TW200918056A - Nicotinamide derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents
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Description
200918056 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於菸鹼醯胺衍生物,包含其之組合物及其治 療應用,尤其作為抗癌劑之應用。本發明亦係關於製備該 等化合物之方法及一些中間體。 【先前技術】 美國申請案US 2006/0216288描述以下通式之抗癌化合
M-R「R 其中取代基R2可尤其為氫原子、羥基或胺基、烷基或炔基 或視需要經取代苯基。 國際申請案WO 2006/028958描述以下通式之抗癌化合 物:
其中A表示碳環或雜環。 美國申請案US 2004/0067985描述以下通式之抗血管生 成化合物:
其中R2可尤其為芳基或烷基。 133958.doc 200918056 國際申請案WO 03/068747描述以下通式之為酶P38之抑 制劑的化合物:
國際申請案WO 2005/003099描述以下通式之化合物:
其中A可表示苯基,其包含-NIR2基團。 國際申請案WO 2007/031829描述以下通式之化合物:
Ο R
(R4)n / L-C (=0)-Ν Η (R2)m
r3~CT 本發明之化合物之特定基團 N 既未描述亦 未暗示於該等專利申請案之任何申請案中。 國際申請案WO 2005/051366描述以下通式之化合物: 133958.doc 200918056 ,(CH4
其中z表示苯基或二氫茚基且不表示吼啶基。 國際申請案WO 97/48397描述以下通式之抗癌化合物:
其中E表示包含氮原子及視需要氧原子之雜環。 國際申請案WO 2007/016538描述以下通式之化合物:
其中Q可表不R13-NR丨2-C(=0)-基團,可能為2_、3_或4_ I °比咬基’ R4及Rs表示氫原子、烷基、烷氧基、-OH、-CF3 或-CN基團。該等化合物用於治療肥胖。 國際申請案WO 00/35864描述以下通式之化合物: R* 其中A及B可各為丨,3_或1>4_對伸苯基或2,4_或2,5_伸噻吩 基V表示伸烷基或NR^CO或NR2S02基團,且ϋ表示伸烷 133958.doc 200918056 基或單鍵。環A可經取代,更尤其經烷氧基或經鹵素原子 取代。該等化合物全部包含-CHR^COOR,單元,本發明之 化合物不包含該單元。此外,本發明之化合物之特徵為在 ZZ'環上存在取代基A及COR2,其未描述於w〇 〇〇/35864 中 〇 【發明内容】 所用定義 則 在本發明之上下文中,且除非在正文中另外提及 否 •素原子理解為意謂:氟、氣、溴或碘原子; •基理解為意謂:包含個碳原子(宜為…個碳原 子)之飽和知族烴基,其為直鏈的或當烷基鏈包含至少 玲碳原子時,為支鏈或環狀的。可舉例而言提及甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 甲基環丙基、戊基、2,2_二甲丙基、己基、環丙 基、環丁基、環戊基或環己基; ,基理解為意謂:娜,其中烧基係如上文所 定義; •雜原子理解為意謂:氮、氧或•子; ·=基理解為意謂:包含3與8個之間的碳原子之環狀 二丙:有碳原子涉及於環狀結構中。 及核丙基、環丁基、環戊基或環己基; 4 •:基理解為意謂:單環芳基,例如苯基; …基理解為意謂:包含—或多個涉及於環狀結構中 133958.doc 200918056 之雜原子之單環芳基。可舉例而言提及吡啶基; •雜環烷基理解為意謂:最初包含丨至4個涉及於環狀結 構中之雜原子之如上文所定義的環烷基。可舉例而言 提及四氫呋喃基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、n_ [(G-C4)烷基]哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷 基、硫嗎啉基、1-側氧基硫嗎啉基或二側氧基硫 嗎淋基。 根據第一態樣,本發明之標的為式⑴化合物:
其中: • A表示烷氧基; • Z及Z,分別地表示N及CH ; N及CF ; N及N ; CH及 CH ; CH及 N ; • L表示-CH=CH_ 或 _CH2CH2-或-((:ίΐ2)η-γ-基團,其中 Y 基團(連接於C=0)表示氧原子或_νΗ-基團且η為在1至4 之範圍變化之整數; • Ri及R’ !係如此以至: (i) R1表不· _氫原子; 視需要經一或多個ii素原子取代之芳基’ 133958.doc • 12- 200918056 -雜芳基; -(c3-c6)環烷基; -d-C6)烷基,其視需要經以下基團取代: 0 一或多個羥基或(Ci-Ce)烷氧基,較佳(CVc4) 烷氧基; 0芳基; 〇 (C3-C6)環烷基; 0雜芳基; 0雜環烷基; 0 -NRaRb基團,其中1及1^彼此獨立地表示氣 原子或(CVC6)烷基,較佳(CVC4)烷基,或連 同其所連接之氮原子一起形成視需要包含另 —氮原子之雜環烷基; 且R’i表示氫原子或((:丨-(:6)烷基; 或 (11)心及尺、連同其所連接之氮原子一起形成雜環烷 基; R2表示-Q-R4基團; Q表示氧原子或-NH-基團; R4表示: -氫原子; -雜芳基; -(C3-C6)環烷基; ' (Ci-C:6)烷基,其視需要經以下基團取代: 133958.doc •13· 200918056 〇 一或多個羥基或(Ci-C6)烷氧基,較佳(Cl_c4)烷氧 基; 0雜芳基; ο雜環烷基; 〇 -NRcRd基團,其中及Rd彼此獨立地表示氫原子 或(Ci-C6)烷基或連同其所連接之氮原子一起形成 視需要在環中包含諸如氮或氧原子之另一雜原子 或-S(〇)q基團(q=〇、1或2)之雜環烷基,且其視需 要經一或多個取代基取代,當存在若干該等取代 基時,其彼此相等或不同,該等取代基選自函素 原子或-OH; (CVC4)烷氧基或(Ci_c4)烷基; ’ h表不吡啶環之至少一個取代基,該取代基選自氫或 氟原子或(eve*)烷基、(Cl_c4)烷氧基、_〇H、_CN或 -NReRf基團,其中匕及心表示氫原子或(Ci_C4)烷基或 Re表示氫原子且Rf表示(Ci_C4)烧基、c( = 〇)〇(Cl_C4) 烷基或烷基。 A可表示-NRiR,!基團,其中: (i) R:可為: -氫原子; -視需要經一或多個_素原子(較佳氟原子)取代之芳 基。芳基可為苯基; -雜芳基’諸如3-或4-n比咬基; _ (CyC6)環烷基,諸如環丙基、環丁基、環戊基、環 己基 ; 133958.doc •14· 200918056 (ci_C6)烧基,其視需要經以下基團取代: 〇 —或多個-OH或(Cl-C6)烷氧基,較佳(Ci_c4)烷氧 基:例如曱氧基; 〇方基:例如,苯基; 〇 (c3-c6)環烷基:例如,環丙基; 0雜芳基:例士口’吡啶基,尤其2-、3-或4-吡啶 基; 雜環貌基:例如,2-四氫呋喃基; NHaRb基團,其中Ra及Rb彼此獨立地表示氫原子 或(c丨-C6)烷基,較佳(Cl_C4)烷基,或連同其所連 接之氮原子一起形成視需要在環中包含另一氮原 子之雜環烷基。Ra及Rb可為2個(Cl_C6)烷基,例 如2個甲基。藉由1^及Rb形成之雜環烷基可(例如) 為吡咯啶基(w )、 kj 0 0
哌啶基 ),例 ( )或N-[(C】-C4)炫基]派咬基( 如N-甲基哌啶基。 R1可選自表I中所述之彼等者之一。 且R 1表不氫原子或(Cl_C6)烷基。可選自表1中所述之 等者之一。h/R、組合亦可選自表1中所述之彼等者之 (')Ri及111連同其所連接之氮原子一起形成雜環烧基、 ^或吖丁啶基 例如吨咯啶基 °底咬基(· 133958.doc -15- 200918056
A亦可表示(C丨-C6)烷氧基,例如乙氧基。 h可表示-NHR4基團(Q=_NH_),其中R4表示: -氫原子;雜芳基’諸如吡啶基,尤其2_、3_或4_吡啶基; • (CpC6)環烷基,諸如環丙基或環戊基; -(Ci-C6)院基,其視需要經以下基團取代:〇 一或多個-OH或(CVC6)烷氧基,較佳(Ci_C4)烷氧 基’例如曱氧基; 〇雜芳基:例如,吡啶基,尤其2_、3_或4_吡啶基; 〇雜環烷基:例如,嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基或#咬基,更g為心哌咬基0"或4_n_[(Ci_C4)烧基] 娘σ定基(_ ),例如4-Ν-甲基哌啶基; 〇 'NRcRd基團,其中RC及Rd彼此獨立地表示氫原子或 (C ,-C:6)烷基或連同其所連接之氮原子一起形成視需 要在環中包含諸如氮或氧原子之另—雜原子咴 -s(0)q基團(q=0、i或2)之雜環烷基。 藉由Re及Rd形成之雜環烷基可(例如)為吡咯啶 (U )、旅咬基 基]哌嗪基 )、哌唤基(HN )4N-[(Cl-c4)^ ,例如N-甲基-或N-丙基哌嗪基,氮雜 m 〇x ry 環庚烷基(\、/ )、嗎啉基( )、硫嗎啉基
)、 I33958.doc •16· 200918056 側氧基硫嗎啉基 基團。
ι,ι-二側氧基硫嗎啉基(0 ) 藉由Rc及RdB成之雜環烧基可視需要經一或多個取代基 取代,當存在若干該等取代基時,其為相同或彼此不同 的,該等取代基選自:_〇H ; (Ci_C4)烷氧基:例如,甲氧 基;(CVC4)烷基:例如,甲基;鹵素原子:例如,氟原
子。因此 ’經取代雜環烷基可為3_羥基哌啶基(Y )或4_广 f 一 羥基哌啶基(^ 基哌啶基(Me〇U )、2-甲基吡咯啶基( 、4,4·-二敗娘咬基(f Me
)、4-甲氧 、順-2,6-二甲 基嗎琳基 ’或3 -氟吼洛。定基(
h亦可表示-OR4基團(Q=_〇_),其中I表示(Ci_C4)烷 基,見需要經先前-NRcRd基團取代。其可(例如)為哌啶 基(Ο )。 R2或R·4可選自表I中所述之彼等者之一。 吼啶環可包含1至4個1取代基’其選自氫或氟原子或 (Cl_C4)烷基、(Cl_C4)烷氧基、-OH、-CN 或-NReRf基團, 其中Re及Rf表示氫原子或(CVC4)烧基或^表*氣原子且心 表示(c^c:4)烧基、_c卜〇)(Ci_C4)烧基或 _c(=〇)(Ciq烧 基。R3可選自表I中所述之彼等者。 較佳地’〜在%咬環上之位置5或6中(L基團在該環上之 133958.doc •17· 200918056 位置3中)’如下文所表示:
位置6 位置5 r3更佳仍在位置6中。較佳地,R3表示氫原子或5愈 題2。當R3表示位置2或6中之循基團時(參考化合物⑵ 號)’吡啶環亦以2-吡啶酮形式存在:
-OH基團在位置6中之狀況 L表示_CH=CH_、领仰2-或-(CH2)n-Y-基團,其中丫基 困(連接於C-0)表示氧原子或_NH_基團且n為在之範圍 蜒化之整數。L可為表I中所述之彼等者之一。較佳地,l 表不-CH2-NH-、-CH2-〇-或-CH=CH-基團。在其中L表示 -CH-CH-基團之狀況下,亦較佳者為E異構體而非z異構 L; 體。 包含Z及Z’之環可為以下環之一:
mxc C’ c4 c* 根據第一組合, _尺1及!11彼此獨立地表示氫原子或(Ci_C6)烷基; -Q表示-NH-基團; -R4表示氫原子或(Cl_C6)烷基。 133958.doc -18- 200918056 更詳言之,I表示(Cl-C6)烷基且R,]表示氫原子或心及 R、表示2個(CVCs)烷基。 根據第二組合, -心及尺’!彼此獨立地表示氫原子或(Ci_C6)烷基; -Q表示-NH·基團; _尺4表示(C丨-C6)烧基,其經以下基團取代: 〇 —或多個-OH或(Cl-C6)烷氧基,較佳(Ci_c4)烷氧 基; 〇 NReRd基團,其中|^及Rd彼此獨立地表示氫原子或 (q-C6)烷基或連同其所連接之氮原子一起形成選自 以下基團之雜環烷基:吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基 或N-KCrC4)烷基]哌嗪基、氮雜環庚烷基、嗎啉 基、硫嗎啉基、1-側氧基硫嗎啉基、丨,卜二侧氧基 硫嗎啉基、3-或4-羥基哌啶基、4,4,_二氟哌啶基、 4-曱氧基哌啶基、2-甲基吡咯啶基、順_2,6_二甲基 嗎嚇·基或3 -乳17比嘻咬基。 根據第三組合,
Ri表示(Ci-C6)烧基,其經以下基團取代: 0 —或多個-OH或(CVC6)烷氧基,較佳(Ci — c4)烷氧 基; 0 -NRaRb基團,其中Ra&Rb彼此獨立地表示氫原子或 (G-C6)烧基’較佳(Cl-C4)烷基或連同其所連接之氮 原子一起形成選自以下基團之雜環烷基:吡洛咬 基、旅嗓基、《辰咬基或N-IXC^C:4)烷基]哌啶基; 133958.doc -19· 200918056 -ΚΛ表示氫原子; -Q表示-NH-基團; -R4表示(Ci-C6)燒基。
Ra及Rb可相同的且兩者均表示氫原子或(C 為不同的且表示氫原子及(Ci_c6)烷基。 根據第四組合, _ Ri表示(CVC6)烷基,其經苯基或孓、 代; _ R 1表不鼠原子; -Q表示-NH-基團; _ R4表示(Ci-C6)院基。 根據第五組合, _ Ri表示(c3_c6)環烧基; -R'i表示氫原子; • Q表示-NH-基團; _ R4表示(cvg)烷基或(c3_C6)環烷基。
Ri可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基 基或環戊基。 根據第六組合, _ Ri表示苯基或3-或4-。比咬基; -R'i表示氫原子; -Q表示-NH-基團; -I表示(CVC6)烷基。 根據第七組合, 133958.doc J-C6)烷基或可 或4-吼咬基取 。r4可為環丙 -20- 200918056 -R!表不視需要經一或多個鹵素原子取代之苯基; -R'l表示氫原子; -Q表示-NH-基團; -尺4表示(Ci-C6)烷基,其視需要經_NRcRd基團取代,其 中1^及Rd連同其所連接之氮原子一起形成選自η比咯啶 基或略β定基之雜環烧基。 根據第八組合, • Ri及R’i彼此獨立地表示氫原子或(Ci-C6)烷基; -Q表示-NH-基團; -表示(CVC6)炫基’其經2-、3-或4-β比。定基取代; 識別式(Γ)化合物之子群:
其中Ri、R、、R2、R3及L係如上文所定義’尤其根據組合 1至8之一。更詳言之,L表示-(CH2)n-Y-基團,其中11為在1 至4之範圍變化之整數(n=l、2、3或4)且Y表示氧原子或 NH基團。更詳言之,L表示-CH2NH-基團。 亦識別式(Γ)化合物之子群: 133958.doc •21 · 200918056 ο R3
Ν (Γ,) 其中m、、尺4係如上文所定義,尤其根據組合18之 〇 在為本發明之標的之化合物之中,可提及表!之彼等化 合物。 本發明之化合物可以驗或與酸之加成鹽形式存在。該等 加成鹽亦在本發明之範圍内。該等鹽宜使用醫藥學上可接 受之酸來製備,但用於(例如)純化化合物之分離物之立他 酸之鹽亦在本發明之範圍内。根據本發明之化合物亦可以 水合物或溶劑合物形式存在,即以與一或多個水分子或愈 ^之組合或締合形式存在。該等水合物及溶劑合物《 本發明之範圍内。 化合物可包含一或多個不對稱碳原子。其亦可以對映里 1=1T異構體形式存在。該等對映異構體或非對映 八構體及其混合物在本發明之範圍内。 根據第二態樣,本發明之標的為製備本發明之化合物之 方法及一些反應中間體。 製備L〜-(CH2)n Υ且R2=NHR4之式⑴化合物 該等化合物可根據以下流程1-3之-來製備。 I33958.doc •22· 200918056 流程1
(氯、溴、碘)。在鈀(呈(0)或(II)氧化態)複合物,諸如 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2 或 PdCl2(dppf)或雙[二 (第三丁基)(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀(II)存在下進行偶 合。最常用複合物為鈀(0)複合物。在鹼存在下促進偶合, 該鹼可(例如)為 K2C03、NaHC03、Et3N、Κ3Ρ04、 Ba(OH)2、NaOH、KF、CsF、Cs2C03及其類似物。偶合可 在醚溶劑及醇之混合物,例如二曱氧基乙烷/乙醇混合物 中進行;混合物亦可為甲苯/水混合物(參見實例19)。溫度 可在50與100°C之間。 關於鈴木偶合之其他細節,關於操作條件及關於可使用 之妃複合物見於:N.Miyaura &A.Suzuki,C/2ew.i?ev. (1995),95, 2457-2483 ; A.Suzuki in Metal-catalyzed cross-coupling reactions,由 Diederich, F.及 Stang,PJ.編, Wiley-VCH: Weinheim,Germany, 1998,第 2章,49-97 ;及 Littke, A.AFu, G., Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 38, 3387-3388 ° 133958.doc -23 - 200918056 其視需要彼此連接以 環。將使用(例如)以下 κ及κ·表示氫原子或烷基或芳基,^ 連同硼原子及2個氧原子形成5至7員環 基團之一:
Ρ2藉由用式RlR'lNH之胺在位置2中單取代自酸Pl獲得。 在其中z及z’分別表示财⑶之狀況τ,Ρι為2,6·二齒基终 驗酸例如為市售之2,6-二氯於驗酸(參考實例1)。反應可 在壤境溫度下及諸如醇或水之質子溶劑中發生。 在其中Z及Z,兩者均表示]^且Hal表示氣原子之狀況下, P2係自2,4-二羥基嘧啶_5_甲酸獲得(參考例如^)。
cr N N^R', P2 流程1 藉由使ρ2與過量之胺r4nh2反應,藉由醯胺化來製 備。宜使用酸活化劑(偶合劑),諸如(苯并***-1-基氧基) 參(二曱基胺基)-鱗六氟磷酸酯(或BOP,CAS : 56602-33- 6,亦參見B.Castro.及Dormoy,J.R· 375, 16, 1219)。較佳在鹼(諸如三乙胺)存在下,在環境 溫度下,在諸如四氫呋喃(THF)或二甲基曱醯胺(DMF)之 133958.doc -24- 200918056 溶劑中進行反應。 P6藉由在使引入"c=0"單元成為可能之藥劑(例如光氣、 三光氣或碳酸Ν,Ν'-二琥珀醯亞胺酯)存在下,使匕及匕反 應來製備。宜在二光氣存在下進行反應。其亦較佳在諸如 二乙胺之鹼存在下,且在-5°C與環境溫度之間的溫度下, 在諸如THF之醚溶劑中進行。4·(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧 硼戊環-2·基)-苯胺常常用於P5。實例81呈現用於該反應之 說明性程序。 P4可為市售的或根據熟習此項技術者已知之方法製備。 舉例而言,化合物3-吡啶甲基胺(CAS第3731_52_〇號)、3_ (2_胺基乙基)π比0定(CAS第20173-24-4號)、3-0比咬曱醇(CAS 第100-55-0號)、5-胺基乙基2-吼咬腈(CAS第181130-14-3 號)、2-胺基-5-胺基甲基。比。定(c AS第156973-09-0號)、2-氟-3-胺基甲基吡啶(匚八8第205744-16-7號)、2,5,6-三氟-3-(胺基甲基)吡啶(CAS第771585-56-0號)、2-曱基-5-胺基曱 基吡啶(CAS第56622-54-9號)、3·曱基_5·胺基曱基吡啶 (CAS第771574-45-9)、2-甲氧基-3-胺基乙基吡啶(CAS第 354824-19-4號)、5-胺基乙基-1H-吡啶-2-酮(CAS第 13 1052-84-1號)及2-(80(:-胺基)-5-(胺基曱基)吡啶(€八8第187237-3 7 - 2號)均為商業產品。2-胺基-5 -胺基曱基°比°定亦可根據 EP 0607804來製備。2_胺基_5_胺基曱基吡啶及6-胺基-3-胺 基甲基-5-甲基吡啶可根據EP 1050534之製備D及F來製 備。2-氟-5-胺基曱基吡啶(c AS第205 744-17-8號)可根據 Chinese Journal of Chemistry, 2006,24(4),521-526 來製 133958.doc -25- 200918056 備。5-胺基曱基-2-(二曱基胺基)D比啶(CAS第354824-17-2 號)為市售的或可根據 Journal of Agricultural and Food Chemistry,2008,56(1),204-212 來製備。3-氣-5-胺基甲基 吡啶(CAS第23 5 86-96-1號)及2-氟-3-胺基甲基吡啶可根據 WO 2005066126(製備46及47)來製備。2-胺基-3-甲基-5-胺 基甲基吡啶(CAS第187163-76-4號)可藉由化合物6-胺基-5-甲基吡啶腈(CAS第183428-91-3號)之催化氫化來獲得,胺 官能基經BOC雙重保護。同樣地,N-(5-氰基-2-吡啶基)乙 醯胺(CAS第100130-61-8號)及N-(5-氰基-2-吡啶基)異丁醯 胺之催化氫化使獲得胺基甲基等價物成為可能。6-異丙基 胺基菸鹼腈(C AS第160017-00-5號)及6-乙基胺基-3-吡啶腈 (CAS第10168 13-34-5號)之催化氫化同樣產生胺基甲基等 價物。6-甲基胺基-3-吡啶腈(CAS第261715-36-0號)之催化 氫化使達到2-甲基胺基_5_胺基甲基吡啶成為可能。 流程2
p2 R, οκ, ^'οκ,
ο
R,
Ρ.
