CN101808996A - 烟酰胺衍生物、它们的制备和它们的在治疗学中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中：
●A代表-NR1R’1或(C1-C6)烷氧基；Z和Z’分别代表N和CH；N和CF；N和N；CH和CH；CH和N；L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-；R1和R’1为如：(i)R1代表：-氢原子；-芳基，任选地被一个或多个卤素原子取代；-杂芳基；-(C3-C6)环烷基；-(C1-C6)烷基R’1代表氢原子或(C1-C6)烷基；或(ii)R1和R’1与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基；R2代表-Q-R4；Q代表氧原子或-NH-；R4代表：-氢原子；-杂芳基；-(C3-C6)环烷基；-(C1-C6)烷基、任选地被取代；R3代表至少一个吡啶环的取代基。
Description
本发明涉及烟酰胺衍生物，包含它们的组合物和它们在治疗学中的应用，尤其作为抗癌剂。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及某些中间产品。
[现有技术]
美国申请US2006/0216288描述下列通式的抗癌化合物：
其中取代基R2尤其可以是氢原子、羟基、氨基、烷基、炔基，任选地被取代的苯基。
国际申请WO2006/028958描述了下列通式的抗癌化合物：
其中A表示碳环或杂环。
美国申请US2004/0067985描述了下列通式的抗血管发生化合物：
其中R2尤其可以是芳基或烷基。
国际申请WO03/068747描述了以下通式的P38酶的抑制化合物剂：
国际申请WO2005/003099描述了下列通式的化合物：
其中A可以代表苯基并包含基团-NR1R2
国际申请WO2007/031829描述了下列通式的化合物：
在这些申请中，没有一个描述和暗示本发明化合物的特别基团
国际申请WO2005/051366描述了下列通式的化合物：
其中Z代表苯基或茚满基和不代表吡啶基。
国际申请WO97/48397描述下列通式的抗癌化合物：
其中E代表杂环，其包含氮原子和任选地包含氧原子。
国际申请WO2007/016538描述了下列通式的化合物：
其中Q可以代表基团R13-NR12-C(＝O)-，其中R13可以是2-、3-或4-吡啶基，R4和R5代表氢原子、烷基、烷氧基、-OH、-CF3或-CN。这些化合物用于治疗肥胖症。
国际申请WO00/35864描述了下列通式的化合物：
其中A和B每个可以是1，3-或1，4-对亚苯基或2，4-或2，5-亚噻吩基，V代表亚烷基或NR2CO或NR2SO2，U代表亚烷基或单键。环A可以被取代，更特别地被烷氧基或被卤素原子被取代。这些化合物全部包含单元-CHR2COOR1，本发明的化合物不包含该单元。而且，本发明的化合物特征为在环ZZ’上存在取代基A的和COR2，其在WO00/35864中没有被描述。
[本发明的说明]
所使用的定义
在本发明的范围中，除了在本文中不同说明，以下理解为：
●卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
●烷基：包含1-6碳原子(有利地，1-4碳原子)的直链饱和的脂族烃基团，或在烷基链包含至少3碳原子时，支链或环状饱和的脂族烃基团。举例而言，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-丁基、叔-丁基、甲基-环丙基、戊基、2，2-二甲基丙基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
●烷氧基：-O-烷基，其中烷基如上所定义；
●杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；
●环烷基：包含3-8碳原子的环状烷基，所有碳原子都被包括在环状结构中。举例而言，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
●芳基：单环状芳族基团，例如苯基；
●杂芳基：包含一个或多个杂原子的单环芳族基团，所述杂原子被包括在环状结构中。举例而言，可以列举吡啶；
●杂环烷基：包含另外1-4杂原子的如前所定义的环烷基，所述杂原子被包括在环状结构中。举例而言，可以列举四氢呋喃基、氮杂环丁基(azétidinyle)、吡咯烷基、哌啶基、N-(C1-C4)烷基-哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azépanyle)、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基。
根据第1方面，本发明主题为式(I)化合物：
其中：
●A代表-NR1R’1基团或(C1-C6)烷氧基；
●Z和Z’分别代表N和CH；N和CF；N和N；CH和CH；CH和N；
●L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中基团Y(与C＝O相连)代表氧原子或-NH-，和n为1-4的整数；
●R1和R’1为如：
(i)R1代表：
-氢原子；
-芳基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
-杂芳基；
-(C3-C6)环烷基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被以下基团取代：
○一个或多个羟基或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；
○芳基；
○(C3-C6)环烷基；
○杂芳基；
○杂环烷基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，优选地(C1-C4)烷基，或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，其任选地包含其它氮原子；
和R’1代表氢原子或(C1-C6)烷基；
或
(ii)R1和R’1与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基；
●R2代表-Q-R4；
●Q代表氧原子或-NH-。
●R4代表：
-氢原子；
-杂芳基；
-(C3-C6)环烷基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被以下基团取代：
○一个或多个羟基或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基
○杂芳基；
○杂环烷基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地在环中包含其它杂原子，如氮原子、氧原子或-S(O)q，其中q＝0、1或2，并任选地被一个或多个彼此相同或不同的(当它们有多个取代基时)取代基取代，所述取代基选自卤素原子或-OH；(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基；
●R3代表至少一个吡啶环(noyau)的取代基，其选自氢原子或氟原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-CN或-NReRf，其中Re和Rf代表氢原子或(C1-C4)烷基，或Re代表氢原子和Rf代表(C1-C4)烷基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基或-C(＝O)(C1-C4)烷基。
A可以代表基团-NR1R1’，其中：
(i)R1可以是：
-氢原子；
-任选地被一个或多个卤素原子(优选地氟原子)取代的芳基。芳基可以是苯基；
-杂芳基，如，例如3-或4-吡啶基；
-(C3-C6)环烷基，如，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被以下基团取代：
○一个或多个-OH或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基：例如甲氧基；
○芳基：例如苯基；
○(C3-C6)环烷基：例如环丙基；
○杂芳基：例如吡啶基、尤其2-、3-或4-吡啶基；
○杂环烷基：例如2-四氢呋喃基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，优选地(C1-C4)烷基，或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，其任选地在环中包含其它氮原子。Ra和Rb可以是两个(C1-C6)烷基，例如两个甲基。由Ra和Rb形成的杂环烷基可以是例如吡咯烷基哌嗪基
哌啶基
或N-(C1-C4)烷基-哌啶基
例如N-甲基-哌啶基。
R1可以选自在表I中描述的那些中的一个。
R’1代表氢原子或(C1-C6)烷基。R’1可以选自在表I中描述的那些中的一个。组合R1/R’1也可以选自在表I中描述的那些中的一个。
(ii)R1和R’1与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，例如吡咯烷基
哌啶基
或氮杂环丁基
A还可以代表(C1-C6)烷氧基，例如乙氧基。
R2可以代表基团-NHR4(Q＝-NH-)其中R4代表：
-氢原子；
-杂芳基，如，例如吡啶基，尤其2-、3-或4-吡啶基；
-(C3-C6)环烷基，如，例如环丙基或环戊基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被以下基团取代：
○一个或多个-OH或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基；
○杂芳基：例如吡啶基、尤其2-，3-或4-吡啶基；
○杂环烷基：例如吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，更特别地4-哌啶基
或4-N-(C1-C4)烷基-哌啶基
例如4-N-甲基-哌啶基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环基任选地在环中包含其它杂原子，如氮原子、氧原子或-S(O)q，其中q＝0、1或2。
由Rc和Rd形成的杂环烷基可以是例如吡咯烷基
哌啶基
哌嗪基
或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基
例如N-甲基或N-丙基-哌嗪基、氮杂环庚烷基
吗啉基
硫代吗啉基
1-氧代-硫代吗啉基
1，1-二氧代-硫代吗啉基
由Rc和Rd形成的杂环烷基可以任选地被一个或多个彼此相同或不同(当存在多个取代基时)的选自以下的取代基取代：-OH；(C1-C4)烷氧基：例如甲氧基；(C1-C4)烷基：例如甲基；卤素原子：例如氟原子。因此，取代的杂环烷基可以是3-羟基哌啶基
或4-羟基-哌啶基
4，4’-二氟代-哌啶基
4-甲氧基-哌啶基
2-甲基-吡咯烷基
顺式-2，6-二甲基-吗啉基
3-氟代-吡咯烷基
R2还可以代表-OR4(Q＝-O-)，其中R4代表任选地被前面的-NRcRd取代的(C1-C4)烷基。它可以是例如哌啶基
R2或R4可以选自在表I中描述的那些中的一个。
吡啶环可以包含1-4个取代基R3，其选自氢或氟原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-CN或-NReRf，其中Re和Rf代表氢原子或(C1-C4)烷基或Re代表氢原子和Rf代表(C1-C4)烷基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基或-C(＝O)(C1-C4)烷基。可以在表I中描述的那些选择R3。优选地，R3在吡啶环上5或6位(基团L在该环上的3位)，其如在下面表示：
R3还更优选地在6-位。优选地，R3代表氢原子或5-或6-NH2。当R3代表在2或6位的-OH时(参考化合物n°123)，吡啶环还以2-吡啶酮形式存在：
L代表-CH＝CH-，-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中基团Y(与相连C＝O)代表氧原子或-NH-，和n为整数1-4。L可以是在表I中描述的那些中的一个。优选地，L代表-CH2-NH-，-CH2-O-或-CH＝CH-。还优选地，在L代表-CH＝CH-情况下，异构体E优于异构体Z。
包含Z和Z’的环可以是下面环中的一个：
根据第1种组合，
-R1和R’1彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表氢原子或(C1-C6)烷基。
更特别地，R1代表(C1-C6)烷基和R’1代表氢原子，或R1和R’1代表两个(C1-C6)烷基。
根据第2种组合，
-R1和R’1彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基，其用以下基团取代：
○一个或多个-OH或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基选自：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、3-或4-羟基-哌啶基、4，4’-二氟代-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、2-甲基-吡咯烷基、顺式-2，6-二甲基-吗啉基、3-氟代-吡咯烷基。
根据第3种组合，
-R1代表(C1-C6)烷基，其用以下基团取代：
○一个或多个-OH或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，优选地(C1-C4)烷基，或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基选自：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或N-(C1-C4)烷基-哌啶基；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
Ra和Rb可以是相同的并且两个都代表氢原子或(C1-C6)烷基，或是不同的并代表氢原子和(C1-C6)烷基。
根据第4种组合，
-R1代表(C1-C6)烷基，其用苯基或2-，3-或4-吡啶基取代；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
根据第5种组合，
-R1代表(C3-C6)环烷基；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。
R1可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。R4可以是环丙基或环戊基。
根据第6种组合，
-R1代表苯基或3-或4-吡啶基；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
根据第7种组合，
-R1代表任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表任选地被-NRcRd取代的(C1-C6)烷基，其中Rc和Rd与跟它们连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基或哌啶基的杂环烷基。
根据第8种组合，
-R1和R’1彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表被2-，3或4-吡啶基取代的(C1-C6)烷基。
挑选出以下小组的式(I’)化合物：
其中R1、R’1、R2、R3和L如前所定义，特别地根据第1-8种组合中的一种。更特别地，L代表-(CH2)n-Y-，其中n为1-4的整数(n＝1、2、3或4)和Y代表氧原子或NH。更特别地，L代表基团-CH2NH-。
挑选出以下小组的式(I”)化合物：
其中R1、R’1、R4如前所定义，特别地根据第1-8种组合中一种。
在本发明的主题化合物中，可以列举表I中的那些。
本发明的化合物可以以碱或与酸的加成盐形式存在。这样的加成盐也构成本发明的一部分。这些盐有利地使用可药用酸进行制备，但其它的酸(例如用于纯化或分离化合物的酸)的盐也构成本发明的一部分。根据本发明的化合物还可以以水合物的形式或溶剂化物形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或组合的形式存在。这样的水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
