3-(羥基甲基）苯基]胺基卜4-(4-。比°定基)-6-σ|·σ坐 u林基]酿胺， 2-胺基-7V，7V-二曱基-5-[4-(4-吡啶基)_6_喳唑啉基]_3_吡啶磺 醯胺， 29 200918068 2-胺基-5-[2-胺基-4-(4-吡啶基)-6-喳唑咁基]二曱基-3- 吼咬續酸胺， 7V^[6 - {6-氣-5-[(苯基續酿基）胺基]-3-咐ϋ定基}-4-(4-吼咬 基)-2-喳唑咁基]乙醯胺， 5 2-胺基- 5-[2 - {[3-(¾基曱基）苯基]胺基} -4-(4-0比ϋ定基)-6-0奎唾 °林基]二甲基-3 -ϋ比σ定石黃酸胺， 2-胺基-AW-二曱基-5-[2-{曱基[2-(曱基胺基）乙基]胺 基} - 4 - (4 - 口比σ定基)-6 - 口奎唾σ林基]-3 -。比σ定石黃酉盘胺’ 2-胺基二曱基-5-[2-{[2-(甲氧基）乙基]胺基}-4-(4-吡啶 ίο 基)-6-咬嗤^林基]-3-吼咬續酸胺， 2 -胺基- 5-[2 - {[2-(二曱基胺基）乙基]胺基} - 4-(4 - °比σ定基)-6-口奎 唾啡基]-AyV-二甲基定石黃縫胺， 4- (4-吡啶基)-6-(1//-吡咯並[2,3功]吼啶-5-基）喳唑啉， 6-(1//-°比峻並[3,4-/?]。比唆-5-基)-4-(4-吼咬基）口奎嗤口林， 15 6-[5-(4-嗎福啡基續'酿基)-3-0比σ定基]-4-(4-吼σ定基）π奎嗤林， 5- [4-(4-吼°定基）-6-4唾17林基]-3-吼°定石黃醯胺， 5-[4-( 1 -六鼠。比咬基)-6-。奎唾咐基]-3-°定石黃癒胺， 2-胺基二甲基-5-[4-(1-六氫吡啶基）-6-喳唑咁基]-3-吡 。定石黃酿胺， 2〇 4-(4-嗎福咁基)-6-(ΐπ吡咯並[2,3-ό]吡啶-5-基)喳唑啉， 5 - [4-(4-嗎福ϋ林基)-6-ϋ奎。坐σ林基]-3 -咕σ定續·酿胺’ 2 -胺基-7V，7V~二曱基- 5-[4-(4 -嗎福。林基)-6 - °奎σ坐1:1林基]-3-。比σ定 磺醯胺， 7V~(2,4--一亂本基）-5-[4-(4 -嗎福1:1林基)-6 -0奎°坐σ林基]-3-1:7比σ定石黃 30 200918068 酸胺， 5-[4-(3-氣基苯基)-6-σ奎α坐0林基]-3 - 0比σ定續酷胺， tV- {2-氣-5-[4-(4-嗎福啡基）-6-σ奎σ坐σ林基]-3-吼σ定基]苯續酉盘 胺， 5 ·Α/~ {5-[4-(4-嗎福0林基)-6-σ奎α坐啡基]-3-ntbσ定基]苯續臨胺， 2.4- -一鼠-TV-{5-[4-(4 -嗎福17林基)-6 -°奎唾°林基]-3-°比σ定基}苯石黃 醯胺， iV- {2 -氣- 5-[4-(1-六氮°比σ定基)-6 -α奎唾σ林基]-3-σ比σ定基]•苯續酿 胺， ίο {5-[4-( 1 -六鼠σ比σ定基）-6-σ奎°坐0林基]-3-。比σ定基]•苯續酸胺’ 2.4- 二氟-#-{5-[4-(1-六氫吡啶基)-6-喳唑咁基]-3-吡啶基}苯 石黃醯胺， 2.4- 二氟-：^-{5-[4-(4-曱基-1-六氫吡畊基）-6-喳唑啡基]-3-吡 啶基}苯磺醯胺， is 2,4-二氟-Ν-[5-(4-{4-[3-(曱氧基）苯基]-1-六氫吡畊基}-6-喳 α坐σ林基)-3 -σ比σ定基]苯續酿胺， 2.4- 二氟以-{5-[4-(4-羧基-1-六氫口比咬基）-6-11奎唾啡基]-3-11比 啶基}苯磺醯胺， Ν-[5-(4-{4-[(二甲基胺基）曱基]-1-六風ϋ比σ定基]·-6-°奎α坐口林 2〇 基)-3-σ比〇定基]-2,4-二氣苯石黃酿胺’ N-(5-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福咁基]-6-喳唑咁基}-3-吡 σ定基)-2,4-二氣苯確酿胺’ N-[5-(4-{[3 -氣-4-(曱氧基）苯基]胺基}-6-σ·^·α坐σ林基）-3-σΛσ定 基]-2,4-二氟苯磺醯胺， 31 200918068 N-(5-{4-[4-(二甲基胺基)-1-六氫吡啶基]_6_σ奎唑咁基卜3_σ比 啶基)-2,4-二氟苯磺醯胺， {2-(曱氧基)-·5-[4_(4_吨α定基)-6-σ奎唾啡基]-3- α比咬基}苯石黃 醯胺， Ν-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-吡咬基)-6-4哇口林基]-3-吼咬基}環丙 績酸胺， N-[5-{4-[(3R)-3-羥基-1-吡咯啶基]_6_喳唑唯基卜2_(甲氧 基)-3-α比α定基]環丙石黃酸胺， Ν-[5-[4-(4-氟-1-六氳啦啶基)-6-口奎唑啉基]_2-(曱氧基)_3_。比 11定基]環丙礦酿胺， N-(2-(曱氧基）-5-{4-[4-(甲氧基）-1_六氫吡σ定基]_6_喳唑啩 基}-3-吡咬基)環丙橫醯胺， Ν [5 (4- {乙基[2-(曱氧基）乙基]胺基}—6_ σ奎β坐σ林基）_2_(甲氧 基)-3-吡啶基]環丙磺醯胺， Ν·{2-氯-5-[2-[(2-羥基乙基）胺基]_4_(4-吡啶基）_6_喳唑咁 基]-3-吡啶基}苯磺醯胺， N-[5-(4-環戊基_6_喳唑咁基）_2_(甲氧基）_3_吡啶基]苯磺醯 胺， ” N-[5-[2-[(2-羥基乙基）胺基]_4_(4_嗎福咁基）_6_喳唑啩 基]-2-(甲氧基)-3-吼啶基]苯磺醯胺， N_{2-(甲氧基曱基磺醯基）乙基]胺基卜4_(4_嗎福 咁基)—6_喳唑咁基]-3-吡啶基}笨磺醯胺， N- {2-(甲氧基）-5-[2-(甲氧基）-4-(4-嗎福咐基）-6- 4•唾咐 基]-3-吡啶基}苯磺醯胺， 32 200918068 =44仰基小六齡定基)如奎”基㈣蝴苯石黃 θιΐα 9 你侧 基}- =:叫丨-六氮吼綠例基]爾基}環丙 ，备5，,基小六氫㈣基）_6七帽比。定 基}-2,4-一氟本續酿胺， 6—㈣基].⑽基卜_ 氧基”仰嗎福卿-例基]-⑽丨環 =乙氧基)-5仰-嗎福爆一基>3—㈣基作 15 N-{2-(乙氧基）-5-[4-(4_嗎福琳基）_6_ σ奎唑π林基吼啶 基}-1，3-—甲基-1Η-σ比。坐-4-石黃酿胺， Ν-{2-(乙氧基）-5-[4-(4-嗎福σ林其、& 基哗-二氟苯賴胺’基^奎^基^定 1-乙基善{2·(乙氧基)_5作(4_嗎福咐基)切七林基^比 σ定基}-1Η-π比吐-4-續酿胺， Ν_曱基_Ν_({5_[4_(4_嗎福咐基)如奎匈基》比咬基）甲基) 苯石黃酸胺， Ν_{5-[4_(4_嗎福嘴基)_6+坐3林基]_3、$定基卜2_丙續酿胺， 1-環己基-Ν-{5-[4-(4-嗎福σ林基)如奎，林基奸+定基}甲石黃 33 20 200918068 醯胺， 叫叩普嗎福嘴基)如奎唾口林 N-(5-「4-(4-，福+ 疋丙石買酿胺’ :啸)冬啥唑得蝴基}乙磺醯胺， 虱 _( _嗎祸咁基Η-喳唑咁基]-3-吡啶基}甲碏醯 胺， 八 N-{2-氯-5-[4普嗎福σ林基)如奎唾喷基]_3_吼咬基 其 乙磺醯胺， 土 Ν-{2-氯-5-[4-(4-嗎福唯基)如奎十林基]_3_^定基卜美 甲石黃酸胺， 1 2-[({2_[({5-[4-(4-嗎福咐基)如奎咬啡基]_3_σ㈣基}胺基)續 酿基]乙基}胺基）幾基]苯甲酸， 4-[({5-[4-(4-嗎福咐基）_6+坐啡基]_3_吡啶基}胺基）磺醯 基]-1-六氫吡啶羧酸1,1，二甲基乙醋， 15 20 Ν-{2-甲基_5_[4-(4-嗎福咐基)如奎嗤σ林基]j吼唆基}環丙磺 酸胺， 、 2,4-二說-Ν-{2-甲基 基}苯續酿胺， N-{2-甲基-5_[4-(4_嗎福σ林基林基]冬口比。定基}苯石黃醯 胺， N-{2-曱基-5-[4-(4-嗎福唯基)_6_喳唑咁基]_3_吡啶基}曱磺醯 胺， N-{2-乙基-5-[4-(4-嗎福咁基）_6_喳唑咁基]_3_吡啶基丨_2,4_二 氟苯磺醯胺， 34 200918068 N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-嗎福咁基)-6-喳唑咁基]-3-吡啶基}曱 石黃酿胺’ 5-[4-(1-六氫°比°定基)-6-σ奎唾啡基]-3-σ比σ定胺， Ν-[2-氯-5-(6-喳唑咁基)-3-吡啶基]苯磺醯胺， 5 1^-{2-氯>-5-[4-(4-11比11定基)-6-11奎11坐11林基]-3-':1比11定基}苯續龜胺， 2.4- 二氟-1^-{5-[4-(4-吡啶基)-6-喳唑啉基]-3-吡啶基}苯磺醯 胺， N-{2-(曱氧基)-5-[4-(4-嗎福唯基)-6-°^σ坐啡基]-3-σ比α定基}苯 石黃酿胺’ ίο 2,4-二氟-1^-{5-[4-(3-酮基-1-六氫吡畊基）-6-喳唑咁基]-3-吡 σ定基}苯續酿胺， {(3S)-l-[6-(5-{[(2,4-二氟苯基)磺醯基]胺基}-3-吡啶基)-4-喳 唑啉基]-3-吡咯啶基}胺基甲酸1,1-二曱基乙酯， {(3幻小[6-(5-{[(2,4-二氟苯基）磺醯基]胺基}-3」比啶基）-4-15 喳唑啉基]-3-吡咯啶基}胺基曱酸1,1-二曱基乙酯， N-(5-{4-[(3S)-3-胺基-1-咐洛σ定基]-6-。奎嗤σ林基]^-3-吼。定 、 基)-2,4-二氟苯續酿胺， 2.4- 二敗~^-(5-{4-[4-(1_咐'?各咬基）-1-六氫口比《定基]-6-11奎唾口林 基}-3-吡啶基）苯磺醯胺， 2〇 N-(5-{4-[(3R)-3-胺基-1 -σ比口各 口定基]-6- 口奎 口坐 口林基}-3- 口比 口定 基)-2,4-二氟苯磺醯胺， 2.4- 二鼠-N-(5 - {4-[(3 S)-3 - ¾ 基-1 - 口比 口各 口定基]-6 - 口奎 °坐口林基} - 3-吡啶基）苯磺醯胺， N- {5-[4-(4-乙基-3-嗣基-1 -六氯σ比σ井基）-6-σ奎唾ϋ林基]-3-。比〇定 35 200918068 基}-2,4-二氣苯續酸胺’ ^^-{2-氣-5-[4-(4-嗎福11林基)-6-1:1奎13坐11林基]-3-11比'7定基}壤丙續酉篮 胺， 2,4-二氟-冰{2-(曱氧基）-5-[4-(4-嗎福咁基）-6-喳唑咁基]-3- 5 吡啶基}苯磺醯胺， N- {2 -氣- 5-[4-(4-嗎福咐基)-6-0奎β坐°林基]-3-σ比ϋ定基} -2,4-二氣 苯石黃酸胺， !^-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-嗎福啡基)-6-':1奎1：1坐'1林基]-3-'7比11定基}環 丙石黃廳·胺， ίο N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-嗎福咁基)-6-喳唑咁基]-3-吡啶基}-2- 丙石黃酷胺’ N- {2-氣-5-[4-(4-嗎福咐基）-6-α奎°坐α林基]-3-σ比σ定基]·-2-丙石黃 醯胺 及 is Ν- {2-鼠-5-[4-(4- °荅17井基）-6 -σ奎嗤11林基]-3-吨π定基]•環丙石黃酿 胺； 及/或其藥學上可接受的鹽。 本發明也關於一種治療癌症之方法，其包括將有效量的 式（I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽及至少一種選自包括 2〇 下面的抗腫瘤劑共同投藥至對其有需要之受治療者：抗微管 劑、銘配位複合物、院基化劑、抗生素、拓樸異構酶II抑 制劑、抗代謝劑、拓樸異構酶1抑制劑、荷爾蒙及荷爾蒙同 系物、訊號轉錄通道抑制劑、非受體酿胺酸激酶血管生成抑 制劑、免疫醫療劑、前凋亡劑、及細胞週期傳訊抑制劑。 36 200918068 本發明也關於一種治療癌症之方法，其包括將有效量的 式（I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽及至少一種選自包括 下面的訊號轉錄通道抑制劑共同投藥至對其有需要之受治 療者：受體酪胺酸激酶抑制劑、非受體酪胺酸激酶抑制劑、 5 SH2/SH3功能域阻滯劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、磷酸 肌醇-3激酶抑制劑、myo-肌醇傳訊抑制劑、及Ras癌基因 抑制劑。 在本文中使用時，「有效量」一詞係指藥物或藥劑的量 其將產生例如研究人員或臨床醫生所尋求的組織、系統、動 ίο 物或人類之生物或醫學反應。而且，「醫療有效量」一詞係 指任何量，其與沒有接受此量的對應受治療者比較時，導致 疾病、障礙、或副作用的改善治療、治癒、預防或消除，或 降低疾病或障礙之發展速率。此詞在其範圍内也包括有效增 強正常生理功能的量。 15 式(I)化合物是包含在本發明之醫藥組成物内。 定義 「經取代之胺基」一詞在本文中使用時，係指-NR30R40 其中各R30及R40是獨立地選自包括氫、C1-6烷基、醯基、 2〇 C3-C7環烧基，其中至少一個R30及R40不是氫。 「酉I基」一詞在本文中使用時，除非另夕卜說明，係指 -c(0)(烷基）或-c(o)(環烷基）。 「芳基」一詞在本文中使用時，除非另外說明，係指芳 族烴環系統。該環系統可以是單環或稠合的多環(例如二環、 37 200918068 三環等）。在不同的具體實施例中，單環芳族環是C5-C10、 或C5-C7或C5-C6,其中這些碳數量係指形成環系統的碳原 子數量。C6環系統，也就是苯環，是合適的芳基。在不同 的具體實施例中，多環族環是一個二環的芳基，其中合適的 5 二環芳基是C8-C12或C9-C10。萘環，其含有10個碳原子， 是一個合適的多環族芳基。 「雜芳基」一詞在本文中使用時，除非另外說明，係指 一個含有碳及至少一個雜原子之芳族環系統。雜芳基可以是 單環或多環。單環的雜芳基在環中可以有1至4個雜原子， ίο 而多環的雜芳基可含有1至10個雜原子。多環的雜芳基環 可含有稠合、螺或橋接的環接點，例如二環的雜芳基是一個 多環的雜芳基。二環的雜芳基環可以含有從8至12員原子 (碳及雜原子）。舉例的雜芳基包括但不限於：苯並吱喃、苯 並°塞吩、吱喃、0米嗤、，哚、異σ塞嗤、uf σ坐、啦ϋ井、σ比唾、 15 塔α井、°比°定、°密咬、吼13各、σ奎啡、σ奎嗤11林、σ奎林、α塞嗤及 嗔吩。 「單環的雜芳基」一詞在本文中使用時，除非另外說 明，係指含有1-5個碳原子及1-4個雜原子之單環雜芳基環。 「烷基羧基」一詞在本文中使用時，除非另外說明，係 2〇 指-(CH2)nCOOR80，其中 R80 是氫或 C1-C6 烷基，η 是 0-6。 「烷氧基」一詞在本文中使用時，係指-〇(烷基）包括 -OCH3、-OCH2CH3及-OC(CH3)3其中烷基是根據文中的說 明。 「烷硫基」一詞在本文中使用時，係指-S(烷基）包括 38 200918068 -SCH3、-SCH^CH3其中烷基是根據文中的說明。 「環;ki基」一 5司在本文中使用時，除非另外說明，係指 非芳族、不飽和或飽和、環族或多環的匚3-(^12。 在本文中使用的環烧基及經取代之環烷基取代基之實 5 例包括：環己基、胺基環己基、環丁基、胺基環丁基、4-經 基-環己基、2-乙基環己基、丙基4-甲氧基環己基、4_甲^ 基環己基、4-羧氧基環己基、環丙基、胺基環戊基及環戊基。 「雜環烷基」一詞在本文中使用時，係指含有至少一個 碳及至少一個雜原子的非芳族、不飽和或飽和、單環或多環 K) 的雜環族環。單環的雜環族環之實例包括：六氫定、六氮 吡畊、吡咯啶及嗎福啡。多環的雜環族環之實例包括奎寧環。 「經取代」一詞在本文中使用時，除非另外定義，係指 主題的化學基團含有一至五個取代基，合適從一至三個，選 自包括：氫、鹵基、C1-C6烷基、胺基、脲、三氟曱基、' 15 _(CH2)nCOOH、C3-C7環烧基、經取代之胺基芳基雜芳 基、芳烧基、芳環烧基、雜芳烧基、雜環烧基、氰基、經基 烷氧基、烷硫基、芳氧基、醯氧基、醯基、醯胺基、胺基醯 基、芳胺基、确基、S同基、-CO2R50、_S〇2r7〇、_NR5〇s〇2R7〇、 NR5〇C(〇)R75及-CONI^R6。，其中R50及r55是個獨立地選 20 自·鼠、烧基及C3-C7環烧基；R55及R60可以隨意地形 成雜％_烧基壞，η是0至6 ; R75是選自包括：ci_c6烧 基、C3-7環烧基、齒基、胺基、經取代之胺基、三氟曱基 氰基、羥基、烷氧基、酮基或-(CHJnCOOH取代之芳基、或 隨意地與五員環稠合或經一至五個選自包括C1 _6烧基 39 200918068 C3-7環烷基、齒基、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧 基、酮基或-(CH2)nCOOH的基取代之雜芳基。 5 「經取代」一詞，當在R60、R70、R75、‘‘芳基胺基，，， 及“芳氧基”之定義中提到時，係指主題的化學基團含有一至 五個取代基，合適從一至三個，選自包括：氫、C1-C6烷基、 鹵基、二氟甲基、-(CH2)nCOOH、胺基、經取代之胺基、氰 基、輕基、烧氧基、烧硫基、芳氧基、酸氧基、酸基、酸基 胺基及確基’ η是0-6。 :/ 10 醯氧基」一詞在本文中使用時，係指_〇C(〇)烷基其中 該烷基是根據文中的定義。在本文使用的醯氧基取代基之實 例包括：-oc(o)ch3、-0C(0)CH(CH3)2 及-oc(o)(ch2)3ch3。 「醯基胺基」一詞在本文中使用時，係指_N(H)C(0)烷 基、-N(H)C(0)(環烷基)其中該烷基是根據文中的定義。在本 文使用的fe基胺基取代基之實例包括_N(H)c(〇) 15 \； CH3、-N(H)C(0)CH(CH3)2 及-n(h)c(o)(ch2)3ch3。 芳氧基」一詞在本文中使用時，係指_0(芳基）、_〇(經 取代之芳基）、_0(雜芳基）或_〇(經取代之雜芳基）。 「芳基胺基」—詞在本文中使用時，係指-NR80(芳基）、 -NR8〇(經取代之芳基）、_NRsq(雜芳基）或_NRs()(經取代之雜芳 基）’其中R80是H、C1-6烷基或C3-C7環烷基。 「雜原子」一詞在本文中使用時，係指氧、氮或硫。 「鹵基」一詞在本文中使用時，係指選自溴、碘、氯及 氟的取代基。 烧基」及其衍生詞及在本文使用的全部碳鏈中，包括 40 20 200918068 經由「-(CH2)n」、「-(CH2)m」等詞定義的烷基鏈，係指直鏈 或支鏈，飽和或不飽和的烴鏈，且除非另外定義，該竣鏈將 含有從1至12個碳原子，η通常是0-6。 「經取代之烷基」一詞在本文中使用時，係指經一至六 個選自包括下面的取代基取代之烷基：函基、三氟曱基、烷 基羧基、胺基、經取代之胺基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫 基、芳氧基、醯氧基、醯基、醯基胺基、脲、磺醯胺、胺基 甲酸酯及硝基。 10 15 在本文中使用的烷基及經取代之烷基取代基之實例包 括：-0^3、-(：112-(：113、-〇12-(^12-(：113、-01((：113)2、-012-012-C(CH3)3、-CHrCF3、-C«(CH3)3、-C=C-CHrOH、環丙基曱基、

