SK286687B6 - Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents

Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK286687B6
SK286687B6 SK1351-2002A SK13512002A SK286687B6 SK 286687 B6 SK286687 B6 SK 286687B6 SK 13512002 A SK13512002 A SK 13512002A SK 286687 B6 SK286687 B6 SK 286687B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
amino
carbonyl
alkyl
sulfonyl
Prior art date
Application number
SK1351-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13512002A3 (sk
Inventor
Jean-Michel Altenburger
G�Rard Cremer
Gilbert Lassalle
Mostafa Matrougui
Original Assignee
Sanofi - Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Aventis filed Critical Sanofi - Aventis
Publication of SK13512002A3 publication Critical patent/SK13512002A3/sk
Publication of SK286687B6 publication Critical patent/SK286687B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Opísané sú N-(heterocyklyl)benzén- alebo -pyridínsulfónamidy vzorca (I) ako antitrombotické a antikoagulačné činidlá, pričom vo vzorci (I) W reprezentuje -(CH2)2-, -(CH2)-C///C- alebo -CH2-CH=CH- skupiny; R je piperidinylová skupina, prípadne substituovaná 1,2,3,6-tetrahydropyridylová skupina, hexahydro-1H- azepinylová skupina, prípadne substituovaná piperazinylová skupina alebo morfolinylová skupina; R3 je skupina -COR1; A môže byť prípadne substituovaná fenylová skupina, heterocyklus alebo cyklopentylová skupina a B môže byť pyridylová skupina, aminopyrazinylová skupina, aminopyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina prípadne substituovaná aminoskupinou, piperidinylová skupina alebo aminopyridylová skupina prípadne substituovaná na pyridíne (C1-C4)alkylom alebo (C1-C4)alkoxyskupinou, pričom aminoskupina môže byť prípadne substituovaná (C1-C4)alkylom. Opísaný je tiež spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom.

Description

Vynález sa týka A'-(heterocyklyl)benzén- alebo -pyridínsulfónamidových derivátov, spôsobov ich prípravy a spôsobov ich terapeutického využitia.
Doterajší stav techniky
V dokumente FR-A-2 756 285 sa opisujú benzénsulfónamidové zlúčeniny a FR-A-2 771 094 opisuje deriváty piperidín-2-karboxylátov, ale v uvedených dokumentoch stavu techniky v oboch prípadoch je skupina B imidazolový kruh na rozdiel od predkladaného vynálezu, kde skupina B je šesťčlenný kruh.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I):
O
kde:
X reprezentuje buď skupinu =CR4- alebo dusíkový atóm,
W reprezentuje skupinu -(CH2)2-, skupinu -(CH2)3-, skupinu -CH2-OC- (trojitá väzba) alebo skupinu
-CH2-CH=CH- (dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii),
R2 reprezentuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:
-jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (CrC4)alkylovú skupinu, hydroxy(CrC4)alkylovú skupinu, (C1-C4)alkoxy(Ci-C4)alkylovú skupinu, (Ci-C4)alkoxyskupinu, (C|-C4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3-C6)cykloalkylovú skupinu,
- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (CrC4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)],
- skupinou
(r = 1 až 3) alebo
- spiro[(C3-C6)cykloalkánovou] skupinou, • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (CrC4)alkylovou skupinou (pričom táto (C|-C4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami) alebo (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, • alebo hexahydro-l//-azepmylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 trifluórmetylovou alebo difluórmetylovou skupinou, • alebo heptahydroazocín-l-ylovú skupinu, • alebo oktahydro-lH-azonín-l-ylovú skupinu, • alebo skupinu kde a-b je skupina -CONR'-, m = 1 až 2, p = 1 až 2 a R' je vodíkový atóm alebo (CrC4)alkylová skupina, • alebo skupinu
SK 286687 Β6
kde R12 je buď (CrC4)alkylová skupina, karboxy(CrC4)alkylová skupina alebo (C1-C4)alkoxykarbonyl(C|-C4)alkylová skupina a R13 je (Ci-C4)alkoxyskupina alebo (C]-C4)alkylová skupina, alebo R12 je (Ci-C4)alkylová skupina alebo skupina -CH2CF3 a R13 je skupina pričom Q je uhlíkový alebo dusíkový atóm a r = 1 až 3, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (C|-C4)alkylovou skupinou alebo (CrC4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
R4 reprezentuje • buď halogénový atóm, • alebo vodíkový atóm,
R3 reprezentuje • buď (Cj-Cjjalkylovú skupinu, • alebo skupinu -COR1, v ktorej je R1 buď vodíkový atóm, alebo (C|-C4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, skupina -CH20(C2H40)nCH3, skupina -(CH2)nCF3 alebo skupina -(CH2)nOH (n = 1 až 4), • alebo skupinu -SO2R3, • alebo skupinu -CONHR5, • alebo skupinu -SO2N(R5)2, kde R5 je (Ci-C4)aíkylová skupina,
A reprezentuje • buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými z množiny obsahujúcej
- halogénový atóm a
- (CrC4)alkylové skupiny, (C|-C4)alkoxyskupiny, trifluórmetylové skupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -CH2OR10, skupiny -CH2OCOR10, skupiny -CH2OCONR10R, skupiny -COOR10, skupiny -CONRl0Rn, nitroskupiny, skupiny -NR10Rn, skupiny -NHCOR10 a skupiny -NH(CH2)qOR10, kde R10 a R11 sú nezávisle jedna od druhej vodíkový atóm alebo (Ci-C4)alkylová skupina a q je medzi 0 až 6, • alebo heterocyklus vybraný z množiny obsahujúcej pyridylovú, tienylovú, furylovú, pyrimidinylovú a tiazolylovú skupinu, kde spomínaná skupina je prípadne substituovaná, ako už opísaná fenylová skupina, • alebo (C3-C8)cykloalkylovú skupinu, a
B reprezentuje • buď pyridylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými z množiny obsahujúcej (C!-C4)alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu a (Cl-C4)alkoxyskupinu, • alebo aminopyrazinylovú skupinu, • alebo aminopyridazinylovú skupinu, • alebo pyrimidinylovú skupinu prípadne substituovanú aminoskupinou, • alebo piperidylovú skupinu, • alebo aminopyridylovú skupinu prípadne substituovanú na pyridíne (C!-C4)alkylovou skupinou alebo (CrC4)alkoxyskupinou, alebo halogénovým atómom, pričom aminoskupina sa môže prípadne substituovať (C]-C4)alkylovou skupinou, • alebo aminofenylovú skupinu, kde aminoskupina je prípadne substituovaná (Ci-C4)alkylovou skupinou a kde fenylová skupina je prípadne substituovaná (CrC4)alkylovou skupinou alebo halogénovým atómom.
V kontexte tohto vynálezu majú ďalej uvedené termíny nasledujúce významy:
- (C|-C4)alkylová skupina je lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 1 do 4 uhlíkových atómov,
- (Cx-Cy)cykloalkylová skupina je cyklický uhľovodíkový reťazec obsahujúci od x do y uhlíkových atómov,
- (Ci-C4)alkoxyskupina je kyslíkový radikál substituovaný už definovanou (Ci-C4)alkylovou skupinou,
- halogénový atóm je atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm fluóru.
V kontexte tohto vynálezu je preferovaným halogénovým atómom chlór, fluór a bróm.
V závislosti od druhu skupiny W môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu reprezentované nasledujúcimi vzorcami (L), (I2), (I3) a (I4):
Preferovanými zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde:
X, W, R4, A a B sú definované pred týmto,
R2 reprezentuje:
• buď piperidylovú skupinu, ktorá j e prípadne substituovaná:
- jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (C].4)alkylovú skupinu, hydroxy(C].4)alkylovú skupinu, (CM)alkoxy(Ci.4)alkylovú skupinu, (C ^alkoxyskupinu, (C|.4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, diíluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3.6)cykloalkylovú skupinu,
- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (Cj.4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)], • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (C^jalkylovou skupinou (pričom táto (C|.4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami) alebo (C3.6)cykloalkylovou skupinou, • alebo hexahydro-l//-azepinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 trifluórmetylovou alebo difluórmetylovou skupinou, • alebo skupinu
V
R13, kde R12 je (C,.4)alkylová skupina, karboxy(C!.4)alkylová skupina alebo (Ci4)alkoxykarbonyl(Ci.4)alkylová skupina a R13 je (Cj.4)alkoxyskupina alebo (CM)alkylová skupina, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (C:_4)alkylovou skupinou alebo (Cj.4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
R3 reprezentuje • buď (C|.5)alkylovú skupinu, • alebo skupinu -COR1, v ktorej R1 je buď vodíkový atóm alebo (CM)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, skupina -CH2O(C2H4O)nCH3, skupina -(CH2)nCF3, alebo skupina -(CH2)nOH (n = 1 až 4).
Medzi preferovanými zlúčeninami, ktoré už boli definované, sú preferované najmä tie, ktoré majú všeobecný vzorec (I), kde:
X, R4 a B už boli definované,
W reprezentuje skupinu -(CH2)3- alebo skupinu -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii), R2 predstavuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:
- jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (C!.4)alkylovú skupinu, hydroxy(C|.4)alkylovú skupinu, (Ci^jalkoxyíCi^jalkylovú skupinu, (C!.4)alkoxyskupinu, (C'M)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3.6)cykloalkylovú skupinu,
- skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (C|.4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)], • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (C].4)alkylovou skupinou (pričom táto (CI.4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami), • alebo hexahydro-l/f-azepinylovú skupinu, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (Ci.4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
R3 reprezentuje skupinu -COR1, v ktorej je R1 (C(.4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, alebo skupina -(CH2)nCF3 (n=laž4),
A predstavuje • buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
- halogén atómu a
- (C].4)alkylovú skupinu, (CM)alkoxyskupinu, • alebo heterocyklus vybraný z pyridylovej a tienylovej skupiny, • alebo (C5.8)cykloalkylovú skupinu.
Preferovaná konfigurácia centrálnej aminokyselinovej časti zlúčenín podľa tohto vynálezu:
O p1® A je (S).
Zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu môžu existovať vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov, alebo zmesí enantiomérov. Môžu tiež existovať vo forme kyselín alebo voľných báz, alebo adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, napr. vo forme hydrochloridov alebo metánsulfonátov.
Možno spomenúť predovšetkým nasledujúce zlúčeniny vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov, alebo zmesí enantiomérov, alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz, hydrochloridov alebo iných farmaceutický prijateľných solí, ktoré tvoria časť vynálezu:
- Ň-[2-[[[(lS)-4-(5-amino-3-metylpyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyI]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid,
- 7V-[2-[[[(lS)-4-(6-amino-4-etylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]acetamid,
-N-[3-[[[(ľS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(dífluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór[ 1,1 '-difenyl]-2-ylJpropánamid,
-Ar-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid,
- Y-[2-[[[( 15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l -[(4-etylpiperid-l -yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tién-2-ylfenyl] propánamid,
- .V-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-(l-piperid-l-yl-karbonyl)butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid,
-N-[2-[[[(lS) -4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyljpropánamid,
-jV-[3-[[[(ló)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-ylJkarbonyl]butyl]aminoJsulfonylJ-[1,1 '-difenyl]-2-ylJacetamid,
-7V-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluónnetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]acetamid,
-A-[2-[[[(15)-4-(6-amino-4-metylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid,
- A-[2-[[[(lS)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyljacetamid,
- W[2-[[[(lS)-4-(aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(trifluórmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]karbonyl]butyl]amino] -sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid,
- A-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-ylJkarbonyl]butyl]aminoJsulfonyl]-6-cyklopentylfenyljpropánamid,
- A-[3-[[[( 1 S)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-1 -[[4-(difluórmetylén)piperid-1 -yljkarbonyljbutyljaminojsulfonylj-[1,1 '-difenyl]-2-ylJpropánamid,
- jV-[2-[[[(15)-4-(6-amino-4-metylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]anúno]su.lfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid,
- Aľ-[3-[[[(lS)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonylJbutyl]aminoJsulfonyl]-3'-fluór-[1,1 '-difenylJ-2-yl]propánamid,
- jV-[2-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyljacetamid,
- Y-[2-[[[( 1 ý)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-1 -[(4-etylpiperid-1 -yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenylJ propánamid,
- V-[2-[[[(TSy)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonylJbutyl]aminoJsulfonyl]-6-cyklopentylfenyljacetamid,
- M-[3-[[[( 15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l -[(4-metylpiperid-l -yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3 '-metyl-[l, 1 difenyl]-2-yl]acetamid,
- M-[3-[[[( lS)-4-(6-amino-4-metoxypyrid-3-yl)-1 -[[4-(difluórmetylén)piperid-1 -yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl][l, ľ-difenyl]-2-y ljpropánamid,
-M-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3 -metyl-[l,ľ-difenyl]-2-yl]propánamid,
- M-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamid,
V-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-metoxy-[1, ľdifenyl]-2-yľ|propánamid,
- V-[(lS)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(formylamino)-3'-metyl-[l, 1 '-difenyl]-3-sulfonamid,
- A'-[3-[[[(l.S’,3Z)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-pipcridyl]karbonyl]-3-butenyl]ammo]sulfonyl] - [ 1,1 '-difenylj-2-yljacetamid,
N-[3 - [[[(1 5,3Z)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[(4-metyl-1 -piperidyl)karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-[l, 1 '-difenyl]-2-yl]-acetamid.
Predmetom tohto vynálezu je tak isto medicinálny produkt charakteristický tým, že obsahuje aspoň jednu definovanú zlúčeninu vzorca (I).
Predmetom tohto vynálezu je tak isto farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu definovanú zlúčeninu vzorca (I), tak isto ako aspoň jedno farmaceutický prijateľné vehikulum.
Podľa schémy 1 sa na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, kde X predstavuje skupinu =CR4-, nechá reagovať zlúčenina vzorca (V), kde P1 je chrániaca skupina pre aminoskupinu, najmä terc-butoxykarbonylová skupina (Boe), B a W sú už definované a P je buď chrániaca skupina, ako je fenylmetoxykarbonyl, alebo vodíkový atóm, v kroku (i) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom R2 je už definovaná. Takto získaná zlúčenina vzorca (IV) sa nechá v kroku (ii) reagovať s chlorovodíkom, pričom vnikne zlúčenina vzorca (III).
Schéma 1
zBÍ ΈΡ
1 c'ssr ΈΟΒ1 / W * HC1 plyn t HjlT^COR3 , X HC1
UV) ÍIIIJ
[alebo(l) v ktorom R4» -H)
V kroku (iii) sa zlúčenina vzorca (III) kondenzuje v prítomnosti trietylamínu so zlúčeninou vzorca (II), kde R1, R4 a A sú už definované, pričom vniká zlúčenina vzorca (I) po reakcii s amoniakom. Modifikácia skupiny -NHCOR1 na skupinu -NHR3, ktorá je definovaná už vo vzorci (I), sa uskutočňuje technikami, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore organickej chémie.
Ak je potrebné získať zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej R4 je atóm vodíka, uskutočňuje sa hydrogenolýza zlúčeniny I v kroku (iv), pričom vzniká zlúčenina lb.
Podľa preferovaného uskutočnenia tohto vynálezu v spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môže:
- spomínaný krok (i) uskutočniť v prítomnosti /V,Af-diizopropyletylamínu (DIEA) v dichlórmetáne alebo v dimetylformainide prídavkom 0-(l-benzotriazolyl)-MjV,iV', A'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) v dusíkovej atmosfére,
- krok (ii) uskutočniť v dichlórmetáne v prítomností plynného chlorovodíka,
- krok (iii) uskutočniť najskôr v dichlórmetáne a trietylamíne (TEA) a potom sa získaný produkt prevedie do tetrahydrofuránu (THF) a prebubláva sa prúdom amoniaku, pričom sa následne spracuje s 0,1 N chlorovodíkom v izopropanole alebo bromovodíkom v kyseline octovej,
- krok (iv) uskutočniť reakciou zlúčeniny vzorca (I) v 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole.
