TW200902017A - Purine derivatives - Google Patents

Description

200902017 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的一系列嘌呤衍生物，和其製備方 法、含有彼之醫藥組成物和其於治療上之應用。 【先前技術】

Janus激酶（JAK )爲細胞質蛋白質酪胺酸激酶，其 在淋巴造血系統中調解細胞功能之途徑中扮演重要角色， 其爲細胞增生和細胞殘存的關鍵。JAK涉及藉由透過酪胺 酸磷酸化作用使轉錄蛋白質的信號變換器和活化器（ STAT)活化而啓動細胞因子-觸發器信號事件。JAK/STAT 信號已暗示媒介許多不正常免疫反應移植排斥和自體免疫 疾病，及固體和惡性血液如白血病和淋巴瘤和骨髓增生性 病症，因此在藥物發展顯露作爲引人興趣的標的。 迄今已確認JAK家族的4成員：JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2。不像JAK1、JAK2和Tyk2，其表現是普遍存在 的，JAK3主要被發現於造血細胞。JAK3與受體IL-2、 IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15的ye次單元係以非共價 方式結合。這些細胞因子在淋巴細胞的增生和分化中扮演 —重要角色。JAK3-不足小鼠T細胞不會對IL-2應答。此 細胞因子在T淋巴細胞的調節中爲十分重要的。於此方面 ’已知直接對抗IL-2受體的抗體能預防移植排斥。於爲X 嚴重複合型免疫缺乏症（X-SCID )之患者中，已確認在受 體次單元中，JAK3表現及基因缺陷非常低，其指出免 200902017 疫抑制爲改變JAK3信號途徑的結果。 動物硏究已建議，JAK3不僅在T和B淋巴細胞成熟 中扮演一關鍵角色，且要求JAK3維持造血功能。可證明 透過此新機構的免疫活性調節有用於治療T細胞增生性疾 病如移植排斥和自體免疫疾病。 亦顯示JAK3在肥胖細胞中扮演一重要角色’因爲已 發現實質上減少在來自JAK3不足小鼠的肥胖細胞中由抗 原所引起的去顆粒作用和媒介者釋出。JAK3不足並不會 影響肥胖細胞增生和IgE受體表現程度。另一方面’ JAK3-/-和JAK3+/ +肥胖細胞包括相同的細胞內媒介者。因 此，JAK3似乎在肥胖細胞內由IgE-所引起的媒介者釋出 是必要的，和其抑制作用因此將會有效治療過敏反應。 總之，已確認JAK3激酶抑制劑爲用於移植排斥預防 和下面免疫、自體免疫、發炎和增生疾病的預防或治療之 新穎類別的有效免疫抑制劑：例如牛皮癖、乾癣性關節炎 、類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸疾病、全身性 紅斑性狼瘡、第I型糖尿病和糖尿病倂發症、過敏性反應 和白血病（參見，例如，O'Shea J.J. et al, Nat_ Rev-Drug. Discov. 2 0 0 4, 3 ( 7 ) :5 5 5-64 ； Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 1 0 ( 1 5 ) :1 767-84 ； Cetkovic-Cvrlje M. et a 1, Arch. Immunol. Ther. Exp.( Warsz) , 2004，52 ( 2 ) :69-82 ) ° 據此，將會想要提供能抑制JAK/STAT信號途徑之新 穎化合物，且其特別能抑制：TAK3活性，和其爲良好的藥 200902017 劑候選者。化合物於活體內藥理試驗應顯示出良好活性， 當經由口途徑投予時有良好的口服吸收，及新陳代謝穩定 性，和顯示出有利的藥物動力量變曲線圖。再者，化合物 應無毒且顯示出幾乎無副作用。 【發明內容】 本發明的一個觀點係關於式I化合物

其中：

Ri表示苯基或透過C原子鍵結至NH基團之5 -或6-員芳香族雜環’其每一者可隨意地稠合至5-或6-員飽和、 部分未飽和或芳香族碳環或雜環’其中Ri可包括1至4 個選自N、〇和S之雜原子，其中5 -或6 -員稠合環的一或 多個C或S原子可隨意地被氧化，形成CO、S◦或S02基 團，和其中Ri可隨意地經一或多個R_3取代； R2表示苯基或透過C原子鍵結至嘌呤環之5-或6_員 芳香族雜環，其每一者可隨意地稠合至5-或6-員飽和、部 分未飽和或芳香族碳環或雜環’其中R2可包括1至4個 選自N、〇和S之雜原子，其中5-或6-員稠合環的一或多 個C或S原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或S〇2基團 200902017 ，和其中R2可隨意地經一或多個R4取代； R3和R4獨立地表示Ci-4烷基、C2-4烯基、C2.4炔基 、鹵素、-CN、-no2、-cor6、-co2r6、-conr6r6、-or6 、-OCORs ' -OCONR5R5 ' -OCO2R5 ' - SR6、-SO2R5、-SORs ' -S02NR6R6 ' -SO2NR7COR5 ' -nr6r6、-nr7cor6 ' -NR7CONR6R6 ' -NR7CO2R5 ' -NR7SO2R5 ' -C ( =N-0H) R5或cyi，其中該Cm烷基、C2_4烯基和c2_4炔基可隨 意地經一或多個R8取代，和cyi可隨意地經一或多個R9 取代； R5表示C!-4烷基、C2.4烯基、C2-4炔基或Cy2，其中 該h.4烷基、C2_4烯基和C2-4炔基可隨意地經一或多個 R1()取代，和Cy2可隨意地經一或多個Rm取代； Κ·6表不氫或Κ·5 ; R7表示氫或烷基； R8 表不齒素、-CN、-N02 ' -COR13 ' -CO2R13 ' CONR13R13 ' -〇Ri3 ' -0C0Ri2 ' -OCONR12R12 ' -OCO2R12 ' -SR13 ' -SO2R12 ' -SOR12 ' -SO2NR13R13 ' -SO2NR7COR12 、-NR13R13 ' -NR7COR13 ' -NR7CONR13R13 ' -NR7CO2R12 、-NR7S02R12、-C(=N-0H) R12 或 Cy2，其中 Cy2 可隨意 地經一或多個Rm取代； R9表示可隨意地經一或多個R1Q取代之Ci.4烷基，或 R9表示針對R ! 4所述之任何意義； R 1 0 表示鹵素、-〇^、-1^〇2、-(301116、-匚〇2艮16、-CONRi6Ri6 ' -OR16 ' -0C0R,5 ' -OCONR15Ri5 ' -OCO2R15 200902017 ' -SRig ' -SO2R15 ' -SOR15 ' -SO2NR16R16 ' -SO2NR7COR15 、-NR16R16、-NR7COR16、-NR7CONR16R16 ' -NR7CO2R1 5 、-NR7SO2R15、-C(=N-OH) R15 或 Cy2，其中 Cy2 可隨意 地經一或多個Rn取代；

Rll表不C!-4院基、鹵基C!-4院基、Ci-4院氧基Ci-4 烷基、羥基山_4烷基、氰基CU4烷基或針對R14所述之任 何意義； R12表示Ci.4烷基、鹵基C^-4烷基、（^-4烷氧基Ci.4 院基、經基C1-4院基、氨基Ci_4院基、Cy3-Ci.4院基或 Cy2，其中Cy2可隨意地經一或多個取代； R 1 3表不；氫(或R 1 2 ;

Ri4 表示鹵素、-CN、-N〇2、-CORis ' -CO2R18 ' - CONR18R18 ' -OR18 ' -OCOR17 ' -OCONR17R17 ' -OC02R17 ' -SRjg ' -SO2R17 ' -SOR17 ' -SO2NR18R18 ' -SO2NR7COR17 、-NRigRig ' -NR7COR18、-NR7CONR18R18、-NR7CO2R17 、-NR7S02R17 或-C (=N-OH) R17 ； R15表示Ci_4烷基、鹵基Cu烷基、Ci.4烷氧基Cb4 院基、經基C1-4院基、氨基C1-4院基或Cy2’其中Cy2可 隨意地經一或多個Rh取代；

Rl6表示氣或Rl5 ; R17表示Ci_4烷基、鹵基Ci.4烷基、Ci.4烷氧基Ci-4 院基、經基C1-4院基或氨基C1.4院基；

Rl 8表示氫或Rl 7 ;

或在相同 N原子上的2個R17或2個R18可一起與N -9- 200902017 原子鍵結形成飽和5 -或6 -員環，其可額外地包括1或2個 選自N、S和Ο之雜原子，和其可隨意地經一或多個Cm 烷基取代；

Cy^n Cy2獨立地表示3-至7-員單環或8-至12-員雙 環碳環，其可爲飽和、部分未飽和或芳香族，和其可隨意 地包括1至4個選自N、S和0之雜原子，其中該環可透 過任何可利用的C或N原子而鍵結至分子的剩餘部分，和 其中一或多個C或S環原子可隨意地被氧化，形成CO、 SO或so2基團；

Cy3表示選自（a) - ( c)之環：

⑻ Φ) ⑹；和

Rl9表示氫或C!-4院基。 本發明亦關於式I化合物的鹽類和溶劑化物。 一些式1化合物可具有引起各種立體異構物之掌性中 心。本發明係關於這些立體異構物的每一者和其混合物。 式I化合物爲JAK3激酶抑制劑且因此可用於治療或 預防由此激酶所媒介之疾病。 因此，本發明的另一觀點係關於式I化合物 -10- 200902017 r2 ν!^Τ\ R1\

N N Π H H

I 其中： 1表示苯基或透過C原子鍵結至NH基團之5-或6_ 員芳香族雜環，其每一者可隨意地稠合至5-或6-員飽和、 部分未飽和或芳香族碳環或雜環，其中可包括1至4 個選自Ν、Ο和S之雜原子_’其中5 -或6 -員稠合環的一或 多個C或S原子可隨意地被氧化，形成CO、S0或3〇2基 團，和其中Ri可隨意地經一或多個r3取代； R2表示苯基或透過C原子鍵結至嘌呤環之5-或6-員 芳香族雜環，其每一者可隨意地稠合至5 -或6 -員飽和、部 分未飽和或芳香族碳環或雜環，其中R2可包括1至4個 選自N、0和S之雜原子，其中5-或6-員稠合環的一或多 個C或S原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或so2基團 ，和其中R2可隨意地經一或多個r4取代； R3和R4獨立地表示（^.4烷基、C2.4烯基、C2.4炔基 、鹵素、-CN、-N〇2、-C0R6 ' -C02R6 ' -CONR6R6 ' -or6 、-0C0R5、-OCONR5R5 ' -OCO2R5 ' -SR6、-SO2R5、- SORs ' -S02NR6R6、-SO2NR7COR5 ' -NR6R6、-NR7COR6 ' -NR7CONR6R6 ' -NR7CO2R5 ' -NR7SO2R5 ' -c ( =N-0H) R5或Cyi ’其中該Ci-4院基、C2-4稀基和C2-4快基可隨意 地經一或多個r8取代，和cyi可隨意地經一或多個R9取 -11 - 200902017 代；

Rs表示C!-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或Cy2 ’其中 該Ci-4院基、C2-4稀基和C2-4炔基可隨意地經一或多個 R1 〇取代，和c y 2可隨意地經一或多個R1 1取代； Κ·6表不氨或R5 ; Κ·7表兩氫或C!-4院基； Κ·8 表示鹵素、-匚1^、-1^〇2、-(^01113、-〇〇21^13、-CONR13R13 ' -OR13 ' -OCOR12 ' -OCONRI2Ri2 ' -OCO2R12 ' -SR13 ' -SO2R12 ' -SOR12 ' -SO2NR13R13 ' -SO2NR7COR12 ' -NR13R13 ' -NR7COR13 ' -NR7CONR,3Ri3 ' -NR7CO2R12 、-NR7S02R12、-C(=N-OH) R12 或 Cy2，其中 Cy2 可隨意 地經一或多個Ru取代； R9表示可隨意地經一或多個Rio取代之匕_4烷基，或 R9表示針對Rm所述之任何意義； R 1 0 表不鹵素、-〇1^、-1^〇2、_匚01116、_(^〇21^16、_ CONRi6Ri6 ' -ORie ' -OCOR15 ' -OCONR15R15 ' -OCO2R15 ' -SR16 ' -S〇2Ri5 ' -SOR15 ' -SO2NR16R16 ' -SO2NR7COR15 、-NR16R16 ' -NR7COR16 ' -NR7 CΟNR16R 16 ' -NR7CO2R15 ' -NR7SO2R15 ' -c ( =N-OH ) Ri5 or Cy2 -其中 Cy2 可隨意 地經一或多個R 1 1取代；

Ru表示C,-4烷基、鹵基（^-4烷基、Cm烷氧基Ci-4 烷基、羥基Cu4烷基、氰基（^-4烷基或針對R14所述之任 何意義； R12表示Cu烷基、鹵基Ci-4烷基、Ci-4烷氧基c〗.4 -12- 200902017 院基、控基Ci-4院基、氨基Ci-4院基、Cy3-Ci-4院基或 Cy2，其中Cy2可隨意地經一或多個Rw取代；

Rl3表示氫或Rl2 ; R 1 4 表不歯素、-〇1^、-1^〇2、-匚01^18、-0〇21^18、-CONRj8Ri8 ' -ORi8 ' -OCOR17 ' -OCONR17R17 ' -OCO2R17 ' -SR18 ' -S02R17 ' -SOR17 ' -S02NR18R18 ' -S02NR7COR17 、-N R 18 R 18 ' -NR7COR18 · - N R 7 C ON R 18 R1 s ' -NR7CO2R17 、-NR7S02R17 或- C(=N-OH) R17 ；

Ri5表示¢^-4烷基、鹵基Ch4烷基、Cm烷氧基Cm 烷基、羥基Cm烷基、氰基Cm烷基或Cy2，其中〇72可 隨意地經一或多個R i!取代； R 1 6表示氫或Rl 5 ; R17表示C^-4烷基、鹵基Ci.4烷基、Cm烷氧基Cm 烷基、羥基（^_4烷基或氰基Cb4烷基：

Rl 8表示氫或Rl 7 ; 或在相同N原子上的2個R17或2個R18可一起與N 原子鍵結形成飽和5 _或6 -員環，其可額外地包括1或2個 選自N、S和Ο之雜原子，和其可隨意地經一或多個Cm 烷基取代；

Cy丨和Cy〗獨_1/_地表不3 -至7 -員單環或8 -至12 -貝雙 環碳環，其可爲飽和、部分未飽和或芳香族’和其可隨意 地包括1至4個選自N、S和0之雜原子，其中該環可透 過任何可利用的C或N原子而鍵結至分子的剩餘部分’和 其中一或多個C或S環原子可隨意地被氧化，形成CO、 -13- 200902017 so或so2基團；

Cy3表示選自（a) - ( c)之環：

(a) (b) ⑹；和 R19表示氫或Cm烷基， 用於治療。 本發明的另一觀點係關於醫藥組成物，其包括式I化 合物或其藥學上可接受的鹽，和一或多種藥學上可接受的 賦型劑。 本發明的另一觀點係關於式I化合物或其藥學上可接 受的鹽之用途，其係用於製備供治療或預防由JAK (特別 是JAK3 )所媒介之疾病之藥物。 本發明的另一觀點係關於式I化合物或其藥學上可接 受的鹽之用途，其係用於製備供治療或預防選自下面疾病 之藥物：移植排斥；免疫、自體免抑或發炎疾病；神經退 化性疾病；和增生性疾病。於較佳具體例中，該疾病係選 自移植排斥和免疫、自體免抑或發炎疾病。 本發明的另一觀點係關於式I化合物或其藥學上可接 受的鹽之用途’其係用於製備供治療或預防選自下面疾病 之藥物：移植排斥、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、牛 -14- 200902017 皮癬、第I型糖尿病、糖尿病倂發症、多發性硬化、全身 性紅斑性狼瘡、過敏性皮膚炎、肥胖細胞媒介的過敏反應 、白血病、淋巴瘤和與白血病和淋巴瘤有關的血栓性栓塞 和過敏倂發症。 本發明的另一觀點係關於用於治療或預防由JAK (特 別是JAK3)所媒介之疾病之式I化合物或其藥學上可接 受的鹽。 本發明的另一觀點係關於用於治療或預防選自下面疾 病之式I化合物或其藥學上可接受的鹽：移植排斥；免疫 、自體免抑或發炎疾病；神經退化性疾病；和增生性疾病 。於較佳具體例中，該疾病係選自移植排斥和免疫、自體 免抑或發炎疾病。 本發明的另一觀點係關於用於治療或預防選自下面疾 病之式I化合物或其藥學上可接受的鹽：移植排斥、類風 濕性關節炎、乾癖性關節炎、牛皮癣、第I型糖尿病、糖 尿病倂發症、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡、過敏性皮 膚炎、肥胖細胞媒介的過敏反應、白血病、淋巴瘤和與白 血病和淋巴瘤有關的血栓性栓塞和過敏倂發症。 本發明的另一觀點係關於式I化合物或其藥學上可接 受的鹽之用途’係用於治療或預防由JAK (特別是JAK3 )所媒介之疾病。 本發明的另一觀點係關於式I化合物或其藥學上可接 受的鹽之用途，係用於治療或預防選自下面疾病：移植排 斥；免疫、自體免抑或發炎疾病；神經退化性疾病；和增 -15- 200902017 生性疾病。於較佳具體例中，該疾病係選自移植排斥和免 疫、自體免抑或發炎疾病。 本發明的另一觀點係關於式I化合物或其藥學上可接 受的鹽之用途，係用於治療或預防選自下面疾病：移植排 斥、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、牛皮癖、第I型糖 尿病、糖尿病倂發症、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡、 過敏性皮膚炎、肥胖細胞媒介的過敏反應、白血病、淋巴 瘤和與白血病和淋巴瘤有關的血栓性栓塞和過敏倂發症 〇 本發明的另一觀點係關於一種治療或預防患有由JAK (特別是JAK3 )所媒介之疾病而需要其之病患（特別是 人類）之方法，其包括將有效量之式I化合物或其藥學上 可接受的鹽投予至該病患。 本發明的另一觀點係關於治療或預防患有選自下面疾 病而需要其之病患（特別是人類）之方法：移植排斥、免 疫、自體免抑或發炎疾病、神經退化性疾病、和增生性疾 病，其包括將有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽 投予至該病患。於較佳具體例中，該疾病係選自移植排斥 和免疫、自體免抑或發炎疾病。 本發明的另一觀點係關於治療或預防患有選自下面疾 病而需要其之病患（特別是人類）之方法：移植排斥、類 風濕性關節炎、乾癬性關節炎、牛皮癬、第I型糖尿病、 糖尿病倂發症、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡、過敏性 皮膚炎、肥胖細胞媒介的過敏反應、白血病、和與白血病 -16- 200902017 和淋巴瘤有關的血栓性栓塞和過敏倂發症，其包括將有效 量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽投予至該病患。 本發明的另一觀點係關於一種製備如上所定義之式I 化合物之方法，其包括： (a ) 使式IV化合物與式V化合物反應

其中和R2具有前述之意義，和P!表示胺保護基， 接著，若必要，移除保護基；或 (b ) 使式X化合物與式III化合物反應

其中心和r2具有前述之意義，p1表示胺保護基，及 Ra和Rb表示11或Cu烷基，或可一起與B和Ο原子鍵結 形成可隨意地經一或多個甲基取代之5 -或6 -員環，接著， 右必要^移除保護基；或 (c ) 使式XV化合物與式XII化合物反應 -17- 200902017

F

其中R4*表示透過N原子鍵結至吡啶環之-NR6R6或 cyi，每一 R2 5獨立地表示氫、鹵素、Cl-4烷基、Cu烷氧 基、鹵基Ci-4烷氧基或-SC,·4烷基，P!表示胺保護基和 R!，€7!和R6具有前述之意義，接著’若必要，移除保護 基；或 (d ) 於一或多個步驟中，使式1化合物轉換成另一 式I化合物。 於上面定義中，術語“山-4烷基” ’其作爲基團或爲基 團的部分，意指1至4個碳原子之直鏈或支鏈烴基，其包 括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基 和第三丁基。 “C2-4烯基”意指含有2至4個碳原子和含有1或2個 雙鍵之直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和 1，3-丁二烯基。 “C2-4炔基”意指含2至4個碳原子和含有1或2個三 鍵之直鏈或支鏈烴基。實例包括乙炔基、卜丙炔基、2-丙 炔基、1 - 丁炔基、2 - 丁炔基、3 _ 丁炔基和1,3 - 丁二炔基。 烷氧基”’其作爲基團或爲基圑的部分，意指_ -18- 200902017 OCm院基’其中該山-4烷基部分具有如上所述之相同意 義。實例甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。 “鹵素基團或其縮寫鹵基”意指氟、氯、溴或碘。 “(^•4烷氧基Ci.4烷基”意指得自Ci-4烷基中的一或多 個氫原子經一或多個c^4烷氧基取代之基團，其可爲相同 或不同。實例包括，特別是甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙 氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基甲基、 第二丁氧基甲基、第三-丁氧基甲基、二甲氧基甲基、；!_甲 氧基乙基、2_甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，2-二乙氧基 乙基、1-丁氧基乙基、2-第二丁氧基乙基、3-甲氧基丙基 、2_ 丁氧基丙基、1-甲氧基-2-乙氧基丙基、3-第三_ 丁氧 基丙基和4-甲氧基丁基。 “鹵基C!-4烷基”意指得自Cl_4烷基中的—或多個氮原 子經一或多個鹵素原子（即，氟、氯、溴或碘）取代之基 團’其可爲相同或不同。實例包括，特別是三氟甲 甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、丨_氟乙基、2_氟乙基、 2-溴 乙基、2-碘乙基、2，2,2-三氟乙基、五氟乙基、3_氟丙基 、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3_五氟丙基、七 氟丙基、4 -氟丁基和九氟丁基. “鹵基Cm烷氧基”意指得自Ci_4烷氧基中的〜 一 A多個 氫原子經一或多個鹵素原子（即，氟、氯、溴或碘）取代 之基團，其可爲相同或不同。實例包括，特別是= 一 〜鲰甲氧 基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2_氯乙氧基、丨·氟乙氡基、 -19- 200902017 2 -氟乙氧基、2 -溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2,2 -三氟乙氧基 、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2,2,3,3-四氟丙 氧基、2,2,3,3,3 -五氟丙氧基、七氟丙氧基、4 -氟丁氧基和 九氟丁氧基。 趣基Ci-4院基”意指得自Ci.4院基中的一或多個氫原 子經一或多個羥基取代之基團。實例包括，特別是羥基甲 基、丨_羥基乙基、2-羥基乙基、I，2-二羥基乙基、3-羥基 丙基、2~羥基丙基、1-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、4-經 基丁基、3_羥基丁基、2_羥基丁基和羥基丁基· ‘‘氨基C,.4烷基，，意指得自C,_4烷基中的一或多個氫原 子t 或多個氰基取代之基團。實例包括，特別是氰基甲 基一氰基甲基、丨_氰基乙基、2_氰基乙基、3_氰基丙基 、2,3_二氰基丙基和4·氰基丁基.

Cys-c,-4烷基”意指得自c^4烷基中的一或多個氫原 子經1個Cw基團取代之基團。實例包括，特別是（味啉_ 4_基）甲基、2·(味啉-4-基）乙基、3_ (味啉_4_基）丙基 、4-(味啉-心基）丁基、（哌哄基）甲基、（4_甲基哌 哄-1-基）甲基、2_ ( 4_甲基哌哄_丨·基）乙基、( 4_甲基 哌哄-丨-棊）丙基、4- (4-甲基哌畊q•基）丁基、（4_乙基 哌哄-1-基）甲基、（4_丙基哌阱_丨_基）甲基、（4_丁基哌 哄-1-基）甲基、（i，l-二酮基硫味啉_4_基）甲基、2_ ( 1，1_一酮基硫味啉-4-基）乙基、3_(1,1_二酮基硫味啉-4_ 基）丙基和4_ (〗，；!_二酮基硫味啉_4•基）丁基。 烷基”意指得自Cl_4烷基中的—或多個氫原 -20- 200902017 子經1個如下定義之Cy2a基團取代之基團。 術語“〇1或Cy2”意指3-至7-員單環或8-至12-員雙 環碳環，其可爲飽和、部分未飽和或芳香族’和其可隨意 地包括1至4個選自N、S和Ο之雜原子。當Cyi或Cy2 爲飽和或部分爲飽和’一或多個s環原子可隨意地被 氧化，形成CO、SO或S02基團。cyi和Cy2可隨意地被 取代，如上面式I化合物之定義中所揭示；若經取代，取 代基可爲相同或不同，且可被置於任何可利用之位置。 Cyi和Cy2可透過任何可利用之碳或氮原子鍵結至分子剩 餘部分。cyi和Cy2的實例包括，特別是環丙基、環丁基 '環戊基、環己基、環庚基、氮咀基、氮呒基、氧呒基、 氧咀基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噚唑啶基、噚唑啶基 、吡唑啶基、吡咯啶基、噻唑啶基、二氧卩山基、味啉基、 硫味啉基、1 , 1 -二酮基硫味啉基、哌畊基、高哌畊基、哌啶 基、吡喃基、四氫吡喃基、氮呼基、噚哄基、噚唑啉基、 吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、異噚唑啉基 、異噻唑啉基、2 -酮基-吡咯啶基、2 -酮基-哌啶基、4 -酮 基-哌啶基、2 ( 1 -吡啶酮基、2 ( 1 -吡哄酮基、2 ( 1打）-嘧啶酮基、3 ( 27/)-嗒哄酮基、氮咀酮基、咪唑啶 酮基、噚唑啶酮基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯 基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異鸣唑基、咪唑基、吡 唑基、I，2,3-***基、1，2,4-***基、四唑基、1，3,4-噚二 唑基、1，3,4-噻二唑基、1,2,4-Df二唑基、1，2,4-噻二唑基 、吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、苯並咪唑基、苯並 -21 - 200902017 噚唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基 、苯並噻吩基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、呔哄基 、喹唑啉基、喹噚啉基、啐啉基、嘌啶基、吲唑基、咪唑 並吡啶基、吡咯並吡啶基、噻吩並吡啶基、咪唑並嘧啶基 、咪唑並吡哄基、咪唑並嗒哄基、吡唑並吡哄基、吡唑並 吡啶基、吡唑並嘧啶基、苯並[1，3 ]二噚唑基、酞醯亞胺基 、1-酮基-1，3-二氫異苯並呋喃基、1,3-二嗣基-1，3-二氫異 苯並呋喃基、2-酮基_2,3-二氫-1//-吲哚基、1-酮基-2,3-二 氫-1//-異吲哚基、1，2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹 啉基、1-酮基-1，2,3,4-四氫異喹啉基 ' 卜酮基-I,2-二氫異 喹啉基和4 -酮基-3,4 -二氫喹唑啉基。 於式I化合物，Ri和R2表示苯基或5-或6-員芳香族 雜環，其係透過C原子鍵結至NH基團（就Ri而言）， 和鍵結至嘌呤環（就R2而言）。苯基和5-或6-員芳香族 雜環可隨意地稠和至可爲飽和、部分未飽和或芳香族之5-或6-員碳環或雜環。因此，^和R2可爲單環或雙環，且 可包含總共1至4個選自N、〇和S之雜原子。當第二個 環（就是，稠合的5 -或6 -員碳環或雜環）爲飽和或部分未 飽和，該環的一或多個C或S原子可隨意地被氧化，形成 C〇、SO或S〇2基團。R1可隨思地經一或多個R3取代， 和R_2可隨意地經一或多個R4取代，如上面式I化合物的 定義所示。每一R3和每一 R4獨立地選自式I化合物定義 中所示之該基團的可能意義。若存在，在1^或R2上的取 代基可被置於任何可利用的位置。Ri和R2的實例包括， -22- 200902017 特別是苯基、萘基、唾吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 異噻唑基、噚唑基、異噚唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三 唑基、1，2,4-***基、四唑基、1，3,4-噚二唑基、1，3,4-噻 二唑基、1,2,4-噚二唑基、1，2,4-噻二唑基、吡啶基、吡哄 基、嘧啶基、嗒哄基、苯並咪唑基、苯並噚唑基、苯並呋 喃基、異苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、 苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、呔哄基、喹唑啉基、喹 噚啉基、啐啉基、α奈啶基、吲唑基、咪唑並吡啶基、吡咯 並吡啶基、噻吩並吡啶基、咪唑並嘧啶基、咪唑並吡哄基 、咪唑並嗒畊基、吡唑並吡畊基、吡唑並吡啶基、吡唑並 嘧啶基、苯並[1,3]二噚唑基' 酞醯亞胺基、1-酮基-1，3-二 氫異苯並呋喃基、1,3 -二酮基-1,3 -二氫異苯並呋喃基、2-酮基-2,3-二氫-1开-吲哚基、1-酮基-2,3-二氫-17/-異吲哚基 、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1-酮基-1，2,3,4-四氫異喹啉基、1-酮基-1，2-二氫異喹啉基和4-酮 基-3,4-二氫喹唑啉基。 於上面Cyi、Cy2、R!和R2的定義中，當所例示的實 例意指一般術語的雙環時，包括原子的所有可能配置。因 此，例如術語吡唑並吡啶基可包括基團，例如，1 吡唑 並[3,4-Z?]吡啶基、1//-吡唑並[ι，5-α]吡啶基、1//-吡唑並 [3,4-c]吡啶基、吡唑並[4,3-c]吡啶基和 1//-吡唑並 [4,3-6]吡啶基；術語咪唑並吡哄基可包括基團，例如， 1 咪唑並[4,5 - 6 ]吡哄基、咪唑並[1，2 - α ]毗哄基和咪唑並 [l，5-fl]吡畊基；和術語吡唑並嘧啶基可包括基團，例如， -23- 200902017 1丑-吡唑並[3,4-内嘧啶基、1//-吡唑並[4,3-ίΠ嘧陡基 並[1，5-α]嘧啶基和吡唑並[1 ,5-c]嘧啶基。 當針對環基團於本說明書全文中所使用的定義 給予的實例意指一般術語的環基團，例如，耻[]定| 基或吲哚基，包括所有可能的連接位置，除非於牛目 基團的定義中提及任何限制，例如，於I和r2巾 過C原子鍵結/於該案例中，應用該限制。因此， 於針對cyi和Cy2的定義中，關於連接位置，其$ 何限制，術語吡啶基包括2-吡啶基、3-吡陡基和4. :噻吩基包括2-噻吩基和3-噻吩基；和吲噪基包 哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5_剛哄基 哚基和7-吲哚基。 術語”隨意地經一或多個取代"意指可經—或多 基取代’較佳地經1、2、3或4個取代基，更佳地 或3個取代基取代，且仍更佳地經1或2個取代基 但是該基團具有足夠的容許經取代的位置。取代基 同或不同，且可被置於任何可利用的位置。