-CH2-C(CH3)2-CH2-NH2、-C=c-C6H5、《-C(CH3)r〇H、-CHrCH

(OH>CH(OH)-CH(OH>CH(OH)-CHrOH、六氫吡啶基甲基、曱氧 基苯基乙基、-C(CH3)3、-(CI12)3-CH3、-CH2-CH (ch3)2、-ch(ch3)-ch2-ch3、-ch=ch2&-c«：h3。 「治療」及其衍生詞在本文巾使㈣，係指預防及治療 性醫療。預防性醫療係指測量以保護個人防止他或她曾婉或 可能暴露的疾病之慣例。也稱為預防性醫療―_★ treaimenf)。 开问投樂」及具衍生η牡不文中使 藥或任何方式的分開依序投藥本文揭Ί'指同時投 合物，及已知可用於治療癌症的其他活性八；文酶抑制性化 括化學治療及放射性治療。本文中使用的其6或成份群，包 份群，包括當投藥至對於癌症治療有需要^ ’舌丨生成份或成 而的病人時，已知或 20 200918068 證明具有有利性質之任何化合物或醫療劑。合適地，如果投 藥不是同時，化合物是大約在彼此接近的時間内投藥。而 且，化合物是否在相同的給藥形式投藥並不重要，例如，一 種化合物可以局部投藥’且另一種化合物可以口服投藥。 「化合物」一詞在本文中使用時，包括化合物之全部異 構物。此異構物之實例包括：對掌異構物、互變異構物、旋 轉異構物。 在化學式中，當在兩個原子之間繪出「點」鍵時，係指 此鍵可以是單鍵或雙鍵。含有此鍵的環系統可以是芳族或非 芳族。 本文揭示的部份化合物可以含有一或多個對掌性原 子’或者是可以存在為兩種對革異構物，或二或多種非對掌 異構物。據此，本發明的化合物包括對掌異構物/非對掌異 構物之合物以及純化的對軍兴構物/非對掌異構物或對掌 異構性/非對掌異構性豐富的混合物。在本發明的範圍内也 包括上述式I或π代表的化合物之個別異構物以及其任何全 部或部份平衡的混合物。本發明也涵蓋上式代表的^合物之 個別異構物與其異構物之混合物其中—或多個對掌二中心 經反轉。而且，可能的互變異構物之實例是_基取代基代替 羥基取代基。而且，根據上述’全部的互變異構物及：變： 構物之混合物當然都包括在式I或:α的化合物之範圍内。 式⑴化合物是包含在本發明之醫藥組成物内。當_C00H 或-OH基存在時，可以使用藥學上可以接受的醋類=例如〒 基、乙基、特戊酿氧基甲基等用於-COOH，及醋酸酉旨馬來酸 42 200918068 酯等用於-OH，及在改良溶解性或水解性之技藝中已知的彼 等酯類，作為持續釋放或前藥調製物使用。 現在已經發現本發明之化合物是填酸肌醇3-激酶 (PI3Ks)之抑制劑，特別是ΡΙ3Κα。當磷酸肌醇3-激酶(PI3K) 5 酶經本發明化合物抑制時，ΡΙ3Κ無法展現其酶解、生物及/ 或藥理效應。本發明化合物因此可用於治療自發免疫障礙、 發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰臟 炎、多重器官衰竭、腎臟病、血小板凝結、癌症、***運動 性、移植排斥、接枝排斥及肺臟傷害，特別是癌症。 ίο 式(I)化合物可以作為藥劑使用，特別是用於治療自發免 疫障礙、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣 喘、胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟病、血小板凝結、癌症、 ***運動性、移植排斥、接枝排斥及肺臟傷害。根據本發明 之一個具體實施例，式(I)化合物是一或多種磷酸肌醇3-激酶 15 (PI3KS)之抑制劑，合適是磷酸肌醇3-激酶γ (ΡΙ3Κγ)、磷酸 肌醇3-激酶α (ΡΙ3Κα)、磷酸肌醇3-激酶β (ΡΙ3Κβ)及/或磷 酸肌醇3-激酶δ (ΡΙ3Κδ)。 根據式⑴之化合物合適用於調節，明顯是抑制磷酸肌醇 3-激酶(ΡΙ3Κ)之活性，合適是磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κα)。因 2〇 此，本發明化合物也可以用於治療經由PI3Ks居間影響的障 礙。該治療包括調節-明顯式抑制或向下調節-磷酸肌醇3-激 酶。 本發明化合物合適用於製備藥劑供治療選自多發性硬 化、牛皮癖、類風濕性關節炎、全身紅斑性狼瘡、發炎性腸 43 200918068 疾、肺發炎、血栓形成或腦感染/發炎例如腦膜炎或腦炎、 阿茲海默氏症、漢丁頓氏症、CNS創傷、中風或缺血情形、 心血管疾病例如動脈粥樣硬化症、心臟肥大、心肌功能障礙、 兩血壓或血管收縮之障礙。 式（I)化合物合適用於治療自發免疫症或發炎性疾病例 如多發性硬化、牛皮癖、類風濕性關郎炎、全身紅斑性狼瘡 發炎性腸疾、肺發炎、如栓形成或腦感染/發炎例如腦膜炎 或腦炎。 式（I)化合物合適用於治療神經變性疾病包括多發性硬 化、阿兹海默氏症、漢丁頓氏症、CNS創傷、中風或缺血情 形。 式（I)化合物合適用於治療心血管疾病例如動脈粥樣硬 化症、心臟肥大、心肌功能障礙、南血壓或血管收縮。 式(I)化合物合適用於治療慢性阻塞性肺病、過敏性休克 纖維化、牛皮癣、過敏症、氣喘、中風、缺血情形、缺血_ 再灌流、血小板聚集/活化、骨骼肌肉萎縮/肥大、癌組織中 的白血球募集、灰管新生、侵入轉移特別是黑色素瘤卡波 西肉瘤、急性及慢性的細菌與病毒感染、敗血症、移植排斥、 接枝排斥、血管球性硬化、血管球性腎炎、進展性腎纖維化、 肺中的内皮及上皮傷害及肺道發炎。 ^ 因為本發明之醫藥活性化合物可活性作為P13激酶抑制 特別是抑制ΡΙ3Κ(χ的化合物，不論是選擇性或結合一或 多種Ρΐ3Κδ、Ρΐ3Κβ及/或ΡΙ3Κγ，其在治療癌中顯現醫療用 44 200918068 本發明合適關於在包括人類的哺乳動物中治療癌症之 方法，其中該癌症是選自：腦癌（神經膠質瘤）、神經膠質母 細胞瘤、血癌、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden症、 Lhermitte-Duclos症、乳癌、發炎性乳癌、Wilm氏腫瘤、尤 5 英氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室膜瘤、神經管母細胞瘤、結腸癌、 頭及頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、 ***癌、肉瘤、惡性骨肉瘤、骨之巨細胞腫瘤及曱狀腺癌。 本發明合適關於在包括人類的哺乳動物中治療癌症之 方法，其中該癌症是選自··淋巴母細胞T細胞血癌、慢性骨 ίο 髓性血癌、慢性淋巴細胞性血癌、髮樣細胞血癌、急性淋巴 細胞性血癌、急性骨髓性血癌、慢性嗜中性血癌、急性淋巴 母細胞T細胞血癌、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞血癌、 被套細胞血癌、多發性骨髓瘤巨核母細胞血癌、多發性骨髓 瘤、急性巨核球性血癌、前骨髓球性血癌及紅血球性血·癌。 15 本發明合適關於在包括人類的哺乳動物中治療癌症之 方法，其中該癌症是選自：惡性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非 何杰金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤及 濾泡型淋巴瘤。 本發明合適關於在包括人類的哺乳動物中治療癌症之 20 方法，其中該癌症是選自：神經母細胞瘤、膀胱癌、尿道上 皮細胞癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、 間皮癌、食道癌、唾液腺癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、 口腔癌、GIST(胃腸道基質瘤）及睪丸癌。 當式（I)化合物是投藥用於治療癌症時，「共同投藥」及 45 200918068 其衍生詞在本文中使用時，係指同時投藥或任何方式的分開 依序投藥本文揭示的PI3激酶抑制性化合物，及已知可用於 治療癌症的其他活性成份，包括化學治療及放射性治療。本 文中使用的其他活性成份或成份群，包括當投藥至對於癌症 5 治療有需要的病人時，已知或證明具有有利性質之任何化合 物或醫療劑。合適地，如果投藥不是同時，化合物是大約在 彼此接近的時間内投藥。而且，化合物是否在相同的給藥形 式投樂並不重要，例如，一種化合物可以局部投藥，且另一 種化合物可以口服投藥。 10 通常，對於被治療的可疑腫瘤具有活性的任何抗腫瘤劑 了以在本發明之癌症治療中共同投藥。此藥劑之實例可見於 V.T. Devita and s· Heilman (編輯）之 Cancer principles and

Practice f 0ncology, 6化版（Febmary 15, 2〇〇1)，叫加⑽ Williams & Wilkins Publishers。一般從事此項技藝者根據要 15 記得特徵及牽連的癌症，可以分辨何種組合的藥劑可以使 用。在本發明中使用的典型抗腫瘤劑包括但不限於抗微管劑 例如紅i杉雙祐類及長春花生物鹼類；鉑配位複合物；烷基 化劑例如氮芥子氣、氧氮磷環類、磺酸烷酯類、亞硝基脲類 及三氮烯類；抗生素例如氨菌環黴素、放線黴素類及博萊黴 2。 素類；拓樸異構酶„抑制劑例如差向鬼臼毒素；抗代謝劑 例如W及敍同系物及抗葉酸化合物；拓樸異構酶】抑制 ㈣例如喜樹驗類；荷爾蒙及荷_蒙同系物；訊號轉錄通道抑 制d，非X體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫醫療劑；前 凋亡劑；及細胞週期傳訊抑制劑。 46 200918068 與本發明AKT抑制性化合物組合或共同投藥所使用之 其他活性成份或成份群(抗腫瘤劑）之實例是化學醫療劑。 抗微官或抗有絲***劑是相特定劑，可以在細胞週期之 $或有絲***相期間活性對抗腫瘤細胞之微管。抗微管劑之 5 貝例包括但不限於紅豆杉雙萜類及長春花生物鹼類。 紅丑杉雙fe類’其係衍生自天然來源，是在細胞週期的 GVM相操作的相專—性抗癌劑。咸信紅豆杉雙萜類經由與 其蛋白質結合而安定微管的β—微管蛋白次單元。出現蛋白質 解離，隨後阻止有絲***而被抑制且隨後細胞死亡。紅豆杉 10 雙知類之實例包括但不限於紫杉醇及其同系物多西紫杉醇。 紫杉醇’邛，20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉 -11-烯-9-酮4，10-二醋酸酯2_苯甲酸酯13-酯及(2R，3S)-N-苯 曱酿基-3-笨基異絲胺酸；是一種從太平洋紫杉分離的天然 雙萜產物且以注射溶液TAXOL®商業化供應。其為莊類的 15 糸杉烧力矢之一員。其是在1971年經由Wani et al. J. Am.