(I) L = -(CH2)nY 且 r2 流程2 在流程2中首先進行在ρ2(例如,當冗及ζ,分別表示ν及 CH時’ Hal-C1)與1>6之間的铃木偶合(如上所述)以產生且 隨後,藉^Ρδ之酸官能基與過量之胺R4NH2反應(酿胺 133958.doc • 26 · 200918056 化)引入R4基團。諸如BOP之酸活化劑宜用以活化反應。在 其中R4表示°比咬基團之狀況下(參考化合物第67及68號)’ 活化劑可(例如)為EDCI(l-(3-二甲基胺基丙基乙基端·化 二醯亞胺鹽酸鹽)。 流程3
(I) L = -(CH2)nY 且 R2 = -NHR4 流程3 在流程3中,進行P3及Ps之鈐木偶合以得到p9,且隨後在 使引入單元成為可能之藥劑及視需要諸如三乙胺之 鹼存在下將P9及P4反應。反應在諸如THF之醚溶劑中,較 佳在環境溫度下進行。較佳地,DSC用以引入,,匸=〇|單 元。 製備L=-(CH2)nY-且r2=_〇R4之式⑴化合物 化來製備(流程2,)。 根據流程2之替代形式’該等化合物藉由Par4〇h之酿
(”卜-仰似且R2 = -NHR4 流程2* 133958.doc -27- 200918056 根據流程3之替代形式,亦可能使用p,3替代p3。p,3藉由 P2及R4OH之酯化獲得(流程3,):
(I) L = -(CH2)nY 且 R2 = -OR4 流程3, 醋化為熟習此項技術者已知且在於使?2或p8之酸官能基 與醇R_4〇H ’在作為觸媒之強酸(參考practjcai 〇rganic
Chemistry,A. I. Voge卜第3版,第382頁)或諸如EDCI之酸 活化劑的任選存在下反應。 製備L=-CH=Cm R2=NHR4之式(I)化合物 該等化合物藉由p3(例如,當2及2’分別地表示N及CH 時’ Hal=a)及pn之鈴木型偶合來獲得。Pn藉由P5與P10之 間的醯胺化來獲得。醯胺化宜在諸如BOP之酸活化劑存在 下進行。
流程4 133958.doc • 28· 200918056 10可為市售的或根據熟習此項技術者已知之方法製 而° ’反·3-(3-°比0定基)丙烯酸藉由sigma_Aldrich 出售 Pl〇亦可根據 j_〇rg.Chem.,1998,63,8785-8789,自 相應β-甲醯基吡啶來製備。 根據流程S,PlQ與&宜在諸如Β〇ρ之酸活化劑存在下反 應0
流程5 製備L=-CH2CH2·且R2=NHR4之式⑴化合物 對該等化合物而言,可使用先前流程4,使用p12替代 P1 〇 :
Pl2可為市售的或根據熟習此項技術者已知之方法製 備°舉例而言,3-(3-吡啶基)丙酸藉由Sigma_Aidrich出 售P丨2亦可藉由Ριο之氫化來製備(Journal of Medicinal Chemistry,1993, 36(22),3293-9)。 亦可在先前流程S中使用P12替代Pl0。 製備 L=-CH=CH-或-CH2CH21 R2=-〇r4之式(I)化合物 P11及P'3(置換P3)在先前流程4中反應以獲得l=-CH=CH- 133958.doc •29- 200918056 p'3及p12開始,獲得 且R2=-OR4之式(I)化合物。同樣地,自 L=-CH2CH2-且 R2=-OR4 之式(I)化合物。 A表示(Cl-C6)烷氧基之化合物係根據與先前流程相當之 流程,自相當化合物p13開始獲得。
流程6
Pi3可根據流程6獲付。用R^NH2之醯胺化可在諸如n,n,· 羰基二咪唑(CDI)之酸活化劑存在下進行(就此而論參見: R.Paul^G.W. Anderson (1960), "Ν,Ν'-carbonyldiimidazole, a New Peptide Forming Reagent", 1/⑽〇/. ⑽ C/ze/wica/ 82: 4596-4600)。反應可在諸如 thF之溶 劑中進行。實例10·1之條件可擔當模型。之後的階段在醇 鹽R"i〇存在下進行。反應可在THF中,在大約70°C之溫度 下進行。實例10.2之條件可擔當模型。 保護一級或二級胺官能基 在該等階段之至少一個階段中,可能必需使用保護基 (PG)保護一或多個化學官能基,尤其為一級或二級胺官能 基。舉例而言,當Re及1^均表示氫原子時,對R4NH2而 言’使用化合物烷基-NH-PG進行流程2之醯胺 化’其中PG宜表示BOC(第三丁氧基羰基)。因此,對第32 號化合物而言,化合物H2N-(CH2)6-NHBOC用於R4NH2。同 133958.doc -30- 200918056
樣地,當由Rc及Rd形成之雜環烧基表示u底唤基( 時,宜保護其-NH-官能基。在該狀況下,使用以下化合物
2HhHCrCe)烷基一\ N-PG '~^ ,其中PG宜表示BOC。同樣地, 當R3表示-NH2或-NH-烷基時,較佳為保護-NH-官能基, 宜使用BOC來保護(參見(例如)化合物第81、87、93、94及 98號),此舉可以增加所要產物之產率。 隨後藉由脫除保護基階段(最終或中間體)獲得官能基, 脫除保護基之條件視所保護之官能基及所用保護基之性質 而定。在藉由BOC保護-NH2或-NH-官能基之狀況下,脫除 保護基階段在使用(例如)HC1或三氟曱磺酸,於酸性介質 中進行。若適當,則因此獲得相關鹽(鹽酸鹽或三氟甲磺 酸鹽);參見第5、32、94、104或119號化合物。獲得鹽之 另一方法在於使化合物以其鹼形式與酸進行接觸。 來製備。熟 之操作條件 在先前流程中,若未說明其製備方法時,該起始化合物 及反應物可自市售商品取得或描述於文獻中,或可根據文 獻中描述之方法或熟習此項技術者已知之方法來製備。熟 習此項技術者亦可利用下文所述之實例中給出 模式。 根據第三態樣,本發明係關於包含如上文所定義之化合
服路線或經由靜 脈内路線。 133958.doc -31 - 200918056 根據第四態樣,本發明之標的為包含如上文所定義之化 合物之藥劑,且亦為如上文所定義之化合物在製造藥劑中 之用途。其將適用於治療病理病狀,尤其癌症。 該藥劑可具有治療用途,尤其用於治療或預防藉由細胞 且尤其腫瘤細胞之增殖而引起或惡化之疾病。 樂劑(以及根據本發明之化合物)可與一種(或更多)抗癌 劑組合投與,該等抗癌劑尤其選自: r •化學療法劑,諸如烷化劑、鉑衍生物、抗生素劑、抗 微管劑、紫杉烷(taxoids)、蒽環酶素類 (anthracycUne)、第丨及„群拓撲異構酶抑制劑、氟嘧 咬類、胞。定類似物、腺苷類似物、酶以及動情素及雄 性激素; •抗血管劑或抗血管生成劑。 亦可能組合藉由放射之治療。該治療可同時、分離或連 續地投與。治療將藉由行醫者,步姑 根據心者及欲治療之腫瘤 來改編。 根據第五態樣,本發明亦係關於用於治療上文指示之病 =之方法,其包含向患者投與有效劑量之根據本發明之 之—。 之-或其水合物或其溶劑合物 【實施方式】 [實例] 以下實例說明製備根摅太议 Λ ^ 本I月之一些化合物。該等實例 不為限制性的且僅用以筇 °月本發明。所例證之許多化合物 133958.doc -32- 200918056 涉及下文表中給出之彼等化合物,該表中說明根據本發明 之一些化合物之化學結構及物理性質。 化合物已藉由HPLC-UV-MS偶合(液相層析、紫外(UV) 偵測及質量偵測)來分析。所用裝置包含配備Agilent二極 體陣列偵測器及配備Waters ZQ單四極質譜儀或Waters Quattro-Micro三聯四極質譜儀之Agilent層析序列。 質譜分析條件 以陽極電噴霧(ESI)模式記錄液相層析/質譜儀(LC/MS)光 譜,以觀察自所分析化合物之質子化(MH+)或自與諸如 Na+、K+及其類似物之其他陽離子形成加合物產生的離 子。電離參數如下:錐體電壓:20 V;毛細管電壓:3 kV ;源溫度:120°C ;去溶劑化溫度:450°C ;去溶劑化氣 體:450 Ι/h之N2。 HPLC條件選自以下方法之一: 條件 A B C D E 管柱 Symmetry C18(5〇x2.1 mm; 3.5 μιη) Symmetry C18(5〇x2.1 mm; 3.5 μηι) XTerra MS C18(5〇x2.1 mm; 3.5 μιη) Acquity BEH C18(5〇x2.1 mm; 1.7 μιη) XTerra Ci8(2.1x50 mm; 3.5 μηι)Νο. 186000400 溶離劑A H2O+0.005 % TFA,大 致 pH 3.1 H20+0.005 % TFA,大 致 pH 3.1 AcONH4 10 mM,pH〜7 H20+0.05% TFA大致pH 3.I/CH3CN (97/3) H20+0.005 % TFA 溶離劑B ch3cn+ 0.005% TFA CH3CN+ 0.005% TFA ch3cn CH3CN+O.O35 % TFA CH3CN 梯度 100:0(0 min) — 10:90 (10 min) —100:0 (15 min) 100:0(0 min) —10:90 (20 min) —100:0 (30 min) 100:0 (0 min) —10:90 (10 min) —100:0 (20 min) 100:0 (0 min)—>5:95 (2.3 min) —5:95 (2.9 min) —100:0 17 min 内 95%之A至 90% 之B, 隨後90% 之B歷時5 133958.doc -33- 200918056 (3 min)·^· 100:0(3.5 min) min 柱溫 30°C 30°C 30°C 40°C 不恆溫控 制管柱 流速 0.4 ml/min 0.4 ml/min 0.4 ml/min 1 ml/min 0.3 ml/min 偵測 λ=220 run λ=220 nm λ=220 nm λ=220 nm λ=220 nm 實例1 : 2-乙基胺基-N-甲基-6-[4-(3-(»比啶-3·基甲基)脲基) TFA :三氟乙酸 苯基】-菸鹼醢胺(化合物第1號) 1.1 : 6-氯-2-(乙基胺基)菸鹼酸 在圓底燒瓶中,將26.1 g(0_136 M)之2,6-二氯菸鹼酸與 1 80 ml之乙胺於水中之70%水溶液混合。在環境溫度下將 溶液攪拌5天且隨後減壓蒸發溶劑。將殘餘物吸收於1〇〇 ml之水中。用冰浴冷卻反應介質且用5N HC1溶液酸化至 pH 3。最後,濾出沈澱物且用冷水洗滌以最後在6〇艺下, 經P;2〇5真空乾燥。獲得24.93 g(產率yd=91.4%)之白色固 體。M.p.(熔點)=157-159°C。 1.2: 6-氯-2-乙基胺基-N-甲基於驗醯胺
將2.09 ml(15 mm)之三乙胺、5 ml(10 mm)之甲胺於THF 中之2N溶液及2.06 g(5 mm)之BOP依次添加至ι·〇〇3 g (5 mm) #又l.i中獲得之化合物於4〇之中之溶液 中。在環境溫度下將介質攪拌! 8 h,接著減壓蒸發溶劑。 將殘餘物吸收於乙酸乙酿中且隨後依次用水、khs〇4於水 中之3/〇♦液、NaWO3於水中之1〇%溶液及飽和NaC1溶液 來洗務獲仔).06 g之蒋驗醯胺。定量產率。(LC/MS; MH+214,滞留時間tr=7.48 。 .133958.doc -34- 200918056 1.3 · 1-(吼。定-3-基甲基)_3_[4_(4,4,5,5_四曱基-Hi二氧硼 戍%- 2-基)苯基]腺 將57.2 ml(410.8 mm)之三乙胺逐滴引入經冰/水浴冷卻 至〇C與5C之間的溫度之15 g(68 47 mm)24(4,4,5,5四甲 基-1,3,2-二氧硼戊環_2_基)苯胺及12 19 g(41 〇8爪叫之三 光氣於1 5 1之THF中的混合物中。在〇。〇與5。〇之間的溫度下 攪拌1 h後,將8.29 g(76.68 mm)之3-(胺基甲基)吡啶添加 至反應介質中。將混合物攪拌2〇 h,同時允許溫度升至環 境溫度。蒸發THF。呈比率吸收於水中且隨後用乙酸乙酯 萃取。隨後經NhSO4乾燥有機相,過濾且蒸發。自最小量 之乙酸乙酯再結晶殘餘物。獲得13 g(yd=:53.8%)之白色固 體,其包含89%之所期望化合物及11%之相應蝴酸(lc/ms; MH+354及 272, tr=6.25及 3.65 min)。 1.4 : 2-乙基胺基-N-甲基-6-[4-(3-(«比啶-3-基曱基)脲基)苯 基]終驗醯胺 在環境溫度下’在氬氣氛下’將16 ml之飽和NaHC03溶 液,接著 0.173 g(0.15 mm)之 Pd(PPh3)4 添加至 0.320 g(1.5 mm)之階段1.2中獲得之化合物及〇 648 g(1.65 mm)之階段 1.3中獲得之化合物於40 ml二甲氧基乙烷及8…乙醇中的 溶液中。將反應介質浸入預熱至i 〇〇cc之油浴中且在該溫 度下進行加熱3 h。減壓蒸發溶劑且將殘餘物吸收於二氣 甲炫(DCM)/水混合物中。濾、出沈殿物。隨後藉由層析法, 在石夕石管柱(DCM:MeOH-10:0.7)上純化濾液。蒸發溶劑 後’將殘餘物吸收於乙酸乙酯中且隨後過濾。隨後在6〇t>c 133958.doc -35- 200918056 下真空乾燥濾液。獲得0.387 g之固體。產率因此為 63_70/〇。M.p.=260-263〇C(LC/MS; MH+405,tr=5.61 min)。 !H NMR (d6-DMSO, 250 MHz): 1.21 (t, 3), 2.75 (d, 3), 3.52 (qd, 2), 4.35 (d, 2), 6.80 (t, 1), 7.09 (d, 1), 7.38 (dd, 1), 7.52 (d, 2), 7.74 (td, 1), 7.93 (d, 1), 8.02 (d5 2), 8.41 (m, 1), 8.47 (m, 1), 8.48 (m, 1), 8.55 (d, 1), 8.88 (s, 1) 〇 實例2 : 2-胺基-N-甲基-6-[4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯 基]-菸鹼醢胺(化合物第3號) 2.1 : 2 -胺基-6-氣於驗酸 在玻璃高壓爸中,將9.6 g(50 mm)之2,6-二氯終驗酸與 60 ml之32%氨水溶液混合。將反應介質浸入預熱至i3〇〇c 之油浴中且在該溫度下進行加熱6 8 h。使溶液返回環境溫 度。減壓濃縮反應介質。將殘餘物吸收於2〇〇 ml之水及冰 中且用濃HC1溶液酸化至pH 2。添加乙酸乙酯且隨後將介 質攪拌5分鐘且過濾。藉由沈降分離水相且用飽和仏以溶 液洗蘇有機相。經硫酸鈉乾燥有機相且過濾,且蒸發溶 劑。獲得 5.83 g之產物(Yd : 67.5%)(LC/MS; MH+173, tr=6.03 min)。 2.2: 2-胺基-6-氣-N-曱基菸鹼醯胺 將6.26 ml(45 mm)之三乙胺、15 mi(30 mm)之甲胺於 THF中之2N溶液及6,17 g(14 mm)之BOP依次添加至2.59 g (15 mm)階段1 · 1中獲得之化合物於5〇 m】之無水『Η?中之溶 液中。在%境溫度下將介質攪拌丨8 h,接著減壓蒸發溶 劑。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中且隨後依次用水、khs〇4 133958.doc -36- 200918056 於水中之30/〇溶液、Na2C03於水中之ι〇〇/0溶液及飽和NaCl 溶液來洗滌。獲得2.046 g之菸鹼醯胺。定量產率。 M.p.=204-207°C(LC/MS;MH+186, tr=6.72min)。 2·3 : 2-胺基-N-甲基-6-[4-(3-(吡啶_3-基甲基)脲基)苯基]菸 驗醯胺 在環境溫度下,在氬氣氛下,將16 ml之飽和NaHC03溶 液,接著 0.231 g(0.20 mm)之 Pd(PPH3)4 添加至 0.317 g(2 mm)之階段2.2中獲得之化合物及〇·777 g(2.20 mm)之階段 1.3中獲得之化合物於40 ml二甲氧基乙烷及8 ml乙醇中的 溶液中。將反應介質浸入油浴中且在1 〇〇。〇下加熱3 h。減 壓蒸發溶劑。將殘餘物吸收於DCM/水混合物中。濾出沈 澱物且隨後藉由層析法,在矽石管柱(二氣曱烷 (DCM):MeOH-10:l)上純化。獲得0.507 g之菸鹼醯胺衍生 物。產率因此為67.3%。M.p.=234-236°C(LC/MS; MH+376, tr=4.47 min)。4 NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.75 (d,3), 4.33 (d,2),6.79 (t,1),7_10 (d,1),7.15 (bs,2),7.36 (dd, 1),7_49 (d,2),7.72 (td,1),7.91 (d,1),7.95 (d,2),8.34 (q, 1),8.46 (d,1),8.53 (bs,1), 8.84 (s,1)。 實例3 : 2-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)-iV·甲基_6_[4_(3_(0比 啶-3-基甲基)-脲基)苯基】菸鹼醯胺(化合物第7號) 3.1 : 6-氯-2-(2-(二曱基胺基)乙基胺基)菸鹼酸鹽酸鹽 在圓底燒瓶中,將24.0 g(〇.125 m)之2,6-二氯菸鹼酸與 124.53 ml之N,N-二甲基胺基乙胺混合。隨後在環境溫度下 將溶液攪拌6天。隨後減壓蒸發過量胺。將殘餘物吸收於 133958.doc -37- 200918056 最小量之水中。用冰浴冷卻反應介質且用5N HC1溶液酸化 至pH 3。最後,濾出沈澱物且用冷水洗滌以最後在6〇°C 下,經P2〇5真空乾燥。獲得26 g(yd=87.7%)之白色固體。 M.p. = 170-172t:(LC/IVlS,MH+244, tr=4.73 min)。 3.2,6 -乳-2-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)_ jV-甲基终驗醢胺 將0.62 ml(4.9 mm)之三乙胺、1.64 ml(3.3 mm)之曱胺於 THF中之2N溶液及0.68 g(1.52 mm)之BOP依次添加至0.400 g(1.64 mm)階段3_1中獲得之化合物於20 ml之THF及2滴 DMF中之溶液中。在環境溫度下將介質攪拌隔夜,接著減 壓蒸發溶劑。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中且隨後依次用 水、KHSO4於水中之3%溶液、Na2C03於水中之10%溶液及 飽和NaCl溶液來洗滌。獲得0.3 g(yd=71%)之菸鹼醯胺衍生 物。(LC/MS; MH+257, tr=4.24 min)。 3.3 : 2-(2-(二甲基胺基)乙基胺基)善曱基_6_[4_(3十比啶_3_ 基曱基)腺基)-苯基]於驗醯胺 在環境溫度下,在氬氣氛下,將2〇 ml之飽和NaHC03溶 液,接著 0_135 g(0.12 mm)之 Pd(PPh3)4 添加至 0.300 g(l.2 mm)之階段3.2中獲得之化合物及〇 454 g(1 29 mm)之階段 1.3中獲得之化合物於40 ml二甲氧基乙烷及8 μ乙醇中的 於三頸瓶中之溶液中。在10(TC下’將混合物加熱3 h。減 壓蒸發溶劑且將殘餘物吸收於水中。濾出沈澱物且隨後藉 由急驟層析法(DCM ; MeOH 10-30% ; NH4〇H 1〇/。)純化。 獲得0.070 g之固體。產率因此為丨^%。^.^^· 165 C(LC/MS; MH+448, tr=4.53 min) 〇 lH NMR (d6-DMSO, 133958.doc -38- 200918056 250 MHz): 2.22 (s, 6), 2.50 (m, 2), 2.75 (d, 3), 3.59 (q, 2), 4.34 (d, 2), 6.82 (t, 1), 7.08 (d, 1), 7.37 (dd, 1), 7.51 (d, 2), 7.73 (d, 1), 7.92 (d, 1), 8.01 (d, 2), 8.36 (q, 1), 8.46 (dd, 1), 8.54 (s, 1), 8.58 (t, 1), 8.88 (s, 1) ° 實例4 : TV-(2-(二異丙基胺基)乙基)-2-乙基胺基-6-[4-(3-(nt 啶-3-基甲基)脲基)苯基】菸鹼醢胺(化合物第8號) 4.1 : 2-乙基胺基-6-[4-(3-(扯啶-3-基甲基)脲基)苯基]菸鹼酸 在環境溫度下,在氬氣氛下,將50 ml之飽和NaHC03溶 液’接著 1.152 g(1.00 mm)之 Pd(PPh3)4 添加至 2.0 g(9.97 mm)之階段1.1中獲得之化合物及3.873 g(l 0.97 mm)之階段 1_3中獲得之化合物於200 ml二曱氧基乙烷及40 ml乙醇中 的於三頸瓶中之溶液中。在90。〇下,將混合物加熱20 h。 減壓蒸發溶劑且將殘餘物吸收於乙酸乙酯/水混合物中。 藉由沈降分離水相且隨後用濃HC1溶液酸化至pH=6。濾出 沈澱物,用水洗滌且在烘箱中乾燥。獲得3.8 g之固體。 Yd: 97.4%。M.p.=216-218t:(LC/MS; MH+392, tr=5.20 min) 〇 4·2 : #-(2-(二異丙基胺基)乙基)_2_乙基胺基-6-[4-(3-(吼 咬-3-基曱基)脲基)_苯基]菸鹼醯胺 將 0.27 ml(1.92 mm)之三乙胺、0.22 ml(l_28 mm)之 2-二 異丙基胺基乙胺及0.263 g(0.60 mm)之BOP依次添加至