所述化合物可以包括一个或多个不对称碳原子。其因此可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体，以及它们的混合物构成本发明一部分。
根据第2方面，本发明主题为本发明的化合物以及某些反应中间体的制备方法。
式(I)化合物的制备，其中L＝-(CH
2
)
n
Y和R
2
＝-NHR
4
可以根据以下方案1-3中的一种制备这些化合物。
方案1
进行P3和P6的Suzuki类型的偶合反应。Hal代表卤素原子(氯、溴、碘)。该偶合反应在钯络合物(为氧化状态(0)或(II))存在下进行，该钯络合物如，例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或双(二-叔-丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)。最通常使用的络合物为钯(0)络合物。在碱存在下促进该偶合反应，碱可以是例如K2CO3、NaHCO3、Et3N、K3PO4、Ba(OH)2、NaOH、KF、CsF、Cs2CO3...。该偶合反应可以在醚合溶剂和醇的混合物中进行，例如二甲氧基乙烷/乙醇混合物；它还可以是甲苯/水的混合物(参看实施例19)。温度可以是在50至100℃之间。
关于Suzuki偶合，关于操作条件以及关于可使用的钯络合物的更多细节，可以在：N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.(1995)，95，2457-2483；A.Suzuki在Metal-catalyzed cross-coupling reactions，由Diederich，F.和Stang，P.J.编辑，Wiley-VCH：Weinheim，Germany，1998，第2章，49-97中；和Littke，A.和Fu，G.，Angew.Chem.Int.Ed.(1999)，38，3387-3388中找到。
K和K’代表氢原子、烷基或芳基，任选地它们之间相连以便与硼原子和所述两个氧原子一起形成5-7链节的环。例如，可以使用以下基团中的一种：
P2由酸P1通过用式R1R’1NH胺在2位的单基取代获得。在Z和Z’分别代表N和CH的情况下，P1为2，6-二卤代烟酸，例如销售的2，6-二氯代烟酸(参考实施例1)。该反应可以在环境温度下和在质子溶剂(如醇或水)中发生。
在Z和Z’两个都代表N，和Hal代表氯原子的情况下，P2由2，4-二羟基-嘧啶-5-甲酸获得(参考实施例11)。
方案1’
P3通过酰胺化(通过使P2与过量的胺R4NH2反应)进行制备。可以有利地使用酸活化剂(《偶合剂》)如，例如苯并***-1-基氧基三(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(或BOP，CAS：56602-33-6，还参看B.Castro.和Dormoy，J.R.Tetrahedron Letters，1975，16，1219)。该反应优选地在碱(如三乙胺)存在下，在环境温度下，在溶剂(如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF))中进行。
P6在可以引入单元“C＝O”的试剂(例如光气，三光气或N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸盐DSC)存在下，通过使P4和P5反应进行制备。有利地，该反应在三光气(triphosgène)存在时进行。该反应还优选地在碱(如，例如三乙胺)存在下和在-5℃至环境温度之间的温度下在醚合溶剂(如THF)中进行。对于P5，通常使用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺。实施例8.1介绍了用于这种反应的例示操作方式。
P4可以商业获得或者根据本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，化合物3-吡啶甲胺(CAS N°3731-52-0)，3-(2-氨基乙基)吡啶(CASN°20173-24-4)，3-吡啶-甲醇(CAS N°100-55-0)，2-吡啶腈-5-氨基甲基(CAS N°181130-14-3)，2-氨基-5-氨基甲基吡啶(CAS N°156973-09-0)，2-氟代-3-氨基甲基吡啶(CAS N°205744-16-7)，2，5，6-氟代-3-氨基甲基-吡啶(CAS N°771582-56-0)，2-甲基-5-氨基甲基吡啶(CASN°56622-54-9)，3-甲基-5-氨基甲基吡啶(CAS N°771574-45-9)，2-甲氧基-3-氨基甲基吡啶(CAS N°354824-19-4)，5-氨基甲基-1H-吡啶-2-酮(CAS N°131052-84-1)，2-(BOC-氨基)-5-氨基甲基-吡啶(CASN°187237-37-2)是销售的产品。2-氨基-5-氨基甲基吡啶还可以根据EP0607804进行制备。2-氨基-5-氨基甲基吡啶和6-氨基-3-氨基甲基-5-甲基吡啶可以根据EP1050534的制备D和F进行制备。2-氟代-5-氨基甲基吡啶(CAS N°205744-17-8)可以根据Chinese Journal of Chemistry 2006，24(4)，521-526进行制备。5-氨基甲基-2-(二甲氨基)吡啶(CASN°354824-17-2)是商业获得的或可以根据Journal of Agricultur andFood Chemistry 2008，56(1)，204-212进行制备。3-氟代-5-氨基甲基吡啶(CAS N°23586-96-1)和2-氟代-3-氨基甲基吡啶可以根据WO2005066126(制备46和47)进行制备。2-氨基-3-甲基-5-氨基甲基吡啶(CAS N°187163-76-4)可以通过化合物6-氨基-5-甲基-吡啶腈(CASN°183428-91-3)的催化氢化获得，其中胺官能用BOC进行双重保护。同样地，N-(5-氰基-2-吡啶基)乙酰胺(CAS N°100130-61-8)和N-(5-氰基-2-吡啶基)异丁酰胺的催化氢化可以获得氨基甲基化的等价物。同样地通过由6-异丙氨基3-氰基吡啶(6-isopropylaminonicotinonitrile)(CAS N°160017-00-5)和6-乙氨基-3-吡啶腈(CAS N°1016813-34-5)的催化氢化获得氨基甲基化的等价物。6-甲氨基-3-吡啶腈(CAS N°261715-36-0)的催化氢化可以获得2-甲氨基-5-氨基甲基吡啶。
方案2
方案2
在方案2中，首先进行P2(例如当Z和Z’分别代表N和CH时Hal＝Cl)和P6之间的Suzuki偶合(如上所述)以获得P8，随后通过使P8的酸官能与过量的胺R4NH2反应(酰胺化)引入基团R4。有利地使用酸活化剂(如，例如BOP)以活化该反应。在R4代表吡啶(参考化合物n°67和68)情况下，活化剂可以是例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)。
方案3
方案3
在方案3中，进行P3和P5的Suzuki偶合以得到P9，随后使P9和P4在可以引入单元“C＝O”的试剂和任选地在碱(如三乙胺)存在下反应。该反应在醚合溶剂(如，THF)中，优选地在环境温度下进行。优选地，使用DSC以引入单元“C＝O”。
式(I)化合物的制备，其中L＝-(CH
2
)
n
Y-和R
2
＝-OR
4
根据方案2的变型，这些化合物通过P8和R4OH的酯化反应(方案2’)进行制备。
方案2’
根据方案3的变型，可以还使用P’3代替P3。P’3通过P2和R4OH的酯化反应获得(方案3’)：
方案3’
该酯化反应是本领域的技术人员已知的，并且在于使酸P2或P8的官能与R4OH的官能醇在任选地强酸(作为催化剂)(参考PracticalOrganic Chemistry A.I.Vogel第3版.第382页)或在酸活化剂(如EDCL)存在下反应。
式(I)化合物的制备，其中L＝-CH＝CH-和R
2
＝-NHR
4
这些化合物通过P3(例如，当Z和Z’分别代表N和CH时Hal＝Cl)和P11的Suzuki类型的偶合反应获得。P11通过P5和P10之间的酰胺化反应获得。该酰胺化可以有利地在酸活化剂(如，例如BOP)存在下进行。
方案4
P10可以是商业获得的或者根据本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸由Sigma-Aldrich销售。P10还可以根据J.Org.Chem.1998，63，8785-8789由相应的β-甲酰基吡啶进行制备。
根据方案5，使P10与P9反应，有利地在酸活化剂(如，例如BOP)存在下进行。
方案5
式(I)化合物的制备，其中L＝-CH
2
CH
2
-和R
2
＝-NHR
4
对于这些化合物，可以使用前面的方案4同时用P12代替P10：
P12可以是商业获得的或者根据本领域技术人员已知的方法进行制备。例如，3-(3-吡啶基)丙酸由Sigma-Aldrich销售。P12还可以通过P10的氢化进行制备(Journal of Medicinal Chemistry 1993，36(22)，3293-9)。
还可以在前面的方案5中使用P12代替P10。
式(I)化合物的制备，其中L＝-CH＝CH-或-CH
2
CH
2
-和R
2
＝-OR
4
在前面的方案4中使P11和P’3(代替P3)反应以获得式(I)化合物，其中L＝-CH＝CH-和R2＝-OR4。同样地，由P’3和P12，获得式(I)化合物，其中L＝-CH2CH2-和R2＝-OR4。
所述化合物(其中A代表(C1-C6)烷氧基)根据与前面等价的方案由P13的等价化合物获得。
方案6
P13可以根据方案6获得。用R4NH2的酰胺化可以在酸活化剂(如，例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)存在下进行(关于这点，参看：R.Paul和G.W.Anderson(1960)，″N，N′-carbonyldiimidazole，a New PeptideForming Reagent″，Journal of the American Chemical Society，82：4596-4600)。该反应可以在溶剂(如THF)中进行。可以借鉴于实施例10.1的条件。后面的步骤在醇盐R”1O-存在时进行。该反应可以在THF中在大约70℃的温度下进行。可以借鉴于实施例10.2的条件。
伯胺或仲胺官能的保护
可能需要使用至少一个保护基(PG)的步骤以保护一种或多种化学官能，尤其伯胺或仲胺官能。例如，当Rc和Rd两个都代表氢原子时，方案2的酰胺化通过使用化合物2HN-(C1-C6)烷基-NH-PG(用于R4NH2)来进行，其中PG有利地代表BOC(叔丁氧基羰基)。由此，对于化合物n°32，使用化合物2NH-(CH2)6-NHBOC(用于R4NH2)。同样地，当由Rc和Rd形成的杂环烷基代表哌嗪基
时，可以有利地保护其官能-NH-。在这种情况下使用以下化合物
其中PG代表有利地BOC。同样地，当R3代表-NH2或-NH-烷基时，优选地保护官能-NH-，有利地借助于BOC(例如参看化合物n°81、87、93、94、98)其提高期望产物的产率。
随后通过去保护步骤(最后或中间)获得所述一种或多种官能，其条件取决于所述一种或多种被保护官能的性质和所使用的保护基。在用BOC保护官能-NH2或-NH-的情况下，去保护步骤在借助于例如HCl或三氟甲磺酸的酸性介质中进行。在适当时，由此获得缔合盐(盐酸盐或三氟甲磺酸盐)；参看化合物n°5、32、94、104、119。其它获得所述盐的方法在于使呈其碱形式的化合物与酸接触。
在前面的方案中，起始化合物和反应剂，在它们的制备方式时没有描述时，可商业获得或描述在文献中，或可以根据在本文中描述的方法或本领域的技术人员已知的方法进行制备。本领域的技术人员还可以借鉴于在后面描述的实施例中给出的操作条件。
根据第3方面，本发明涉及药物组合物，其包含与可药用赋形剂组合的如前所定义的化合物。所述赋形剂根据药物形式和希望的给药方式从本领域技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。给药方式可以是例如通过口腔途径或通过静脉内。
根据第4方面，本发明主题为包含如前所定义的化合物的药物以及如前所定义的化合物用于制备药物的用途。其可以用于治疗病状，特别地癌症。
这种药物可以用于治疗学，尤其在治疗或预防由细胞(特别地肿瘤细胞)增殖引起或加重的疾病。
药物(以及根据本发明的化合物)可以与一种(或多种)抗癌剂组合进行使用，其特别地选自：
●化疗药剂，如烷化剂、铂衍生物、抗生素、抗菌剂、紫杉烷、蒽环霉素、类I和II的拓扑异构酶抑制剂、氟嘧啶、胞苷类似物、腺苷类似物、酶以及雌性和雄性激素；
●抗血管或者抗血管生成剂。
它还可以与放射治疗组合。这种治疗可以同时地、分别地或顺序地给药。该治疗由开业医生根据患者和待治疗的肿瘤进行修改。
根据第5方面，本发明还涉及前面提出的病状的治疗方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物或其可药用盐或水合物或溶剂化物的一种。
[实施例]
以下实施例举例说明某些符合本发明的化合物的制备。这些实施例不是限制性的并仅仅说明本发明。例示的化合物的编号查看在下表中给出的编号，该表举例说明了根据本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。
化合物通过HPLC-UV-MS联用(液相色谱，紫外检测(UV)和质量检测)进行分析。使用的设备由Agilent色谱序列(chaine)组成，其配备有Agilent二极管阵列检测器和Waters ZQ单四极质谱仪或者WatersQuattro-Micro三重四极质谱仪。
质谱条件
液相色谱/质谱(LC/MS)以正离子电喷雾模式(ESI)进行记录，以观测由所分析的化合物的质子化(MH+)或与其它阳离子(如Na+，K+，等)的加合物的形成产生的离子所述离子化参数如下：20V；毛细管电压：3kV；温度源：120℃；去溶剂化温度：450℃；去溶剂化气体：以450L/h的N2。
HPLC条件选自以下方法中一种：
TFA：三氟乙酸
实施例1：2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°1)
1.1：6-氯代-2-乙氨基-烟酸
在圆底烧瓶中将26.1g(0.136M)2，6-二氯代-烟酸与180mL在水中的70％乙胺水溶液混合。在环境温度下搅拌该溶液5天，随后在减压下蒸发溶剂。残留物溶于100ml水中。反应介质用冰浴冷却并用5NHCl溶液酸化至pH3。最后，过滤沉淀和用冷水洗涤以便最后在60℃在P2O5上进行真空干燥。获得24.93g白色固体(产率收率＝91.4％)。PF(熔点)＝157-159℃
1.2：6-氯代-2-乙氨基-N-甲基-烟酰胺
向1.003g(5mM)在步骤1.1获得的化合物在40ml THF中的溶液，先后加入2.09ml(15mM)三乙胺，5ml(10mM)甲胺在THF中的2N溶液和2.06g(5mM)BOP。在环境温度下搅拌该介质18h，然后在减压下蒸发溶剂。残留物溶于乙酸乙酯中随后先后用水、在水中的3％KHSO4溶液、在水中的10％Na2CO3溶液和NaCl饱和溶液洗涤。获得1.06g烟酰胺。定量产率。(LC/MS；MH+214，停留时间＝7.48min)
1.3：1-吡啶基-3-基甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲
在0℃至5℃温度下，向用冰/水浴进行冷却的15g(68.47mM)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺和12,19g(41.08mM)三光气在1.5L THF中的混合物，滴加57.2ml(410.8mM)三乙胺。在0℃至5℃温度下搅拌1h后，向反应介质加入8.29g(76.68mM)3-(氨基甲基)吡啶。搅拌该混合物20h同时使温度升高至环境温度。蒸发THF。将残留物溶于水中随后用乙酸乙酯萃取。有机相随后在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。残留物在最少量的乙酸乙酯中重结晶。获得13g(收率＝53.8％)白色固体化合物，其由89％期望化合物和11％相应的硼酸组成(LC/MS；MH+354和272保留时间tr＝6.25和3.65min)。
1.4：2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