Podľa jedného z variantov spôsobov výroby podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny vzorca (I), kde X je skupina =CR4-, pripravujú podľa schémy 2. Podľa tejto schémy sa môžu zlúčeniny pripraviť tak, že sa v kroku (i) nechá reagovať zlúčenina vzorca (III), získaná v kroku (ii), podľa procesu opísaného v schéme 1 (kde P = vodíkový atóm) so zlúčeninou vzorca (Ila), kde R4 je halogénový atóm a R1 je už definovaný. Takto sa získa zlúčenina vzorca (la), ktorá sa kondenzuje so zlúčeninou vzorca (VII), v ktorej je A už definované a R5 je (C|-C4)alkylová skupina, pričom vzniká zlúčenina vzorca (I). Ak je potrebné pripraviť zlúčeninu vzorca (I), v ktorej je R4 atóm vodíka, uskutočňuje sa hydrogenolýza zlúčeniny vzorca (I) v kroku (iii), pričom vzniká zlúčenina vzorca (Tb).
Podľa jedného z preferovaných uskutočnení tohto variantu spôsobu výroby prípravy zlúčenín vzorca (I) podľa tohto vynálezu, kde X reprezentuje skupinu =CR4-, sa môže:
spomínaný krok (i) uskutočniť najskôr v dichlórmetáne v prítomnosti trietylamínu a následne sa získaný produkt vystaví prúdu amoniaku.
Schéma 2
ÍIIXJ s F =
- krok (ii) uskutočniť v zmesi jodidu med’ného a trifenylarzínu (Ph3As) v bezvodom dimetylformamide (DMF) a prídavkom bisdibenzylidenacetónpaládia (0) [Pd(dba)2],
- krok (iii) uskutočniť v prítomnosti aktívneho paládia na uhlí (Pd-C) a formiátu amónneho v metanole.
- krok (iv) uskutočniť reakciou zlúčeniny vzorca (I) v 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole.
Zlúčenina vzorca (V) podľa tohto vynálezu, podľa schémy 1, sa pripravuje podľa schémy 3 a 4.
Schémy 3 a 4 ilustrujú prípravu rôznych typov zlúčenín vzorca (V), teda:
-zlúčenina vzorca (Ve), ktorá je užitočná ako intermediát na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých W = -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba majúca cis konfiguráciu),
-zlúčenina vzorca (Vg), ktorá je užitočná ako intermediát na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých 10 W = -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba majúca trans konfiguráciu),
- zlúčenina vzorca (Vh), ktorá je užitočná ako intermediát pri príprave zlúčenín vzorca (I), v ktorých W = -(CH2)3-,
- zlúčenina vzorca (Vc), ktorá je užitočná ako intermediát pri príprave zlúčenín vzorca (I), v ktorých W = -C1I2-C=C-,
- zlúčenina vzorca (Vi), ktorá je užitočná ako intermediát na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých
W = -(CH2)2-,
Schéma 3 (iv)
[Va] [Vbl
(v)
1. Bu3SnH
2. B’X [Vb]
Schéma 4 (i)
ÍV1IIJ
(iii) '*! 11—
Na prípravu zlúčeniny vzorca (Vc) sa uskutočňujú nasledujúce kroky, napríklad (schéma 3):
Analogicky k syntéze opísanej v patentovej prihláške WO 97/40052 v kroku (i) sa zlúčenina vzorca (Va), kde P1 je už definovaná, nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (Vb), kde B1 je aromatická báza obsahujúca buď chránenú, alebo nechránenú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu alebo prekurzor aminoskupiny, ako je nitroskupina a X reprezentuje atóm halogénu, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vc).
Na prevedenie zlúčeniny vzorca (Vc) na zlúčeninu vzorca (V), ktorá sa môže použiť priamo v procese reprezentovanom v schéme 1, sa uskutočňuje saponifikácia esterovej skupiny a keď B1 nesie prekurzor amínovej skupiny, sa tento prekurzor prevedie na aminoskupinu prípadne chránenú skupinou P pomocou techník dobre známych odborníkom v odbore organickej chémie.
Na prípravu zlúčeniny vzorca (Vh) sa uskutočňujú nasledujúce kroky, napríklad (schéma 3):
V kroku (iii) sa zlúčenina vzorca (Vc) podrobí buď úplnej hydrogenácii trojitej väzby ako aj dusíkatého heterocyklu, pripadne nasledovanej konvenčným ortogonálnym chránením nearomatického sekundárneho amínu, ktorý sa môže generovať, skupinou P, ako je fenylmetoxykarbonyl, alebo sa podrobí selektívnej hydrogenácii trojitej väzby následnou saponifikáciou, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vh).
Na prípravu zlúčeniny vzorca (Ve) sa uskutočňujú nasledujúce kroky, napríklad (schéma 3):
V kroku (iii) sa zlúčenina vzorca (Vc) podrobí kontrolovanej hydrogenácii trojitej väzby, prípadne nasledovanej konvenčným ortogonálnym chránením sekundárnej aminoskupiny nesenej skupinou B, so skupinou P, ako je terc-butoxykarbonyl (Boe). V kroku (iv) sa saponifikácia esterovej skupiny zlúčeniny vzorca (Vd) uskutočňuje, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Ve).
Na prípravu zlúčeniny vzorca (Vg) sa uskutočňujú nasledujúce kroky, napríklad (schéma 3):
- v kroku (v) sa zlúčenina vzorca (Va) podrobí najprv hydrostanylácii trojitej väzby, nasledovanej katalytickou kondenzáciou prostredníctvom paládiového komplexu so zlúčeninou vzorca (Vb), v ktorej B1 je aromatická báza nesúca buď chránenú, alebo nechránenú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, alebo prekurzor aminoskupiny, ako je napríklad nitroskupina a X reprezentuje atóm halogénu, pričom vznikajú zlúčeniny vzorca (Ví),
- v kroku (vi) sa hydrolyzuje esterová skupina zlúčeniny vzorca (Vf), pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vg).
Podľa jedného preferovaného uskutočnenia spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (V) podľa tohto vynálezu sa môže podľa schémy 3:
- spomínaný krok (i) uskutočniť v dimetylformamide v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je komplex dichlórbis(trifenylfosfín)paládium/jodidmeďný v bázickom prostredí, napríklad s hydrogenuhličitanom draselným v bezvodom dimetylformamide,
- spomínaný krok (ii) sa môže uskutočniť s molekulárnym vodíkom alebo formiátom amónnym v metanole v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí a uskutočnením saponifikácie pomocou hydroxidu lítneho v zmesi metanol/voda,
- spomínaný krok (iii) uskutočniť v prítomnosti paládia na sírane bámatom v etylacetáte. Keď B1 nesie nitroskupinu, je vhodné ju predtým zredukovať, výhodne pomocou železa v zmesi etanol/kyselina octová.
- krok (iv) vedúci k zlúčeninám vzorca (Ve) uskutočniť pomocou hydroxidu lítneho v zmesi metanol/voda,
- krok (v) uskutočniť so zlúčeninou vzorca (Va) obsahujúcu chrániacu skupinu P1 ako je tritylová skupina na zvýšenie regioselektivity hydrostanylačnej reakcie. Tá sa uskutočňuje s tributylhydridom v tetrahydrofuráne v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfm) paládia (0). Kondenzácia elektrofilného činidla Vb sa uskutočňuje v bezvodom dioxáne v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín) paládia (0),
- ak je P1 v zlúčenine vzorca (Vf) tritylová skupina, krok (iv) zahŕňa prevedenie skupiny P1 tritylového typu na íerc-butyloxykarbonylovú skupinu v prítomnosti vodného hydroxidu sodného s využitím />zs-(di-/erc-butyl)-karbonátu. Pri tejto operácii sa metylester hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vg).
Podľa schémy 4 sa môžu pripraviť intermediálne zlúčeniny vzorca (Vi), čím sa umožní príprava zlúčenín vzorca (I), v ktorých W je skupina -(CH2)2-, nasledujúcim spôsobom:
- v kroku (i) sa zlúčenina vzorca (VII) odvodená od kyseliny glutámovej, v ktorej P1 je už definované a Ph označuje fenylovú skupinu, podrobí Hunsdickerovej reakcii, pričom vzniká zlúčenina vzorca (VIII),
- v kroku (ii) sa zlúčenina vzorca (VIII) prevedie na zodpovedajúci organozinkový derivát, ktorý sa kondenzuje in situ prostredníctvom katalýzy pomocou paládiového katalyzátora so zlúčeninou vzorca (Vb), v ktorej B1 je už definované a X reprezentuje atóm halogénu, pričom vzniká zlúčenina vzorca (IX),
- v kroku (iii) sa zlúčenina vzorca (IX) hydrogenuje na paládiovom katalyzátore, pričom vzniká zlúčenina vzorca (Vi), ktorá obsahuje voľnú karboxylovú skupinu.
Podľa preferovaného uskutočnenia spôsobu výroby zlúčenín vzorca (Vi) podľa tohto vynálezu sa môže:
- spomínaný krok (i) uskutočniť v chloride uhličitom v atmosfére argónu v prítomnosti di(acetoxy)jódbenzénu a molekulárneho jódu. Tento krok sa teda uskutočňuje ožarovaním ultrafialovým žiarením,
- spomínaný krok (ii) uskutočniť v dimetylformamide v atmosfére argónu v prítomnosti zinkového prášku aktivovaného prídavkom trimetylsilylchloridu a 1,2-dibrómmetánu. Takto pripravený organozinkový derivát sa potom nechá reagovať s elektrofilom B'X, napríklad v prítomnosti tris(dibenzylidenacetón)dipaládia a frŕ-orto-tolylfosfínu pri laboratórnej teplote,
- spomínaný krok (iii) sa môže uskutočniť v zmesi metanol/voda v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí pri tlaku 50 psí vodíka.
Podľa schémy 5 sa na získanie zlúčeniny vzorca (XV), ktorá je užitočná ako intermediát na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorých X = N podľa tohto vynálezu, uskutočňujú nasledujúce kroky:
- v kroku (i) sa 4-aminopyridínová zlúčenina vzorca (X), v ktorej je aminoskupina chránená chrániacou skupinou P1 definovanou už skôr, prevádza na derivát vzorca (IX) obsahujúci dva atómy brómu umiestnené dopredu na zavedenie požadovanej skupiny,
- v kroku (ii) sa zlúčenina vzorca (XI) kondenzuje s derivátom kyseliny borónovej vzorca AB(OH)2, v ktorom A je fenylové jadro alebo heterocyklus, ktorý je prípadne substituovaný v prítomnosti paládiového katalyzátora, pričom vzniká zlúčenina vzorca (XII).
Schéma 5 (i)
Br (iii)
[XIV] («I
1.(R3CO)jO
2.S0A
- v kroku (iii) sa atóm síry, ktorý je prekurzorom sulfonylchloridovej skupiny, zavádza pomocou kondenzačnej reakcie katalyzovanej paládiovým katalyzátorom medzi zlúčeninou vzorca (XII) a organocínovým derivátom vopred pripraveným z benzénmetántiolu,
- v kroku (iv) sa chrániaca skupina P1 odstraňuje kyslou reakciou v obvyklých podmienkach, pričom vzniká zlúčenina vzorca (XIV),
- v kroku (v) sa zlúčenina vzorca (XIV) prevádza na zmiešaný imid reakciou s anhydridom a benzyltiolová skupina sa následne priamo oxiduje na chlórsulfonylový derivát vzorca (XV) pomocou sulfúrylchloridu v prítomnosti kyseliny octovej a vody.
Podľa jedného z preferovaných uskutočnení spôsobu výroby zlúčenín vzorca (XV) podľa tohto vynálezu:
- uvedený krok (i) sa môže uskutočniť v acetonitrile pomocou A’-brómsukcimmidu,
- uvedený krok (ii) sa môže uskutočniť v zmesi dioxán/voda v prítomnosti uhličitanu sodného a tetrakú’(trifenylfosfín)paládia (0),
- uvedený krok (iii) sa môže uskutočniť v bezvodom dioxáne v prítomnosti teírafas(trifenylfosfin)paládia (0) s tributyl[(fenylmetyl)tio]stananom pripravenom vopred,
- uvedený krok (iv) sa môže uskutočniť konvenčným spôsobom v metanole v prítomnosti prúdu chlorovodíka,
- uvedený krok (v) sa môže uskutočniť zahrievaním v čistom anhydride ako napríklad anhydride kyseliny propiónovej. Po odparení prebytočného činidla a reakcii so sulfúrylchloridom v zmesi kyseliny octovej a vody sa priamo získa požadovaná chlórsulfonylová zlúčenina vzorca (XV).
Takto získaná zlúčenina vzorca (XV) sa môže použiť na prípravu zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu, v ktorej je X = N, podľa protokolu opísaného v kroku (iii) v schéme 1, to znamená kondenzáciou zlúčeniny vzorca (XV) s už definovanou zlúčeninou vzorca (III).
Východiskové zlúčeniny, ako je zlúčenina vzorca (Vb), sú komerčne dostupné alebo sú opísané v literatúre alebo sa môžu alternatívne pripraviť známymi spôsobmi opísanými v tomto vynáleze alebo spôsobmi známymi odborníkom v odbore.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu konkrétnych zlúčenín podľa tohto vynálezu. Mikroanalýzy a IR a NMR spektrá potvrdili štruktúru získaných zlúčenín.
Čísla zlúčenín odkazujú na tie, ktoré sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách, ktoré ilustrujú chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti mnohých zlúčenín podľa tohto vynálezu. Pomer (x : y) reprezentuje pomer (kyselina: báza).
Príklad 1 (zlúčenina 3): (ú)-V-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid
1.1 V-(5-Brómpyrid-2-yl)-2,2,2-trifluóracetamid
68,0 ml (0,477 mol) roztoku anhydridu kyseliny trifluóroctovej v 250 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridalo pri 0 °C, v dusíkovej atmosfére, do roztoku 75,0 g (0,433 mol) 5-bróm-2-pyridínamínu a 41,25 ml (0,519 mol) pyridínu v 250 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechala pomaly zohriať na laboratórnu teplotu a zmes sa miešala ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila s 300 ml dichlórmetánu a potom sa premyla vodou (2 x 400 ml), a potom nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 200 ml), potom sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu eluovanom pod tlakom pomocou zmesi dichlórmetán/pentán (1:1). 100 g A-(5-brómpyrid-2-yl)-2,2,2-trifluóracetamid sa získal vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 86; teplota topenia (°C) = 73.
1.2. Metyl (5)-2-(((1, l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-[6-[(trifluóracetyl)amino]pyrid-3-yl]pent-4-ynoát
1,7 g (2,4 mmol) dichlórbis(trifenylfosfín)paládium sa pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu pridalo k zmesi 13,0 g (48,3 mmol) V-(5-bróm-2-pyridyl)-2,2,2-trifluóracetamidu, 16,0 g (70,5 mmol) metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonylJamino]pent-4-ynoátu, 0,46 g (2,4 mmol) jodidu meďného a 13,35 g (96,6 mmol) uhličitanu draselného v 25 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF). Zmes sa zahrievala 5 hodín pri teplote 65 °C. Zmes sa previedla do éteru (800 ml) a potom premyla vodou (2 x 600 ml), a potom nasýteným roztokom chloridu sodného (300 ml) a sušila sa nad síranom sodným. Získaný produkt sa odfiltroval a skoncentroval v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, eluovanom pod tlakom s etylacetát/cyklohexánovým gradientom od 0 do 20 % etylacetátu. 10 g metyl (5)-2-(((l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino-5-[6-(trifluóracetyl)amino]pyrid-3-yl]pent-4-ynoátu sa získalo vo forme oleja.
