CN102746241B - 2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，用甲酰胺的结构代替6-（3-吡啶基）喹啉（或喹唑啉）类化合物中吡啶环上的氮原子，从而得到具有抗肿瘤活性的新的化合物。本发明提供的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，具有抑制肿瘤细胞增殖的活性。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，涉及2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近20年来，我国恶性肿瘤的发病率和死亡率不断上升，肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例达220万人以上，死亡约160多万，在治患者600万人以上。
目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重要意义。
文献J.Med.Chem.2011,54,1789-1811报道2-乙酰氨基-5-（3-吡啶基）苯并噻唑类化合物具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性，动物实验证明其具有很好的抗肿瘤活性，但是，2-乙酰基不稳定且苯并噻唑类化合物毒性较大。
文献WO2008157191A2，ACS Med.Chem.Lett.2010,1,39-43和J.Med.Chem.2011,54,4735–4751等报道6-（3-吡啶基）喹啉类化合物也具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性和抗肿瘤活性。
发明内容
本发明解决的问题在于提供2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，该类化合物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，该类化合物的结构式为：
其中，R1为6-喹啉基、6-苯并噻唑基、4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基或2-取代-6-苯并噻唑基；R2为环丙基、苯基或取代苯基；R3为甲氧基、氯或氢。
所述的4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基中的取代基为4-吗啉基。
所述的2,4-二取代-6-喹唑啉基的2,4-二取代为2-氨基-4-吗啉基。
所述的2-取代-6-苯并噻唑基为2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基。
所述的R2中的取代苯基为单取代或双取代，取代基为卤素或甲基，比如对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、2,4-二氟苯基等。
一种2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
以化合物A与化合物B进行铃木反应得到2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，其反应式如下：
其中，化合物A中R2为环丙基、苯基或取代苯基；R3为甲氧基、氯或氢；化合物B中为6-喹啉基、6-异喹啉基、6-苯并噻唑基、4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基、2,4-二取代-6-喹啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基或2-取代-6-苯并噻唑基。
在PdCl2(pddf)2催化下，将化合物A、化合物B与碱金属盐在溶剂中混合，在保护气氛下搅拌回流反应2～10h，蒸出溶剂，从反应产物中分离得到2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物；
所述的化合物A为2-甲氧基-3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺、2-氯-3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺或3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺；
所述的化合物B为6-喹唑啉基硼酸频哪醇酯、6-喹啉基硼酸频哪醇酯或6-苯并噻唑基硼酸频哪醇酯；
所述的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、水中的一种或几种。
所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或醋酸钠，其与化合物A的摩尔比为1:1～5:1。
所述的1摩尔的化合物A加入到5～10L的溶剂中进行反应。
2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂，其中每片或粒或支制剂中含有10～500mg的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物；
所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物是在6-（3-吡啶基）喹啉（或喹唑啉）类化合物结构基础上的创新：6-（3-吡啶基）喹啉（或喹唑啉）类化合物中吡啶氮原子和喹啉（或喹唑啉）1-位的氮原子是其主要药效团结构；活性构象中吡啶氮原子质子化后通过水分子介导与受体形成氢键。本发明用甲酰氨的结构代替了吡啶环上的氮原子，可获得新的抗肿瘤化合物2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物。该类化合物中，苯甲酰氨的结构可直接与受体形成氢键。2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物与6-（3-吡啶基）喹啉（或喹唑啉）类化合物具有完全相同的药效团，也具有抑制激酶PI3K和mTOR的活性和抗肿瘤活性。而且其合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明提供的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，具有抑制肿瘤细胞（比如人脑胶质瘤细胞U87）增殖的活性，其中部分化合物的活性甚至优于上市阳性药。比如化合物2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺的IC50=1.54μmol/L，而阳性药卡莫司丁的IC50=3.97μmol/L。
本发明提供的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，能够用于制备抗肿瘤药物制剂，其中每片或粒或支该药物制剂中含有10-500mg。在利用本发明给出的活性化合物制备抗肿瘤药物制剂时，可以将该药物制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂。这些药物制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂，优选的含量为20-150mg。并且本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料，包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。
附图说明
图1为2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度对比直方图。
具体实施方式
本发明提供2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，用甲酰胺的结构代替6-（3-吡啶基）喹啉（或喹唑啉）类化合物中吡啶环上的氮原子，从而得到具有抗肿瘤活性的化合物。下面对该化合物进行进一步说明。应该指出的是，以下实施例用于对本发明的说明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。
一种2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，该类化合物的结构式为：
其中，R1为6-喹啉基、6-苯并噻唑基、4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基或2-取代-6-苯并噻唑基；R2为环丙基、苯基或取代苯基；R3为甲氧基、氯或氢。
具体的4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基中的取代基为4-吗啉基。
所述的2,4-二取代-6-喹啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基的2,4-二取代为2-氨基-4-吗啉基。