在环境温度和在氩气氛下，向0.320g(1.5mM)在步骤1.2获得的化合物和0.648g(1.65mM)在步骤1.3获得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液，加入16ml NaHCO3饱和溶液，随后加入0.173g(0.15mM)Pd(PPh3)4。反应介质浸入在预加热至100℃的油浴中并在该温度加热3h。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶于二氯甲烷(DCM)/水混合物中。过滤沉淀。滤液随后通过色谱分离法在二氧化硅柱上(DCM∶MeOH-10∶0.7)进行纯化。在蒸发溶剂后，残留物用乙酸乙酯溶解随后过滤。这时在60℃在真空下干燥滤液。获得0.387g固体。由此产率为63.7％。PF＝260-263℃(LC/MS；MH+405保留时间tr＝5.61min)。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)：1.21(t，3)，2.75(d，3)，3.52(qd，2)，4.35(d，2)，6.80(t，1)，7.09(d，1)，7.38(dd，1)，7.52(d，2)，7.74(td，1)，7.93(d，1)，8.02(d，2)，8.41(m，1)，8.47(m，1)，8.48(m，1)，8.55(d，1)，8.88(s，1)。
实施例2：2-氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°3)
2.1：2-氨基-6-氯烟酸
在玻璃高压釜中将9.6g(50mM)2，6-二氯代-烟酸与60ml 32％氨水溶液混合。将反应介质浸入在预加热至130℃的油浴中并在该温度加热68h。使溶液返回至环境温度。在减压下浓缩该反应介质。将残留物溶于200ml冰水中并用浓溶液HCl酸化至pH2。加入乙酸乙酯，随后搅拌5分钟并过滤介质。倾析水相并用NaCl饱和溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥、过滤并蒸发溶剂。获得5.83g产物(收率：67.5％)(LC/MS；MH+173，保留时间tr＝6.03min)
2.2：2-氨基-6-氯代-N-甲基-烟酰胺
向2.59(15mM)在步骤1.1获得的化合物在50ml无水THF中的溶液中先后加入6.26ml(45mM)三乙胺、15ml(30mM)在THF中的2N甲胺溶液和6.17g(14mM)BOP。在环境温度下搅拌该介质18h，然后在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，随后先后用水、在水中的3％KHSO4溶液、在水中的10％Na2CO3溶液和NaCl饱和溶液洗涤。获得2.046g烟酰胺。定量产率。PF＝204-207℃(LC/MS；MH+186，保留时间tr＝6.72min)
2.3：2-氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
在环境温度和在氩气氛下，向0.317g(2mM)在步骤获得的化合物2.2和0.777g(2.20mM)在步骤1.3获得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液加入16ml NaHCO3饱和溶液，随后加入0.231g(0.20mM)Pd(PPh3)4。将反应介质浸入油浴中并在100℃加热3h。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于DCM/水混合物中。过滤沉淀，随后通过色谱分离法在二氧化硅柱上(二氯代甲烷(DCM)∶MeOH-10∶1)进行纯化，获得0.507g烟酰胺衍生物。由此产率为67.3％。
PF＝234-236℃(LC/MS；MH+377保留时间tr＝4.47min)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.75(d，3)，4.33(d，2)，6.79(t，1)，7.10(d，1)，7.15(bs，2)，7.36(dd，1)，7.49(d，2)，7.72(td，1)，7.91(d，1)，7.95(d，2)，8.34(q，1)，8.46(d，1)，8.53(bs，1)，8.84(s，1)。
实施例3：
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°7)
3.1：6-氯代-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-烟酸盐酸盐
在圆底烧瓶中，使24.0g(0.125M)2，6-二氯代-烟酸与124.53mlN，N’-二甲氨基乙胺混合。随后在环境温度下搅拌溶液6天。随后在减压下蒸发过量胺。将残留物溶于最少量水中。反应介质用冰浴冷却并用5N HCl溶液酸化至pH3。最后，过滤沉淀和用冷水洗涤以便最后在60℃在P2O5上进行真空干燥。获得26g(收率＝87.7％)白色固体。PF＝170-172℃(LC/MS，MH+244保留时间tr＝4.73min)。
3.2 6-氯代-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-烟酰胺
向0.400g(1.6mM)在步骤3.1获得的化合物在20ml THF和2滴DMF中的溶液，先后加入0.62ml(4.9mM)三乙胺、1.64ml(3.3mM)在THF中2N甲胺溶液和0.68g(1.52mM)BOP。在环境温度下搅拌该介质过夜，然后在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中随后先后用水、3％KHSO4水溶液、10％Na2CO3溶液、水和NaCl饱和溶液洗涤。获得0.3g(收率＝71％)烟酰胺衍生物。(LC/MS；Mh+257保留时间tr＝4.24min)
3.3 2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
在三颈烧瓶中，在环境温度在氩气氛下，向0.300g(1.2mM)在步骤3.2获得的化合物和0.454g(1.29mM)在步骤1.3获得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液，加入20ml饱和溶液NaHCO3，随后加入0.135g(0.12mM)Pd(PPh3)4。在100℃加热3h。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶于水中。过滤沉淀随后通过快速色谱分离法进行纯化(DCM；MeOH10-30％；NH4OH1％)，获得0.070g固体。由此产率为13.8％。PF＝163-165℃(LC/MS；MH+448保留时间tr＝4.53min)。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)：2.22(s，6)，2.50(m，2)，2.75(d，3)，3.59(q，2)，4.34(d，2)，6.82(t，1)，7.08(d，1)，7.37(dd，1)，7.51(d，2)，7.73(d，1)，7.92(d，1)，8.01(d，2)，8.36(q，1)，8.46(dd，1)，8.54(s，1)，8.58(t，1)，8.88(s，1)。
实施例4：N-(2-二异丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°8)
4.1：2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酸
在三颈烧瓶中，在环境温度在氩气氛下，向2.0g(9.97mM)在步骤1.1获得的化合物和3.873g(10.97mM)在步骤1.3获得的化合物在200ml二甲氧基乙烷和40ml乙醇中的溶液，加入50ml NaHCO3饱和溶液，随后加入1.152g(1.00mM)Pd(PPh3)4。在90℃加热20h。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯/水混合物中。倾析水相随后用浓盐酸溶液酸化至pH＝6。过滤沉淀，用水洗涤并在烘箱中干燥。获得3.8g固体。收率：97.4％。PF＝216-218℃(LC/MS；MH+392保留时间tr＝5.20min)
4.2：N-(2-二异丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
向0.250g(0.64mM)在步骤4.1获得的化合物在20ml THF中的溶液，先后加入0.27ml(1.92mM)三乙胺，0.22ml(1.28mM)2-二异丙氨基乙胺和0.263g(0.60mM)BOP。在环境温度下搅拌反应介质3天，然后在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于DCM中随后先后用水，NaCl饱和溶液洗涤。最后干燥该有机相并浓缩。残留物通过快速色谱分离法(DCM；MeOH 5-30％；NH4OH 1％)进行纯化。获得0.25g(收率＝75.5％)白色固体。PF＝160-162℃(LC/MS；MH+518保留时间tr＝5.32min)。
1H NMR(d6-DMSO 250MHz)：0.98(d，12)，1.21(t，3)，2.52(m，2)，2.97(m，2)，3.17(m，2)，3.52(m，2)，4.34(d，2)，6.79(t，1)，7.08(d，1)，7.36(dd，1)，7.50(d，2)，7.72(td，1)，7.92(d，1)，8.00(d，2)，8.33(t，1)，8.46(m，2)，8.54(s，1)，8.86(s，1)。
实施例5：N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°15)
5.1：6-氯代-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酸
在玻璃高压釜中，在90℃加热1.2g(6.25mM)2，6-二氯代-烟酸和1.91ml(18.75mM)4-吡啶基甲胺在10ml异丙醇中的溶液12h。过滤沉淀和用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于2ml水中。借助于乙酸酸化该反应介质直至沉淀。过滤沉淀随后用冷水洗涤以便最后使用烘箱在P2O5上进行干燥。获得1.1g(收率＝66.7％)白色固体。PF＝217-220℃(LC/MS；MH+264保留时间tr＝4.99min)
5.2：6-氯代-N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺
向0.400g(1.5mM)在步骤5.1获得的化合物在20ml THF中的溶液先后加入0.47ml(4.6mM)三乙胺、1.52ml(3.0mM)在THF中的2N甲胺溶液和0.497g(1.12mM)BOP。在环境温度下搅拌该介质18h，然后在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于DCM中随后先后用水、3％KHSO4水溶液、10％Na2CO3溶液、水和NaCl饱和溶液洗涤。干燥有机相并蒸发DCM。残留物通过快速色谱分离法(DCM；MeOH1-5％)进行纯化。获得0.3g烟酰胺(收率＝71.4％)(LC/MS；MH+277保留时间tr＝5.04min)；
5.3 N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
在环境温度下在氩气氛下，向0.300g(1.1mM)在步骤5.2获得的化合物和0.421g(1.19mM)在步骤1.3获得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液，加入20ml NaHCO3饱和溶液，随后加入0.173g(0.15mM)Pd(PPh3)4。在100℃加热6h。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶于DCM/水混合物中。过滤沉淀。有机相在萃取后进行浓缩。沉淀和残留物随后通过快速色谱分离法(DCM∶MeOH1-15％)进行纯化。获得0.4g固体。由此产率为80％。PF＝218-219℃(LC/MS；MH+468保留时间tr＝4.96min)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：2.78(s，3)，4.33(m，2)，4.75(m，2)，6.78(q，1)，7.13(m，1)，7.35(m，3)，7.44(m，2)，7.71(m，1)，7.84(m，2)，7.97(m，1)，8.49(m，4)，8.53(m，1)，8.80(m，1)，9.03(m，1)。
实施例6：6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-甲基-烟酰胺(化合物n°21)
6.1：6-(4-氨基-苯基)-2-乙氨基-N-甲基-烟酰胺
在环境温度下在氩气氛下，向0.600g(2.81mM)在步骤1.2获得的化合物和0.677g(3.1mM)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液，加入20ml饱和溶液NaHCO3，随后0.325g(0.28mM)Pd(PPh3)4。在90℃加热3h。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶于DCM/水混合物中。过滤沉淀。有机相在用水和NaCl饱和溶液洗涤后进行干燥并浓缩。滤液和残留物随后通过快速色谱分离法(DCM；MeOH 0-1％)进行纯化。获得0.680g白色固体。由此产率为89.5％。(LC/MS；MH+271保留时间tr＝6.01min)
6.2：6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-甲基-烟酰胺
在环境温度下在氩气氛下，向0.680g(2.52mM)在步骤6.1获得的化合物在80ml无水THF中溶的液，加入0.369g(3.02mM)二甲氨基吡啶和0.773g(3.02mM)二琥珀酰亚氨基-碳酸盐，随后进行搅拌12h。在加入2.10ml(15.09mM)三乙胺和0.482g(3.02mM)5-氨基甲基吡啶-2-胺后，在环境温度下搅拌该混合物18h。反应介质随后进行浓缩。将残留物溶于水和DCM中，随后过滤。不溶物用水和DCM再洗涤一次以便最后使用烘箱进行干燥。产物通过快速色谱分离法(DCM；MeOH1-10％)进行纯化获得0.45g(收率42.6％)产物。PF＝223-226℃(LC/MS；MH+420保留时间tr＝5.26min)。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)：1.16(t，3)，2.67(d，3)，3.47(m，2)，4.06(d，2)，5.80(bs，2)，6.38(d，1)，6.47(t，1)，7.03(d，1)，7.31(dd，1)，7.45(d，2)，7.82(d，1)，7.88(d，1)，7.96(d，2)，8.34(q，1)，8.42(t，1)，8.66(s，1)。
实施例7：N-甲基-2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°22)
7.1：6-氯代-2-苯氨基-烟酸
在氩气下的三颈烧瓶中，使1ml(10.9mM)苯胺溶解在15ml无水THF中，在-75℃温度滴加16.7ml(16.7mM)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M在THF中)。在该温度下搅拌该介质1h。将溶解在无水10mlTHF中的1g(5.2mM)2，6-二氯代-烟酸加入该反应介质中。使介质返回环境温度并在该温度下搅拌12h。向该反应介质加入2-3ml水。随后用冰浴冷却并用溶液5N HCl酸化至pH2。用乙酸乙酯萃取。水相随后用乙酸乙酯萃取多次。有机相随后用水和NaCl饱和溶液洗涤。干燥有机相随后浓缩。(残留物通过快速色谱进行纯化)。获得1.1g(85.3％)白色固体。PF＝181-185℃(LC/MS；MH+249保留时间tr＝6.99min)
7.2：6-氯代-N-甲基-2-苯氨基-烟酰胺
向0.500g(2.01mM)在步骤7.1获得的化合物在20ml THF中的溶液中先后加入0.84ml(6mM)三乙胺，2.01ml(4.0mM)在THF中的2N甲胺溶液和0.658g(1.5mM)BOP。在环境温度下搅拌该介质18小时，然后在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于DCM中随后先后用水，NaCl饱和溶液洗涤。干燥有机相随后浓缩。残留物通过快速色谱分离法进行纯化(DCM∶庚烷-1∶1)。获得0.35g烟酰胺。(收率＝66.5％)。(LC/MS；MH+262保留时间tr＝9.49min)