Výťažok (%) = 52
1.3. Kyselina (ď)-6-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-3-pentánová
Zmes 8,04 g (5)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-[6-[(trifluóracetyl)aniino]pyrid-3-yl]pent-4-ynoátu (20 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (0,8 g) v metanole (80 ml) a v kyseline octovej (1,32 ml; 22 mmol) sa miešala 7 hodín pri tlaku vodíka 50 psi pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom prefiltrovala a skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (400 ml) a potom premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (200 ml), prefiltroval a sušil sa nad síranom sodným a potom sa skoncentroval v zníženom tlaku. Monohydrát hydroxidu lítneho (1,1 g, 26 mmol) sa pridal pri 0 °C do roztoku takto získaného zvyšku v metanole (50 ml) a vode (15 ml). Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, neutralizovala 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa skoncentrovala v zníženom tlaku. 7 g kyseliny (ď)-6-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-3-pentánovej (lítiumchlorid) sa získalo vo forme viskózneho oleja, ktorý sa použil bez nasledujúceho čistenia v ďalšom kroku.
Výťažok (%) ~ 88.
1.4.1,1-Dimetyletyl (S)-[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpipend-3-yl) karbonyljbutyljkarbamát
2,1 g (5,5 mmol) O-(benzotriazol-l-yl)-A',V|JV',.V'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) sa po častiach pridalo počas miešania pri 0 “Ca v dusíkovej atmosfére k zmesi 2,0 g kyseliny (5)-5-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-3-pentánovej (5,5 mmol), 1,14 g (7,5 mmol) 4-etylpiperidín hydrochloridu, N.A'-dnzopropyletylamínu (DIEA) (25 ml; 14 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) a 3 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF). Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa rozpustila v 250 ml etylacetátu a premyla sa 50 ml 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Získaný produkt sa potom sušil nad síranom sodným a potom sa prefiltroval a skoncentroval v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, eluovanom etylacetátom pod tlakom. 1,48 g 1,1 -dimetyletyl-(5)-[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-([4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]karbamátu sa získalo vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 74
1.5. (S)-l-[2-Amino-5-(6-aminopyrid-3-yl)-l-oxopentyl]-4-etylpiperidínhydrochlorid (2 : 1)
Roztok 1,48 g (3,6 mmol) 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyljbutyljkarbamátu v 40 ml dichlórmetánu sa nechal reagovať 1 minútu pri 0 °C s prúdom chlorovodíka. Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a následne sa pri zníženom tlaku skoncentrovala. 1,4 g (.5)-1-[2-armno-5-(6-ammopyrid-3-yl)-l-oxopentylj-4-etylpiperidín hydrochloridu (2 : 1) sa získalo vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa v nasledujúcom kroku použila bez ďalšieho čistenia. Výťažok (%) = 100; teplota topenia (° C) = 65
1.6. (ď)-/V-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)]-l-(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyljpropánamid hydrochlorid
1,84 ml (13,2 mmol) trietylamínu (TEA) sa pridalo pri 0 °C do roztoku 1,5 g (4 mmol) (5)-l-[2-amino-5-(6-aminopyrid-3-yl)-l-oxopentyl]-4-etylpiperidín hydrochloridu (2 : 1) v 20 ml dichlórmetánu, nasledovaný prídavkom po častiach 1,54 g (4 mmol) 2-[5zs-(l-oxopropyl)amino]-3-tien-2-ylbenzénsulfonyl chloridu. Po 4 hodinách pri teplote 0 °C sa pridalo 200 ml etylacetátu a zmes sa potom premyla 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Získaný produkt sa sušil nad síranom sodným a skoncentroval sa pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 100 ml tetrahydrofuránu (THF) a potom sa ochladil na 0 °C a nechal sa 5 minút reagovať s prúdom amoniaku. Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a po 4 hodinách sa pri zníženom tlaku skoncentrovala. Získaný zvyšok sa rozpustil v 50 ml 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole (5 mmol) a potom sa skoncentroval pri zníženom tlaku a Čistil chromatograficky na RP 18 kolóne, eluovanej zmesou acetonitril/voda s gradientom od 5/95 do 30/70. Získali sa 2 g (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)]-l-(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochloridu.
Výťažok (%) = 79; teplota topenia ( °C) = 144 - 148;
[<XJ2°d (°)= +120 (c = 0,2; metanol)
Príklad 2 (zlúčenina 5): (5)-V-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-pyrid-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid (2 :1).
2.1. (S)-/V-[2-[[[4-(6-Aminopynd-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-jádfenyl]propánamid
Použil sa rovnaký postup ako v príklade 1.6, s výnimkou reakcie s 0,1 N roztokom chlorovodíka v izopropanole a čistenia pomocou chromatografie na RP 18 kolóne. Vychádzajúc z 1,4 g (3,6 mmol) (S)-l-[2-amino-5-(6-amino-pyrid-3-yl)-l-oxopentyl]-4-etylpiperidín hydrochloridu (2:1) a 1,88 g (3,6 mmol) 2-[bw-(l-oxopropyl)amino]-5-bróm-3-jódbenzénsulfonylchlondu, získalo sa 1,9 g (S)-N-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-jódfenyl]propánamidu vo forme bieleho prášku.
Výťažok (%) = 81; teplota topenia (°) = 193.
2.2. (S)-/V-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)]-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-pyrid-2-ylfenyl]propánamid
0,08 g (0,14 mmol) bis(dibenzylidénacetón)paládia (0) sa pri laboratórnej teplote pridalo k zmesi 1,8 g (2,76 mmol) (5)-/V-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-jódfenyl]propánamidu, 1,22 g (3,32 mmol) 2-(tributylstanyl)pyridinu, 0,052 g (0,28 mmol) jodidu meďnatého a 0,17 g (0,56 mmol) trifenylarzínu v 6 ml bezvodého dimetylformamidu (DMF). Reakčná zmes sa zahrievala 7 hodín na teplotu 80 °C a potom sa rozpustila v 200 ml etylacetátu. Zmes sa potom dvakrát premyla 200 ml 10 % vodného roztoku amoniaku a potom 100 ml vody a 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a vzniknutý produkt sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Takto získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, eluovanom pod tlakom zmesou dichlórmetán/metanol 94/6. Získalo sa 0,54 g (5)-/V-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-pyrid-2-ylfenyl]propánamidu vo forme oleja.
Výťažok (%) = 30.
2.3. (ď)-Ar-[2-[[[4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-pyrid-2-ylfenyljpropánamid hydrochlorid (2:1)
Zmes 0,2 g (0,3 mmol) (5)-/V-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-4-bróm-6-pyríd-2-ylfenyl]propánamid, 0,02 g 10% paládia na aktívnom uhlí a 0,2 g formiátu amónneho (3,0 mmol) v 10 ml metanolu sa reíluxovala 2 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala a potom rozpustila v 100 ml dichlórmetánu, premyla 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa sušil nad síranom sodným a potom sa prefiltroval a vzniknutý produkt sa skoncentroval. Získaný zvyšok sa rozpustil v 40 ml 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole a potom sa skoncentroval a čistil chromatografiou na kolóne RP 18, eluovanej zmesou acetonitril/voda s gradientom od 5/95 do 30/70. Získalo sa 0,135 g (5)-A'-[2-[[[4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-3-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-pyrid-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid (2 : 1). Výťažok (%) = 75; teplota topenia ( °C) = 145 - 150;
[<% (°) = +138; (c = 0,2; metanol)
Príklad 3 (zlúčenina 10): (5)-7V-[2-[[[l-[(4-Etylpiperid-3-yl)kaTbonyl]-4-piperid-3-ylbutyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid
3.1. Metyl (S)-a-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl] amino]-1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidín-4-pentanoát
Zmes 2,8 g (10,0mmol) metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-pyrid-4-ylpent-4-ynoátu a 0,28 g 10 % paládia na aktívnom uhlí v 20 ml etanolu sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote pod tlakom 60 psí vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 20 ml kyseliny octovej a miešal sa 14 hodín v prítomnosti 0,05 g oxidu platičitého, pod tlakom vodíka 60 psí. Reakčná zmes sa prefiltrovala a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 10 ml tetrahydrofuránu (THF) a 5 ml vody. Tento roztok sa ochladil na 0 °C, a potom sa po kvapkách pridal roztok 3,4 g (40,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 40 ml vody a 1,63 ml (12,0 mmol) benzylchloroformiátu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v reakcii sa pokračovalo ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa rozpustila v 200 ml etylacetátu a dvakrát sa premyla 100 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý roztok sa sušil nad síranom sodným. Vzniknutý produkt sa prefiltroval a skoncentroval. Získaný zvyšok sa čistil chromatografiou na kolóne silikagélu, eluovanom pod tlakom so zmesou cyklohexán/etylacetát s gradientom od 95/5 do 80/20. Získalo sa 3,55 g metyl (S)-a-[[(l,l-dimetyletoxy)kaibonyl]amino]-l-[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidín-4-pentanoátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 79; teplota topenia ( °C) = 110.
3.2. Kyselina (Sj-a-[[( 1, l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-l -[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidin-4-pentánová
Zmes 3,55 g (8,0 mmol) metyl (S)-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-l-[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidín-4-pentanoátu a 40,0 g (9,6 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho v 15 ml metanolu a 5 ml vody sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Metanol sa odparil v zníženom tlaku a zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C a okyslila na pH 2 pomocou vodného 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom dvakrát extrahovala 150 ml etylacetátu. Vzniknutý extrakt sa premyl 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval, zvyšok sa skoncentroval. Získali sa 3 g kyseliny (S)-a-[ [(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl] amino]-1 -[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidin-4-pentánovej vo forme bieleho prášku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) = 86
3.3. Fenylmetyl (S)-4-[4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidín-1-karboxylát
1,7 g (4,4 mmol) O-(benzotriazol-l-yl)-A,jV,lV'..V'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HBTU) sa po častiach pridalo pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére do roztoku 1,73 g (4,0 mmol) kyseliny (^-«-[[(1,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-l-[(fenylmetoxy)karbonyl]piperidín-4-pentánovej, 0,66 g (4,4 mmol) 4-etylpiperidín hydrochloridu a 1,8 ml (10,4 mmol) N.V-diizopropyletylaminu (DIEA) v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa nechala pomaly zohriať na laboratórnu teplotu a v reakcii sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa rozpustila v 200 ml etylacetátu a premyla sa 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý produkt sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a potom skoncentroval. Získaný zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu eluovanom pri tlaku zmesou etylacetát/cyklohexán 4/6. Získali sa 2 g fenylmetyl (ó)-4-[4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(4-etyl-piperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidin-l-karboxylátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 95.
3.4. Fenylmetyl (5j-4-[4-amino-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidín-l-karboxylát hydrochlorid
Roztok 1,54 g (3,0mmol) fenylmetyl (5)-4-[4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidín-l-karboxylátu v 60 ml dichlórmetánu sa nechal 5 minút pri teplote 0 °C reagovať s prúdom chlorovodíka. Po 3 hodinách pri 0 °C sa zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku. Vzniknutý produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Získalo sa 1,35 g fenylmetyl (5)-4-[4-amino-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyl]piperidín-l-karboxylát hydrochlorid vo forme viskózneho oleja. Výťažok (%) = 100.
3.5. (.Sj-A'-[2-[[[l-[(4-Etylpiperid-3-yl)karbonyl]-4-piperid-4-ylbutyl]amino]sulfonylj-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochlorid
1,27 g (3,3 mmol) 2-[ózs-(l-oxopropyl)amino]-3-tien-2-ylbenzénsulfonyl chloridu sa po častiach pridalo pri 0 °C do roztoku 1,35 g (3,0 mmol) fenylmetyl (.S')-4-[4-amino-5-(4-etylpiperid-l-yl)-5-oxopentyljpiperidín-1-karboxylát hydrochloridu a 0,96 ml (6,9 mmol) trietylamínu (TEA) v 15 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechala pomaly zahriať na laboratórnu teplotu a v reakcii sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa rozpustila v 250 ml etylacetátu a premyla sa 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý produkt sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml tetrahydrofuránu (THF) a ochladil sa na 0 °C a potom sa nechal reagovať 5 minút s prúdom amoniaku. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 250 ml etylacetátu, premyl sa 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý produkt sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 1,2 ml kyseliny octovej, ochladil sa na 0 °C a potom sa nechal reagovať s 5 N roztokom bromovodíka v 1,2 ml kyseliny octovej, kam sa pridal po kvapkách. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 250 ml etylacetátu a premyl sa 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vzniknutý produkt sa sušil nad síranom sodným a prefiltroval sa a potom skoncentroval po prídavku 0,1 N roztoku chlorovodíka v 40 ml izopropanolu. Získaný zvyšok sa čistil chromatografiou na kolóne RP 18, eluovanej zmesou acetonitril/voda s gradientom od 5/95 do 30/70. Získalo sa 0,36 g (S)-V-[2-[[[l-[(4-etylpipend-3-yl)karbonyl]-4-piperid-4-ylbutyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid hydrochloridu.
Výťažok (%) = 22; teplota topenia ( °C) = 134 - 138;
[a]20 D (°) = +112 (C = 0,2; metanol)
Príklad 4 (zlúčenina 24): (5')-A-[3-[[[4-(5-Aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór[l,ľ-difenyl]-2-yl]propánamid hydrochlorid
4.1. Metyl (5j-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(5-nitropyrid-2-yl)pent-4-ynoát
Zmes 2-bróm-5-nitropyridínu (10,0 g; 49,0 mmol), metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]ammo]pent-4-ynoátu (13,34 g; 58,8 mmol), jodidu med’ného (0,465 g; 2,5 mmol), uhličitanu draselného (13,6 g; 98,0 mmol) a dichlór-ó/.s-(trifenylfosfm)paládia (1,7 g; 2,5 mmol) v 30 ml bezvodého dimetylformamidu (DMP) sa zohrievala 4 hodiny pri teplote 60 °C pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes sa rozpustila v 800 ml etylacetátu, premyla sa 2 x 400 ml vody, 400 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 ml soľanky, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu, eluovaného zmesou cyklohexán/etylacetát s gradientom od 0 do 20% etylacetátu. Izolovalo sa 11 g metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(5-nitropyrid-2-yl)pent-4-ynoátu.
Výťažok (%) = 65
4.2. Metyl (5)-5-amino-a-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentanoát
Zmes metyl (5)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-5-(5-nitropyrid-2-yl)pent-4-ynoátu (10,5 g; 30,0 mmol), formiátu amónneho (19,0 g; 300,0 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (1,1 g) v 100 ml metanolu sa refluxovala 3 hodiny v argónovej atmosfére. Reakčná zmes sa prefiltrovala a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 400 ml etylacetátu, premyl sa 100 ml soľanky, sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou dichlórmetán/metanol 96/4. Izolovalo sa 6,5 g metyl (S)-5-amino-O!-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentanoátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 62.
4.3. Kyselina (ď)-5-amino-a-[[(l, l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentánová
Monohydrát hydroxidu lítneho (0,9 g; 21,1 mmol) sa pridal pri teplote 0 °C k zmesi metyl (S)-5-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridin-2-pentanoátu (6,2 g; 17,6 mmol) v 45 ml metanolu a 15 ml vody. Zmes sa nechala zahrievať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, neutralizovala sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou (22,0 ml; 22,0 mmol) a potom sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Izolovalo sa 7,0 g kyseliny (5)-5-amino-a-[[(l,l-di-metyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentánovej vo forme amorfného prášku.
Výťažok (%) = 100.
4.4. 1,1 -Dimetyletyl (S)-[4-(5-aminopyrid-2-yl)-1 -[[4-difluórmetylén)piperid-1 -yl]karbonyl]butyl]karbamát
Použila sa rovnaká procedúra ako v príklade 1.4., s výnimkou čistenia na stĺpci silikagélu, ktoré sa uskutočnilo využitím zmesi cyklohexán/etylacetát S gradientom od 50 % do 100 % etylacetátu. Vychádzajúc z kyseliny (5)-5-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pyridín-2-pentánovej (3,14 g; 8,0 mmol) sa izoloval 4-(difluórmetylén)piperidín hydrochlorid (1,63 g; 9,6 mmol), 2,45 g 1,1-dimetyletyl (5j-[4-(5-amino-pyrid-2-yl)-l-[[4-difluórmetylén)piperid-l-yl]kaíbonyl]butyl]karbamát vo forme bielej tuhej látky. Výťažok (%) = 72; teplota topenia (°C) = 142.