所述的2-取代-6-苯并噻唑基为2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基。
所述的R2中的取代苯基为单取代或双取代，取代基为卤素或甲基，比如对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、2,4-二氟苯基等。
下面给出一些代表性化合物编号、结构及HRMS数据（目标化合物的结构经高分辨质谱HRMS确定），具体如表1所示。
表1.一些具体的化合物编号、结构及HRMS数据
上述化合物的合成为：
以化合物A与化合物B进行铃木反应得到2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，其反应式如下：
其中，化合物A中R2为环丙基、苯基或取代苯基；R3为甲氧基、氯或氢；化合物B中为6-喹啉基、6-异喹啉基、6-苯并噻唑基、4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基、2,4-二取代-6-喹啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基或2-取代-6-苯并噻唑基。
下面给出上述化合物的合成实施例。
实施例12-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（1）的制备
化合物A：2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺（1A）的制备
于100mL圆底烧瓶中加入2-甲氧基-3-氨基-5-溴苯甲酰胺（0.9g，3.7mmol），吡啶（2mL）和四氢呋喃（20mL），体系在冰浴冷却下，分批加入对氟苯磺酰氯（0.86g，4.4mmol），然后将混合物搅拌24h（自然升温至室温）。蒸出溶剂，向残留物中加入1mol/L的盐酸10mL，静置2h，抽滤得固体，所得固体用乙醇重结晶，得产物2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺0.73g，产率49.3%。
化合物B：4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯（1B）的制备
于100mL圆底烧瓶中加入4-吗啉基-6-氨基喹唑啉（0.95g）、频哪醇联硼酸酯（1.23g）、乙酸钾（0.95g）和PdCl2(pddf)2（0.117g），混合物于50C真空干燥30min，氮气保护下加入干燥的二氧六环20mL，搅拌回流3h。蒸出溶剂，残余物加入5%的碳酸氢钠50mL，转入分液漏斗，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得粗产物4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯可直接用做下步反应。
2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（1）的制备：
于50mL圆底烧瓶中加入2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺（0.15g），4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯(粗产物0.40g)，PdCl2(pddf)2（25mg），碳酸钠（0.15g），水（3mL）和乙二醇二甲醚（6mL），混合物在氮气保护下搅拌回流3小时，蒸出溶剂，残余物硅胶柱色谱分离（氯仿：甲醇=30:1）得产物70mg，产率35.0%。
实施例22-甲氧基-3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（2）的制备
2A．2-甲氧基-3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺
制备方法同实施例1化合物A的合成，用对氯苯磺酰氯代替对氟苯磺酰氯，产率产率46.0%。
2-甲氧基-3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（2）的制备：
于50mL圆底烧瓶中加入2-甲氧基-3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺（0.16g），4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯(粗产物0.40g)，PdCl2(pddf)2（25mg），碳酸钾（0.15g）水（3mL）和四氢呋喃（6mL），混合物在氮气保护下搅拌回流3小时，蒸出溶剂，残余物硅胶柱色谱分离（氯仿：甲醇=30:1）得产物，产率37.4%。
实施例32-甲氧基-3-（4-甲基苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（3）的制备
3A．2-甲氧基-3-（4-甲基苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺
制备方法同实施例1中中间体1A的合成，用对甲苯磺酰氯代替对氟苯磺酰氯产率。产率45.9%。
2-甲氧基-3-（4-甲基苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（3）的制备：
于50mL圆底烧瓶中加入2-甲氧基-3-（4-甲基苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺（0.16g），4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯(粗产物0.40g)，PdCl2(pddf)2（25mg），醋酸钠（0.15g）水（3mL）和二氧六环（6mL），混合物在氮气保护下搅拌回流3小时，蒸出溶剂，残余物硅胶柱色谱分离得产物，产率37.4%。
实施例4 3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（4）的制备
4A．3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺
制备方法同实施例1中中间体1A的合成，用3-氨基-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-氨基-5-溴苯甲酰胺。产率83.1%。
3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（4）的制备：
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺。产率47.2%。
实施例5 3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（5）的制备
5A．3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺
制备方法同实施例1中中间体1A的合成，用3-氨基-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-氨基-5-溴苯甲酰胺，用对氯苯磺酰氯代替对氟苯磺酰氯。产率95.0%。
3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（5）的制备:
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺。产率43.1%。
实施例6 3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（6）的制备
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用4A代替1A，用2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯代替4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯。产率80.8%。
实施例7 2-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（7）的制备
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯代替4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯。产率65.7%。
实施例8 3-（4-氯苯磺酰胺基）-5-（2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（8）的制备
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用中间体5A代替1A，用2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯代替4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯。产率72.2%。