7.3：N-甲基-2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
在环境温度下在氩气氛下，向0.350g(1.3mM)在步骤7.2获得的化合物和0.520g(1.5mM)在步骤1.3获得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液中，加入15ml NaHCO3饱和溶液，随后0.155g(0.13mM)Pd(PPh3)4。在90℃加热4h。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶于DCM/水混合物中。过滤沉淀。有机相在用水和NaCl饱和溶液洗涤后，干燥并浓缩。沉淀和残留物随后通过快速色谱分离法进行纯化(DCM；MeOH1-10％)。获得0.530g白色固体。由此，产率为87.6％。PF＝234-236℃(LC/MS；MH+453保留时间tr＝6.70min)。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)：2.77(d，3)，4.30(d，2)，6.79(t，1)，6.94(t，1)，7.27-7.38(未解析峰，4)，7.52(d，2)，7.69(td，1)，7.74(d，2)，7.99(d，2)，8.09(d，1)，8.43(d，1)，8.51(d，1)，8.67(q，1)，8.85(s，1)，11.15(s，1)。
实施例8：[4-(6-乙氨基-5-甲氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(化合物n°29)
8.1：[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯
在温度在之间0℃和5℃，向用冰/水浴进行冷却的1.5g(6.85mM)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺和1.219g(4.11mM)三光气在200ml THF中的混合物，滴加5.72ml(41.08mM)三乙胺。在0℃和5℃之间温度搅拌1h后，向反应介质加入0.837g(7.67mM)3-吡啶基甲醇。搅拌该反应介质20h同时使升高至环境温度。蒸发THF。将残留物溶于水中随后用乙酸乙酯萃取。有机相用H2O随后用溶液H2O/NaCl洗涤以便随后在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。残留物随后通过快速色谱分离法进行纯化(DCM MeOH1-5％)。获得2.0g(收率＝82.5％)白色固体，其由76％期望化合物和24％相应的硼酸组成(LC/MS；MH+355和273，保留时间tr＝8.62和5.78min)
8.2：[4-(6-乙氨基-5-甲氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯
在环境温度和在氩气氛下，向0.250g(1.17mM)在步骤1.2获得的化合物和0.456g(1.29mM)在步骤8.1获得的化合物在38ml二甲氧基乙烷和7ml乙醇中的溶液中，加入15ml NaHCO3饱和溶液，随后加入0.135g(0.12mM)Pd(PPh3)4。将反应介质浸入在预加热至90℃的油浴中并在该温度加热3h。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶于DCM/H2O混合物中。过滤沉淀。滤液随后通过快速色谱分离法在上二氧化硅柱进行纯化(DCM；MeOH-5-10％)。在蒸发溶剂后，残留物用乙酸乙酯溶解随后过滤。滤液这时在60℃进行真空干燥。获得0.230g固体。由此产率为48.5％。PF＝234-235℃(LC/MS；MH+406保留时间tr＝6.74)。
实施例9：2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°13)
向0.25g(0.64mM)在步骤4.1获得的化合物在20ml THF中的溶液，先后加入0.27mL(1.92mM)三乙胺，0.18mL(1.28mM)2-(哌啶-1-基)乙胺和0.263g(0.60mM)BOP。在环境温度下搅拌该混合物18h。浓缩介质，随后残留物用水溶解。用DCM萃取并先后用水，随后氯化钠饱和溶液洗涤。有机相在硫酸钠上进行干燥，过滤并蒸发。残留物通过快速色谱分离法进行纯化(DCM-MeOH 1-20％)。获得0.23g(收率＝71.9％)PF＝164-165℃ LCMS MH+502保留时间tr＝5.31min。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)：1.21(t，3)，1.29-1.56(未解析峰，6)，2.33-2.48(未解析峰，6)，3.30(m，2)，3.52(m，2)，4.36(d，2)，6.79(t，1)，7.09(d，1)，7.37(t，1)，7.51(d，2)，7.73(d，1)，7.92(d，1)，8.00(d，2)，8.33(t，1)，8.41(t，1)，8.46(d，1)，8.54(s，1)，8.86(s，1)。
实施例10：2-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°63)
10.1：2，6-二氯代-N-甲基-烟酰胺
在25mL圆底烧瓶中，在氮气氛下，将1.0g(5.2毫摩尔)2，6-二氯代-烟酸溶解在10ml无水THF中。加入930mg(5.7毫摩尔)N，N′-羰基二咪唑并在环境温度下搅拌30min。加入2.8mL(5.7毫摩尔)在THF中的2.0M甲胺溶液并在环境温度下搅拌4h。混合物用NH4Cl(10mL)饱和水溶液水解并用乙酸乙酯(4x10mL)萃取。合并有机相随后用10mL NaCl饱和水溶液洗涤。分离后，有机相在MgSO4上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱(40-63μm)上(洗脱剂：AcOEt)进行纯化。收集纯级分，随后在减压下蒸发溶剂以获得380mg(1.8毫摩尔)呈白色粉末形式的化合物。收率：36％。1H NMR，CDCl3，300MHz：2.98(d，J＝4.9Hz，3H)，6,77(bs，1H)，7,30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)。
10.2：2-氯代-6-乙氧基-N-甲基-烟酰胺
在25mL圆底烧瓶中，在氮气氛下，将380mg(1.8毫摩尔)化合物10.1在溶解10ml无水乙醇中。加入47mg(2.0毫摩尔)钠随后在70℃搅拌16h。在减压下蒸发溶剂并将残留物溶于25ml DCM中。过滤沉淀，在乙基醚中研磨并干燥。分离300mg(1.4毫摩尔)呈白色固体形式的化合物。收率：74％。1H NMR，CDCl3(300MHz)：1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.92(d，J＝6.7Hz，3H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(bs，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)。
10.3.6-(4-氨基-苯基)-2-乙氧基-N-甲基-烟酰胺
在100mL圆底烧瓶中，将300mg(1.4毫摩尔)化合物10.2溶解在40ml DME和10ml乙醇混合物中。加入340mg(1.5毫摩尔)p-苯胺硼酸酯然后15mL NaHCO3饱和水溶液。借助氮气流使混合物脱气随后加入162mg(0.1毫摩尔)Pd(PPh3)4并在回流下加热混合物16h。在返回环境温度后，在滤纸上过滤混合物并在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于25mL水中随后用3x25ml AcOEt萃取。合并有机相随后用25mLNaCl饱和水溶液洗涤。分离后，在MgSO4上干燥有机相，过滤和在减压下蒸发溶剂。残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱上(40-63μm)(洗脱剂：EtOAc)进行纯化。收集纯级分随后在减压下蒸发溶剂以获得380mg(1.4毫摩尔)呈浅黄色粉末形式的化合物。收率：定量。1H NMR，CDCl3(300MHz)：1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.90(bs，2H)，4.67(q，J＝7.1Hz，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01(bs，1H)，8.49(d，J＝8.0Hz，1H)。
10.4：2-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
在100mL圆底烧瓶中，在氮气氛下，将380mg(1.4毫摩尔)化合物10.3溶解在50ml无水THF中。加入540mg(2.1毫摩尔)N，N′-二琥珀酰亚氨基碳酸盐和256mg(2.1毫摩尔)二甲氨基-吡啶，随后在环境温度下搅拌该混合物16h。加入585μL(4.2毫摩尔)三乙胺和230mg(2.1毫摩尔)吡啶-3-基甲胺溶解在10ml无水THF中的溶液，随后在环境温度下搅拌该混合物8h。在减压下蒸发溶剂。残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅柱上(40-63μm)(洗脱剂：DCM/MeOH，90-10)进行纯化。收集纯级分随后在减压下蒸发溶剂以获得20mg(0.05毫摩尔)呈白色粉末形式的期望化合物。收率：3％；PF＝200℃。1H NMR，CDCl3(300MHz)：1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，2.84(d，J＝4.7Hz，3H)，4.34(d，J＝5.8Hz，2H)，4.60(q，J＝7.0Hz，2H)，6.81(t，J＝5.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(m，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(m，1H)，8.54(s，1H)，8.91(s，1H)。
实施例11：4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(化合物n°80)
11.1.2，4-二氯代-嘧啶-5-碳酰氯
在0℃使2，4-二羟基-嘧啶-5-甲酸(10g，64毫摩尔)分散在POCl3(45ml)中。慢慢地加入PCl5(46.6g，224毫摩尔)并在轻回流下搅拌混合物16h。在减压下蒸发稍浅黄色溶液并用甲苯洗涤固体，过滤溶液并蒸发滤液得到13.4g(收率：99％)化合物。1H NMR，d6-DMSO(300MHz)：9.13(s，1H)。
11.2：2，4-二氯代-嘧啶-5-甲酸乙酯
将化合物11.1(13.5g，64毫摩尔)溶解在THF(100mL)中。加入乙醇(15mL)并在环境温度下搅拌10min。蒸发溶剂并回收油状物，其用K2CO3饱和溶液水解并用AcOEt(3x250mL)萃取。有机相用NaCl(100mL)溶液洗涤并在Na2SO4上干燥。在过滤并蒸发后，回收橙色油状物(14g，收率：99％)。1H NMR，d6-DMSO(300MHz)：9.16(s，1H)，4.37(q，2H，J＝7.11Hz)，1.34(t，3H，J＝7.11Hz)。
11.3：2-氯代-4-乙氨基-嘧啶-5-甲酸乙酯
将化合物11.2(14g，63.3毫摩尔)溶解在150ml THF中。加入三乙胺(13mL，94.95毫摩尔)和在THF中的乙胺溶液(32mL，63.3毫摩尔)。在环境温度下搅拌16h。过滤并蒸发溶剂。残留物通过色谱分离法在柱上(40-63μm，洗脱剂：AcOEt/环己烷：20/80)进行纯化。回收级分并蒸发溶剂。获得白色固体(9,2g，收率：63％)。1H NMR d6-DMSO(300MHz)：8.59(s，1H)，8.50(bs，1H)，4.30(q，2H，J＝7.08Hz)，3.47(m，2H，J＝7.08Hz)，1.15(t，3H，J＝7.17Hz)。
11.4.2-氯代-4-乙氨基-嘧啶-甲酸
将化合物11.3(9.2g，40毫摩尔)溶解在THF(250mg)中。加入水，随后加入LiOH。H2O(2.5g，60毫摩尔)并在环境温度下搅拌16h。蒸发溶剂并加入1N HCl溶液直至完全沉淀。在过滤后，在60℃干燥固体过夜。获得8.0g(收率：99％)呈白色固体形式的化合物。1H NMR，d6-DMSO(300MHz)：8.65(bs，1H)，8.55(s，1H)，3.45(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7.17Hz)。
11.5 4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸
在三颈烧瓶中在氩气氛下，放置1.613g(8mM)在步骤11.4获得的化合物、3.11g(8.8mM)在步骤8.1获得的化合物、160ml DME、32ml乙醇和40ml NaHCO3饱和溶液。脱气30min随后加入0.925g(0.8mM)Pd(PPh3)4。在100℃加热6h。蒸发溶剂并用水再溶解残留物。用1N HCl溶液调节pH至3-4。过滤沉淀和在P2O5上进行真空干燥。在回流下用400ml甲醇再溶解沉淀并使其冷却。过滤并进行真空干燥。获得859mg，其原样用于随后步骤(LCMS：MH+393保留时间tr＝4.90)
11.6 4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
在圆底烧瓶中，放置在30ml THF中的0.44g(1.12mM)在步骤11.5获得的化合物。加入0.47mL(3.36mM)三乙胺、0.32mL(2.24mM)2-(哌啶基-1)乙胺和0.496g(1.12mM)BOP。在环境温度下搅拌18h。蒸发溶剂并用乙酸乙酯再溶解残留物。有机相用水随后用NaCl饱和溶液洗涤。在Na2SO4上干燥，过滤和蒸发。通过快速色谱(DCM∶MeOH99∶1-80∶20)进行纯化。获得220mg收率：33.6％(LCMS MH+503保留时间tr＝4.71)1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δppm：1.21(t，3)，1.44(m，2)，1.60(m，4)，2.70(m，6)，3.46(m，2)，3.58(quint，2)，4.35(d，2)，6.95(t，1)，7.38(dd，1)，7.54(d，2)，7.74(dt，1)，8.27(d，2)，8.47(m，1)，8.55(d，1)，8.72(m，3)，9.11(s，1)。
实施例12：6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(化合物n°81)
12.1.6-氯代-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
在圆底烧瓶中将5.0g(24.92mM)6-氯代-2-乙氨基-烟酸(ex1.1)溶解在300ml THF中。加入10.41mL(74.77mM)三乙胺，随后加入7.08mL(49.84mM)1-(2-氨基乙基)哌啶和随后加入11.02g(24.92mM)BOP。在环境温度下搅拌15h。蒸发溶剂和用乙酸乙酯再溶解残留物。有机相用水随后用NaCl饱和溶液洗涤。在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。残留物通过快速色谱分离法(梯度CH2Cl2-MeOH1-10％)进行纯化。获得7.5g(收率：96.8％)(LCMS：MH+311保留时间tr＝1.01min)
12.2.6-(4-氨基-苯基)-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
在氩气氛下的三颈烧瓶中，放置6.0g(19.3mM)在步骤12.1获得的化合物、4.65g(21.23mM)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺、400ml DME、60ml乙醇和250mL NaHCO3饱和溶液。使脱气30min随后加入2.23g(1.93mM)Pd(PPh3)4。在回流下10h。蒸发溶剂并用CH2Cl2再溶解残留物。用水随后用NaCl饱和溶液洗涤有机相。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发。残留物通过快速色谱分离法进行纯化(梯度CH2Cl2-MeOH 1-15％)；获得6.4g(收率90，2％)(LCMS：MH+368保留时间tr＝0.65min)