Chem· Soc·，912325· 1971首先分離，其經由化學及χ_光結 晶法鑑定其結構。對於其活性的一個機制係關於紅豆杉雙萜 結合至微管的能力’因而抑制癌細胞生長。Schiff et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980) ； Schiff et al., 2〇 Nature, 277:665-667 (1979) ； Kumar, J. Biol. Chem. 256: 10435-10441 (1981)。對於部份紅豆杉雙萜衍生物之合成及 抗癌活性之回顧’見：D. G. I. Kingston et al.，Studies in Organic Chemistry vol. 26,標題“New trends in Natural Products Chemistry 1986?,, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, 47 200918068

Eds, (Elsevier，Amsterdam, 1986) pp 219-235。 紅豆杉雙萜在美國經核准臨床用在治療難治的卵巢癌 (Markman et al.，Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991 ； McGuire et al, Ann. Intern. Med., 111:273, 1989)及用於治療乳癌（Holmes et al.，J. Nat. Cancer Inst., 83:1797，1991)。其係用於治療皮膚中的腫瘤（Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol” 20:46)及頭與頸癌（Forastire et al” Sem. Oncol” 20:56, 1990)之有價值的候選者。該化合物 對於治療多囊腎病（Woo et al.，Nature, 368:750. 1994)、肺癌 及瘧疾也顯示價值。病人用紅豆杉雙萜治療產生骨髓抑制 (multiple cell lineages, Ignoff, R.j. et al? Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998)是與給藥期間高於閾值濃 度(50 毫微莫耳濃度)相關（Kearns, C.M. et. Al,，Seminars in

Oncology，3(6) p· 16-23, 1995)。 15 夕西糸杉醇，（2R，3S)-N-缓基_3_苯基異絲胺酸，第三 丁醋’ 13-醋與邛-2〇-環氧基心仏聊吼^六羥基紫^ -11-烯-9-酮4-醋酸酯2-苯甲酸酯三水合物，是以注射溶液 TAXOTERE®商業化供應。多西紫杉醇適用於治療乳癌。多 西紫杉醇是紅豆杉料q.v.之半合成衍生物，㈣倾洲紫 杉的針葉萃取的天然前驅物10_脫乙醯基—巴卡丁 III製備。多西紫杉酵之劑量限制毒性是„耆中性白血球減少。 長春花生物驗類是衍生自長春花的相專—性抗腫瘤 劑。長春花生物鹼類經由專一性結合至微管蛋白而作用在: 胞週期的Μ相（有絲***）。結果使結合的微管蛋白分子|、去 48 20 200918068 ==絲分臟在細胞核***中期被阻止而隨後 春新：驗類的實例包括但不限於長春鹼、長 吞新驗及溫諾平（vinorelbine)。 春驗’鉢純㈣，是職躲液舰議⑧商業 雖f其可能合適作為多種實體腫瘤之第二線醫療 二二主要適用於治療睪丸癌及多種淋巴瘤包括H〇dgkin氏 胞與喊細胞淋⑽。長春驗之劑量限制毒性 疋骨趙抑制。 10 聽、聽驗、22，H㈣，是以注射溶液 :⑽N轉業化供應。長春碰合適用於治療急性血癌 I現可用於HGdgkm氏及非HQdgkin ㈣$ 療攝生/套a頭及神經效應是長春新驗的最常見副作用及發 生較輕程度的骨髓抑制及胃腸道黏膜炎效應。 溫諾平，3，,斗二脫氫_4，·脫氧_c，_正長春鹼 15 [叫^心-以：羥基丁二酸鹽叩腫…是以溫諾平酒石 酸鹽之注射溶液⑼八乂肌酊湘㊣)商業化供應，是一種半合成 的長春花生物鹼類。溫諾平合適作為單獨藥劑或與其他化學 療劑例如順翻組合’用於治療多種實體腫瘤，特別是非小細 胞肺癌、末期乳癌及激素難治的***癌。溫諾平最常見的 2〇 劑量限制副作用是骨髓抑制。 銘配位複合物是非相專一性抗癌劑，其是與DNA相互 作用。銘複合物進入腫瘤細胞，經歷、水化病與DNA形成 物種内及物種間交聯，對腫瘤造成負面的生化效應。始配位 複合物之實例包括但不限於順鉑及碳鉑。 49 200918068 順鉑、順-二胺二氣鉑，是以注射溶液PLATIN〇L⑧商業 化供應。順鉑主要合適用於治療轉移性睪丸及卵巢癌及末期 膀胱癌。順鉑之主要劑量限制副作用是腎毒性，其可經由水 合作用及多尿而控制，及耳毒性。 5 碳鉑、鉑、二胺[丨，1-環丁烷-二羧酸鹽（2-)-0,0，]，是以 注射溶液PARAPLATIN⑧商業化供應。碳鉑主要合適是末期 卵巢瘤的第一及第二線治療。骨髓抑制是碳鉑的劑量限制毒 性。 烷基化劑是非相抗癌專一性劑且有強烈的親電性。通 ίο 常，烷基化劑經由DNA分子的親核性基團例如磷酸酯基、 胺基、氫疏基、經基、敌積極味嗤基，烧基化至DNA而形 成共價連結。此烧基化作用破壞核酸功能而導致細胞死亡。 烷基化劑的實例包括但不限於氮芥類例如癌得星 (cyclophosphamide)、威克瘤（melphalan)及苯丁 酸氮界 is (chlorambucil);磺酸烷酯例如白消安(busulfan);亞硝基脲 類例如卡氮芥（carmustine);及三氮烯類例如達卡巴仁 (dacarbazine) ° 癌得星，2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-211-1，3,2·氧氮雜膦 2-氧化物單水合物，是以注射溶液或片劑CYTOXAN®商業 2 〇 化供應。癌得星合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用 於治療惡性淋巴瘤、多重骨髓細胞瘤及血癌。癌得星之最常 見劑量限制副作用是禿頭、作嘔、嘔吐及白血球減少症。 威克瘤，4-[雙(2-氯乙基）胺基]-L-苯基丙胺酸，是以注 射溶液或片劑ALKERAN®商業化供應。威克瘤是合適舒緩 50 200918068 治療多重倾細胞瘤及㈣無法赠的上皮癌。t體抑制是 威克瘤最常見的劑量限制副作用。 苯丁酸氮芥，4-[雙（2-氯乙基）胺基]苯丁酸，是以 LEUKERA_片㈣業化供應。苯丁酸氮衫合適舒缓治療 5 慢性淋巴血癌及惡性淋巴瘤例如淋巴肉瘤、大濾、泡型淋巴瘤 及Hodgkin氏症。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常見的劑量限制 副作用。 白消女，1，4-丁二醇二曱磺酸鹽，是以MYLERAN⑧片 劑商業化供應。白消安合適舒缓治療慢性骨聽也癌。骨髓抑 10 制是白消安最常見的劑量限制副作用。 卡氮介’ 1，3-[雙(2-氣乙基)_1_石肖基脲]，是以冷凍乾燥物 質之單一瓿劑BiCNU®商業化供應。卡氮芬合適作為單獨藥 劑或與其他化學療劑結合用於舒緩治療腦瘤、多重骨髓細胞 瘤、何杰金氏症及非何杰金氏淋巴瘤。延遲性骨髓抑制是卡 15 氮芥最常見的劑量限制副作用。 達卡巴仁，5-(3,3-一甲基-1-三氮稀基)_υ米tr來-4-酿胺，是 以物質之單一瓿劑DTIC-Dome®商業化供應。達卡巴仁合適 用於治療轉移性惡性黑色素瘤及結合其他藥劑作為何杰金 氏症之第二線治療。作嘔、嘔吐及厭食是達卡巴仁最常見的 2〇 劑量限制副作用。 抗生素的抗腫瘤劑疋非相專一性劑，其與DNA結合或 ***。通常，此作用導致安定的£)1^人複合物或纖維索斷裂， 其破壞核酸的例行功能而導致細胞死亡。抗生素的抗腫瘤劑 之貫例包括但不限於放線菌素類例如更生黴素，蒽環類抗生 51 200918068 素(anthrocyclins)例如柔紅黴素及阿黴素：及博萊黴素類。 更生黴素，也稱為放線菌素D，是以注射形式 COSMEGEN®商業化供應。更生黴素合適用於治療Wilm氏 腫瘤及橫紋肌肉瘤。作嘔、嘔吐及厭食是更生黴素最常見的 劑量限制副作用。 柔紅黴素，（8S-順-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基_2,3,6-三脫氧 基-α-L-lyxo-hexo吡喃基）氧基]_7,8,9，1〇_四氫三羥基 -1-曱氧基-5，12-萘二酮鹽酸鹽，是以脂質體注射形式 DAUNOXOME®或以注射劑CERubIDINE®商業化供應。柔 紅黴素合適在急性非淋巴細胞白血病及末期Hiv相關的 Kaposi氏肉瘤的治療中用於缓解感應。骨髓抑制是柔紅黴素 最常見的劑量限制副作用。 阿黴素’（88，108)-10-[(3-胺基-2,3,6-三脫氧_0^-1>^〇_ hexo吡喃基）氧基]_8_乙醇醯基、7,8,9，1〇_四氫_6,8，u_三羥基 -1-曱氧基-5,12-萘二嗣鹽酸鹽，是以注射形式rubeX®或 ADRIAMYCIN RDF®商業化供應。阿徽素主要合適用於治 療急性淋巴母細胞白血病及急性骨髓母細胞白也病，氣也是 邛伤貫體腫瘤及淋巴瘤的有用成份。骨髓抑制是阿黴素最常 見的劑量限制副作用。 博萊黴素，從Streptomyces verticillus菌株分離出來的 細胞毒性糖肽之混合物，是以BLENOXANE®商業化供應。 博萊彳放素合適作為單獨藥劑或與其他藥劑結合用於舒緩治 療鱗狀細胞癌、淋巴瘤、及睪丸癌。肺及皮膚毒性是博萊黴 素最常見的劑量限制副作用。 52 200918068 拓樸異構酶π抑制劑包括但不限於差向鬼臼毒素。 差向鬼臼毒素是衍生自曼得拉草的相專一性抗腫瘤 劑。差向鬼臼毒素通常經由與拓撲異構酶II及DNA形成二 個組成的異構物造成DNA纖維索斷裂而在細胞週期的S及 5 心相影響細胞。纖維索斷裂累積且隨後細胞死亡。差向鬼臼 毒素的實例包括但不限於鬼臼乙叉甙及鬼臼σ塞吩甙。 鬼臼乙又武，4，-脫曱基-差向鬼臼毒素9[4,6-〇-(R)_乙叉 -β-D-葡糖吡喃甙]，是以注射溶液或膠囊劑VePESID®商業 化供應且通常稱為VP46。鬼臼乙叉甙合適作為單獨藥劑或 ίο 與其他化學療劑結合用於治療睪丸及非小細胞肺癌。骨髓抑 制是鬼臼乙又武最常見的劑量限制副作用。白血球減少之程 度傾向於比血小板減少症更嚴重。 鬼臼噻吩武，4，_脫曱基_差向鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩 曱叉-β-D-葡糖吡喃甙p是以注射溶液VUMON®商業化供 15 應且通常稱為VM-26。鬼臼噻吩甙合適作為單獨藥劑或與其 他化學療劑結合用於治療兒童的急性白血病。骨髓抑制是鬼 臼σ塞吩武最常見的劑量限制副作用。鬼臼噻吩甙可同時引發 白血球減少及血小板減少症。 抗代谢物腫瘤劑是相專一性抗腫瘤劑’其經由抑制DNA 20 合成或經由抑制嘌呤或嘧啶驗合成而作用在細胞週期之s 相（DNA合成）且因而限制DNA合成。結果是S相不會前進 且細胞隨後死亡。抗代謝物腫瘤劑包括但不限於5-氟尿鳴 α疋、曱氣嗓呤、阿糖胞、魏基嗓吟(meCapt〇purjne)、硫鳥嗓 呤及吉西他濱（gemcitabine)。 53 10 15 20 200918068 孓氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1Η,3Η)嘧啶二鲷，是以5-氟尿嘧 定商業化供應。5_氣尿心定之投藥導致胸I酸酯合成之抑制 作1且也摻混至RNA及Dna。結果通常是細胞死亡。 ，广合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療 1氣方尿=:及騰臟之癌症。骨_制及黏膜炎是 括5-錢乳尿甘（氟尿苷)及5_氟脫氧尿菩單鱗酸臨。 阿糖胞，4-胺基-hp-D—阿糖呋喃 二 …SAR-W業化供應7=二=:是 胎妞山士，山w 、吊聃馮Ara-C。咸信阿糖 j末多而备混阿糖胞至生長職鏈中抑制dna鍵伸長 =顯現細胞相專一性。阿糖胞合適作為單獨藥劑或與 他化料劑結合用於治療急性血癌。其他胞菩同系物包括 准胞甘及2’，2，-二氟脫氧胞苷（吉西他濱）。阿糖胞誘發白 血·球減少、血小板減少症及黏膜炎。 巯基噪吟’ 1，7-二氫-6H-嗓呤如塞明單水合物，是以 PURINETH〇L⑧商業化供應n票呤經由尚未具體說明的 栌制抑制DNA合成而在S-相顯示細胞相專一性。巯基嘌呤 合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療急性企 癌。骨趙抑制及胃腸道賴炎_是高劑量祕基^令之副 作用。有用的Μ基嘌呤同系物是硫唑嘌呤。 硫鳥嘌呤，2-胺基-1,7-二氫-6Η_嘌呤_6_噻酮，是以 TABLOID®商業化供應。硫鳥嗓0令經由尚未具體說明的機制 抑制DNA合成而在S-相顯示細胞相專—性。魏基嗓呤合適 作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於、治療急性血癌。骨 54 200918068 髓抑制包括白血球減少、^、板減 藥的最常見劑量限制副作用。’及貪血疋、鳥。 票呤投 甲氨喋呤，N-f4「|Y2 4 - /c g 苯卿，酸，‘===， 呤經由抑制噪呤核苷酸及胸線核苷酸之合成所氨噪 酸還f酶’抑制職合成、修復及/或複製而專=葉 淋巴瘤及***m巢與膀氏 10 15 血球減少、血小板減少症及tA)及減炎是 （白 的預期副作用。 投樂 '喜樹鹼’包括喜樹鹼及喜樹鹼衍生物是可行或研發中作 為拓樸異構酶I抑糊。喜樹驗細胞毒性活性咸信是^其拓 樸異構酶I抑制活性相關。喜樹驗之實例包括但不限 «若迪月（irinotecan)、拓樸迪肯(t〇p〇tecan)及下面陳述的'(A— 曱基六氫吡畊基-亞曱基)_10,U_乙二氧基_20_喜樹鹼之不同 光學形式。 愛萊諾迪肯HC1，（4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9-[(4_六氣0比 咬基六氫吡啶基）幾基氧基]-ΙΗ-吡喃並[3，，4，,6,7]叫丨嘴喷並 [l，2-b]喳啉鹽酸鹽，是以注射溶液 CAMPYOSAR®商業化供應。 茇萊諾迪肯是喜樹驗之一種衍生物，其沿著其活性代謝 物SN-38連接至拓樸異構酶i_D]SiA複合物。咸信細胞毒性 是因為拓樸異構酶I:DNA:愛萊諾迪肯或SN-38三個級成的 55 20 200918068 複合物與複製酶之相互作用造成不能修補的雙纖維索斷裂 的結果而發生。愛萊諾迪肯合適用於治療結腸或直腸之轉移 性癌。愛萊諾迪肯HC1之劑量限制副作用是骨髓抑制，包括 嗜中性白血球減少及GI效應包括腹瀉。 5 拓樸迪肯HC卜（S)-10-[(二曱基胺基）曱基]-4-乙基-4,9- 二羥基-1H-。比喃並[3’,4’，6,7]吲哚畊並[l，2-b]喳啉 -3,14(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽，是以注射溶液HYCAMTIN® 商業化供應。拓樸迪肯是喜樹鹼之一種衍生物，其連結至拓 樸異構酶I-DNA複合物並防止拓樸異構酶I反應DNA分子 ίο 的扭轉力造成的單纖維索斷裂之重新結紮。拓樸迪肯合適作 為卵巢的轉移性癌及小細胞肺癌之第二線治療。拓樸迪肯 HC1之劑量限制副作用是骨髓抑制、原發性嗜中性白企球減 〇 也有價值的是目纟il尚在研發的下式Α之吾樹驗衍生 is 物，包括外消旋性混合物(R，S)形式以及R及S對掌異構物：

化學命名為“7-(4-甲基六氫吡畊基-亞曱基)-10,11-乙二 氧基-20(R,S)-喜樹鹼（外消旋性混合物）”或“7-(4-曱基六氫吡 畊基-亞曱基)-10,11-乙二氧基-20(R,S)-喜樹鹼(R對掌異構 物）”或“7-(4-曱基六氫吡畊基-亞曱基）-10,11-乙二氧基 56 20 200918068 -20(R,S)-喜樹鹼(S對掌異構物)”。此化合物以及相關的化合 物包括其製造方法，是揭示在美國專利6,063,923、 5,342,947、5,559,235、5,491,237 號及 1997 年 11 月 24 曰提 出而未決定的美國專利申請08/977,217號。 5 荷爾蒙及荷爾蒙同系物是治療癌症的有用化合物，其中 存在荷爾蒙與生長及/或缺乏生長的癌症之間的關係。用於 癌症治療的荷爾蒙及荷爾蒙同系物的實例包括但不限於副 腎皮質類固醇類例如強體松及去氫皮質醇其可用於治療惡 性淋巴瘤及兒童的急性白血病；氨魯米特（胺基glutethimide) ίο 及其他芳香環轉化酶抑制劑例如安納柔（anastrozole)、來曲 0坐（letrazole)、沃拉唾（vorazole)及依西美坦（exemestane)用於 治療腎上腺皮質癌及含***受體與荷爾蒙相關的乳癌；孕 酮類例如曱地孕酮醋酸鹽用於治療與荷爾蒙相關的乳癌及 子宮内膜異位癌；***類、雄激素類及抗雄激素類例如氟 15 他胺（flutamide)、尼魯米特（nilutamide)、必卡他胺 (bicalutamide)、醋酸環丙孕酮及5α-還原酶類例如非納甾胺 (finasteride)及度他雄胺（dutasteride)，用於治療***癌及 良性***肥大；抗***類例如泰莫西芬(tamoxifen)、托 瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、屈洛昔芬 20 (droloxifene)、愛多芬（iodoxyfene)，以及選擇性***受體 調節劑（SFJRMS)例如揭示在美國專利5,681,835、5,877,219 及6,207,716號，用於治療與荷爾蒙相關的乳癌及其他懷疑 的癌症；及釋放***的激素(GnRH)及其同系物其刺 激促黃體生成激素(LH)及/或促卵泡激素(FSH)之釋放用於 57 200918068 治療***癌，例如LHRH激動劑及拮抗劑例如戈舍瑞林 (go·㈣醋胃酸鹽及路普賴（lupr〇lide)。 訊號轉導通道抑制劑是阻斷或抑制引發細胞内變化的 化予1私之抑制劑。在本文使用時’此變化是細胞增殖或分 5 $。在本發財使用的訊號轉導抑制劑包括受舰胺酸激 酶、非受體路胺酸激轉、刪SH3功能域阻斷劑、絲胺酸/ 鍊胺酸激酶、鱗醋肌醇_3激酶、肌醇傳訊及Ras致癌基因之 抑制劑。 數種，白質路胺酸激酶催化在不同蛋白質内涉及細胞 10 生長的凋節作用的特定酪胺醯基之磷酸化作用。此蛋白質酿 胺酸激酶可以廣泛地分類成受體及非受體激酶。 、文體酪胺酸激酶是具有細胞外配體結合功能域、透膜功 能域及赂麟激酶功能域之透酸自f。受體祕酸激酶涉 及Y周節、、、田胞生長且通常稱為生長因子受體。許多這些激酶之 15 不當或失控的活化作用，也就是有悖常規的激酶生長因子受 體活性，例如經由過度表達或突變，經證明導致失控的細胞 生長。據此，此激酶有悖常規的活性經連結至惡性組織生 長。因此，此激酶之抑制劑可以提供癌症治療方法。生長因 子受體’包括例如表皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生的 20 生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮細胞生長 因子文體(VEGFr)、具有類免疫球蛋白及内皮細胞生長因子 同系功能域之酪胺酸激酶(TIE-2)、胰島素生長因子-I (IGFI) 受體、巨噬細胞菌落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、纖 維母細胞生長因子（FGF)受體、Trk受體（TrkA、TrkB及 58 200918068