0-250 g(〇.64 mm)之階段4.1中獲得之化合物於20 ml之THF 中的溶液中。在環境溫度下將反應介質攪拌3天,接著減 壓蒸發溶劑。將殘餘物吸收於DCM中且隨後依次用水及飽 133958.doc -39- 200918056 和NaCl溶液洗滌。最後乾燥且濃縮有機相。藉由急驟層析 法(DCM ; MeOH 5-30。/〇 ; NH4OH 1%)純化殘餘物。獲得 0.25 g(yd-75.5%)之白色固體。]\/1.卩.:=160-162。〇 (LC/MS; MH+518,tr-5.32 min)。H NMR d-DMSO 250 MHz): 0.98 (d, 12), 1.21 (t, 3), 2.52 (m, 2), 2·97 (m,2),3.17 (m,2), 3.52 (m,2), 4.34 (d,2),6.79 (t, 1),7.08 (d,i),7 36 (dd, 1),7.50 (d,2),7.72 (td,1),7.92 (d,1),8.00 (d,2),8.33 (t, 1), 8.46 (m, 2), 8.54 (s, 1), 8.86 (s, 1) 〇 實例5 : N-甲基-2-[(吡啶_4·基甲基)胺基】吡啶_3_ 基甲基)-腺基)苯基】於檢斑胺(化合物第15號) 5.1 : 6-氣-2-[(吡啶-4-基曱基)胺基]於鹼酸 在玻璃高壓釜中,在90。(:下,將1.2§(6.25 111111)之2,6-二 氯於驗酸及1.91 ml(18.75 mm)之4-°比咬基甲基胺於1〇 mi之 異丙醇中之溶液加熱12 h。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗 務。減壓蒸發溶劑。將殘餘物吸收於2 mi之水中。使用乙 酸酸化反應介質直至發生沈澱。濾出沈澱物且隨後用冷水 洗滌以最後在烘箱中經P2〇5乾燥。獲得丨1 g(yd = 66 7%)之 白色固體。M.p.=217_22(TC(LC/MS; MH+264,tr=4.99 min)。 5.2 : 6-氯亦曱基·2-[(吡啶_4_基甲基)胺基]於鹼醯胺 將0.47 ml(4.6 mm)之三乙胺、1.52 ml(3.0 mm)之曱胺於 THF中之2N溶液及0.497 g(1.12 mm)之BOP依次添加至 〇·400 g(l’5 mm)階段5.1中獲得之化合物於20 ml之THF中 之溶液中。在環境溫度下將介質攪拌18 h,接著減壓蒸發 133958.doc 200918056 溶劑。將殘餘物吸收於dcm中且隨後依次用水、khso4於 水中之3%溶液、Na2C〇3於水中之10〇/〇溶液及飽和NaCl溶 液來洗滌。乾燥有機相且蒸發DCM。藉由急驟層析法 (DCM ; MeOH 1_5%)純化殘餘物。獲得〇.3 g之菸鹼醯胺 (yd-71.4%)(LC/MS; MH+277,tr=5.04 min)。 5.3 : N-曱基-2-[(吼啶-4-基曱基)胺基]-6-[4-(3-(°比啶-3-基 曱基)脲基)苯基]-菸鹼醯胺 在環境溫度下,在氬氣氛下,將20 ml之飽和NaHC03溶 液’接著 0.173 g(0.15 mm)之 Pd(PPh3)4 添加至 0.300 g(l.l mm)之階段5.2中獲得之化合物及0.421 g(l. 19 mm)之階段 1_3中獲得之化合物於40 ml二甲氧基乙烷及8 ml乙醇中的 溶液中。在1 〇〇°C下,將混合物加熱6 h。減壓蒸發溶劑且 將殘餘物吸收於DCM/水混合物中。濾出沈澱物。萃取後 濃縮有機相。隨後藉由急騍層析法(DCM ; MeOH 1-15%) 純化沈澱物及殘餘物。獲得0.4 g之固體。產率因此為 80%。M.p.=218-219°C(LC/MS; MH+468, tr=4.96 min)。4 NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 2.78 (s, 3), 4.33 (m, 2), 4.75 (m,2),6.78 (q,1),7.13 (m,1),7.35 (m, 3),7.44 (m,2), 7.71 (m5 1), 7.84 (m, 2), 7.97 (m, 1), 8.49 (m, 4), 8.53 (m, 1),8.80 (m, 1),9.03 (m,1)。 實例6 : 6-{4-P-(6-胺基吼啶-3-基甲基)脲基】苯基卜2_乙基 胺基-iV-甲基菸鹼醯胺(化合物第21號) 6·1 : 6-(4-胺基苯基)-2-乙基胺基-7V-甲基菸鹼醯胺 在環境溫度下,在氬氣氛下,將20 ml之趣和NaHC03溶 133958.doc .41 - 200918056 液,接著 0.325 g(0,28 mm)之 Pd(pph3)4 添加至 0.600 g(2.8l mm)之階段L2中獲得之化合物及〇6?7 g(3l爪叫之私 (4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼戊環_2_基)苯胺於4〇 mi二甲 氧基乙烷及8 ml乙醇中的溶液中。在9〇t:下,將混合物加 熱3 h。減壓蒸發溶劑且將殘餘物吸收於DCM/水混合物 中。濾出沈澱物。用水及飽和NaCl溶液洗滌後,乾燥且濃 縮有機相。隨後藉由急驟層析法(DCM ; MeOH 0-1 %)純化 沈殿物及殘餘物。獲得0.680 g之白色固體。產率因此為 89.5%。(LC/MS; MH+271,tr=6.01 min)。 6.2 : 6-{4-[3-(6-胺基"比啶-3-基甲基)脲基]苯基卜2_乙基胺 基-iV-甲基於驗醢胺 在環境溫度下,在氬氣氛下,將0.369 g(3.〇2 mm)之二 甲基胺基吡啶及0.773 g(3.02 mm)之碳酸二琥珀醯亞胺酯 添加至0_680 g(2.52 mm)階段6.1中獲得之化合物於8〇…無 水THF中之溶液中,且隨後將混合物攪拌12 h。添加2.10 ml(15.09 mm)之三乙胺及0.482 g(3.02 mm)之5-胺基甲基。比 啶-2-基胺後,在環境溫度下將混合物攪拌18 h。隨後濃縮 反應介質。將殘餘物吸收於水及DCM中且隨後過遽。再次 用水及DCM洗滌不可溶物質以最後在烘箱中乾燥。藉由急 驟層析法(DCM ; MeOH 1-10%)純化產物。獲得〇 45 g(yd 42.6%)之產物。厘.卩.=223-226°(:([(:/148;1^11+ 420,^ = 5.26 min) ° *H NMR (d6-DMSO, 250 MHz): l.i6 (t} 3)} 2.67 (d,3),3.47 (m,2),4.06 (d,2), 5.80 (bs, 2),6.38 (d’ 1), 6.47 (t,1),7.03 (d,1),7.31 (dd,1),7_45 (d,2),7.82 (d,1), 133958.doc -42· 200918056 7.88 (d,1),7.96 (d,2),8.34 (q,1),8.42 (t,1),8.66 (s, 1)。 實例7 : 甲基-2-苯基胺基-6·[4·(3-(»比啶-3-基甲基)脲基) 苯基]-菸鹼醢胺(化合物第22號) 7.1 : 6-氯-2_(苯基胺基)菸鹼酸 在氬氣下’將1 ml(l 0.9 mm)之苯胺溶於三頸瓶中之15 ml之無水THF中’且在-75°C之溫度下,逐滴添加16.7 ml (16,7 mm)之雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1MMTHF中)。在該 溫度下將該介質攪拌1 h將溶於10 ml無水THF中之1 g(5.2 mm)之2,6_二氯菸鹼酸添加至反應介質中。使介質返回環 境溫度且在該溫度下攪拌12 h。將2-3 ml之水添加至反應 介質中。隨後在冰浴中將其冷卻且用5N HC1溶液酸化至 PH 2。用乙酸乙酯進行萃取。隨後用乙酸乙酯將水相萃取 若干次。隨後用水及飽和NaCl溶液洗滌有機相。乾燥且隨 後濃縮有機相。(藉由急驟層析法純化殘餘物)。獲得1.1 g (85.30/〇)之白色固體。从卩.=181-185°〇([(:/]^8;]^11+249, tr=6.99 min)。 7·2: 6-氯-ΛΓ_甲基-2-(苯基胺基)菸鹼醯胺 將0.84 ml(6 mm)之三乙胺、2.01 ml(4.0 mm)之曱胺於 丁1^中之2>1溶液及0.65 8 §(1.5 111111)之80?依次添加至0_500 § (2.01 mm)階段7.1中獲得之化合物於20 ml之THF中之溶液 中。在環境溫度下將介質攪拌18 h,接著減壓蒸發溶劑。 將殘餘物吸收於DCM中且隨後依次用水及飽和NaCl溶液洗 滌。乾燥且隨後濃縮有機相。藉由急驟層析法(DCM :庚 133958.doc -43- 200918056 烷-1:1)純化殘餘物。獲得0.35 g之菸鹼醯胺。 (Yd-66.5%)。(LC/MS; MH+262,tr=9.49 min)。 7.3 : TV-甲基-2-苯基胺基-6-[4-(3个比啶-3-基甲基)脲基)苯 基]菸鹼醯胺 在環境溫度下’在氬氣氛下,將15 ml之飽和NaHC03溶 液’接著 0.155 g(0.13 mm)之 Pd(PPh3)4 添加至 0.350 g(1.3 mm)之階段7·2中獲得之化合物及〇·52〇 g(15 mm)之階段 1.3中獲得之化合物於40 ml二甲氧基乙烷及8 ml乙醇中的 溶液中。在90°C下,將混合物加熱4 h。減壓蒸發溶劑且將 殘餘物吸收於DCM/水混合物中。濾出沈澱物。用水及飽 和NaCl溶液洗滌後,乾燥且濃縮有機相。隨後藉由急驟層 析法(DCM,MeOH 1-10%)純化沈殿物及殘餘物。獲得 0.530 g之白色固體。產率因此為87 6%。Mp=234_ 236 C(LC/MS; MH+453, tr=6.70 min)。4 NMR (d6-DMSO, 250 MHz): 2.77 (d,3),4.30 (d,2),6.79 (t,1), 6.94 (t,1), 7.27-7.38 (未解析之峰,4),7·52 (d,2), 7 69 ⑽ 7 74 (d, 2), 7.99 (d, 2), 8.09 (d, 1), 8.43 (d, 1), 8.51 (d, 1), 8.67 (q,1),8.85 (s,1),11.15 (s,i)。 實例8 : [4-(6-乙基胺基_5_(曱基胺曱醯基)吼啶·2·基)苯基】 胺基甲酸《比咬-3-基曱酯(化合物第29號) 8.1 : [4-(4,4,5,5-四甲基.nr二氧删戊環冬基)苯基]胺基 甲酸吡啶-3-基甲酯 將5.72 ml(41.〇8麵)之三乙胺逐滴弓丨入經冰/水浴冷卻 至〇°C與5。(:之間的溫度之L5 g(6.85 mm)<4_( 4,4,5,5_四甲 133958.doc -44- 200918056 基-1’3,2-二氧硼戊環·2-基)苯胺及ι·219 g(4.u mm)之三光 氣於200 ml之THF中的混合物中。在〇。〇與5。〇 /、 I <間的溫度 下攪拌1 h後,將0.837 g(7.67 mm)之3-吡啶基甲醇添加至 反應介質中。將反應介質攪拌20 h,同時允許溫度升至環 境溫度。蒸發THF。將殘餘物吸收於水中且隨後用乙酸乙 酯萃取。用HA且隨後用H2〇/NaCl溶液洗滌有機相以隨後 經NaJCU乾燥,過濾且蒸發。隨後藉由急驟層析法 (DCM; MeOH 1-5%)純化殘餘物。獲得 2.〇 g(yd=82 5%k 白色固體,其包含76%之所期望化合物及24〇/〇之相應_酸 (LC/MS; MH+355及 273, tr=8.62及 5.78 min)。 8.2 : [4-(6-乙基胺基-5-(甲基胺甲醯基)吡啶·2_基)苯基]胺 基甲酸吡啶-3-基甲酯 在環境溫度下’在氬氣氛下,將15 ml之飽和NaHC03溶 液’接著 0.135 g(0.12 mm)之 Pd(PPh3)4 添加至 〇·250 g(l.i7 mm)之階段丨.2中獲得之化合物及〇 456 g(129 mm)之階段 8.1中獲得之化合物於38 ml二曱氧基乙烷及7 ml乙醇中的 溶液中。將反應介質浸入預熱至90°C之油浴中且在該溫度 下進行加熱3. h。減壓蒸發溶劑且將殘餘物吸收於 OCM/HsO混合物中。濾出沈澱物。隨後藉由急驟層析法, 在石夕石管柱上(DCM;MeOH5-10%)純化濾液。蒸發溶劑 後’將殘餘物吸收於乙酸乙酯中且隨後過濾。隨後在6〇。〇 下真空乾燥濾液。獲得0.230 g之固體。產率因此為 48.5% 〇 M.p.=234-235〇C(LC/MS; MH+406, tr=6.74 min)。 實例9 : 2-乙基胺基-iV_(2-(哌啶-1-基)乙基)_6-【4-(3-(吡啶- 133958.doc -45- 200918056 3-基甲基)-脲基)苯基】菸鹼醯胺(化合物第13號)
將 0.27 ml(1.92 mm)之三乙胺、0.18 ml(1.28 mm)之 2-(哌 D定-1-基)乙胺及0.263 g(0.60 mm)之BOP依次添加至0.25 g (0_64 mm)之階段4.1中獲得之化合物於2〇 ml之THF中的溶
液中。在環境溫度下,將混合物授拌丨8 h。濃縮介質且隨 後將殘餘物吸收於水中。用DCM進行萃取且依次用水及隨 後飽和氣化鈉溶液進行洗務。在疏酸鈉上乾燥有機相,過 慮且蒸發。藉由急驟層析法(DCM ; MeOH 1-20%)純化殘 餘物。獲得0.23 g(yd=71.9%)。M.p. = 164-165°C。LC/MS; MH+502,tr=5.31 min。1H NMR (d6-DMSO,250 MHz): 1·21 (t’3),1·29-1·56 (未解析之峰,6),2·33_2 48 (未解析 之峰 ’ 6),3.30 (m,2),3.52 (m,2),4.36 (d,2),6.79 (t,l), 7·〇9 (d,l),7.37 (t,l),7 51 (d,2),7 73 (d l),7 92 ((Μ), 8.00 (d,2), 8.33 (t,l), 8.41 (t,l), 8.46 (d,l), 8.54 (s,l)5 8.86 (s,l)。 實例10 . 2-乙氧基_N_甲基6 [4 (吡啶_3基甲基)脲基) 苯基卜於驗酿胺(化合物第63號) 10.1 · 2,6-一氣-N-甲基菸鹼醯胺 ml無水THF中。添加930 mg(5.7 且在環境溫度下將混合物攪拌30 在氮氣氛下,將1.0 g(5 2 25 ml圓底燒瓶中之1〇 mmol)之N,N'-羰基二咪峻 mmol)之2,6-二氯菸鹼酸溶於 133958.doc -46 - 200918056 111111。添加2.8 111丨(5.7 111111〇1)之甲胺於丁1^中之2.0]\4溶液且 在锿境溫度下將混合物攪拌4 h。用飽和NH4C1水溶液(1〇 ml)水解混合物且用乙酸乙酯(4xl〇 萃取。將有機相組 合且隨後用10 ml之飽和NaCl水溶液洗滌。分離後,經 MgS〇4乾燥有機相且過濾,且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層 析法,在矽石管柱(40-63 μιη)(溶離劑:Ac0Et)上純化殘餘 物。收集純溶離份且隨後減壓蒸發溶劑以獲得38〇 mg(18 mmol)呈白色粉末形式之化合物。Yd: 36%。NMR, CDC13, 300 MHz: 2.98 (d, 7=4.9 Hz, 3H), 6,77 (bs, 1H), 7,30 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, /=8.0 Hz, 1H) 〇 10.2 . 2 -氣-6-乙氧基-N-甲基於驗酿胺 在氮氣氛下,將380 mg(l.8 mmol)之化合物10.1溶於25 ml圓底燒瓶中之1〇 ml無水乙醇中。添加47 mg(2.0 mmol) 之納且隨後在7 0 °C下將混合物授拌16 h。減壓蒸發溶劑且 將殘餘物吸收於25 ml DCM中。濾出沈澱物,在***中研 磨且乾燥。分離呈白色固體形式之3 00 mg( 1.4 mmol)之化 合物。Yd: 74%。4 NMR,CDC13 (300 MHz): 1.40 (t, /=7.1 Hz, 3H), 2.92 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 4.47 (q, J=1 Λ Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (bs, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz,1H)。 10.3: 6-(4-胺基苯基)-2-乙氧基-N-甲基菸鹼醯胺 將300 mg(l.4 mmol)之化合物10.2溶於1〇〇 ml圓底燒瓶 中之40 ml DME及10 ml乙醇之混合物中。添加340 mg(1.5 mmol)之對苯胺國酯,接著15 ml之飽和NaHC03水溶液。 133958.doc .47- 200918056 使用氮氣流將混合物脫氣’隨後添加162 mg(0.1 mm〇i)之 Pd(PPh3)4且在回流下將混合物加熱1 6 h。返回環境溫度 後’經由濾、紙過滤、混合物且減壓蒸發溶劑。將殘餘物吸收 於25 ml之水中且用3x25 ml之AcOEt萃取。將有機相組合 且隨後用25 ml之飽和NaCl水溶液洗滌。分離後,經 MgSCU乾燥有機相且過濾’且減壓蒸發溶劑。藉由急驟層 析法,在矽石管柱(40-63 μιη)(溶離劑:EtOAc)上純化殘餘 物。收集純溶離份且隨後減壓蒸發溶劑以獲得38〇 mg(1 4 mmol)呈淺黃色粉末形式之化合物。Yd :定量。iH NMR, CDC13 (300 MHz): 1.51 (t, J=7A Hz, 3H), 3.02 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.90 (bs, 2H), 4.67 (q, J—lΛ Hz, 2H), 6.73 (d, 7=8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, y=8.7 Hz, 2H), 8.01 (bs, 1H), 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H) » 10.4 : 2-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-("比啶-3-基曱基)脲基)苯 基]菸鹼醯胺 在氮氣氣下’將380 mg(1.4 mmol)之化合物ίο.3溶於1〇〇 ml圓底燒瓶中之50 ml無水THF中。添加540 mg(2.1 mmol) 之碳酸N,N’-二琥珀醯亞胺酯及256 mg(2.1 mmol)之二曱基 胺基吼啶且隨後在環境溫度下將混合物攪拌丨6 h。添加 585 μ1(4.2 mmol)之三乙胺及230 mg(2.1 mmol)之吡啶_3_基 甲基胺溶於10 ml之無水THF中之溶液且隨後在環境溫度下 將混合物授拌8 h。減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法,在 矽石管柱(40-63 μπι)(溶離劑:DCM/MeOH,90/10)上純化 殘餘物。收集純溶離份且隨後減壓蒸發溶劑以獲得mg 133958.doc 200918056 (0.05 mmol)呈白色粉末形式之所要化合物。Yd: 3% ; M.p.=200°C。NMR,CDC13 (300 MHz): 1.44 (t,/=7.0 Hz, 3H), 2.84 (d, /=4.7 Hz, 3H), 4.34 (d5 J=5.8 Hz, 2H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.81 (t, 7=5.8 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, 7=8.8 Hz, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)。 實例11 : 4-乙基胺基-2-【4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯基】嘧 啶-5-甲酸(2-(哌啶-1-基)乙基)醯胺(化合物第80號) 11.1 : 2,4-二氣嘧啶-5-光氣 在〇°C下,將2,4·二羥基嘧啶-5-甲酸(10 g,64 mmol)分 散於 P〇C13(45 ml)中。小心添加PC15(46.6 g,224 mmol)且 在溫和回流下將混合物授摔16 h。減壓蒸發淺黃色溶液且 用甲苯洗滌固體,且過濾溶液且蒸發濾液以得到13.4 g (yd : 99%)之化合物。1H NMR,d6-DMSO (300 MHz): 9.13 (s,1H)。 11·2: 2,4-二氣嘧啶-5-甲酸乙酯 將化合物 11.1(13.5 g,64 mmol)溶於THF(100 ml)中。添 加乙醇(15 ml)且在環境溫度下將混合物攪拌10 min。蒸發 溶劑且回收油,且用飽和K2C03溶液水解且用