4.5. (5)-l-[2-Amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)piperidín hydrochlorid
Použila sa rovnaká procedúra, ako sa opísalo vpríklade 1.5. Vychádzajúc z 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(5-anunopyrid-2-yl)-l-[[4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]karbamátu (2,4 g; 5,6 mmol) sa získalo 2,25 g (5)-l-[2-amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-(difluómietylén)piperidín hydrochloridu vo forme hygroskopického amorfného prášku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Výťažok (%) = 100.
4.6. (S)-A'-[3-[|[4-(5-Aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3 '-fluór-[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid hydrochlorid
Použila sa rovnaká metóda, ako sa opísalo v príklade 1.6, s výnimkou čistenia na kolóne RP 18, ktorá sa uskutočňovala so zmesou voda/acetonitril s gradientom od 0 do 40 % acetonitrilu. Vychádzajúc z (5)-l-[2-amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)piperidín hydrochloridu (0,65 g; 1,6 mmol) a [2-(ňw-(l-oxopropyl)amino)-3'-fluór-l,ľ-difenyl]-3-yl]sulfonylchloridu (0,69 g; 1,6 mmol), izolovalo sa 0,69 g (5)-/V-[3-[[[4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-3 '-fluór-[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid hydrochloridu.
Výťažok (%) = 65; teplota topenia (°C) = 136 - 140;
[α]2°ο (°) = +90 (c = 0,2; metanol)
Príklad 5 (zlúčenina 6):
(5)-A-[2-[[[4-(5-Amino-2 -pyrazinyl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid hydrochlorid
5.1. 5-Bróm-2-pyrazínamín
28,2 g A'-brómsukcinimidu (0,158 mol) sa pridalo po častiach pri teplote 0 °C do roztoku
2-aminopyrazínu (15,0 g; 0,158 mol) v 900 ml dichlórmetánu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala cez fritu, premyla nasýteným roztokom uhličitanu sodného (2 x 400 ml), vodou (400 ml) a soľankou (200 ml), sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovala pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu eluovanom pod tlakom so zmesou cyklohexán/etylacetát s gradientom 9/1 až 1/1. Získalo sa 18,0 g 5-bróm-2-pyrazínamínu vo forme žltkastého prášku.
Výťažok (%) = 66; teplota topenia (°C) = 144
5.2. Metyl (6)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]pent-4-ynoát
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom, ako sa opísalo v príklade 1.2., a vychádzajúc zo 7,5 g (43,0 mmol) 5-bróm-2-pyrazinaminu a 11,71 g (51,6 mmol) metyl (S)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pent-4-ynoátu sa po 7 hodinovej reakcii pri laboratórnej teplote získalo 10,6 g metyl (5)-5-(5-ammo-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pent-4-ynoátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 77
5.3. Metyl (ď)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentanoát
Zmes metyl (ó)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pent-4-ynoátu (10,0 g;
31,2 mmol), formiátu amónneho (29,7 g; 468,0 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (1,2 g) v metanole (100 ml) sa refluxovala 3 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltrovala a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (300 ml), premyl soľankou (2 x 200 ml), sušil nad síranom sodným, prefiltroval a skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu, eluoval pod tlakom so zmesou dichlórmetán/metanol 96/4. Získalo sa 7,9 g metyl (S)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentanoátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 79.
5.4. Kyselina (5)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentánová
Hydroxid lítny (1,2 g; 28,6 mmol) sa pridal pri 0 °C do roztoku metyl (ď)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(1,1-dimetyletoxy) karbonyl] aminojpentanoátu (7,75 g; 23,9 mmol) v metanole (60 ml) a vode (20 ml). Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 18 hodín. Metanol sa odparil v zníženom tlaku a zvyšok sa ochladil na 0 °C, okyslil sa na pH 3-4 pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej (30 ml), extrahoval sa etylacetátom (2 x 200 ml), premyl sa soľankou (50 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval a skoncentroval sa pri zníženom tlaku. Získalo sa 7,17 g kyseliny (5)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentánovej vo forme bieleho prášku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) = 97; teplota topenia (°C) = 76.
5.5. 1,1 -Dimetyletyl (5)-[4-(5-amino-2-pyrazinyl)-1 -[[(4-difluórmety1én)piperid-1 -yl]karbonyl]butyl]karbamát
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom, ako sa opísalo v príklade 1.4 a vychádzajúc z 2,32 g (7,5 mmol) kyseliny (ó)-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-2-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]pentánovej a 1,9 g (11,25 mmol) 4-(difluórmetylén)piperidín hydrochloridu, pripravilo sa 2,61 g 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(5-amino-2-pyrazinyl)-l-[[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]karbamátu vo forme amorfného prášku. Výťažok (%) = 82; teplota topenia ( °C) = 133.
5.6. (5)-l-[2-Amino-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)piperidín hydrochlorid (2 : 1)
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom, ako sa opísalo v príklade 1.5 a vychádzajúc z 2,6 g (6,1 mmol) 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(5-amino-2-pyrazinyl)-l-[[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]karbamátu, pripravilo sa 2,45 g (tS')-l-[2-amino-5-(5-amino-2-pyrazinyl)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)piperidín hydrochloridu (2 : 1) vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 100
5.7. (S)-JV-[2-[[[4-(5-Amino-2-pyrazinyl)-l-[[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid hydrochlorid
SK 286687 Β6
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 1.6 a vychádzajúc z 1,11 g (3,0 mmol) 2-[te-(l-oxopropyl)amino]-3-cyklopentylbenzénsulfonyl chloridu a 1,21 g (3,0 mmol) (•Sj-l-[2-amino-5-(5-amino-2-pyrazinyľ)-l-oxopentyl]-4-(difluórmetylén)pipendín hydrochloridu (2 : 1), získalo sa 1,3 g (5)-yV-[2-[[[4-(5-ammo-2-pyrazinyl)-l-[[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]aminojsulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamidu.
Výťažok (%) - 68; teplota topenia (°C) = 136 -140 [a]20 D (°) = +103 (c = 0,2; metanol)
Príklad 6 (zlúčenina 71): N-[3-[[[(lS)-4-(5-Aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl][l,ľ-difenyl]-2-yljacetamid hydrochlorid
6.1. 2-(Diacetylamino)[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chlorid
Roztok ;V,7/-dietyletánamínovej soli kyseliny 2-amino[l,ľ-difenyl]-3-sulfónovej (31,2 g; 89,0 mmol) v acetánhydride (93,0 ml) sa refluxoval 4 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (250,0 ml) a ochladil sa na 0 °C, potom sa pridal chlorid fosforečný (37,40 g 178,0 mmol). Po 6 hodinách pri 0 °C sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v éteri (500 ml), premyl sa soľankou (100 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval. Zvyšok sa chromatografovai na stĺpci Florisil®, eluovanom zmesou n-hexán/éter s gradientom od 0 do 60% éteru. Izolovalo sa 14,1 g 2-(diacetylamino)[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu vo forme amorfnej bielej tuhej látky.
Výťažok (%) - 45,0.
6.2. 1,1 -Dimetyletyl[(S)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-1 -[(4-metylpiperid-1 -yl)karbonyl]butyljkarbamát
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom, ako sa opísalo v príklade 1.4, s výnimkou čistenia na stĺpci silikagélu, ktoré sa uskutočnilo zmesou etylacetát/metanol s gradientom od 0 do 10 % metanolu. Vychádzajúc z kyseliny (5)-5-amino-a-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]piridín-2-pentánovej (11,0 g; 31,0 mmol) a 4-metylpiperidínu (5,5 ml; 46,0 mmol) izoloval sa l,l-dimetyletyl[(5)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpipeiid-l-yl)karbonyl]butyl]karbamát.
Výťažok (%) = 86
6.3. l-[(2S)-2-Amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-nietylpiperidín hydrochlorid
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 1.5. Vychádzajúc z l,l-dimetyletyl-[(Sj-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]karbamátu (10,2 g; 26,0 mmol) sa získalo 9,5 g l-Í(28j-2-amino-5-(5-aminopyrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-metylpiperidín hydrochloridu vo forme hygroskopického amorfného prášku, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) = 100.
6.4. jV-[3-[[[(lS)-4-(5-Aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl][l,ľ-difenyl] -2-yl] acetamid
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 1.6. Vychádzajúc z 2-(diacetylamino)-[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu (4,57 g; 13,0 mmol) a l-[(25)-2-amino-5-(5-aminopvrid-2-yl)-l-oxopentyl]-4-metylpiperidín hydrochloridu sa získalo 5,2 g ?V-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamidu.
Výťažok (%) = 66; teplota topenia (°C) = 176 -180 [a]20 D (°) = +184 (c = 0,2; metanol)
Príklad 7 (zlúčenina 52):
N-[[[3-[( lS)-4-(5-Aminopyrid-2-yl)-1 -[(4-diíluórmetylén)piperid-1 -yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[ 1,1-difenyl]-2-yl]acetamid hydrochlorid
Príprava sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opísalo v príklade 1.6. Vychádzajúc z 3,52 g (10,0mmol) 2-(diacetylamino)-[l,l’-difenyl]-3-sulfonyl chloridu a 4,2 g (10,5mmol) 1,1-dimetyletyl (S)-[4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-difluórmetylén)piperid-l-yl)karbonyl]butyl]karbamátu sa získalo 4,5 g jV-[[[3-[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-difluórmetylén)piperíd-l-yÍ)karbonyl]butyl]aimno]sulfonyl]-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamidu.
Výťažok (%) = 71; teplota topenia (°C) = 170- 174;
[a]20 D (°) = +90 (c = 0,2; metanol)
Príklad 8 (zlúčenina 114): ^[3-[[[(15)-4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-5-fenylpyrid-4-yljpropánamid hydrochlorid
8.1.1, l-Dimetyletyl-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)karbamát
Zmes l,l-dimetyletyl-4-pyridihkarbamátu (11,0 g; 57,0 mmol) a A-brómsukcínimidu (25,6 g; 142,0 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa zahrievala 12 hodín pri teplote 55 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v éteri (400 ml), premyl sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou etylacetát/cyklohexán s gradientom od 0 do 10 % etylacetátu. Izolovalo sa 8,2 g l,l-dimetyletyl-(3,5-dibrómpyrid-4-yl)karbamátu vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 41.
8.2. 1,1 -Dimetyletyl-(3-bróm-5 -fenylpyrid-4-yl)karbamát
Zmes l,l-dimetyletyl-(3,5-dibróm-4-pyridyl)karbamátu (4,2 g; 12,0 mmol), kyseliny fenylborónovej (1,76 g; 14,4 mmol), uhličitanu sodného (3,1 g; 29,2 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0) (0,416 g; 0,36 mmol) v dioxáne (24 ml) a vode (12 ml) sa zahrievala pri teplote 70 °C v atmosfére argónu počas 8 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (200 ml), premyl vodou (2 x 100 ml) a soľankou (100 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou etylacetát/cyklohexán s gradientom od 0 do 5%. Izolovalo sa 2,3 g l,l-dimetyletyl-(3-bróm-5-fenylpyrid-4-yl)karbamátu vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 55.
8.3. Tributy l[(fenylmety 1) tio] stanán l,8-Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) sa prikvapkal pri teplote 20 °C v atmosfére argónu do roztoku benzénmetántiolu (11,72 ml; 100,0 mmol) v bezvodom DMF (20,0 ml). Po 0,5 hodine pri 20 °C sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a prikvapkal sa tributylcínchlorid. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 5 hodín. Reakčná zmes sa rozpustila v pentáne (400 ml), premyla sa vodou (3 x 300 ml) a soľankou (100 ml), sušila sa síranom sodným, prefiltrovala a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získalo sa 39,0 g tributyl[(fenylmetyl)tio]stanánu vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) = 95.
8.4. l,l-Dimetyletyl-[3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-yl]karbamát
Zmes l,l-dimetyletyl-(3-bróm-5-fenylpyrid-4-yl)karbamátu (2,30 g; 6,6 mmol), tributyl[(fenylmetyl)tio]stanánu (2,44 ml; 7,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)paládia (0) (0,30 g; 0,26 mmol) v bezvodom dioxáne (4,0 ml) sa 10 hodín zahrievala v atmosfére argónu pri teplote 90 °C. Po 4 a po 6 hodinách sa pridalo tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,30 g a 0,15 g). Reakčná zmes sa rozpustila v éteri (100 ml), nechala sa 0,5 hodiny reagovať s 5 % vodným roztokom fluoridu draselného (50 ml) a potom sa prefiltrovala cez fŕitu. Filtrát sa premyl soľankou (50 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval bez zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou etylacetát/cyklohexán s gradientom od 0 do 20% etylacetátu. Izoloval sa 1,0 g l,l-dimetyletyl-[3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-yl]karbamátu vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 45.
8.5. 3-Fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-amín
Roztok l,l-dimetyletyl-[3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-yl]karbamátu (0,9 g; 2,7 mmol) v metanole (50 ml) sa nechal reagovať 5 minút pri 0 °C s prúdom chlorovodíka. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalších 6 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Zvyšok sa dal do etylacetátu (150 ml), nechal sa reagovať s nasýteným roztokom uhličitanu draselného (20 ml), sušil sa nad síranom sodným a prefiltroval sa. Potom sa skoncentroval v zníženom tlaku. Získalo sa 0,8 g
3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-amínu vo forme viskózneho oleja, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcej reakcii.
Výťažok (%) = 100.
8.6. 4-[ft«-(l-Oxopropyl)aminoJ-5-fénylpyrid-3-siilfonyl chlorid
Roztok 3-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]pyrid-4-amínu (0,8 g; 2,74 mmol) v propionylanhydride sa zahrieval pri teplote 150 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala v zníženom tlaku a použila sa
Hl v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Sulfurylchlorid (0,75 ml; 9,4 mmol) sa prikvapkal pri 5 °C k zmesi pred týmto získaných surových produktov v kyseline octovej (3 ml) a vode (0,2 ml). Po 0,5 hodine pri 5 °C sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v éteri (150 ml), premyl sa vodou (50 ml) a soľankou (50 ml), sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a potom skoncentroval v zníženom tlaku. Získalo sa 1,1 g 4-[6is-(l-oxopropyl)amino]-5-fenylpyrid-3-sulfonylchloridu vo forme viskózneho oleja, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Výťažok (%) =100.
8.7. A-[3-[[[(15)-4-(6-Aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-5-fenylpyrid-4-yl]propánamid hydrochlorid
Roztok 4-[tó-(l-oxopropyl)amino]-5-fenylpyrid-3-sulfonyl chloridu (0,5 g; —1,0 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridal po kvapkách pri 0 °C k zmesi l-[(2S)-2-amino-5-(6-aminopyrid-3-yl)-l-oxopentyl]-4-metylpiperidínu (0,35 g; 1,1 mmol) a trietylamínu (0,45 ml; 3,3 mmol) v dichlórmetáne (3 ml). Po 6 hodinách pri 0 °C sa reakčná zmes vyliala do etylacetátu (100 ml), premyla sa soľankou (50 ml), sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala sa a potom skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20,0 ml), ochladil sa na 0 °C a potom sa nechal 5 minút reagovať s prúdom amoniaku. Po 4 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes skoncentrovala v zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou dichlórmetán/metanol s gradientom od 0 do 5 % metanolu. Izolovalo sa 0,45 g bázy (výťažok (%) = 77), ktorá sa nechala reagovať s 2 ml 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole a skoncentrovala sa v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci RP 18 silikagélu, eluovanom zmesou acetonitril/voda 3/7. Izolovalo sa 0,42 g ,V-[3-[[[(lS)-4-(6—aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-5-fenylpyrid-4-yl]propánamid hydrochloridu.