TrkC)、伊福靈(ephrin)(eph)受體、及RET原癌基因。生長 受體之數種抑制劑正在研發中且包括配體拮抗劑、抗體、酪 胺酸激酶抑制劑及反義寡核苷酸。生長因子受體及抑制生長 因子受體功能的藥劑是揭示在例如Kath，j〇hn C., Exp. 〇pin. 5 Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818 ； Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997 ;及 Lofts，F. J. et al，“Growth factor receptors as targets^, New Molecular Targets for Cancer

Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London。 10 胳胺酸激酶’其不是生長因子受體激酶是稱為非受體酪 胺酸激酶。在本發明中使用的非受體酪胺酸激酶，其係抗癌 劑之標靶或潛在標靶’包括cSRC、Lck、Fyn、Yes、Jak、 cAbl、FAK(局部黏附激酶）、Brutons酪胺酸激酶及Bcr-Abl。 此非受體激酶及抑制非受體酪胺酸激酶功能的藥劑是揭示 15 在 Sinh，S. and Corey，S.J·，（1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80 ;及 Bolen, J.B·，Brugge, J.S·，（1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404。 SH2/SH3功能域阻斷劑是破壞連結在多種酶或連接物 蛋白質中的SH2或SH3功能域，包括P13-K p85次單元、 2〇 Src 族激酶、連接物分子（She、Crk、Nek、Grb2)及 Ras-GAP 〇 SH2/SH3功能域作為抗癌劑的標靶是揭示在Smithgall, TE. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3), 125-32。 絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑 59 200918068 其包括 Raf 激酶(rafk)、Mitogen 或 Extracellular Regulated Kinase (MEKs)及 Extracellular Regulated Kinases (ERKs)之 阻斷劑；及蛋白質激酶C族成員阻斷劑包括PKCs (α，β，γ, ε, /ζ，又，i，n、IkB 激酶族(IKKa、IKKb)、PKB族激酶、 5 akt激酶族成員、及TGF0受體激酶之阻斷劑。此絲胺酸/蘇 胺酸激酶及其抑制劑是揭示在Yamamoto, T., Taya, S.， Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803 ； Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107 ； Massague, J., ίο Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64 ； Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78:3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226 ; U.S· Patent No. 6,268,391 ;及 Martinez-lacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1)，44-52。 15 磷脂醯肌醇-3激酶族成員之抑制劑包括P13-激酶、 ATM、DNA-PK及Ku之阻斷劑，也可以在本發明中使用。 此激酶是揭示在 Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8 ； Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308 ； Jackson, S.P. (1997), 2〇 International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8 ;及 Zhong，H. et al，Cancer res，（2000) 60(6), 1541-1545 。 在本發明中也有價值的是Myo-肌醇傳訊抑制劑例如磷 脂酶C阻斷劑及Myo肌醇同系物。此訊號抑制劑是揭示在 60 200918068

Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London。 另一組訊號轉導通道抑制劑是Ras癌基因之抑制劑。 5 此抑制劑包括法呢基轉移酶、geranylgeranyl轉移酶及CAAX 蛋白酶以及反義寡核菩、核酸酵素及免疫醫療。此抑制劑經 證明在含野生種突變ras的細胞中阻斷ras活化，因而作為 抗增殖劑。Ras癌基因抑制作用是討論在Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of ίο Biomedical Science. 7(4) 292-8； Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102 ； A BioChim. Biophys. Acta, (1989) 1423(3):19-30。 根據上述，受體激酶配體結合之抗體拮抗劑也可以作為 訊號轉導抑制劑。此組訊號轉導通道抑制劑包括使用人性化 15 的抗體至受體絡胺酸激酶之細胞外配體結合功能域。例如

Imclone C225 EGFR 專一性抗體（見 Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286) ； Herceptin® erbB2 抗體（見 Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family 2〇 Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-173);及 2CB VEGFR2 專一性抗體（見 Brekken, R.A. et al， Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60,5117-5124) ° 61 200918068

管生管生成抑制劑也可以在本發明中使用。血 關的抑制劑VEGFR& ΤΙΕ2是在上面關於訊號 、^劑中討論(兩種受體都是受體_酸激酶}。血^ 通书連接至erbB2/EGFR傳訊因為erbB2及EGF 10 15 =明抑制血管生成，主要是頌表達。據此，非= 月女I激酶抑制劑可以與本發明化合物組合使用。例如，抗 VEGF抗體，其無法辨識VEGFR (受體酪胺酸激酶），但結 合至配體；整合酶之小分子抑制劑化^3)將抑制血管生成；σ 内皮抑素及血管抑素（非-RTK)也證明可以與揭示的化合物 組合使用。（見 Bruns CJ et al (2000)，Cancer Res·，6〇: 2926-2935 ；SchreiberAB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253 ； Yen L et al. (2000), Oncogene 19： 3460-3469)。 在免疫醫療攝生法中使用的藥劑也可以與式（I)化合物 組合使用。有許多免疫學策略可以產生免疫反應。這些策略 通常是在腫瘤免疫接種的領域内。經由使用小分子抑制劑結 合傳訊通道的抑制作用可以大幅增加免疫方式的功效。免疫 /對抗erbB2/EGFR之腫瘤預防接種方式的討論見Reilly RT et al. (2000), Cancer Res· 60: 3569-3576 ;及 Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ, (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971 。 在細胞死亡前攝生法中使用的藥劑（例如bcl-2反義寡核 苷）也可以與本發明組合使用。蛋白質的Bcl-2族成員可阻止 細胞死亡。因此向上調節bcl-2是與化學抵抗有關。研究證 62 20 200918068 明表皮生長因子(EGF)刺激bcl_2族之抗細胞死亡成員（也就 是mcl-1)。因此，設計在腫瘤中向下調節bc〗_2釋放之策略 經證明有臨床效益且目前在PhaseII/m試驗中，稱為Genta，s G3139 bcl-2反義寡核苷。使用反義寡核苷策略用於bd_2的 此細胞死亡鈿桌略是討論在Water JS et al. (2000)，J. Clin.

Oncol. 18: 1812-1823 ;及 Kitada S et al. (1994), Antisense Res_

Dev. 4: 71-79。 10 15 20 細胞週期傳訊抑制劑抑制涉及控制細胞週期的分子。一 種蛋白激酶稱為賽林(cyclin)相關的激酶(CDKs)且其與蛋白 質族的相互作用稱為賽林控制經由真核細胞週期的進展。不 同赛林/CDK複合物之對等活化作用及減活化作用是經由細 胞週期的正常進展所需。細胞週期傳訊的數種抑制劑正在研 發中。例如，賽林相關的激酶之實例包括CDK2、CDK4及 CDK6且其抑制創疋揭示在例如R〇sania et &ι, Εχρ.

Ther. Patents (2000) ι〇(2):215-230。 “在個，、體Λ施例中，本發明之癌症治療方法包括輔助 用樂式⑴化合物及/或其藥學上可接受的鹽及至少一種抗腫 瘤劑’例如選自包括抗微管劑、細己位複合物、絲化劑、 ϋί、拓樸異構酶11抑制劑、抗代謝劑、拓樸異構酶I 素錢相祕、訊_導通鱗侧、非受體 管生成抑制劑、免疫醫療劑、細胞前调亡劑及 、，'田胞週，、爿傳现抑制劑。 特X。周即/抑制PI3Ka之化合物，不論是選擇性或結 63 200918068 &或夕種ΡΙ3Κγ、ρΐ3Κβ及/或ρΐ3Κδ，其在治療選自下列 之病狀態中顯現醫療用途：自發免疫障礙、發炎疾病、心 ，管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰臟炎、多重器官 哀竭、腎臟病、血小板凝結、癌症、***運動性、 接枝排斥及肺臟傷害。 火當式⑴化合物是投藥用於治療選自：自發免疫障礙、發 ，疾，二=血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰臟炎、 =重哀竭、腎臟病、血小板凝、结、癌症、***運動性、 移植排斥、接枝排斥或肺臟傷害之疾病狀態時，「共同投藥」 及其衍生詞在本文中使用時，係指同時投藥或任何方式的分 開依序投樂本文揭示的pl3激酶抑制性化合物，及已知可用 ;療自1¾免疫障礙、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾 ，姓過敏、氣喘、胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟病、血小板 fi、癌症、***運動性、移植排斥、接枝排斥及/或肺臟 知害的其他活性成份。 生物測訧法 ΡΙ3Κ α Leadseeker SPA 測試法 本發明化合物根據下面的測試法測試並發現是pD激酶 之抑制劑’特別是ΡΙ3Κα。舉例的化合物經測試並發現可活 [生=抗ΡΙ3Κα。IC5Q範圍是從約丨毫微莫耳濃度至]〇微莫 ^農度。大部分的化合物是低於，毫微莫耳濃度；最具活 性的化合物是低於1〇毫微莫耳濃度。 貝例1之化合物概略根據下面揭示的測試法測試，且在 64 200918068 最少一個實驗操作中顯現IC5G值：等於7.9毫微莫耳濃度對 抗 ΡΙ3Κα。 實例2之化合物概略根據下面揭示的測試法測試，且在 最少一個實驗操作中顯現IC5〇值：等於100毫微莫耳濃度對 5 抗 ΡΙ3Κα。 實例6之化合物概略根據下面揭示的測試法測試，且在 最少一個實驗操作中顯現IC5〇值：等於1.4毫微莫耳濃度對 抗 ΡΙ3Κα。 實例15之化合物概略根據下面揭示的測試法測試，且 ίο 在最少一個實驗操作中顯現IC50值：等於50毫微莫耳濃度 對抗ΡΙ3Κα。 實例16之化合物概略根據下面揭示的測試法測試，且 在最少一個實驗操作中顯現IC5Q值：等於40毫微莫耳濃度 對抗ΡΙ3Κα。 is 實例61之化合物概略根據下面揭示的測試法測試，且 在最少一個實驗操作中顯現IC5Q值：等於1.0毫微莫耳濃度 '對抗 ΡΙ3Κα。 實例73之化合物概略根據下面揭示的測試法測試，且 在最少一個實驗操作中顯現IC5G值：等於2.5毫微莫耳濃度 2〇 對抗 ΡΙ3Κα。 測試法原理 SPA成像珠是含有閃爍劑的微球其在可見光譜的紅光 區放射光線。因此，這些球粒非常合適與CCD成像器例如 65 200918068

Viewlux配合使用。在此系統中使用的Leadseeker球粒是聚 苯乙烯球粒其係與聚乙亞胺偶合。當添加至測試混合物時， 球粒同時吸附基質（PIP2)及產物(PIP3)。吸附的P33-PIP3將 造成以ADUs (類比成數位單位）測量的訊號增加。 5 測試法協議 固體化合物通常與0.1微升的100% DMSO在384-槽平 底小體積平板(Greiner 784075)的全部槽（除了 6及18列）中 平板化。橫越平板從第1列至第12列及13列至24列將化 ίο 合物依序稀釋(3-倍在100% DMSO中）並使第6及18列只含 DMSO而得到11個濃度之各測試化合物。 測試法緩衝液含有MOPS (pH 6.5)、CHAPS及DTT。將 ΡΙ3Κα及PIP2 (L-a-D-myo-鱗酸肌醇_4,5_雙填酸鹽 [PI(4,5)P2]3-0-石粦酿基連接，醒基甘油基， 15 CellSignals # 901)混合並在平板中與化合物溫育3〇分鐘後 與添加的P33-ATP及MgCh (使用200111添加試劑）反應。典 型地完成不含酶的槽（第18列）以測定低對照組。加入(經由 Multidrop)在 PBS/M)TA/CHAPS 中的 PEI_Ps Leadseeker 球 粒以淬滅反應，並使平板溫育至少丨小時（通常過夜)後離 20 心。使用ViewlUX偵測器測定訊號後輪入到曲線套配軟體 (Actnnty Base)以建立濃度反應曲線。相對於高對照組(ci, 0.1微升DMSO在第6列，A-P排))及低對照組η 5微升4〇 微莫耳濃度PIP2在緩衝液中在第18列，A_p排）使用 i，(Hm-C2V(C1_C2))計算活性之抑制百分比。產生5〇% 66 200918068 抑制作用之測試化合物的濃度是使用公式y = ((Vmax*x) / (K+x)) + Y2測定，其中”K”是等於IC50。將IC50值轉化成 pIC5Q值，也就是在莫耳濃度之-logIC50。 5 細胞測試法： 第1天 • 中午前板化細胞 ο 10K細胞/槽在透明平底96-槽平板中（/：v. /05 # 升、 1〇 ◦在最後列的最後四槽中只接受介質 〇放在37°c溫育箱過夜 • 化合物平板 〇在聚丙烯圓底96-槽平板中製備；每個平板有8種 化合物，各ΙΙ-pt滴定（3x序列稀釋），DMSO在最 15 後列（0.15% f.c.在細胞上）

〇15微升在第一槽，10微升DMSO在其他槽；從第 一槽取出5微升並在下一槽混合，持續橫過平板(綮 7##/;/);用鋁箔蓋密封並放在4°C 20 第2天 • 取出Lysis缓衝液抑制劑（4°C,/-20°C)及化合物平板(4 °C)，在臺面上解凍；製備lxTris清洗緩衝液(WB)以 填入在平板清洗機上的儲器並結束臺面供應（使用 MiliQ)，打開離心機使其冷卻 67 200918068 鲁 10 15 20 阻滯MSD平板 .〇製備2〇毫升3%阻滯溶液/平板(600毫克阻滯劑A ,20笔升WB) ’加入15〇微升/槽並在室溫溫育至 添加化合物（同時阻滞） 在各化合物平板之每槽内加入300微升生長介質 (RPM—I w/ Q, 1〇% FBS) (682χ 稀釋之化合物）、 〇在重複平板加入5微升化合物稀釋至各 m 微升、 ^υ·ν· 〇在37 C的溫育箱内放置3〇分鐘 製備細胞溶解產物 °製備MSD溶解緩衝液；對於1()毫升添加微升 蛋白酶抑制劑溶液，及微升各石鼻 H保存在冰上直到使m J"JI&

〇 ^育後移除平板’用平板清洗機抽吸介質，用冷PBS Γί;:二每槽加入80微升MSD溶解緩衝液； 在4C的搖動機上溫育^3〇分鐘 〇fP1n冷旋轉經1〇分鐘；將平板放在4。〇直到 AKT重複測試法 〇 平板清洗機中用200微升/槽WB經4 人），在、，、氏巾上輕拍平板而抹除 〇 ϋ 60微升細胞溶解產物/槽，在室 溫育經1小時 動機上 68 200918068