AcOEt(3x250 ml)萃取。用NaCl溶液(100 ml)洗滌有機相且 經NazSO4乾燥。過濾及蒸發後,回收橙色油(14 g,ycl : 99%) 〇 !H NMR, d6-DMSO (300 MHz): 9.16 (s, 1H), 4.37 133958.doc »49- 200918056 (q,2H,J=7.11 Hz),1.34 (t,3H,J=7.11 Hz)。 11.3 : 2-氯-4-(乙基胺基)嘧啶_5_甲酸乙酯 將化合物 11.2(14 g’ 63.3 mmol)溶於 150 ml 之 THF 中。 添加三乙胺(13 ml’ 94.95 mmol)及乙胺於THF中之溶液(3 2 ml ’ 63.3 mmol)。在環境溫度下,將混合物攪拌16 h。將 其過濾且蒸發溶劑。藉由管柱層析(40-63 μπι,溶離劑: AcOEt/環己烷:20/80)純化殘餘物。回收溶離份且蒸發溶 劑。獲得白色固體(9.2 g,yd : 63%)。NMR d6-DMSO (300 MHz): 8.59 (s, 1H)} 8.50 (bs, 1H), 4.30 (q, 2H, J=7.08 Hz),3.47 (m,2H,J=7.08 Hz),1.15 (t,3H,J=7.17 Hz)。 11.4: 2-氣-4-(乙基胺基)嘧啶曱酸 將化合物 11.3(9.2 g,40 mmol)溶於 THF(250 mg)。添加 水及隨後Li0H.H20(2.5 g,60 mmol)且在環境溫度下使混 合物攪拌16 h。蒸發溶劑且添加in HC1溶液直至沈澱完 成。過濾後’在60°C下乾燥固體隔夜。獲得呈白色固體形 式之 8.0 g(yd : 99%)化合物。1H NMR, d6-DMSO (300 MHz): 8.65 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 1,15 (t, 3H,J=7.17 Hz)。 11.5 : 4-乙基胺基-2-[4-(3-«比啶-3-基甲基)脲基)苯基]-嘧 啶-5-甲酸 在氬氣氛下,將1.613 g(8 mm)階段11.4中獲得之化合 物、3.11 g(8.8 mm)階段8.1中獲得之化合物、160 ml之 DME、32 ml乙醇及40 ml飽和NaHC03溶液置放於三頸瓶 中。將混合物脫氣30 min且隨後添加0.925 g(0.8 mm)之 133958.doc •50- 200918056
Pd(PPh3)4。在1〇〇°(:下,將混合物加熱6 h。蒸發溶劑且將 殘餘物吸收於水中。用IN HC1溶液調整pH至3-4。濾出沈 澱物且經Ρζ〇5真空乾燥。在回流下,將沈澱物吸收於4〇〇 ml之甲醇中且使其冷卻。濾出產物且真空乾燥。獲得859 mg且原樣用於以下階段(LC/MS; MH+393, tr=4.90 min)。 11.6 · 4-乙基胺基-2-[4-(3-(0比咬-3-基甲基)脲基)苯基]喷 咬曱酸(2_(旅咬-1-基)乙基)醢胺 將0.44 g(1.12 mm)階段11.5中獲得之化合物置放於圓底 (") , 燒瓶中之30 ml之THF中。添加0.47 ml (3.36 mm)之三乙 胺、0.32 ml(2.24 mm)之 2-(哌啶-1-基)乙胺及 0.496 g(1.12 mm)之BOP。在環境溫度下,將混合物攪拌1 8 h。蒸發溶 劑且將殘餘物吸收於乙酸乙酯中。用水及隨後飽和]^&(:1溶 液洗滌有機相。經NasSO4將其乾燥,過濾且蒸發。藉由急 驟層析法(DCM:MeOH 99:1至80:20)純化殘餘物。獲得220 mg。Yd: 33.6% (LC/MS; MH+ 503,tr = 4.71 min)。 (ί NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1.21 (t, 3),1.44 (m, 2), 1.60 (m,4),2.70 (m, 6),3.46 (m,2), 3.58 (quint,2),4.35 (d, 2), 6.95 (t, 1), 7.38 (dd, 1), 7.54 (d, 2), 7.74 (dt, 1), 8.27 (d, 2),8_47 (m, 1),8.55 (d,1),8.72 (m,3),9.11 (s, - 1)° 實例12 · 6-{4-【3·(6-(胺基吼咬)-3-基甲基)服基】苯基卜2 -乙 基胺基- N- (2-(旅咬-1-基)乙基)终驗酿胺(化合物第μ號) 12·1 · 6-氣·2-乙基胺基-Ν·(2-(旅°定-1-基)乙基)終驗酿胺 133958.doc -51 - 200918056
將5.0 g(24.92 mm)之6-氣-2-(乙基胺基)菸鹼酸(例如i.i) 溶於圓底燒瓶中之300 ml THF中。添加10.41 ml(74.77 mm)之三乙胺、隨後7.08 ml(49.84 mm)之1-(2胺基乙基)哌 啶及隨後11.02 g(24.92 mm)之BOP。在環境溫度下,將混 合物授拌15 h。蒸發溶劑且將殘餘物吸收於乙酸乙醋中。 用水及隨後飽和NaCl溶液洗條有機相。經Na2S〇4將其乾 燥,過濾且蒸發。藉由急驟層析法(梯度CH2Cl2-MeOH 1至 10%)純化殘餘物。獲得7.5 g(yd : 96.8%)(LC/MS; MH+311, tr=l.01 min)。 12.2 · 6-(4-胺基苯基)-2-乙基胺基-N-(2-(〇底π定_ι_基)乙基) 菸鹼醯胺
在氬氣氛下,將6.0 g(19.3 mm)階段丨2.丨中獲得之化合
後添加2.23 g(l_93 mm)之Pd(PPh3)4。使混合物回流1〇匕。 蒸發溶劑且將殘餘物吸收於C^Cl2中。用水及隨後飽和 NaCl溶液洗滌有機相。經他2§〇4乾燥有機相,過濾且蒸 133958.doc -52- 200918056 發。藉由急驟層析法(梯度CH2Cl2-MeOH 1至15%)純化殘 餘物。獲得 6.4 g(yd : 9〇.2%)(LC/MS; MH+368,tr=0.65 12.3 : [5-(3-{4·[6-乙基胺基_5_(2_(哌啶-卜基)乙基胺甲醯 基)吡啶-2-基]苯基}-脲基甲基)吡啶_2_基]胺基甲酸第三丁酯
0 將0_8 g(2.18 mm)階段12.2中獲得之化合物置放於圓底燒 瓶中之 80 ml之 THF 中。添加 〇·67 g(2.61 mm)之DSC及 0.319 g (2·61 mm)DMAP。在環境溫度下,將混合物攪拌i8 h。隨 後添加 0_91 ml(6.53 mm)之三乙胺及 0_583 g(2.61 mm)之(5- (胺基曱基)。比啶-2-基)胺基曱酸第三丁酯,且在環境溫度 下將混合物攪拌1 5 h。蒸發溶劑且進行過濾。藉由急驟層 析法(梯度CH2Cl2_MeOH 1至20%)進行純化。獲得1 g(yd : 74·5%)。(LC/MS; MH+617, tr=6.6 min)。 12·4 : 6-{4-[3-(6-(胺基》比啶)-3-基曱基)脲基]苯基}·2-乙基 胺基-Ν-(2-(哌啶-1-基)乙基)菸鹼醯胺
將〇·8 g(1.3 mm)階段12.3中獲得之化合物溶於20 ml之 CH2C12中。添加n 35 ml(45.4 mm)之HC1於二°惡院中之4M 133958.doc -53- 200918056 溶液。在環境溫度下,將混合物攪拌18 h。將其濃縮。將 殘餘物吸收於Na2C〇3溶液中,過濾且用水洗滌。經p2〇5將 其真空乾燥。獲得 0.38 g(yd : 53%)。LC/MS; MH+517, tr=4.94 min。咕 NMR (250 MHz,d6-DMSO) δ ppm: 1.21 (t, 3 H), 1.29-1.61 (m, 6 H), 2.32-2.47 (m, 6 H), 3.24-3.39 (m, 2 H), 3.44-3.58 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.50 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 8.35 (t, 1 H) ,8.42 (t,1 H),8·71 (s,1 H)。 實例13 : 2-乙基胺基-N-(2-哌嗪-1-基)乙基)_6_[4_(3_(吡啶_ 3-基甲基)-脲基)苯基】菸鹼醯胺(化合物第5號) NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.22 (t, 3), 3.25 (t, 2), 3.30-3.48 (未解析之峰 ’ 8),3·54 (q,2),3.58 (t, 2),4.47 (d, 2) ,7.12 (d,1),7.18 (t,1),7.53 (d,2),7.86 (dd,1),7·98 (d, I) ,8.02 (d,2),8.29 (d, 1),8.41 (未解析之峰,2),8 63 ⑷ 1),8.74 (d,1), 8.78 (s,1),9.22 (s,υ,9·27 (未解析之峰, 3) 。 實例14 : 2-((環丙基甲基)胺基)-N-甲基_6_[4-(3·(吼唆-3基 甲基)-腺基)苯基]於驗斑胺(化合物第48號) !H NMR, d6-DMSO (300 MHz) δ 0.24 (m5 2H), 〇.45 (m 2H), 1.06 (m, 1H), 2.73 (d, /=4.1 Hz, 3H), 3.35 (t, j=6 i Hz, 2H)5 4.31 (d, /=5.1 Hz, 2H), 6.76 (t, J=6.〇 Hz 1H) 7-05 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t,《/=5.2 Hz, 1H),7 48 (d /=8.6 Hz,2H),7.69 (d,8 Hz, ih),7.90 (d,/=8 i Hz 133958.doc -54- 200918056 1H), 7.97 (d, /=8.6 Hz, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.51 (m,1H), 8.58 (t,J=5.1 Hz, 1H),8.82 (s,1H)。 實例15 : N-甲基-6-[4-(3-(啦啶-3-基甲基)脲基)苯基]-2-("比 咯啶-1-基)-菸鹼醯胺(化合物第49號) !H NMR, d6-DMSO (300 MHz) δ 1.85 (m, 4Η), 2.72 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.40 (m, 4H), 4.32 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.74 (t,J=5.9 Hz, 1H),7.08 (d, «7=7.7 Hz,1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.95 (d, /=8.8 Hz, 2H), 8.16 (m,1H),8.44 (m,1H),8.52 (m,1H),8.78 (s,1H)。 實例16 : N-甲基-6-[4-(3_(吡啶-3_基甲基)脲基)苯基】-2-[(四氫呋喃-2-基甲基)胺基】菸鹼醯胺(化合物第50號) *H NMR, d6-DMSO (300 MHz) δ 1.59-1.63 (m? ih), 1.80-1.93 (m, 3H), 2.74 (d, /=4.4 Hz, 3H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.63-3.69 (m,2H),3.75-3.85 (m,1H),4.03-4.06 (m,IH), 4.33 (d,J=5.8 Hz,2H),6.76 (t, «7=6.0 Hz,1H),7.08 (d, •7=8.1 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.50 (d,《/u Hz,2H), 7.69-7.73 (m,1H),7.92 (d,/=8.1 Hz,1H),7.99 (d,J=8.8 Hz, 2H), 8.37 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.66 (t, •7=5.3 Hz, 1H), 8.83 (s,1H)。 實例17 : 2-(2-曱氧基乙基胺基)-N-甲基-6-[4-(3_(«比啶-3-基 甲基)脲基)-苯基]菸鹼醢胺(化合物第51號) 'H NMR,d6-DMSO (300 ΜΗζ) δ 2.75 (d,J=:4.3 Hz,3H), 3.31 (s, 3H), 3.55 (t, 7=5.2 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.35 (d, /=5.7 Hz, 2H), 6.78 (t, /=5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 133958.doc -55- 200918056 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.51 (d, y=8.7 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.94 (d, J=SA Hz, 1H), 8.00 (d, ^=8.7 Hz, 2H), 8.39 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.62 (t, J=5.0 Hz, 1H), 8.84 (s,1H)。 實例18 : 2-(2-羥基乙基胺基)-N-曱基-6-[4-(3-("比啶-3-基甲 基)脲基)-苯基】菸鹼醯胺(化合物第52號) JH NMR, d6-DMSO (300 MHz) δ 2.74 (d, /=4.4 Hz, 3H), 3.55-3.62 (m, 4H), 4.33 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.77 (t, J=4.9
Hz, 1H), 6.78 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.85 (s, 1H) 〇 實例19 : 4’-[3-(6-胺基吡啶-3-基甲基)脲基】-3-(乙基胺基) 聯苯-4-甲酸(2-(哌啶-1·基)乙基)醯胺(化合物第1〇5號) 19.1 : 4-氣-2-(乙基胺基)苯曱酸 將 1.19 ml(20.94 mmol)乙胺之70%水溶液、〇.7 g(5.24 mmol)之碳酸鉀、0.066 g(l.05 mmol)之銅粉及 0.42 ml(5.24 mmol)之°比咬添加至含2 g(10_47 mmol)之2,4-二氣苯甲酸之 水(20 ml)懸浮液中。在130°C下加熱介質5 h,隨後在環境 溫度下攪拌48 h。過濾反應介質’隨後添加5n HC1溶液直 至化合物沈澱。濾出產物,隨後在p2〇5存在下,在烘箱中 乾燥。獲得 1.7 g(Yd=850/〇)之白色粉末。LC/MS; MH+=200, tr=8_72 min(條件:C)。 133958.doc -56· 200918056 19·2 . 4-氯-2-乙基胺基-N-(2-(派咬_ι·基)乙基)苯甲醯胺 將 0.85 ml(6.01 mmol)之 2-(哌啶-ΐ_基)乙胺、1.96 g(6.01 mmol)之BOP及1_54 ml(15.02 mmol)之三乙胺添加至1 g(5.01 mmol)之4-氣-2-(乙基胺基)苯甲酸於THF(20 ml)中 之溶液中。在環境溫度下,將混合物攪拌12 h。減壓蒸發 溶劑。將殘餘物吸收於二氣甲烷中且依次用水及飽和NaC1 溶液洗滌’且隨後在硫酸鈉上乾燥有機相。藉由急驟層析 法(梯度:CH2C12 100%至 CH2Cl2/MeOH 90%/10%)純化殘 餘物。獲得 1.4 g(Yd=90%)之白色固體。LC/MS; mH+=310, 1=4.33 min(條件:A)。 19·3 : (5-{3-[3’-乙基胺基-4’-(2-(哌啶-1-基)乙基胺曱醯基) 聯苯-4-基]-脲基曱基}吡啶_2_基)胺基甲酸第三丁酯 將 0.68 g(1.45 mmol)之 2-(5-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基·1,3,2- 一氧删戊環-2-基)苯基]•脲基曱基} Β比啶_2-基)胺基甲酸第 三丁酿及0_26 g(6_01 mmol)之碳酸鉀添加至0.3 g(〇.97 mmol)之4-氣-2-乙基胺基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯曱醯胺 於甲苯/水混合物(18/2 ml)中之溶液中。在環境溫度及氬氣 下攪拌介質30 min,且隨後添加0.034 g(0.05 mm〇1)之雙 (一(第二丁基)(4_ 一甲基胺基苯基)膦)二氣把(II)。在回流 及氬氣下將反應介質攪拌5 h。減壓蒸發溶劑。將殘餘物 吸收於二氣甲院中且依次用水及飽和Nac 1溶液洗條,且隨 後經硫酸納乾燥有機相。藉由急驟層析法(梯度:ch2ci2 100% 至 CH2Cl2/MeOH 80%/20%)純化殘餘物。獲得〇31 g(Yd=52%)之黃色固體。Lc/MS; MH+=616, tr=4.13 min(條 133958.doc •57- 200918056 件:A)。 19·4 : 4'-[3-(6-胺基"比啶-3-基曱基)脲基]_3-(乙基胺基)聯 苯-4-甲酸(2-(哌啶-1-基)乙基)醯胺 將0.59 g(16.24 mmol)之鹽酸於***中之溶液添加至0.2 g (0.32 mmol)之(5-{3-[3,-乙基胺基-41-(2-(哌啶-1-基)-乙基胺 曱醯基)聯苯-4-基]脲基甲基}吡咬_2_基)胺基甲酸第三丁酯 於二氣甲燒(15 ml)中之溶液中。在環境溫度下,將介質授 拌2 h。減壓蒸發溶劑。將殘餘物吸收於二氣曱烷中且依 次用飽和K2C〇3溶液、水及飽和NaCl溶液洗滌,且隨後經 硫酸納乾燥有機相。組合有機相且隨後減壓蒸發溶劑。獲 得 0.1 g(Yd=45%)之黃色固體。LC/MS; MH+=516,tr=6.43 min(條件:C)。NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 1·23 (t,3 H),1.34-1.78 (m,6 H),2.47-3.07 (m,6 H),3.17-3.27 (m, 2 H), 3.40-3.56 (m, 2 H), 4.11 (d, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.55 (t, 1 H), 6.78-6.85 (m, 2 H), 7.34 (d, 1 H),7·49 (d,2 H),7.58 (d,2 H),7.63 (d,1 H),7.82-7.94 (m,2 H),8.37 (br. s.,1 H),8.74 (s,1H)。 133958.doc 200918056