12.3.[5-(3-{4-[6-乙氨基-5-(2-哌啶-1-基-乙氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-苯基}-脲基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯
在圆底烧瓶中，放置在80ml THF中的0.8g(2.18mM)在步骤12.2获得的化合物。加入0.67g(2.61mM)DSC和0.319g(2.61mM)DMAP。在环境温度下搅拌18h。随后加入0.91mL(6.53mM)三乙胺和0.583g(2.61mM)(5-氨基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯并在环境温度下搅拌15h。蒸发溶剂并过滤。通过快速色谱分离法(梯度CH2Cl2-MeOH1-20％)进行纯化。获得1g(收率74.5％)。(LCMS MH+617保留时间tr＝6.6min)
12.4.6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
将0.8g(1.3mM)在步骤12.3获得的化合物溶解在20ml CH2Cl2中。加入11.35mL(45.4mM)在二噁烷中的4M HCl溶液。在环境温度下搅拌18h。浓缩；用Na2CO3溶液再溶解残留物，过滤并用水洗涤。在P2O5上进行真空干燥。获得0.38g(收率53％)。LCMS MH+517保留时间tr＝4.94min；
1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δppm：1.21(t，3H)，1.29-1.61(m，6H)，2.32-2.47(m，6H)，3.24-3.39(m，2H)，3.44-3.58(m，2H)，4.10(d，2H)，5.84(s，2H)，6.42(d，1H)，6.51(t，1H)，7.09(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，2H)，7.87(s，1H)，7.94(d，1H)，8.01(d，2H)，8.35(t，1H)，8.42(t，1H)，8.71(s，1H)。
实施例13：2-乙氨基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°5)
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ1.22(t，3)，3.25(t，2)，3.30-3.48(未解析峰，8)，3.54(q，2)，3.58(t，2)，4.47(d，2)，7.12(d，1)，7.18(t，1)，7.53(d，2)，7.86(dd，1)，7.98(d，1)，8.02(d，2)，8.29(d，1)，8.41(未解析峰，2)，8.63(t，1)，8.74(d，1)，8.78(s，1)，9.22(s，1)，9.27(未解析峰，3)。
实施例14：2-(环丙基甲基-氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°48)
1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ0.24(m，2H)，0.45(m，2H)，1.06(m，1H)，2.73(d，J＝4.1Hz，3H)，3.35(t，J＝6.1Hz，2H)，4.31(d，J＝5.1Hz，2H)，6.76(t，J＝6.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，8.36(m，1H)，8.43(m，1H)，8.51(m，1H)，8.58(t，J＝5.1Hz，1H)，8.82(s，1H)。
实施例15：N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-烟酰胺(化合物n°49)
1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ1.85(m，4H)，2.72(d，J＝4.6Hz，3H)，3.40(m，4H)，4.32(d，J＝5.8Hz，2H)，6.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.49(m，3H)，7.70(m，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，8.16(m，1H)，8.44(m，1H)，8.52(m，1H)，8.78(s，1H)。
实施例16：N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-烟酰胺(化合物n°50)
1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ1.59-1.63(m，1H)，1.80-1.93(m，3H)，2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，3.52-3.56(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，3.75-3.85(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，6.76(t，J＝6.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.37(m，1H)，8.45(m，1H)，8.53(m，1H)，8.66(t，J＝5.3Hz，1H)，8.83(s，1H)。
实施例17：2-(2-甲氧基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°51)
1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ2.75(d，J＝4.3Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.55(t，J＝5.2Hz，2H)，3.68(m，2H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)，6.78(t，J＝5.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(m，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，8.39(m，1H)，8.47(m，1H)，8.54(m，1H)，8.62(t，J＝5.0Hz，1H)，8.84(s，1H)。
实施例18：2-(2-羟基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°52)
1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，3.55-3.62(m，4H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，4.77(t，J＝4.9Hz，1H)，6.78(t，J＝5.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(m，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.38(m，1H)，8.45(m，1H)，8.53(m，1H)，8.61(m，1H)，8.85(s，1H)。
实施例19：4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-联苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(化合物n°105)
19.1.4-氯代-2-乙氨基-苯甲酸
向2g(10.47毫摩尔)2，4-二氯代苯甲酸在水(20ml)中的悬浮液中加入1.19ml(20.94毫摩尔)70％乙胺水溶液、0.7g(5.24毫摩尔)碳酸钾、0.066g(1.05毫摩尔)铜粉和0.42ml(5.24毫摩尔)吡啶。在130℃加热该介质5h随后在环境温度下搅拌48h。过滤反应介质，随后加入5NHCl溶液直至化合物沉淀。过滤产物随后在P2O5存在时使用烘箱进行干燥。获得1.7g(收率＝85％)白色粉末。LC-MS：MH+＝200，保留时间tr＝8.72min(条件：C)
19.2 4-氯代-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺
向1g(5.01毫摩尔)4-氯代-2-乙氨基-苯甲酸在THF(20ml)中的溶液中加入0.85ml(6.01毫摩尔)2-哌啶-1-基-乙胺、1.96g(6.01毫摩尔)BOP和1.54ml(15.02毫摩尔)三乙胺。在环境温度下搅拌该混合物12h。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯代甲烷中，先后用水和NaCl饱和溶液洗涤，随后在硫酸钠上干燥有机相。残留物通过快速色谱法(梯度：CH2Cl2100％至CH2Cl2/MeOH 90％/10％)进行纯化。获得1.4g(收率＝90％)白色固体。LC-MS：MH+＝310，保留时间tr＝4.33min(条件：A)
19.3.5-{3-[3′-乙氨基-4′-(2-哌啶-1-基-乙氨基甲酰基)-联苯基-4-基]-脲基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯
向溶液0.3g(0.97毫摩尔)4-氯代-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺在甲苯-水(18/2ml)混合物中加入0.68g(1.45毫摩尔)2(5-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-脲基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯和0.26g(6.01毫摩尔)碳酸钾。在环境温度和在氩气下搅拌介质30min，随后加入0.034g(0.05毫摩尔)双(二-叔-丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)。在回流下和在氩气下搅拌反应介质5h。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯代甲烷中，先后用水和NaCl饱和溶液洗涤随后有机相在硫酸钠上进行干燥。残留物通过快速色谱法(梯度：CH2Cl2100％至CH2Cl2/MeOH 80％/20％)进行纯化。获得0.31g(收率＝52％)固体黄色。LC-MS：MH+＝616，保留时间tr＝4.13min(条件：A)
19.4.4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-联苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
向0.2g(0.32毫摩尔)5-{3-[3′-乙氨基-4′-(2-哌啶-1-基-乙氨基甲酰基)-联苯基-4-基]-脲基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯在二氯代甲烷(15ml)中的溶液中加入在醚中的0.59g(16.24毫摩尔)盐酸溶液。在环境温度下搅拌介质2h。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯代甲烷中，先后用K2CO3饱和溶液，水和NaCl饱和溶液洗涤，随后有机相在硫酸钠上进行干燥。合并有机相，随后在减压下蒸发溶剂。获得0.1g(收率＝45％)固体黄色。LC-MS：MH+＝516，保留时间tr＝6.43min(条件：C).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.23(t，3H)，1.34-1.78(m，6H)，2.47-3.07(m，6H)，3.17-3.27(m，2H)，3.40-3.56(m，2H)，4.11(d，2H)，5.82(s，2H)，6.43(d，1H)，6.55(t，1H)，6.78-6.85(m，2H)，7.34(d，1H)，7.49(d，2H)，7.58(d，2H)，7.63(d，1H)，7.82-7.94(m，2H)，8.37(br.s.，1H)，8.74(s，1H)。
表I的化合物具有化学名(由
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●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(化合物n°1)
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-烟酰胺(n°2)
●2-氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°3)
●2-乙氨基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°4)
●2-乙氨基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°5)
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-烟酰胺(n°6)
●2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°7)
●N-(2-二异丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°8)
●N-(2-二甲氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°9)
●2-乙氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°10)
●N-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°11)
●N-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°12)
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°13)
●N-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°14)
●N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°15)
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°16)
●N-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°17)
●2-乙氨基-N-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°18)
●2-苄氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°19)
●2-乙氨基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°20)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-甲基-烟酰胺(n°21)
●N-甲基-2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°22)
●2-环丙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°23)
●2-氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°24)
●2-二乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°25)
●2-乙氨基-N-(2-羟基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°26)
●2-乙氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°27)