〇在溫育期間準備债測Ab (3亳升/平板；2毫升WB 及1毫升阻滞溶液w/Ab在10毫微莫耳濃度）；根 據上述重複清洗步驟 〇加入25微升Ab/槽’在室溫的搖動機上溫育經1小 5 時；根據上述重複清洗步驟 〇加入150微升/槽1^_恥細（在細2〇中稀 釋4倍儲備楝，20毫升/平板），立即讀取 • 分析 〇在各化合物濃度觀察全部數據點。 〇從最高抑制劑濃度之數據點必須等於或大於70% 之DMSO對照組。 〇重複操作之IC5〇必須是在彼此之兩倍範圍内（在概 括的樣板中沒有下垂）。 〇Y min必須大於0;如果兩個mins都紅色下垂（>35) is 則化合物列為無活性(IC50= >最高劑量）。如果只有 一個min是紅色下垂，但是仍然$5〇則稱1(：5〇如表 列。 〇偏離曲線等於或大於30%的任何數據點將不被考 慮。 20 細胞生長/死亡測試法： BT474、HCC1954及T-47D (人類***)在含有牛 犢血清的RPMI-1640中在5% C〇2溫育箱中在37〇C溫育。 在測試法採集時產生約70-80%匯合的密度下，在測試法建 69 200918068 立的二至三天前將細胞分離至T75燒瓶（Falcon #353136) 内。使用0.25%胰蛋白酶-EDTA (Sigma #4049)採集細胞。使 用Trypan Blue排除染色法在細胞懸浮液上計數細胞。然後 在1，000個細胞/槽，將細胞放入384槽黑色平底聚苯乙烯 (Greiner #781086)中的48微升培養介質/槽中。全部平板放 在5% C〇2，37GC過夜並在次日加入測試化合物。一個平板 用 CellTiter-Glo(Promega#G7573)處理用於第 〇 天（t=〇)測試 並根據下述讀取。在透明底聚丙烯384槽平板（Greiner #781280)中製備測試化合物並連續兩倍稀釋。將4微升的這 些稀釋液添加至105微升培養介質中，將溶液混合後，將2 微升的這些稀釋液添加至細胞平板之各槽内。在全部槽内的 DMSO之最終濃度是0.15%。將細胞在37GC，5% C02培養 72小時。用戶何物培養72小時後，將各平板顯影並讀取。 使用體積相當於槽内細胞培養液之體積將CellTiter_G1〇試 劑添加至測試平板。將平板搖動約2分鐘並在室溫培養約 3〇分鐘後在Analyst GT (Molecular Devices)讀取機上讀取化 學發光號。結果是以t=0之百分比表示並相對於化合物濃 度繪圖。使用Xlflt軟體經由4或6個參數曲線套配，經由 套配劑量反應而測定各化合物之細胞生長抑制作用並以γ min作為t=0及γ max作為dMS0對照組，測定抑制5〇 %細胞生長之濃度（glQo)。將從沒有細胞的槽所得之值從全 部樣本扣除作為背景校正。 70 200918068 其他參考文獻·· 本發明化合物也可以根據下面的參考文獻測試以測定 其在ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κδ、ΡΙ3Κβ及ΡΙ3Κγ之抑制活性： 對於全部ΡΙ3Κ異構物形式： 5 1.人類第la種鱗酸肌醇3-激酶異構物形式之複製、表達、純 化及鑑疋.Meier，T.I.，Cook，J.A·，Th〇jjjas J.E· ; Radding， J.A. ； Horn, C. ； Lingaraj, T. ； Smith, M.C. Protein Expr. Purif., 2004, 35(2), 218。 2.對於填酸肌醇激酶及鱗酸酶活性偵測之競爭性螢光極化 ίο 測 5式法.Drees, B.E·，Weipert, A.，Hudson，H. ; Ferguson, C.G. ； Chakravarty, L. ； Prestwich, G.D. Comb. Chem. High Throughput, Screen.，2003, 6(4)，321 〇 對於 ΡΙ3Κγ: WO 2005/011686 A1 在本發明範圍内的醫藥活性化合物可以在對其有需要 15 的哺乳類特別是人類中作為PI3激酶抑制劑使用。 本發明因此提供治療癌症、關節炎及需要AKT抑制的 其他如形之方法，其包括投藥有效量的式⑴化合物及/或藥 學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。式⑴化合物也 提供^療上述適用的疾病狀態之方法，因為其證明有能力作 20 為Akt抑制劑。該藥劑可以經由任何傳統的投藥途徑投藥至 對其有需要的病人，包括但不限於靜脈内、肌肉内、口服、 皮下、皮内及不經腸道。 本發明之醫藥活性化合物是接混至傳統的給藥形式例 71 200918068 如膠囊劑、片劑或注射製_。使㈣體或液體醫藥載劑。 固體載劑包減粉、乳糖、碟_二水合物、白土、嚴糖、 πβ'、明膠、iJa、果膠、***膠、硬脂酸鎮及硬脂酸。 液體载劑包括糖漿、花生油、撖欖油、鹽水及水。同樣地， 載劑或稀額可包括任何延長釋放的物f，例如單硬腊酸甘 油酉曰或—硬月日^甘油g旨單獨或與嗓。固體載劑的量變化很 大’但是通常是㈣25亳克至約丨克每給藥料。當使用 液體載劑時，製劑的形式是槳劑、_、乳液、軟明膠膠囊 劑、热菌注射液體例如瓶劑或水性或非水性液體懸浮液。 該醫藥製劑是根據製藥化學家之傳統技藝製造，當需要 時對於片劑涉及混合、粒化及壓製，或視需要混合、填入及 浴解成份，得到所要的口服或不經腸道產品。 10 15 本發明之醫藥活性化合物右μ s。 1暑足釣、主沾-樂給藥單元中的劑 里疋足夠、热毋的1’較佳的範圍是選自〇〇〇ι_則 公斤的活性化合物，較宜是請㈣毫克/公斤。當治療對 Akt抑制劑有需要的人類病人時，選擇的劑量較宜每天口 或不經腸道投藥1-6次。不經腸道投藥的較佳形式包括局 直腸、經皮、注射及連續輪注。人類投藥之Q服給藥單^較 宜含有從㈣至3500毫克的活性化合物。使綠少劑量的 口服投藥較佳。但是當對於病人是安全且方便時，也可 用在咼劑量的不經腸道投藥。 從事此項技藝者可Μ易地決定投_最佳 將隨著使用的特定Akt抑制劑、製劑的強度、投_ 疾病情形之進展而變化。取決於被治療的特定病人之^他因 20 200918068 時間、。而要°周整劑里’包括病人年齡'體重、飲食及投藥 、、本發明在包括人類的哺乳動物中引人Akt抑制活性的方 法〇括將有效Akt抑制量的本發明之醫藥活性化合物投藥 至對此活性有需要的受治療者。 本卷明也提供式⑴化合物製造藥劑作為Akt抑制劑使 用之用途。 本發明也提供式（I)化合物製造藥劑在醫療中使用之用 途。 本發明也提供式⑴化合物製造藥劑在治療癌症中使 之用途。 本發明也提供式（I)化合物製造藥劑在治療關節炎中使 用之用途。 ，本鲞明也提供作為Akt抑制劑使用之醫藥組成物，其含 有式(I)化合物及藥學上可接受的載劑。 、本發明也提供在癌症治療中使用之醫藥組成物，其含有 式⑴化合物及藥學上可接受的载劑。 •本發明也提供在關節炎治療中使用之醫藥組成物，其含 有式(I)化合物及藥學上可接受的載劑。 一畜本發明化合物根據本發明投藥時，預期不會有不可接 受的毒性效應。 j外’本發明之醫藥活性化合物可以與其他活性成份輔 助投藥’例如已知治療癌症或關節炎的其他化合物，或當與 Akt抑制劑結合使用時具有用途的已知化合物。 田/、 200918068 沒有進一步的詳述，咸信從事此工 的敘述，利用本發明至其最大的範圍項技藝者可以使用前面 是作為說明而不能以任何方式限 。因此下面的實例，僅 本發明因此提供一種治療與Pl3 I明之範圍。 方法’特別是：自發免疫障礙、發火礙酶抑制相關的疾病之 經變性疾病、過敏、氣喘、胰臟炎疾病、心血管疾病、神 血小板凝結、癌症、***運動性、移夕重β官衰蝎、腎臟病、 臟傷害及需要ΡΙ3激酶調節/抑制之，排斥、接枝排斥及肺 有效量的式(I)化合物或其藥學上 1 他月开其包括投藥 化物或前藥。gj為式(1)化合物具有作水合物、溶㈣ 其也提供治療上述疾病狀態之方法。言物^ ^能力植 統的投_徑㈣至有f '、广㈣任何傳 内、肌肉内、口服皮下古^包括但不限於靜脈 、反卜、皮内及不經腸道。 本發明之醫藥活性化合物 ^ 15 固體載劑包括殿粉、乳糖、碗^^體i藥載劑。 滑石、明膠、瓊脂果寐 、7 口物、白土、蔗糖、 液體載劑包括糖I51拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。 20 載劑或稀釋劑可包括任'、撖稅油、鹽水及水。同樣地， 油醋或二硬脂酸甘油§t I，長釋放的物質’例如單硬脂酸甘 大，但是通常是從約2曰1蜀或與壤。固體載劑的量變化很 液體載劑時，製劑的形=至約1克每給藥單元。當使用 劑、無菌注射液體例如^了1、_、乳液、軟明膠膠嚢 該醫藥製劑是_ ί 或水性或非水性液體懸浮液。 根據4樂化學家之傳統技藝製造，當需要 74 200918068 日守對於片劑涉及混合、教化 溶解成份，得到所要的口 I或視需要混合、填入及 本發明之醫藥活性化合2物不、、二腸道產品。 10 15 量是足夠、無毒的量，較上述醫藥给藥單元中的劑 公斤的活性化合物’較宜圍是選自0.00M00毫克/ Akt抑制劑有需要的人類病人栌的^0笔克/公斤。當治療對 或不經腸道投藥1-6次。不鋏日選擇的劑量較宜每天口服 直腸、經皮、注射及連續輪注逼&藥的較佳形式包括局部、 宜含有從0.05至3500毫^的、、舌人類投藥之口服給藥單元較 口服投藥較佳。但是當對於疒化合物。使用較少劑量的 用在高劑量的不經腸道投藥:人是安全且方便時，也可以使 從事此項技藝者可以容县 — 將隨著使用的特^ Akt抑制,投藥的最佳化劑量，且 疾病情形之進展而變化。藥模式、及 子將導致需要調整劑量，包括、广λ :療的％疋病人之其他因 時間。 病人年齡、體重、飲食及投藥 :發=包括人類的哺乳動物中誘發 的方法’包括將有效PI3 _調節/抑制量的本卩 活性化合物投藥至對此活性有需要的受治療者。之西市 本發明也提供式(I)化合物製造筚态=盔 ㈣（Μ作為TO教II抑制劑 本發明也提供式(I)化合物製造藥劑在醫療令使用 途。 〜 本發明也提供式⑴化合物製造藥劑在治療自發免疫障 20 200918068 礙、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、 胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟病、血小板凝結、癌症、*** 運動性、移植排斥、接枝排斥及肺臟傷害中使用之用途。 本發明也提供作為PI3激酶抑制劑使用之醫藥組成物， 5 其含有式(I)化合物及藥學上可接受的載劑。 本發明也提供在自發免疫障礙、發炎疾病、心血管疾病、 神經變性疾病、過敏、氣喘、胰臟炎、多重器官衰竭、腎臟 病、血小板凝結、癌症、***運動性、移植排斥、接枝排斥 及肺臟傷害治療中使用之醫藥組成物，其含有式(I)化合物及 10 藥學上可接受的載劑。 當本發明化合物根據本發明投藥後，預期不會有無法接 受的毒理效應。 此外，本發明之醫藥活性化合物可以與其他活性成份共 同投藥，包括已知當與PI3激酶抑制劑結合使用時具有用途 15 的化合物。 沒有進一步的詳述，咸信從事此項技藝者可以使用前面 的敘述，利用本發明至其最大的範圍。因此下面的實例，僅 是作為說明而不能以任何方式限制本發明之範圍。 20 【實施方式】 貫驗細•卩 1.製備 文中揭示的衍生物是經由下面概述的方法製備： 圖式 76 200918068 圖式1

條件：a)芳基(R1)腈，A1C13, BC13在CH2C12中，四氯乙烷迴 流；然後3N HC1水溶液；b)脲，HOAc迴流；c) S0C12, DMF 5 迴流；d) R4R5NH, iPrOH迴流；e)雙(頻哪醇基）二硼，醋酸 鉀，二氯-[Ι,Γ雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物， 二畤烷，ll〇°C ;然後雜芳基(R2)溴化物，二氯-[Ι,Γ雙（二 苯膦基)二茂鐵]鈀(II)。 ίο 圖式2

Synth. Comm. 1985, 75, 1271 條件：a) 4-吡啶腈，三氯化硼，氯化鋁，四氯乙烷，140 °C ; b)曱醯胺，曱酸，120 °C ; c)芳基硼酸，[Ι,Γ-雙（二苯膦基) 15 二茂鐵]-二氯鈀(II)，Na2C03，1,4-二呤烷，水，100 °C。 77 200918068 圖式3

條件：a) HNR'R"，DMF，60°C ; b)雙-(頻哪醇基）二硼， PdCl2(dppf)-CH2Cl2, KOAc，1,4-二哼烷，10(TC 隨後加入 R-Br, PdCl2(dppf)-CH2Cl2, 2M K2C03 ; c) R，"S02a，吡啶， 室溫，或Rn'so2a，吡啶，ch2ci2，室溫。 圖式4

條件：a) Nal,丙腈，100°C ; b) Rl-B(OR')2, Pd(PPh3)4, 2M K2C03水溶液，1,4-二哼烷，100°c ; c)雙-(頻哪醇基)二硼， PdCl2(dppf)-CH2Cl2, KOAc，1,4-二啐烷，100°C 隨後加入 is R2-Br，PdCl2(dppf)-CH2Cl2, 2M K2C03。 78 200918068 實例1 2月女基-5-[2-(2-羥基乙基）胺基]_4_(4_吡啶基喳唑 基]-W-二甲基-3-吼咬石黃醯胺

a) (2-胺基-5-溴苯基)(4-吡啶基）曱酮 液中^1 ΝΛα3於CH2Cl2 (削毫升，⑽毫莫耳则拌溶 液中加入4-絲胺(12.2克，7〇·9毫莫耳)於四氯乙烧(9〇毫 升）。攪拌10分鐘後，（形成微細懸浮液），加入4-氰基吡啶 (8.9克，85.5毫莫耳)及Alcl3 (ls 3克，"7毫莫耳）。將反 應此s物迴流4·5小時後經由冷凝管逐滴用HC1水溶液 (65宅升）小心處理。反應形成膠狀沈澱物（攪拌困難），持續 加入HC1後其表後變成橙色懸浮液。迴流1 ·5小時後，使反 應冷部致室溫，用CH2C12 (1〇〇毫升)稀釋，然後用J NHC1 水溶液(5x100宅升）萃取。將萃取液用CH2C12清洗一次，然 後用6N NaOH (〜200毫升）變成鹼性。將所得形成的微細稠 漿經由大燒結玻璃漏斗過濾（緩慢）並吸氣乾燥。經由使用 (1.1) CHCI3，MeOH溶液重複萃取直到殘留的固體是白色， 使所得的粗產物不含鋁鹽。將所得的黃色過濾液濃縮至乾， 用CH2C12 (100毫升)研製，過濾並在真空下乾燥後得到標 題化合物（11.98克，61°/〇)之黃色固體；]^8(£8)+111^276.9 [M+H]+ 〇 79 200918068 b) 6-溴-4-(4-吡啶基)-2( m)-喳唑咁酮 將(2-胺基-5-溴苯基)(4_吡啶基）甲酮(2.5克，9.0毫莫 耳）、脲(3.3克，54.9毫莫耳)及H〇Ac (25毫升)之混合物在 130 C迴流4小時，冷卻至室溫並在真空下蒸發玄乾。用水 5 研製，過濾，用水清洗，並在真空下乾燥後得到粗產物。用 少量體積在CHfl2中的5% MeOH研製，過滤在在真空下 乾燥後得到標題化合物(2 〇2克，74%)之黃色固體；MS(ES)+ m/e 301.9 [M+H]+。 10 c) 6-溴-2-氯-4-(4-吡啶基)_喳唑唯 在 6-溴-4-(4-πΗ：α疋基)_2(ΐΗ)-σ|α坐u林g同(2.0 克，6.6 毫莫 耳）及亞硫醯氯(20毫升）的混合物中加入DMF (16〇微升）。 將混合物在85°C迴流1小時。（反應開始是懸浮液其最後當 凡成時變成澄清）。使反應冷卻至室溫並蒸發至乾。再度從 15 曱苯(2x)蒸發後得到黃色固體其用己院研製，過濾並 在真空下乾燥後得到標題化合物（2 48克，95%)之二鹽酸 鹽；MS(ES)+ m/e 301.9 [M+H]+。 d) 2_{[6_溴-4_(4-吡啶基)-2-喳唑咁基]胺基}乙醇 20 在6_溴_2_氯-4-(4-吡啶基)-喳唑咁二HC1 (2.48克，6.3 宅莫耳）及iPrOH (15毫升）的混合物中加入乙醇胺(2毫升， 33.2毫莫耳）。將反應在85它迴流18小時，冷卻至室溫，並 在真空下蒸發至乾。將殘留的固體用1N NaHC〇3水溶液研 製，過濾，用水清洗並在真空下乾燥。經由快速層析法在矽 80 200918068 膠上純化（5% MeOH，CH^Cl2)後得到標題化合物（1〇8克 47%)之黃色固體；MS(ES)+ m/e 344.9 [M+H]+。 ’ e) 2-胺基-5-[2-(2-羥基乙基）胺基]-4-(4-吡啶基）_6_唉唾σ林 基]-M^V-二曱基-3-11比唆石黃酿胺 在壓力試管内加入2-{[6-溴-4-(4-<'1定基)-2~411坐琳基] 胺基}乙醇(0.47克，1.4毫莫耳）、醋酸鉀(0.40克，4.〇毫莫 耳）、雙(頻哪醇基)二硼(0.38克，1.5毫莫耳）、二氯Γ 雙（二苯膦基）二茂鐵]鈀(Π)二氣甲烷加成物（60毫克，〇’〇7 毫莫耳)及二噚烷(20毫升）。將反應用Ν2沖提，封蓋並在11〇 C指:摔4小日守。（LCMS顯示完全轉化成棚酸醋）。在反應中 加入2-胺基-5-溴-况#-二曱基-3-吡啶磺醯胺(0.45克，i 6毫 莫耳）、二氯-[1，Γ-雙（二苯膦基)二茂鐵]|巴(Π)二氯甲烧加成 物(60毫克’ 0.07毫莫耳)及2Μ K2C03水溶液(3毫升）。將 反應用二噚烷清洗下來，封蓋並在11(TC加熱18小時。使 反應冷卻至室溫並在真空下蒸發至乾。將粗產物經由快速層 析法在矽膠上純化（1〇至20% MeOH在（i:1) CHCl3 EtOAc)。收集純的部份，乾燥，用少量體積的Me〇H研製， 過濾並在真空下乾燥後得到標題化合物(371亳克，51%)之 黃色固體；MS(ES)+ m/e 466.0 [M+H]+。 下面的化合物是或可以根據用於製備實例1的方法製 備。註：對於實例31，用NaOCH3、McOH代替R4R5NH、 iPrOH。 81 200918068 實例 結構 MS(ES) [M+Hf 2 cacS 泰 Η 445 3 Η2ΝγΝ Ο Η 464 4 "Ν?'^ι〇^Ν 407 5 .Ν^ ΓυΛ V 、^、Ν ΝΗ2 422 6 ：χ\^Ιλ ρ，ί 人 531 7 ιΗΎι 9 528 8 1 493 9 ΓγΝ1 9 〜。、 480 82 200918068 10 Γγ\ 9 493 28 9 。办 Η 533 29 9 537 30 9 •^0 r、、。〔〕 八; 599 31 9。 入，： 508 實例11 製備4-(4-吡啶基)-6-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基）喳唑唯