133958.doc 合成流程 流程1 (實例1) 流程2 流程1 (實例2) 流程2 流程2 -呈具有 CF3SO/之 鹽形式 M.p.(°C)或 NMR 260- 263+NMR (實例1) 186-187 234- 236+NMR (實例2) 200-202 NMR (實例13) LC (方法) 5.61(A) 5.10(A) 4.47(A) 4.73(A) 4.66(A) MS (MH+) Ο 488 377 517 s Ρϋ -NHMe K: 0 -NHMe 工# \ Q 0) 乂 1 ο — K κ e? ω ω z/z. N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH CH2NH CH2NH CH2NH X u CH2NH £ 化合物編號 fS IT) -59- 200918056
(N CN (N in' i Ϊ 5 CN ^ r 5 M ^ 梃 〜々 s^/ 俟 ,»'V 咕母EC 00 VO Oi S - s z JO 219-221 τ—H 00 224-225 Pti Is 卜 S -^ id 1 vo 1 + ♦ m m ft. VO Ό ^ t-η y Ο (N v〇 VO Γ·Η ?··Η 1 rn ό oo t-H 1 +令 S ί〇 ^ τ-H 'sw^ Ό m CN « + ♦ 〇〇 ^ ZL ι-H ( \9lC CN (N w (N VD cn (N m o 〇 r-H 名 r-H m ON On 寸· ui uS in ^J- — 474 488 518 462 502 s in 00 s 468 468 乂 X2x / 工> xz\ 〇 <υ / ) κ <ϋ 0) ( (U d> V ( 〇 s s μ-^ s s X k N(iPr). Me〆 \—z Φ ffi K o K ffi 芩 ffi k X ffi K ffi ffi \ 0 ω ω ω \ Q s s K ffi ffi ffi ffi ffi ffi a ffi u 泛 u u 乏 u u z 〇 U u U U ffi ffi ffi ffi X a a K κ 孓 孓 孓 芩 孓 孓 孓 ffi ffi ffi ffi ffi X ffi κ ffi κ o u u u u U u u o u ffi ffi K ffi K ffi X ffi K 卜 00 ON o t-H rn 2 ΙΛ 133958.doc •60- 200918056
N (Ν CN 想 5 CN 想 i CN m -=; '―'-=^ M伞 (N 澳 Ϊ ~5 i 梃 丧 梅fc μ- W' 痗 痗 痗 Pi σ\ 00 m 00 CN r〇 s S ^-N 5念 1 +也 ? s 1 +么 寸 00 On (N 1 1 (N > <N CN CN 1 CN 严_ < 1 〇 卜 00 00 C^) (N s 223 226 (實· 234 236 (實- 〇 r· < (N v〇 CN o (N VO ON S CN 〇\ ffl g Os 00 s oo 'Ο (N o 〇\ »—H 00 T—H o 00 00 o 寸’ in \o m5 wS tn V〇 v〇 in m 488 545 467 502 420 cn JTJ 417 $ m 435 449 420 乂 X> X o (N ffi <υ 2 〇 fS ffi ( ) u u Ο \ Z—V <U ( <ϋ (U 1> (D fS ffi fN X cs X S ffi X ffi f~\ s K s X S K (N ffi S ffi u u ffi w 芩 芩 芩 芩 o ffi ffi X ffi X ffi a ffi ffi ω ffi ffi ffi s \ o W ω ω b ffi ω ω ω a ffi ffi K ffi ffi ffi X ffi ffi X X k κ u u u U u u u u U u u u U 7U z 之 Z 之 泛 ffi ffi K a ffi X κ ffi ffi k κ 孓 孓 孓 孓 孓 芩 孓 孓 孓 芩 孓 ffi a ffi ffi ffi ffi ffi a κ ffi U u u o u o u o u υ u u u fN X ffi X ffi ffi ffi K κ K ffi ffi 00 2 iQ 3 JQ 133958.doc -61 - 200918056 f'
133958.doc •62- 200918056
流程2 流程2 流程2 流程1 流程1 流程1 流程2 流程1 流程1 流程1 158-160 108-110 195-197 214-216 223-224 207-209 NMR (實例14) NMR (實例15) NMR (實例16) 5.20(A) 4.84(A) 5.01(A) 5.85(A) 5.78(A) 5.86(A) 4.88(A) 1_ 〇〇 in 518 532 568 568 406 ί—H 乂 1 u. 乂 1 ο \ 0 i 乂 1 o 1 ο ο -NHMe -NHMe -NHMe -NHMe κ κ k X X w ω w u. LL. ω \ "h N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/N N/CH N/CH N/CH CH2NH CH2NH CH2NH CH2NH ch2nh CH2NH ch2nh CH2NH ch2nh CH2NH K X X 9 GC 133958.doc -63- 200918056
流程1 流程1 流程1 流程1 流程1 流程5 流程2 流程2 1 流程2 流程2 流程2 流程1 NMR (實例17) 1 NMR (實例18) 213-215 320-322 212-215 233-235 4.92(A) 4.82(A) 4.56(A) 5.74(A) 4.89(A) 5.57(A) 6.47(A) 6.48(A) 5.48(A) 5.58(A) 435 _1 454 454 405 404 514 443 1 459 404 -NHMe -NHMe -NHMe -NHMe -NHMe -NHMe \ o xt V -NH(nBu) 4~ xb -NHEt -NHMe a K k X CH2CH2OMe 1......... -CH2CH2OH b b ω 1> 1> 1> $ N/CH N/CH N/CH N/CH CH/N N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH CH/CH ch2nh ch2nh ch2nh ch2nh ch2nh ch2ch2 ch2nh ch2nh CH2NH ch2nh ch2nh CH2NH X X X X fS in in in 00 tn a\ irj VO fS -64- 133958.doc 200918056 / .
%—J Ο CM (N CN (N (N (N CN CN (N 寸 冢 澳 想 Pd S S' !Z — _ On <Ν CN I-^ 1 1 CN ο <N w g CM CS Ό 莴 ί〇 (N g 宕 S (N in 筘 o »—H m m s in in iri v〇 00 ι〇 in 寸 寸 <N 00 寸 oo , t—H 〇\ 寸 寸 s 寸 (U 1 ο 1 ο N o •4^ b 士 b i A 5 Me 1 > CHNH 十 5 <υ b b b o b b b s X 〇3 〇 X X X ffi ffi κ X a κ ω ω w ω ω w w ω w N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH ! ! N/CH N/CH N/CH 1 N/CH N/CH N/CH ffi ffi ffi ffi K ffi ffi K ffi ffi 孓 孓 孓 芩 «Ν 孓 υ II X ffi ffi ffi ffi ffi X ffi ffi a u u u u u U U u u u u ffi ffi ffi ffi a a ffi X 2 \o $ o fs 133958.doc -65- 200918056 V,. 流程4 流程4 流程2 流程2 流程2 流程2 流程2 (實例11) 流程3 (實例12) 流程3 流程3 流程3 224-226 1 ; 235-237 NMR (實例11) NMR (實例12) 1_ 7.63© 5.93(A) 5.04(A) 6.51(A) 6.09(A) 3.09(E) 4.71(A) 4.94(A) 6.1(A) 4.99(A) 1 1 6.8(A) in 499 〇 m uo 468 5 s 517 520 516 556 N(iPr)2/、^N?^ \ o 义 \ o 士 b -NHMe :〇 乂 1 O Λ ο Ο 乂 Λ Ο 1 ο a ffi a K κ κ ffi κ w W w ω w ω w ω ω ω N/CH N/CH N/CH N/CH N/CF 丨 1 In/cf 1 L _ N/N N/CH N/CH N/CH N/CH CH=CH CH=CH CH2NH ch2nh 孓 u ch2nh ch2nh ch2nh CH2NH ch2nh ch2nh X X 6-NH2 PL, <N 6-Me 2,5,6-F in 00 00 fS 00 90 133958.doc -66- 200918056
龋 ro m m ro ro m ro rn rn m额 祺 澳 锶 祺 祺 锶、Ή 痗糾染 S'' S'' gs VO 弍 oo 00 Ο 寸 g m rn uo \〇 寸 \ο v〇 v〇 T-H o (N 卜 520 520 卜 00 00 y/Ί m ir> yr\ ΓΛ u^i XZ \ \ l Λ \ 乂 ;〇 ;〇 o Ο Ο :〇 lO \ o \ o o ffi ffi ffi ffi Κ ffi a ffi ffi ffi ω s w w ω ω ω s s ω ffi ffi X ffi ffi ffi ffi ffi a X υ u 泛 u . u u ζ u z u u u u 窆 κ a a a ffi m ffi K ffi ffi 孓 芩 孓 孓 孓 ffi X a X a X ffi ffi ffi u u u U u u u u u u α> 0) ε fN ffi <N <υ a 8 m K <N ffi <u ώ o Uh Uh u 2: CN Ό v〇 VO 00 s 5: 133958.doc -67- 200918056
流程3 流程2 流程2 流程3 流程3 1 流程2 流程3 1_ 流程5 流程2 0.75(D) 0.65(D) 0.7(D) 0.95(D) 0.65(D) 0.71(D) 0.71(D) 0.77(D) 0.58(D) m On in 567 52 529 tn Os in 514 r—H to Ο I〇 \ Q。 o Λ ο 1 ο l o 〇 乂 Λ ο \ Qo κ X κ κ a w w b 1> ω w ω N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH ch2nh CH2NH U ch2nh ch2nh ch2nh ch2nh CH=CG u 5-Me, 6- nh2 6-NH2 6-NH2 6-NH2 6-NH2 6-NH2 6- NHCOMe 6-NH2 6-NH2 OS 0 τ·Η 0 s S 133958.doc -68- 200918056 'vrv、 鲴 緦U丨W 流程1 (實例19) 流程3 1 流程3 流程3 流程3 1 流程3 流程3 1 i i_ 流程2 NMR (實例19) 5.12(A) 6.43(A) 0.77(D) 0.88(D) 0.79(D) 0.75(D) 0.94(D) 0.99(D) 0.75(D) »—Η 〇 cn ss iT) as s 卜 00 1 -NHCH2CH2NH-iPr 1_ X :〇 \ :〇 1 o o :〇 !x^ ;a〇 O A 4- X X X κ a ω ω S ω 1> N/CH CH/CH CH/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH CH2NH CH2NH CH2NH ch2nh ch2nh ch2nh ch2nh ch2nh ffi X u 6-NH2 6-NH2 5-Me, 6- nh2 I 6-NHC0- iPr 6-NH-iPr 6-NH-Et 6- NHCOO- tBu 6- NHCOO- tBu 6-NH2 s tH fH § o — — 133958.doc •69- 200918056 \ 流程3 流程3 流程2 流程3 流程2 流程2 流程1 呈三鹽酸鹽 形式 流程3 流程3 流程3 0.96(D) 0.73(D) 0.63(D) 5.91(C) 0.98(D) 0.74(D) 0.85(D) 0.76(D) 0.76(D) i_ 0.65(D) 474 450 529 486 446 528 464 r-H m s -NH-nBu A -NHCH2CH2OH ιΟ t) -NH-Et 〇 -NHCH2CH2OMe L 〇 K: s 0 K X a 2 ω W ω ω N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH N/CH CH/CH N/CH CH/CH CH/CH ch2nh ch2nh ch2nh CH2NH ch2nh ch2nh CH2NH U u CH2NH 6-NH2 6-NH2 6-NH2 6-NH2 6-NHi 6-NH2 6-NH2 6-NH2 6-NH2 6-NH2 2 3 115 r·^ 卜 — 118 Os 120 fS fS — 133958.doc •70- 200918056 流程3 流程3 流程2 流程2 流程2 流程3 流程3 5.52(D) 5.0(D) 0.65(D) 0.64(D) 0.67(D) 6.19(C) 0.71(D) 518 517 1—^ 00 530 1_ in 557 Ο 乂 xz \ o 9 U. o 1 ο 乂 丨1 ο x^ \ O ffi ffi ffi ffi w Ο Ο W w 1> N/CH N/CH N/CH N/N N/N N/CH N/CH CH2NH ch2nh ch2nh ch2nh ch2nh ch2nh ch2nh 6-OH 2-NH2 6-NH2 6-NH2 6-NH2 6-ΝΗ2 6-NH2 123 \n <s 126 127 129 p-,-w-e-InSH^w T fi^f 驟艄,J-CN: £N-^-Q-9SH^w T 蛑智字 w 长羿^岑踩躺 £N-9 : 疟^¾^ ^ ^ h ^ ^ .. ^ .. 133958.doc •71 200918056 表1中之化合物具有化學名稱(自八加〇11〇11^軟體獲得): • 2-乙基胺基-iV-甲基_6_[4_(3_d比啶_3_基曱基-脲基)_笨 基]-於驗醯胺(化合物η。1) • 2-乙基胺基-6-[4-(3-〇比啶基甲基_脲基)_苯基]_ν_(2_ 0比嘻0定-1-基-乙基)-終驗醯胺(η〇2) • 2-胺基-Ν-曱基-6-[4-(3-〇比啶_3_基曱基_脲基)_苯基]_菸 鹼醯胺(η°3) ,. · 2_乙基胺*-Ν-[2·(4_曱基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡 °定-3-基甲基-脲基)-苯基]-終驗醯胺(η〇4) • 2-乙基胺基-Ν-(2_哌嗪-1-基-乙基)·6_[4_(3-«比啶-3-基甲 基-脲基)-苯基]-終驗酿胺(η。5) • Ν-甲基-6-[4-(3-吼啶-3-基曱基-脲基)_苯基]-2-(2-。比咯 0定-1-基·乙基胺基)-於驗醯胺(η。6) • 2-(2-二曱基胺基-乙基醯胺)-Ν-曱基-6-[4-(3-吡啶-3-基 甲基-脲基)-苯基]-於驗醯胺(η°7) , · Ν·(2-二異丙基胺基-乙基)-2-乙基胺基-6-[4-(3-吡啶_3_