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酸乙酯(n°28)
●[4-(6-乙氨基-5-甲氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(n°29)
●2-乙氨基-N-甲基-6-{4-[3-(2-吡啶-3-基-乙基)-脲基]-苯基}-烟酰胺(n°30)
●2-乙氨基-N-(2-异丙氨基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°31)
●N-(6-氨基-己基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°32)
●2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-烟酰胺(n°33)
●2-乙氨基-N-(2-羟基-1，1-双-羟基甲基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°34)
●2-异丙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°35)
●2-环己氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°36)
●2-环戊氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°37)
●2-环丁氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°38)
●2-苯氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°39)
●2-乙氨基-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°40)
●N-[2-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-乙基]-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°41)
●2-乙氨基-N-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°42)
●2-乙氨基-N-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°43)
●2-(3-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°44)
●2-(4-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°45)
●2-(2-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°46)
●4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺(n°47)
●2-(环丙基甲基-氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°48)
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-烟酰胺(n°49)
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-烟酰胺(n°50)
●2-(2-甲氧基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°51)
●2-(2-羟基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°52)
●N-甲基-2-(吡啶-3-氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°53)
●N-甲基-2-(吡啶-4-氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°54)
●4-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°55)
●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基-丙酰氨基)-苯基]-烟酰胺(n°56)
●2-环丙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°57)
●N-环丙基-2-环丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°58)
●N-丁基-2-环丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°59)
●N-环戊基-2-环丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°60)
●2-环丙氨基-N-乙基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°61)
●3-乙氨基-4′-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯基-4-甲酸甲基酰胺(n°62)
●2-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°63)
●2-乙氨基-N-吡啶-3-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°64)
●2-乙氨基-N-吡啶-4-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°65)
●2-乙氨基-N-吡啶-2-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°66)
●2-乙氨基-N-吡啶-4-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°67)
●2-乙氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°68)
●2-乙氨基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°69)
●2-乙氨基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°70)
●2-乙氨基-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°71)
●2-乙氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°72)
●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-烟酰胺(n°73)
●N-(2-二异丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-烟酰胺(n°74)
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-烟酰胺(n°75)
●2-乙氨基-N-(4-哌啶-1-基-丁基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(N°76)
●2-乙氨基-N-吡啶-2-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°77)
●2-乙氨基-5-氟代-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°78)
●2-乙氨基-5-氟代-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺(n°79)
●4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°80)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°81)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(2-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°82)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°83)
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-{4-[3-(2，5，6-三氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-烟酰胺(n°84)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°85)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°86)
●6-{4-[3-(5-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°87)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(5-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°88)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°89)
●6-{4-[3-(6-二甲氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°90)
●6-{4-[3-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°91)
●6-{4-[3-(6-叔丁氧基羰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-烟酸2-哌啶-1-基-乙酯(n°92)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-烟酸2-哌啶-1-基-乙酯(n°93)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-甲氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°94)
●6-{4-[3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°95)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺(n°96)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙基]-2-乙氨基-烟酰胺(n°97)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-苯氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°98)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-环丙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°99)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺(n°100)
●6-{4-[3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°101)
●6-{4-[(E)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烯酰氨基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°102)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-[2-(1-氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙基]-烟酰胺(n°103)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-异丙氨基-乙基)-烟酰胺(n°104)
●4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-联苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°105)
●4′-[3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-联苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°106)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-异丁酰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°107)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-异丙氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°108)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-乙氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°109)
●{5-[3-(4-{5-[2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙氨基甲酰基]-6-乙氨基-吡啶-2-基}-苯基)-脲基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁酯(n°110)
●{5-[3-(4-{5-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氨基甲酰基]-6-乙氨基-吡啶-2-基}-苯基)-脲基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁酯(n°111)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-环丙基-2-环丙氨基-烟酰胺(n°112)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-丁基-2-环丙氨基-烟酰胺(n°113)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-2-乙氨基-烟酰胺(n°114)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺(n°115)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-氮杂环丁-1-基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°116)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-环戊基-2-环丙氨基-烟酰胺(n°117)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-环丙氨基-N-乙基-烟酰胺(n°118)