Výťažok (%) = 66; teplota topenia ( °C) = 180- 184;
[a]20 D (°) = +100 (c = 0,2; metanol)
Príklad 9 (zlúčenina 118):
[l,ľ-Difenyl]-3-sulfónamid, V-[(15')-4-(5-amino-2-pyndyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(formyíamino)-3 '-metyl hydrochlorid
9.1. [1 ,ľ-Difenyl]-3-sulfónamid-2-amino-A-[(15)-4-(5-amino-2-pyrídyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-1 -piperidyl]karbonyl]butyl]-3 '-metyl
0,74 ml trietylamínu (5,31 mmol) sa prikvapkalo k miešanému roztoku 0,64 g (1,77 mmol) (lS’)-5-amino-a-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-2-pyridínbutánamín dihydrochloridu v 10 ml dichlórmetánu, nasledovanom prídavkom roztoku 2-amino-3'-metyl-[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu (0,50 g; 1,77 mmol) v 2 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Po miešaní počas 16 hodín pri laboratórnej teplote reakčná zmes sa odparila v zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml etylacetátu a premyl sa 25 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a nakoniec sa sušil nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo v zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s využitím zmesi dichlórmetán/metanol od 0 do 10 % metanolu, pričom vzniklo 0,6 g čistého produktu.
Výťažok (%) = 60.
9.2. A/-[(15)-4-(5-Amino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(formylamino)-3'-metyl-[l,ľ-difenyl]-3-sulfónamid hydrochlorid
Roztok 0,55 g V-[(lS)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(formylamino)-3'-metyl-2-V-amino-[l,l '-difenyl]-3-sulfónamidu (1 mmol) v 3 ml etylortoformiátu sa pri miešaní zahrieval na teplotu 125 °C v atmosfére argónu počas 7 hodín. Reakčná zmes sa potom naliala do roztoku 50 ml kyseliny octovej a 50 ml vody a zahrievala sa 1 hodinu na teplotu 100 °C. Po odparení v zníženom tlaku sa zvyšok dal do 100 ml etylacetátu, premyl sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a sušil sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odparilo v zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v 10 ml 0,1 N roztoku chlorovodíka v izopropanole a odparil sa v zníženom tlaku. Produkt sa potom chromatografoval na kolóne RP 18 v zmesi N/100 kyselina chlorovodíková/acetonitril od 0 do 100 % acetonitrilu. Takto sa získalo 0,22 g požadovaného produktu.
Výťažok (%) = 37; teplota topenia (°C) = 168;
[α]2°ο (°) = +108 (c = 0,2; metanol)
Príklad 10 (zlúčenina 123): jV-[2-[[[(15,3Z)-4-(5-Amino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-6-(2-tíenyl)fenyl]acetamid hydrochlorid
SK 286687 Β6
10.1. Metyl (25)-2-((2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-5-nitro-2-pyridyl)-4-pentynoát
18,3 ml (105,2 mmol) diizopropyletylamínu sa pridalo kroztoku 11,95 g (52,6 mmol) metyl (25)-2-((2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentynoátu a 10 g (53,1 mmol) 2-chlór-5-nitropyridínu v 100 ml dichlórmetánu, nasledovaným prídavkom 380 mg (2,6 mmol) bromidu meďného. Médium sa odplynilo prebublávanim argónom počas 15 minút. Do reakčného média sa potom pridalo 740 mg (1,05 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0) v atmosfére argónu a reakčná zmes sa refluxovala (teplota = 40 °C) počas 4 hodín. Reakčná zmes sčernela. Dichlórmetán sa odparil a zvyšok sa rozpustil v 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila sa nad síranom sodným a potom sa odparila dosucha. Odparený zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli využitím zmesi cyklohexán/etylacetát 85/15. Získalo sa 16,6 g hnedého prášku.
Výťažok (%) = 90.
10.2. Metyl (25)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentynoát
Zmes 11,6 g (33,2 mmol) metyl (25)-2-((2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-5-nitro-2-pyridyl)-4-pentynoátu, 6,5 g (116,2 mmol) železa, 100 ml vody, 200 ml etanolu a 20 ml kyseliny octovej sa zahrievala do refluxu počas 5 hodín. Etanol sa odparil a zvyšok sa prefiltroval cez vrstvu Celitu. Produkt sa extrahoval s dichlórmetánom. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a potom sa odparila dosucha. Odparený zvyšok sa čistil chromatografiou na stĺpci silikagélu využitím zmesi dichlórmetán/metanol 97/3. Získalo sa 8 g hnedého oleja.
Výťažok (%) = 80.
10.3. Metyl (25,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentenoát g (12,5 mmol) metyl (25,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-((2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentynoátu rozpusteného v 100 ml etylacetátu sa umiestnilo do Parrovho aparátu a hydrogenovalo sa pri laboratórnej teplote a tlaku vodíka 8 psí počas 4 hodín. Zmes sa prefiltrovala cez papierový filter Whatman a filtrát sa odparil. Surový zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli využitím zmesi cyklohexán/etylacetát 1/1. Získalo sa 1,8 g svetlohnedého prášku.
Výťažok (%) = 45.
10.4. Kyselina (25,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-penténová
260 mg hydroxidu lítneho (6,16 mmol) sa pridalo do roztoku metyl (25,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-pentenoátu (1,8 g; 5,6 mmol) v zmesi metanol/voda 45/15. Zmes sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila dosucha pomocou azeotropickej destilácie s toluénom. Potom sa pridalo 1,6 ml 4 N roztoku chlorovodíka v dioxáne a 30 ml dichlórmetánu. Vzniknutá zmes sa opäť odparila dosucha. Produkt sa získal kvantitatívne vo forme oranžovej gumy.
10.5. 6-(lZ,45')-5-[4-(Difluórmetylén)-l-piperidyl]-4-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-5-oxo-l-pentenyl-3-pyridínamín
2,82 ml (16,1 mmol) diizopropyletylamínu sa pridalo v atmosfére argónu do roztoku 1,07 g (6,2 mmol)
4-difluórmetylénpiperidmu v zmesi dichlórmetán/dimetylformamid 8/2. Zmes sa ochladila na teplotu 0 °C. Pri tejto teplote sa pridalo 2,2 g (6,2 mmol) kyseliny (2S,4Z)-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-4-penténovej a 2,2 g (6,93 mmol) TBTU. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo dosucha a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila sa do sucha. Odparený zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu využitím zmesi cyklohexán/etylacetát/metanol 45/45/10.
Výťažok (%) = 75.
10.6. A-[2-[[[(15,3Z)-4-(5-Amino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-6-(2-tienyl)fenyl]acetamid hydrochlorid
11,5 ml (46 mmol) 4 N chlorovodíka v dioxáne sa pridalo do roztoku 1,95 g (4,6 mmol) 6-(lZ,45)-5-[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]-4-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxy)amino]-5-oxo-l-pentenyl-3-pyridínamínu v 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom odparila dosucha. Zvyšok (351 mg; 0,98 mmol) sa rozpustil v 3 ml dichlórmetánu a pridalo sa 401 μΐ (2,94 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Pri tejto teplote sa pridalo 350 mg (0,98 mmol) 2-[(diacetylamino)-l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu počas jednej hodiny miešania. Reakčná zmes sa premyla vodným roztokom chloridu sodného a odparila sa do sucha. Zvyšok sa rozpustil v 5 ml tetrahydrofuránu. Potom sa roztokom prebublával 45 minút amoniak pri teplote 0 °C. Tetrahydrofurán sa odparil a produkt sa potom čistil chromatografiou na silikagéli pou žitím zmesi cyklohexán/etylacetát 3/7 potom na reverznej fáze využitím zmesi N/100 kyselina chlorovodíková/acetonitril s gradientom od 0 % do 100 % acetonitrilu.
Výťažok (%) = 20; teplota topenia (°C) = 170;
[a]20 D (°) = +40 (c = 0,2; metanol)
Príklad 11 (zlúčenina 121): A-[3-[[[(l£,3A)-4-(5-Aniino-2-pyridyl)-l-[[(4-difluónnetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-(l,l '-difenyl]-2-ylacetamid hydrochlorid
11.1. Metyl (2£)-2-[(trifenylmetylamino]-4-pentynoát ml (88 mmol) 4 N roztoku chlorovodíka v dioxáne sa pridalo do roztoku 2 g (8,8 mmol) metyl (£)-2-(((1,l-dimetyletoxy)karboxy]amino]pent-4-ynoátu v 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa miešala 2 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparila do sucha a zvyšok sa rozpustil v 8 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 1,8 ml (13,2 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladila na 0°C. Pri tejto teplote sa pridalo 2,6 g (0,65 mmol) tritylchloridu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a nechala sa miešať cez noc. Reakčná zmes sa premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila sa do sucha. Zvyšok po odparení sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli použitím zmesi cyklohexán/etylacetát 9/1. Získali sa 3 g viskóznej tuhej látky.
Výťažok (%) = 92.
11.2. Metyl (2£)-5-(tributylstanyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoát
Argón sa prebublával cez roztok 200 mg (0,54 mmol) metyl (2£)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentynoátu v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu počas 10 minút. Potom sa pridal 5 % tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (3 mg; 2,7 x 10'3 mmol). Po homogenizácii reakčnej zmesi sa zmes ochladila na 0 °C a v atmosfére argónu sa prikvapkal 173 pl (0,65 mmol) tributylcín hydrid pri teplote 0 °C. Reakčná zmes zmenila farbu na matne žltú. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 2 hodiny. Zmes sa odparila do sucha a čistila na stĺpci Florisil®, eluovanom čistým cyklohexánom. Získala sa priehľadná viskózna kvapalina.
11.3. Metyl (2£,4£)-5-(5-nitro-2-pyridyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoát
Argón sa prebublával 10 min. cez roztok 80 mg (0,13 mmol) metyl (2£)-5-(tributylstanyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoát a pridalo sa 39,5 mg (0,19 mmol) 2-bróm-5-nitropyridínu v 1 ml bezvodého dioxánu. Potom sa pridalo 11,4 mg (0,0125 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0). Reakčná zmes sa zahrievala 24 h na teplotu 110 °C v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa premyla nasýteným roztokom fluoridu draselného a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a potom sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Odparený zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli najprv použitím zmesi cyklohexán/etylacetát 98/2 a potom 98/2. Získalo sa 20 g žltého oleja.
Výťažok (%) = 31.
11.4. Metyl (2S.4£')-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoát
Zmes 1,2 g (2,43 mmol) metyl (2£,4£)-5-(5-nitro-2-pyridyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoátu, 477 mg (8,5 mmol) železa, 3,6 ml vody, 7,2 ml etanolu a 720 μΐ kyseliny octovej sa udržovala 40 min. pri teplote 110 °C. Reakčná zmes sa zahrievala 24 h na teplotu 110 °C v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa prefiltTOvala cez vrstvu Celitu. Etanol sa odparil v zníženom tlaku. Surový zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetán/izopropanol 75/25. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a následne sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Odparený zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu použitím zmesi cyklohexán/etylacetát 6/4. Získalo sa 500 g žltého oleja.
Výťažok (%) = 41,6.
11.5. Metyl (2£,4E)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropoxyl)amino]-5-[5-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)amino]-2-pyridyl]-4-pentenoát
Roztok 500 mg (1,08 mmol) metyl (25,4£')-5-(5-amino-2-pyridyl)-2-[(trifenylmetyl)amino]-4-pentenoátu v 3,24 ml kyseliny chlorovodíkovej a 2 ml tetrahydrofuránu sa zahrieval do refluxu pri 65 °C počas 1 h 30 min. Zmes sa ochladila a pridal sa 1 N hydroxid sodný až do bázického pH. Potom sa k zmesi pridalo 2,35 g (10,8 mmol) di-terc-butylkarbonátu. Reakčná zmes sa nechala miešať 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa premyla dietyléterom a potom opäť okyslila pomocou kyseliny citrónovej. Surový produkt sa extrahoval dichlórmetánom. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a potom odparila do sucha. Získalo sa 300 mg žltého oleja.
Výťažok (%) = 60.
11.6. /V-(ló’,3Ej-[l-[[[(4-Difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-4-[5-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)amino]-2-pyridy 1] -3 -butenyl] -2,2-dimetylpropánamid
300 mg (0,73 mmol) metyl (2S,4E)-2-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)armno]-5-|5-[(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)amino]-2-pyridyl]-4-pentenoátu sa pridalo pri 0 °C do roztoku 120 mg (0,73 mmol) 4-difluórmetylénpiperidínu v 8 ml dichlórmetánu a 509 μΐ diizopropyletylaminu, následne sa pridalo 257 mg (0,80 mmol) TBTU. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C počas 2 h 30 min. Dichlórmetán sa odparil. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, premyl sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou a sušil sa nad bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa skoncentrovala vo vákuu. Odparený zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetán/metanol 99/1. Získalo sa 342 mg žltého oleja. Výťažok (%) = 89,7.
11.7. A-[3-[[[(ló',3£)-4-(5-Amiiio-2-pyridyl)-l-[[4-difluónnetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-[ 1,1 '-difenyl]-2-ylacetamid hydrochlorid
4,6 ml (6,6 mmol) 4 N roztoku chlorovodíka v dioxáne sa pridalo do roztoku 342 mg (0,66 mmol) N-(1S, 3£)-l-[[(4-difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-4-[5-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)amino]-2-pyridyl]-3-butenyl]-2,2-dimetylpropánamidu v 4 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa odparila dosucha. Odparený zvyšok sa rozpustil v 3 ml dichlórmetánu a pridalo sa 315 μΐ (2,31 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Pri tejto teplote sa pridalo 232 mg (0,66 mmol) 2-(diacetylamino)-[l,l '-difenyl]-3-sulfonyl chloridu. Reakčná zmes sa počas miešania v priebehu 2 hodín nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a potom sa odparila dosucha. Zvyšok sa rozpustil v 4 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ochladila na 0 °C. Potom sa pri 0 °C prebublával 45 minút amoniak. Zmes sa odparila dosucha. Odparený zvyšok sa čistil pomocou stĺpcovej chromatografie využitím zmesi cyklohexán/etylacetát 2/8 a potom na reverznej fáze využitím zmesi N/100 kyselina chlorovodíková/acetonitril s gradientom od 0 do 100 % acetonitrilu. Získalo sa 150 mg očakávanej zlúčeniny. Výťažok (%) = 38; teplota topenia (°C) = 175;
[a]20 D (°C) = +76 (c = 0,1; metanol)
Príklad 12 (zlúčenina 126):
(S)-/V-[3-[[[3-(5-amino-2-piridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]propyl]amino]sulfonyl]-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamid hydrochlorid
12.1. Fenylmetyl-(S)-4-jód-2-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]butanoát g (43 mmol) di(acetyloxy)jódbenzénu a 10,5 g (41 mmol) jódu sa pridalo do roztoku 30 g (80 mmol) l-fenylmetyl-(Z)- -(7V)-[(fenylmetoxy)karbonyl]glutamátu v 800 ml chloridu uhličitého v atmosfére argónu. Zmes sa zahrievala do refluxu ožarovaním ultrafialovým žiarením. Po 1 h 30 min. sa pridalo ďalších 14 g (43 mmol) di(acetyloxy)jódbenzénu a 10,5 g jódu. Po ďalších 2 hodinách ožarovania sa zmes premyla 10 % roztokom hydrogénsiričitanu sodného (2 x 300 ml), potom 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 200 ml vody. Zmes sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa v zníženom tlaku a čistila pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli eluovanom zmesou cyklohexán/etylacetát 95/5. Získalo sa 12,8 g fenylmetyl-(S')-4-jód-2-[[(fenylmetoxy)karbonyľ]amino]butanoátu vo forme oleja. Výťažok (%) = 35.