83 200918068 a) 〇胺基-5-溴苯基)(4-咐啶基）曱酮是根據办Comm. 1985, 75, 1271 之揭示製備。MS(ES)+ m/e 278 [M+H]+。 b) 6 -溴-4-(4-吡啶基)喳唑咐 5 在(2_胺基_5_溴苯基)(4-吼咬基）甲酮（1.0克，3.6毫莫耳) 於曱醯胺（15毫升）的攪拌溶液中加入98%曱酸(0.4毫升， 10.4毫莫耳）。將反應在12〇〇c攪拌並加熱(連接迴流冷凝管） 經18小時。將反應在真空下蒸發至乾，用〇 5NNaHC〇3 (25 毛升)研製，過濾，用水清洗，並在真空下乾燥後得到標題 1〇 化合物（〇.84 克，81% )之灰色固體。MS(ES)+ m/e 286.0 [M+H]+。 C) 4-夕(4-t定基)_6_(1Η_σ比洛並[2,3_b]吼唆_5_基)啥嗤咁 15 20 知6-溴-4-(4-吡啶基）喳唑唯（113毫克，〇39毫莫耳）、 5^(4,4,5^5 m ^ 疋(125笔克，0 51毫莫耳）、^，雙（二苯騰基)二茂鐵]二氯 巴⑼與CH2Cl2之複合物(29毫克，0.04毫莫耳)在！ 4二崎 ，(4.0毫升）中的稠漿用碳酸鈉之2M水溶液(0 79毫升，！ 58 處^在_加熱1小時。冷卻至室溫後在真空下 ㈣物溶解在ΐΜΗα水溶液(15毫升)後 液變成驗;生二用6ΝΝ_水溶液將酸性水溶 脫色碳CH2Cl2萃取。將萃取液經由無水硫酸納及 c 4火乙木後、、坐由Celite過濾並在減壓下乾燥。將所得的殘 聽從無水乙醇研製後得到標題化合物⑺毫克，29%)之黃 84 200918068 色固體。MS(ES)+ m/e 324 [M+Hf。 下面的化合物是或可以根據用於製備實例11的方法製 備· 化合物 結構 MS(ES) [M+H]+ 12 cac^'. 325 13 434 14 Λ 9 364 32 9。 HN/SW c'W9 ^c6 474 85 200918068

實例16

製備5-[4-(l-六氫吡唆基)-6-喳唑啉基]-3-吡啶續醯胺 a) 6-溴-4-( 1 -六氫σ比唆基)σ奎嗤啡 在得自商業化供應的6-溴-4-氯喳唑啉（1.0克，4.11毫莫 耳）於無水DMF的懸浮液中加入六氫吡啶(0.81毫升’ 8.21 86 200918068

分鐘後， 鐘後，將懸浮液加熱至8〇°C。 巧官内加熱至60 C。經1 〇 經1小時後，使反應冷卻 至至’皿倒入水中並用Et〇Ac稀釋。將削Ac層依序用水 (x2)及鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4)，過濾並在真空濃縮成油， 其在馬真空下固化後得爿㈤克(δ9%)標題化合物之黃色固 體。MS(ES)+ m/e 293·8 [Μ+Η]+。 b) 5-[4_(1-六氫吡啶基喳唑唯基]-3-吡啶磺醯胺 在密封試管内加入6_溴_4-(1 -六氫吡啶基）喳唑咁（1 〇3 10 克’ 3.53毫莫耳）、雙(頻那醇基)二硼(985毫克，3.88毫莫 耳）、PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (115 毫克，0.14 毫莫耳）、KOAc (693 毫克，7.06毫莫耳)及無水1,4-二噚烷（18毫升）。將試管用 氮氣沖提’密封並加熱至loot：。經6小時後，將反應混合 物確實分離兩份至兩個不同的密封試管反應容器内。在其中 15 一個此容器中加入2M K2C03 (3.5毫升，7.1毫莫耳）、2-胺 基-5-溴-Ν,Ν-二曱基-3-吡啶磺醯胺(495毫克，1.77毫莫耳， 使用在 Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya (2005)，48(4)，112-118 揭示的 方法製備)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(58毫克，0.07毫莫耳）。將 20 試管用氮氣沖提，密封並加熱至100°c。經15小時後，使 反應冷卻至室溫並使水/二啐烷層分離。將二啐烷層傾析並 直接填入矽膠管柱並純化（用95:5 EtOAc/MeOH洗提）。將乾 淨的部份在真空濃縮並將殘留物（淡橙色黏稠固體）用熱1:1 EtOAc/己烷研製。冷卻至室溫後，經由過濾收集沈澱物並乾 87 200918068 燥至恆重後得到215毫克(28%)標題化合物之黃褐色固體 MS(ES)+ m/e 369.9 [M+H]+。 實例63

製備2,4-二氟善{2_(曱氧基)_5_[4,嗎福〇林基唆咬吨 基]-3 -σ比11定基}苯續酿胺 在微波爐小瓶内加人5 8 8毫克(2毫莫耳）的6_漠4_嗎 福啉基)-6-喳唑唯、533毫克(2」毫莫耳)的4,4，十，八 基-2,2’-雙-1,3,2-二g硼烧、589毫克(6毫莫耳）的醋酸钟、82 宅克(〇.1毫莫耳）的Pdcl2(dppf>CH2C12& 6毫升無水二〇等 烷將小瓶封蓋’用氮氣沖提，並加熱至117。〇經工2小時。 樣本的顯示反應完成。使反應冷卻，將小瓶開啟並加 入相同㈣觸媒、758毫克(2毫莫耳）的N-[5-漠-2-(甲氧 基)-3二比，。疋基]-2,4_二氟苯磺酸胺及3毫升2M碳酸钟。將反 ，封孤並在^7C加熱5小時，此時樣本的LCMS顯示反應 π成將—σ可垸洛發並擾拌加入5〇毫升水，將不溶解的物 質過濾去除。用1NHCUfpH調整至7。沈激物形成並過滤 去除將此粗固體產物在12克石夕膠管柱上層析用醋酸乙醋 洗提將產物部份合併並從贈酸乙醋結晶後得到225毫克 88 200918068 (22%)標題化合物。MS(ES)+ m/e 514 [M+H]+。 實例81

5 製備{2-氣-5-[4-(4-嗎福啡基)-6-11 奎11坐咐基]-3-σ比α定基}-TV- 甲基乙石黃酿胺 在室溫下將氫化鈉（12.8毫克，0.53毫莫耳，21.3毫克 之60%在礦物油中，2.0當量）懸浮在無水DMF (1.0毫升) 中並在此懸浮液中加入N-{2-氯-5-[4-(4-嗎福π林基)-6-π奎°坐0林 ίο 基]-3-吡啶基}乙磺醯胺(0.116克，0.267毫莫耳，1.0當量) 在DMF (1 ·0毫升）中的溶液。將反應在室溫及氮氣壓下擾拌 50分鐘。加入曱基碘(0.114克，0.80毫莫耳，3.0當量）在 DMF (1.0毫升）中的溶液並將反應在室溫下攪拌過夜。在真 空將溶劑移除並將殘留物經由快速層析法在矽膠上純化(2 is % MeOH'.EtOAc)而得到標題化合物（29.2毫克，24% )之淡 黃色固體。MS(ES)+ m/e 448 [M+H]+。 實例82

89 200918068 製備ΛΜ2-氯-5-[4-(4-嗎福唯基)-6-喳唑啩基]_3_吡啶基 曱基曱磺醯胺 根據實例81之揭示製備實例82，用#_{2_氯_5_[4_(4_嗎 福啉基）_6_喳唑咁基]_3_吡啶基}甲磺醯胺代替ip—氯 一5_[4-(4-嗎福啡基）-6- 4吐咁基]-3,吡啶基}乙磺醯胺。 MS(ES)+ m/e 434 [M+H]+。 實例83

製備2-[({2·[({5-[4-(4-嗎福.林基)如奎，基]_3_^定基}胺 基)石黃酸基]乙基丨胺基)截基1笨曱酸 將6-溴_4_(4-嗎福唯基）喳唑咁(ο.〕％克奎苴且、

液(0.477克，3.45毫莫耳，173毫升^ 升）。將反應迴流2小時並在真空濃縮。 Α，Α_叉I—本基膦基）二 0.043宅莫耳）、2Μ碳酸鉀水溶 毫莫士耳’ ^73宅升）及1,4-二喝烧(6.0毫 小日守亚在真空濃縮。將殘留物懸浮在5〇 90 200918068 毫升之10% MeOH:EtOAc，過濾，並將過濾液在真空濃縮 後得到棕色固體。將固體懸浮在水中並用1NHC1酸化至 5。將所得的懸浮液過濾、並將水性過濾液放置9〇分鐘，在此 期間沈潘又物形成。經由過濾將沈殿物分離並在Buchner漏斗 中乾無而得到標題化合物（0.145克，30% )之白色固體。 MS(ES)+ m/e 563 [M+H]+。 實例84

將則5_[4，(4_嗎福啡基)如奎唾啡基]_3』比咬基K六氫 吼唆磺醯胺(〇·644克，M1毫莫耳)於無水聊（η毫升）中 的混合物用二碳酸雙（u-二曱基乙醋）（〇3〇8克，】41毫莫 耳)於THF (2.0宅升）中的溶液處理並將反應在室溫下授摔 90分鐘後在真空濃縮。將混合物溶解在齡Ae及水中並用 數滴的iNHCl將水層中和化。將液層分離並將扮〇&用飽 矛一的NaCl /月洗 ''二由Na2S〇4乾燥，過濾並濃縮。將殘留物 經由快速層析法在你膠上純化(5-10% MeOH: CH2C12)而得 到白色固體。將固體溶解在Me〇H(2 G毫升)並經由加入W NaOH變成顏驗性。在真空移除MeC)H並將殘留物溶解在 EtOAc ’用水/月洗’、故由⑽撕4乾燥，過濾、並濃縮後得到 认界色固冑將體經由快速層析法在％膠上純化（6 % 91 200918068

MeOH: CH2C12)而得到標題化合物（0.049克’ 1.4%從5-溴-3- 吼淀胺經4個步驟）之淡黃色固體。MS(ES)+ m/e 555 [M+H]+。 下面的化合物是或可以根據用於製備實例16的方法製 備，經由使用合適的胺代替六氫吡啶： 化合物 結構 --'~~~— MS(ES) [Mh-H]+ 15 〈YIP —~~~~— 一 J 332 17 ----- 413 18 372 19 —----— 415 20 / 〔。〕 484 --~~-— 92 200918068 22 9 ^S=0 /0、 484 25 9 /S、=0 480 36 A. .〇 S、 O-H HN 0 j~( h3c'°yS ^ 442 37 久，「 / ‘。入 458 38 r 470 93 200918068 39 A '。 ch3 HN '° CH3 (° h3c-°vS S 458 40 OH 9..P φ 462 41 OH ^ 0 ς·.·〇 ί 1 ϊ h3c 480 42 OH °-F Jf^ φ 426 43 OH CIXN1 $ 方poo 532 44 〔勹 axNn 〇1。 475 94 200918068 45 Η〜〇γ、Ο 456 46 Λ H3C^O N kNJ 〇Γ''〇° 492 47 Λ Η〜。Ν L J Ν」 h3c 510 48 Λ H3C^O Ν ^3=0 XJN.J 528 49 Λ H3C^O N HN 人 HaC-7 510 50 α/α^Ν 476 95 200918068 51 306 52 9 ^co 398 53 9 0 印^c6 478 54 l-^O H CT 497 55 F n(^J 583 96 200918068

97 200918068 60 1 OH .s = o 方 n(^c6 484 61 F ^ch, f''。 ^ 丫 525 62 0^1=^0 l· 〔） 446 63 0=S=0 〇 nh r ί η"'°λΛ 514 98 200918068 64 ην/5\Γ° c,yV Φ 518 65 X n Ά〔丄〕 442 66 h3c^ch3 u 444 67 h3c^.ch3 iXbN 449 68 FQr； Λ, rN〕 n^c6 497 99 200918068 69 CH, 0 NH fN^] 584 70 FtV；〇 OH 0◊、NH 498 71 Fo；:〇 O’’ 'NH 539 72 F〇r: 〇-Snh ^γ〇γ〇Η3 512 73 0 NH *〇5 554 100 200918068 74 ΌΤ〇 h3c、，h3 〇"s:NH Λ 525 75 N (。〕 414 76 468 77 c。〕 〇'、'p jftl I 412 78 Γ〕 H3C V S、N N H 434 79 c。〕 0§'V% Y H3C ' N N H U〆 448 1 101 200918068 80 c。〕 420 81 C1?、〔◦〕 h^s：°nii^n ch3 448 82 434 83 [〇〕 9 Q,P |N1 hl 〇is 〜、 OH 563 84 〇〇A 0 555 85 HX. .N. k ^ 426 86 c〇〕 I〇.^rNl V F加 498 102 200918068 87 〇ΗόΥ’ 〔μ〕 462 88 Γί 400 89 ch3 广 512 90 k 〔:〕 0、、"0 Ύ1 i H’ 416 實例21 麗備5-「4-〇-氱基苯基)-6-4崦4基1-3-吡啶磺醯胗

在可密封的反應容器中加入6-溴-4-氯4唑咁（1.02克， 3·64^莫耳）、無水碘化鈉(2 73克，18.2毫莫耳)及無水丙腈 (35¾升）。將反應容器用氣氣沖提，密封並加熱至刚。◦。月 、、里5小時後，使反應冷卻至室溫’践〇Ac稀釋並用儉和 103 200918068 的NaHC〇3水溶液及飽和的NaJ2。3水溶液清洗。將合併的 水層用EtOAc萃取並將合併的EtOAc層乾燥(Na2S04)，過 濾並在減壓下濃縮後得到1.26克（100%)標題化合物之黃色 固體其不再純化而使用。MS(ES)+ m/e 334.8, 336.9 [M+Hf。 b) 3-(6-溴-4-喳唑啡基)苄腈 在可您封的反應容器中加入6-臭-4-填u奎唾σ林（500毫 克，1.49毫莫耳）、3-氰基苯基硼酸(230毫克，1.56毫莫耳）、 Pd(PPh3)4 (69 毫克，〇·〇6 毫莫耳）、2MK2c〇3 水溶液(1 5 毫 升)及1，4-二噚烷(8毫升）。將反應容器用氮氣沖提，密封並 加熱至100 C。經2.5小時後，使反應冷卻至室溫，用EtOAc 稀釋並用飽和的NaCl水溶液清洗。將水層用Et〇Ac萃取並 將合併的EtOAc層乾燥(Na2S〇4)，過濾並在減壓下濃縮後。 將殘留物經由矽膠層析法純化（用5〇% Et〇Ac/己烷洗提)後 知到242耄克(52%)標題化合物之黃色固體。MS(ES)+ m/e 310.0, 312.0 [M+H]+ 〇 c) 5-[4-(3_氰基苯基)-6-喳唑啉基]-3-吡啶磺醯胺 在岔封試管内加入3-(6-溴-4-喳唑咁基)苄腈(242毫克， 0.78毫莫耳）、雙(頻那醇基)二硼(227毫克，〇·89毫莫耳）、 PdCl2(dppf)\CH2Cl2 (27 毫克，〇.〇3 毫莫耳）、 KOAc (159 毫 克’ L62毫莫耳）及無水1,4-二崎烷(4毫升）。將試管用氮氣 =提’密封並加熱至10(rc。經4小時後，加人2MK2C〇3(2 毫升，3.3宅莫耳）、5_溴_3_吡啶磺醯胺（192毫克，〇·8ι毫莫 104 200918068 耳)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (27毫克，0.03毫莫耳）。將試管用 氮氣沖提，密封並加熱至l〇(TC。經16小時後，使反應冷 卻至室溫並使水/二畤烷層分離。將二噚烷層傾析並直接填 入矽膠管柱上純化（用EtOAc洗提）。使乾淨的部份在室溫放 置4小時，並經由過濾收集所得的沈澱物並乾燥至恆重後得 到102毫克(34%)標題化合物之淡黃色固體。MS(ES)+ m/e 388.1 [M+H]+。 10 下面的化合物是或可以根據用於製備實例21的方法製 備，經由在實例91使用環戊基溴化鋅、thf代替3-氰基苯 基石朋酸、2MK2C〇3、I，4-二°号烧或在實例92使用4-(三丁基 錫烧基)塔啡及PdCKdppf)- (^(^代替3_氰基苯基硼酸、 2MK2C03. Pd(PPh3)4 ：