●4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-环丙氨基-联苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°119)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺(n°120)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-氮杂环庚-1-基-乙基)-2-乙氨基-烟酰胺(n°121)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-烟酰胺(n°122)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺-n°123)
●6-{4-[3-(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°124)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-[2-(3-氟代-吡咯烷-1-基)-乙基]-烟酰胺(n°125)
●2-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-4-乙氨基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°126)
●2-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-4-环丙氨基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°127)
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-吡咯烷-1-基-烟酰胺(n°128)
●6′-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°129)
对在表I中描述的化合物进行了药理学试验，所述试验可以测得抗癌活性。它们在以下肿瘤系上进行体外试验：HCT116(ATCC-CCL247)和PC3(ATCC-CRL1435)。细胞增殖和成活力在试验中使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羰基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)根据Fujishita T.等人，Oncology，2003，64(4)，399-406进行测定。在该试验中，测量活细胞在培养试验化合物72小时之后将MTS转换为有色化合物的线粒体能力。产生细胞增殖和成活力50％损失的化合物浓度被记录为IC50。
表II
| 化合物n° | HCT116(nM) | PC3(nM) |
| 5 | 1.8 | 0.8 |
| 12 | 19 | 113 |
| 13 | 0.1 | 0.2 |
| 17 | 294 | 266 |
| 19 | 34 | 28 |
| 22 | 0.1 | 0.1 |
| 23 | 0.1 | 0.1 |
| 25 | 2.2 | 1.7 |
| 26 | 6.3 | 4.4 |
| 化合物n° | HCT116(nM) | PC3(nM) |
| 33 | 0.37 | 0.3 |
| 47 | 11 | 10 |
| 49 | 331 | 316 |
| 51 | 77 | 78 |
| 55 | 35 | 45 |
| 62 | 2.5 | 1.2 |
| 74 | 116 | 21 |
| 81 | 0.1 | 0.1 |
| 103 | 1.8 | 3 |
| 107 | 221 | 105 |
| 108 | 271 | 345 |
| 114 | 0.1 | 0.1 |
对于在表I中的化合物，关于HCT116和PC3系，发现IC50＜10000nM(10μM)。观察到，一些化合物显示出IC50值＜500nM，一些是非常活性的，具有0.1nM的IC50。(参考表II中的值)。因此，所述化合物引起肿瘤细胞增殖和成活力的损失并因此具有抗癌活性。
Claims (41)
1.式(I)化合物：
其中：
●A代表-NR1R’1基团或(C1-C6)烷氧基；
●Z和Z’分别代表N和CH；N和CF；N和N；CH和CH；CH和N；
●L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中基团Y(与C＝O相连)代表氧原子或-NH-，和n为1-4的整数；
●R1和R’1为如：
(i)R1代表：
-氢原子；
-芳基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
-杂芳基；
-(C3-C6)环烷基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被以下基团取代：
○一个或多个羟基或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；
○芳基；
○(C3-C6)环烷基；
○杂芳基；
○杂环烷基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，优选地(C1-C4)烷基，或与跟它们连接的氮原子一起形成任选地包含其它氮原子的杂环烷基；
和R’1代表氢原子或(C1-C6)烷基；
或
(ii)R1和R’1与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基；
●R2代表-Q-R4；
●Q代表氧原子或-NH-。
●R4代表：
-氢原子；
-杂芳基；
-(C3-C6)环烷基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被以下基团取代：
○一个或多个羟基或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基
○杂芳基；
○杂环烷基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地在环中包含其它杂原子，如氮原子、氧原子或-S(O)q，其中q＝0、1或2，并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代，当有多个取代基时它们彼此是相同或不同的：卤素原子或-OH；(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基；
●R3代表至少一个吡啶环的取代基，其选自氢原子或氟原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-CN或-NReRf，其中Re和Rf代表氢原子或(C1-C4)烷基，或Re代表氢原子和Rf代表(C1-C4)烷基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基或-C(＝O)(C1-C4)烷基。
2.下式化合物：
其中：
●A代表(C1-C6)烷氧基或-NR1R’1基团；
●Z和Z’彼此独立地代表N或CH；
●L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中Y(与相连C＝O)代表氧原子或-NH-，和n为1-4整数；
●R1和R’1为如：
(i)R1代表：
-氢原子；
-芳基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
-杂芳基；
-(C3-C6)环烷基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被以下基团取代：
○一个或多个羟基或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；
○芳基；
○(C3-C6)环烷基；
○杂芳基；
○杂环烷基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，优选地(C1-C4)烷基、或与氮原子一起形成任选地包含其它氮原子的杂环烷基；
和R’1代表氢原子或(C1-C6)烷基
或
(ii)R1和R’1与氮原子一起形成杂环烷基；
●R2代表(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基，或-NHR4；
●R3代表氢或氟原子或-NH2；
●R4代表：
-氢原子；
-杂芳基；
-(C3-C6)环烷基；
-(C1-C6)烷基，其任选地被以下基团取代：
○一个或多个羟基或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；
○杂芳基；
○杂环烷基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基或与氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地包含其它氮原子并任选地被一个或多个选自以下的取代基取代，当有多个取代基时它们彼此是相同或不同的：羟基；(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；(C1-C6)烷基，优选地(C1-C4)烷基；卤素原子。
3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于R1为：
○苯基，其任选地被氟原子取代或3-或4-吡啶基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；
○(C1-C6)烷基；
○(C1-C6)烷基，其被一个或多个-OH或(C1-C4)烷氧基取代；
○(C1-C6)烷基，其被苯基取代；环丙基；2-、3-或4-吡啶基；2-四氢呋喃基；
○(C1-C6)烷基，其被-NRaRb取代，其中Ra和Rb彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，优选地(C1-C4)烷基，或与氮原子一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、N-(C1-C4)烷基-哌啶基。
4.根据权利要求3的化合物，其特征在于R1为以下基团：
-CH2CH2OH；-CH2CH2OMe；
5.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于R1和R’1一起形成吡咯烷基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于R1和R’1一起形成哌啶基或氮杂环丁基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于R2代表-NHR4，其中R4代表：
○3-或4-吡啶基、环丙基、环戊基；
○(C1-C6)烷基；
○(C1-C6)烷基，其被一个或多个-OH或(C1-C4)烷氧基取代；
○(C1-C6)烷基，其被2-，3-或4-吡啶基取代；
○(C1-C6)烷基，其被吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或4-N-(C1-C4)烷基-哌啶基取代；
○(C1-C6)烷基，其被-NRcRd取代，其中Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，或与跟它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代，当有多个取代基时它们彼此是相同或不同的：-OH；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷基；卤素原子。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于R2代表-NHR4其中R4代表：
○2-吡啶基；
○(C1-C6)烷基，其被-NRcRd取代，其中Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，或与跟它们连接的氮原子一起形成氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基。
9.根据权利要求7或8的化合物，其特征在于-NRcRd选自：3-羟基哌啶基、4-羟基-哌啶基、4，4’-二氟代-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、2-甲基-吡咯烷基、顺式-2，6-二甲基-吗啉基、3-氟代-吡咯烷基。
10.根据权利要求7的化合物，其特征在于R2选自：
11.根据权利要求7或8的化合物，其特征在于R2选自：
12.根据权利要求1-6的化合物，其特征在于R2代表-OR4，其中R4代表(C1-C4)烷基。
13.根据权利要求1-6的化合物，其特征在于R2代表-OR4，其中R4代表被-NRcRd取代的(C1-C4)烷基，其中Rc和Rd一起形成哌啶基。
14.根据权利要求13的化合物，其特征在于R2代表
15.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：
-R1和R’1彼此独立地代表氢原子和(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表氢原子或(C1-C6)烷基。
16.根据权利要求15的化合物，其特征在于R1代表(C1-C6)烷基和R’1代表氢原子，或R1和R’1代表两个(C1-C6)烷基。
17.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：
-R1和R’1彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表用以下取代的(C1-C6)烷基：
○一个或多个-OH或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基选自：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、3-或4-羟基-哌啶基、4，4’-二氟代-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、2-甲基-吡咯烷基、顺式-2，6-二甲基-吗啉基、3-氟代-吡咯烷基。
18.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：
-R1代表用以下取代的(C1-C6)烷基：
○一个或多个-OH或(C1-C6)烷氧基，优选地(C1-C4)烷氧基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，优选地(C1-C4)烷基，或与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基选自：吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或N-(C1-C4)烷基-哌啶基；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
19.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：
-R1代表(C1-C6)烷基，其用苯基或2-，3-或4-吡啶基取代；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
20.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：
-R1代表(C3-C6)环烷基；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。
21.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：
-R1代表苯基或3-或4-吡啶基；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
22.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：
-R1代表苯基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
-R’1代表氢原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基，其任选地被-NRcRd取代，其中Rc和Rd与跟它们连接的氮原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基选自吡咯烷基或哌啶基。
23.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：