12.2. Fenylmetyl (5)-5-nitro-a-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutanoát
Suspenzia 6 g (92 mmol) zinkového prachu a 0,4 ml (4,7 mmol) 1,2-dibrómetánu v 7 ml bezvodého Λ'’Λ'-dimetylformamidu sa za miešania zahrievala na 60 °C počas 45 minút. Potom sa pridalo 0,126 ml (1 mmol) trimetylsilyl chloridu a zmes sa intenzívne miešala pri laboratórnej teplote 30 minút. Potom sa pridal roztok 7 g (15,4 mmol) fenylmetyl-(S)-4-jód-2-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]butanoátu v 1 ml bezvodého A'./v'-dimetylformamidu. Po 30 minútach pri laboratórnej teplote sa pridalo 0,28 g (0,31 mmol) tris(dibenzylidenacetón)dipaládia (0), 0,38 g (1,24 mmol) tri-orto-tolylfosfínu, 3,78 g (18,5 mmol) 2-bróm-5-nitropyridínu a 1 ml bezvodého /v,?/-dimetylformamidu pri laboratórnej teplote a zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa rozpustila v 200 ml etylacetátu a 5 g aktívneho uhlia a zmes sa prefiltrovala cez vrstvu Celitu. Filtračný koláč sa premyl 2 x 100 ml etylacetátu a organické fázy sa spojili, premyté 5 x 100 ml vody, sušili nad síranom sodným a skoncentrovali v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil filtráciou cez stĺpec silikagélu, eluovanom zmesou cyklohexán/etylacetát s gradientom od 0 do 20 % etylacetátu. Získalo sa 5,16 g fenylmetyl (S)-5-nitro-a-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutanoátu vo forme žltej peny.
Výťažok (%) = 74.
12.3. Kyselina (S)-a,5-diamino-2-pyridínbutánová
Zmes 5,16 g (11,5 mmol) fenylmetyl-(S)-5-nitro~a-[[(fenylmetoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutanoátu, 2 g aktívneho uhlia a 0,77 g paládia na aktívnom uhli v 100 ml metanolu a 100 ml vody sa miešala 4 dni pod tlakom vodíka 50 psí pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu Celitu a filtračný koláč sa premyl 3 x 50 ml vriacej vody. Vodné fázy sa spojili a skoncentrovali v zníženom tlaku. Získalo sa 2,05 g kyseliny (S)-o,5-diamino-2-pyridínbutánovej vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok (%) = 92; teplota topenia ( °C) > 260.
12.4. Kyselina (ď)-a;5-tó-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutánová
1,05 ml (9,19 mmol) vodného 35 % roztoku hydroxidu sodného a 2 g (9,17 mmol) Ζ>ζλ-( 1,1 -dimetylety 1)dikarbonátu sa pridalo do roztoku 0,85 g (4,36 mmol) kyseliny (S)-a,5-diamino-2-pyridínbutánovej v 50 ml vody a 50 ml 1,1-dimetyletanolu. Roztok sa miešal 2 hodiny pri laboratórnej teplote a pridali sa ďalšie 2 g (9,17 mmol) bis-(\,l-dimetyletyl)dikarbonátu a 1 ml vodného 35 % roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa miešala 15 hodín pri laboratórnej teplote, reakčná zmes sa zriedila 100 ml vodného roztoku 1 N hydroxidu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom premytá 2 x 300 ml éteru. Vodná fáza sa okyslila pomocou kyseliny citrónovej na pH = 4 - 5 a potom sa extrahovala zmesou dichlórmetán/izopropanol 75/25 (2 x 100 ml). Organické fázy sa spojili a skoncentrovali v zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml toluénu a skoncentroval sa v zníženom tlaku. Získalo sa 1,18 g kyseliny (S)-a,5-te-[[(l,l-dimetyl-etoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutánovej vo forme viskózneho oleja. Výťažok (%) = 69
12.5. 2,1 -Dimetyletyl-(V)-1 -[ [4-(difluórmetylén)-1 -piperidyl]karbonyl] -3 - [5-[ [(1,1 -dimetyletoxyjkarbonyl]amino]-2-pyridyl]propyl]karbamát
1,16 g (3,6 mmol) 0-(l-benzotriazolyl)-A'./V,Ar,A'-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (TBTU) sa počas miešania pridalo v atmosfére argónu pri 0 °C k zmesi 1,18 g (3 mmol) kyseliny (S)-a,5-tó-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-pyridínbutánovej, 1,15 ml (6,6 mmol) ΛζΝ-diizopropyletylaminu a 0,56 g (3,3 mmol) 4-difluórmetylén-l-piperidín hydrochloridu v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila 50 ml dichlórmetánu a premyla sa 50 ml vody a potom 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a opäť 2 x 50 ml vody. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa v zníženom tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, eluovanom zmesou cyklohexán/etylacetát 1/1. Získalo sa 1,62 g l,l-dimetyletyl-(S)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-[5-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-pyridyllpropyllkarbamátu vo forme viskózneho oleja.
Výťažok (%) = 100
12.6. (S)-5-Ammo-a-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-2-pyridínpropánamín hydrochlorid
Roztok 1,62 g (3,18 mmol) l,l-dimetyletyl-(S)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-[5-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-pyridyl]propyl]karbamátu v 50 ml dichlórmetánu sa nechal 5 minút pri 0 °C reagovať s prúdom chlorovodíka. Roztok sa nechal zohriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračovalo ďalšie 3 hodiny. Získaná biela zrazenina sa potom prefiltrovala a premyla 10 ml dichlórmetánu. Takto sa získal 1 g vysoko hygroskopického (S)-5-armno-a-tt4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyľJ-2-pyridínpropánamín hydrochloridu (2 : 1), ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Výťažok (%) = 88; teplota topenia (°C) = 70
12.7. (S')-jV-[3-[[[3-(5-Amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]propyl]aniino]sulfonyl] -[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid hydrochlorid
0,8 ml (5,7 mmol) trietylamínu sa pridalo do roztoku 0,7 g (1,83 mmol) (ď)-5-amino-a-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-2-pyridínpropánamín hydrochloridu (2 : 1) v 20 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok sa počas miešania ochladil na 0°C. Potom sa po častiach pridalo 0,58 g (1,64 mmol) 2-(diacetylamino)-[l,ľ-difenyl]-3-sulfonyl chloridu. Po 2 hodinách pri 0 °C sa pridalo 50 ml dichlórmetánu a roztok sa postupne premyl 2 x 200 ml vody, 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 10 ml vody. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v 20 ml tetrahydrofuránu a ochladil sa na 0 °C a 5 minút sa prebublával prúdom amoniaku. Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a po 4 hodinách miešania sa skoncentrovala v zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa čistil chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluovanom pod tlakom zmesou dichlórmetán/metanol 99/1. Po skoncentrovaní v zníženom tlaku sa zvyšok rozpustil v 1,8 ml IM roztoku chlorovodíka v metanole (1,8 mmol) a opäť sa skoncentroval v zníženom tlaku a potom čistil chromatografiou na stĺpci RP 18, eluovanom zmesou acetonitril/N/1000 kyselina chlorovodíková s gradientom od 5/95 do 100/0 počas 60 minút. Po lyofilizácii sa získalo 0,61 g (ój-/V-[3-[[[3-(5-arnino-2-pyridyl)-! -[[4-(difluór23 metylén)-l-piperidyl]karbonyl]propyl]amino]sulfonyl]-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamid hydrochloridu vo forme bieleho prášku.
Výťažok (%) = 60; teplota topenia ( °C) = 184 - 186;
[α]2°ο ( °C) = +118 (c = 0,23; metanol)
Kľúč k nasledujúcim tabuľkám:
• V kolónke „soľ“ zodpovedá „HCI“ hydrochloridu a pomer v zátvorkách udáva pomer (kyselina : báza), • V kolónke ,,[α]2°ο“, označuje c = 0,2 metanol s výnimkou zlúčenín 9 a 11 (c = 0,4; metanol).
Tsil.ulha i
č. R3 x A R^ B Soľ Teplota |tqpaiia (“c) r i M f“ P (7
1 -COCHjCIlj CH -O —O-nh2 Mi HCI (1:1) 155-159 t 89
2 -COCII2Cllj CII o -Cr- HCI (1:11 128-133 + 86
3 -COCII2CII-j CII -Ch -<θ-ΝΗ2 '—N líci (1:1) 144-148 + 120
Í. R3 x Λ R3 B Soľ Teplota topenia (“C| r i 20 Ih
4 -coch2ch3 CII -O/ “Q'*’ HjCr HCI (1:1) 145-150 + 110
5 -COCIIjCHj CH ~O\ ΧΓ· HCI (2:1) 145-150 + 138
6 -coch2cii3 CII O -<x -N. HCI (1:1) 136-140 + 103
7 -C0CII2CII3 CH ._____ F <XF 4% HCI (1:1) 140-144 + 60
8 -COCH2CH3 CII -{“Μ. iici (1:1) 122-126 1 83
Č. R3 x A 1 r2 B Soľ Teplota topenia cci r i 20 [(Jf
9 -cocii2cii3 CH -Q ~CH O HC1 (1:1) 112 t 114
10 -COCHjCHj CH “Ολ -CH HC1 (1:1) 134-13B + 112
11 -COCHjCHj CH CH -O HC1 (1:1) 116 + 102
12 -COCH2CHa CH -CX HC1 (1:1) 144-14B + 102
13 -cocii2ch3 CH O -θ-cr, —{ ?-nh2 N HC1 (1:1) 158-162 + 80
č. r3 x A R2 B Soľ Teplota topenia UC) , t 20 <“íf
14 -coch2ch3 CH -<x -Cr líci (1:1) 135-140 + 108
15 -coch2cii3 CH .N. T^Xnh, HC1 (1:1) 142-146 + 103
16 -cocii2ch3 CH -ch; Yl Ĺ A™· - 154-158 + 123
n -cocii2cii3 cti -Q “Ch __ N HC1 (1:1) 146-150 + 139
18 -C0C(l2CI(j CH X1 -Ch N=N -θ~ΝΗ2 HC1 (1:1) 143-147 + 62
Č. R3 x ň R2 B Soľ Teplota topenia CO . 1 20 Í«JP
19 -COCH2CHj CH o -Ch —C hNH* HCI (1:1) 132-136 + 93
20 -COCII2CII3 Cll -<h —ζ /“NH, N—7 HCI (1:1) 142-146 1 111
21 -COCII2CH3 CH o ~<XF —Ch· HCI (1:1) 145-149 + 128
22 -COCII2Cfl3 Cll -O -Ch -0-», HCI (1:1) 140-144 + 97
23 -COCII2CII3 CH -o ,_____. F -€B F —O~NHj N—' HCI (1:1) 152-156 t 82
21 -COCII2CII3 Cti oc .______ F .Γ\ / v_/\ F “O“nh> HCI (1:1) 136-140 + 90
č. R3 x A R2 B Sol Teplota topenia (°C)
25 -COCII2CII3 Cll O -<X N—' IIC1 (1:1) 146-150 t 76
26 -COCIIjCHj Cll -h -OC F —íhNHí '—N HCI (1:1) 146-150 t 101
2? -COCIl2Clt3 CH o -Q-cr, N—J HCI (1:1) 142-146 + 65
28 -COC1I2CII3 Cll o -Oh r -θ-ΝΗ2 N—J HCI (1:1) 150-154 + 66
29 -coch2cii3 Ctt -o -or F ~ζ/-ΝΗ2 N—Z HCI (1:1) 160-164 + 69
č. R3 T A R2 B Soľ Teplotu topenia CC)
30 -COCII2CII3 CH -ó 'i-N HC1 (1:1) 150-154 + 72
31 -COCH2CHj CH xr _____. F -<xF -CH· HC1 (1:1) 149-152 + 118
32 -coch2ch3 CH +2 -cx? —{ý-NH2 N HC1 (1:1) 146-150 155
33 -coch2cji3 CH O <χ· -O~nh2 ^-N HC1 (1:1) 143-141 +56
34 -coch2ch3 CH tr O~cf· —()-nh2 N HC1 (1:1) 144-140 +95
Č. R3 X A RZ B Soľ Teplota topenia fc)
35 -COCII2C1I3 CH O <X —^-ΝΗ2 '«-N HC1 (1:1) 146-150 +77
36 -coch2ch3 CH +2 -<x ^-N HC1 (1:1) 147-151 +122
37 -coch2ch3 CH ΛΛ —N 0 \_v —< ^}-nh2 N HC1 (1:1) 159-163 + 114
38 -coch2ch3 CH -2J r\ —N 0 —4#-nh2 n-7 HC1 (1:1) 150-156 +65
39 -COCIIj Cll /~\ —N 0 ζ/^~ΝΗι HC1 (1:1) 188-192 +64
/ í. R3 x A R2 a Soľ Teplota topenia (‘C)
40 -coch2ch3 CH Ό -Ω ~ζ/-ΝΗ2 N—7 HCL (1:1) 153-157 +74
41 -COCJIjCHj CH ,CH3 -N N-S=o '—' 0 <C~^~nhí HC1 (1:1) 166-170 +95
42 -COCII2CII3 CH -O /~A /CH3 —n N-S=o \—/ \j —^7/-nh2 N—7 IIC1 (1:1) 172-176 + 62
43 -COCHj CH -ex: CH, HC1 (1:1) 138-142 + 85
44 -COCH2CH3 CH sz -ex: O CH, IIC1 (1:1) 157-161 + 102
45 -COCHjCIIj CH /i sz -CC -^3>~nh< II,C I1C1 (1:1) 156-160 +86
č. R3 x A R2 B Soľ Teplota topenia (C)
46 -coch2ch3 CH X) -ex: -q NH, HC1 (1:1) 163-167 +70
47 -COCHj CH -ex: O Xnh2 N—7 IIC1 (1:1) 152-156 +92
48 -COCIIj CH v f -Ch; XX· HC1 (1:1) 154-158 + 91
49 -COCII2CI13 Cíl Ό -ex: Xk /HnHj N-7 HC1 (1:1) 154-158 +78
50 -cochj CH X -Och. V ~/~·ΝΗ2 n-7 HC1 (1:1) 156-160 +91
51 -COCIIj Cll X) -<x: —C rNH> X— N IIC1 (1:1) 148-152 +79
Č. R3 x A R2 B Sol Teplota topenia (“C) . . 20 W
52 -COCIIj CH Ό -cx: —ζ z>-nh2 N—7 HC1 (1:1) 170-174 +90
53 -C0CII2CHj CF x -ch: —(j-NH, +~N HC1 (1:1) 150-154 +08
54 -COCHj CH —( Hnh> +—N HC1 (1:1) 170-172 +132
55 -COCHj CH -OCH· —O-NH. ^-N HC1 (l:.l) 166-168 + 122
56 -COCII3 Cl) H -CH“· —{ hNH> '—N HC1 (1:1) 160-162 +82
57 -COCIIjCHj CF -CHH‘ --ζ NH2 N_y HC1 (1:1) 150-154 +39
Č. R3 x A R2 B Soľ Teplota topenia (’C)
50 -COCH2CH3 CF -ch: N_y HC1 (1:1) 148-152 +90
59 -COCII3 CH H) —i/ X ch3 —<O~nh2 N_y IIC1 (1:1) 148-152 +77
60 -COCH2CH3 CH H -o —{ Hnh^ +~N HC1 (1:1) 154-158 + 106
61 -cocii2ch3 CH H) -o —C H-nh2 N IIC1 (1:1) 144-148 t91
62 -cocn2cn3 CH H -CH“ —C HNA +- N HC1 (1:1) 158 +78
63 -COCIIj Cit -CH“ -Q-®· '—N HC1 (1:1) 162 +110
f. R3 x A R- B Soľ Teplotu topenia (*C) r 20 '?'r
64 -COCHjCHj CH X) -CXF —4 P-NH2 HCI (1:1) 148 +86
65 -COCIIj CII X) -cx“· —<7~nh 2 N-27 HCI (1:1) 148-152 +81
66 -COCII2CII3 CH XD -ex“· -~O~NH2 N—' HCI (1:1) 146-150 + 67
67 -COCH2CH2CHj CH X <x -4 VNH* N HC1 (1:1) 140-144 + 102
68 -COCIIj CH X) -o: —4/-NH, N—J HCI (1:1) 150-154 +59
69 -cocii2ch3 CH Ό xx: —< ^-NHCHa '—N HC1 (1:1) 154-155 + 85
Č. R3 X A R2 B Soľ Teplota topenia (C)
70 -C0CII2Cíl3 CII Ό -cx: —ζ Xnhch2 N-27 líci 139-140 + 100
71 -COCH3 CH Ό -O». —4/~nh2 N_# HCI 176-180 + 84
72 -COCH2CH3 CH Ό -<Xch· —{/-NH, N_# HCI 178-182 + 71
t R3 x A R2 B Soľ 'ľcplulu topenia í “C) (o) ľ (°)
73 -COClijCHj CH -'Q-cn, ~O~nh‘ HCl 138-139 + 155
74 -COCH, CH Ô-0“· -O™· -Q-*4 HCl 145-146 +116
75 -COCUjClI, CH OM« -ίθ-CH, ~O~m· HCl 146-147 +62
76 -COCH, CH OMe -Γθ-CH, -O™· HC1 156-157 +84
77 -COCJI, CH ^-CH, -Q-* -CH HC1 147-148 + 136
78 -COCH, CH ^Q-nh, HCl 168 + 83
79 -COCH, CH - —ni<2 HCl 164 *63
č. r3 X A R2 B Soľ I l'cpluln I topenia (¾ la)í“ (“)
80 -COCHjCHj CH b- -O*“· -O-NH, N=/ HCl 152 +112
81 -COCHjCHj CH líci 160 +107
82 -COCHjCH, CH ^Hch, - IIC1 155-157 +138
83 -COCH, CH -0-CH, -0-“· HCl 159-161 +186
84 -COCHjCHj CH čr -<x: HCl 160-164 +105
85 -COCHjCHj CH ~0 -<x: HCl 180-184 +8B
86 -COCHjCHj CH -CH Λ HCl 230-234 + 100
ί. H3 X A l R2 B Soľ Teplota topenia CC) {alp° Cl
87 -coch2ch3 CH L# -o -O*· HC1 153-157 +74
8B -coch2cii3 CH “O °—CH3 ~Q~nh· HCI 144-14B +77
09 -COCHjCII, CH -Ό /~cH3 V '—CH, --C V— NH, HjC HCI 160-164 +66
90 -COC1I2CII3 CH ZX^Ci 'j °-ch3 —N —/ Ď~nh2 hZ HCI 150-154 +B7
č. R3 x A R2 B Soľ TcplaU topenia (°C| ία)’.* (“I
91 -COClIjCH) CBr -O C> —N \ CH, N—J HCI 166-170 +76
92 -COCIhCHj CH ,CIb —N Cllj -8- HC1 160-164 +100
93 -COClIjCH, CH ~O zCH> —N \ CH, c “O-'·· '—N HCI 152-156 +82
94 -COCII, CH X) /-CH, —N —CH, H.c —OHh> '—N HC1 162-166 +101
95 -COCHj CH P) —N ''—CH, N—' HC1 148-152 +57
96 -COCII, CH P} ^CH, —N ''—CH, Λ“», HC1 145-149 _ +64 1
č. ŕ X A R2 n Soľ Tcplola topenia (-C) r fajn (°)
97 -COCH, CBr S —N ch3 N—' nci 168-172 +50
98 -COCÍlj CH M s ,CH> —N \ CH, ’λ— —í HC1 153-158 +191
99 -COCHjCH, CH s 1 CH, —ζ N—' IIC1 72-76 +50
100 -COCHjCH, CH —N'^COjH CH, —{ X™, N—' HC1 145-149 +47
101 -COClIjCII, CH ~o -<X —Z /-OCH, λ—N - 139 +127
102 -COCIÍjCII, Cll ~o -<x lljC “V N—' HC1 134 +114
Č. R3 X A R2 n Soľ Tcplola topenia CC) tol“ (“1
103 -COCHjCH, CH “O -ex: ľ,c. HC1 137 +122
104 -COCIljCH, CH ~o -€H HjC —4 )~OH >—H - 139 +132
105 -COCHjCH, CH x -<x: HC1 173-177 +108
106 -COCHjCH, CH -O -ex: -0-’ HC1 170-174 +129
107 -COCHjCH, CH /---k F —N / \ \---f p —NIICHj HC1 160-164 +124
108 -COCHjCH, CH -ex: ---—N,ÍC,,J HCJ 162-164 +120
í. X A R2 B Soľ Teplota topenia (“Q [aj?