當於取代基的定義中’表示二或多個具有相同 基團（例如，-nr7conr6h6、-nr16r16、_C0NRi8R )’此未意指其必須相同。其各自獨立地選自針對 所給予的可能意義，且因此其可爲相同或不同。 因此，本發明關於如上面所定義之式I化合物 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物， 表示苯基或吡啶基，其可隨意地稠和至5_或6-員飽 、吡唑 中，所 、噻吩 對應的 ，環透 例如， 包括任 •吡啶基 括1 - D引 、6 - Q引 個取代 經1、2 取代， 可爲相 數字之 .1 8等等 該基團 其中Rl 和、部 -24- 200902017 分未飽和或芳香族碳環或雜環，其中Ri可包括1至4個 選自N、〇和S之雜原子，其中5_或6_員稠合環的一或多 個C或S原子可隨意地被氧化，形成c〇、SO或S〇2基團 ’和其中R!可隨意地經一或多個R3取代。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中I 表示苯基、吡啶基或式Rla之環，

A R 1 a 其中，於環中’ A、X,、χ2和χ3係選自c、N、O和

S，且虛線表示單一或雙鍵，其中環A的1或2個（：或S 原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或S02基團，和其中 苯基、吡啶基和Rla基團可隨意地經一或多個R3取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中Ri 表示苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或式Rla之環，其每一者 可隨意地經一或多個R3取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中Ri 表示苯基、吡啶基、苯並[1，3 ]二噚唑基或苯並噚唑基，其 每一者可隨意地經一或多個R3取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中Ri 表示苯基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、5 -苯並[1 , 3 ]二噚唑基或 6-苯並噚唑基，其每一者可隨意地經一或多個R3取代。 -25- 200902017 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中R, 表示隨意地經一或多個r3取代之苯基。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中R1 表示經一或多個Κ·3取代之苯基。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中R! 表示經1、2或3個R3取代之苯基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中I 表示經1或2個R3取代之苯基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中R! 表示經1或2個R3取代之苯基，其被置於苯環的3、4和 /或5位置。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中每 一 R3獨立地表示C i .4烷基、鹵素、-CN、-COR6、-C02R6 、-conr6r6、 -or6、-sr6、-so2r5、-so2nr6r6、-so2nr7cor5、-NR6R6、-NR7COR6、-nr7conr6r6、-nr7so2r5或cyi，其中cU4烷基可隨意地經一或多個r8 取代，和c y!可隨意地經一或多個R9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中每 —R3獨立地表示 Ci-4烷基、鹵素、-CN、-OR6、-S02R5 、-so2nr6r5、-so2nr7cor5、-NR6R6、-nr7cor6、-NR7S02R5或cyi，其中Cu烷基可隨意地經一或多個r8 取代，和cyi可隨意地經一或多個r9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中每 ~' R>3獨地表不Cl-4院基、齒素、齒基Cl-4院基、經基 -26- 200902017

Ci-4 院基、Ci-4 院氧基 Ci.4 院基、-CN、-〇R6、-SO2R5、-S02NR6R6 、 -SO2NR7COR5 、 -NR6R6 、 -NR7COR6 、-NR7S〇2R5或Cy】，其中Cy!可隨意地經一或多個r9取代 ο 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中

CyiK R3中爲Cyla ’且Cyla表示含有1或2個選自N、 S和0之雜原子之5 -或6 -員飽和單環雜環，其中該環可透 過任何可利用的C或N原子而鍵結至分子的剩餘部分，和 其中一或多個C或S環原子可隨意地被氧化，形成C0、 SO或S02基團’其中該Cyla可隨意地經一或多個R9取代 〇 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中 R3中爲Cyle’且〇丫1(：表示含有1或2個選自N、S 和〇之雜原子之5-或6_員飽和單環雜環，但是其包括至 少1個N原子’其中該環可透過N原子而鍵結至分子的 剩餘部分，其中一或多個C或S環原子可隨意地被氧化’ 形成CO、so或S02基團，和其中該Cyle可隨意地經一或 多個Κ·9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式〗化合物，其中 Cyi於R3中表示選自（i) -(iii)之環： -27- 200902017

其中R9a表示氫或Cm烷基，和R9b表 基或羥基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化 一' R_3獨Ji*地表不Cl-4院基、歯素、-OR6、 S02NR7C0R5、-NR6R6、-NR7COR6 或 Cyia， 可隨意地經一或多個Rs取代，和Cyla可隨 個R9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化 一 R3獨立地表示Ci-4烷基、鹵素、羥基Ci, 烷氧基Ch4烷基、-〇R6、CyhCM烷基、 SO2NR7COR5 ' -NReRe ' -NR7COR6 M Cylc， 隨意地經一或多個R9取代，和其中Cy2a表 個選自N、S和Ο之雜原子之5 -或6 -員飽和 其可透過任何可利用的C或N原子而鍵結至 分，其中一或多個C或S環原子可隨意地 CO、SO或S02基團，和其中該Cy2a可隨意 R i !取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化 示氫、c i .4院 合物，其中每 -SO^NR^Re、· 其中Cb4烷基 意地經一或多 合物，其中每 .4 院基、c 1 . 4 -S〇2NReR6、-其中Cy!。可 示含有1或2 單環雜環，和 分子的剩餘部 被氧化，形成 地經一或多個 合物，其中每 -28- 200902017 一 R3獨立地表示C^4烷基、鹵素、羥基d-4烷 院氧基 Ci.4 院基、-〇Κ·6、Cy2aCi.4 院基、-SO: SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6 或式(i )-( ，其中Cy2a可隨意地經一或多個!取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物 於R3中表示氫或R5，且r5表示隨意地經一或多 代之C^.4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物 於R3中表示氫或R5’且R5表示Ci_4烷基、羥 基或Cw烷氧基Ci-4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物 Ri表示經一或多個取代之苯基； 每一 R3獨立地表示C!.4烷基、鹵素、鹵基 、羥基Ci.4烷基、¢^-4烷氧基Ci-4烷基、-CN S 0 2 R 5 ' -SO2NR6R-6 ' -SO2NR7COR5 ' - N R 6 R 6 ' 、-NR7SO2R5或Cyia，其中Cyla可隨意地經一 取代；和 匸丫13表示含有1或2個選自N、S和0之雜 或6-員飽和單環雜環，其中該環可透過任何可利 N原子而鍵結至分子的剩餘部分，和其中一或多 環原子可隨意地被氧化’形成C0、SO或S〇2基 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物 Ri表示式Rib之環： 基、C1 .4 I N R 6 R 6 ' -iii )之環 ，其中R6 r個R10取 ，其中R6 基Ci.4烷 ，其中 ： C 1 . 4院基 、-0 R 6、-NR7COR6 或多個R9 原子之5-用的C或 個C或s 團。 ，其中： -29- 200902017

Rib R21、R22和R23中一者表示羥基Cb4烷基、-0>1、-OR6、-S〇2NR6R6、-NR7COR6、-NR7S02R5 或 Cyia > 其中 Cyla可隨意地經一或多個R9取代；和 剩餘的Κ·21、R22和Κ·23及Κ·20和R24獨立地選自氯、 Cm烷基、鹵素和Ch烷氧基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R!表示經一或多個（較佳地爲1或2個）R3取代之 苯基；和 每一R3獨立地表示 Ci-4烷基、鹵素、-0116、-S02NR6R6、-S02NR7C0R5、-NR6R6、-NR7COR6 或 Cy,a -其中c^4烷基可隨意地經一或多個R8取代，和Cyla可隨 意地經一或多個R9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中：

Ri表示經一或多個（較佳地爲1或2個）R3取代之 苯基；和 每一 R3獨立地表示Cm烷基、鹵素、羥基Cm烷基 、Cu烷氧基 Ch烷基、-OR6、CyhCb*烷基、- S02NR6R6、-S02NR7C0R5、-NR6R6、-NR7COR6 或 Cylc， -30- 200902017 其中Cyi。可隨意地經一或多個R9取代，和其中Cy2a可隨 意地經一或多個R11取代。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中：

Ri表示經1或2個R_3取代之苯基，其被置於苯環的 3、4和/或5位置；和 每一R3獨立地表示Cm烷基、鹵素、羥基Cl_4烷基 、Ci-4 院氧基 Ci-4 院基、-0R6、CyuCu 院基、· S02NR6R6、-S02NR7C0R5、_NR6R6、-NR7COR6 或 Cyic , 其中Cylt:可隨意地經一或多個R9取代，和其中Cy2a可隨 意地經一或多個Rh取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R1表示經一或多個（較佳地爲1或2個）R3取代之 苯基；和 每一R3獨立地表示Cm烷基、鹵素、羥基Cm烷基 、Ci.4 垸氧基 Ci-4 院基、-OR6、Cy2aCi-4 院基、-S02NR6R6、-SO2NR7COR5 ' -NR6R6、-NR7COR6 或式（i )-(iii )之環，其中Cy2a可隨意地經一或多個Rn取代 〇 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R!表示經1或2個R3取代之苯基，其被置於苯環的 3、4和/或5位置；和 每一 R3獨立地表示C^-4烷基、鹵素、羥基Ci-4烷基 、Cm烷氧基 Cm烷基、-〇R6、CyhCM烷基、-S〇2NR6R6、-SO2NR7COR5 ' -NR6R6、-NR7COR6 或式（i -31 - 200902017 )-(iii )之環，其中Cy2a可隨意地經一或多個RM取代 〇 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： Ri表示式R!。之環：

R3 表示 Cu 烷基、-nr6r6、-so2nr6r6、-S02NR7C0R5、-NR7COR6或Cylc，其中Cu烷基可隨意地 經一或多個R8取代，和cyi。可隨意地經一或多個R9取代 〇 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： Ri表示式Rle之環：

R3表示羥基 Cm烷基、CyhC"烷基、^116116、-S02NR6R6、-S02NR7C0R5、-NR7COR6 或 Cylc，其中 Cylc 可隨意地經一或多個R9取代，和Cy2a可隨意地經一或多 -32- 200902017 個R 1 1取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： Ri表示式Rle之環： r3 R 1 c R3表示羥基 Ci-4烷基、CyhCH烷基、^116116、-S02NR6R6、-S02NR7C0R5、-NR7COR6 或 Cylc，其中 Cylc 可隨意地經一或多個R9取代，和Cy2a可隨意地經一或多 個R ! i取代； R5表示Cm烷基、羥基Cm烷基或Cu烷氧基Cw 烷基；和 R6表示氫或R5。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： L表示式Rle之環： R3 R 1 c 表 W-SO2NR6R6、-NR7COR6 或 Cy2aCi-4 院基，其 -33- 200902017 中Cy2a可隨意地經一或多個Rw取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： Ri表示式R!。之環： r3

R 1 c R3 表示-S02NR6R6、-NR7COR6 或 CyhCu 院基，其 中Cy2a可隨意地經一或多個Ru取代；和 R6表示氫或隨意地經一或多個R1Q取代之山_4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： L表示式R!。之環： r3 R 1 〇 R3 表示-S02NR6R6、-NR7COR6 或 CynCu 院基，其 中Cy2a可隨意地經一或多個取代；和 Κ·6表本氣、Ci-4院基、經基Ci-4院基或Ci-4院氧基 Cu烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： -34- 200902017

Ri表示式RIe之環： r3 R l c R3 表示-S02NR6R6、-NR7COR6 或 Cy2aCi.4 烷基，其 中Cy2a可隨意地經一或多個Rh取代；和 R6表示氫或G.4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： I表示式R1(J之環：

;和

Rid R3 表示 Ci.4 烷基、-NR6R6、-S02NR6R6 或 cyi。，其 中C!-4烷基可隨意地經一或多個R8取代，和cyi。可隨意 地經一或多個取代Κ·9。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： Rl表不式Rid之環： -35- 200902017 R3表示羥基 Ci-4烷基、CyhCM烷基、-NR6R6、-S〇2NR6R6或Cyi。，其中Cyle可隨意地經一或多個119取代 ，和其中Cy2a可隨意地經一或多個取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R!表示式Rld之環： R3表示羥基 Cm烷基、CyhCM烷基、-NR6R6、-S02NR6R6或cyi。，其中cyi。可隨意地經一或多個R9取代 ，和其中Cy2a可隨意地經一或多個取代；和 R6表示氫或隨意地經一或多個R1()取代之山_4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： L表示式Rld之環：

-36- 200902017 R3表示羥基 Cm烷基、CyhCM烷基、-NR6R6、-S02NR6R6或Cyle，其中Cy1<:可隨意地經一或多個R9取代 ，和其中Cy2a可隨意地經一或多個取代；和 R6表示氫、烷基、羥基Cw烷基或Cu烷氧基 Cj.4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中：

Rl表不式Rid之環： R3\r^H] ^y： R 1 d R3表示羥基 Ci-4烷基、CyhCM烷基、-NR6R6、-S02NR6R6或式（i) - (iii)之環，其中Cy2a可隨意地經 一或多個R11取代：

Rga (i) (ii) (iii) R6表示氫、Cb4烷基、羥基Cb4烷基或C!_4烷氧基 C 烷基； R9a表示氫或Cm烷基；和 -37- 200902017 R9b表？K氫、Ci.4院基或羥基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： Ri表示式Rld之環：

Rid ;和 R3表示-so2nr6r6或隨意地經一或多個 R9取代之 Cy 1 c ° 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： Rl表不式Rid之環： R 1 d R3表示-S02NR6R6或隨意地經一或多個 R9取代之 C y 1 c ;和 R6表示氫或隨意地經一或多個Rio取代之烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： I表示式Rld之環： -38- 200902017

:和 R 1 d R3表示隨意地經一或多個R9取代之Cylc。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中 Ri表示式Rld之環： R 1 d R3表示式（i) 之環

^9a (i) (ϋ) (iii) ; R9a表示氫或C^4烷基；和 R9b表示氫、C!.4烷基或羥基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中 R!表示式Rle之環： 200902017 R26表示鹵素或- so2nr6r6;和 Κ·27表不Ci-4院基、Ci-4院氧基院基或- 〇Κ·6。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R!表示式Rle之環：

R26表示鹵素或- S02NR6R6 ; 尺27表不^^卜4院基、（^1-4院氧基^!1.4垸基或-〇116;和 Κ·6表斤:氣、Ci-4院基、經基C!-4 I完基或Ci-4院氧基 C 1 - 4院基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R 1表不式R 1 e之環： -40- 200902017 R 1 e R26表示鹵素或-S02NR6R6 ; R27表示Ci.4烷基Ci.4烷氧基Cw烷基或- OR6 ;和 R6表示氫或Ch4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中= 1^表示選自Rle和Rid之基團： R3 R1 c

Rid R3 於 Rlc 中表示-S02NR6R6、，117(：0116或 CyhCM 烷 基，其中Cy2a可隨意地經一或多個取代；和 R3於Rid中表示-S02NR6R6或隨意地經一或多個R9取 代之C y ! c。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： Ri表示選自R!。和Rld之基團： -41 - 200902017 r3

r"S R 1 c R 1 d R3 於 Rlc 中表示- S〇2NR6R6、-NR7COR6 或 Cy2aCi-4 院 基，其中Cy2a可隨意地經一或多個Rh取代； R3於Rld中表示-S02NR6R6或隨意地經一或多個R·9取 代之c y 1。；和 r6表示氫或隨意地經一或多個R1G取代之CL4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中R2 表示苯基或透過C原子鍵結至嘌呤環之5 -或6 -員芳香族 雜環’其可隨意地稠和至5 -或6 -員飽和、部分未飽和或芳 香族碳環或雜環，其中R2可包括1至4個選自Ν、Ο和S 之雜原子，其中相鄰於連接至嘌呤環上之C原子的原子爲 C原子，其中5-或6-員稠合環的一或多個C或S原子可 隨意地被氧化，形成CO、SO或S02基團，和其中R2可 隨意地經一或多個R4取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中R2 表示苯基、吡啶基、吲哚基或噻吩基，其皆可隨意地經一 或多個R4取代。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中r2 表示苯基、3-吡啶基、5 -吲哚基或3 -噻吩基，其皆可隨意 地經一或多個R4取代。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中r2 -42- 200902017 表示隨意地經一或多個r4取代之苯基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物’其中R2 表示經一或多個R4取代之苯基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物’其中R2 表示透過c原子鍵結至嘌呤環之5-或6-員芳香族雜環， 其可隨意地稠和至5-或6-員飽和、部分未飽和或芳香族碳 環或雜環，其中R2包括1至4個選自N、0和S之雜原子 ，其中5 -或6 -員稠合環的一或多個C或S原子可隨意地 被氧化，形成CO、SO或S02基團，和其中R2可隨意地 經一或多個Κ·4取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示透過c原子鍵結至嘌呤環之5-或6-員芳香族雜環， 其可隨意地稠和至5 -或6-員飽和、部分未飽和或芳香族碳 環或雜環，其中R2包括1至4個選自Ν' 0和S之雜原子 ，其中相鄰於連接至嘌呤環上之c原子的原子爲c原子， 其中5_或6 -員稠合環的一或多個C或S原子可隨意地被 氧化，形成C0、so或so2基團，和其中R2可隨意地經 一或多個R4取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示透過C原子鍵結至嘌呤環之5-或6-員芳香族雜環， 其可隨意地稠和至5 -或6_員芳香族碳環或雜環，其中r2 包括1至4個選自N、〇和S之雜原子，其中相鄰於連接 至嘿哈環上之c原子的原子爲c原子’和其中r2可隨意 地經一或多個R4取代。 -43- 200902017 於另一具體例中’本發明係關於式.I化合物，其中r2 表示透過c原子鍵結至嘿哈環之5 -或6 -員芳香族雜環， 其中R2包括1或2個選自N、〇和s之雜原子，和其中 R2可隨意地經一或多個R4取代。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中R2 表示透過C原子鍵結至嘌呤環之5 -或6 -員芳香族雜環， 其中包括1或2個選自N、〇和s之雜原子，其中相鄰於 連接至嘌呤環上之C原子的原子爲C原子，和其中^可 隨意地經一或多個R4取代。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中r2 表示3 -卩比D定基、5 -吲哚基、3 -吡略基、3 -嚷吩基或4 -吡哩 基，其可隨意地經一或多個R4取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示隨意地經一或多個取代之3-吡啶基。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中R2 表示隨意地經一或多個R4取代之4-吡唑基。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中r2 表示隨意地經一或多個R4取代之3-噻吩基。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中r2 表示隨意地經一或多個R4取代之5 -吲哚基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示隨意地經一或多個R4取代之3 -吡咯基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 爲隨意地經1或2個R4取代。 -44- 200902017 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示隨意地經1或2個R4取代之3 -吡啶基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示隨意地經1或2個R4取代之4-吡唑基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中R2 表示隨意地經1或2個R4取代之3 -噻吩基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示隨意地經1或2個R4取代之5-吲哚基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中R2 表示隨意地經1或2個R4取代之3 -吡咯基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中每 —R4獨立地表示Cm烷基、鹵素、-CN、-COR6、-C02R6 、-CONR6R6、 -or6 、 -sr6、 -SO2R5 、 -so2nr6r6、-SO2NR7COR5 、 -nr6r6、 -nr7cor6 -nr7conr6r6、-NR7S02R5或Cy!，其中該C!-4烷基可隨意地經一或多個 R8取代，和C y i可隨意地經一或多個R9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中每 一 R4獨立地表示 Ci.4烷基、鹵素、-CN、-CONR6R6、-OR6、-SRe ' -SO2R5 ' -S02NR6R6 ' -NR6R6 ' -NR7COR6 或 cyi，其中cyi可隨意地經一或多個r9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中 CyiM R4中爲CyidD 〇7115表示含有1或2個選自N、S 和0之雜原子之3-至7-員飽和單環雜環，其中該環可透 過任何可利用的C或N原子而鍵結至分子的剩餘部分’和 -45- 200902017 其中一或多個C或S環原子可隨意地被氧化’形成c〇、 so或so2基團，其中該Cy lb可隨意地經一或多個R9取代 〇 於另一具體例中’本發明係關於式1化合物’其中 CyiK R4中爲Cyid和匚乂^表示含有1或2個選自N、S 和〇之雜原子之3-或7-員飽和單環雜環’但是至少其包 括1個N原子，其中該環可透過N原子而鍵結至分子的 剩餘部分，和其中一或多個S環原子可隨意地被氧化 ，形成CO、SO或S〇2基團’其中該Cyld可隨意地經一 或多個R9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中 Cy,於 R4中爲 Cyi。和 Cy!。表示含有1或2個選自N 、吕和0之雜原子之5-或6-員飽和單環雜環，但是其包括 至少1個N原子，其中該環可透過N原子而鍵結至分子 的剩餘部分，其中一或多個C或S環原子可隨意地被氧化 ，形成C0、SO或S02基團，和其中該Cyi。可隨意地經一 或多個R9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： 每一 R4獨立地表示 Ci-4院基、鹵素、-CN、-CONR6R6、-or6、_sr6、-S02R5、-S〇2NR6R6、-NR6R6、-NR7COR6 or Cylb’其中Cylb可隨意地經—或多個R9取代 ο 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中每 —R4獨立地表示h.4烷基、鹵素、_c〇nr6r6、-SR6、- -46- 200902017 SOR5、-SO2R5 ' _nr6r6、-NR7S02R5、-NR7CONR6R6 或

Cyid，其中該Ci_4烷基可隨意地經一或多個r8取代，和 Cyid可隨意地經一或多個R9取代。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中每 一 R4獨立地表示C!-4烷基、鹵素、羥基Ci-4烷基、Cb4 院氧基 Ci-4 院基、-CONReRe ' - S R 6 ' - S 0 R 5 ' - S 0 2 R 5 ' -NR6R6 ' -NR7SO2R5 ' -NR7CONR6R6 ^ Cylc，其中 Cyic 可 隨意地經一或多個Κ·9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r6 於R4中表不Η或R5’且R5表隨意地經一或多個Rio取 代之c 1 . 4院基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r6 於R4中表示Η或R5 ’且R5表示Ci-4院基、羥基Ci-4烷 基或Ci.4院氧基Ci-4院基。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中： R2表不苯基 '耻陡基、tl引哄基或噻吩基，其可隨意地 經一或多個R4取代；且 R4 表示 Ci-4 烷基、鹵素、-CN、-CONR6R6、-OR6、-SR_6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-NR^Re、-NR7COR6 或 Cyib， 其中C y ! b可隨意地經一或多個R9取代。 於另一具體例中’本發明係關於式I化合物，其中： R2表示苯基、吡啶基、吲哚基或噻吩基，其可隨意地 經一或多個R4取代；且 R4 表示 Ci-4 烷基、鹵素、-CN、-CONR6R6、-OR6、- -47- 200902017 SR_6、-SO2R5、-S〇2NR_6R6、-NR6R6 或-NR7COR6。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示式R2a之基團： ^25 r4

X

R

R 25 R4表示-OR6、-NR6R6或Cylb，其中Cylb可隨意地經 —或多個R9取代； X表示CR25或N :和 每一' Κ·25獨Ji*地表不氣、鹵素、Ci-4院基、Ci-4院氧 基、鹵基Ci-4垸氧基或-SCi-4院基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示式R2a之基團： r4

R 25

X

R

'R 25 R 2 a R4表示- ORe、-NR6R6或Cyib，其中Cylb可隨意地經 -48- 200902017 一或多個r9取代； X表示N ;和 每一 R25獨立地表示氫、鹵素、Cm烷基、Cm烷氧 基、齒基Ci-4院氧基或- SCi_4院基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示如下式之基團： r4 25

R

N

R

R 25 :和 每一 R25獨立地表示氫、鹵素或Ci-4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示如下式之基團： r4 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示如下式之基團： -49- 200902017 r4

R 25

N

R

、R 25 R4表示-NR6R6或Cyld，其中Cyld可隨意地經一或多 個R_9取代；和 每一 R2 5獨立地表示氫、鹵素或C!-4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表不如下式之基團： R4 V/VYV' :和 R4表示-NR6R6或Cyld，其中Cyld可隨意地經一或多 個R9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示如下式之基團： r4