K J 基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺(n°8) • N-(2-二甲基胺基-乙基)-2-乙基胺基-6-[4-{3-。比啶-3-基 甲基-脲基}-笨基]-菸鹼醯胺(n°9) • 2-乙基胺基-N-(l-曱基-哌啶-4-基甲基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺(n° 10) • Ν·甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺基]-6-[4-(3-吡 啶-3-基曱基-脲基)-笨基]-菸鹼醯胺(η。11) • Ν-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-6-[4-(3-0比0定-3-基甲 133958.doc -72- 200918056 基-脲基)-苯基]-终驗醯胺(n。12) • 2-乙基胺基-7V-(2-哌啶_;u基·乙基)_6_[4_(3_吡啶_3_基甲 基-脲基)-苯基]-菸驗醯胺(nq 3) • N-甲基-2-[(吼啶基甲基)_胺基]_6_[4_(3_η比啶_3_基甲 基-脲基)-苯基]•於鹼醯胺(η。14) • Ν-曱基-2-[(η比啶基甲基)_胺基]_6_[4_(3_吡啶_3_基甲 基-脲基)-苯基]-终驗醯胺(η。15) • 2-乙基胺基-6-[4-(3-吼啶基甲基-脲基)_苯基]•菸鹼 醯胺(η°16) • Ν-曱基-2-(2-哌啶-ΐ·基-乙基胺基)_6_[4_(3_吡啶_3_基甲 基-脲基)-苯基]-終驗醢胺(n。17) • 2 -乙基胺基-Ν-[2-(4-異丙基-痕唤_ι_基)_乙基]_6_[4_(3· °比0定-3-基甲基服基)_苯基]_终驗酿胺(n。is) • 2-苄基胺基-Ν-甲基-6-[4-(3-〇比啶-3-基曱基-脲基)_苯 基]-菸鹼醯胺(η°19) • 2 -乙基胺基-iV-[2-(2-甲基-°比洛咬-1-基)_乙基]_6_[4_(3_ °比啶-3-基甲基-脲基)·苯基]-菸鹼醯胺(n°2〇) • 6-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}_2_乙基 胺基-N-曱基-菸鹼醯胺(n°21) • N-曱基-2-苯基胺基-6-[4-(3-η比咬-3-基曱基-脲基)_苯 基]-菸鹼醯胺(η°22) • 2-ί哀丙基胺基-Ν-甲基- 6-[4-(3_ο比咬-3-基曱基)-腺基)_ 苯基]-菸鹼醯胺(η°23) • 2-胺基-6-[4-(3-°比啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 133958.doc -73- 200918056 (n°24) • 2-二乙基胺基-N-甲基_6_[4_(3_吡啶_3-基甲基-脲基)-苯 基]-於驗醯胺(11。25> • 2-乙基胺基-N-(2-羥基-乙基)_6_[4-(3-吡啶-3-基曱基-脲基)-苯基]-於驗醯胺(n。26) • 2-乙基胺基-#-(2-曱氧基-乙基)_6-[4-(3-吡啶-3-基曱 基-脲基)-苯基]-菸鹼酿胺(!!。27) • 2-乙基胺基-6-[4-(3-η比啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼 酸乙酯(η°28) • [4-(6-乙基胺基-5-甲基胺甲醯基比啶-2-基)-笨基]-胺 基甲酸吼啶-3-基曱酯(η°29) • 2-乙基胺基-N-曱基-6_{4-[3-(2-»比啶-3-基-乙基)-脲基]- 苯基}-於驗醢胺(η。30) • 2-乙基胺基-Ν-(2-異丙基胺基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基 甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺〇。31) • Ν-(6-胺基-己基)-2-乙基胺基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺〇。32) • 2-苯基胺基-6-[4-(3-吼啶-3-基甲基-脲基)_苯基]-Ν-(2-°比咯啶-1-基-乙基)-菸鹼醯胺(η°3 3) • 2 -乙基胺基-N-(2-|^i基-1,1-雙-輕基曱基-乙基)-6-[4-(3_ 吼啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°34) • 2-異丙基胺基-Ν-甲基-6-[4-{3-吡啶-3-基甲基-脲基)_ 苯基}-菸鹼醯胺(η°35) • 2-環己基胺基-Ν-甲基-6-[4-(3-啦啶-3-基曱基-脲基 > 苯 -74- 133958.doc 200918056 基]-菸鹼醢胺(n°36) • 2-環戊基胺基-N-甲基-6-[4-(3-。比咬_3-基甲基-腺基)-笨 基]-菸鹼醯胺(n°37) • 2-環丁基胺基-N-曱基-6-[4-(3-°比11 定基曱基-脲基)-苯 基]-菸鹼醯胺(n°38) . · 2-苯基胺基-N-(2-〇底π定-1 _基_己基)-6-[4-(3-nit〇定-3-基甲 基-脲基)-苯基]-終驗酿胺(n。39) • 2-乙基胺基-N-[2-(4 -經基-派定-1-基)_乙基]-6-[4-(3·0比 1 啶-3-基曱基-脲基)_苯基]-终鹼醢胺(η°40) • Ν-[2-(4,4 -二氟-n底 α定 _1_基)_ 乙基]-2-乙基胺基-6-[4-(3-0比〇定-3-基曱基-腺基)-笨基]_於驗醢胺(ηΜ 1) • 2-乙基胺基-Ν-[2-(3 -經基- η辰d定-1-基)-乙基]-6-[4-(3-0fc匕 啶-3-基甲基-脲基)-苯基]_菸鹼醯胺(η〇42) • 2-乙基胺基-Ν-[2-(4-甲氧基_哌啶_丨_基)_乙基]6_[4_(3_ 0比咬-3-基曱基-脲基)_苯基]-於驗酿胺(η〇43) (; · 2_(3_氟_苯基胺基)_Ν-(2_哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡 啶-3-基曱基-脲基)_苯基菸鹼醯胺(η〇44) • 2-(4-氟-苯基胺基)_Ν_(2-哌啶_丨_基-乙基)_6_[4_(311比 啶-3-基甲基-脲基)_苯基]_菸驗醯胺(η〇45) • 2-(2-氟-苯基胺基)_Ν_(2_派啶小基-乙基)冬㈣%。比 啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺(η〇46) • 4_乙基胺基-2-[4-(3-吼咬_3_基甲基_脲基)_苯基]κ 5-曱酸甲基醯胺〇。47) • 2-(環丙基甲基-胺基)_N•甲基_6_[4_(3_吡啶基甲基_ 133958.doc -75- 200918056 脲基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°48) • Ν-曱基- 6-[4-(3-0比0定-3-基甲基·腺基)_苯基]-2-0比η各。定_ 1-基-菸鹼醯胺(n°49) • N-曱基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基苯基]-2-[(四氫呋 B南-2-基甲基)-胺基]-终驗酿胺(n。5〇) • 2-(2-曱氧基-乙基胺基)-N-甲基-6_[4_(3-吡啶-3-基甲 基-腺基)-苯基]-於驗酿胺(η。51) • 2-(2-羥基-乙基胺基)·Ν-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基· 腺基)-苯基]-於驗醯胺(η。52) • Ν-曱基-2-(吡啶-3-基胺基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基_脲 基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°53) • Ν-甲基-2-(吡啶-4-基胺基)-6-[4-(3-吡啶-3-基曱基-脲 基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°54) • 4-乙基胺基-Ν-甲基-6-[4-(3-吡啶基曱基-脲基)·苯 基]-菸鹼醯胺(n°55) • 2-乙基胺基-N-曱基-6-[4-(3-n比啶-3-基-丙醯基胺基苯 基]-菸鹼醯胺(n°56) • 2-環丙基胺基-N-(2-旅0定-1-基-乙基)_6-[4-(3-〇比唆-3-基 甲基-脲基)-苯基]-於驗醯胺(11。57) • N-環丙基-2-環丙基胺基-6-[4-(3-°比。定_3_基曱基_脈基)_ 苯基]-菸鹼醯胺(η°58) • Ν-丁基-2-環丙基胺基-6-[4-(3-°比咬_3_基曱基_腺基)_苯 基]-菸鹼醯胺(η°59) • Ν-ί哀戊基-2-環丙基胺基- 6-[4-(3-°比。定-3-基曱基_脲基)_ 133958.doc -76- 200918056 苯基]-菸鹼醯胺(n°60) • 2-极丙基胺基-N-乙基- 6- [4-(3 -°比π定-3-基曱基-腺基)-苯 基]-菸鹼醯胺(η°61) • 3-乙基胺基-4'-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-聯苯-4-甲酸甲 基醯胺(η°62) . · 2-乙氧基-Ν-曱基-6-[4-(3-。比啶-3-基曱基-脲基)-苯基]- . 菸鹼醢胺(η°63) • 2-乙基胺基-Ν-吡啶-3-基曱基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-'脲基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°64) • 2-乙基胺基-Ν-η比啶-4-基曱基-6-[4-(3-吼啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°65) • 2-乙基胺基-Ν-。比啶-2-基甲基-6-[4-(3-η比啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°66) • 2-乙基胺基-Ν-0比〇定-4-基-6-[4-(3 - 0比。定-3…基甲基-腺 基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°67) /. . · 2-乙基胺基-Ν- °比。定-3-基-6-[4-{3 - Dtb σ定-3-基曱基-腺 基}-苯基]-菸鹼醯胺(η°68) • 2-乙基胺基-Ν-(3-哌啶-1-基-丙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基曱 基-脲基)-苯基]-菸鹼醢胺(η°69) • 2-乙基胺基-Ν-(2- °比π定-2-基-乙基)-6-[4-{3 -π比β定-3-基 甲基-脲基}-苯基]-菸鹼醯胺(η°70) • 2-乙基胺基-Ν-(1 -0比〇定-3-基-乙基)-6-[4-(3 -°比α定-3-基曱 基-脲基)-苯基]-菸鹼醢胺(η°71) • 2-乙基胺基-Ν-(2-吡啶-4-基·乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基曱 133958.doc -77- 200918056 0比0定-3-基-丙稀酿基胺 基-脲基)-苯基]-於驗醯胺(n。72) • 2-乙基胺基-Ν-甲基-6-[4-((Ε)-3. 基)-苯基]-於驗酿胺(η。73) • Ν-(2-二異丙基胺基_乙基)乙基胺基·6_[4…幻_3_吼 啶-3-基-丙烯醯基胺基)_苯基]_菸鹼醯胺(η。?#) • 2-乙基胺基-Ν-(2-派。定小基.乙基)_6_[4_(⑻_3“比咬_3_ 基-丙烯醯基胺基)-苯基]-菸鹼醯胺(η〇75) • 2-乙基胺基-Ν-(4-哌啶-1-基-丙基)_6_[4_(3_吡啶_3_基甲 基-脲基)-苯基]-於驗醯胺(Ν。76) • 2-乙基胺基-Ν-吡啶-2-基-6-[4-(3-吡啶_3_基甲基·脲 基)-苯基]•菸鹼醯胺(η°77) 啶-3-基曱基-脲 • 2-乙基胺基-5-敦-Ν-甲基-6-[4-(3-。比 基)-苯基]-菸鹼醯胺(η°78) 2- 乙基胺基-5· 定小基·乙基)_6_[4_(3“比咬 3- 基甲基-腺基)-苯基]-於驗酿胺(η〇79)
4_乙基胺基-2-[4-(3m-基曱基_脲基)_苯基]-喷咬 5-甲酸(2-0底°定-1-基-乙基)-酿胺(11。8〇) • 6-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基甲基)·脲基]_笨基}_2-乙基 胺基-N-(2-派啶-1-基-乙基)-菸鹼醯胺(n〇8l) • 2-乙基胺基-6-{4[3-(2-氟-吨啶_3_基甲基)_脲基]-苯 基}-Ν-(2-派。定-1 -基-乙基)-柊驗醯胺(η〇82) • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(6-曱基比啶_3_基甲基)_脲基]•笨 基}-Ν-{2-»底咬-1-基-乙基}-終驗酿胺(η〇83) •2-乙基胺基-:^-(2-哌啶-1-基-乙基)_6_{4_[3_(2,5,6_: 133958.doc -78- 200918056 氟-。比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基卜菸鹼醯胺(n〇84) • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(5-甲基-D比啶_3_基甲基)_脲基]_苯 基}-N-(2-派咬-1-基-乙基)-終驗醯胺(n〇85) • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(5-曱氧基_吡啶_3_基甲基脲基]_ 苯基}-N-(2-派唆-1 -基·乙基)-終驗醯胺(η〇86) • 6-{4-[3-(5-胺基比啶-3-基甲基)_脲基]_苯基卜2_乙基 胺基-Ν-(2-旅0定-1-基-乙基)-终鹼醜胺(η〇87) • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(5-氟-。比啶_3-基甲基)-脲基]_苯 基}->1-(2-0底〇定-1-基-乙基)-於驗醯胺(11。88) • 2-乙基胺基-6-{4_[3-(6-氟比咬_3-基甲基)-脲基]-笨 基}-]^-(2-派。定-1-基-乙基)-終驗酿胺(11。89) • 6-{4-[3-(6-二曱基胺基-0比咬-3-基曱基)_脲基]_苯基卜 2-乙基胺基-1^-(2-派0定-1-基-乙基)-於驗醯胺(11。9〇) • 6-{4-[3-(6 -氰基比°定-3-基曱基)-腺基]-苯基}_2_乙基 胺基-Ν-Ρ-β底咬-1-基-乙基)-於驗酿胺(n091) • 6-{4-[3-(6-第三丁氧基幾基胺基比咬-3 -基曱基)_腺 基]-苯基}-2-乙基胺基-菸鹼酸2-哌啶-1_基-乙酯(η〇92) • 6-{4_[3-(6-胺基比啶-3-基甲基)-脲基]•笨基卜2_乙基 胺基-於驗酸2-0辰D定-1-基-乙醋(η°93) • 2-乙基胺基-6-{4-{3-(6-曱基胺基-°比咬-3-基曱基)_脲 基}-苯基}-N-(2-旅咬-1-基-乙基)-於驗醯胺(η094) • 6-{4-[3-(6-胺基-5-甲基-0比啶-3-基甲基)-脲基苯基卜 2-乙基胺基-1^-(2-0底°定-1-基-乙基)-終驗酿胺(11。95) • 6-{4-[3-(6-胺基-0比0定-3-基甲基)_腺基]-苯基}_2_乙基 133958.doc -79- 200918056 胺基-N-(2_嗎琳-4_基-乙基)_於鹼醢胺(n。96) • 6-{4-[3-(6 -胺基-0比0定基曱基)-腺基]-苯基} -N-[2-(1,1-二側氧基-1-硫嗎琳-4-基)-乙基]-2 -乙基胺基-終驗 醯胺(n°97) • 6-{4-[3-(6-胺基-fl比咬-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-苯基 胺基-N-(2-哌咬-1-基-乙基)-於驗醯胺0。98) • 6-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基曱基)-脲基]-苯基}-2-環丙 基胺基-N-(2-娘咬-l-基-乙基)-於驗醯胺〇。99) • 6-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙基 胺基-Ν-(2-硫嗎#-4-基-乙基)-終驗醯胺(η。100) • 6-{4-[3-(6-乙醯基胺基比啶-3-基曱基)-脲基]-苯基}-2-乙基胺基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-菸鹼醯胺(11。101) • 6-{4-[(E)-3-(6-胺基比啶-3-基)-丙烯醯基胺基]-苯基}_ 2-乙基胺基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-菸鹼醯胺〇。102) • 6-{4-[3-(6-胺基-0比σ定-3-基曱基)-腺基]-苯基}-2 -乙基 胺基-N-[2-(l-侧氧基-1-硫嗎琳-4-基)-乙基]••於驗酿胺 (η°103) • 6-{4-[3-(6-胺基-咐《啶-3-基曱基)-脲基]-苯基}_2_乙基 胺基-Ν-(2-異丙基胺基-乙基)_於驗醯胺(η。〗〇句 • 4'-[3-(6-胺基-吡啶基曱基脲基]_3_乙基胺基_聯苯_ 4-甲酸(2-哌啶-1 -基-乙基)_醯胺(η。1〇5) • 4·-[3-(6-胺基-5-甲基^比啶_3_基曱基脲基]_3_乙基胺 基-聯苯-4-曱酸(2·哌啶基-乙基)_醯胺(η〇1〇6) • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(6-異丁醯基胺基-吡啶-3-基甲基)_ 133958.doc -80· 200918056 脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)_菸鹼醯胺(n〇1〇7) • 2 -乙基胺基-6-{4-[3-(6-異丙基胺基比咬_3_基甲基)_脲 基]-苯基卜Ν-(2-哌啶-1·基-乙基菸鹼醯胺(11。1〇8) • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(6-乙基胺基-吡啶_3_基甲基)_脲 基]-本基}-Ν-(2-派〇定-ΐ_基-乙基)_於驗酿胺(η〇ι〇9) • {5-[3-(4-{5-[2-{1,1-二侧氧基硫嗎啉_4_基)_乙基胺 曱醯基]-6-乙基胺基_。比啶_2_基卜苯基)_脲基甲基]_〇比 咬-2-基}-胺基曱酸第三丁酯(n〇11〇) • {5-[3-(4-{5-[2-{順-2,6-二甲基-嗎琳_4-基)-乙基胺甲醯 基]-6-乙基胺基-»比啶_2-基}-苯基)_脲基甲基]^比啶_2_ 基}-胺基曱酸第三丁酯〇。111) • 6_{4-[3-(6-胺基-吼啶-3_基曱基)_脲基]_苯基}_N•環丙 基-2-環丙基胺基-於驗醯胺(n。112) • 6-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基甲基)_脲基]•苯基}·Ν_ 丁基_ 2-環丙基胺基-终驗醯胺(η。113) • 6-{4-[3-(6-胺基·吧啶-3_基甲基)_脲基]_苯基卜Ν_[2· (順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基]·2_乙基胺基_菸鹼醯 胺(η0114) • 6-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基甲基)·脲基苯基卜2_乙基 胺基-Ν-(2-經基-乙基)-終驗醯胺(n。I。) • 6-{4-[3-(6-胺基-°比啶-3-基曱基卜脲基]_苯基卜2•吖丁 咬-1-基-N-(2_哌啶-1-基-乙基)_终驗醯胺(n〇116) • 6-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基甲基 >脲基]_苯基卜N_環戊 基-2-環丙基胺基_终驗醯胺(η。117) 133958.doc -81 · 200918056 • 6-{4-[3-(6-胺基-°比°定-3-基曱基)-脈基]-苯基}-2-環丙 基胺基-N-乙基-菸鹼醯胺(n°118) • 4'-[3-(6-胺基-β比咬-3-基曱基)_脲基]-3-環丙基胺基-聯 苯-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-醯胺〇。119) • 6-{4-[3-(6-胺基-u比啶-3-基曱基)_脲基]-苯基}_2·乙基 胺基-Ν-{2-曱氧基-乙基}-菸鹼醯胺〇。120) • 6-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基甲基)-脲基)-苯基卜Ν-(2-氮 雜環庚烷-1-基-乙基)-2-乙基胺基-菸鹼醯胺(η〇ΐ21) • 6-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基曱基)-脲基]-苯基}_2-乙基 胺基-Ν-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-菸鹼醯胺(η°ΐ22) • 2-乙基胺基-6-{4_[3-(6-側氧基_1,6_二氫-吡啶_3_基曱 基)-脲基]-苯基}-Ν-(2- °底°定-1-基·乙基)-於驗醯胺 (η°123) • 6_{4-[3-(2-胺基-吼啶-3-基曱基)-脲基]-苯基卜2_乙基 胺基-Ν-(2-旅咬-1-基-乙基)-於驗醯胺(η。124) • 6·{4-[3-(6-胺基比啶-3-基曱基}-脲基]-苯基卜2_乙基 胺基-:^-[2-(3-氟-'>比咯啶-1-基)-乙基]-於鹼醯胺(11。125) •2~{4-[3-(6-胺基-»比啶-3-基曱基)-脲基]-苯基}_4-乙基 胺基-0¾ °定-5-甲酸(2 -旅咬-1-基-乙基)-酿胺(η。126) • 2_{4-[3-(6-胺基比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}_4·環丙 基胺基-嘴咬_5_曱酸(2-旅咬-1-基-乙基)-醯胺(η。127) • 6-{4-[3-(6-胺基-D比咬-3-基曱基)-脲基)-苯基卜ν_(2-口底 。定-1-基-乙基)_2_〇比υ各咬-1-基-於驗醯胺(η°ΐ28) • &-{4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-笨基卜3,4,5,6_ 133958.doc -82- 200918056 四氫-2H-[1,2’]聯吡啶_3’甲酸(2_哌啶_卜基-乙基)_醯胺 (n°129) 表Ϊ中所述之化合物已形成藥理學試驗之主題,該等試 驗使測定抗癌劑活性成為可能。其在以下腫瘤系上活體外 測試:HCT116(ATCC-CCL247)及 PC3(ATCC-CRL1435)。 根據 Fujishita T.等人,Oncology, 2003,64(4),399-406,使 用3-(4,5-二f基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺 基苯基)-2H-四唑鏽(MTS),在測試中測定細胞增殖及生存 力。在該測試中,量測在培養測試化合物72小時後,活細 胞將MTS轉化成有色化合物之線粒體容量。將產生細胞增 殖及生存力之50%損失之化合物濃度記錄為IC5〇。