109 -COCHjCHj CII V -p. F líci 142-146 +87
110 -coch2ch> CH “O —N ---. F ---' p HjC ---—HIICII, HCl 162-166 +116
III -COCKjCII, CH --N —\ F —' P HCl 165169 +94,5
112 -COCHjCH, CH -( x: Cl Q HH, HCl I56-J60 +83
113 -COCH.CH, CH —\ —Λ F —' F Cl '—N HCl 158-162 + 109
114 -COCIIjCHi N X' -Y V_N HCl 180-184 +100
č. R3 X A R2 B Soľ Teplota topenia (•C)
115 -COCHjCIIj N -q nO~c,|j —( \-ΝΗ, N—J HCl 178-182 +85
116 -COCII2Cfl3 N x N—7 HCl (2:1) 190-194 +73
117 -COCIIZCII3 N -Ιθ-CH, —ζ XNH2 '—N HCl (1-5:1) 180-184 +91
118 -CHO CH Ó-ck· -<x: N—' HCl 168 +108
SK 286687 Β6
Tabuíka 2
Í. R3 X A R2 B Soľ Teplota topenia Cc) ‘“f
119 -COCHj CH -D -0-™· HCI 166 +52
Talniik.t 3
kde R3 » -COCH3 » X » CH
C. konfigurácia dvojitej väzby A R2 B Soľ Teplota topenia CC) ^f0
120 cis -0 -<x; —C/-nh2 N-' HCI 161 +68
121 trans ~o -co; Ch*’ HCI 175 +76
Č. konfigurácia dvojitej väzby Ä R2 B Soľ Teplota topenia í‘C)
122 cis -θ-CH, —ζ Y-nh2 N-/' HC1 119 +134
123 cis HC1 110 +40
124 trans X) -<b; —</~NH2 HC1 173.5 +01
125 trans Ό -<x ΓΝΗ’ λ—H - - -
Tnliulka 4
č. R3 X A R2 B Soľ Teplota topenia CC)
126 -C0CII3 CH -O -<x Cj~nk- HCl 184-6 +118 (c “ 0,23)
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podrobili farmakologickému prieskumu, ktorý demonštroval ich antitrombotické a antikoagulačné vlastnosti, tak isto ako ich užitočnosť ako terapeuticky aktívnych látok.
1. Určenie inhibičných konštánt <K;) vzhľadom na trombín (in vitro) μΐ roztoku testovanej látky (testovaných 7 koncentrácií), 50 μΐ roztoku chromogénnej látky (testované 2 koncentrácie; S2238 Chromogenix™) rozpustenej vTris pufri pri pH 7,5 (50 mM Tris, lOOmM NaCl a 0,1 % BSA) a nakoniec 25 μΐ 0,24 U/ml trombinového roztoku sa umiestnilo do každej jamky 96-jamkovej mikrotitračnej dosky. Uvoľňovanie 4-nitroanilínu sa monitorovalo pri 405 nm využitím doskovej čítačky. K; sa určovali pomocou Dixonovej metódy.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibujú ľudský trombín a ich K, sú medzi 0,001 a 100 μΜ.
2. Antikoagulačná aktivita na krysiu plazmu (ex vivo)
Samcom CD krýs vážiacim 200 až 250 g sa orálne podala testovaná zlúčenina alebo jej vehikulum. Zvieratá sa anestetikovaíi pomocou Nembutal™ (60 mg/kg, 0,1 ml/kg), z retroorbitálnej dutiny sa odobrala krv do 3,8% citrátu trisodného (1 obj./9 objemov krvi) a plazma sa pripravila 15 minútovou centrifugáciou pri 3000 x g pri laboratórnej teplote. 200 μΐ plazmy sa potom inkubovalo pri 37 °C s 200 μΐ trombinového roztoku, pričom výsledná koncentrácia trombínu bola 0,75 NIH jedn./ml a zaznamenal sa čas vyzrážania. Antikoagulačný efekt sa vyjadril ako percento zvýšenia trombinového času na plazmu odobratú 30 a 90 minút po podaní 20 mg/kg p.o., to je medzi 100 a 2000 %.
3. Antitrombotická aktivita u krýs na modeli zmiešanej tepnovo-žilovej trombózy (in vivo)
Vznik trombov pri krysách sa dosiahlo umiestnením arteriovenózneho skratu medzi ľavou jugulámou žilou a pravou karotídou; do skratu sa umiestnila bavlnená niť impregnovaná tromboplastínom (Tissue Factor alebo TF). Zlúčenina sa podala orálne v niekoľkých dávkach 30 alebo 60 minút pred zavedením skratu. Päť minút po inštalácii skratu sa trombus + TF vzniknutý na kontakte s niťou odstránil a rýchlo odvážil. Antitrombotická aktivita sa vyjadrila ako hmotnosť trombu (mg) pri zvieratách, ktorým sa podala zlúčenina, v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým sa podávalo vehikulum.
Antitrombotická aktivita sa vyjadrila ako AD50, dávka, ktorá redukuje hmotnosť čerstvého trombu o 50 %. Táto dávka je medzi 0,1 a 50 mg/kg.
4. Membránová permeabilita in vitro
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyhodnotili na modeli membránovej permeability na bunkovej línii Caco-2 získanej z ľudského adenokarcinómu. Táto bunková línia tvorí voliteľný model na štúdium absorpcie xenobiotík (P. Artusson, Therapeutics Drug Carrier Systém (1991), 8(4), str. 305 - 330). Priechod zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vyjadruje ako funkcia množstva zlúčeniny, ktoré prešlo bunkovou bariérou za 2 hodiny. Množstvá sú medzi 0 a 50 %.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť užitočné v ľubovoľných klinických indikáciách spojených s trombózou alebo v indikáciách, kde môže dochádzať k trombotickým komplikáciám.
Záverom je možné konštatovať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu poskytnúť v ľubovoľnej forme vhodnej na orálne, parenterálne alebo intravenózne podávanie, ako sú jednoduché tablety, poťahované tablety, gélové kapsuly, piatkové kapsuly, suspenzie alebo roztoky určené na injekcie alebo na užívanie a podobne v kombinácii s vhodným vehikulom. Všetky tieto formy sú dávkované tak, aby sa pacientovi podávalo od 1 do 1000 mg denne v jednej alebo viacerých dávkach.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (I), kde:
    X reprezentuje buď skupinu =CR4-, alebo dusíkový atóm,
    W predstavuje skupinu -(CH2)2-, skupinu -(CH2)3-, skupinu -CII2-OC- (trojitá väzba) alebo skupinu
    -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii),
    R2 reprezentuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:
    - jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (Cj-CJalkylovú skupinu, hydroxy(C1-C4)alkylovú skupinu, (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)alkylovú skupinu, (CrC4)alkoxyskupinu, (C|-C4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3-C6)cykloalkylovú skupinu,
    - skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (CrC4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)],
    -skupinou (r = 1 až 3) alebo
    - spiro[(C3-C6)cykloalkánovou] skupinou, • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (CrC4)alkylovou skupinou (pričom táto (CrC4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami) alebo (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, • alebo hexahydro-lH-azepinylovú skupinu pripadne substituovanú v polohe 4 trifluórmetylovou alebo difluórmetylovou skupinou, • alebo heptahydroazocín-l-ylovú skupinu, • alebo oktahydro-l/f-azonín- 1-y lovú skupinu, • alebo skupinu
    Λ (CH,) p kde a-b je skupina -CONR'-, m = 1 až 2, p = 1 až 2 a R' je vodíkový atóm alebo (Ci-C4)alkylová skupina, • alebo skupinu v ktorej R12 je buď (CrC4)alkylová skupina, karboxy(CrC4)alkylová skupina alebo (CrC4)alkoxykarbonyl(Ci-C4)alkylová skupina a R13 je (CrC4)alkoxyskupina alebo (CrC4)alkylová skupina alebo R12 je (C,-C4)alkylová skupina alebo skupina -CH2CF3 a R13 je skupina “Q pričom Q je uhlíkový alebo dusíkový atóm a τ = 1 až 3, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (CrC4)alkylovou skupinou alebo (CrC4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
    R4 reprezentuje • buď halogénový atóm, • alebo vodíkový atóm,
    R3 reprezentuje • buď (CrC5)alkylovú skupinu, • alebo skupinu -COR1, v ktorej R1 je buď vodíkový atóm alebo (Ct-C4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, skupina -CH2O(C2H4O)nCH3, skupina -(CH2)nCF3 alebo skupina -(CH2)nOH (n = 1 až 4), • alebo skupinu -SO2R5, • alebo skupinu -CONHR5, • alebo skupinu -SO2N(R5)2, kde R5 je (Ci-C4)alkylová skupina,
    A reprezentuje • buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny reprezentujúcej:
    - halogénový atóm a
    - (C,-C4)alkylové skupiny, (CrC4)alkoxyskupiny, trifhiórmetylové skupiny, trifluórmetoxyskupiny, skupiny -CH2OR10, skupiny -CH2OCOR'°, skupiny -CH2OCONR10RH, skupiny -COOR10, skupiny -CONRl0R, nit roskupiny, skupiny -NR10Rn, skupiny -NHCOR10 a skupiny -NH(CH2)qOR10, kde R10 a R11 sú nezávisle jeden od druhého vodíkový atóm alebo (C1-C4)alkylová skupina a q je medzi 0 až 6, • alebo heterocyklus vybraný zo skupiny obsahujúcej pyridylovú, tienylovú, furylovú, pyrimidinylovú a tiazolylovú skupinu, kde spomínaná skupina je prípadne substituovaná, ako už opísaná fenylová skupina, • alebo (C3-C8)cykloalkylovú skupinu, a
    B reprezentuje • buď pyridylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej (Ci-C4)alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu a (Ci-C4)alkoxyskupinu, • alebo aminopyrazinylovú skupinu, • alebo aminopyridazinylovú skupinu, • alebo pyrimidinylovú skupinu prípadne substituovanú aminoskupinou, • alebo piperidylovú skupinu, • alebo aminopyridylovú skupinu prípadne substituovanú na pyridíne (Ci-C4)alkylovou skupinou alebo (Ci-C4)alkoxyskupinou, alebo halogénovým atómom, pričom aminoskupina sa môže prípadne substituovať (C1-C4)alkylovou skupinou, • alebo aminofenylovú skupinu, kde aminoskupina je prípadne substituovaná (CrC4)alkylovou skupinou a kde fenylová skupina je prípadne substituovaná (Ci-C4)alkylovou skupinou alebo halogénovým atómom, vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov, alebo zmesí enantiomérov alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz, alebo adičných solí s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami.
  2. 2. Sulfónamidy vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    X, W, R4, A a B sú definované v nároku 1,
    R2 reprezentuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:
    - jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (CM)alkylovú skupinu, hydroxy(Ci.4)aIkylovú skupinu, (Ci^JalkoxyfCmJalkylovú skupinu, (CM)alkoxyskupinu, (C|.4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a (C3-C6)cykloalkylovú skupinu,
    - skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (CM)alkylové skupiny (pripadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)], • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (CM)alkylovou skupinou (pričom táto (C|.4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami) alebo (C3.6)cykloalkylovou skupinou, • alebo hexahydro-l/7-azepinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 trifluórmetylovou alebo difluórmetylovou skupinou, • alebo skupinu kde R11 je (Cl.4)alkylová skupina, karboxy(Ci_4)alkylová skupina alebo (CM)alkoxykarbonyl(Cv4)alkylová skupina a R13 je (CrC4)alkoxyskupina alebo (Ci-C4)alkylová skupina, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (C14)alkylovou skupinou alebo (Ci_4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
    R3 reprezentuje • buď (C|_5)alkylovú skupinu, • alebo skupinu -COR1, v ktorej R1 je buď vodíkový atóm, alebo (Ci_4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3, skupina -CH2O(C2H4O)nCH3, skupina -(CH2)nCF3 alebo skupina -(CH2)nOH (n = 1 až 4), vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov alebo zmesí enantiomérov alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz, alebo adičných solí s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami.