R

N

R

R 25 -50- 25 200902017 R4表示-NR6R6或Cylc，其中Cyle可隨意地經一或多 個R9取代；和 每一 R25獨立地表示氫、鹵素或Cb4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表市如下式之基團： r4 V/VYV' :和 R4表示-NR6R6或cyi。，其中Cylc可隨意地經一或多 個R9取代。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示如下式之基團： ^25 r4

N R4表示-NR6R6或cyi。，其中Cyle可隨意地經一或多 個R9取代； R6表示隨意地經一或多個R1()取代之c^4烷基；和 每一 R25獨立地表示氫、鹵素或Ci.4烷基。 -51 - 200902017 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： r2表示如下式之基團： r4 ovvvo . I » R4表示-NR6R6或Cyle，其中cyie可隨意地經一或多 個R9取代；和 r6表示隨意地經一或多個R1Q取代之c^4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： r2表示如下式之基團： r4 25

R

R

'R 25 R4表示-NR6R6或cyi。，其中Cylc;可隨意地經一或多 個R9取代； Κ·6表不Ci-4院基、經基Ci-4院基或C!-4院氧基Ci-4 院基； R9 表示 Ci.4 烷基、-OR18、-CONR18R18或-COR18;和 每一 R25獨立地表示氫、鹵素或Cm烷基。 -52- 200902017 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示如下式之基團： r4 \Tu\j\n · I > R4表示-NR6R6或cyi。，其中cyi。可隨意地經一或多 個R_9取代； R6表示C!-4烷基、羥基Cm烷基或Ci-4烷氧基Cw 烷基；和 R9 表示 Ci.4 院基、-OR18、-CONR18R18或-COR18。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： r2表示如下式之基團： r4 25

R

N

R 25

R 25 Κ·4 表取-NRgRe ; R6表示隨意地經一或多個R! 0取代之<3^4烷基；和 每一 R25獨立地表示氫、鹵素或（3^4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： -53- 200902017 r2表示如下式之基團： r4 κΑΑΛΡ . I ， R4 表 7pC_NR6R6，和 R6表示隨意地經一或多個R1()取代之Cu烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中 R2表示如下式之基團：

R_4 表不- NRgR6 ; R6表示Cm烷基、羥基Cu烷基或Cu烷氧基C 院基；和 每一 R25獨立地表示氫、鹵素或C^.4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中 R2表示如下式之基團： -54- 200902017 表不-NR6R6 ;和 Κ·6表不Ci-4院基、經基Ci-4院基或Ci-4院氧基Ci-4 烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示如下式之基團：

於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示如下式之基團：

ΟΤΛΛ/' ；和 R4表示隨意地經一或多個R8取代之C^4烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： r2表示如下式之基團： -55- 200902017 r4

\l--N

R4表不C1.4院基、經基C1.4院基或C1.4院氧基C1-4 烷基。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示 r4

於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中r2 表示如下式之基團： «y\A/\-T* 〇 於另一具體例中，本發明係關於式ι化合物，其中： r2表示如下式之基團： -56- 200902017 …Αλ/' ； 和 卜so2r5 。 I化合物，其中： r4 表示- conr6r6，-sr6、-sor5、； 於另一具體例中，本發明係關於式 r2表示如下式之基團： u\}yj\r> ； 或-so2r5 ; 之Cb4烷基；和 I化合物，其中： r4 表示-conr6r6、-sr6、-sor5、 R5表示隨意地經一或多個R i 0取代 R6表示Η或R5。 於另一具體例中，本發明係關於式 R2表示如下式之基團： u\ru\r ； 或-so2r5 ; 、羥基Ci.4烷基或 R4 表示-CONR6R6、-sr6、-sor5、 R5表不Ci-4院基、鹵基Ci-4院基 Ci_4烷氧基（^_4烷基；和 Κ·6表不氫或R5。 -57- 200902017 於另一具體例中，本發明係關於式i化合物，其中r2 表示如下式之基團： r4 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： r2表示如下式之基團： r4 vaA/VT ；和 R4 表示-NR6R6、-nr7so2r5、或-NR7CONR6R6。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： r2表示如下式之基團： r4 ν/\ΑΛΓ> ； r4 表示-nr6r6、-nr7so2r5、或-NR7CONR6R6; -58- 200902017 r5表示隨意地經一或多個Rio取代之山-4烷基；和 R6表示氫或R5 ° 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其中： R2表示如下式之基團： R4

r^S u\j\r\r ' R4 表示-NR6R6' -NR7S02R5、或-NR7CONR6R6; r5表示Cw烷基、羥基Ch烷基或Ci-4烷氧基Cl-4 院基，和 R6表示氫或R5。 再者，本發明涵蓋上述之特別和較佳具體例之所有可 能組合。 於另一具體例中，本發明係關於式I化合物，其於 JAK3試驗’例如實例27所述者，JAK3活性在10 μΜ， 更佳地在1 μ Μ，和仍更佳地在0 · 1 μ Μ，提供大於5 0 %的 抑制作用。 於另一具體例中’本發明係關於選自實例1至26a所 述之化合物之式I化合物。 本發明化合物包括一或多個鹼性氮，且因此可與有機 酸或無機酸形成鹽類。這些鹽類的實例特別是包括：與下 面無機酸之鹽類’例如’氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸 -59- 200902017 、過氯酸、硫酸或磷酸；和與下面有機酸之鹽類，例如， 甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、 富馬酸、草酸、乙酸、馬來酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸 、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸。一些本發明 化合物可包括一或多個酸性質子，且因此其亦可與鹼形成 鹽類。這些鹽類的實例包括：與下面無機陽離子之鹽類， 例如’鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等等；和與下面藥學 上可接受之胺形成鹽類，例如，氨、烷基胺、羥基烷基胺 、賴胺酸、精胺酸、V-甲基葡糖胺、普魯卡因（procaine )等等。 對可使用的鹽種類並無限制，但是當其用於醫療目的 時，其爲藥學上可接受的。術語“藥學上可接受的鹽”意指 ，依據醫學判斷’適宜與人類和其它哺乳動物的組織接觸 之鹽類，無過度毒性、刺激、過敏反應等等。藥學上可接 受的鹽類爲該領域所週知的。 式I化合物的鹽類可得自在本發明化合物的最後異構 化和純化期間’或可藉由用足夠量的所欲之酸或鹼以慣用 方式處理式I化合物而予以製備。式I化合物的鹽類可被 藉由使用離子交換樹脂之離子交換作用而被轉換成式I化 合物的其它鹽類。 式I化合物及其鹽類可有一些不同的物理性質，但其 對本發明之目的而言是相同的。本發明範圍包括式I化合 物的所有鹽類。 本發明化合物可與溶劑形成錯合物，該錯合物在溶劑 -60- 200902017 中反應，或是從溶劑中沈澱出來或結晶。這些錯合物已知 爲溶劑化物。如文中所用，術語“溶劑化物”意指藉由溶質 (式I化合物或其鹽）和溶劑所形成的可變化學計量的錯 合物。溶劑的實例包括藥學上可接受的溶劑，例如水、乙 醇等等。與水之錯合物已知爲水合。本發明範圍包括含有 水合物之本發明化合物（或其鹽類）的溶劑化物。 式I化合物可以不同的物理形式存在，即，非晶形和 結晶形。此外，本發明化合物可具有結晶成大於一種形式 之能力，其已知爲多形體之特性。多形體可藉由該領域所 週知的各種物理性質予以區別，例如，X-射線繞射圖形、 熔點或溶解度。本發明範圍包括式I化合物的所有物理形 式（包含其所有多晶形（“多晶形”））。 一些本發明化合物可以數種非對映異構物和/或數種 光學異構物存在。非對映異構物可藉由慣用技術如層析術 或分段結晶予以分離。光學異構物可藉由光學解析的慣用 技術予以解析，得到光學純淨異構物。此解析可在任何掌 性合成中間體或在式I產物上予以實施。光學異構物亦可 使用對映特異性合成而個別得到。本發明涵蓋所有個別異 構物及其混合物（例如，外消旋混合物或非對映異構物的 混合物），不論是藉由合成或是物理性使彼混合而得到的 〇 式I化合物可得自下面所述之方法。其爲熟悉該領域 者顯而易見的，爲製備特定化合物所使用的確切方法可取 決於其化學結構。此外，於下面所述之一些方法中，藉由 -61 - 200902017 慣用保護基以保護反應性或不穩定基團是必要的或明智的 。這些保護基的本質或其導入或移除的程序兩者皆爲該領 域所週知的（參見，例如 Greene T.W. and Wuts P.G.M， “Protective Groups in Organic Synthesis’，，John Wiley & Sons，edition, 1 999 )。關於實例，作爲胺基官能的保 護基，可使用四氫吡喃基（THP )。每當保護基存在時， 將會要求以後的去保護步驟，其可在有機合成的標準條件 下予以執行，例如上面所提及之參考中的所述者。 除非另有所述，於下面所述之方法中，不同取代基的 思義爲式I化合物之上述意義。 一般而言，式I化合物可得自流程圖1所述之方法中 的3步驟：

其中心和R2具有式I化合物之前述之意義；P!表示 胺保護基，例如，四氫吡喃基（THP );及Ra和Rb表示 Η或CU4烷基，或可被鍵結一起與b和〇原子形成可隨 -62- 200902017 意地經一或多個甲基取代之5_或6 _員環。 於第1步驟（步驟a)中’式π化合物在針對Suzuki 偶合之文獻中所述之條件下與式【i j化合物反應，得到式 IV化合物。例如，反應可在鹼如Na2C〇3、Na〇H、Cs2C03 、CsF 或 Ba(〇H) 2 和鈀觸媒如 pd(pph3) 4、Pd2(dba )3或Pd ( 0 Ac ) 2存在下於溶劑如二甲氧基乙烷、甲苯' iV，#-二甲基甲醯胺、四氫呋喃基或二噚卩山，隨意地在水存 在下’和加熱’較佳地在約9 0。C予以實施。 於步驟b中，式IV化合物與式v之胺在鹼如第三丁 醇化鉀、Cs2C03、LiHMDS、K2C03 或 Κ2Ρ03 存在下，膦 如ΒΙΝΑΡ或4,5-雙（二苯膦）-9,9-二甲基-9//-卩山喔（ Xantphos ) ’ 和鈀觸媒如 Pd2(dba) 3 或 Pd(OAc) 2 存在 下於溶劑如甲苯、二噚卩山或四氫呋喃基中，且加熱，較佳 地在約1 〇 0 ° C ’反應，得到式v I化合物。 最後’式VI的保護基在如文獻中所述之標準條件下 予以切斷’得到化合物I。例如，假使使用THP作爲P,， 切斷係藉由在室溫使用4M二卩f卩山/HC1 ( g )混合物處理化 合物VI而予以執行。 或者’式I化合物亦可得自流程圖2中所述之方法： -63- 200902017

IX d

X III

流程圖2 其中l、R2、Pi、Ra和Rb具有前述之意義· 步驟a係藉由使VII與式V之胺在溶劑如2 -醇或正丁醇中，加熱，較佳地在約120。(：，反應 施，得到式VIII化合物。 然後，式VIII化合物在氯化劑如P0C13或 磷酸和鹼如iV, iV-二甲基苯胺存在下，且加熱，較 流，被轉換成式IX化合物。 於第3步驟中，式IX化合物的胺基用胺保· THP ’在標準條件下予以保護，得到式X化合物 THP時，反應係在酸如對-甲苯磺酸、對-甲苯磺 、Amberlyst®或HC1存在下於溶劑如乙酸乙酯中 ，較佳地在約50°C，予以實施。

藉由與化合物III反應而使X轉換成式VI -64- 甲氧基乙 而予以實 二氯苯基 佳地在回 I基p 1如 3若Pi爲 酸吡錠酯 ’且加熱 化合物係 200902017 在與流程圖1步驟a中所述之相同條件下予以實施。 最後，在流程圖1的步驟c中所述之方法後，將式 vi化合物去保護’得到式I化合物。 或者，式I化合物’其中R2= 6-R4* -啦Π定-3-基，和 R4* =透過N原子鍵結至吡啶環（化合物la )之-NR6R6或 Cyi，亦可得自流程圖3中所述之方法：

XIII RTNH2

V

流程圖3 其中R4*表示透過N原子鍵結至吡啶環（化合物1a) 之-NR6R6或Cyi，每一 R25獨立地表示氧、齒素、Ci-4院 基、Cm院氧基、鹵基Ci-4院氧基或-%1-4院基’和Pl、 L、Cyi ' Ra和Rb具有前述之意義。 於第一步驟中，在針對流程圖1的步驟a所述程序之 -65- 200902017 類似程序之後’容許式II化合物與式IIIa化合物反應， 得到化合物式XI。 容許因此所得之式XI化合物與式XII之胺在溶劑如 正丁醇中，在鹼如二異丙基乙基胺之存在下，且加熱，較 佳地在約120°c，反應得到式XIII化合物。 然後’在流程圖1中步驟b所述之程序之後，容許因 此得到的式XIII化合物與式V之胺反應，得到式XIV化 合物。 最後，在流程圖1的步驟C中所述之程序後’將式 XIV化合物去保護，得到式I化合物。 或者，式I a化合物可得自3步驟中的式XI化合物’ 如流程圖4所示：

b

R25 N Ν’ Η la -66 - 200902017 其中P!，R!, R4*和R2 5具有前述之意義。 於第一步驟中，在流程圖1步驟b中所述之程序後容 許式XI化合物與式V之胺反應產生式XV化合物。 接著，在流程圖3的步驟b中所述之程序之類似程序 之後，容許式XV化合物與式XII之胺反應，得到式XIV 化合物。 而且最後，使用流程圖1的步驟c中所述之方法將式 XIV化合物的胺基保護基切斷，得到式la化合物。 在針對保護胺基基團的文獻中所述之任何方法之後， 式II化合物可從2,6-二氯嘌呤予以製備。 式III和Ilia化合物可市場購得，或可藉由文獻中所 述之已知方法予以製備。 在流程圖5所述之程序之後，具有環狀結構（Illb ) 之式III化合物可從式XVI化合物予以製備：

R2-Br XVI Illb 流程圖5 其中R2具有先前所述之意義。 反應係藉由使式 XVI化合物與雙（頻哪醇根（ pinacolato))二硼和[1,1，-雙（二苯基鱗）二茂鐵]-二氯 鈀在鹼如乙酸紳存在下，於溶劑如二甲基甲酸胺或二 噚P山中反應’且加熱，較佳地在約90°C，得到式mb化 -67- 200902017 合物。 式V、VII、XII和XVI化合物購自市場或可藉由文 獻中所述之已知方法予以製備’和可用適當的保護基予以 保護。 再者，本發明的一些化合物亦可得自式I其它化合物 ，係藉由使用有機化學中的已知反應在標準實驗條件下使 官能基以一或多數個步驟而適當轉換反應。 該轉換可視R !或R2基團而予以實施，和包括’例如 還原硝基得到胺基，例如’藉由在適當的觸媒如Pd/C 存在下用氫、肼或甲酸處理；或藉由在NiCl2或SnCl2存 在下用硼氫化鈉處理； 一級或二級胺的取代作用，係藉由在標準條件下用烷 化劑處理，或藉由還原性胺化作用，即，藉由在還原劑如 氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉存在下用醛或酮處理 > 胺轉換成磺醯胺，係藉由，隨意地在催化量的鹼如4-二甲基胺基吡啶存在下，於適當的溶劑如二噚P山、氯仿、 二氯甲烷或吡啶，隨意地在鹼如三乙基胺或吡啶存在下， 與磺醯基鹵化物如磺醯氯反應； 胺在標準條件下轉換成醯胺、胺甲酸酯或脲； 醯胺的烷化作用，係藉由在鹼性條件下用烷化劑處理 醇在標準條件下轉換成醚、酯或胺甲酸酯； -68- 9 200902017 硫醇在標準條件下的烷化作用得到硫醚； 醇在標準氧化條件下的部分或全氧化作用得到酮、醛 或羧酸基； 醛或酮用還原劑如砸氫化鈉處理的還原作用； 竣酸或羧酸衍生物用還原劑如二異丁基鋁氫化物或 UA1H4處理的還原作用； 硫醚在標準條件下氧化成亞颯或楓； 醇轉換鹵素，係藉由在P2〇5或PI3存在下與S〇cl2、 PBr3、溴化四丁基銨反應； 鹵素轉換成胺’係藉由隨意地在適當的溶劑存在下與 胺反應，且較佳地加熱；和 一級醯胺在標準條件下轉換成-CN基團。 同樣地’本發明化合物的任何芳族環可歷經親電芳族 取代反應或親核芳族取代反應，其廣泛地描述於文獻中。 實例更詳細地說明一些互換反應。 其爲熟悉該領域者所顯而易見的，這些互換反應可依 據式I化合物及依據其中間體的任何合成而予以實施。 如上述，本發明化合物藉由抑制JAK/STAT信號途徑 ，特別是抑制JAK3活性，而作用。因此，本發明化合物 被預期用於治療或預防於哺乳動物（包括人類）中J A K ( 特別是JAK3 )扮演中一角色之疾病。這些疾病包括但不 限於移植排斥；免疫、自體免抑或發炎疾病；神經退化性 疾病；和增生性疾病（參見，例如，O'Shea J.J· et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3 ( 7 ) ： 5 5 5-64 ; Cetko vic- -69- 200902017

Cvrlje M. et al，Curr. Pharm. Des. 2004，10 ( 15) ： 1 767- 84 ; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (War sz ) , 2004, 52 ( 2) ： 69-82 ) ° 可用本發明化合物預防或治療之急性或慢性移植排斥 反應包括任何種類的細胞、組織、異種器官移植或同種異 體移植’例如，心臟、肺、肝、腎臟、胰腺、子宮、關節 、胰小島、骨髓、肢、角膜、皮膚、肝細胞、胰^細胞、 多能細胞、神經細胞和心肌細胞的移植，及移植物對抗宿 主反應（參見，例如，Rousvoal G. et al，Transpl. Int. 2006， 19 ( 12 ) : 10 14-21 ； Borie DC. et al,

Transplantation 2005, 79(7) ： 791-801 ； Paniagua R. et al， Transplantation 2005， 80 ( 9) : 1283-92 ; Higuchi T. et al, J. Heart Lung Transplant. 2005，2 4 ( 1 0 ) : 1 557-64 ;Saemann MD. et al, Transpl Int. 2004，17(9) : 481-89 ;Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66 ( 1 3 ) ： 1 665- 1 684 ) o 可用本發明化合物預防或治療之免疫、自體免疫或發 炎疾病包括’尤其風濕性疾病（例如，類風濕性關節炎和 乾癬性關節炎）、自體免疫血液疾病（例如，溶血性貧血 、再生不全性貧血、原發性血小板減少症、和嗜中性白血 球減少症）、自體免疫性胃炎和發炎性腸疾病（例如，潰 瘍性大腸炎和克隆氏疾病）、硬皮病、第I型糖尿病和 糖尿病倂發症、B型肝炎、C型肝炎、原發性膽汁性肝硬 化、重症肌無力、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡、牛皮 -70- 200902017 癣、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、皮膚曬傷、 HIV複製的抑制、自體免疫來源的***症（infertility 〇f autoimmune origin)、自體免疫性甲狀腺疾病（（}rave’s 疾病）、間質性膀胱炎、和肥胖細胞媒介的過敏反應如氣 喘、血管神精性水腫、過敏性反應、支氣管炎、鼻炎和竇 炎（爹見’例如，Sorbera LA. et al，Drugs of the Future 2007, 3 2 ( 8 ) ： 674-6 8 0 ； O'Shea J.J. et al, Nat. Rev.

Drug. Discov. 2004, 3 ( 7 ) ： 5 5 5 - 64 ； Cetko vic-C vrlj e M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 1 0 ( 1 5 ) ： 1 767-84 ;

Muller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 1 64 ( 7 )： 3 8 94-3 90 1 ； Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65 (2) ： 1 49-5 6 ； Milici AJ. et al, Arthritis Rheum .2006, 54 ( 9, Suppl) : abstr 789 ； Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54，4116, presentation no. L40 ； Cetkovic-C vrlj e M . et a 1, Arch Immunol. Ther. Exp . ( War s z ), 2 0 0 4, 52 ( 2 ) ： 69-82 ； Malaviya R. et al, J. Pharmacol.

Exp. Ther. 2000, 2 95 ( 3 ) : 9 1 2-26 ； Malaviya R. et al, J.

Biol. Chem. 1 999, 274 ( 3 8 ) : 27028 -3 8 ； Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66 ( Suppl 2 ) : A b st. THU00 99 ; Matsumoto M. et al, J. Immunol. 1 9 99, 1 62 ( 2 )：1056-63) ° 可用本發明化合物預防或治療之神經退化性疾病包括 ，尤其肌萎縮性脊髓側索硬化症和阿茲海默症（參見，例 如，Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. -71 - 200902017 2000, 267 ( 1 ) ： 22-5 ) 〇 可用本發明化合物預防或治療之增生性疾病包括，尤 其白血病、淋巴瘤、多形性膠質母細胞瘤、結腸癌、及與 這些疾病有關的血栓性栓塞和過敏倂發症（參見，例如， Sudbeck EA. et al, Clin. Cancer Res. 1 999, 5 ( 6 ) : 1 569- 82 ; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1 998, 4 ( 1 0 ): 2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 1 67 ( 4 ): 969-80 ； Tibbies HE. et al, J. Biol. Chem. 200 1, 276 ( 2 1 )：17815-22) ° 可用於測定化合物抑制JAK(特別是JAK3)能力的 生物試驗爲該領域所週知的。例如，欲測試之化合物可在 JAK3存在下予以培養，以測定JAK3酶活性的抑制作用是 否發生，如實例2 7試驗中所述。其它可用於測量JAK3 -抑制活性之試管內試驗包括細胞試驗，例如，由IL-2-所 引起的人類T淋巴細胞增生。本發明化合物的免疫抑制活 性可使用免疫和自體免疫疾病的標準活體內動物模式予以 測試，其爲該領域所週知的。例如，可使用下面試驗：延 遲類型過敏（DTH)(參見，例如，Kudlacz E_ et al，Am J. Transplant. 2004，4( 1) : 51-7 所揭示之方法，其內容 倂入本文做爲參考）、類風濕性關節炎模式如由膠原所引 起的關節炎（參見，例如’ Holmdahl R et al, APMIS, 1989，97 ( 7) : 575-84所揭示之方法，其內容倂入本文 做爲參考）、多發性硬化模式如實驗自體免疫腦脊髓炎（ EAE )(參見，例如，Gonzdlez-Rey et al，Am. J. Pathol. -72- 200902017 2006，168 (4) : 1179-88所揭示之方法，其 文做爲參考）和移植排斥模式（參見，例如， 揭示之各種動物模式有關移植排斥的治療或預 文作爲參考）。 關於選擇活性化合物，於實例27所提供 在1 0 μ Μ測試必定得到大於5 0 %的J A K 3活性 。更佳地，當於此試驗中測試，化合物應顯示 大於5 0 %的抑制作用，且更佳地，其應顯示吐 大於50%的抑制作用。 本發明亦關於醫藥組成物，其包括本發明 其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物）和一或多種 受的賦型劑。賦型劑在與組成物的其它成分相 必須爲“可接受的”且對其接受者無害的。 本發明化合物可以任何形式的醫藥調合物 當其爲已知，其性質將取決於活性化合物的性 途徑。可使用任何投予途徑，例如，口服、腸 眼睛、直腸和局部投予。 用於口服投予之固態組成物包括錠劑、顆 於任何案例中，製備方法係基於活性化合物與 單混合、乾燥粒化或濕式粒化。這些賦型劑可 稀釋劑如乳糖，微晶形纖維素、甘露糖醇或磷 著劑如澱粉、凝膠或聚乙烯吡咯啶酮（povido 劑如羧甲基澱粉鈉或羧甲基纖維素： croscarmellose );和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬 內容倂入本 上述文獻所 防，倂入本 的試驗中’ 的抑制作用 出在1 μΜ i 在 0· 1 μΜ 化合物（或 藥學上可接 容的理解內 予以投予， 質和其投予 胃外、鼻、 粒和膠囊。 賦型劑之簡 爲，例如， 酸氫釣；黏 ne);崩解 內 （s 〇 dium 脂酸或滑石 -73- 200902017 。錠劑可額外地用適當 以達延遲其在胃腸道的 持續作用，或簡單地改 性化合物亦可藉由使用 性九子上而被倂入。亦 物與水或油狀介質如椰 藉由加入水而用於 由使活性化合物與分散 而得到。亦可加入其它 色劑。 用於口服投予之液 乳液、溶液、懸浮液、 化的水、乙醇、山梨醇 丙二醇。該組成物亦可 味劑、風味劑、防腐劑 依據本發明，用於 非水性溶劑如丙二醇、 浮液或乳液。這些組成 劑、分散劑和防腐劑。 或製備成無菌固態組成 或任何其它無菌注射介 程製備程序的這些條件 關於結腸投予，活 基質如蔬菜油或固態半 的賦型劑使用已知 崩解和吸收且藉此 良其感官性質或其 天然或合成膜塗覆 可能爲軟凝膠膠囊 子油、礦物油或橄 製備口服懸浮液之 劑或潤濕劑；懸浮 賦型劑，例如甜味 態形式包括含有常 糖漿和酏劑，該稀 、甘油、聚乙二醇 包括共佐劑如濕潤 和緩衝液。 胃腸外投予之注射 聚乙二醇或蔬菜油 物亦可包括共佐劑 其可藉由任何已知 物，其在使用前將 質。亦可能從無菌 下保持彼。 性化合物可較佳地 合成甘油酯，或以 技術予以塗覆’ 提供更長期間的 能力之目的。活 試劑以塗覆至惰 ，其中活性化合 欖油混合。 粉末或顆粒可藉 劑和防腐劑混和 劑、風味劑和著 用惰性稀釋劑之 釋劑例如爲經純 (macrogols )和 劑、懸浮劑、甜 製劑包括水性或 之無菌溶液、懸 如濕潤劑、乳化 方法予以殺菌， 立即被溶解於水 材料開始且在全 被調製成以油狀 親水基質如聚乙 -74- 200902017 二醇（macrogol)爲基礎之栓劑。 本發明化合物亦被可調製，以供其局部施用，以治療 發生易進入此途徑如眼睛、皮膚和腸道之區域或器官的病 理。調合物包括霜、塗劑、凝膠、粉末、溶液和貼片， 中化合物被分散或溶解於適當的賦型劑中。 關於鼻投予或吸入劑，化合物可被調製成氣溶& 其可使用適當的推進劑而方便地釋出。 劑量和服藥頻率將取決於欲治療疾病的性質和嚴 遷* 1、生 、病患的年紀、一般狀況和體重、及所投予的特定化合牛勿 和投予途徑，除了其它因子外。適當劑量範圍的代衷％ 爲每天從約0_01 mg/Kg至約100 mg/Kg，其可以單次1 數次投予。 【實施方式】 下面實例說明本發明範圍。 實例 下面縮寫用於實例中：

AcN :乙腈 AcOH :乙酸 BINAP : 2,2’-雙（二苯基膦）、聯萘 n-BuOH : 1 -丁醇 CDI : 1，1'-羰基二咪唑 -75- 200902017 d :雙峰 dd :雙峰雙峰 DIEA : iV,iV-二異丙基乙基胺 DMAP : 4-(二甲基胺基）吡啶 DME: 1，2 -二甲氧基乙烷 DMF : 二甲基甲醯胺 EDC: #-[3-(二甲基胺基）丙基]乙基碳二醯亞胺 EtOAc :乙酸乙酯 EtOH ：乙醇 HBTU : 0-苯並***-卜基-HTV'iV’，-四甲基鋸六氟磷 酸酯 H0BT: 1-羥基苯並*** HPLC :高效液相層析術 LC-MS :液相層析術-質譜術 m :多峰