表II 化合物編號 HCT116 (nM) PC3 (nM) 5 1.8 0.8 12 19 113 13 0.1 0.2 ~ 17 294 266 19 34 28 22 0.1 0.1 23 0.1 0.1 25 2.2 1.7 — 26 6.3 4.4 33 0.37 0.3 47 11 10 49 331 316 51 77 78 55 35 45 133958.doc -83- 200918056 62 2.5 1.2 74 116 21 81 0.1 0.1 103 1.8 3 107 221 105 108 271 345 114 0.1 0.1 對表I中之化合物而言,關於HCT116及PC3系,發現<10 000 nM( 10 μΜ)之IC5G。觀察到,一些化合物顯示<5〇〇 nM 之IC5〇值,一些極具活性,其具有0.1 nM之IC5G(參考表II 中之值)。因此,化合物產生腫瘤細胞之增瘦及生存力之 損失且因此具有抗癌活性。 133958.doc 84·
Claims (1)
- 200918056 十、申請專利範圍: 1. 一種式(I)化合物:• A表示烷氧基; • Z及Z’分別地表示N及CH ; N及CF ; N及N ; CH及 CH ; CH及 N ; • L 表示 _CH=CH_ 或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-基團,其 中該Y基團(連接於該〇◦)表示氧原子或_NH•基團且11為 在1至4之範圍内之整數; • Ri及因此為: (i) 表示: -氫原子; •硯需要經一或多個齒素原子取代之芳基; 雜芳基; _ (<:3<6)環烷基; (C1、C6)烷基,其視需要經以下基團取代: 〇〜或多個羥基或(Ci-CJ烷氧基,較佳(Ci C4)烷氧基; ο芳基; 133958.doc 200918056 〇 (C3-C6)環烷基; ο雜芳基; 0雜環烷基; 〇 -NRaRb基團’其中Ra&Rb彼此獨立地表示氣 原子或((VC6)烷基,較佳(CrCO烷基,或 連同其所連接之該氮原子一起形成視需要包 含另一氮原子之雜環烷基; 且R’l表示氫原子或(Ci_C6)烷基; 或 基⑴)心及尺,!連同其所連接之氮原子一起形成雜環烷 • R2表示-q-r4基團; • Q表示氧原子或-NH-基團; • 表示: -氫原子; K -雜芳基; • (C3-C6)環烷基; _ (C!-C6)烷基,其視需要經以下基團取代: 〇 一或多個羥基或(CVC6)烷氧基,較佳(c^c 烷氧基; 1 4) 0雜芳基; 0雜環烷基; 〇 -NRcRd基團,其中心及以彼此獨立地表示氫 原子或(C〗-C:6)烷基或連同其所連接之該氮$ 133958.doc 200918056 子一起形成視需要在該環中包含諸如氮或氧 原子之另一雜原子或-s(o)q基團(q=〇、 之雜裱烷基,且其視需要經一或多個取代基 取代,當存在若干該等取代基時,其彼此相 同或不同的,該等取代基選自鹵素原子或_ 〇H; (CVC4)烧氧基或(Ci_c4)烧基; • R3表不該吡啶環之至少一個取代基,該取代基選 自氫或I原子或(Cl_c4)烷基、(Ci_c4)烷氧基…〇H、_ CN或-NReRf基團’ 表*氫原子或(c】_C4)烧基 或Re表示氫原子且Rf表示(Ci_C4)烷基、_c(=〇)〇(c】_C4) 烧基或-(:(=0)((^-(:4)烷基。 2· —種下式化合物:其中: • A表示(CVC6)烷氧基或_NRlR,丨基團; • Z及Z’彼此獨立地表示N或CH ; • L表示-CH=CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-基團,其 中該Y基團(連接於該C=0)表示氧原子或_NH_基團且η為 在1至4之範圍内之整數; • Ri及因此為: 133958.doc 200918056 (i) Ri表示: -氫原子; •視需要經一或多個鹵素原子取代之芳基; -雜芳基; -(C3-C6)環娱* 基, -(Ci-C6)炫基’其視需要經以下基團取代: 〇 —或多個羥基或(CVC6)烷氧基,較佳(Ci_ C4)炫氧基; 〇芳基; 〇 (C3-C6)環烷基; 〇雜芳基; 〇雜環烷基; 〇 -NRaRb基團,其中1及心彼此獨立地表示氫 原子或(CVC6)烷基,較佳(Ci_C4)烷基,或 連同έ亥氮原子一起形成視需要包含另一氮原 子之雜環烧基; 且R’i表示氫原子或(Ci-CJ烷基; 或 連同該氮原子一起形成雜環烷基; • R2表示(C丨-C6)烷氧基,較佳(C丨_C4)烷氧基或_NHR4 基團; • R3表示氫或氟原子或-nh2基團; • R4表示: -氫原子; 133958.doc 200918056 -雜芳基; -(c3-c6)環烷基; • (Cl-C6)烷基’其視需要經以下基團取代: 〇 -或多個經基或(CVC6m氧基,較佳(Ci. c4)烷氧基; 0雜芳基; 0雜環烷基; 0 -NRcRd基團’其中RjRd彼此獨立地表示氮 原子或(Cl_C6)烷基或連同該氮原子一起形成 視需要包含另一氮原子且視需要經一或多個 取代基取代之雜環烷基,當存在若干該等取 代基時,其為相同或不同的,該等取代基選 自:羥基;(CVC6)烷氧基,較佳(c】_c4)烷 氧基;(C】-C6)烷基,較佳(c】_c4)烷基;或 函素原子。 3.如請求項1或2之化合物,其特徵在於^為: 〇本基,其視需要經氟原子或3 -或4-°比咬基;環丙基; % 丁基,環戊基;或環己基取代; 0 (C!-C6)烷基; 〇 (Ci-c6)烷基,其經一或多個_0H或(Cl_c4)烷氧基取 代; 〇 (C丨-C0)烷基’其經苯基;環丙基,· 2-或3-、4-«比。定 基;或2-四氫呋喃基取代; 〇 (CVC6)烷基’其經-NRaRb基團取代,其tRa&Rb彼此 133958.doc 200918056 獨立地表示氫原子或(c]_c6)烷基,較佳(C】_C4)烷基或 連同該氮原子一起形成吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基或 N-RCVCd烷基]哌啶基。 4 ·如明求項3之化合物,其特徵在於心為以下基團之MeO CH2CH2〇H ; -CH2CH2〇Me ; Ο Me2N 5.如請求項1或2之化合物,其特徵在於Ri&R、一起形成〇比 咯啶基。 6. 如請求項1或2之化合物,其特徵在於^及^^一起形成哌 啶基或吖丁啶基。 7. 如請求項1之化合物’其特徵在於化表示_NHR4基團,其 中R4表示: 〇 3·或4-»比啶基、環丙基或環戊基; 〇 (G-C6)烷基; 〇 (Α-(:6)烷基,其經一或多個_〇H或(Ci-CJ烷氧基取 代; 〇 (Ci-C6)烷基,其經2-、3-或4-吡啶基取代; 〇 (Cl-C6)炫基,其經嗎琳基、〇比P各唆基、σ底嗪基、旅咬 基或4-N-[(Ci-C4)烧基]旅。定基取代; 〇 (CVCd烷基,其經-NRcRd基團取代,其中R«^Rd彼此 獨立地表示氫原子或(Ci-Ce)烷基或連同其所連接之該 氮原子一起形成β比洛咬基、旅β定基、σ底嗪基或N-[(C!- 133958.doc -6 - 200918056 c4)烷基]哌嗪基,其視需要經一或多個取代基取代, 當存在若干該等取代基時,其彼此相同或不同的,該 等取代基選自:-OH ; (CVC4)烷氧基;(CVC4)烷基; 或鹵素原子。 8. 如請求項1之化合物,其特徵在於R2表示-NHR4基團,其 - 中R4表示: 〇該2 -α比α定基, 〇 (C]-C6)烷基,其經-NRcRd基團取代,其中R<^Rd彼此 f' % 獨立地表示氫原子或(Ci-CJ烷基或連同其所連接之該 氮原子一起形成氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、 1-側氧基硫嗎啉基或1,1-二側氧基硫嗎啉基。 9. 如請求項7或8之化合物,其特徵在於該-NReRd基團選 自:3 -經基D底D定基、4 -經基旅13定基、4,4' -二氟11底咬基、 4-甲氧基哌啶基、2-曱基吡咯啶基、順-2,6-二曱基嗎啉 基或3-氟吼咯啶基。 , 1 0.如請求項7之化合物,其特徵在於R2選自: kj MeO ' H〇 〆._广〜. » * ' ';;iPrN^ ; ^ ; -NHCH2CH2OH ; -NHCH2CH2OMe; H ; H ; -NHC(CH2OH)3:133958.doc 200918056 «*ΝΗ+ e^CH,CHsNH 十_σ 11.如叫求項7或8之化合物,其特徵在於Rz選自:12. 如明求項之化合物,其特徵在於&表示_〇R4基團, 其中R4表示(CVC4)烷基。 13. 如明求項!或2之化合物,其特徵在於&表示_〇R4基團, 其中R4表示經-NRcRd基團取代之(Ci_c4)烷基,其中心及 其特徵在於R2表示 Rd一起形成哌啶基。 14.如請求項13之化合物〇〜0, 1 5.如明求項1或2之化合物,其特徵在於: •R!及R'l彼此獨立地表示氫原子或(Cl_C6)烷基; -Q表示·ΝΗ-基團; -R4表示氫原子或(c^-co烷基。 16_如請求項丨5之化合物’其特徵在於心表示(Ci_c6)烷基且 R、表示氫原子或心及尺、表示2個(Ci_C6)烷基。 17.如請求項丨或2之化合物,其特徵在於: 133958.doc 200918056 -Ri及R’i彼此獨立地表示氫原子或烷基; -Q表示該-NH-基團; -R·4表示(Ci-C6)院基,其經以下基團取代: 〇 —或多個-OH或(CVC6)烷氧基,較佳(CVC4)烷 氧基; 〇該-NRcRd基團,其中心及化彼此獨立地表示氫 原子或(Ci-C6)烧基或連同其所連接之該氮原子 一起形成選自以下基團之雜環烷基:吡咯啶 基、哌啶基、哌嗪基或N_[(Cl_C4)烷基]哌嗪 基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、丨_側 氧基硫嗎啉基、1,1-二側氧基硫嗎啉基、3_或4_ 經基派啶基、4,4,-二氟哌啶基、4-甲氧基哌咬 基、2-甲基吼咯啶基、順_2,6_二曱基嗎啉基或 3 -氣σ比洛σ定基。 18_如請求項1或2之化合物,其特徵在於: •Ri表示(C「C6)烷基’其經以下基團取代: 〇 —或多個-OH或(CVC6)烷氧基,較佳(Ci_C4)燒 氧基; 0 _NRaRb基團’其中118及Rb彼此獨立地表 里L 子或(Ci_C6)烧基’較佳((^-C4)烧基或連同其所 連接之該氮原子一起形成選自以下基團之雜王署 烧基:°比π各咬基、旅嗪基、α底咬基或N- [(C丨c ) 烷基]哌啶基; _R、表示氫原子; 133958.doc 200918056 -Q表示該_NH_基團; -R4表示(Cl_C6)烷基。 19. 如請求項1或2之化合物,其特徵在於: 、-Ri表示(Ci-C6)烷基,其經苯基或2_、3·或4_吡啶基取 代; -R'i表示氫原子; •Q表示該-NH-基團; -R4表示(CVC6)烷基。 20. 根據請求項1或2之化合物,其特徵在於: _Ri表示(C3-C6)環烷基; -R’i表示氫原子; -Q表示該-NH-基團; •尺4表示(CVC6)烷基或(C3-C6)環烷基。 21 ·如凊求項1或2之化合物,其特徵在於: -Ri表不苯基或3 -或4 -°比α定基; -R'i表示氫原子; -Q表示該-NH-基團; 表示(CVC6)烷基。 22·如請求項1或2之化合物,其特徵在於: _Ri表示視需要經一或多個鹵素原子取代之苯基; -R'i表示氫原子; -Q表示該-NH-基團; 表示(CVC6)烷基,其視需要經該_N /b ^ c Μ I園取 代,其中Rc&Rd連同其所連接之該氮原子一起形成選自 133958.doc 1Λ 200918056 d比咯咬基或旅啶基之雜環院基。 23·如請求項1或2之化合物,其特徵在於: -Ri及RS彼此獨立地表示氫原子或(C「C6)烷基; -Q表示-NH-基團; _R4表示經2-、3-或4-吡啶基取代之(Cl_C6)烧基; 24. —種式(I’)化合物:其中Ri、R'〗、R_2、L及R_3係如請求項i至23中任一項中所 定義。 25· —種通式之化合物:(I”) 八中Ri、R'〗、R_3及R_4係如請求項j至23中任一項中所定 義。 26·如睛求項1、2、7、8、10、24及25中任一項之化合物, ,、特徵在於 L 表示該-CH2NH-、-CH2〇-、-CH2CH2-或 133958.doc 200918056 -CH-CH-基團,較佳&_cH2NH-基團。 27. 如請求項1、2、7、8、10、24及25中任一項之化合物, 其特徵在於I表示氫原子或該-NH2基團’其較佳為在吼 啶環上之位置6中。 28. 如請求項1、2、7、8、10、24及25中任一項之化合物, 其呈鹼形式或呈酸之加成鹽形式或呈水合物或溶劑合物 形式。 29· —種選自以下化合物之一之化合物: • 2-乙基胺基-iV-曱基-6-[4-(3-°比啶-3-基甲基-脲基)-苯 基]-終驗酿胺 • 2-乙基胺基-644^3^比啶_3-基甲基-脲基)_苯基]_n-(2-°比鳴咬-1-基-乙基)_於驗醯胺 • 2·胺基-N-甲基-6-[4-(3-0比咬-3-基甲基-脲基)-苯基]-終 驗醯胺 • 2-乙基胺基-N-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-。比 啶-3-基甲基-脲基)_苯基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-6-[4-(3-°比啶-3-基甲 基-脲基)-苯基]-於驗醯胺 • N-曱基-6-[4-(3-吼啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-(2-吼咯 °定-1-基-乙基胺基)-終驗酿胺 • 2-(2-二曱基胺基-乙基醯胺)_N-甲基-6-[4-(3-°比啶-3-基 曱基-脲基)-苯基]-终驗酿胺 • N-(2-二異丙基胺基-乙基)_2_乙基胺基-6-[4-(3-吡啶-3-基曱基-脲基)-苯基]-终驗酿胺 133958.doc -12· 200918056 • N-(2·二曱基胺基-乙基)-2_乙基胺基_6_[4_(3•吡啶_3基 曱基-脲基}-苯基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-N-(l-曱基-哌啶-4-基甲基吡啶-3 基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 • N-甲基-2-[2-(4-甲基-旅嗪-1-基)-乙基胺基]_6_[4_(3-比 啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 • N-甲基-2-[(吡啶-3-基曱基)-胺基]-6-[4-(3-°比0定基甲 基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 ^ Λ ψ • 2-乙基胺基-#-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-。比% 签 基-脲基)-苯基]-於驗醯胺 • N-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)-胺基]-6-[4-(3-°比啶基甲 基-腺基)-苯基]-於驗酿胺 Α Ψ • N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-6-[4-(3-吡啶_ - 土 基-脲基)-苯基]-终驗醯胺 • 2-乙基胺基-6_[4_(3_0比咬_3_基甲基·脲基)-表基]於 醯胺 • N-甲基-2-(2-哌啶4_基_乙基胺基)_6_[4-(3-吡啶基曱 基·腺基)_苯基]-菸鹼醯胺 • 2_乙基胺基-N-[2-(4·異丙基·哌嗪基)-乙基]-6-[4-(3-。比变-3-基甲基·脲基)_苯基]_菸鹼醯胺 • 2-苄基胺基-N-甲基_6·[4_(3_吡啶_3_基甲基-脲基)-苯 基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基甲基-吡咯啶―卜基)-乙基]-6-[4-(3-°比啶_3_基甲基·脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 133958.doc -13- 200918056 6-{4-[3-(6 -胺基-α比σ定-3-基曱基)-腺基]-苯基}-2-乙基 胺基-N-甲基-菸鹼醯胺 N-曱基-2-苯基胺基-6-[4-(3 - °比0定-3 -基曱基-腺基)-苯 基]-於驗醢胺 2-環丙基胺基-N-曱基-6-[4-(3-»比啶-3-基甲基)-脲基)-苯基]-於驗龜胺 2-胺基-6-[4-(3-吼啶-3-基曱基-脲基)-苯基]-菸鹼醢胺 2-二乙基胺基-N-曱基-6-[4-(3-吡啶-3-基曱基-脲基)-苯 基]-菸鹼醯胺 2-乙基胺基-N-(2-羥基-乙基)-6-[4-(3-吼啶-3-基曱基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 2-乙基胺基-iV~(2-曱氧基-乙基)-6-[4-(3 -α比π定-3-基曱 基-腺基)-苯基]於驗酿胺 2-乙基胺基-6- [4-(3 -。比α定-3-基曱基-腺基)-苯基]-於驗 酸乙酯 [4-(6-乙基胺基-5-甲基胺甲醢基比啶-2-基)-苯基]-胺 基曱酸吡啶-3-基曱酯 2-乙基胺基-N-甲基-6-{4-[3-(2-吼啶-3-基-乙基)-脲基]-苯基}-菸鹼醯胺 2-乙基胺基-N-(2-異丙基胺基-乙基)-6-[4-(3 -α比咬-3-基 甲基-腺基)_苯基]-於驗酿胺 • Ν-(6-胺基己基)-2-乙基胺基- 6- [4-(3 -吼0定-3-基曱基_ 脲基)-苯基]-菸鹼醢胺 • 2-苯基胺基-6-[4-(3-吼啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-Ν-(2- 133958.doc -14- 200918056 吡咯啶-1 -基-乙基)-菸鹼醢胺 • 2·乙基胺基-N-(2-羥基-1,1-雙-羥基甲基_乙基)_6_[4_(夂 0比0定-3-基曱基-脈基)-苯基]'於驗酿胺 • 2-異丙基胺基-N-甲基-6-[4-{3-%啶_3_基甲基-脲基> 苯基卜菸鹼醯胺 - · 2-環己基胺基-N-甲基-6-[4-(3-n比喷基甲基-脲基苯 基]-菸鹼醯胺 1環戊基胺基-N-甲基-6-[4_(3_吡啶-3-基曱基-脲基)_苯 、 基]-菸鹼醯胺 • 2-環丁基胺基-N-甲基-6-[4-(3-吼啶_3_基甲基_脲基)_苯 基]-菸鹼醯胺 • 2-苯基胺基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)_6_[4_(3_吡啶_3_基甲 基-脲基)-苯基]-於驗酿胺 • 2·乙基胺基-N-[2-(4-羥基·哌啶_丨_基)_乙基]_6_[4_(3_吡 °定-3-基曱基-脲基)-苯基]-於驗酿胺 ί · Ν_[2_(4,4_二氣-派啶小基)_乙基]·2-乙基胺基_6·[4·(3_ 0比°定-3-基甲基-脲基)_苯基]_於驗醯胺 • 2-乙基胺基-Ν-[2-(3-經基-旅啶小基)_乙基]_6_[4_(3_d比 °定-3-基甲基-腺基)-苯基]_終驗醯胺 • 2-乙基胺基-N-[2-(4-甲氧基-娘啶]基)_乙基]6_[4_(3_ 。