实施例9 2-氯-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（9）的制备
9A 2-氯-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺
制备方法同实施例1中1A的合成。用2-氯-3-氨基-5-溴苯甲酰胺代替2-甲氧基-3-氨基-5-溴苯甲酰胺。产率75.1%。
2-氯-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（9）的制备：
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用9A代替1A，用2-氨基-4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯代替4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯。产率71.8%。
实施例10 2-氯-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（10）的制备
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用9A代替1A。产率62.7%。
实施例11 2-甲氧基-3-环丙磺酰胺基-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（11）的制备
11A 2-甲氧基-3-环丙磺酰胺基-5-溴苯甲酰胺
制备方法同实施例1中1A的合成。用环丙磺酰氯代替4-氟苯磺酰氯。产率24.8%。
2-甲氧基-3-环丙磺酰胺基-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（11）的制备：
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用11A代替1A。产率72.2%。
实施例122-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹啉基）苯甲酰胺（12）的制备
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用4-吗啉基-6-喹啉硼酸频哪醇酯代替4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯。产率69.8%。
实施例132-甲氧基-3-（2，4-二氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹啉基）苯甲酰胺（13）的制备
13A 2-甲氧基-3-（2，4-二氟苯磺酰胺基）-5-溴苯甲酰胺
制备方法同实施例1中1A的合成。用2，4-二氟苯磺酰氯代替4-氟苯磺酰氯。产率57.8%。
2-甲氧基-3-（2，4-二氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹啉基）苯甲酰胺（13）
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用13A代替1A用4-吗啉基-6-喹啉硼酸频哪醇酯代替4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯。产率52.8%。
实施例142-甲氧基-3-（2，4-二氟苯磺酰胺基）-5-（4-吗啉基-6-喹唑啉基）苯甲酰胺（14）的制备
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用13A与1B反应合成。产率61.5%。
实施例152-甲氧基-3-（4-氟苯磺酰胺基）-5-（2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（15）的制备
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基硼酸频哪醇酯代替4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯。产率68.2%。
实施例162-甲氧基-3-环丙磺酰胺基-5-（2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基）苯甲酰胺（16）的制备
制备方法同实施例1中化合物1的合成。用11A代替1A。用2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基硼酸频哪醇酯代替4-吗啉基-6-喹唑啉硼酸频哪醇酯。产率50.3%。
抗肿瘤活性的验证
为了验证2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物的抗肿瘤活性，具体以卡莫司丁为阳性对照药物，采用体外MTT法测定了化合物1-16对U87的生长抑制作用。
验证方法：将肿瘤细胞U87培养在含10%小牛血清的RPMI1640培养基中，内含青霉素有100U·mL-1，链霉素100μg·mL-1，于37℃、5%CO2培养箱中传代培养。取0.3%胰酶消化贴壁的肿瘤细胞，含10%小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为6×103个细胞/毫升。于96孔培养板内每孔接种200μL（约含1000个肿瘤细胞），37℃培养24h。给药组加入不同浓度药物，每药设定10-4、10-5、10-6、10-7、10-8mol·L-15个浓度，每组设5个平行孔。对照组加入与药等体积的溶剂，置于37℃、5%CO2培养箱中培养48h后弃去培养液，每孔加入20μl5mg·mL-1的MTT溶液，孵育4h后，弃去上清液，每孔加入DMSO150μL，轻度振荡后用酶标仪在570nm下测定光密度值（OD）。
结果计算：
以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按照下式求药物对肿瘤细胞的抑制率。
并进一步采用改良寇氏法求出半数抑制浓度（IC50）。
IC50的检测结果如图1所示，可以看到大多数化合物对U87的生长具有明显的抑制作用，其中有些化合物的IC50值与药卡莫司丁相当，尤其是化合物1的IC50=1.54μmol/L；阳性药卡莫司丁的IC50=3.97μmol/L，效果优于卡莫司丁。
Claims (5)
1.一种2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式为：
其中，R1为6-喹啉基、6-异喹啉基、6-苯并噻唑基、4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基或2-取代-6-苯并噻唑基；R2为环丙基、苯基或取代苯基；R3为甲氧基、氯或氢；
所述的4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基中的取代基为吗啉基；
所述的2,4-二取代-6-喹唑啉基的2,4-二取代为2-氨基-4-吗啉基；
所述的2-取代-6-苯并噻唑基为2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基；
所述的R2中的取代苯基为单取代或双取代，取代基为卤素或甲基。
2.一种2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以化合物A与化合物B进行铃木反应得到2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物，其反应式如下：
其中，化合物A中R2为环丙基、苯基或取代苯基；R3为甲氧基、氯或氢；
所述的取代苯基为单取代或双取代，取代基为卤素或甲基；
化合物B中为6-喹啉基、6-喹唑啉基、6-苯并噻唑基、4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基、或2-取代-6-苯并噻唑基；
所述的4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基中的取代基为吗啉基；所述的2,4-二取代-6-喹唑啉基的2,4-二取代为2-氨基-4-吗啉基；所述的2-取代-6-苯并噻唑基为2-环丙羰基氨基-6-苯并噻唑基。
3.如权利要求2所述的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或醋酸钠，其与化合物A的摩尔比为1:1～5:1；
所述的1摩尔的化合物A加入到5～10L的溶剂中进行反应。
4.权利要求1所述的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片或粒或支制剂中含有10～500mg的2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物；
所述的辅料包括稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
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