MeOH :甲醇 NMM : iV-甲基味啉 NMR :核磁共振

Pd(PPh3) 4 :四（三苯基膦）鈀（〇)

Pd2 ( dba) 3 :三（二亞苯甲基丙酮）二鈀（〇) s :單峰 T E A :三乙基胺 THF :四氫呋喃 TMS :四甲基矽烷 -76- 200902017 tR :滯留時間 X-Phos: 2-二環己基膦-2、4’，6i-三異丙基-聯苯基 使用下面層析方法進行LC-MS光譜： 方法 1 :管柱 X-Terra MS C18 5 μιη ( 100 mm X 2.1 mm )，溫度：30°C，流速：0.35 mL/min，沖提液：a = AcN、B = NH4HC03 10 mM，梯度：0 分鐘 A 10%: i〇 分 鐘 A 9 0 % ; 1 5 分鐘 A 9 0 % ; 1 5.0 1 分鐘 A 1 0 %。 方法 2:管柱 X-bridge MS C18 2.5 μπι(50 mm χ 2.1 mm )，溫度：50°C，流速：0.50 mL/min，沖提液：a = NH4HCO3 10 mM、B = AcN 、C = H20，梯度：0 分鐘 A 1 0 %、B 1 0 % ; 4 分鐘 A 1 0 %、B 8 5 % ; 4 · 7 5 分鐘 A 1 0 %、 B 8 5 % ; 4.7 6 分鐘 A 1 0 %、B 1 0 %。 方法 3 :管柱 Tracer Excel 12 0 ODSB 5 μιη ( 1 〇 mm χ 0.21 mm)，溫度：30°C，流速：0_35 mL/min，沖提液： A = AcN 、B = 0.1% HCOOH，梯度：0 分鐘 10% A -10 分鐘9 0 % A。 方法 4:管柱 YMC3 μιη(50ιηιηχ4_6)，溫度：30〇C ，流速：2.6 mL/min，沖提液：A = H20 (0.1°/。HCOOH) 、B = AcN ( 0.1% HCOOH)，梯度：〇 分鐘 5% B ; 4.8分鐘 95% B ； 6分鐘 9 5 % B。 方法 5:管柱 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μιη ( 2.1 χ 50 mm )，溫度：40°C，流速：0.50 mL/min，沖提液：A =AcN > B = NH4HCO3 10 mM，梯度：0 分鐘 A 1 0% ; -77- 200902017 0.25 分鐘 A 10%; 3.00 分鐘 A 90 %; 3.75 分鐘 a 90 %。 參考實例1 2,6_二氯-9-(四氫吡喃-2-基）嘌呤 在 Ar 氛圍下，將 3,4-二氫-2//-吡喃（2.40 mL, 26.40 mm〇l)和對-甲苯磺酸（0.30g，1.59mmol)加到2,6 -二氯 嘿哈（2_〇〇 g，ίο·” mmol)的 EtOAc(36 mL)懸浮液中 。得到的混合物在5 7〇C攪拌4小時。容許其達到室溫。 蒸發EtOAc。得到的粗產物在矽膠上使用極性漸增之己院 /EtOAc混合物作爲沖提液予以層析，得到2.3 0 g的標題 化合物（8 0 %產率）□ LC-MS (方法 1) : tR = 6.79 min ; m/z = 271 ( MH.) 參考實例2 2 -氯-6- ( 6-氣耻陡-3 -基）-9-(四氨啦喃-2-基）-9Η_ 嘌呤 在Ar氛圍下，將2-氟-5-吡啶基硼酸（0.20 g, 1.46 mmol ) 、Pd ( PPh3 ) 4 ( 0.17 g, 0.14 mmol )和 Na2C03 ( 0.31 g, 2.92 mmol)在H20 ( 1.46 mL)中溶液加到參考實 例 1(0.40 g，1.46 mmol)的 DME(14 mL)溶液中。混 合物在90°C受熱隔夜。冷卻之後，其用EtOAc稀釋和用 H20清洗3次。有機相用NkSCU乾燥且濃縮至乾。得到 的粗產物在矽膠上使用極性漸增之己院/Et0Ac混合物作 -78- 200902017 爲沖提液予以層析’得到0.1 6 g的標題化合物（3 3 %產率 )° LC-MS (方法 1) : tR = 8.32 min; m/z = 334 (MH + 參考實例3 2-[4-(第二丁氧基幾基胺基）峨陡-1-基】-5-( 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼晡_2-基）吡啶 a) 5-溴-2-[4-(第三丁氧基羰基胺基）哌啶-1-基]吡 陡 將4-(第三丁氧基羰基胺基）哌啶（3.19 g，0.06 mmol)加到 2,5-二溴吡啶（3.43 g，14.50 mmol)和 DIEA (3.78 mL, 21.70 mmol)的 n-BuOH(35 mL)懸浮液中。 混合物在1 2 0。C受熱4 8小時，冷卻和濃縮至乾。得到的 粗產物在矽膠上使用極性漸增之己烷/Et0Ac混合物作爲 沖提液予以層析’得到2.8 3 g的所欲之化合物（5 5 %產率 )° !H NMR ( 3 00 MHZ, CDC13) δ ( TMS) : 8.17 ( d，J =3.0 Hz, 1H) , 7.50 ( dd, J = 8.8 J = 3.0 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.8 Hz，1H，1H)，4.45 (broad s，1H)，4.14 (m， 2H)，3.75 ( m, 1H)，2.96 ( m，2H)，2.00 ( m，2H)， 1.44 ( s, 9H ) ，1 _42 ( m，2H )。 -79- 200902017 b) 標題化合物 將雙（頻哪醇根）二硼（4_05 g，l5.9〇 mm〇1)、乙酸 鉀（3.90 g，39.80 _〇1)和⑴丨丨-雙（二苯基膦）二茂鐵] 二氯鈀（π) ( 0·09 g，o·11 mmo1)加到前段所得之化合 物（2.8 3 g，7.97 mmol)的 DMF ( 91 mL)溶液中。反應 混合物在90 °C受熱隔夜。其被冷卻至室溫。蒸發DMF , 殘留物被溶解於EtOAc中，和用H20清洗2次。有機相 用N a2 S Ο 4乾燥且濃縮至乾。得到的粗產物在矽膠上使用 極性漸增之己烷/EtOAc混合物作爲沖提液予以層析，得 到定量產率之所欲之化合物。 LC-MS (方法 2) tR = 3.18 min ； m/z = 404.5 ( ΜΗ' 參考實例4 2-[4-(4-乙醯基-[1，4】二氮咩_1_基）苯基]_4,4,5,5-四 甲基· [1,3,2]二氧硼晡 Ο 1-乙醯基-4- ( 4-溴苯基）―丨^]二氮咩 在Ar氛圍下和室溫，將第三-丁醇鈉（188 g，196〇 mol)、BIN AP ( 0. 1 7 g，0.28 mmol )、P d 2 ( db a ) 3 ( 〇. ι 3 g，〇·14 mm〇i)和1 -乙醯基咼哌畊（2 g, 14 mmol )加到 1，4-二溴苯（3·30 g，14 mmol)的甲苯（44 mL)溶液。反 應混合物在8〇〇C受熱隔夜。得到的混合物被冷卻 '用 MeOH稀釋和在Celite®上過濾。濾液被濃縮至乾。得到的 -80- 200902017 粗產物在矽膠上使用極性漸增之己烷/Et〇Ae混合物作爲 沖液予以層析’得到3 4 2 g的所欲之化合物（8 2 %產率 LC-MS (方法 1 ) ^ 7.08 min ； m/z = 299 ( MH + b ) 標題化合物 在類似於參考實例3段落b中所述程序之程序後，但 使用則段所之化合物取代5•溴_2_[4•(第三丁氧基鑛基 胺基）峨淀-丨-基]卩比陡，得到所欲之化合物（56%產率） 〇 LC-MS (方法 D : tR = 7.59 _ = 345 (Mir 在類似於參考貫例4中所述程序之程序後，但在每一 案例中使用相對應的起始物，得到下面化合物： 參考 實例 化合物名稱 起始物 HPLC 方法 tR (分鐘） m/z 4a 2-{4-[3-(羥基甲基）哌啶-1-基] 苯基}-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧 硼唓 3_羥基甲基哌 啶鹽酸鹽 1 8.46 318 參考實例5 2-丨4- ( 4-第三丁氧基羰基-丨1，4]二氮咩基）苯基卜 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼晡 在類似於參考實例4中所述程序之程序後，但使用1 - -81 _ 200902017 第二丁氧基羰基高嘁畊取代丨_乙醯基高哌哄， 化合物（16%產率）。 LC-MS (方法 D : tR = 1〇·97 mU ; m/z 參考實例6 2-(4-[( (4-第三丁氧基羰基）哌畊基： a) 4_溴“Μ ( ( 4-雳三厂赛基羰基）哌 醯基]苯 將DMAP ( 1 mg)和第三丁氧基羰基哌 39.13 mmol)加到4-溴苯磺醯基氯（1〇 g, 39 的批D疋（1 2 0 m L )彳谷液中。混合物在6 〇。c攪| 其被冷卻至室溫和蒸發。殘留物用NaHC03飽 洗’和用EtOAc萃取3次。有機相用Na2S〇4 至乾。得到的粗產物在矽膠上使用極性漸增之 混合物作爲沖提液予以層析，得到8.5〇 g的所 (5 3 %產率）。 b ) 標題化合物 在類似於參考實例3段落b中所述程序之 使用前段所得之化合物取代5_溴_2_[4_ (第三 胺基）峨陡-1 -基]吡啶’得到所欲之化合物（ 得到所欲之 =403 ( MH + )磺醯基】苯 畊-1-基）磺 哄（7_20 g， .13 mmol) 书18小時。 和水溶液清 乾燥且濃縮 己烷/EtOAc 欲之化合物 程序後，但 丁氧基羰基 63%產率） -82- 200902017 LC-MS (方法 i) : tR = 6.64 min; m/z = 369 參考實例7 3-胺基-W- ( 2-羥基乙基）苯磺醯胺 〇 #- ( 2-羥基乙基）-3-硝基苯磺醯胺 將 2 -胺基乙醇（i，83 mL, 30,38 mmol)加到 3-磺醯基氯（〇_5〇 g，2.25 mmol)的 THF(5 mL)溶 混合物在室溫攪拌1 8小時。其用EtOAc稀釋和用 HC1清洗3次。有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾 所得之粗產物直接用於下一步驟。 b ) 標題化合物 在Ar氛圍下和室溫，將10% Pd/C ( 64 mg) 段所得之化合物（0.64 g, 2_60 mmol)的MeOH ( 1 溶液中。所得之混合物在H2下攪拌隔夜、過濾’ 被濃縮至乾。因此所得之粗產物在矽膠上使用極性 己烷/EtOAc混合物沖提液予以層析，得到0.3 9 g 之化合物（69%產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 2.21 min; m/z 二 21’ ΜΗ* ) 硝基苯 液中。 0.5 N 。因此 加到前 5 mL ) 且濾液 漸增之 的所欲 1 ( MH + -83- 200902017 參考實例8 [4- ( 3-羥基哌啶-1-基）苯基]胺 a ) 4- (3 -經基哌陡-1-基）硝基苯 將3-羥基哌啶鹽酸鹽（1.04 g, 7.57 mmol)和DIEA (1.32 mL，7.57 mmol)加到 4 -氟硝基苯（1 g, 7·09 mmol )的AcN ( 1 6 mL )溶液中。混合物被攪拌且回流1 8小時 。得到的混合物被冷卻至室溫且蒸發。因此所得之粗產物 在矽膠上使用極性漸增之己烷/EtOAc混合物沖提液予以 層析，得到1 . 1 5 g的所欲之化合物（5 1 %產率）。 b) 標題化合物 在類似於參考實例7段落b中所述程序之程序後，但 使用前段所得之化合物’得到定量產率之所欲化合物。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 3.06 min ; m/z = 193 ( MH + )0 在類似於參考實例8中所述程序之程序後，但在每一 案例中使用相對應的起始物，得到下面化合物： -84- 200902017 參考 實例 化合物名稱 起始物 HPLC 方法 tR(分鐘） m/z 8a [4- (3-第三丁氧基羰基胺基 吡咯啶-1-基）苯胺 3-第三丁氧基羰 基胺基吡咯啶 1 5.41 308 8b [4- (3-經基吡咯α定-1-基）苯 基服 3-羥基吡略啶 1 2.53 179 8c [4- (3_第三丁氧基羰基胺基 哌啶-1-基）苯基]胺 3-第三丁氧基羰 基胺基哌啶 1 6.67 292 8d [4· (3- (51)-淫基喷H疋-1-基 )苯基]胺 3-(幻-羥基哌 啶鹽酸鹽（1) 1 5.94 223 8e [4- (3- (i?)-經基_定-1-基 )苯基脈 3- (i〇 -羥基哌 啶鹽酸鹽（1) 1 5.94 223 8f [4-(順式-3,5-二甲基哌哄-1- 基）苯基]胺 順式-2,6-二甲基 哌哄 5 0.56 206 (1 )步驟b係如下面參考實例1 0段落b所述予以執行。 參考實例9 2-{4-[(5·) -3-羥基哌啶-1-基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼嗦 a) 4-漠-1-(3- (51)-蔑基峨淀-1-基）苯 在 0°C，將 NaN〇2(〇.133 g, 1.92 mmol)在 1.4 mL H2 0中的溶液緩慢加到參考實例8 d ( Ο · 3 7 g, 1 · 9 2 mm ο 1 ) 在8.2 mL HBr 48%的溶液中。混合物被攪拌15分鐘，和 -85- 200902017