105 200918068 實例23 製備{5-[4-(4-嗎福啉基)_6_喳唑啉基]_3_吡啶基}苯磺醯胺

在5~[4_(4_嗎福唯基)-6-α奎唑咁基]_3-π比啶胺(3〇〇毫克， 0.976毫莫耳)於無水CH2Cl2 (2毫升）的稍微渾濁混合物中加 ^吼唆(0.12毫升’146毫莫耳），隨後逐滴加入苯磺醯氯(〇18 宅升:1.37毫莫耳)歷經1分鐘。經2小時後，經由過濾收 集所知的沈殿物’懸浮在水中並用NH4OH及IN HC1調整 至 pH = 6.5 〇 將水層用兩份的醋酸乙酯萃取並將有機層經由 1〇 Na2S〇4乾燥’過濾並濃縮至總體積是〜3毫升。將殘留物經 由石夕膠層析法純化（用95:5EtOAc/MeOH洗提)後得到160毫 克標題化合物之乳白色固體。MS(ES)+ m/e 448.0 [M+H]+。 下面的化合物是或可以根據用於製備實例24的方法製 15 備’經由使用合適的磺醯氯試劑將起始的苯胺磺醯化： 106 200918068 化合物 結構 MS(ES) [M+H]+ 24 /SpO 484.0 26 9 /SpO Μ 446.3 27 /S—0 Μ 482.0 中間物： 中間物1 製備2-胺基-5-溴-N，N-二曱基-3-咕啶磺醯胺

a) 2 -胺基-5 - >臭-3 -吼ϋ定續隨鼠 在激烈攪拌下的氯磺酸(58毫升）之冷卻(0 Υ)溶液中逐 107 200918068 滴加入5-溴-2-吡啶胺(86.7毫莫耳）。隨後將反應混合物在 迴流下加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒在冰上 (〜100克）並激烈攪拌。將所得的黃色沈澱物經由吸氣過濾 收集’用冷水及石油醚清洗後得到標題化合物之燈黃色固體 5 (18.1 克，77% 產量）。MS(ES)+m/e 272.8 [M+H]+。 b) 2-胺基-5-溴-7V，7V-二曱基-3-吼咬績酿胺 在2-胺基-5-溴_3-吼啶磺醯氯(92.1毫莫耳)於無水1,4- 二σ亏垸(92毫升）的冷卻（〇°c )懸浮液中依序加入吡啶（ιοί .3 ίο 宅莫耳）及二曱胺在THF (101.3毫莫耳）中的2M溶液。使 反應溫熱至室溫經2小時，加熱至50°C經1小時，然後冷卻 至至溫。放置2小時後’將沈澱物經由過濾收集並用少量的 冷水清洗。在高真空下將沈澱物乾燥至恆重後得到141克 (55%)的標題化合物之白色固體。MS(ES)+ m/e 279.8, 282.0 is [M+H]+ 〇 /、他吼a定基石黃酸胺可以使用此方法經由改變經取代之胺或 苯胺之選擇而製備。 中間％ 20 氯-3-吡啶基）菜碏酼眩

108 200918068 H?n" a) 3-胺基漠-2-氯π比唆 (二===.2毫莫耳一 -毫=2小時。(觸摸=== 毫升)鹼化。將所得的㈣職，用邮清洗，並在真空下 乾燥後得賴軌合物（15.53丨，89%)之 f m/e 206.7 (Μ + H)+ 〇 ^ ^ ci、 HN、

Br 0^。 b)尽(5 -溴-2 -氯-3 -吼咬基）苯績酿胺 15 在3-胺基-5-溴-2-氯吡啶(5.0克，24毫莫耳)於CH2Cl2 (50毫升)之攪;掉溶液中依序逐滴加入0比唆(3 〇毫升37 > 莫耳)及苯磺醯氯(4·5毫升，35毫莫耳)經5分將反7應= 合物在室溫攪拌18小時並在真空蒸發至乾。將殘留物 膠上經由快速層析法(在C^Cl2中的15%己烷隨後〇至5% EtOAc在CH2Cl2中的15%己烷)純化。蒸發溶液時產物沈° 殺。將所得的稠漿用己烷稀釋，過濾並在真空乾燥後得到 題化合物(2.89克，34%)之白色固體。[也得到含有 始胺(2.60 克)之重疊部份]。MS (ES) m/e 346.7 (Μ + H)+。 109 20 200918068 中間物3 劁備5-溴-1//-吡唑並「3,4-61吡啶

a) 5-溴-2-氟-3-吡啶醛 根據W02006015124揭示之方法並在己烷中研製粗產 物代替從環己烷結晶，得到標題化合物之灰色固體（68%)。 MS(ES)+ m/e 203.8, 205.7 [M+H]+。 b) 5-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-2(1切-吡啶 10 酮腙 根據W02006015124揭示之方法沒有添加氯化氫而得 到標題化合物之黃色固體。MS(ES)+ m/e 317.9 [M+H]+。此 粗物質直接用在下一個步驟。 is c) 5-溴-l/f-n比吐並[3,4-Z?]。比咬 根據W02006015124揭示之方法得到標題化合物之黃 色固體(94%’ 2 個步驟）。MS(ES)+ m/e 197.7, 199.7 [Μ+Η]+。 中間物4 製備Ν-〔5-溴-3-咐啶基)-2,4-二氟茉碏醯胺 F·

Br

F

110 20 200918068

在3-胺基-5-溴吡啶（18 6克，1〇7·4毫莫耳)於無水吡啶 (100宅升）的冷卻（(rc)擾拌溶液中加入2,4_二I苯磺醯氯(25 克’ 112.8毫莫耳)歷時3分鐘。將反應混合物在〇它攪拌1 5 小時並在真空下蒸發至乾。將殘留物用H20 (400毫升)及

EtOAc(400毫升)稀釋。將有機層用h2〇及鹽水清洗，並將 合併的水層用EtOAc (100毫升）萃取。將合併的萃取液經由 NaJO4乾燥’過濾並在減壓下濃縮。將殘留物溶解在沸騰 的EtOAc (200毫升）中，並在冰箱中放置2天。經由過濾得 ίο 到兩份產物，將其合併並用沸騰的在己烷中的35% EtOAc 研製。冷卻至室溫後，經由過濾收集沈澱物並乾燥至恆重後 得到27.2克的N-(5-溴-3-吡啶基)-2,4-二氟苯磺醯胺之淡橙 色固體。MS(ES)+ m/e 351·0 (M+H)+。 中間物5 製備N-(5-溴-2-氣-3-吡啶某V2,4-二氟笨確醯胺

中間物5是根據中間物2之揭示製備，用2,4-二氟苯磺 醯氯代替苯磺醯氯。MS(ES)+m/e 382.9, 384.8 (M+H)+。 111 200918068 中間物6 麗備N-「5-漠-2:(甲氧_基)-3-世遺基^笨石备醯_胺 I '

5-溴-2-氦-3-硇某吡啶 在5-溴-2-氯-3-确基吼啶(20.4克，86毫莫耳)於甲醇(75 毫升）中在冰浴中的〇°c攪拌溶液中逐滴加入在曱醇中的25 重量％曱醇鈉毫升，87毫莫耳)及甲醇(20毫升）的溶液歷 時10分鐘。在〇°C攪拌1小時後，使反應溫熱至室溫並攪 拌18小時。將反應在真空下濃縮至約一半其體積後倒入冰 水(〜500毫升）中。將形成的沈澱物過濾，用冷水清洗，並在 真空下乾燥後得到標題化合物（19.7克，98% )之乳黃色固 體。MS(ES)+ m/e 233.2 (M+H)+。 15 胺基-5-溴、-2-曱氣某α+,ρ穿 在5_溴_2_曱氧基-3-硝基吡啶（19.0克，82毫莫耳）於 EtOAc (300毫升）中加入氣化錫(π)二水合物(74克，328毫 莫耳）。將反應擾拌並迴流3小時。（在最初放熱期間，其經 〜10分鐘後’暫時將加熱浴移開）。冷卻至室溫後，將反應在 真空下濃縮至乳黃色稠漿。將稠漿倒入6NNaOH水溶液(300 112 200918068 毫升）、冰(300毫升)及CHfl2 (300毫升）中並攪拌2小時直 到大部分溶解。將少量不溶解的物質過濾去除，將有機層分 離’乾燥(NaJOzO，過濾益蒸發至乾。用己垸研製，殘留的 棕色油固化。過濾並在真空下乾燥後得到標題化合物（13.4〇 克，81% )之乳綠色固體。MS(ES)+ m/e 202.8 (M+H)+。 N_-「5-溴-2彳甲氣基V3-吡啶基1苯碏醯胺 在3-胺基-5->臭-2-曱氧基11比咬(5.0克’ 24.63毫莫耳)及u比 啶（13毫升’ 161毫莫耳)於二氯曱烷(40毫升）的擾拌溶液中 逐滴加入苯磺醯氯(4.5毫升’35.1毫莫耳）。將反應在室溫 攪拌18小時並在真空下蒸發至乾。經由快速層析法在秒^ 上純化(在己烷中的85至90% CI^Cl2)，用己烷研製，過鴻 並在真空下乾燥後得到標題化合物(5.47克，64% )之白色固 體。MS(ES)+ m/e 342.8 (M+H)+。 尤間物7 麗備Ν-Γ5-溴-2-(乙氫D-3-吡啶基1苯碏醯％

中間物7是根據中間物6之揭示製備，用乙醇鈉代替甲 醇鈉。MS(ES) m/e 357.0, 358.9 (M+H)+。 113 200918068 中間物8 .製備N-f5->臭比啶某i_2.4-二氟苯碏醯晚 15

HfjT

Br >中間物8是根據中間物6之揭示製備，用乙醇納代替甲 醇納並用2,4-二氟苯續i氯代替苯賴氣。 393.1，394.9 (M+H)+。 中間物9 製備比啶基1瑷而碏醯脸 ^ 'Br .s=o 醇納並用環丙崎代::.: 323.0 (M+H) 中間物10 製備Ν-『ϋ_^·^ΑΑ)-3-吡啶某l-U-二甲毛JJJ 石黃酸胺 σ比唾-4- 114 200918068

中間物10是根據中間物6之揭示製備，用7 p 用用乙醇鈉代鈇 曱醇鈉並用1,3-二曱基-1H-吡唑-4-磺醯氯代替笨碏 曰 MS(ES) m/e 377.1 (M+H)+。 尹、-知氣。 中間物11 製備NW(乙氧基

10 中間物11是根據中間物6之揭 〜词不裂備，用乙醇叙冲袪 曱醇鈉並用1-乙基-1H-吡唑_4_磺醯 代曰 m/e 377.1 (M+H)+n 减曰本石—乳侧㈣ 中間物12 麗備

115 200918068 中間物12是根據中間物2之揭示製備，用丨_吡咯啶磺 酸氯代替苯石黃酸氯。MS(ES) m/e 339.9, 341.8 (M+H)+。 中間物13 製備Ν-ίϊ5-溴-3-吡啶基）甲基1-N-甲篡1石甚醢胶

中間物13是根據中間物4之揭示製備，用[(5_溴_3_吡啶 基）曱基]曱胺代替3-胺基-5-溴吡啶並用苯磺醯氯代替2,4-二氟苯石黃醯氯。MS(ES) m/e 340.8, 342.7 (Μ+Η)+。 中間物14 製借N-[5-溴-2-_(甲氧基)-3-吼咬某1-2,4-二氟苯墙gj胺

在5-溴-2-(曱氧基)-3-吼啶胺(20.3克，100亳莫耳)於吡 15 啶(200毫升）的冷卻(〇°C)溶液中緩慢加入2,4-二氟苯磺醯氯 (21.3克’ 100宅莫耳)歷時15分鐘(反應變成不均勻）將冰 >谷移開並將反應在〗衣ί兄溫度下授掉16小時’然後將反應用 水(500毫升)稀釋，將固體過濾並用大量的水清洗。將沈澱 物在50°C的真空下乾燥後得到N-[5-溴-2-(甲氧基)-3-吡啶 2〇 基]-2,4-二氟苯磺醯胺（12克，31.6毫莫耳，31.7〇/〇產量）。 MS(ES) m/e 380.9, 379.0 (M+H)+。 116 200918068 5 1 物 間 中 月 Μ 酉 磺 丙 Μ 基 啶 吼 I 3 氧 甲 /V I 2 I 5 Γ— I Ν 備 製 ΙΟ

中間物15是根據中間物6之揭示製備，用環丙磺酿氯 代替苯石黃酿氯。MS(ES) m/e 306.9 (M+H)+。 6 1 物 間 中

中間物16是根據中間物6之揭示製備，用異丙磺醯氣 代替苯石黃臨氣。MS(ES) m/e 309, 311 (M+H)+。 中間物17 製備溴環丙磺醯胺

中間物17是_中間物2之揭示製備’用環丙石黃酿氣 代替笨石尹、S& 氯。MS(ES) m/e 311, 313 (M+H)+。 117 200918068 中間物18 製備5-溴-2-甲某-3-吡嘧胺

臭-2-甲基-3-石肖.某g比吩 將氫化鈉（1.31克，54.8毫莫耳，2.19克的60%在礦物 油中）懸浮在無水THF (70毫升)並在此懸浮液中加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶之固體。將環境溫度的水浴放在反應下並經 由添加漏斗小心加入丙二酸二乙酯在無水THF (15毫升）中 的溶液。觀察到激烈釋出氣體。經2小時後再度加入氫化 鈉(0.202克，8.42毫莫耳，0.337克的60%在礦物油中）並將反 應攪拌1_5小時。將反應在真空濃縮，用6NHC1(100毫升） 稀釋，並迴流過夜。將反應在真空濃縮並用飽和的碳酸鈉稀 釋至pH 9。將鹼性水性混合物用二氣甲烷稀釋並經由濾紙 過濾以去除不溶解的綠色固體。將過濾液移至分離漏斗並將 液層分離。將二氣甲烧層用飽和的氣化納（水溶液）清洗，經 由硫酸納乾餘’過遽並濃縮後得到標題化合物(5.79 g，63 3%) 之橙色油。MS(ES)+ m/e 217 [M+H]。 5-溴-2-甲某-3-吡啶胺 將5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(5.68兔，26.2毫莫耳)及氯 化錫（II)二水合物在醋酸乙酯（200毫升）中的混合物迴流2 小時並在真空中濃縮。將殘留物用6ΚΓ NaOH (200毫升） 水（100毫升)及二氣曱烷(300毫升）稀釋並在室溫擾I。將 118 200918068 混合物經由濾紙過濾以移除少量不溶解的固體並將兩相混 合物移至分離漏斗。將液層分離並將有機層用飽和的NaCl 清洗，經由Na2S04乾燥，過濾並濃縮後得到黏著性橙色固 體。將固體用溫熱的己烷研製，過濾，並在Buchner漏斗中 乾燥後得到標題化合物(3.03克，62%)之褐色固體。MS(ES)+ m/e 375 [2M+H]。 中間物19 製備5-溴-2-乙基-3-咐啶胺

中間物19是根據中間物18之揭示製備，用丙二酸二乙 基曱酯代替丙二酸二乙酯。MS(ES) m/e 200.9 (M+H)+。 ο 2 物 間 中

中間物20是根據中間物4之揭示製備，用異丙磺醯氯 代替2,4-二氟苯磺醯氯。]\^(丑8)1114 278.9 (]^+11)+。 中間物21 製備N-(5-溴-3-吡啶基)環丙磺醯胺 119 20 200918068

、缺中間物—21是根據中間物4之揭示製備，用環丙磺醯氯 代替 2,4-二氟笨磺醯氯。MS(ES) m/e 276.9 (M+H)+。 5 土間物22 定基Μ-璜P▲基甲碚醯胺

中間物22是根據中間物4之揭示製備，用環己基甲磺 酉藍氯代替2,4_二氟苯績醯氯。MS(ES) m/e 332.9 (Μ+Η)+。

15 中間物23是根據中間物2之揭示製備，用乙續醯氯代 替笨磺醯氯。MS(ES)+ m/e 298.9 (Μ+Η)+。 复溴-2-氯-3-吡啶基）甲碏醢胗 120 200918068

〇 中間物24是根據中間物2之揭示製備，用曱磺醯氯代 替苯磺醯氯。MS(ES) m/e 284.9 (M+H)+。 5 10 中間物25 製備N-(5-溴-2-氮-3-吡啶基VI-丙碏醯胺

中間物25是根據中間物2之揭示製備，用1-丙磺醯氯 代替苯磺醯氯。MS(ES) m/e 312.9 (M+H)+。 中間物26 製備N-(5-溴-2-氦-3-吡啶基)-2-Π，3-二酮基-1.3-二氫-2H-異 口引口朵_2-基）乙石黃酉盔月安

15 中間物26是根據中間物4之揭示製備，用2-(1,3-二酮 基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙磺醯氯代替2,4-二氟苯磺醯 氯。MS(ES) m/e 410.1 (M+H)+。 121 200918068 中間物27 製備4-丨|15-溴-3-°比咬基)胺基1崎藥基卜i_六氫吼哈竣酸策其^ 甲酯

中間物27是根據中間物4之揭示製備，用4_(氣磺醯 基）-1-六氫吡啶羧酸苯基曱酯代替2,4-二氟苯磺醯氣。 MS(ES) m/e 453.8 (M+H)+。 ο 11 8 2 物 間 中

中間物28是根據中間物4之揭示製備，用環丙磺醯氯 代替2,4-—氟苯石黃酿氣’並用5-漠-2-甲基-3-吼咬胺代替3 胺基-5-溴吡啶。MS(ES) m/e 291.0 (M+H)+。 ±MM_29 基-3-吡啶基)-2,4-二氧^^醯胺

中間物29是根據中間物4之揭示製備，用5_溴_厶曱義 122 200918068 -3-吡啶胺代替3-胺基-5-溴吡啶。MS(ES)m/e 363.1 (M+H)+。 中間物30 製備N-(5-漠-2_-曱基-3-吡变蓋)笨碏醯胺

中間物30是根據中間物4之揭示製備，用苯磺醯氯代 替2,4-二氟苯磺醯氯’並用5_溴_2_甲基_3_吡啶胺代替3_胺 基-5-溴吡啶。MS(ES) m/e 326.9 (M+H)+。 10 中間物31 复備甲基-3-吡啶某、甲石蔷醯胺

中間物31是根據中間物4之揭示製備，用甲磺醯氯代 15 替2,4-二氟笨磺醯氯，並用5-溴-2-曱基-3-吡啶胺代替3-胺 基-5-漠吼啶。MS(ES) m/e 265 〇 (m+h)+。 中間物32_ 甲基-3-吡啶某V2.4-二氤茉碏醯胺

123 200918068 中間物32是根據中間物4之揭示製備，用5-溴-2-甲基 -3-吼啶胺代替3-胺基-5-溴吡啶。MS(ES) m/e 376.9 (M+H)+。 中間物33 氣基V3-吡啶基1曱墙醯胺

中間物33是根據中間物6之揭示製備，用曱磺醯氯代 替苯磺醯氯。MS(ES) m/e 280.8 (M+H)+。 10 15 中間物34 .製備臭-4-(4-嗎福啡基)P套a坐P林