比啶-3-基曱基-脲基)_苯基]•菸驗醯胺 • 2-(3-氣-苯基胺基)_N_(24啶小基-乙基)_6_㈣3』比 啶-3-基曱基-脲基)_苯基]_菸鹼醯胺 • 2-(4-氟-苯基胺基)·Ν_(2_哌唆·丨_基-乙基)冬[Η%吼 133958.doc -15· 200918056 °定-3-基甲基-脲基)-苯基]-終驗醯胺 • 2-(2-氣-苯基胺基)-Ν_(2·呢啶基-乙基)冬[4七_吼 咬-3-基甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 • 4·乙基胺基_2_[4_(3_吼。定_3_基甲基-腺基 >苯基卜喷咬· 5-甲酸甲基醯胺 • 2-(環丙基甲基-胺基)_N_甲基_6_[4_(3_π比啶^基甲基_ 腺基)-苯基]-於驗酿胺• Ν-甲基-6_[4_(3κ3_基甲基.腺基)_苯基]_2七各咬_ 1 -基-於驗醢胺 • Ν-曱基-6-[4_(3·β比咬_3_基甲基_脲基)_苯基]_2_[(四氣咬 喃-2-基甲基)-胺基]-菸鹼醯胺 • 2-(2-曱氧基-乙基胺基)七-曱基基甲 基-脲基)-苯基]-終驗醯胺 • 2-(2-羥基-乙基胺基)_N_甲基_6_[4·(3_吡啶基甲基_ 脲基)-苯基]-终驗酿胺 • Ν-甲基-2十比啶_3_基胺基)_6_[4_(3“比啶_3_基甲基-腺 基)-苯基]-終驗醢胺 • Ν·甲基-2-(吡啶_4_基胺基)_6_[4_(3_吡啶_3_基曱基-脲 基)-苯基]-终驗醯胺 • 4-乙基胺基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶_3_基甲基_脲基)_苯 基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-N-曱基-6-[4-(3-吡啶-3-基-丙醯基胺基)_苯 基]-菸鹼醯胺 • 2-環丙基胺基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)_6_[4_(3_吡啶_3_基 133958.doc •16· 200918056 甲基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 • N-環丙基-2-壞丙基胺基- 6- [4-(3 - °比D定-3 -基甲基-腺基)-苯基]-菸鹼醯胺 • N- 丁基-2-環丙基胺基-6-[4-(3 -n比咬-3-基曱基-腺基)-苯 基]-於驗醯胺 • N·壤戊基-2-壤丙基胺基- 6- [4-(3 -。比α定-3-基曱基-腺基)-苯基]-菸鹼醯胺 • 2-ί哀丙基胺基-Ν-乙基- 6- [4-(3 -π比°定-3-基曱基-腺基)-本 r \ 基]-於驗醯胺 • 3-乙基胺基-4'-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-聯苯-4-甲酸甲 基醯胺 • 2-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吼啶-3-基曱基-脲基)-苯基]- 於驗醯胺 • 2-乙基胺基-N-π比。定-3-基甲基- 6- [4-(3 - °比0定-3-基甲基_ 脲基)-苯基]-柊驗醯胺 • 2-乙基胺基-N-α比0定-4-基甲基- 6- [4-(3 -π比咬-3-基曱基- 腺基)-苯基]-終驗醯胺 • 2-乙基胺基-Ν·吡啶-2-基甲基-6·[4·(3-吡啶-3·基甲基-腺基苯基]_於驗酿胺 • 2-乙基胺基-Ν-。比°定-4·基- 6- [4-(3 - °比σ定-3 -基曱基-脈 基)-苯基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-Ν- °比σ定-3-基-6-[4-{3 - °比°定-3-基甲基-脈 基}-苯基]-於驗醢胺 • 2-乙基胺基-Ν-(3_派咬-1 -基-丙基)-6-[4_(3 -0比°定-3·基曱 133958.doc -17- 200918056 基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-N-(2- °比。定 2-基-乙基)-6-[4·{3 -°比°定-3-基 曱基-脲基}_苯基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-Ν·(1 -吼。定-3·基-乙基)-6-[4-(3 -。比σ定-3-基甲 基-脲基)-苯基]-终驗醯胺 • 2-乙基胺基-Ν-(2-°比ϋ定-4-基-乙基)-6·[4-(3 -°比咬-3·基曱 基-脲基)-苯基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-Ν-曱基-6-[4_((Ε)-3-吼啶-3-基-丙烯醯基胺 基)-本基]_於驗酿胺 • Ν-(2-二異丙基胺基-乙基)-2-乙基胺基-6-[4-((Ε)-3比 啶-3-基-丙烯醯基胺基)-苯基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-N-(2-派°定-1 -基-乙基)_6-[4-((E)-3 -^比°定-3· 基-丙烯醯基胺基)-苯基]-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-N-(4-派。定-1 ·基-丙基)-6-[4-(3 -。比σ定-3-基曱 基-脈基)·苯基]'於驗酿胺 • 2-乙基胺基-Ν·σ比〇定-2-基-6·[4·(3 - σ比。定-3·基曱基-脈 基)_本基]-於驗酿胺 • 2-乙基胺基-5-氟-Ν-曱基-6-[4·(3-吡啶-3-基甲基·脲 基)-苯基]•於驗酿胺 • 2-乙基胺基-5-氣-Ν-(2 -略°定-1 -基-乙基)-6-[4-(3 -ϋ比°定_ 3-基甲基-脲基:l·苯基]-菸鹼醯胺 • 4-乙基胺基-2-[4·(3-。比啶-3-基曱基-脲基)·苯基]-嘧啶-5-曱酸(2-哌啶-1-基·乙基)-醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基曱基)-脲基]-苯基}-2-乙基 133958.doc • 18- 200918056 胺基-N-(2-^ °定-1-基-乙基)·終鹼酿胺 • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(2-氟-"比啶-3-基曱基)_脲基]-苯 基}-1^-(2-哌啶-1-基-乙基)·菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(6-曱基—比啶-3-基曱基)_脲基]-笨 基}->4-{2-哌啶-1-基-乙基}-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-(4-[3_(2,5,6_三 氟-η比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-菸驗醯胺 • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(5-曱基比啶-3-基甲基)_脲基]•笨 基}-Ν-(2-派咬-1-基-乙基)-終驗酿胺 • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(5-甲氧基比啶-3-基曱基)_脲基]-苯基} - Ν-(2-π>/^· 咬-l-基-乙基)-終驗酿胺 • 6-{4-[3-(5-胺基比啶-3·基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙基 胺基-Ν-(2-旅咬-1-基-乙基)-終驗酿胺 • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(5-氟啶-3-基甲基)-脲基]-苯 基}-1^-(2-0底0定-1-基-乙基)-終驗酿胺 • 2-乙基胺基-6·{4-[3-(6-氟- η比啶-3-基甲基)-脲基]-笨 基} -Ν-(2-0底°定-1-基-乙基)-終驗酿胺 • 6-{4-[3-(6-二甲基胺基-吼啶_3_基甲基)-脲基]_苯基卜 2-乙基胺基-Ν-(2-哌啶-1-基-乙基)_菸鹼醯胺 • 6-{4-[3-(6-氰基-吼啶-3-基甲基)_脲基]_苯基卜2_乙基 胺基-N-(2-旅啶-1 -基-乙基)-菸驗醯胺 • 6-{4-[3-(6-第三丁氧基羰基胺基-吡啶_3_基甲基)_脲 基]-苯基}-2-乙基胺基-於驗酸2-。底咬_1_基_乙画旨 • 6-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基甲基)_脲基]_苯基卜2_乙基 133958.doc •19- 200918056 胺基-菸鹼酸2-哌啶-1-基-乙酯 • 2-己基胺基-6-{4-{3-(6·曱基胺基-吼啶-3-基甲基)_脲 基}-苯基}-Ν-(2-哌啶-1-基-乙基)_菸鹼醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-5-甲基-吼啶-3-基曱基)-脲基]-苯基卜 2 -乙基胺基-Ν-(2-°底啶-1-基-乙基)_於驗醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-D比°定_3_基f基)-脲基]-苯基}-2-乙基 胺基-N-(2-嗎琳-4-基-乙基)-於驗醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-0比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(1,1 -二側氧基-1-硫嗎淋-4-基)-乙基]-2-乙基胺基-终驗 醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-苯基 胺基-Ν-(2-0底咬-1_基-乙基)-於驗酿胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-0比0定基甲基)-腺基]•苯基卜2-環丙 基胺基-Ν-(2-哌啶-卜基-乙基)-菸鹼醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基曱基)-脲基]-苯基}_2_乙基 胺基-N-(2-硫嗎淋-4-基-乙基)-於驗酿胺 • 6-{4-[3-(6-乙醯基胺基比β定-3-基曱基)·脲基]_苯基卜 2-己基胺基-Ν-(2-°底咬-1-基-乙基)-於驗醢胺 •6-{4-[(£)-3-(6-胺基-°比咬-3-基)-丙烯醯基胺基]_苯基}_ 2 -乙基胺基-Ν-(2-旅°定-1-基-乙基)-於驗酿胺 •6-{4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-脲基]_苯基卜2_乙基 胺基-Ν-[2-(1-側氧基-1-硫嗎啉-4-基)-乙基]-菸鹼醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-0比咬-3-基曱基)_脲基]_笨基卜2-乙基 胺基-N-(2 -異丙基胺基-乙基)-終驗醯胺 133958.doc -20- 200918056 • 4,-[3-(6-胺基--比啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙基胺基-聯笨_ 4-曱酸(2-哌啶-1 -基-乙基)·醯胺 • 4,-[3-(6-胺基-5-曱基比咬_3_基甲基)-脲基]-3-乙基胺 基-聯苯-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)~醯胺 • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(6_異丁酿基胺基-吼啶-3-基曱基 脲基]-苯基}-Ν-(2-哌啶基·乙基)-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(6-異丙基胺基^比啶_3_基曱基)_腺 基]-苯基}-Ν-(2-哌啶-1-基-乙基)-菸鹼醯胺 • 2-乙基胺基-6-{4-[3-(6-乙基胺基比啶-3-基曱基)_脲 基]-苯基}-Ν-(2-哌啶-1-基-乙基)-菸鹼醯胺 • {5-[3-(4_{5-[2-(1,1-二側氧基_1_硫嗎啉-4-基)-乙基胺 曱醯基]-6-乙基胺基比咬-2-基卜笨基)-脲基甲基]-吡 啶-2-基}-胺基曱酸第三丁醋 • {5-[3-(4-{5-[2-(順-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-乙基胺甲醯 基]-6-乙基胺基-吡啶-2-基} 苯基)-脲基曱基]-吡啶_2_ 基}-胺基曱酸第三丁酯 • 6-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-Ν-環丙 基-2-環丙基胺基-终驗酿胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基曱基)_脲基]-苯基}-Ν-丁基-2 -環丙基胺基··於驗酿胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-¾啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-义[2-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)_乙基]-2-乙基胺基-菸鹼醯 胺 • 6-{4-[3-(6 -胺基-11比π定-3-基曱基)-脈基]-苯基}'-2-乙基 133958.doc -21 - 200918056 胺基-N-(2-經基-乙基)-终驗酿胺 • 6-{4-[3-(6-胺基^比啶-3-基甲基}-脲基]-苯基}-2-吖丁 0定-1-基-N-(2-哌咬-1·基-乙基)_於驗醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基卜N-環戊 基-2-〗哀丙基胺基-於驗酿胺 • 6-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-環丙 基胺基-Ν -乙基-於驗酿胺 • 4’-[3-(6·胺基-η比啶-3·基甲基)-脲基]-3-環丙基胺基-聯 苯-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-哺啶-3-基曱基)-脲基]-苯基}_2_乙基 胺基-Ν-{2-甲氧基-乙基}-菸鹼醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-β比啶-3-基甲基)-脲基)·苯基卜ν-(2-氮 雜環庚規-l-基-乙基)-2 -乙基胺基-於驗酿胺 • 6·{4-[3-(6-胺基比啶-3-基曱基)-脲基]_笨基卜2_乙基 胺基-Ν-(2-π比°各°定-1-基-乙基)-终驗醯胺 • 2-乙基胺基_6-{4-[3-(6-側氧基-1,6 -二氯_n比〇定_3_基甲 基)-脲基]-苯基}-Ν-(2-哌啶-1-基-乙基)·菸鹼醯胺 • 6-{4-[3-(2-胺基比咬-3-基曱基)-脲基]-笨基}·2·乙基 胺基-Ν-(2-哌啶-1-基-乙基)-菸鹼醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基_π比啶-3-基曱基卜脲基]-苯基卜2_乙基 胺基-Ν-[2-(3-氟比略°定_卜基)·乙基]-於鹼醮胺 • 2-{4-[3-(6-胺基比啶-3-基曱基)-脲基]_笨基卜4_乙基 胺基密咬-5-甲酸(2 -旅咬-1-基-乙基)-酿胺 • 2-{4-[3-(6-胺基-吼啶-3-基曱基)-脲基]_笨基卜4_環丙 133958.doc • 22- 200918056 基胺基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-醯胺 • 6-{4-[3-(6-胺基-吡啶-3-基甲基)-脲基)-苯基}-N-(2-哌 啶-1-基-乙基)-2-吡咯啶_ι_基-菸鹼醯胺 • 6·-{4-[3·(6-胺基-吼啶-3-基甲基)-脲基)-苯基}-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2']聯吡啶_3'_甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-醯胺 其呈驗形式或呈酸之加成鹽形式或呈水合物或溶劑合 物形式。 30. —種製備下式化合物之方法:其包括於把複合物(較佳呈(0)或(11)氧化態)及視需要 於鹼存在下,使下式化合物 Hal 人/NRiR,, 與式 OK I B、,其中式 Ri、RS、R3、R4、L、 任一項中所定義,Hal表示_ 或院基或芳基,其視需要彼ώ 之化合物偶合 I、R4、L、Ζ及Ζ’係如請求項1至29中 ,Hal表示鹵素原子且K及K,表示氫原子 其視需要彼此連接,連同該硼原子及該 133958.doc -23· 200918056 2個氧原子一起形成5至7員環。 31_如請求項3〇之方法,其特徵在於使用以τ_Β(〇κ)(〇κ,)基 團之一:人 ο 32. —種製備下式化合物之方法:.1 八包括使式之化合物與R4NH2宜在酸活 化劑(較佳為BOP)存在下反應’其中式Ri、、r3、 33.4 L、Z及Z'係如請求項1至29中任一項中所定義。 種製備下式化合物之方法:其包括使式之化合物 133958.doc -24- 200918056 之化合物ρ4 在可以引入,’c=〇"單元之藥劑及視 應’其中式 R,、R、、R3、r4、L、z 至29中任一項中所定義。 34. 如:求項33之方法,其特徵在於該可以引入"〇〇"單元 之藥劑為光氣、三光氣或碳酸Ν,Ν,_二琥賴亞胺醋。 ί X 與式需要於驗存在下反 、Z'及η係如請求項ί 35. —種製備下式化合物之方法:之化合物 其包括分別使式之化合物 宜在酸活化劑(較佳ΒΟΡ)存在下反應,其中式心、、 、Z及Z係如s青求項ί至29中任一項中所定義。 36.如請求項30至35中任一項之方法,其特徵在於當^及/或 R4包含一級或二級胺官能基時,使用保護基PG(較佳為 BOC)來保護後者,該保護基隨後在後續脫除保護基階段 期間釋放。 133958.doc •25· 200918056 37. —種下式化合物:B、οκ_ 八中 L表 tf-CH=CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n_Ymj,其中 該γ基團(連接於遠C=〇)表示氧原子或_NH基團且n為在1 至4之範圍内之整數,R3係如請求項1、2或27中所定 義,且K及K’表示氫原子或烷基或芳基,其視需要彼此 連接連同該硼原子及該2個氧原子一起形成5至7員 環。 38.如請求項37之化合物,其特徵在於·β(〇κ)(〇κ,)表示以下 vB、0H J'oY 人?Η 基團之一 0 39_ —種藥劑,其特徵在於其包含如請求項1至29中任一項 之化合物。40. 41. 一種醫藥組合物,其特徵在於其包含如請求項1至29中 任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 種如喷求項1至29中任一項之化合物在製造欲用於治 療或預防癌症之藥劑中之用途。 133958.doc -26- 200918056 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:133958.doc
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