被加到 CuBr ( 0.151 g，1·〇6 mmol)在 2.7 mL 溶液中。得到的混合物被攪拌和回流2小時。 的懸浮液被分佈在2N NaOH和乙酸乙酯之間 NaCl水溶液清洗’用Na2S04乾燥且濃縮至乾 之化合物（0.3 8 7 g, 84% )。 b ) 標題化合物 在類似於參考實例3段落b中所述程序之 使用前段所得之化合物取代5 _溴_ 2 _[ 4 第三 胺基）哌啶-1 -基]吡啶，得到所欲之化合物（ 〇 LC-MS (方法 1 ) : tR = 8.〇2 min ; m/z , 參考實例1 0 3- ( 4-胺基苯基）^丨（2_ (三甲基矽基 甲基】-1H-吡唑 a) 3_(4_硝基苯基）-l-[(2-(三甲基 基）甲基]-1 Η -吡唑 在Ar氛圍下和〇〇C，將2·(三甲基砂基 基氯化物（ 282 μί，1.59 mmol)加到3- (4 -硝 哩（200 mg，1.06 mmol )的 CHC13 ( 3 mL) 0,55 mL，3.18 mmol)的溶液中。得到的混合 HBr 48%的 因此所得到 。有機相用 。得到所欲 程序後，但 丁氧基羰基 7 1 %產率） :3 04 ( MH + )乙氧基） 咬基）乙氧 -乙氧基甲 基苯基）吡 和 DIE A ( 物在室溫攪 -86- 200902017 拌隔夜。加入水，和分離相。水相用CHC13萃取2次。結 合的有機相用Na2S〇4乾燥且濃縮至乾。因此所得之粗產 物在矽膠上使用極性漸增之己烷/EtOAc混合物沖提液予 以層析，得到定量產率之所欲化合物。 LC-MS ：(方法 1) : tR = 10.51 min; m/z = 320( MH+ )。 b) 標題化合物 將N a B Η 4 ( 1 7 5 m g , 4 · 6 2 m m ο 1 )加到前段所得之化合 物（3 5 0 mg, 1.08 mmol )和 N i C12 · 6 Η 2 Ο ( 1 0 4 m g， 044 mmol)的 MeOH/THF(27mL/14 mL)溶液中。得到的混 合物在室溫攪拌1小時。混合物被分佈在1N NaOH和乙 酸乙酯之間’和有機層用NaCl水溶液清洗和用Na2S04乾 燥。因此所得之粗產物在矽膠上使用極性漸增之己烷 /EtOAc混合物沖提液予以層析，得到定量產率之所欲化 合物。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 8.54 min ; m/z = 290 ( MH + 參考實例11 2-[2-甲氧基羰基_i-(4-甲苯醯基）磺醯基吡咯-4-基 卜4,4，5,5-四甲基- [1,3,2]二氧硼晡 a ) 4-碘-2-甲氧基羰基-1- ( 4-甲苯醯基）磺醯基吡 -87- 200902017 咯 將二乙基胺（5.7 mL，40.10 mmol) 基吡啶（ 0-245 g，2.00 mmol)、和對-甲 3 ( 3.823 g，20.05 mmol)加到 4 -碘-2-甲_ 4.5 76 g，18.3 mmol)在 50 mL 二氯甲烷 合物在室溫攪拌隔夜。溶液依序用IN HC1 水溶液、和NaCl飽和溶液清洗。有機層用 濃縮至乾。得到的粗產物在第三-丁基甲基 得到4 · 5 6 2 g ( 6 2 %產率）的標題化合物，其 b ) 標題化合物 將雙（頻哪醇根）二硼（1.25 g, 4.92 鉀（1_2 1 g, 12.34 mmol )和[1,1，-雙（二苯 二氯鈀（II) (0,20 g，0.245 mmol)加到菌 物（1.00 g，2.47 mmol)的 DMF(30 mL) 混合物在Ar-氛圍和95 °C受熱隔夜。混合衫 、蒸發溶劑’和殘留物用200 mL二乙酸设 浮液被過濾和蒸發至乾。因此所得之粗產衫 極性漸增之己烷/EtOAc混合物沖提液予 0 · 8 6 g的所欲之化合物（8 6 %產率）。 LC-MS (方法 5) tR = 2.95 min； m/z 參考實例12 二甲基胺 醯基磺醯基氯 基羰基吡略（ 的溶液中。混 、NaHC03 飽和 Na2S〇4乾燥且 醚中再結晶， 爲黃色固體。 mmol )、乙酸 基膦）二茂鐵] i段所得之化合 溶液中。反應 j被冷卻至室溫 f磨。得到的懸 丨在矽膠上使用 以層析，得到 = 405 ( MH+ ) -88- 200902017 4-(2-羥基-2-甲基丙基）苯基胺 a) 4-苯甲基氧基羰基胺基苯基乙酸乙酯 將氯甲酸苯甲酯（0.8 mL, 5.5 mmol)加到4 -胺 基乙酸乙酯（1.00 g, 5_5 mmol)和 Na2C〇3(〇.77 g mmol)的 H2〇: THF(l〇 mL: 3 mL)溶液中。混合 室溫攪拌隔夜。得到的混合物用二氯甲烷（5 0 mL ) 和被分佈在H20和二氯甲烷之間。有機相用Na2S04 且濃縮至乾。因此所得之粗產物在矽膠上使用極性漸 己烷/EtOAc混合物沖提液予以層析，得到1 · 1 g的所 化合物。 b) 4- (2-羥基-2-甲基丙基）苯基胺甲酸苯甲酯 在0°c，將溴化甲基鎂（12.2 mL, 3M於二*** 加到前段所得之化合物（1.1 g，3.53 7 mmol)的THF mL )溶液中。得到的混合物在室溫攪拌1小時，和得 懸浮液被蒸發至乾。因此所得之粗產物在矽膠上使用 漸增之己烷/EtOAc混合物沖提液予以層析，得到〇. 的所欲之化合物（8 2 %產率）。 c) 標題化合物 在類似於參考實例7段落b中所述程序之程序後 使用前段所得之化合物，得到定量產率之所欲化合物 LC-MS (方法 5) : tR = 1.19 min; m/z = 166 ( 基苯 ,7.2 物在 稀釋 乾燥 增之 欲之 中） (30 到的 極性 87 g ，但 MH + -89- 200902017 參考實例1 3 N-(3-胺基苯基）-N_甲基乙醯胺 a) N- ( 3-硝基苯基）-N-甲基乙醯胺 在Ar氛圍下，將乙醯氯（〇·33 mL，4_7 min〇l )、催 化量的 DMAP 和 DIEA ( 1.49 mL, 8.5 mmol)加到 3_硝基_ 7V-甲基苯胺（650 mg, 4.27 mmol)的 CH2C12 ( 1〇 mL)溶 液中。得到的混合物在室溫攪拌隔夜。得到殘留物用H2 〇 稀釋’分離相，且水相用CH2C12萃取。結合的有機相用 NazSO4乾燥且濃縮至乾。因此所得之粗產物直接用於下一 步驟。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.43 min ； m/z = 195 ( MH + b ) 標題化合物 在類似於參考實例7段落b中所述程序之程序後，但 使用前段所得之化合物，得到所欲之化合物（6 5 %產率） 〇 LC-MS (方法 5) · tR — 1.02 min ! m/z = 165 ( MH + )° 在類似於參考實例1 3中所述程序之程序後，但在每 一案例中使用相對應的起始物，得到下面化合物： -90- 200902017 參考 實例 化合物名稱 步驟a)試劑 HPLC 方法 tR (分鐘） m/z 13a iV- (3-胺基苯基）-Λ/·異丙 基乙醯胺 異丁醯氯 5 1.89 193 13b (3-胺基苯基）-TV-環丙 基乙醯胺 環丙烷羰基氯 5 1.38 191 參考實例14 2-[1-(甲橫醢基）-1好-吲噪-5-基】-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼嗦 a ) 5-溴-1-(甲磺醯基）-1H-吲哚 在Ar氛圍下，將擴酿基氯（0.88 mL，12.75 mmol ) 和 TEA (2.23 mL，15.3 mmol)加到 5-溴吲哚（1 g, 5.1 mmol )的THF ( 1 0 mL )溶液中。混合物在室溫攪拌隔夜 。得到的混合物被蒸發，和因此所得之粗產物直接用於下 一步驟。 LC-MS (方法 4) ·· tR = 3.30 min ； m/z = 276 ( MH + b) 標題化合物 在類似於參考實例3段落b中所述程序之程序後，但 使用前段所得之化合物取代5_溴·2_[4_ (第三丁氧基羰基 胺基）峨陡-1 -基]啦啶’得到所欲之化合物（5 6 %產率） -91 - 200902017 LC-MS (方法 4) : tR - 3.68 min ； m/z = 322 ( MH + 實例1 6-[6- ( 4-胺基哌啶-i•基）吡啶-3_基】·2_丨4- ( 4_N_味 咐）苯基]胺基-9丑-嚷玲 a) 6·[6-[4_ (第三丁氧基羰基）胺基哌啶-1-基]吡 陡-3-基】-2-氯-9-(四氫吡喃·2-基）-9丑-嘌玲 在類似於參考實例2中所述程序之程序後，但使用參 考實例3所得到的化合物取代2_氟-5_吡啶基硼酸，得到 所欲之化合物（9 3 %產率）。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 9.72 min ; m/z = 514 ( MH + b) 6-{6-[4-(第三丁氧基羰基）胺基哌啶-i-基i吡 啶-3-基}-2-[4- ( 4-N-味啉）苯基】胺基-9-(四氫吡喃-2-基 )_9丑-嘌呤 在Ar氛圍下和室溫，將第三-丁醇鈉（η mg，0.190 mmol) 、BINAP ( 7 mg, 〇.〇 1 〇 mmol )、Pd2 ( dba) 3 ( 16 mg，0.005 mmol )和[4- ( 4-N-味啉）苯基]胺（36 mg， 0.200 mmol)加到前段所得之化合物（7〇 mg, 0.136 mmol )的甲苯（1_75 mL)溶液中。反應混合物在1〇〇cC受熱 隔夜。其用EtOAc稀釋和用h2〇清洗3次。有機相用 -92- 200902017 N a2 S Ο 4乾燥且濃縮至乾。得到的粗產物在矽膠上使用極性 漸增之己烷/EtOAc混合物作爲沖提液予以層析，得到63 m g的所欲之化合物（7 1 %產率）。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 9.52 min ; m/z = 656 ( MH + c ) 標題化合物 在Ar氛圍下，前段所得的化合物（63 mg，0.09 mmol )和4M二噚卩山/HC1 ( g) ( 3 mL )混合物在燒瓶中混合。其 在室溫攪拌隔夜且濃縮至乾。得到的殘留物用1 N NaOΗ 清洗和用CHCh萃取。有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾 。所得到的粗產物在矽膠上使用極性漸增 CHCl3/MeOH/NH3混合物作爲沖提液予以層析，得到26 m g的所欲之化合物（5 8 %產率）。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 4 95 min ; m/z = 472 ( MH + )° 在類似於實例1中所述程序之程序後，但在每一案例 中使用相對應的起始物，得到這些化合物： -93- 200902017 實例 化合物名稱 步驟a) 試劑 步驟b) 試劑 HPLC 方法 tR (分勤 m/z la 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-(4-甲磺醯 基苯基)胺基-9H-嘿哈 參考實例3 (4-甲擴醯 基苯基)胺 --- 1 4.72 465 lb 2-(4-乙醯胺基苯基）胺 基-6-[6-(4-胺基岐卩疋-1 _ 基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 參考實例3 #-(4-胺基 苯基）乙醯 胺 1 4.41 444 lc 2-(4-乙醯基苯基)胺基-6-[6-(4-胺基哌啶-1-基)吡 啶-3-基]-9H-嘌呤 參考實例3 4’-胺基苯 乙酮 1 5.23 429 Id 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 批D定-3-基]-2_(4-甲基硫 基苯基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 (4-甲基硫 基苯基厳 1 6.21 433 le 6-[4-(4-乙醯基-[1，4]二氮 咩-1-基)苯基]-2-(2-噻唑 基)胺基-9H-嘌呤 參考實例4 2-胺基噻唑 1 5.56 435 If 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） D比陡-3-基]-2-(4-甲氧基 甲基苯基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 4-胺基苯甲 醇 1 5.42 431 ig 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 口比陡-3 ·基]-2-(4-趨基本 基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 4-胺基酚 、---- 1 4.49 403 lh 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 口比陡-3-基]-2-(4-二氣甲 磺醯基苯基)胺基-9H-嘌 呤 參考實例3 (4-三氟甲 磺醯基苯基 )胺 1 7.00 519 li 6-[6-(4-胺基脈陡-1 -基） 吡啶-3-基]-2-(4-氰基苯 基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 4-胺基苯腈 1 5.55 412 Ij 6-[6-(4-胺基峨卩定-1 -基） 吡啶-3-基]-2-[3-(l-哌啶 基)苯基]胺基-9H-嘌呤 參考實例3 [3-(1-哌啶 基)苯基]胺 1 6.63 470 -94- 200902017 lk 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 口比 D定-3-基]-2-[4-(l -峨 D疋 基)苯基]胺基-9H-嗓啥 參考實例3 [4-(1-哌啶 基)苯基]胺 3 3.41 470 11 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-(4-苯甲醯 基苯基)胺基-9H-嘿ϋ令 參考實例3 4-胺基二苯 基酮 1 6.59 491 lm 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-[4-(2-羥基 乙基)苯基]胺基-9Η-嘿呤 參考實例3 2-(4-胺基苯 基)乙醇 1 4.71 431 In 6- [6-(4-胺基峨Π疋-1 -基） 吡啶-3-基]-2-[4-(4-甲基 哌哄-1-基）苯基]胺基-9H-嘌呤 參考實例3 [4-(4-甲基 哌哄-1-基） 苯基厳 3 2.80 485 lo 6-[6-(4-胺基喊D疋小基） 吡啶-3-基]-2-(3_曱磺醯 基苯基)胺基_9H-嘿哈 參考實例3 (3-甲磺醯 基苯基)胺 1 4.34 465 ip 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 耻D定-3 -基]-2- [3 -(4-卩比D疋 基)苯基]胺基-9H-嗓玲 參考實例3 [3-(4-吡啶 基)苯基]胺 1 5.79 464 iq 2-(3-乙醯胺基苯基）胺 基-6-[6-(4-胺基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 參考實例3 AK3-胺基 苯基）乙醯 胺 1 4.67 444 lr 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） D比D疋-3-基]-2-(3-甲基礦 醯胺基苯基)胺基-9H-嘌 呤 參考實例3 AK3-胺基 苯基）甲基 磺醯胺 1 4.81 480 Is 6-[6-(4-胺基呢卩疋-1 -基） 耻¢£-3-基]-2-(3-胺基擴 醯基苯基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 3-胺基# 第三丁基苯 磺醯胺 1 4.50 466 it 6-[6-(4-胺基脈D疋-1 -基） 口比陡_3 -基]-2-(4-胺基礦 酸基苯基)胺基-9H-嚷哈 參考實例3 4-胺基-iV- 第三丁基苯 磺醯胺 1 4.39 466 lu 6-[6-(4-胺基岐D疋-1 -基） 啦Π定-3-基]-2-(3-甲基硫 基苯基)胺基-9H-嘿玲 參考實例3 (3-甲基硫 基苯基)胺 1 6.23 433 -95- 200902017 lv 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2·(3-苯甲醯 基苯基)胺基-9Η-嚷口令 參考實例3 3_胺基二苯 基酮 1 6.66 491 lw 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-(3-苯甲基 氧基苯基)胺基-9H-嘿玲 參考實例3 (3_苯甲基 氧基苯基） 胺 1 7.36 493 lx 6·[6-(4-胺基哌啶小基） D比陡-3·基]-2-(3-苯基胺 基苯基)胺基-9H-嘿哈 參考實例3 (3_苯基胺 基苯基)胺 1 6.76 478 iy 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 啦陡-3 -基]-2- [4-( 1 · P质哄 基)苯基服基-9H-嘌呤 參考實例3 [4-(1-呢哄 基_]胺 3 2.50 471 lz 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 啦口疋-3-基]-2-[3-(l-峨哄 基)苯基]胺基-9H-嚷H令 參考實例3 [3-(1-哌哄 基)苯基服 1 5.86 471 laa 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-(3,4,5-三甲 氧基苯基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 (3,4,5-三甲 氧基苯基） 胺 1 5.30 477 lab 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡陡-3-基]-2-(3,4-二甲氧 基苯基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 (3,4-二甲氧 基苯基)胺 1 5.08 447 lac 6-[6-(4_胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-[3-(况尽二 甲基胺基磺醯基)苯基] 胺基-9H-嘌呤 參考實例3 4-胺基-A^V-二甲基 胺基苯磺醯 胺 1 5.54 494 lad 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-{3-[ΛΗ2-羥 基乙基)胺基磺醯基]苯 基}胺基-9Η-嘌呤 參考實例3 參考實例7 1 4.58 510 lae 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-[3-(7V-甲基 胺基磺醯基)苯基]胺基-9H-嘌呤 參考實例3 3-胺基-jV-甲基苯磺醯 胺 1 4.98 480 ——^ -96- 200902017 laf 6-[6-(4-胺基峨D定-1 -基） 吡啶-3-基]-2-[4-(iV-甲基 胺基磺醯基)苯基]胺基-9H-嘌呤 參考實例3 4-胺基-Λ/_-甲基苯磺醯 胺 1 4.91 480 lag 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-(3,5-二甲氧 基苯基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 (3,5-二甲氧 基苯基)胺 1 5.81 447 lah 6- [6-(4-胺基峨U疋-1 -基） 吡啶-3-基]-2-[4-(l,l-二 酮基硫味啉-4-基)苯基] 胺基-9H-嘌呤 參考實例3 [4-(1,1-二 嗣基硫味 啉-4-基)苯 基]胺 1 4.83 520 lai 6-[6-(4-胺基脈U定-1 -基） 毗啶-3-基]-2-[4-(7V,iV-二 乙基胺基)苯基]胺基-9H-嘌呤 參考實例3 [4-(N,N-二 乙基胺基） 苯基]胺 1 6.62 458 laj 6-[6-(4-胺基峨卩疋-1 -基） 吡啶-3-基]-2-{4-[ΛΑ-(2-羥 基乙基)胺基磺醯基]苯 基}胺基-9Η-嘌呤 參考實例3 4-胺基# (2-羥基乙 基）苯磺醯 胺 1 4.49 510 lak 6-[6-(4-胺基脈D疋-1 -基） 口比口疋-3_基]-2-(3-氨基苯 基)胺基-9Η-嘌呤 參考實例3 3-胺基苯腈 1 5.85 412 lal 2-(4-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(1Η-吲哚-5-基)-9H- 嘌呤 5_昭陳基砸 酸 3-胺基 第三丁基苯 磺醯胺 4 2.13 406 lam 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-(3-苯甲基 苯基)胺基-9H-嘌呤 參考實例3 (3-苯甲基 苯基)胺 1 7.34 477 lan 6-[6-(4-胺基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-[4-(3-羥基 哌啶-1-基）苯基]胺基-9H-嘌呤 參考實例3 參考實例8 1 4.88 486 lao 2-(3-乙醯基苯基)胺基-6-[6-(4-胺基峨卩定-1-基)D比 啶-3-基]-9H-嘌呤 參考實例3 3’-胺基苯 乙酮 1 5.37 429 -97- 200902017 lap 6-[4-(4-乙醯基-[1，4]二氮 晔-1-基)苯基]-2-(3,4-伸 甲基_氧基苯基)胺基_ 9H-嘌呤 參考實例4 (3,4-伸甲基 二氧基苯基 )胺 1 6.69 472 laq 6-[4-(4-乙醯基-[1，4]二氮 哗-1-基）本基]-2-[4-(峨 啶-3-基)苯基]胺基-9H- 嘌呤 參考實例4 iV-第三丁氧 基幾基-3_ (4-胺基苯 基)哌啶 1 5.41 511 lar 6-[4-(4-乙醯基-[1，4]二氮 晔-1-基)苯基]-2-[4-(3-胺 基吡咯啶-1-基)苯基]胺 基_9H-嘌呤 參考實例4 參考實例 8a 1 5.26 512 las 6-[4-([1,4]二氮咩-1-基） 苯基]_2-[4-(4-N-味啉)苯 基]胺基-9H-嘌呤 參考實例5 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 1 5.67 471 lat 6-[4-(4-乙醯基-[1,4]二氮 晔-1-基)苯基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9H-嘌呤 參考實例4 [4-(4-N-味 啉)苯基服 1 5.91 513 lau 6-[4-(4-乙醯基-[1，4]二氮 畔-1-基)本基]-2-[4-(3-經 基哌啶-1-基)苯基]胺基-9H-嘌呤 參考實例4 參考實例8 1 5.62 527 lav 2-(3-乙醯基苯基)胺基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯 基硼酸 3’-胺基苯 乙酮 4 2.90 360 law 6-[4-(4-乙醯基-[1,4]二氮 咩-1-基)苯基]-2-(3-吡啶 基)胺基-9H-嘌呤 參考實例4 3-胺基吡啶 1 5.21 429 lax 6-[4-(4-乙醯基-[1,4]二氮 晔-1-基)苯基]-2-(4-吡啶 基)胺基-9H-嘌呤 參考實例4 4-胺基耻啶 1 5.10 429 lay 2-(4-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(3-三氟甲基苯基)-9H-嘌呤 3-三氟甲基 苯基硼酸 4-胺基善 第三丁基苯 磺醯胺 4 3.85 435 -98- 200902017 laz 2-(4-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯 基硼酸 4-胺基# 第三丁基苯 磺醯胺 4 2.33 397 lba 2-(4-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(3-氯苯基)-9H-嘌呤 3-氯苯基硼 酸 4-胺基# 第三丁基苯 磺醯胺 4 2.68 401 lbb 6·[6·(4-胺基脈U疋-1 -基） 口比D疋-3-基]-2-(2-甲基苯 並噚唑-6-基]胺基-9H-嘌 呤 參考實例3 6-胺基-2-甲 基苯並曙哩 1 4.93 442 lbc 6-[4-(iV-乙醯基）胺基苯 基]-2-(3-胺基磺醯基苯 基)胺基-9H-嘌呤 6-[4-(#-乙 醯基)胺基 苯基]硼酸 3-胺基# 第三丁基苯 磺醯胺 4 1.92 424 lbd 2-[4-(3-羥基耻咯啶-1-基 )苯基]胺基-6-(3-甲氧基 苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯 基硼酸 參考實例 8b 4 2.12 403 lbe 2-(3-苯基胺基苯基）胺 基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯 基硼酸 (3-苯基胺 基苯基)胺 4 3.42 409 lbf 2-[4-(3-胺基吡咯啶-1-基 )苯基]胺基-6-(3-甲氧基 苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯 基硼酸 參考實例 8a 4 1.72 402 lbg 2-[4-(3-羥基哌啶-1-基） 苯基]胺基-6-(3-甲氧基 苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯 基硼酸 參考實例8 4 1.73 417 lbh 2-(3-苯基胺基苯基）胺 基-6-(3-三氟甲基苯基)-9H-嘌呤 3-三氟甲基 苯基硼酸 (3-苯基胺 基苯基)胺 4 3.88 447 lbi 2-(3-苯基胺基苯基）胺 基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌 呤 3-噻吩硼酸 (3-苯基胺 基苯基)胺 4 3.37 385 Ibj 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯 基硼酸 3-胺基善 第三丁基苯 磺醯胺 4 2.38 397 -99- 200902017 lbk 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(3-三氟甲基苯基)-9H-嘌呤 3-三氟甲基 苯基硼酸 3-胺基-iV-第三丁基苯 磺醯胺 4 2.87 435 lbl 6-(lH-D 引哄-5-基)-2-(3-苯 基胺基苯基)胺基-9H-嘌 呤 5-D引卩朵基棚 酸 (3-苯基胺 基苯基)胺 4 3.05 418 lbm 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌 呤 3-噻吩硼酸 3-胺基-iV-第三丁基苯 磺醯胺 4 2.25 373 lbn 6-(2,5-二氟苯基)-2-(3-苯 基胺基苯基)胺基-9H-嘌 呤 2,5-二氟苯 基硼酸 (3-苯基胺 基苯基)胺 4 3.22 415 lbo 6-(3-甲磺醯基苯基)-2-(3-苯基胺基苯基)胺基-9H-嘌呤 3-甲磺醯基 苯基硼酸 (3-苯基胺 基苯基)胺 4 3.15 457 lbp 6-[4-(iV-乙醯基)胺基苯 基]-2-(3-苯基胺基苯基） 胺基-9H-嘌呤 6-[4得乙 醯基)胺基 苯基]硼酸 (3-苯基胺 基苯基)胺 4 2.85 436 lbq 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(3-甲磺醯基苯基)-9H-嘌呤 3-甲磺醯基 苯基硼酸 3-胺基# 第三丁基苯 磺醯胺 4 2.12 445 lbr 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-{4-[(S)-3-經基脈D疋_ 1-基]苯基}-9H-嘌呤 參考實例9 3-胺基善 第三丁基苯 磺醯胺 1 5.44 466 lbs 2-[3-(胺基磺醯基)苯基] 胺基-6-(4-(甲基胺基羰 基)苯基)-9H-嘌呤 4-(甲基胺 基羰基)苯 基硼酸 3-胺基苯磺 醯胺⑴ 5 1.29 424 lbt 2-[3-(乙醯基胺基)苯基] 胺基-6-(4-(環丙基胺基 羰基)苯基)-9H-嘌呤 4-(環丙基 胺基羰基） 苯基硼酸 ΛΦ-胺基 苯基）乙醯 胺⑴ 5 1.48 428 Ibu 2-[3-(乙醯基胺基)苯基] 胺基-6-(3-胺甲醯基)苯 基-9H-嘌呤 3-胺甲醯基 苯基硼酸 ΛΚ3-胺基 苯基）乙醯 胺⑴ 5 1.31 388 -100- 200902017 lbv 2-[3-(胺基磺醯基)苯基] 胺基-6-(3-胺甲醯基)苯 基-9H-嘌呤 3-胺甲醯基 苯基硼酸 3-胺基苯磺 醯臌1) 5 1.26 410 lbw 6-(3-胺甲醯基)苯基-2-[4-(4-N-味琳)苯基]胺基-9H-嘌呤 3-胺甲醯基 苯基硼酸 [4-(4-N-味 啉)苯基服 ⑴ 5 1.47 416 Ibx 6-(3-胺甲醯基）苯基-2-[4-(2-羥基乙基)苯基]胺 基-9H-嘌呤 3-胺甲醯基 苯基硼酸 4-(2-經基乙 基）苯基胺 ⑴ 5 1.33 375 lby 6-(3-胺甲醯基)苯基-2-[4-(2-羥基乙基)磺醯基 苯基]胺基-9H-嘌呤 3-胺甲醯基 苯基硼酸 參考實例 7(1) 5 1.23 454 lbz 2-[4-(2-羥基乙基)磺醯基 苯基]胺基-6-(噻吩-3-基 )-9H-嘌呤 3-噻吩硼酸 參考實例 7(1) 5 1.61 417 lea 6-(3-胺甲醯基）苯基-2-[4-(4-甲基哌哄-1-基)苯 基]胺基-9H-嘿哈 3-胺甲醯基 苯基硼酸 [4-(4-甲基 哌哄-1-基） 苯基：!胺⑴ 5 1.37 429 leb 6-(4-乙醯基胺基)苯基-2-(4-甲基-3-胺基磺醯基苯 基)胺基-9H-嘌呤 4-(乙醯基 胺基)苯基 硼酸 2-甲基-5-胺 基苯磺醯 胺 4 2.05 438 lee 6-(4-乙醯基胺基)苯基-2-(4-甲氧基-3-胺基磺醯基 苯基)胺基-9H-嘌呤 4-(乙醯基 胺基)苯基 硼酸 5-胺基-2-甲 氧基苯磺 醯胺 4 1.87 454 led 6-(4-乙醯基胺基)苯基-2-(3-甲基胺基擴醯基苯基） 胺基-9H-嘌呤 4-(乙醯基 胺基)苯基 硼酸 3-胺基-7V- 甲基苯磺 醯胺 4 2.15 438 lee 6-(3-胺甲醯基)苯基-2-[3-(吡咯啶-1-基甲基)苯 基]胺基-9H-嘿呤 3-胺甲醯基 苯基硼酸 3-(吡咯啶-1-基甲基） 苯胺⑴ 5 1.35 451 lef 6-(3-甲磺醯基)苯基-2-(4-甲氧基-3-胺基磺醯基 苯)胺基-9H-嘌呤 3-(甲磺醯 基)苯基硼 酸 5-胺基-2-甲 氧基苯磺醯 胺⑴ 4 2.12 475 -101 - 200902017 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺 4善(二甲 3-胺基苯磺 leg 基-6-(4-二甲基胺基苯基 基胺基)苯 醯胺 5 1.74 410 )-9H-嘌呤 基硼酸 (1) 2-[3-(乙醯基胺基)苯基] 3·(甲基硫 尽(3-胺基 Ich 胺基6-(3-甲基硫基苯基 基)苯基硼 苯基）乙醯 5 1.90 391 )-9H-嘌呤 酸 胺 2-[4-(3-⑻-羥基哌啶-1- 3-(甲基硫 參考實例 lei 基)苯基]胺基-6-(3-甲基 基)苯基硼 8e 1 7.16 433 硫某苯某)-9H-曝哈 酸 (1) 2-(3-胺基磺醯基)苯基胺 4_(甲基硫 3-胺基苯磺 Icj 基-6-(4-甲基硫基本基)- 基)苯基硼 醯胺 1 6.72 413 9H-嘌呤 酸 (1) 2-[3-(乙醯基胺基)苯基] 3-(甲磺醯 AK3-胺基 苯基）乙醯 胺 ⑴ lek 胺基6-(4-甲磺醯基)苯 基)苯基硼 5 1.45 423 基-9H-嘌呤 酸 2-[(4-哌啶-3-基)苯基]胺 4-(N-第三 丁氧基羯基 哌啶-3-基） lei 基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌 呤 3-噻吩硼酸 4 1.72 377 苯基胺 1cm 2-(4-羥基乙基苯基）胺 基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌 呤 3-噻吩硼酸 2_(4_胺基苯 基)乙醇 4 2.37 338 6-[4-(iV-乙醯基)胺基苯 4-(iV-乙醯 3,4-二甲氧 基苯基胺 len 基]_2-(3,4-二甲氧基苯基 基)胺基苯 4 2.15 405 )胺基-9H-嘌呤 基砸酸 2-[3-(乙醯基胺基)苯基] 3-(甲磺醯 Λφ-胺基 lco 胺基-(3-甲磺醯基)苯基- 基)苯基硼 苯基）乙醯 4 2.23 423 9H-嘌呤 酸 胺 2-(3-經基本基）肢基-6- 3-(甲擴醯 lep (3-甲磺醯基)苯基-9H-嘌 基)苯基硼 3-羥基苯胺 4 2.27 382 呤 酸 -102- 200902017