在6-溴-4-氯4唑啉（16克，65.7毫莫耳）於二氣甲燒 (DCM) (200毫升）的冷卻（冰浴）懸浮液中加入三乙胺（18^ 毫升，131毫莫耳）。逐滴加入嗎福咁（11.5〇毫升，i3l毫莫 耳)歷時5分鐘’然後將冰浴移開並將混合物在45°C加熱2 小時（反應快速變成均勻）。將反應用二氣曱烷（1 〇 0亳升）稀釋 並用飽和的NH4C1水溶液(2x200毫升）、飽和的NaHc〇3 t 溶液(200毫升)及鹽水(200毫升）清洗。將有機層經由 乾燥並濃縮後得到6-溴_4-(4_嗎福σ林基)4嗤°林（19克，4 124 200918068 宅莫耳 ’ 98%產量）。MS(ES) m/e 293.8, 295.9 (M+H)+。 四甲基-1,3,2-二崤硼烷-2-某）_3-吡啶某1 笨確Sf胺

10

在100毫升圓底燒瓶中加入在N，N-二甲基曱醯胺(DMF) (50毫升）中的队(5_溴_2_氯_3_吡啶基)苯磺醯胺(41克，1179 毫莫耳）、頻那醇二调炫(pinac〇lad〇dib〇rane)(3.59 克，14.15 毫莫耳)及醋酸鉀(3·47克，35.4毫莫耳）。將反應混合物經由 氮氣脫氣，並加入；PdCl2(dppf).CH2Cl2加成物（0.482克, 0.590毫莫耳）。將反應混合物加熱至過夜，將凡1二 甲基甲醯胺蒸發，將黑色油溶解在DCM，加入2克脫色碳。 將反應混合物攪拌1〇分鐘，然後經由短石夕膠柱過濾。將黑 色油蒸發，並將殘留物經由Analogic純化（己烷:醋酸乙酯 30至70%)。只收集含有產物之無色部份（不是黃色部份)並 蒸發。將固體懸浮在己烷中並過濾。將純的1[2-氯 -5-(4,4,5,5-四曱基烧冬基)〜比啶基]苯碏醯胺 (2.39克，5.45毫莫耳，46.2%產量）分離並在真空下乾燥過 夜。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM^ d ppm ! 37 (s，12 Η) 6.94 (s, 1 Η) 7.48 (t, /=7.71 Hz, 2 H) 7.59 (d, /=7.58 Uz 1 125 20 200918068 Η) 7.79 (dd, /=8.59, 1.26 Hz, 2 Η) 8.35 (d, /=1.77 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.52 Hz, 1 H)。 中間物36 1-(5->臭_3-口比口定基）-4-六乱口比口定石黃酉藍月安

將4 - {[(5->臭- 3-σΗ:σ定基)胺基]續驢基}-1 -六氯咐σ定叛酸苯 基甲酯（0.473克，1.04毫莫耳）及在醋酸中的30% HBr之混 合物在50°C攪拌10分鐘後在室溫攪拌30分鐘。將反應用 ίο ***研製並將過濾的固體懸浮在水中，用IN NaOH中和 化，並在真空中濃縮。將所得的固體用EtOH研製並將過濾 液濃縮後得到橙色固體。將所得的固體溶解在二氯曱烷及含 部份IN NaOH的水之混合物中。將水層濃縮後得到褐色固 體。將固體用溫熱的EtOH研製並過濾。將過濾液濃縮後得 、 到標題化合物之乳黃色固體其直接使用在下一個步驟。 MS(ES)+ m/e 319.8 [M+H]。 中間物37 {5-「4-(4-嗎福咁基)-6-喳唑咁基1-3-吡唆基丨-4-六氫吡啶石蕾 20 酿胺 HN.

126 200918068 將6-溴邻，福咐基)啥唾雜奶克 雙(頻那醇基)二_,333克，⑶毫莫耳 ^莫= _二茂鐵二氯化_ _2克，0.04毫莫耳二^ 酸鉀（0.514克，5.24毫草耳风固體知 八物、回沒7Π八妙 莫耳）在I4-一呵烷（12.〇毫升）中的混 口 k/爪刀、,里。將反應短暫冷卻並在混合物中加入翠(5_ 溴-3-t定基M-六氫吼咬石黃酿胺(〇·421克，⑶毫莫耳广 雙(一^基膦基)二茂鐵二氯化峰）（0.724克，5.24毫莫耳， 2.62宅升)及1，4-_呤烷(3 〇毫升）。將反應迴流過夜並在真 空濃縮。將殘留物懸浮在50毫升之1〇% Me〇H:Et〇Ac中， 過慮並將過濾液在真空濃縮後得到棕色固體。將固體用水研 製並過濾。將過濾液用6N HC1處理至ριι 7並觀察到沈澱 物。在真空將水移除，將殘留物用水研製並過濾。將過濾液 濃縮後得到標題化合物之褐色固體其直接使用在下一個步 驟。MS(ES)+ m/e 455.0 [M+H]。 膠囊組成物 用於投藥本發明之口服給藥形式是經由將下面表I所示 的比例之成份填入標準兩件式硬質明膠膠囊而製造。 表I 成份 A 實例1之化合物 25毫克 乳糖 55毫克 滑石 16毫克 硬脂酸鎂 4毫克 127 200918068 可注射的不經腸道組成物實例 用於投藥本發明之可注射的形式是經由在水中的10體 積％丙二醇中攪拌1.5重量的實例1之化合物而製造。 5 片劑組成物實例 將下面表II所示的比例之蔗糖、硫酸鈣二水合物及PI3K 抑制劑混合並在所示的比例用10 %明膠溶液顆粒化。將溼的 顆粒過篩、乾燥、與澱粉、滑石及硬脂酸混合；過篩並壓製 成片劑。 成份 i 實例1之化合物 20毫克 硫酸鈣二水合物 30毫克 蔗糖 4毫克 澱粉 2毫克 滑石 1毫克 硬脂酸 0.5毫克

ίο 表 II 雖然經由上文說明本發明之較佳具體實施例，本發明當 然不受限於本文揭示的特定說明，且保留在下面申請專利範 圍内全部修改之權利。 128

Claims (1)

1. 200918068 十、申請專利範圍： 1. 一種治療癌症之方法，其包括將有效量的式(I)化合物投 藥至對其有需要之人類： R1

   R4 (R3)n (I) 其中R2是隨意地經取代之芳基或雜芳基環； 10 15 R1是選自包括：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、氫、C3-C7 環烷基、經取代之C3-C7環烷基、胺基、經取代之 胺基、芳基胺基、驢基胺基、雜環烧基胺基、烧氧 基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷基； 各R3及R4是獨立地選自包括：氫、鹵基、醯基、胺 基、經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷 基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C3-7雜 環烷基、經取代之C3-7雜環烷基、烷基羧基、芳 基胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷 基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、經取代之 雜芳基院基、氰基、經基、院氧基、琐基、酿氧基 及芳氧基； 129 20 200918068 η 是1或2 ; 及/或其藥學上可接受的鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物： R2

   R4 (R> (I), 其中R2是選自包括下列的隨意經取代之環系統：式 (II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)及(VIII): Y

   X、， X Y -X-S i I (V) Λ

   (VI) τ 丫 χΑχ ! IΥ--x、x々x (VII) X Y Y γ—X mV (VIII) R1是選自包括：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、氫、C3-C7 環烷基、經取代之C3-C7環烷基、胺基、經取代之 胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧 130 10 200918068 基、cl-6烷基、經取代之Cl_6烷基； 各R3及R4是獨立地選自包栝：氫、幽基、醯基、胺 基、經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之ci-6烷 基、C3-7環烷基、經取代之C3_7環烷基、^々雜 環烷基、經取代之C3-7雜環烷基、烷基羧基、芳 基胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷 基、經取代之芳基環烧基、雜芳基炫基、經取代之 雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基、醯氧基 及芳氧基； n 是1或2 ; Χ 是C或Ν;Υ是C、N或S; 及/或其藥學上可接受的鹽； 先決條件是在式(V)、（VI)、（VII)及(VIII)中，至少一個 x或Y不是碳；另一先決條件是式(m)不含超過兩個氮。 3’根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中R2是選 自包括下列的隨意經取代之環系統：式(Π)(Α)、（m)(A)、 (IV)(A)、（V)、（VI)、（VII)及(VIII): 131 200918068

   (M)(A) (III) (A) (IV) (A) γ、χ/〜χ 丫、χ/〜χ ! /γ、Χ/Χ^Χ · i I Υ ί I —l·, ： ι γ., X\^x V' X^X^C ^ V·. χ、χ^χ (V) (VI) (VII)

   Υ—X (VIII) R1是選自包括：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基； 各R3及R4是獨立地選自包括：氫、鹵基、醯基、胺 5 基、經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷 基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C3-7雜 環烷基、經取代之C3-7雜環烷基、烷基羧基、芳 基胺基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷 ίο 基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、經取代之 雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基、醯氧基 及芳氧基； η 是1或2 ; X 是C或Ν ; Υ是C、Ν或S ; 15 及/或其藥學上可接受的鹽； 先決條件是在式(V)、（VI)、（VII)及(VIII)中，至少一個 X或Υ不是碳。 132 200918068 4. 5. 5 6. 7. ίο 8. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R2是隨 意地經取代之吡淀基。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R2是選自包 括下列的隨意經取代之環系統：式（Π)(Α)、（III)(A)及 (IV)(A);或其藥學上可接受的鹽。 根據申請專利範圍第2項之式(I)化合物，其中R2是經 取代之式(ΠΙ)(Α);或其藥學上可接受的鹽。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R2是選自包 括下列的隨意經取代之環系統：式(VI)及(ΙΙΙ)(Α);或其 藥學上可接受的鹽。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物是式 (Ι)(Ε)化合物：

   (Ι)(Ε) 其中R1是選自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環 烷基、經取代之雜環烷基、氫、C3-C7環烷基、經 取代之C3-C7環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基 胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、C1-6烷 基及經取代之C1-6烷基； 各R3及R4是獨立地選自包括：氫、函基、醯基、胺 基、經取代之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷 20 200918068 基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C3_7雜 環烷基、經取代之C3-7雜環烷基、氰基、羧基及 烷氧基； 各R5是選自包括：氫、鹵基、醯基、胺基、經取代之 胺基、C1-6烧基、經取代之C1-6燒基、C3-7環烧 基、經取代之C3_7環烷基、C3-7雜環烷基、經取 代之C3-7雜環烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基； n 是 0-2，m 是 0-2 ; R6 是—SO2NR80R85 或-NR85SO2R80，其中 R85 是選 1〇 自：氳、C1-3烷基、經取代之C1-3烷基及環丙基； R80是選自包括：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7 雜環烧基、經取代之C1-C6烧基、經取代之C3-C7 環烷基、經取代之C3-C7雜環烷基、隨意地與五_ 員環稠合或經一至五個選自包括C1-C6烷基、 15 C3_C7環烷基、函基、胺基、經取代之胺基、三氟 甲基、氰基、羥基、烷氧基、酮基4_(CH2)nCOOH 之基團取代之芳基、或隨意地與五-員環稠合或經一 至五個選自包括C1-C6烷基、C3-C7環烷基、_基、 胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、酮基或 2〇 -(CH2)nC〇〇H之基團取代之雜芳基，其中η是〇至 2 ： 或其藥學上可接受的鹽。 9.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物是式 (I)(F)化合物： 134 200918068

   (I)(F) R1疋選自包括.雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烧基、 經取代之雜環烷基、氫、C3、C7環烷基、經取代之 5 C3-C7環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、 醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、（^乂烷基及經 取代之C1-6烷基； 各R5是獨立地選自：氫、画基、醯基、胺基、經取代 之胺基、C1-6烷基、經取代之ci-6烷基、氰基、 10 羥基、烷氧基； m 是 0-1 ; R6是-NR85SO2R80，其中R85是選自：氫、C1_3烧 基、經取代之C1-3烷基及環丙基；R8〇是選自包 括：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7雜環烷基、 15 經取代之C1-C6炫•基、經取代之C3-C7環烷基、經 取代之C3-C7雜環烷基、隨意地與五員環稠合或 經一至五個選自包括C1-C6烷基、C3-C7環烷基、 鹵基、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥 基、烷氧基、酮基或_(CH2)nCOOH之基團取代之芳 20 基、或隨意地與五-員環稠合或經一至五個選自包括 C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵基、胺基、三氟曱 135 200918068 基、氰基、羥基、烷氧基、酮基或-(CH2)nCOOH之 基團取代之雜芳基，其中η是0至2 : 或其藥學上可接受的鹽。 10.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物是式 (I)(G)化合物：

   其中 R1是選自包括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、 ίο 經取代之雜環烷基、氫、C3-C7環烷基、經取代之 C3-C7環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、 醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、C1-6烷基及經 取代之C1-6烧基； 各R5是獨立地選自：氫、鹵基、醯基、胺基、經取代 is 之胺基、C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、氰基、 羥基、烷氧基； m 是 0-1 ; R6是-SO2NR80R85，其中R85是選自：氫、C1-3烷 基、經取代之C1-3烷基及環丙基；R80是選自包 2〇 括：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7雜環烷基、 經取代之C1-C6烷基、經取代之C3-C7環烷基、經 136 200918068 取代之C3-C7雜環烷基、隨意地與五-員環稠合或 經一至五個選自包括C1-C6烷基、C3-C7環烷基、 鹵基、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、經 基、烷氧基、酮基或-(CH2)nCOOH之基團取代之芳 5 基、或隨意地與五-員環稠合或經一至五個選自包括 C1-C6烷基、C3-C7環烷基、鹵基、胺基、三氟甲 基、氰基、羥基、烷氧基、酮基或-(CH2)nCOOH之 基團取代之雜芳基，η是0-2 : 或其藥學上可接受的鹽。 ίο 11.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R1是選自包 括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基及經取代之雜 環烧基。 12. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中R1是選自包 括：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基及經取代之雜 15 環烧基； 各R5是獨立地選自：氫、鹵基、胺基、經取代之胺基、 C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、烷氧基； m 是 0-1 ; R6是-NR85SO2R80,其中R85是氫；R80是選自包括： 20 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基。 13. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R3及R4是 氫。 14. 一種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第2項之任何一 種化合物及藥學上可接受的載劑。 137 200918068 15· —種在人類抑制一或多種磷酸肌酶3-激酶(PI3Ks)之方 法’其包括將醫療有效量在申請專利範圍第1項中定義 之式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽投藥至人類。 16. —種在人類治療一或多種選自包括下面的疾病狀態之 5 醫藥組成物：自發免疫障礙、發炎疾病、心血管疾病、 神經變性疾病、過敏、氣喘、胰臟炎、多重器官衰竭、 腎臟病、血小板凝結、癌症、***運動性、移植排斥、 接枝排斥及肺臟傷害，其含有醫療有效量根據申請專利 範圍第2項之化合物。 ίο 17. —種治療癌症之醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍 第1項之化合物及/或其藥學上可接受的鹽；及至少一種 抗腫瘤劑，例如選自包括抗微管劑、銘配位複合物、院 基化劑、抗生素、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝劑、拓 樸異構酶1抑制劑、荷爾蒙及荷爾蒙同系物、訊號轉錄 15 通道抑制劑、非受體赂胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫 醫療劑、前凋亡劑、及細胞週期傳訊抑制劑。 18.根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該疾病 狀態是選自包括：多發性硬化、牛皮癬、類風濕性關節 炎、全身紅斑性狼瘡、發炎性腸疾、肺發炎、血栓形成、 20 腦感染/發炎、腦膜炎及腦炎。 1Q.根據申請專利範圍第〗6項之醫藥組成物，其中該疾病 狀態是選自包括：阿兹海默氏症、漢丁頓氏症、CNS創 傷、中風及缺血情形。 20.根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該疾病 138 200918068 狀悲是選自包括：動脈粥樣硬化症、心臟肥大、心肌功 能障礙、高血壓及血管收縮。 21. 根據申請專利範圍第μ項之醫藥組成物，其中該疾病 狀悲是選自包括：慢性阻塞性肺病、過敏性休克纖維化、 5 牛皮癬、過敏症、氣喘、中風、缺血情形、缺血-再灌 流、血小板聚集/活化、骨骼肌肉萎縮/肥大、癌組織中 的白jk球募集、血管新生、侵入轉移、黑色素瘤、卡波 西肉瘤、急性及慢性的細菌與病毒感染、敗jk症、移植 排斥、接枝排斥、血管球性硬化、血管球性腎炎、進展 10 性腎纖維化、肺中的内皮及上皮傷害及肺道發炎。 22. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物’其中該疾病 是癌症。 23. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中癌症是 選自包括：腦癌（神經膠質瘤）、神經膠質母細胞瘤、血 15 癌、Bannayan-Zonana 徵候群、Cowden Lhermitte_ ：| Duclos症、乳癌、發炎性乳癌、Wilm氏腱瘤、尤英氏 肉瘤、橫紋肌肉瘤、室膜瘤、神經管母細胞瘤、結腸癌、 頭及頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、騰 臟癌、***癌、肉瘤、惡性骨肉瘤、骨之巨細胞腫瘤 2〇 及甲狀腺癌。 24. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該疾病 疋選自包括.卵巢癌、胰臟癌、乳癌、前列膝癌及血癌。 25. —種治療癌症之醫藥組成物，其包含有效耋申請專利範 圍第9項之化合物或其藥學上可接受的鹽。 139 200918068 26. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該PI3激 酶是ΡΙ3α。 27. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該ΡΙ3激 酶是ΡΙ3γ。 28. 根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該ΡΙ3 激酶是Π3δ。 140 200918068 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R4 (R3)n (I) 4