-R1和R’1彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基，其用2-、3-或4-吡啶基取代。
24.式(I’)化合物：
其中R1、R’1、R2、L和R3为如在权利要求1-23中任一项所定义。
25.通式(I”)化合物：
其中R1、R’1、R3和R4为如在权利要求1-23中任一项所定义。
26.根据权利要求1-25中任一项的化合物，其特征在于L代表-CH2NH-、-CH2O-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，优选地-CH2NH-。
27.根据权利要求1-26中任一项的化合物，特征在于R3代表氢原子或-NH2，优选地在吡啶环上的6位。
28.根据前面权利要求中任一项的化合物，其呈碱或与酸的加成盐形式或呈水合物或溶剂化物形式。
29.化合物，其选自以下中的一种：
●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-烟酰胺
●2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-(2-二异丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-(2-二甲氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-苄氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-甲基-烟酰胺
●N-甲基-2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-环丙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-二乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-羟基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酸乙基酯
●[4-(6-乙氨基-5-甲氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯
●2-乙氨基-N-甲基-6-{4-[3-(2-吡啶-3-基-乙基)-脲基]-苯基}-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-异丙氨基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-(6-氨基-己基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-羟基-1，1-双-羟基甲基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-异丙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-环己氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-环戊氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-环丁氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-苯氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-[2-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-乙基]-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-(3-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-(4-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-(2-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
●2-(环丙基甲基-氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-烟酰胺
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-烟酰胺
●2-(2-甲氧基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-(2-羟基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-2-(吡啶-3-氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-甲基-2-(吡啶-4-氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●4-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基-丙酰氨基)-苯基]-烟酰胺
●2-环丙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-环丙基-2-环丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-丁基-2-环丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●N-环戊基-2-环丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-环丙氨基-N-乙基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●3-乙氨基-4′-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-联苯基-4-甲酸甲基酰胺
●2-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-3-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-4-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-2-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-4-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-烟酰胺
●N-(2-二异丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(4-哌啶-1-基-丁基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-2-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-5-氟代-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●2-乙氨基-5-氟代-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-烟酰胺
●4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(2-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-{4-[3-(2，5，6-三氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-烟酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(5-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(5-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-二甲氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-叔丁氧基羰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-烟酸2-哌啶-1-基-乙基酯
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-烟酸2-哌啶-1-基-乙基酯
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-甲氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙基]-2-乙氨基-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-苯氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-环丙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[(E)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烯酰氨基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-[2-(1-氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙基]-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-异丙氨基-乙基)-烟酰胺
●4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-联苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●4′-[3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-联苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-异丁酰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-异丙氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺(n°108)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-乙氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●{5-[3-(4-{5-[2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-乙氨基甲酰基]-6-乙氨基-吡啶-2-基}-苯基)-脲基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁基酯
●{5-[3-(4-{5-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙氨基甲酰基]-6-乙氨基-吡啶-2-基}-苯基)-脲基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁基酯
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-环丙基-2-环丙氨基-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-丁基-2-环丙氨基-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙基]-2-乙氨基-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-氮杂环丁-1-基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-环戊基-2-环丙氨基-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-环丙氨基-N-乙基-烟酰胺
●4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-环丙氨基-联苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-氮杂环庚-1-基-乙基)-2-乙氨基-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-烟酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-烟酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-[2-(3-氟代-吡咯烷-1-基)-乙基]-烟酰胺
●2-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-4-乙氨基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●2-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-4-环丙氨基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-吡咯烷-1-基-烟酰胺
●6′-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-3′-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
其呈碱或与酸的加成盐形式或呈水合物或溶剂化物形式。
30.下式化合物的制备方法：
其在于在钯络合物，优选地氧化形式(0)或(II)的钯络合物存在下，和任选地在碱存在下，使式化合物
与式
化合物偶合，在所述式中R1、R’1、R3、R4、L、Z和Z’为如在权利要求1-29中之一所定义，Hal代表卤素原子和K和K’代表氢原子、烷基或芳基，任选地它们之间相连以与硼原子和两个氧原子一起形成5-7个链节的环。
31.根据权利要求30的方法特征在于其使用以下-B(OK)(OK’)基团之一：
32.下式化合物的制备方法：
在于使式
化合物与R4NH2反应，有利地在酸活化剂，优选地BOP存在下进行，在所述式中R1、R’1、R3、R4、L、Z、Z’为如权利要求1-29中之一所定义。
33.下式化合物的制备方法：
在于在可以引入单元“C＝O”的试剂和任选地碱存在下使式
化合物
与P4式
化合物反应，
在所述式中R1、R’1、R3、R4、L、Z、Z’和n为如权利要求1-29中之一所定义。
34.根据权利要求33的方法，特征在于可以引入单元“C＝O”的试剂为光气、三光气或N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸盐。
35.下式化合物的制备方法：
在于分别使式
化合物
与式化合物反应
有利地在酸活化剂，优选地BOP存在下进行，在所述式中R1、R’1、R3、R4、Z和Z’为如权利要求1-29中之一所定义。
36.根据权利要求30-35中任一项的方法，特征在于当时R3
和/或R4包含伯胺或仲胺官能，其借助于保护基PG，优选地BOC进行保护，该保护基随后在后面的去保护步骤中被释放出。
37.下式化合物：
其中L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中Y(与相连C＝O)代表氧原子或-NH-和n为1-4整数，R3如在权利要求1、2或27中所定义和K和K’代表氢原子、烷基或芳基、任选地彼此相连以与硼原子和两个氧原子形成5-7个链节的环。
38.根据权利要求37化合物，特征在于-B(OK)(OK’)代表以下基团：
39.药物，特征在于其包含根据权利要求1-29中任一项的化合物。
40.药物组合物，特征在于其包含根据权利要求1-29之一的化合物以及至少一种可药用的赋形剂。
41.根据权利要求1-29中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防癌症。
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