Icq 2-[4-(l,l-__嗣基硫味咐-4-基)苯基]胺基-6-(3-甲 磺醯基)苯基-9H-嘌呤 3-(甲擴醯 基)苯基硼 酸 [4-(1,1-二 嗣基硫味 啉-4-基）苯 基服 4 2.33 499 lcr 2-(3,4-二甲氧基苯基)胺 基-6-(3-甲磺醯基)苯基-9H-嘌呤 3-(甲磺醯 基)苯基硼 酸 3,4-二甲氧 基苯基胺 4 2.48 426 lcs 6-[4-(iV-乙醯基)胺基]苯 基-2-[4-(l，l-_•醒基硫味 啉-4-基）苯基]胺基-9H- 嘌呤 4-(^-乙醯 基)胺基苯 基硼酸 [4-(1，1-二 嗣基硫味 啉-4-基）苯 基]胺 4 2.07 478 let 2-[(4-經基乙基)苯基)]胺 基-6-(3-甲磺醯基)苯基-9H-嘌呤 3-(甲磺醯 基)苯基硼 酸 2-(4-胺基苯 基)乙醇 4 2.22 410 leu 6-(3-甲磺醯基)苯基_2_ (3-硝基苯基)胺基-9H-嘌 呤 3-(甲磺醯 基)苯基硼 酸 3-硝基苯基 胺 4 2.93 411 lev 6-[4-(二甲基胺基)]苯基-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺 基-9H-嘌呤 4-(二甲基 胺基)苯基 硼酸 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 5 2.00 416 lew 2-[(3-乙氧基羰基)苯基] 胺基-6-(3-甲磺醯基)苯 基-9H-嘌呤 3-(甲磺醯 基)苯基硼 酸 3-胺基苯甲 酸乙酯 4 3.02 438 lex 6-(4-iV-甲基胺基)苯基-2-[4-(4-N-味琳)苯基]胺基-9H-嘌呤 iV-第三丁氧 基鑛基_·^ν~ 甲基胺-4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二酮基硼 唓-2菊苯 胺 [4-(4-N-味 啉讎]胺 4 1.90 402 ley 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-(4-胺甲醯基苯基） 9H-嘌呤 4-胺甲醯基 苯基硼酸 3-胺基苯磺 醯胺 (1) 5 1.13 410 -103- 200902017 lcz 2-[(3-氟-4-甲氧基)苯基] 胺基-6-(3-甲磺醯基)苯 基-9H-嘌呤 3-(甲磺醯 基)苯基硼 酸 3-氟-4-甲氧 基苯胺 ⑴ 4 2.77 414 Ida 6-(3-甲磺醯基)苯基-2-[(4-哌哄-1-基）苯基]胺 基-9H-嘌呤 3-(甲磺醯 基)苯基硼 酸 4-[4-第三丁 氧基羰基哌 哄-1-基]苯 基胺 4 1.63 449 ldb 6-[4-(私乙醢基)胺基]苯 基-2-[(3-吡咯啶-1-基甲 基）苯基]胺基-9H-嘌呤 4-(N-ZM 基麟苯 基硼酸 3-(吡咯啶-1-基甲基） 苯胺 (1) 4 1.53 428 ldc 6-(3-甲磺醯基)苯基-2-[(3-吡略啶-1-基甲基)苯 基]胺基-9H-嘿Π令 3，(甲礎酸 基)苯基硼 酸 3-(吡咯啶-1-基甲基） 苯胺 ⑴ 4 1.63 449 ldd 6-(3-甲磺醯基)苯基-2-[3-(2-姐咯啶基)苯_胺 基-9H-嘌呤 3-(甲磺醯 基)苯基硼 酸 第三丁氧 基羰基-2-(3-胺基苯 基)吡咯啶 (1) 4 1,42 435 lde 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺 基-6-[1-(甲磺醯基)-1払 眄_-5-基]-9/f-嘌呤 參考實例 14 3-胺基苯磺 醯胺 ⑴ 4 2.55 484 (1)於lx落b中’使用2當量K2C〇3取代NaOiBu,使用 0.1當量的X-Phos取代BINAp ,和使用第三丁 實例2 6-[6- ( 4-乙醯基【14】二氮咩基）吡啶·3_基】_2_[4_ (4-N-味咐）苯基]胺基_9及_嘌玲 -104- 200902017 a) 6-[6- ( 4-乙醯基丨1，4】二氮晔-1·基）吡啶_3_基】_ 2-氯-9-(四氫吡喃-2-基）-9丑-嘌呤 將乙醯基局贩哄（0.51 g，3.59 mmol)加到參考實 例 2(0.30 g，0.89 mmol)和 DIEA (0.47 mL，2.69 mmol )的n-BuOH(25 mL)溶液中。混合物在120°C受熱18 小時。容許其被冷卻' 和被濃縮至乾。得到的粗產物在矽 膠上使用極性漸增之己烷/EtOAc混合物作爲沖提液予以 層析，得到0.26 g的所欲之化合物（63%產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 7.24 min; m/z = 456 (MH + b) 6-[6-(4-乙醯基[1，4】二氮咩-1-基）吡啶-3-基]-2-[4- ( 4-N-味啉）苯基]胺基-9-(四氫吡喃-2-基）-9好-嘌 呤 在類似於實例1段落b中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到所欲之化合物（7 6 %產率）。 LC-MS (方法 2) : tR = 2.55 min ； m/z = 598 ( MH + c ) 標題化合物 在類似於實例1段落c中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到寶例的標題化合物（5 3 %產率） 〇 LC-MS (方法 1) · tR = 4.34 min; m/z = 514 (MH + -105- 200902017 在類似於實例2中所述程序之程序後，但在每一案例 中使用相對應的起始物，得到這些化合物： 實例 化合物名稱 步驟a) 試劑 步驟b) 試劑 HPLC 方法 tR (分鐘） m/z 2a 6-[6-(3-經基脈陡-1-基) 啦B疋-3-基]-2-(3-苯基 胺基苯基)胺基-9i/-嘌 呤 3-羥基哌啶鹽 酸鹽 (3-苯基胺 基苯基厳 1 7.45 479 2b 6-[6-(4-乙醯基[1，4]二 氣畔-1-基)口比Π疋-3-基]_ 2-(3-苯基胺基苯基)胺 基-9//-嘌呤 乙醯基高哌 哄 (3-苯基胺 基苯基)胺 1 7.07 520 2c 6-[6-(4_ 乙醯基[1，4]二 氮哗-1-基)耻11 定-3-基]-2-[4-(3-趨基喷卩疋·1·基） 苯基]胺基-9/f-嘌呤 尽乙醯基高哌 哄 參考實例 8 1 5.35 528 2d 6-[6-(4-乙醯基[1,4]二 氮畔-1-基)Π比H定-3-基]-2-(3-乙氧基苯基)胺基-9//-嘌呤 iV-乙醯基高哌 哄 (3-乙氧基 苯基厳 1 6.69 473 2e 2-[4-(3-羥基哌啶-1-基） 苯基]胺基-6-[6-(3-羥 基哌陡-1-基)吡啶-3-基 ]-9ίί-嘌呤 3-羥基哌啶鹽 酸鹽 參考實例 8 3 3.58 487 2f 6-[6-(3-羥基哌啶-1-基) 吡啶-3-基]-2-[4-(4-Ν-味啉)苯基]胺基-9/ί-嘌 呤 3-羥基哌啶鹽 酸鹽 [4-(4-N-味 啉）苯基] 胺 3 4.20 473 -106- 200902017 2g 6-[6-(3-胺基哌啶-1-基) 吡啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌 呤 3-於第三丁氧 基羰基胺基哌 啶 [4-(4-N-味 啉）苯基] 胺 3 3.90 472 2h 6-[6-(3-胺基哌啶-1-基) 吡啶-3-基]-2-(3-乙氧 基苯基)胺基-9//·嘌呤 3-iV-第三丁氧 基羰基胺基哌 淀 (3-乙氧基 苯基)胺 1 6.52 431 2i 6- [6-(3 -胺基峻陡-1 -基) 吡啶-3-基]-2-(3-苯基 胺基苯基)胺基-9/ί-嘌 呤 3-iV-第三丁氧 基羰基胺基哌 U定 (3-苯基胺 基苯基)胺 1 7.13 478 2j 6_[6-(3 -胺基峨旋-1 -基) 吡啶-3-基]-2-[4-(3-羥 基哌啶-1-基)苯基]胺 基-9//-嘌呤 3-iV-第三丁氧 基羰基胺基哌 啶 參考實例 8 1 5.16 486 2k 6-[6-(4-乙醯基[1,4]二 氮晔-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-胺基磺醯基苯基） 胺基-9//-嘌呤 7V-乙醯基高哌 哄 3-胺基-iV- 第三丁基 苯磺醯胺 1 4.93 508 21 2- (3-乙氧基苯基厳基-6- [6-(哌讲-1 -基)U比U定- 3- 基]-9if-嘌呤 iV-第三丁氧基 羰基哌畊 (3-乙氧基 苯基)胺 1 6.18 417 2m 2-(3-胺基磺醯基苯基） 胺基-6-[6-(哌哄-1-基） 吡啶-3-基]-9//-嘌呤 尽第三丁氧基 羰基哌畊 3-胺基-7V-第三丁基 苯磺醯胺 1 4.27 452 2n 2_(3_苯基胺基苯基)胺 基-6-[6-(哌哄-1-基)吡 啶-3-基]-9//-嘌呤 第三丁氧基 «峨哄 (3-苯基胺 基苯基)胺 1 6.81 464 2o 6-[6-(4-甲基脈哄-1 -某) D比 II疋 _3·基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌 呤 尽甲基哌哄 [4-(4-N-味 啉）苯基] 胺 4 1.37 472 2p 6-(6-環己基胺基吡陡-3-基)-2-[4-(4-N-味琳） 苯基]胺基1嘌呤 環己基胺 [4-(4-N-味 啉）苯基] 胺 4 1.90 471 -107- 200902017 2q 2-[4-(4-N-味啉）苯基] 月安基-6-[6-(暇拼-1-基） 吡啶-3-基]-9F-嘌呤 尽第三丁氧基 羰基哌哄 [4-(4-N-味 啉）苯基] 胺 4 1.35 458 2r 2-(3-胺基磺醯基苯基) 胺基-6-[6-(iV-甲基丙基 胺基)吡啶-3-基]-9//-嘌 呤 iV-甲基丙基胺 3-胺基苯 磺醯胺 0) 5 1.90 439 2s 2-(3-乙醯基胺基苯基） 胺基-6-[6-(iV-甲基丙基 胺基)吡啶-3-基]-9乐嘌 呤 iV-甲基丙基胺 ΛΚ3-胺基 苯基)乙醯 胺 5 1.89 417 2t 2-(3-乙醯基胺基苯基） 胺基-6·[6-(4-羥基哌 D定-1-基）卩比卩定·3-基]-9//-嘌呤 4-羥基哌啶 (2) ΛΚ3-胺基 苯基)乙醯 胺 4 1.5 445 2u 2-(3-乙醯基苯基)胺基-6-[6-(4-羥基哌D定-1-基） 吡啶-3-基]-9/f-嘌呤 4-羥基哌啶 (2) 3’-胺基苯 乙酮 (1) 4 1.75 430 2v 2-(3-胺基磺醯基苯基） 胺基·6-[6-(4-羥基哌 啶-1-基）吡啶-3-基]-9//-嘌呤 4-羥基哌啶 3-胺基苯 磺醯胺 (1) 4 1.47 467 2w 6-[6-(3-運基哌n定-1-基） 吡啶-3-基]-2-[4-(pyrazol-3-yl)苯基]胺 基-9//-嘌呤 3-羥基哌啶鹽 酸鹽 參考實例 10(3) 4 167 454 (1)使用2當量的K2C〇3取代NaOiBu，使用0.1當 量的X-Phos取代BINAP，和使用第三丁醇取代甲苯。 (2)使用乙醇取代正丁醇。 (3 )需要額外的去保護步驟：段落c所得產物（丨eq )的THF ( 10 mL)溶液加入4.8 eq.的1M TBAF溶液。 反應被回流5小時，和因此所得之混合物被分佈在h20和 二氯甲烷之間。有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾。因此 所得之粗產物在矽膠上使用極性漸增之C H C13 : M e ◦ Η ·_ ΝΗ3混合物作爲沖提液予以層析，提供所欲之化合物。 -108- 200902017 實例3 6-【6- ( 4-乙醯基哌哄_；!_基）吡啶-3_基]-2- ( 3-苯基胺 基苯基）胺基-9F-嘌呤 在Ar讯圍下和0°C，將乙酸肝（5_58 μΐ^，0.06 mmol )加到實例 2n ( 24.90 mg，0.05 mmol )的 CH2C12 ( 0.50 mL)和ΤΕΑ( 11_22 μί5 0.08 mmol)溶液中。得到的混合 物在室溫攪拌1小時。加入水，和分離相。水相用CH2C12 萃取2次。結合的有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾。所 得到的粗產物在矽膠上使用1 0% EtOAc/MeOH作爲沖提液 予以層析，提供1 6 · 4 m g的實例標題化合物（6 0 %產率） 〇 LC-MS (方法 1) : tR = 6.82 min; m/z = 506 (MH + )° 在類似於實例3中所述程序之程序後，但在每一案例 中使用相對應的起始物，得到這些化合物： 實例 化合物名稱 起始物 hplc 方法 tR (分鐘） m/z 3a 6-[6- (4-乙醯基哌卩井-1-基）吡 啶-3-基]-2- (3-乙氧基苯基）胺 基-9ii-嘌呤 實例21 1 6.40 459 3b 6-[6- (4-乙醯基哌哄-1-基）吡 陡-3-基]-2- (3-胺基磺醯基苯基 )胺基-9//-嘌呤 實例2m 1 4.75 494 實例4 -109- 200902017 6-[6-(4 -胺基哌啶-1-基）吡啶-3-基]-2-[3-(4-N -味 啉）苯基]胺基-9好_嘌呤 a ) 6-羥基-2-[3- ( 4-N-味啉）苯基]胺基-9丑_嘌呤 將[3- ( 4-N-味啉）苯基]胺（0.86 g，4_87 mmol )加到 2-溴次黃嘌呤（0.50 g，2_32 mm〇i)的2-甲氧基乙醇（6 mL )和H20 ( 5 mL )的溶液中。混合物在1 20°C受熱1 8 小時。其被冷卻’和加入H2〇 ( 20 mL )。沈澱的白色固 體經由過濾而分離且在真空下乾燥。得到0.7 1 g的所欲之 化合物（9 9 %產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 3.62 min; m/z = 313 (MH + b) 6-氯-2-[3- ( 4-N-味啉）苯基】胺基-9/Γ-嘌呤 在Ar氛圍下，前段所得之化合物（0.71 g，2,30 mmol )、P0C13 (5.5 mL)和見#-二甲基苯胺（0.70 mL)在燒 瓶中混合。混合物被回流1小時。其被冷卻，和在0°C， 混合物加入H20。加入乙酸鈉直到PH = 4。沈澱的白色固 體經由過濾而分離且在真空加熱器中乾燥。得到0,46 g所 欲之化合物（61 %產率）。 LC-MS (方法 2) ： tR = 2.13 min ； m/z -331( MH + )° c) 6-氯-2-[3- ( 4-N-味啉）苯基]胺基 -9-(四氫吡 -110- 200902017 喃-2-基）-9/Γ -曝哈 μ μ #考實例1中所述程序之程序後，但使用前 段所得之化合物’得到041 g所欲之化合物（71%產率） 0 L C - M S (方1 \ . , 佐 1) ' = 7.34 min ； m/z = 415 ( ΜΗ d) 6·[6·[4-(第三丁氧基羰基）胺基哌啶-卜基]吡 啶-3-基】-2-[3- ( 4_n_味啉）苯基】胺基9-(四氫吡喃_2_基 )-9丑-嘌呤 在類似於貫例1段落a中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到所欲之化合物（5 〇 %產率）。 LC-MS (方法 〇 : tR = 7.67 min; m/z = 656 (MH4 e ) 標題化合物 在類似於實例1段落c中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到實例的標題化合物（8%產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 5.52 min; m/z = 472 (MH + )° 在類似於實例4中所述程序之程序後，但在每一案例 中使用相對應的起始物’得到這些化合物： -111 - 200902017 實例 化合物名稱 步驟a) 試劑 步驟b) 試劑 HPLC 方法 tR (分鐘） m/z 4a 2- (3-乙氧基苯基）胺基-6- (3-D比D定基）-9//•嘿U令 (3-甲氧基 苯基）胺 3-吡啶基硼酸 1 6.48 333 4b 6-[6- (4-胺基哌啶-1-基） 啦陡-3-基]-2-苯基胺基_ 9//_嘌呤 苯胺 參考實例3 1 5.51 387 4c 2- (3-甲氧基本基）胺基-6- (4-三氟甲基苯基）-9//-嘌呤 (3-甲氧基 苯基）胺 4-三氟甲基苯 基硼酸 4 3.60 386 4d 6- (3-甲氧基苯基）-2-( 3-甲氧基苯基）胺基-9//-嘌呤 (3-甲氧基 苯基）胺 3-甲氧基苯基 硼酸 4 3.05 348 4e 6-[4-(哌哄-1-基磺醯基） 苯基]-2-苯某胺某-9//-嘿Π令 苯胺 參考實例6 1 6.43 436 4f 6- (3-甲氧基苯基）-2-[4-(4_N-味啉）苯基]胺基-9//·嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-甲氧基苯基 硼酸 4 2.32 403 4g 6- (5-溴-2-氟苯基）-2-[4· (4-Ν-味啉）苯基]胺基-9//-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 5-溴-2-氟苯 基硼酸 1 7.15 471 4h 6- (1//-吲哚-5-基）-2-[4-(4-Ν-味啉）苯基]胺基-9//-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 5-吲哚基硼酸 4 2.00 412 4i 6- (3-氯苯基）-2-[4- (4-Ν-味啉）苯基]胺基-97/-嘌 呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-氯苯基硼酸 4 2.78 407 4j 6- (3-乙醯基苯基）-2-[4-(4-Ν-味D林）苯基]胺基-9//·嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-乙醯基苯基 硼酸 4 2.25 415 -112- 200902017 4k 6- ( 3-気基本基）-2-[4-( 4-N-味啉）苯基]胺基-97f- 嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-截基苯基砸 酸 4 2.38 398 41 2-[4- (4-N-味啉）苯基厳 基-6-(噻吩-3-基）-9//-嘌 呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-噻吩硼酸 4 2.18 379 4m 6-[4- (A/·乙醯基）胺基苯 基]-2·[4- (4-N-味啉）苯 基]胺基-9//·嘿Π令 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 6-[4- ( iV-乙 醯基）胺基 苯基]硼酸 4 1.82 430 4n 6- (3-氯-4-氧本基）-2-[4_ (4-Ν-味啉）苯基]胺基-9//-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-氯-4-氟苯 基硼酸 4 2.93 425 4o 6- (5-氟-2-甲氧基苯基）-2-[4- (4-Ν-味啉）苯基]胺 基-9if-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 5-氟-2-甲氧 基苯基硼酸 4 2.02 421 4p 6-(2,5-二氟苯基）-2-[4-(4-N-味啉）苯基]胺基-9//-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 2,5-二氟苯基 硼酸 4 2.10 409 4q 6- (3-氟-4-甲氧基苯基）-2-[4- (4-N-味啉）苯基]胺 基-9//-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-氟-4-甲氧 基苯基硼酸 4 2.47 421 4r 6-[6- (4-胺基脈D疋-1-基） 吡啶-3-基]-2- (3-乙氧基苯 基）胺基-9H-嘌呤 (3-乙氧基 苯基）胺 參考實例3 1 5.99 431 4s 6- (3-甲磺醯基苯基）-2-[4- (4-N-味啉）苯基]胺 基-9if-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-甲磺醯基苯 基硼酸 4 2.02 451 4t 6- (2-氣-5-甲基本基）-2_ [4_ (4-N-味啉）苯基]胺 基-9//-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 2-氣-5-甲基 苯基硼酸 4 2.27 421 4u 6-[4- (iV-異丁醯基）胺基 苯基]-2-[4- (4-N-味啉） 苯基]胺基-9F-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 4- (Λ/'-異丁醯 基）胺基苯 基硼酸 4 2.17 458 -113- 200902017 4v 6-[4- (ΛΑ-苯甲醯基）胺基 苯基]-2·[4- ( 4-Ν-味琳） 苯基厳基-9//-嘌呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 4- (iV-苯甲醯 基）胺基苯 基硼酸 4 2.47 492 4w 6- ( 3-溴苯基）-2-[4- (4-N-味啉）苯基]胺基-9//-嘌 呤 [4- (4-N-味 啉）苯基] 胺 3-溴苯基硼酸 1 8.05 451 實例5 2-(4-胺基磺醯基苯基）胺基-6-[6-(哌啶-4-基）胺 基吡啶-3-基]_9丑嘌呤 a ) 2-(4-第三丁基胺基磺醯基苯基）胺基-6-(6-氟 吡啶_3-基）-9-(四氫吡喃-2-基）-9丑-嘌呤 在類似於實例1段落b中所述程序之程序後，但使用 參考實例2和4-第三丁基胺基磺醯基苯胺，得到所欲之化 合物（9 0 %產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 8.86 min; m/z = 526 (MH + b ) 2- ( 4-第三丁基胺基磺醯基苯基）胺基-6-丨6-[l- (第三丁氧基羰基）哌啶-4-基]胺基吡啶-3-基]-9-(四氫 吡喃-2·基）-9丑·嘌呤 在類似於實例2段落a中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物和4-胺基-1-第三丁氧基羰基哌啶，得 到所欲之化合物（86%產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 9.81 min; m/z = 706 (MH + -114- 200902017 C ) 標題化合物 在類似於實例1段落C中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到實例的標題化合物（3 1 %產率） LC-MS (方法 1 ) : t r = 4 · 2 8 m i η ; m/z = 4 6 6 ( Μ Η+ 在類似於實例5中所述程序之程序後，但在每一案例 中使用相對應的起始物，得到這些化合物： 實例 化合物名稱 步驟a) 試劑 步驟b) 試劑 HPLC 方法 tR(分鐘） m/z 5a 2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-6-[6-(味啉-4-基)吡啶-3-基]- 嘿B令 [4·(4-Ν-味 啉解]胺 味琳 4 1.72 459 5b 2-[4-(1,1-二酮基硫味啉-4-基)苯基]胺基-6-[6·(3-羥基 哌啶-1 -基)吡啶-3-基]-9//-嘌 呤 [4-(1,1-二酮 基硫味啉-4-基)苯基]胺 3-羥基哌 啶鹽酸鹽 4 1.65 521 5c 2-[4-(4-Ν-味啉)苯基]胺基-6-[6_(峨啶-1-基)吡啶-3-基]- 9#嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 哌啶 4 1.80 457 5d 6-[6_(3_經基吡咯啶-1-基)吡 Π定-3-基]-2-[4-(4-Ν-味啉)苯 基服基-9//·-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 3-羥基吡 咯啶 4 1.40 459 5e 6-[6-(2-羥基乙基)胺基吡D定-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基] 胺基-9//-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 2-胺基乙 醇 4 1.32 433 -115- 200902017 5f 6-[6·(3-經基丙基厳基吡陡-3-基]-2-[4-(4-Ν-味啉)苯基] 胺基-9/ί-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 3-胺基丙 醇 4 1.36 447 5g 6-[6-(3-二甲基胺基吡咯症-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-Ν-味啉)苯基]胺基-9/f-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 3-二甲基 胺基吡咯 D定 4 1.25 486 5h 6-[6-(3-羥基哌啶-1 -基)吡啶-3-基]-2-(3-苯氧基苯基)胺 基-9//-嘌呤 3-苯氧基苯 胺 3-羥基哌 啶鹽酸鹽 4 2.48 480 5i 2-[4-(3-胺基哌D定-1-基)苯基] 胺基-6-[6-(3-羥基哌啶-1-基) 吡啶-3-基]-9H-嘌呤 參考實例8c 3-羥基哌 啶鹽酸鹽 4 1.30 486 5j 6-[6-(3-胺基吡咯啶-1-基)吡 啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯 基]胺基-9//-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 3-第三丁 氧基羰基 胺基吡咯 啶 4 1.15 458 5k 6-[6-(2-胺基乙基)胺基吡D定-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基] 胺基-9//-嘌呤 [4-(4-N-味 啉麟]胺 乙二胺 4 1.14 432 51 6-[6-(4-經基脈卩疋-1 -基)卩比D疋_ 3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基] 胺基-9//-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 4-羥基哌 啶鹽酸鹽 4 1.47 473 5m 6-[6-(4-胺基甲基哌啶-1-基） 吡啶-3 -基]-2-[4-(4-N-味啉） 苯基]胺基-9H-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 4-胺基甲 基哌啶 4 1.25 486 5n 2·[4-(4-Ν-味啉)苯基]胺基-6_[6_(啦咯啶-3-基甲基)胺基 吡啶-3-基]-9/f-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 3-(胺基甲 基)-1-第三 丁氧基羰 基吡咯啶 4 1.19 472 5o 6-[6-(3-經基峨D疋-1 -基)耻D疋-3-基]-2-(3-甲氧基-5-三氟苯 基)胺基-9//-嘌呤 3-甲氧基-5- 三氟甲基苯 胺 3-羥基哌 啶鹽酸鹽 4 2.42 486 5p 6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌 呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 尽甲基丙 基胺 (1) 5 1.79 404 -116- 200902017 5q 2-[3-(2-羥基乙基)苯基]胺 基-6-[6-(M甲基丙基胺基)吡 啶-3-基]-9丑-嘌呤 3-(2-羥基乙 基）苯基胺 ⑵ 甲基丙 基胺 5 2.03 404 5r 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺基-6-[6-(3-(S)-羥基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-9/ί-嘌呤 3-胺基善第 三丁基苯磺 醯胺 (S)-3-羥基 哌啶鹽酸 鹽 1 5.15 467 5s 2-(3-胺基磺醯基苯基)胺基-6-[6-(3-(R)-羥基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-9//·-嘌呤 3-胺基#第 三丁基苯磺 醢胺 (R)-3-羥基 哌啶鹽酸 鹽 1 5.14 467 5t 6-[6_(3_乙醯基哌啶-1-基)吡 陡-3 -基]-2-(3 -胺基擴酸基苯 基)胺基-9/ί-嘌呤 3-胺基_iV·第 三丁基苯磺 醯胺 3-乙醯基 哌啶鹽酸 鹽 1 6.10 493 5u 6-[(6-iV-甲基丙基胺基)吡陡-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基] 胺基-9i/-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 ⑶ iV-甲基丙 基胺 5 2.16 445 5v 2-[4-(4-甲基哌哄-1-基)苯基] 胺基-6-[(6-尽甲基丙基胺基） 吡啶-3-基;嘌呤 [4-(4-甲基 哌哄小基） 苯基]胺 iV-甲基丙 基胺 5 2.01 458 5w 2-[4-(3-經基_定-1 -基)苯基] 胺基-6-[(6-iV-甲基丙基胺基) 吡啶-3-基]嘌呤 參考實例8 iV-甲基丙 基胺 5 2.03 460 5x 6-[(6-iV-甲基丙基胺基)B比陡_ 3-基]_ 2-[4-(哌啶-3-基)苯基] 胺基擺嘌呤 第三丁氧 基羰基-3-(4-胺基苯基 )哌啶 甲基丙 基胺 5 1.78 443 5y 2-[(4-經基乙基)苯基]胺基-6-[6-(iV-甲基丙基胺基)吡啶-3·基]-9//-嘌呤 4-(2-羥基乙 基)苯基胺 甲基丙 基胺 5 1.97 404 5z 2-[4-(7V·二乙基胺基)苯基]胺 基-6-(6-iV-甲基丙基胺基)吡 啶-3-基]-9//-嘌呤 Ν,Ν-二乙 基-1,4-苯二 胺 ΛΓ-甲基丙 基胺 5 2.7 431 5aa 6-(6-iV-甲基丙基胺基)吡啶-3 -基]-2- [(3 ·卩比略U疋基· 1 _基甲 基)苯基]胺基嘌呤 3-(吡咯啶-1-基甲基)苯 胺 %甲基丙 基胺 5 2.1 443 -117- 200902017 5ab 2-(3-異丁醯基胺基苯基)胺 基-6-[(6#甲基丙基胺基)吡 啶-3-基]-9//·嘌呤 ΛΚ3-胺基苯 基）異丁醯 胺 甲基丙 基胺 5 2.21 445 5ac 2-[4-(2-羥基乙基)胺基磺醯 基苯基服基-6-[(6-私甲基丙 基胺基)吡啶-3-基]-9//-嘌呤 參考實例7 iV-甲基丙 基胺 5 1.84 483 5ad 6-[6-(3-(i?)-羥基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-(4-N-味啉)苯 基]胺基-9//嘿哈 [4-(4-N-味 啉輝]胺 (i?)-3-羥基 哌啶鹽酸 鹽 5 1.65 473 5ae 6-[6-(3-(5)-羥基哌啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-(4-N-味啉)苯 基]胺基-9//-嘌呤 [4-(4-N-味 啉)苯基]胺 (5)-3-羥基 哌啶鹽酸 鹽 5 1.65 473 5af 2-[4-(4-甲基哌哄-1-基)苯基] 胺基-6-[6-(2-(i?)-甲基吡略 啶-1 -基)吡啶-3-基]-9/f-嘌呤 [4-(4-甲基 哌哄-1-基） 苯基]胺 甲基 吡咯啶 5 1.99 470 5ag 2-[4-(4·甲基哌哄-1-基)苯基] 胺基-6-[6-(2-(5>甲基吡咯 啶-1 -基)吡啶-3-基]-9//-嘌呤 [4-(4-甲基 哌哄-1-基） 苯基]胺 (5>2-甲基 吡咯啶 5 1.99 470 5ah 2-[4-(4-甲基哌哄-1-基)苯基] 胺基-6-[6-(2-⑸-甲基哌啶-1-基)吡啶-3雀]1嘌呤 [4-(4-甲基 哌畊-1-基） 苯基]胺 (5)-2-甲基 哌啶 5 2.22 484 5ai 2-[4_(4·甲基哌哄-1-基)苯基] 胺基-6-[6-(2-⑻-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9/ί-嘌呤 [4-(4-甲基 哌哄-1-基） 苯基服 ⑻-2-甲基 哌D定 5 2.22 484 5aj 6-(6-jV-二甲基胺基)耻卩定-3-基]-2-[4_(4-甲基哌哄-1·基） 苯基]胺基-9//-嘌呤 [4-(4-甲基 哌哄-1-基） 苯基]胺 二甲 基胺 5 1.68 430 5ak 6·[6-(2-甲氧基乙基)甲基胺 基吡啶-3-基]-2-[4-(4_甲基哌 哄-1-基)苯基厳基徘嘌呤 [4-(4-甲基 哌哄-1-基） 苯基服 1(2-甲氧 基乙基)甲 基胺 5 1.72 475 5al 2_[(4_羥基乙基)苯基]胺基-6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基胺 基吡啶-3-基]-9/f-嘌呤 4-(2-羥基乙 基)苯基胺 iV*(2-甲氧 基乙基)甲 基胺 5 1.68 420 -118- 200902017 5am 2-[(3-羥基乙基)苯基]胺基-6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基胺 基吡啶-3-基]-9//-嘌呤 3-(2-羥基乙 勘苯基胺 iV-(2-甲氧 基乙基)甲 基胺 5 1.74 421 5an 6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基胺 基批淀-3-基]-2-[4-(卩比略H定_ 1-基甲基)苯基]胺基-9//-嘌 呤 4-(吡咯啶- 1-基甲基)苯 胺 ΛΗ2-甲氧 基乙基)甲 基胺 5 1.60 457 5ao 6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基胺 基吡啶-3-基]-2-[4-(哌哄-1-基)苯基]胺基-9//-嘌呤 [4-(哌哄小 基)苯基服 甲氧 基乙基)甲 基胺 5 1.42 460 5ap 2-[4-(2_羥基-2-甲基丙基)]苯 基胺基-6-[(6-iV-甲基丙基胺 基)吡啶-3-基]-9//-嘌呤 參考實例 12 甲基丙 基胺 5 2.18 433 5aq 2[4-(池-3,5-二甲基哌哄-1-基)苯基]胺基-6-[(6-iV-甲基 丙基胺基)吡啶-3-基]-9H-嘌 呤 參考實例8f (3) iV-甲基丙 基胺 5 1.85 472 5ar 2-(iV_甲基-3-乙醯基胺基苯 基)胺基-6-[(6-iV-甲基丙基胺 基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 參考實例 13 (3) 7V-甲基丙 基胺 5 2.04 431 5as 2-(Λ/>甲基-3-異丁醯基胺基 苯基)胺基-6-[(6-iV-甲基丙基 胺基)吡症-3-基]-9H-嘌呤 參考實例 13a (3) * iV-甲基丙 基胺 5 2.25 457 5at 2-(iV-甲基-3-環丙基羰基胺 基苯基)胺基-6-[(6-iV-甲基丙 X胺基)lftD定-3-基]-9H-嘌呤 參考實例 13b (3) 甲基丙 基胺 5 2.31 459 (1) 在去保護步驟5c時加入甲醇以改善溶解度 (2) 使用碳酸鉋取代NaOiBu。 (3) 使用2當量K2C03取代NaOiBu，使用〇1當量χ Phos取代ΒΙΝΑΡ ,和使用第三丁醇取代甲苯。·田 實例6 6_羥基吡啶-3-基 2-(4-胺基磺醯基苯基）胺基-6_ -119- 200902017 )-p丑-嘌呤 在Ar氛圍下，實例5段落a(70 mg，0.13 mmol)所 得之化合物和4M二噚卩iIi/HCl ( g) ( 5 mL )的混合物在燒瓶 中與二鸣卩山（4 mL )混合。反應混合物在室溫攪拌隔夜且 濃縮至乾。殘留物用飽和NaHC03水溶液清洗和用EtOAc 萃取3次。分離相，和有機相用na2 S ◦ 4乾燥且濃縮至乾 。所得之粗產物藉由HP LC純化，以提供1 1 mg的實例標 題化合物（2 1 %產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 3.93 min; m/z = 384 (MH + )° 實例7 2- ( 4 -胺基羰基苯基）胺基_6-[6- ( 4_胺基哌啶-1-基 )吡啶-3-基】-9H-嘌呤 a) 6-[6-[4-(第三丁氧基羰基）胺基哌啶-基]吡 陡_3_基]-2- (4 -乙氧基鑛基苯基）胺基_9_ (四氫吡喃- 2-基）-9丑-嘌呤 在類似於實例1段落b中所述程序之程序後，但使用 4-胺基苯甲酸乙酯取代[4- ( 4-N-味啉）苯基]胺，得到所 欲之化合物（3 4 %產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 10.54 min; m/z = 643 (MH + -120- 200902017 b) 6-[6-[4-(第三Γ翁基羰基）胺基哌啶-卜基1吡 啶-3-基】-2- (4-羧基苯基）胺基_9_ (四氫吡喃-2-基）-9丑-嘌呤 將 ΚΟΗ ( 54 mg，0.96 mmol)的 H20 ( 2 mL)溶液加 到前段所得之化合物（93 mg，0. 14 mmol )的EtOH ( 2 mL )溶液中。反應混合物在9 0。C攪拌7 2小時。其被冷卻至 室溫。殘留物用H20清洗和用EtOAc萃取。水層被冷卻 至0°C和藉由加入IN HC1而被調整至pH = 4，和其用 EtO Ac萃取3次。結合的有機相用無水Mg S〇4乾燥且濃縮 至乾’以提供6 0 m g ( 6 7 %產率）所欲之化合物。 LC-MS (方法 2) · tR = 2.27 min ； m/z = 615 ( MH + c ) 2-(4-胺基羰基苯基）胺基-6-[6-【4-(第三丁氧 基羰基）胺基哌啶-1-基】吡啶-3-基]-9-(四氫吡喃-2-基）· 9H-嘌呤 在 Ar 氛圍下，將 EDC，HC1(23 mg, 0.10 mmol)、 HOBT ( 13 mg, 0.09 mmol) 、N Μ M ( 4 3 μ L，0 · 3 6 mm o 1 ) 和最後30%NH3水溶液（43 pL，0.97 mmol)加到前段所 得之化合物（60 mg，0.09 mmol)的 DMF ( 1_5 mL)溶液 中。得到的混合物在室溫攪拌隔夜且濃縮至乾。得到的殘 留物在EtOAc/H20 ( 1 : 1 )混合物中稀釋，分離相，且水 層用EtOAc萃取。結合的有機相用Na2S04乾燥且濃縮至 乾。得到的粗產物在矽膠上使用極性漸增之己烷/EtOAc -121 - 200902017 混合物作爲沖提液予以層析，得到46 mg所欲之化合物（ 76%產率）。 LC-MS (方法 2) ： tR = 2.69 min ； m/z = 614 ( MH + )。699/64 d ) 標題化合物 在類似於實例1段落c中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到實例的標題化合物（5 3 %產率） 〇 LC-MS (方法 1 ) : tR = 4.22 min ; m/z = 430 ( MH + 實例8 6-[3- ( iV-異丁基-iV-乙醯基胺基）苯基】-2_[4- ( 4-N-味啉）苯基】胺基-9ii-嘌呤 a) 異丁基-3- ( 4,4,5,5 -四甲基-1，2，3-二氧硼哺-2- 基）苯胺 在Ar氛圍下，將異丁基醛（103 μί，1.14 mmol)的 CH2C12 ( 2 mL)溶液力□到 3- ( 4,4,5,5-四甲基- l，2,3-二氧 硼陳-2-基）苯胺（ 250 mg, 1_14 mmol)的 CH2C12(1 mL )溶液中。得到的混合物被冷卻至〇。c，且加入三乙酸氧 基硼氫化鈉（ 483 mg，2.28 mmol)。得到的混合物在室溫 攪拌隔夜，和用EtOAc稀釋。其用0.2M NaHC〇3處理。 -122- 200902017 分離相，且水相用Et0Ae萃取3次。結合的有機相用 N S Ο4乾燥且濃縮至乾。得到的粗產物在矽膠上使用極性 漸增之己院/EtOAc混合物作爲沖提液予以層析，得到280 m g的標題化合物（8 9 %產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 6.32 min; m/z = 276 (MH + b ) 2-氯_6-[3- ( iV-異丁基胺基）苯基卜9·(四氫吡 喃-2-基）-9好-嘌呤 在類似於參考實例2中所述程序之程序後，但使用前 段所得之化合物取代2-氟-5-吡啶基硼酸，得到所欲之化 合物（63%產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 10.55 min; m/z = 386 (MH + c) 2-氯-6-[3- ( 7V_異丁基_iv_乙醯基胺基）苯基卜9_ (四氫啦喃-2-基）_9及_嘌呤 在Ar氛阖下，將乙醯氯（a pL，0.22 mm〇i)和 DIEA( 77 μΐ^，0.45 mmol)加到前段所得之化合物（57 mg，0.14 mmol)的CH2C12(2 mL)溶液中。得到的混合 物在室溫攪拌隔夜且濃縮至乾。得到的殘留物在 EtOAc/HW ( 1 : ；!)混合物中稀釋，分離相，且水相用 EtOAc萃取。結合的有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾。 所得之粗產物在矽膠上使用極性漸增之EtOAc/MeOH混合 -123- 200902017 物作爲沖提液予以層析，提供3 〇 m g所欲之化合物（4 7 % 產率）。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 9.52 min ; m/z = 428 ( MH + d) 6·[3- ( iV-異丁基-ΛΓ·乙醯基胺基）苯基】_2_[4-( 4-N-味啉）苯基]胺基_9-(四氫吡喃_2_基）_9好_嘌呤 在類似於實例丨段落b中所述程序之程序後，但從前 段所得之化合物開始，得到所欲之化合物（2 5 %產率）。 LC-MS (方法 1 ) : tR = 9.18 min ; m/z = 570 ( MH + e ) 標題化合物 在類似於實例1段落C中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到實例的標題化合物（1 1 %產率） 〇 LC-MS (方法 1 ) : tR = 7.03 min ; m/z = 48 6 ( MH + 實例9 2- 胺基苯基）胺基-6-丨6-( 4_胺基哌啶-1-基）吡 陡_3·基】·9丑-曝玲 a) (第三丁氧基羰基）胺基哌啶-基】吡 -124- 200902017 陡-3-基}-2- ( 3-硝基苯基）胺基_9-(四氫耻喃-2-基）-9好-嘌呤 在類似於實例1段落b中所述程序之程序後’但使用 3 -硝基苯胺取代[4 - ( 4 - N -味啉）苯基]胺，得到所欲之化 合物（56%產率）。 LC-MS (方法 2) ： tR = 3.45 min ； ra/z = 616 ( MH + b ) 2- ( 3-胺基苯基）胺基- 6-{6-[4_ (第三丁氧基鑛 基）胺基哌陡-1-基]D比陡_3-基}-9-(四氫咀喃-2-基）-9好-嘌呤 在類似於參考實例7段落b中所述程序之程序後，但 從前段所得之化合物開始，得到所欲之化合物（5 9 %產率 )。 LC-MS (方法 : tR = 8.82 min; m/z = 586 (MH + c ) 標題化合物 在類似於實例1段落c中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到實例的標題化合物（3 1 %產率） 〇 LC-MS (方法 1) : tR = 4.54 min; m/z = 402 (MH + -125- 200902017 實例10 2-丨4-(4-N-味啉）苯基】胺基_6-[6_(哌啶-3_基胺基） 吡啶-3-基]-9丑-嘌呤 a) 2-丨4- ( 4-N-味啉）苯基】胺基- 6-[6-[l-(第三丁 氧基羰基）哌啶-3-基胺基】吡啶-3-基】-9-(四氫吡喃-2-基 )-9F-嘌呤 在類似於實例2段落a中所述程序之程序後，但使用 實例5 a段落a所得之化合物和3 _胺基_ i —(第三丁氧基羰 基）哌啶，得到0.027 g所欲之化合物（20%產率）。 b ) 標題化合物 在類似於實例1段落c中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物。於此案例中，所得之粗產物在S CX-2 管柱以取代矽膠上使用極性漸增之MeOH-NH3 ( MeOH ) 混合物作爲沖提液予以層析。得到實例的標題化合物（ 8 8 %產率）。 LC-MS (方法 4) ： tR = 1.28 min ； m/z = 472 ( MH + )° 在類似於實例1 0中所述程序之程序後，但於每一案 例中使用相對應的起始物，得到這些化合物： -126- 200902017 實例 化合物名稱 步驟a) 試劑 HPLC 方法 tR(分鐘） m/z 10a 2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-6-[6-(A/·-丙基胺基)吡啶-3-基]-9//-嘌呤 JV-丙基胺 4 1.55 431 10b 6-[6-(JV-_•甲基胺基)耻卩疋-3-基]_ 2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌 呤 iV·二甲基胺鹽酸 鹽 4 1.40 417 10c 6-[6-([1，4]二氮晔-1-基)吡啶-3-基 ]_2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-_%Γ- 嘌呤 iV-第三丁氧基羰 基高哌哄 4 1.28 472 lOd 6-[6-(3-甲氧基羰基吡咯啶-1-基） 吡啶-3-基]-2-[4-(4-Ν-味啉)苯基] 胺基-9//-嘌呤 吡咯啶-3-羧酸 甲酯 4 1.61 501 lOe 6-[6-(iV-乙基甲基胺基)吡啶-3-基 ]_2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//- 嘌呤 尽乙基甲基胺 4 1.52 431 lOf 6-[6-(iV-丁基甲基胺基)吡啶-3-基 ]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9F- 嘌呤 iV-丁基甲基胺 4 1.88 459 l〇g 6-[6-iV-((2-經基乙基)甲基胺基)吡 啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺 基-9//-嘌呤 2-(甲基胺基)乙 醇 4 1.32 447 lOh 6-[6-(iV-二乙基胺基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌 呤 iV-二乙基胺 4 1.64 445 lOi 6-[6-(jV-本甲基甲基胺基)卩比B疋-3 _ 基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌呤 AL苯甲基甲基胺 4 2.19 493 l〇j 6-[6-[(2-羥基-2-苯基乙基)甲基胺 基]吡啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯 基服基-9H-嘌呤 2-(甲基胺基)-1_ 苯基乙醇 4 1.90 523 -127- 200902017 10k 6-[6-(iV-異丁基甲基胺基)吡啶-3-基]_2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基- 嘌呤 Λ/·異丁基甲基1 胺 4 1.88 459 101 6-[6-(iV-丁基乙基胺基)吡啶-3-基 ]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌呤 丁基乙基胺 4 2.03 473 10m 6-[6-((2-羥基乙基)丙基胺基)吡 啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺 基-9//-嘌呤 2-(丙基胺基)乙 醇 4 1.61 475 10η 6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基胺基吡 啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺 基-9"-嘌呤 ΑΚ2-甲氧基乙 基)甲基胺 4 1.55 461 10ο 6-[6-(2-經基丙基)甲基胺基卩比[1疋-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌呤 1- (甲基胺基)丙- 2- 醇 4 1.43 461 10p 6-[6-(iV-乙基丙基胺基)吡啶-3-基 ]-2_[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//- 嘌呤 乙基丙基胺 4 1.83 459 lOq 6-[6-[#-甲基-(丙-2-炔基)胺基账 啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺 基-9//-嘌呤 腳基炔丙基胺 4 1.94 441 lOr 6-[6-(iV-甲基胺基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9//-嘌呤 界甲基胺鹽酸鹽 4 1.38 403 實例11 6-[6- (3-甲基胺基羰基吡咯啶-1-基）吡啶-3-基卜2-[4-(4-N-味啉）苯基]胺基-9丑-嘌呤 a) 6-[6- ( 3-羧基吡咯啶-i_基）吡啶-3 -基卜2-[4-( 4-N·味啉）苯基]胺基-9H-嘌呤 在類似於實例7段落b中所述程序之程序後，但使用 -128- 200902017 於實例1 0d中所得之化合物’定量得到標題化合物。 b ) 標題化合物 在類似於實例7段落c中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物’和iV-甲基胺鹽酸鹽取代3 〇% Nh3水 溶液，得到實例的標題化合物（2 0 %產率）。 LC-MS (方法 4) ： tR = 1.37 min ； m/z = 500 ( MH + 實例12 2- ( 3-胺基磺醯基苯基）胺基_6_{4_[3·(羥基甲基） 哌啶-1-基]苯基}-9丑-嘌哈 a) 2·氯_6_{4_[3-(羥基甲基）哌啶-1-基]苯基}-9-( 四氫吡喃-2-基）-9好-嘌哈 在類似於梦考實例2中所述程序之程序後，但使用參 考實例4a所得之化合物取代2_氟_5_吡啶基硼酸，得到所 欲之化合物（3 9 %產率）。 428 ( ΜΗ 2.47 min； LC-MS (方法 5 ) : κ b) 2· [3 W-第Η 丁基）胺基磺醯基苯基]胺基-6_ {4-[3-(羥基甲基）哌啶基彳苯基}_9_ (四氫吡喃_2_基 )-9好-嘌呤 -129- 200902017 在Ar氛圍下和室溫，將碳酸鉀（106 mg，0,768 mmol )> X-Phos ( 17 mg, 〇,〇36 mmol )、Pd2 ( dba ) 3 ( 16 mg， 0,017 mmol)和3-胺基-#·第三丁基苯磺醢胺（16〇 mg， 0，7 0 1 m m ο 1 )加到前段所得之化合物（丨5 〇 m g，〇 . 3 5 j mmol )的第三-丁醇（4 mL )溶液中。混合物在Ar-氛圍 下沖洗且在100°C受熱隔夜。反應粗產物經由Celite®過 濾’用甲醇清洗’和蒸發至乾。因此所得之粗產物在矽膠 上使用極性漸增之己烷/Et0Ac混合物沖提液予以層析， 得到9 9 m g所欲之化合物（4 6 %產率）。 LC-MS (方法 5) : tR - 2.53 min ； m/z = 620 ( MH + ) c ) 標題化合物 前段所得之化合物（60 mg, 0.097 mmol)和THF/6N HCl(aq) (3 mL)的混合物於Ar-氛圍下和在回流溫度攪 拌4小時。之後，混合物被濃縮至乾，且殘留物被分佈， 混合物被濃縮至乾。殘留物被分佈在 0.2N NaHC03和 CH2C12之間。有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾。因此所 得之粗產物在矽膠上使用極性漸增之CHCl3/MeOH/NH3混 合物作爲沖提液予以層析，提供22 mg所欲之化合物（ 4 8 %產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 5.83 min; m/z = 480 (MH + )° 在類似於實例1 2中所述程序之程序後’但使用相對 -130- 200902017 應的起始物’得到卞面化合物： 化合物名稱 2- (3-胺基擴酸_ 苯基）胺基-6-( 3- 甲基硫基）苯 基-9办嘌呤 a)步驟 試劑 fc)步驟 試劑 HPLC 方法 tR(分鐘） m/z 3-(甲基硫基 )苯基硼酸 3-胺基-7V-第 三丁基苯磺 醯胺 5 1.84 413 實例 12a 實例13 2- ( 3-胺基碌醯基苯基）胺基_6_[3_ (甲基亞磺醯基 )苯基]-9丑-嘌呤 在Ar_氛圍下’將〇.〇4 mL的30% H2〇2加到實例12a 之化合物（50 mg，〇·12ι mm〇i)在4 mL的乙酸和甲醇1 :1混合物的溶液中，且得到的混合物在室溫攪拌隔夜。 所得之粗產物被蒸發至乾，且在矽膠上使用極性漸增之 CHCl3/MeOH/NH3混合物作爲沖提液予以層析，提供21 m g所欲之化合物（4 1 %產率）。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.27 min ； m/z = 429 ( MH + )0 在類似於實例1 3中所述程序之程序後，但使用相對 應的起始物，得到下面化合物： 實例 ft合物名稱 起始物 HPLC 方法 tR 份鐘） m/z 13a 2- (3-乙醯基胺基苯基）胺基-6_[3-(甲基亞磺醯基）苯基]-9//-嘌呤 實例lch 5 1.37 407 -131 - 200902017 實例14 2- (3 -胺基磺醯基苯基）胺基_6_[4_ (乙基胺基羰基 氧基）苯基】_9好_嚷肖 〇 2_氯-6- ( 4·羥基苯基）-9_ (四氫吡喃-2_基）_ 9丑-嘌呤 在類似於參考實例2中所述程序之程序後，但使用4_ 羥基苯基硼酸取代2-氟-5-吡啶基硼酸，得到所欲之化合 物（2 1 %產率）。 LC-MS (方法 5) : tR = 2.11 min ； m/z = 329 ( ΜΗ') b) 2-氯-6-( 4-乙基胺基羰基氧基）苯基_9_ (四氫 吡喃-2-基）-9丑-嘌呤 前段所得之化合物（125 mg，0.3 78 mmol )、乙基異 氰酸酯（ 0.030 mL，0.380 mmol)和 3 mL DMF 的混合物 在80°C攪拌隔夜。得到的溶液被蒸發至乾，且在矽膠上 使用極性漸增之己烷/EtOAc混合物作爲沖提液予以層析 ，提供33 mg所欲之化合物（22%產率）。 LC-MS (方法 5) ： tR = 2.36 min； m/z = 402 (MH + c ) 2-(3 -胺基磺醯基苯基）胺基-6-(4 -乙基胺基羰 -132- 200902017 基氧基）苯基-9-(四氫吡喃-2-基）-9丑-嘌呤 在類似於實例12段落b中所述程序之程序後，但使 用前段所得之化合物，和3-胺基苯磺醯胺取代3_胺基 第三丁基苯磺醯胺’得到所欲之化合物。 L C - M S (方法 5 ) :tR = 1.40 min ； m/z = 53 8 ( MH + d ) 標題化合物 前段所得之化合物（68 mg, 0.126 mmol) 、4M二 噚Pdi/HCl ( g) ( 5 mL)和1 mL甲醇的混合物於Ar-氛圍下 和在室溫攪拌隔夜。溶液被濃縮至乾，且因此所得之粗產 物在矽膠上使用極性漸增之EtOAc/MeOH混合物作爲沖提 液予以層析，提供27 mg所欲之化合物（47%產率）。 LC-MS (方法 1) : tR = 3.83 min; m/z = 454 (MH + )。 在類似於實例1 4中所述程序之程序後，但使用相對 應的起始物，得到下面化合物： 實例 化合物名稱 步驟a) 試劑 步驟C) 試劑 HPLC 方法 tR (分鐘） m/z 14a 2-[3-胺基磺醯基苯基] 胺基-6-[4-(乙基胺基 4-胺基苯基硼 3-胺基苯磺 1.43 453 鑛基胺基）苯基] 嘌呤 酸 醯胺 5 實例15 -133- 200902017 2-[3-(胺基擴醯基）苯基]胺基_6_[4_ (甲磺醯基胺基 )苯基】-9丑-嘌呤 a ) 6_ ( 4_胺基苯基）-2-氯-9-(四氫吡喃-2_基）_ 9丑-嘌呤 在類似於參考實例2中所述程序之程序後，但使用4_ (4,4,5,5-四甲基-13,2-二氧硼嗦-2-基）苯胺取代2-氟-5-1¾陡基硼酸’得到所欲之化合物（3 3 %產率）。 L C - M S (方法 5 ) : t R = 2 · 1 5 m i η ; m / z = 3 3 0 ( Μ Η + b ) 2_氯【4-(甲磺醯基胺基）苯基卜9_ (四氫啦 喃-2-基）-9开-嘿玲 將甲5頁醯基氯（40.3 μί，0.52 mmol)加到前段所得 之化合物（170 mg，〇.52 mm〇1 )、催化量的DMAP、二異 丙基乙基fee (〇_181 mL，1.04 mmol)和4 mL二氯甲院的 混合物中’且得到的混合物在室溫攪拌隔夜。得到的溶液 被分佈在ΙΟ和二氯甲烷之間，且有機相用Na2s〇4乾燥 且濃縮至乾。因此所得之粗產物在矽膠上使用極性漸增之 EtOAc/MeOH混合物作爲沖提液予以層析，提供14 mg所 欲之化合物（7 %產率）。 LC-MS (方法 5) ： tR = 2.07 min ； m/z = 408 ( ΜΗ4 -134- 200902017 C) 2- ( 3·胺基磺醯基苯基）胺基_6_[4_ (甲磺醯基 胺基）苯基】- 9-(四氫卩比喃-2-基）_9丑·嘿玲 在類似於實例12段落b中所述程序之程序後，但使 用前段所得之化合物和3-胺基苯磺醯胺取代3-胺基-7V-第 三丁基苯磺醯胺，得到所欲之化合物。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.78 min ； m/z = 544 ( ΜΗ" d ) 標題化合物 在類似於實例14段落d中所述程序之程序後，但使 用前段所得之化合物，得到實例的標題化合物（26%產率 )° LC-MS (方法 5) ： tR = 1.28 min ； m/z = 460 ( MHh )0 在類似於實例1 5中所述程序之程序後，但在每一案 例中使用相對應的起始物，得到這些化合物： -135- 200902017 實例 化合物名稱 步驟a) 步驟b) 步驟C) HPLC tR m/z 試劑 試劑 試劑 方法 (分鐘） 2-(3-胺基磺醯 基苯基)胺基-6- 4-(4,4,5,5- Η 甲基-1,3,2-二 異丁醯 3-胺基-iV- 15a [4-(tV-異丁醯基 胺基）苯基]-97/-嘌呤 氧硼唓-2-基) 苯胺 氯 第三丁基 苯磺醯胺 5 1.58 452 6-[4-(iV-甲基丙 甲基-4- 醯基胺基)苯基 (4,4,5,5-四甲 [4-(4-N- 15b ]-2-[4-(4-N-味 基-1，3,2-二氧 丙醯氯 味啉）苯 4 2.13 458 琳)苯基]胺基- 硼晡-2-基)苯 基服 97/-嘌呤 胺 6-[4-(jV-甲基甲 vV-甲基-4- 磺醯基胺基)苯 (4,4,5,5-四甲 甲磺醯 基氯 [4-(4-N- 15c 基]-2-[4-(4-N- 基-1，3,2-二氧 味啉）苯 4 2.15 480 味啉）苯基]胺 硼唓-2-基)苯 基服 基-9//·嘌呤 胺 2-[4_(4-甲基哌 iV-第三丁氧 哄-1-基）苯基] 基鑛基甲 [4-(4-甲 15d 胺基-6-[4-〇ν- 基·4-(4,4,5,5- 丙醯氯 基哌畊-1- 4 1.64 471 甲基丙醯基胺 四甲基-1，3,2- 基)苯基] 基)苯基]-9H- 二氧硼陳-2- 胺 嘌呤 基)苯胺⑴ 6-[4-(W-甲基甲 从第三丁氧 磺醯基胺基)苯 基鑛基甲 [4-(4-甲 15e 基]-2-[4-(4-甲 基-4-(4,4,5,5- 甲磺醯 基哌畊-1- 4 1.63 493 基哌哄-1-基)苯 四甲基-1,3,2- 基氣 基)苯基] 基]胺基-9H-嘌 —~*氧棚陳-2- 胺 呤 基)苯胺⑴ (1) 步驟a之後進行步驟d 實例16 -136- 200902017 6-[6-(心甲基甲磺醯基胺基）吡啶-3_基】_2-[4-(4-N-味啉）苯基】胺基-9丑-嘌呤 a) 6-[6- ( Ν·甲基甲磺醯基胺基）吡啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉）苯基丨胺基-9-(四氫吡喃-2-基）-9好-嘌呤 在類似於實例15段落b中所述程序之程序後，但使 用實例1 0 r段落b中所得之化合物，得到所欲之化合物。 b) 標題化合物 在類似於實例1 4段落d中所述程序之程序後，但使 用前段所得之化合物，得到實例的標題化合物。 LC-MS (方法 4) : tR = 2.15 min ； m/z = 481 ( MH + 實例17 2-[3- ( iV-乙醯基）胺基磺醯基苯基】胺基·6_[6_ (甲基 丙基胺基）吡啶-3-基】-9if-嘌呤 實例 2r 之化合物（115 mg，〇_26 mmol) 二甲 基胺基耻 Π定（catalytic amount)、乙酸酐（ 0.025 mL, 0_2 6 mmol )和吡啶（4 mL )的混合物在室溫攪拌隔夜。 得到的溶液被蒸發至乾，且在矽膠上使用極性漸增之 CHCl3/Me〇H/NH3混合物作爲沖提液予以層析，提供17 m g所欲之化合物（1 3 %產率）。 LC-MS (方法 5) '· tR = 1.49 min ； m/z = 481 ( MH + -137- 200902017 實例18 2-(3-胺基磺醯基苯基）胺基-6-[6-(3-羥基哌啶-1-基）吡啶-3-基]-9丑-嘌呤 a ) 6-[6-[3·(第三丁基二甲基矽基氧基）哌啶-1-基] 吡啶-3-基]-2-氯-9-(四氫吡喃-2-基）-9丑-嘌呤 實例2a段落a所得之化合物（1.84 g，4.42 mmol)、 咪唑（ 752 mg，11.05 mmol)、氯化第三丁基二甲基矽和 DMF ( 5 0 mL )的混合物在室溫攪拌隔夜。得到的溶液用 二氯甲烷（25 0 mL )稀釋，且被分佈在H20和二氯甲烷之 間。有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾。因此所得之粗產 物在矽膠上使用極性漸增之EtOAc/MeOHl混合物作爲沖 提液予以層析，提供定量產率之所欲之化合物。 b) 6-[6_丨3-(第三丁基二甲基矽基氧基）哌啶-；ι-基 ]啦陡_3_基]_2_ ( 3_第三丁基胺基磺醯基苯基）胺基_9_ ( 四氫吡喃-2-基）-9丑-噪玲 在類似於實例12段落b中所述程序之程序後，但使 用則段所得之化合物取代2 _氯_ 6 _ { 4 _ [ 3 -(羥基甲基）哌 陡-1-基]苯基}-9-(四氫吡喃-2_基）_9好_嘌呤，得到標題 化合物。 -138- 200902017 c ) 2-(3·第三丁基胺基磺醯基苯基）胺基-6-[6-( 3-羥基哌啶-1-基）吡啶-3-基】-9-(四氫吡喃-2-基）-9丑- 嘌呤 將氟化四丁基銨水合物（1 4 8 m g，0 5 6 mmo 1 )加到前 段所得之化合物（136 mg, 0.19 mmol)和3.8 mL THF的 溶液中。混合物在室溫攪拌3小時’且得到的懸浮液被蒸 發至乾，和在矽膠上使用極性漸增之CHCl3/MeOH/NH3混 合物作爲沖提液予以層析，提供82 mg所欲之化合物（ 72%產率）。 d ) 標題化合物 在類似於實例1 2段落c中所述程序之程序後，但使 用前段所得之化合物，得到標題化合物。 LC-MS (方法 4) ： tR = 1.45 min ； m/z = 467 ( MH + )° 在類似於實例1 8中所述程序之程序後，但在每一案 例中使用相對應的起始物，得到這些化合物： 實例 化合物名稱 步驟b)試劑 HPLC 方法 (分鐘） m/z 18a 6-[6-(3-羥基哌啶-1-基）吡 H定-3-基]-2-(3-甲基胺基擴 醯基苯)胺基-9//-嘌呤 3-胺基-JV-甲基苯 磺醯胺 4 1.61 481 18b 2-[4-(3-胺基Π比略淀-1-基)苯 基]胺基-6-[6-(3-羥基哌啶- 1 -基)吡啶嘌呤 參考實例8a 4 1.19 472 -139- 200902017 實例19 6- ( 6-丁氧基吡啶·3-基）-2-【4- ( 4-N-味啉）苯基]胺 基-9好-嘌呤 a ) 6- ( 6-丁氧基吡啶-3-基）-2-[4- ( 4-N-味啉）苯 基I胺基 9-(四氫吡喃_2_基）-9E-嘌呤 實例5a段落a所得之化合物（1〇〇 mg，0.21 mmol) 和第三-丁醇鉀（56 mg, 0.5 mmol)的 n-BuOH(2 mL)混 合物在單模式微波爐內於160°C輻射10分鐘（160 W)。 得到的粗產次被蒸發至乾，且被分佈在Η 2 Ο和二氯甲焼之 間。有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾，且因此所得之粗 產物在矽膠上使用極性漸增之CHCl3/MeOH/NH3混合物作 爲沖提液予以層析，提供5 4 m g所欲之化合物。 b ) 標題化合物 在類似於實例1段落C中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到實例的標題化合物。 LC-MS (方法 4) ： tR = 2.97 min ； m/z = 446 ( MH + )° 在類似於實例i 9中所述程序之程序後，但使用相對 應的起始物，得到下面化合物： -140- 200902017 實例 化合物名稱 步驟b) 試劑 HPLC 方法 tR(分鐘） m/z 19a 6-[6-(2-羥基)乙氧基吡啶-3-基]-2-[4-(4-N-味啉)苯基]胺基-9从嘌 呤 乙二醇 4 1.70 434 實例20 2- ( 3-胺基磺醯基苯基）胺基_6_( 2_羧基吡咯_4_基 )-9丑-嘌呤 a) 2_氯-9-(四氫吡喃_2-基）-6-[2-(甲氧基羰基 )-1-( 4-甲苯醯基）磺醯基·吡咯-4_基]_9丑-嘌呤 在類似於參考實例2中所述程序之程序後，但使用參 考實例1 1所得之化合物取代2_氟_5_吡啶基硼酸，和使用 K2C03取代Na2C03，得到所欲之化合物（6〇%產率）。 LC-MS (方法 5) ·· tR = 3.02 min ； m/z = 516 ( ΜΗ + b) 2_(3-胺基磺醯基）苯基胺基-9-(四氫吡喃-2- 基）-6-丨1- ( 4-甲苯醯基）磺醯基_2_ (甲氧基羰基）吡咯_ 4-基】-9丑-嘌呤 在類似於參考實例1 2段落b中所述程序之程序後， 但使用即|又所得之化合物取代2 _氯_ 6 _ (4 _ [3 _ (羥基甲基） 峨陡1-基]本基卜9_ (四氫耻喃_2·基）_9丹·嗓哈，和胺 基本鈿醯I女取代3_胺基第三丁基苯磺醯胺，得到所欲 -141 - 200902017 之化合物（7 2 %產率）。 LC-MS (方法 5) ： tR = 2.60 min ； m/z = 652 ( MH + c ) 標題化合物 前段所得之化合物（0.54 g，0.83 mmol )在30 mL甲 醇和25 mL IN NaOH中的溶液在8(TC受熱2小時。逐滴 加入6N HC1溶液直到酸性的pH，且溶液用乙酸乙酯萃取 3次。有機層用Na2S04乾燥且蒸發至乾。因此所得之粗產 物在矽膠上使用CHCl3/MeOH/乙酸/DMF混合物作爲沖提 液予以過濾，溶液被蒸發和乾燥，提供標題化合物（1 7% 產率）。 LC-MS (方法 5) ： tR = 0.82 min ； m/z = 400 ( MH + 實例21 2-(3-胺基苯基）胺基_6-(3_甲磺醯基）苯基-9好-嘌 a) 2- (3-胺基苯基）胺基_6-(3 -甲磺醯基）苯基_ 9-(四氫吡喃-2-基）嘌玲 在類似於參考實例7段落b中所述程序之程序後’但 使用1 c u段落b中所得之化合物，得到定量產率之所欲化 合物。 -142- 200902017 b) 標題化合物 在類似於實例1段落c中所述程序之程序後，但使用 前段所得之化合物，得到實例的標題化合物（5%產率）。 LC-MS (方法 4) ： tR = 1.82 min ； m/z = 381 ( MH + 實例22 6-(3-甲基硫基苯基）-2-[4-(4-N-味啉）苯基】胺基-9及-嘌呤 a ) 2 -氯-6-[ ( 3 -甲基硫基）苯基卜9-(四氫吡喃- 2- 基）_9好-嘌呤 在類似於參考實例2中所述程序之程序後，但使用3 -(甲基硫基）苯基硼酸取代2-氟-5-吡啶基硼酸，得到所 欲之化合物（7 2 %產率）° LC-MS (方法 5) : tR = 2.18 min ； m/z = 419 ( MH + b ) 2 -氯- 6- [ ( 3 -甲基亞磺醯基）苯基]-9-(四氫吡 喃-2-基）-9丑-嘌呤 將197 mg的間-氯過苯甲酸（77% )加到前段所得之 化合物的二氯甲烷（2 mL )溶液中。混合物在室溫攪拌隔 夜，且之後溶劑被蒸發。因此所得之粗產物在矽膠上使用 -143- 200902017 極性漸增之己烷/EtOAc混合物予以純化，提供195 mg的 標題化合物（70%產率）。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.95 min ； m/z - 377 ( MH+ )。 c) 6-[ ( 3-甲基亞磺醯基）苯基】-2-[4- ( 4-N-味啉） 苯基]胺基-9-(四氫吡喃-2-基）-9好-嘌呤 在室溫，將 K2C03 ( 1 57 mg，0,567 mmol) 、X-Phos (25 mg, 0.0258 mmol ) 、Pd2 ( dba ) 3 ( 24 mg, 0.0129 mmol)和[4- ( 4-N-味琳）苯基]胺（184 mg, 1,034 mmol) 加到前段所得之化合物（97 mg, 0.258 mmol)的第三-丁 醇（5 mL )溶液中，且混合物在Ar-氛圍下和在90°C攪拌 隔夜。所得之粗產物在Celite®過濾且濃縮至乾。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.99 min ； m/z = 519 ( MH + d ) 標題化合物 前段所得之粗產物（0.25 8 mmol)和4M二Df卩山/HCl(g) (3 mL )混合物在室溫和Ar-氛圍下攪拌隔夜。溶劑被濃 縮，且所得之粗產物在矽膠上使用極性漸增之 CHCl3/Me〇H/NH3混合物作爲沖提液予以層析，提供所欲 之化合物（7 %產率）。 LC-MS (方法 5) ： tR = 2.18 min ； m/z = 419 ( MH + -144- 200902017 實例23 2-(3-胺基磺醯基）苯基胺基_6_(4_吡唑基）_9好-嘌 a) 2-氯-6- ( 1-第三丁氧基羰基吡唑-4-基）-9-(四 氫吡喃-2-基）-9H-嘌玲 在類似於參考實例2中所述程序之程序後，但使用2 -(卜第三丁氧基羰基）吡唑-4 -基-4,4,5,5 -四甲基-[1,3,2]二 氧硼陳取代2-氟-5-吡啶基硼酸，得到所欲之化合物。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.70 min ； m/z = 3 03 ( ΜΗ') b) 2-[(3-胺基磺醯基）苯基丨胺基_6-(4_吡唑基 )-9-(四氫吡喃-2-基）_9/f-嘌玲 在類似於實例22段落c中所述程序之程序後，但使 用前段所得之化合物，且3_胺基苯磺醯胺取代[4- ( 4_；^_味 琳）苯基]胺’得到所欲之化合物。 LC_MS (方法 1) : tR = 5.63 min; m/z = 441 (MH + c ) 標題化合物