  3. 3. Sulfónamidy podľa nárokov 1 alebo 2, kde
    X, R4 a B sú definované v nároku 1,
    W reprezentuje skupinu -(CH2)3- alebo skupinu -CH2-CH=CH- (dvojitá väzba v cis alebo trans konfigurácii), R2 predstavuje • buď piperidylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná:
    - jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej hydroxylovú skupinu, (C|.4)alkylovú skupinu, hydroxy(Ci_4)alkylovú skupinu, (Ci.4)alkoxy(C1.4)alkylovú skupinu, (C].4)alkoxy skupinu, (C|.4)alkyltioskupinu, monofluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu,
    - skupinou =CYZ [pričom Y a Z sú navzájom nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkové atómy, halogénové atómy a (Ci.4)alkylové skupiny (prípadne substituované 1 až 3 atómami halogénu)], • alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridylovú skupinu prípadne substituovanú (Ci_4)alkylovou skupinou (pričom táto (C|.4)alkylová skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 halogénovými atómami), • alebo hexahydro-l/7-azepinylovú skupinu, • alebo piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú (CI.4)alkylsulfonylovou skupinou, • alebo morfolinylovú skupinu,
    R3 reprezentuje • skupinu -COR1,v ktorej R1 je (C!.4)alkylová skupina, skupina -(CH2)nOCH3 alebo skupina -(CH2)nCF3 (n = 1 až 4),
    A predstavuje • buď fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    - halogénový atóm a
    - (C!.4)alkylové skupiny a (C|.4)alkoxyskupiny, • alebo heterocyklus vybraný z pyridylovej a tienylovej skupiny, • (C5.8)cykloalkylové skupiny, vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov alebo zmesí enantioméTov alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz alebo adičných solí s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami.
  4. 4. Sulfónamidy podľa nárokov 1 až 3, ktoré sú vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    - A'-[2-[[[(LSj-4-(5-amino-3-metylpyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfo nyl] -6-tien-2 -ylfenyl]propánamid,
    - Α-[2-[[[( 15)-4-( 6-amino-4-etylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]acetamid, W-[3-[[[(l^-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluónnetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór-[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,
    -A-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór-[ 1,1 ’-difenyl]-2-yl]acetamid,
    - A'-[2-[[[(15)-4-(5-ammopyrid-2-yl)-l-[(4-etylpipend-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyljpropánamid,
    - /V-[2-[[[( 15)-4-( 6-ammopyrid-3-ylj-l-[(pipend-l-yl)karbonyl]butyl]armno]sulfonyl]-6-cyklopcntylfcnyl]propánamid,
    - A-[2-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amíno]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid, Aí-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid, • Y-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]acetamid,
    - jV-[2-[[[(15)-4-(6-amino-4-metylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien- -2-ylfenyl]propánamid,
    - Y-[2- [ [[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-1 - [ [4-(difluórmetylén)piperid-1 -yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl] -6-cyklopentylfenyl]acetamid,
    - jV-[2-[[[(lS)-4-(anúnopyrid-3-yl)-l-[[4-(trífluórmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]propánamid,
    - .'V-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(dÍfluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]biityl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid,
    - A-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,
    - Aľ-[2-[[[(15)-4-(6-amino-4-metylpyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl]propánamid, Y-[3-[[[(I5)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[[4-(difluónnetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyľ|ainino]sulfonyl]-3'-fluór- [ 1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,
    - Y-[2-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl]acetamid,
    - A-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-etylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-tien-2-ylfenyl] propánamid,
    - A-[2-[[[(15)-4-(6-aminopyrid-3-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-cyklopentylfenyl] acetamid,
    - A-[3-[[[(15)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]suIfonyl]-3'-metyl-[l,ľ-difenyl]-2-yl]acetamid,
    -7V-[3-[[[(lS)-4-(6-amino-4-metoxypyrid-3-yl)-l-[[4-(difluórmetylén)piperid-l-yl]karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-[l, 1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,
    - /V-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-metyl-[l,ľ-difenyl]-2-yl]propánamid,
    - N-[3-[[[(lS)-4-(5-aminopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-3'-fluór-[l,l'-difenyl]-2-yl]acetamid,
    -N-[3-[[[(lŠ)-4-(5-aininopyrid-2-yl)-l-[(4-metylpiperid-l-yl)karbonyľ|butyl]amino]sulfonyl]-3'-metoxy-[1,1 '-difenyl]-2-yl]propánamid,
    -A-[(ló)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluónnetylén)-l-piperidyl]karbonyl]butyl]-2-(fonnylamino)-3'-metyl-[ 1, ľ-difenyl]-3 - sulfónamid,
    -Ar-[3-[[[(lS,3Z)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[[4-(difluórmetylén)-l-piperidyl]karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-[ 1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid,
    - JV-[3-[[[(lS,3Z)-4-(5-amino-2-pyridyl)-l-[(4-metyl-l—piperidyl)karbonyl]-3-butenyl]amino]sulfonyl]-
    -[1,1 '-difenyl]-2-yl]acetamid, vo forme racemátov alebo čistých enantiomérov alebo zmesí enantiomérov alebo alternatívne vo forme kyselín alebo voľných báz alebo adičných solí s farmaceutický akceptovateľnými kyselinami.
  5. 5. Sulfónanridy podľa nárokov 1 až 4, kde preferovaná konfigurácia centrálnej aminokyselinovej časti je[S]· 4 . 4.
  6. 6. Spôsob výroby zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, kde X je skupina =CR -, v ktorej R je definované v nároku (vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (V) zSP w
    (V),
    P1HN 0OaH kde P1 je chrániaca skupina pre amínovú funkčnú skupinu, B a W sú definované v nároku 1 a P je buď chrániaca skupina, alebo vodíkový atóm, sa nechá reagovať v kroku (i) so zlúčeninou vzorca (VI)
    R2H kde R2 je definované v nároku 1, pričom vzniká zlúčenina vzorca (IV) (VI), (IV), ktorá potom reaguje s chlorovodíkom v kroku (ii), pričom vznikne zlúčenina vzorca (III) (in), ktorá sa v kroku (iii) kondenzuje so zlúčeninou vzorca (II) (II), kde R1, R4 a A sú definované v nároku 1 a následne sa, ak je to potrebné, v kroku (iv) hydrogenolyzuje, pričom vznikne zlúčenina I, v ktorej R4 je vodíkový atóm.
  7. 7. Spôsob výroby zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, kde X je skupina =CR4-, v ktorej R4 je definované v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (III) získaná v kroku (ii) spôsobu výroby podľa nároku 6, v ktorej P predstavuje vodíkový atóm, (in),
    W
    COR2 , x HC1 sa nechá reagovať v kroku (i) so zlúčeninou vzorca (IIa) (Ha), v ktorej R4 a R1 sú definované v nároku 1, pričom vznikne zlúčenina vzorca (la) (la), ktorá sa kondenzuje so zlúčeninou vzorca (VII)
    A-Sn(R5)3 (VII), kde A je definované v nároku 1 a R5 je (C|-C4)alkylová skupina, a následne sa v kroku (iii) hydrogenolyzuje, pokiaľ je to potrebné, pričom vznikne zlúčenina vzorca (I), v ktorej je R4 vodíkový atóm.
  8. 8. Spôsob výroby zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1, kde X je dusíkový atóm, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa krok kondenzácie zlúčeniny vzorca (III), definovanej v nároku 6 alebo 7, so zlúčeninou vzorca (XV)
  9. 9. Zlúčeniny vzorca (III) (XV).
    (III),
    COR2 , X KC1 kde B a R2 sú definované v nároku 1 a P je buď chrániaca skupina aminovej funkčnej skupiny, alebo vodíkový atóm, ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
  10. 10. Zlúčeniny vzorca (XV)
    COR1 SO2CI (XV),
    SK 286687 Β6 kde A a R1 sú definované v nároku 1, ktoré sú užitočné ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
  11. 11. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nárokov 1 až 5.
  12. 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu 5 podľa nárokov 1 až 5 spoločne s aspoň jedným farmaceutický akceptovateľným vehikulom.
SK1351-2002A 2000-03-23 2001-03-22 Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom SK286687B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0003724A FR2806722B1 (fr) 2000-03-23 2000-03-23 Derives de n-(heterocyclylbutyl) benzene-ou pyridine sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2001/000861 WO2001070736A1 (fr) 2000-03-23 2001-03-22 N-(heterocyclyl)benzene-ou pyridine sulfonamides comme agents antithrombotiques et anticoagulantes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13512002A3 SK13512002A3 (sk) 2003-03-04
SK286687B6 true SK286687B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=8848428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1351-2002A SK286687B6 (sk) 2000-03-23 2001-03-22 Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6680329B2 (sk)
EP (1) EP1268469B1 (sk)
JP (1) JP2003528098A (sk)
KR (1) KR100791693B1 (sk)
CN (1) CN1183128C (sk)
AR (1) AR029900A1 (sk)
AT (1) ATE269325T1 (sk)
AU (2) AU4661701A (sk)
BG (1) BG65863B1 (sk)
BR (1) BR0109385A (sk)
CA (1) CA2401637C (sk)
DE (1) DE60103868T2 (sk)
DK (1) DK1268469T3 (sk)
EA (1) EA004986B1 (sk)
EE (1) EE05084B1 (sk)
ES (1) ES2222358T3 (sk)
FR (1) FR2806722B1 (sk)
HK (1) HK1051537A1 (sk)
HR (1) HRP20020762B1 (sk)
HU (1) HUP0300695A2 (sk)
IL (2) IL151619A0 (sk)
IS (1) IS2304B (sk)
ME (1) MEP17408A (sk)
MX (1) MXPA02009276A (sk)
NO (1) NO324835B1 (sk)
PL (1) PL204660B1 (sk)
PT (1) PT1268469E (sk)
RS (1) RS50370B (sk)
SI (1) SI1268469T1 (sk)
SK (1) SK286687B6 (sk)
TR (1) TR200402343T4 (sk)
TW (1) TWI290141B (sk)
UA (1) UA71667C2 (sk)
WO (1) WO2001070736A1 (sk)
ZA (1) ZA200206996B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
DE60329415D1 (de) 2002-12-06 2009-11-05 Purdue Research Foundation Pyridine zur behandlung von verletztemsäugetiernervengewebe
JP4752761B2 (ja) * 2004-04-19 2011-08-17 ダイソー株式会社 非天然型アミノ酸の製造方法およびその中間体
US7750162B2 (en) 2004-04-19 2010-07-06 Daiso Co., Ltd. Process for preparation of nonnatural amino acid and intermediate thereof
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
EP2276731A1 (en) * 2008-04-09 2011-01-26 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-sulfonylamino-4-heteroaryl butyramide antagonists of ccr10
WO2009142984A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alpha-substituted n-sulfonyl gylcine amides antagonists of ccr10, compositions containing the same and methods for using them
NZ601521A (en) * 2010-01-28 2014-09-26 Medicines Co Leipzig Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
FR2981071B1 (fr) * 2011-10-10 2014-02-07 Centre Nat Rech Scient Synthese versatile et stereospecifique d'acides amines gamma,delta-insatures par la reaction de wittig

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2727410B1 (fr) * 1994-11-25 1996-12-20 Synthelabo Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2728570B1 (fr) * 1994-12-23 1997-04-11 Synthelabo Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756285B1 (fr) * 1996-11-22 1998-12-18 Synthelabo Derives de n-(imidazolylbutyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756220B1 (fr) * 1996-11-27 1998-12-24 Lorraine Laminage Roue pour vehicule terrestre a moteur
FR2771094B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-04 Synthelabo Derives de piperidine-2-carboxylate, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
YU67002A (sh) 2005-07-19
CA2401637C (en) 2009-11-10
IS6535A (is) 2002-08-30
FR2806722B1 (fr) 2002-05-17
IL151619A (en) 2009-05-04
KR20020081476A (ko) 2002-10-26
SI1268469T1 (en) 2004-10-31
HK1051537A1 (en) 2003-08-08
NO20024496L (no) 2002-11-22
EA200200838A1 (ru) 2003-04-24
US20030207920A1 (en) 2003-11-06
CN1183128C (zh) 2005-01-05
KR100791693B1 (ko) 2008-01-03
ATE269325T1 (de) 2004-07-15
CN1426407A (zh) 2003-06-25
TR200402343T4 (tr) 2004-12-21
IL151619A0 (en) 2003-04-10
ZA200206996B (en) 2003-09-01
BR0109385A (pt) 2003-06-03
SK13512002A3 (sk) 2003-03-04
BG107130A (bg) 2003-06-30
HRP20020762A2 (en) 2003-12-31
EE05084B1 (et) 2008-10-15
UA71667C2 (uk) 2004-12-15
US6680329B2 (en) 2004-01-20
DK1268469T3 (da) 2004-10-11
JP2003528098A (ja) 2003-09-24
EE200200540A (et) 2004-04-15
RS50370B (sr) 2009-11-10
HUP0300695A2 (hu) 2003-07-28
EA004986B1 (ru) 2004-10-28
HRP20020762B1 (en) 2005-02-28
MXPA02009276A (es) 2003-05-23
AU2001246617B2 (en) 2006-03-02
AR029900A1 (es) 2003-07-23
ES2222358T3 (es) 2005-02-01
DE60103868D1 (de) 2004-07-22
DE60103868T2 (de) 2005-06-09
WO2001070736A1 (fr) 2001-09-27
AU4661701A (en) 2001-10-03
PT1268469E (pt) 2004-10-29
BG65863B1 (bg) 2010-03-31
PL364988A1 (en) 2004-12-27
MEP17408A (en) 2010-06-10
PL204660B1 (pl) 2010-01-29
NO20024496D0 (no) 2002-09-19
EP1268469A1 (fr) 2003-01-02
TWI290141B (en) 2007-11-21
IS2304B (is) 2007-10-15
FR2806722A1 (fr) 2001-09-28
CA2401637A1 (en) 2001-09-27
NO324835B1 (no) 2007-12-17
EP1268469B1 (fr) 2004-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2424664C (en) Novel non-imidazole compounds
CA2806341C (en) Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
US20040204454A1 (en) Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as factor Xa inhibitors
NO337361B1 (no) Bicykliske[3.1.0] derivater som glysintransportørinhibitorer, og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike.
TW200815412A (en) A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives
MX2011000460A (es) Derivados de benzazepina y su uso como antagonistas de histamina h3.
ES2364488T3 (es) Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina.
TW200823188A (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2005268030A1 (en) Aromatic compounds
SK17222002A3 (sk) Inhibítory serínových proteáz
AU2002215355A1 (en) Piperidine compounds as anti-allergic
MXPA05000193A (es) Derivados de indol utiles como antagonistas de la histamina h2.
NZ547164A (en) Derivatives of n-[phenyl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation and therapeutic use thereof
WO2007066784A2 (en) Diarylether derivatives as antitumor agents
WO2005063709A1 (ja) アミド誘導体及び医薬
BG107789A (bg) Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система
KR20010053254A (ko) 무스카린성 길항제
KR101546712B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
TW200914020A (en) Substituted piperazinyl pyrazines and pyridines as 5-HT7 receptor antagonists
SK286687B6 (sk) Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
NZ531498A (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
SK17122002A3 (sk) Derivát heterocyklického aminoalkylpyridínu ako psychofarmaceutické činidlo, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US20120094986A1 (en) Anticancer deriviatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
MXPA99007603A (en) Antitromboti agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120322