Bill又所1¾1之化合與Dowex 50w x 8 ( 440 mg)在甲醇 4 mL )和DMSO ( 1 mL)中混合，且混合物在室溫攪拌 -145- 200902017 隔夜。懸浮液被過濾，且用NH4OH/MeOH ( 25% )和甲醇 清洗。蒸發溶劑產生所欲之產物。 LC-MS (方法 1) : tR = 4.01 min; m/z = 357 (MH + )° 在類似於實例23中所述程序之程序後，但在每一案 例中使用相對應的起始物，得到下面化合物： 實例 化合物名稱 步驟a) 試劑 步驟b) 試劑 HPLC 方法 tR (分鐘） m/z 23a 2-[(3-胺基磺醯基)苯基] 胺基-6-(1-甲基-4-吡唑 基)-9//-嘌呤 1-甲基-4-(4,4,5,5_ 四甲 基-1,3,2-二氧 棚嗦-2-基）· 1H-吡唑 3_胺基苯 磺醯胺 5 1.18 371 23b 2-[(3-胺基磺醯基)苯基] 胺基-6-(3-呋喃基)-9丑- 嘌呤 3-呋喃基硼酸 3-胺基苯 磺醯胺 5 5.38 357 23c 2-[(3-胺基磺醯基)苯基] 胺基-6-(3-吡咯基)-9//- 嘌呤 1-(三異丙基-矽基)-7//-呖 咯-3-硼酸 3-胺基苯 磺醯胺 5 1.18 356 實例24 6-[1-(胺基羰基二甲基甲基）吡嗖-4-基】-2-(3-胺基 磺醯基）苯基胺基-9丑-嘌呤 a ) 2-氯-6-[l-(乙氧基羰基二甲基甲基）吡唑-4-基 】-9-(四氫吡喃-2-基）-9好-嘌呤 將171 mg ( 3.93 8 mmol )的NaH和乙基-2-溴異丁酸 -146- 200902017 酯（0.4 42 mL, 2.9 5 3 mmol )加到實例23段落a所得之化 合物的DMF ( 1 6 mL )溶液中、冷卻至〇°C。混合物在室 溫攪拌3小時。得到的懸浮液用第三丁基甲基醚（1 00 mL )、水（20 mL )和NH4C1飽和溶液（5 mL )的混合物稀 釋。分離兩相，且水相用第三丁基甲基醚萃取。結合的有 機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾，提供所欲之產物。 b) 6-[l-(羧基二甲基甲基）吡唑-4-基]-2-氯-9-( 四氫吡喃-2-基）-9好-嘌呤 將Li0H’H20 ( 75 mg)的2 mL水溶液加到378 mg前 段所得之化合物的THF ( 2 mL )溶液中。混合物在室溫攪 拌隔夜。粗產物被冷卻至0°C，加入2 mL HC1 1N、2.5 mL的水和50 mL的EtOAc。分離相，且水相用EtOAc萃 取。結合的有機相用Na2S04乾燥且濃縮至乾，提供347 m g所欲之化合物。 LC-MS (方法 5) : tR = 1.41 min; m/z = 391 (MH + c) 6-[l-(胺基羰基二甲基甲基）吡唑-4_基]_2_氯_ 9-(四氫吡喃-2-基）-9好-嘌呤 前段所得之產物（144 mg, 0.346 mmol)和CDI ( 100 mg，0.554 mmol)在8 mL的DMF的混合物在室溫攪拌3 小時。然後’加入三乙基胺（0.217 mL，1·55 mmol)和氯 化銨（56 mg，l.〇4 mm〇l) ’且混合物在室溫攪拌隔夜。 -147- 200902017 得到的懸浮液在EtOAc中稀釋，且用IN HCl、水、IN NaOH和鹽水清洗。有機相用Na2S〇4乾燥且濃縮至乾，提 供1 12 mg所欲之化合物。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.82 min ； m/z = 3 90 ( MH + d ) 6-[l-(胺基羰基二甲基甲基）吡唑-4-基]-2- ( 3- 胺基磺醯基）苯基胺基-9-(四氫吡喃-2-基）-9丑-嘌呤 在類似於22段落c中所述程序之程序後，但使用前 段所得之化合物，和3-胺基苯磺醯胺取代[4- ( 4-N-味啉） 苯基]胺，得到所欲之化合物。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.66 min ； m/z = 526 ( MH + e) 標題化合物 前段所得之化合物和4M二噚卩山/HCl < g) ( 2 mL )的混 合物在室溫攪拌隔夜。懸浮液被濃縮至乾，且因此所得之 粗產物在矽膠上使用極性漸增之C H C 13 /M e Ο Η混合物作爲 沖提液予以層析，提供所欲之化合物。 LC-MS (方法 5) : tR = 1.24 min ; m/z = 442 ( ΜΗ + )° 在類似於實例24中所述程序之程序後，但在每一案 例中使用相對應的起始物’得到下面化合物： -148- 200902017 實例 化合物名稱 用於步驟d) 之試劑 HPLC 方法 tR (分鐘） m/z 24a 6-[l-(胺基羰基二甲基甲基） 吡唑-4-基]-2-[4- (4-甲基哌畊-1-基）苯基]胺基-9//-嘌呤 [4- (4-甲基哌哄_ 1-基）苯基]胺 5 1.32 461 實例25 2- ( 3-胺基磺醯基）苯基胺基_6-[3_ ( 2,2,2-三氟乙基 )胺基羰基苯基】-9好-嘌呤 a) 6- ( 3-羧基）苯基-2-氯-6- ( 3-羧基）苯基-9-( 四氫吡喃-2-基）-9好-嘌呤 在類似於參考實例2中所述程序之程序後，但使用3 -羧基苯基硼酸取代2 ·氟-5 -吡啶基硼酸，得到所欲之化合 物（90%產率）。 b ) 2-氯_9-(四氫吡喃-2-基）-6-[3-(2,2,2-三氟乙 基）胺基羰基苯基]-9丑·嘌呤 前段所得之化合物（420 mg，1.17 mmol )、DIE A ( 0.92 mL, 5.26 mmol ) 、2，2，2 -三氟乙基胺鹽酸鹽（4 7 6 mg，3_51 mmol)和 HBTU( 533 mg，1·4〇 mmol)的混合物 在室溫於30 mL的DMF中攪拌隔夜。混合物被蒸發至乾 ’且在矽膠上使用極性漸增之己烷/乙酸乙酯混合物作爲 沖提液予以層析，提供所欲之化合物（2 6 % )。 LC-MS (方法 5) ： tR = 2.46 min ； m/z = 440 ( MH + -149- 200902017 c) 2_(3-胺基磺醯基）苯基胺基-9-(四氫吡喃-2-基）-6-[3-(2,2,2-三氟乙基）胺基羰基苯基]_9丑-嘌呤 在類似於1 2段落b中所述程序之程序後，但使用前 段所得之化合物’和3 -胺基苯磺醯胺取代3 -胺基第三 丁基苯磺醯胺’得到所欲之化合物。 LC-MS (方法 5) ： tR = 2.14 min ； m/z = 5 76 ( MH + d ) 標題化合物 在 Ar-氛圍下和室溫，前段所得之化合物（0.305 mmol )和4M二噚卩山/HCI ( g) ( 5.2 mL )的混合物被攪拌隔 夜。溶液被濃縮至乾，且因此所得之粗產物在矽膠上使用 極性漸增之CHCl3/MeOH/NH3混合物作爲沖提液予以層析 ，提供77 mg所欲之化合物（51%產率）。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.71 min ； m/z = 492 ( MH + )。 實例26 2- (3-胺基磺醯基苯基）胺基-6- (2-甲基胺基羰基吡 咯-4-基）-9开-嘌呤

實例20所得之化合物（20 mg，0_041 mmol ) 、HBTU (1 9 mg, 0.050 mmol )、和甲基胺溶液 2.0M 在 THF (0.1 mL, 0.207 mmol)中的混合物於1 mL的DMF中在室溫攪 -150- 200902017 拌隔夜。得到的混合物被蒸發至乾，且在製備型HPLC上 予以純化。得到標題化合物（3 % )。 LC-MS (方法 5) ： tR = 1.71 min ； m/z = 492 ( MH + )° 在類似於實例2 6中所述程序之程序後，但使用相對 應的起始物’得到下面化合物： 實例 化合物名稱 試劑 HPLC 方法 tR (分鐘） m/z 26a 2- (3-胺基磺醯基苯基）胺基_ 6- (2-乙基胺基羰基吡咯_4_基 )-9W-嘌呤 乙基胺（ 2.0M in THF ) 5 1.35 427 實例27 生物試驗1 : JAK3激酶抑制作用 於50 μί的最終體積中，5 的溶於10% DMSO的 試驗產物（最終濃度，0.001 -10 μΜ )用4 pg/mL的人類 JAK3 781-1124、1 gg/mL 的 Poly-L-Ala、L-Glu、L-Lys L-Tyr 和 ATP ( 0.2 μΜ，約 2xl05 cpm 的 γ33Ρ-ΑΤΡ)於具 有Mg2 +氯化物（3 mM ) 、Mn2 +氯化物（3 mM )、正釩酸 鈉（3μΜ )和二硫蘇糖醇（〗.2 mM )之HEPES緩衝液（ 60 mM，pH 7.5)中培養。反應係藉由加入Mg2+[Y33p_ATP] 而開始。在室溫培養50分鐘之後，反應係藉由加入5〇 的2%磷酸溶液而驟冷。反應混合物在真空內過濾，旦用 1 50 mM的磷酸溶液清洗3次。在其乾燥和計數之前，加 入2 0 0 μ L的液體閃燦。 -151 - 200902017 所有實例化合物於此試驗中在1 〇 μΜ顯示大於5〇%的 JAK3活性的抑制作用。 實例28 生物試驗2:延遲類性過敏症反應（DTH) 此試驗實質上如Kudlacz Ε.等等所揭示予以執性，參 見 supra。 雄性C57BL/6J小鼠接受i.v.注射ιχι〇5羊紅血球在 0.2 m L的無菌磷酸鹽緩衝食鹽水（p B s ) 。4天後，過敏 化的小鼠的左腳掌接受注射1 X 1 0 8羊紅血球在3 0 μ L無菌 PBS中。24小時後，犧牲動物，且取其腳掌並秤重。DTH 腫大反應係藉由從左腳掌重量減去右腳掌重量（基線）而 予以計算。試驗化合物或媒液（0.2%的羧基甲基纖維素和 1 %的80於水中）於過敏化作用和〇ΤΗ反應的激發期兩者 期間，每天一次ρ . 〇 .投藥。 當口服投予，實例1 C C、1 c r、1 c t、5 U、1 0 h和1 0 ρ的 化合物於此試驗中是有活性的。 -152-

Claims (1)

1. 200902017 十、申請專利範圍 1. 一種式I之化合物， r2

   其中： 幻表示苯基或透過C原子鍵結至ΝΗ基團之5- 員芳香族雜環，每一者可隨意地稠合至5 -或6 -員飽和 分未飽和或芳香族碳環或雜環，其中Ri可包括1至 選自N、〇和S之雜原子，其中5-或6_員稠合環的一 個C或S原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或SO: ，和其中R!可隨意地經一或多個R3取代； 表示苯基或透過c原子鍵結至嘌呤環之5-或 芳香族雜環，每一者可隨意地稠合至5 -或6 -員飽和、 未飽和或芳香族碳環或雜環’其中R2可包括1至4 自N、〇和S之雜原子，其中5-或6-員稠合環的一或 c或s原子可隨意地被氧化’形成c〇、so或s〇2 _ 和其中R2可隨意地經—或多個R·4取代； R3和Κ·4獨立地表不Ci-4院基、C2-4儲基、C2」 、齒素、-CN、-N〇2、-C0R6、-CO2R6、-CONR6R6、 、-OCORs ' -OCONR5R5、-OCO2R5 ' -SR6、-S02I SOR5、-SO2NR6R6 ' -SO2NR7COR5 ' -N ReRe ' -NR· -153- 或6-、部 4個 或多 基團 6-員 部分 個選 多個 團， 炔基 -0R6 -5 ' - cor6 200902017 ' -NR7CONR6R6 ' -NR7CO2R5 ' -NR7SO2R5 ' -C ( =N-OH) R5或cyi，其中該Cu烷基、C2-4烯基和C2-4炔基可隨意 地經一或多個r8取代，和cyi可隨意地經一或多個r9取 代； R5表示Cb4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或Cy2，其中 該Ci-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基可隨意地經一或多個 取代，和Cy2可隨意地經一或多個R! !取代； Κ·6表不氨或Κ·5 ; Κ·7表不氯或C!-4院基； R8 表示鹵素、-匚>1、->102、-(：0尺13、-(：021113、-CONR,3Ri3 ' -OR13 ' -〇COR12 ' -OCONR12R12 ' -OCO2R12 ' -SR13 ' -SO2R12 ' -SOR12 ' -SO2NR13R13 ' -SO2NR7COR12 、-NR13R13、-NR7COR13、_NR7CONR13R13、-NR7C02Ri2 、-NR7SO2R12、-C ( ^N-OH) R12 或 Cy2，其中 Cy〗可隨思 地經一或多個Rw取代； R9表示可隨意地經一或多個Rig取代之Cb4烷基，或 R9表示針對Rm所述之任何意義； R 1 0 表不齒素、_。1*^、-1^〇2、_(^01116、_^!〇2尺16、-CONRi^Rie Λ *〇Ri6 ' -0C0Rj5 ' -OCONR15R15 ' -OCO2R15 、-SR!6、-S〇2R*15、-SOR15、-SO2NR16R16、-SO2NR7COR15 、-NRi^Rie ' -NR7COR16 ' -NR7CONR16R16 ' -NR7CO2R15 、-NR7SO2R15、-C(=N-0H) R15 或 Cy2’ 其中 Cy〗可隨意 地經一或多個Rm取代； Rn表示Ci-4烷基、鹵基Cm烷基、Cm烷氧基Cm -154- 200902017 烷基、羥基山-4烷基、氰基Cl4烷基或針對R14所述之任 何意義； Rl2表示Ci-4院基、鹵基Ci-4院基、Ci-4烷氧基Ci-4 烷基、羥基（^_4烷基、氰基烷基、Cys-C^烷基或 Cy2，其中Cy2可隨意地經一或多個Rh取代； Rl3表示氫或Rl2 ; Rl4 表不鹵素、_匚1^、-1^〇2、-〇01?_18、-〇!〇2尺18、-CONRi8Ri8、-ORi8、-〇COR17、-〇CONR17R17、-0C02Ri7 、-SR18、-S02R17、-SORi7、-S02NR18Ri8、-so2nr7cor17 、-N R i g R 18 ' -NR7COR18 ' - N R 7 C Ο N R 18 R 18、-NR7CO2R1 7 、-NR7S02R17 或-C ( =N-OH) R17 ; Rl5表不C1-4院基、鹵基Ci_4院基、C1-4院氧基C1-4 烷基、羥基Cw烷基、氰基Ch烷基或Cy2，其中Cy2可 隨意地經一或多個Rn取代； Rl6表示氫或Rl5 ; Rl7表示Cu烷基、鹵基Cu烷基、C^-4烷氧基Ci.4 烷基、羥基Ci-4烷基或氰基烷基； Rl 8表示氫或Ri 7 ; 或在相同N原子上之2個R17基團或2個R18基團可 一起與N原子結合形成飽和5_或6_員環，其可額外地包 括1或2個選自N、S和Ο之雜原子，和其可隨意地經一 或多個Ci.4烷基取代； Cy^D Cy2獨立地表示3_至7_員單環或8_至n_員雙 環碳環’其可爲飽和、部分未飽和或芳香族，和其可隨意 -155- 200902017 地包括1至4個選自N、S和0之雜原子’其中該環可透 過任何可利用的C或Ν原子而鍵結至分子的剩餘部分’和1 其中一或多個C或S環原子可隨意地被氧化，形成co、 SO或so2基團； Cy3表示選自（a) - (c)之環：

   (a) (b) ⑹；和 Κ·19表示氫或Ci_4院基’ 或其鹽。 2. 如申請專例範圍第1項之化合物’其中R1表示經 一或多個R3取代之苯基。 3. 如申請專例範圍第2項之化合物，其中R!表示經 1或2個R3取代之苯基。 4·如申請專例範圍第3項之化合物’其中該基團R3 位於苯環的3、4和/或5位置。 5·如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物’ 其中每一R3獨立地表不Ci.4院基、齒素、-CN、-OR6、-S〇2R5、-S02NR6R6、-SO2NR7COR5 ' -NR6R6、-nr7cor6 、-nr7so2r5或cyi，其中該山-4烷基可隨意地經一或多 -156- 200902017 個r8取代，和cyi可隨意地經一或多個R9取代。 6. 如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物’ 其中： 每一 r3獨立地表示Cu烷基、鹵素、-〇尺6、· S02NR6R6、-S02NR7C0R5、-NR6R6、-NR7COR6 或 Cyla ’ 其中該Ci-4烷基可隨意地經一或多個R8取代’和Cyia可 隨意地經一或多個R9取代；和 匚丫13表示含有1或2個選自>1、3和0之雜原子之5-或6 -員飽和單環雜環’其中該環可透過任何可利用的 N原子而鍵結至分子的剩餘部分’和其中—或多個c或S 環原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或S02基團。 7. 如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物’ 其中： 每一 R3獨立地表示Cm烷基、鹵素、羥基（^.4烷基 、Cm烷氧基 Cm烷基、-OR6、CynCM烷基、_ S02NR6R6、-S02NR7C0R5、-NR6R6、-NR7COR6 或 Cyic ’ 其中Cyle可隨意地經一或多個R9取代，和其中Cy2a可隨 意地經一或多個R! i取代； Cy1。表示含有l或2個選自N、S和0之雜原子之シ 或6-員飽和單環雜環，但是其包括至少1個n原子，其 中該環透過N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多 個C或S環原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或S〇2基 團；和 Cyia表示5 -或6_員飽和單環雜環，其包括1或2個 -157- 200902017 選自N、S和0之雜原子，和其可透過任何可利用的C或 N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多個C或S環 原子可隨意地被氧化，形成C0、SO或S02基團。 8. 如申請專例範圍第1項之化合物，其中： Rl表示式Rle之環： R3 R 1 c R3 表示 Cm 烷基、-NR6R6、-S02NR6R6、-S02NR7C0R5、-NR7COR6或Cylc，其中該Cu烷基可隨意 地經一或多個R8取代，和Cy!。可隨意地經一或多個R9取 代；和 Cyie表示含有1或2個選自N、S和0之雜原子之5-或6-員飽和單環雜環，但是其包括至少1個N原子’其 中該環透過N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多 個C或S環原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或S〇2基 團。 9. 如申請專例範圍第8項之化合物，其中： R3表示羥基（^_4烷基、CyhCM烷基、以116116、-S02NR6R6、-S〇2NR7COR5、-NR7COR6 或 Cylc，其中 Cyic 可隨意地經一或多個R9取代，和C y2a可隨意地經一或多 個R11取代；和 -158- 200902017 Cy2a表示5-或6-員飽和單環雜環，其包括1或2個 選自N、S和Ο之雜原子，和其可透過任何可利用的C或 N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多個C或S環 原子可隨意地被氧化，形成CO、S◦或s〇2基團。 10. 如申請專例範圍第9項之化合物，其中113表示_ S02NR6R6、-NR7COR6 或 CyhCM 烷基，其中 Cy2a 可隨意 地經一或多個R Μ取代。 11. 如申請專例範圍第1項之化合物，其中： Rl表不式Rid之環·

   Rid R3 表示 Cb4 烷基、-NR6R6、-S02NR6R6 或 Cylc ’其 中該c,-4烷基可隨意地經一或多個Rs取代，和cyi。可隨 意地經一或多個R9取代；和 Cyi。表示含有1或2個選自N、S和〇之雜原子之5-或6 -員飽和單環雜環，但是其包括至少1個N原子，其 中該環透過N原子而鍵結至分子的剩餘部分’其中一或多 個c或S環原子可隨意地被氧化，形成co、s〇或s〇2基 團。 12. 如申請專例範圍第1 1項之化合物’其中 R3表示經基 Cl-4院基、Cy2aCi-4院基、-NR6R6、- S〇2NR6R6或Cyic，其中Cyi。可隨意地經一或多個尺9取代 -159- 200902017 ，和其中Cy2a可隨意地經一或多個Rn取代；和 Cy2 a表示5-或6-員飽和單環雜環，其包括1或2個 選自N、S和Ο之雜原子，和其可透過任何可利用的C或 N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多個C或S環 原子可隨意地被氧化’形成c〇、SO或S02基團。 13. 如申請專例範圍第12項之化合物，其中R3表 示-S02NR6R6或隨意地經一或多個R9取代之Cylc。 14. 如申請專例範圍第13項之化合物，其中R3表示 式（i) -(iii)之環

   (i) (ϋ) (ϋΐ) ; R9a表示氫或Cl-4院基；和 R9b表示氫、Cl-4院基或經基。 1 5 .如申請專例範圍第1項之化合物，其中： 1表示選自Rl。和Rld之基團： R3 A. R3V^1 -160- 200902017 Ri R 1 c 1^3於 Rle 中表不 _S〇2NR6R>6、-NR7COR6 或 Cy2aCi-4 院 基，其中Cy2a可隨意地經一或多個Rll取代； R3於Rld中表示_S〇2NR6R6或隨意地經—或多個R9取 代之c y 1 c Cyie表示含有1或2個選自N、S和Ο之雜原子之5-或6-員飽和單環雜環’但是其包括至少1個N原子，其 中該環透過N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多 個C或S環原子可隨意地被氧化’形成CO、s◦或S〇2基 團；和 Cy2a表示5-或6-員飽和單環雜環’其包括i或2個 選自N、S和〇之雜原子’和其可透過任何可利用的C或 N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多個C或S環 原子可隨意地被氧化’形成co、so或so2基團。 16.如申請專例範圍第1項之化合物，其中： Rl表不式Rle之· R26 R27\r/^ R 1 e R26表示鹵素或-S〇2NR6R6 ;和 R27表示6-4烷基、q.4烷氧基Cm烷基或-0R6。 200902017 1 7.如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中R6於R3中表示氫或R5，且R5表示隨意地經一或多 個R 1 0取代之c 1 · 4院基。 1 8.如申請專例範圍第1 7項之化合物，其中r6於r3 中表示氫或R5，且R5表示Cu烷基、羥基Cu烷基或 Ci-4院氧基Ci.4院基。 1 9.如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中H2表示苯基或透過c原子鍵結至嘌呤環之5_或6 -員 芳香族雜環，其可隨意地稠和至5 -或6 -員飽和、部分未飽 和或芳香族碳環或雜環’其中R2可包括1至4個選自N 、0和S之雜原子，其中相鄰於連接至嘌呤環上之C原子 的原子爲C原子，其中5 -或6-員稠合環的一或多個C或 S原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或S02基團，和其 中可隨意地經一或多個R4取代。 20.如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物’ 其中R2表示透過C原子鍵結至嘌呤環之5-或6-員芳香族 雜環，其可隨意地稠和至5-或6-員飽和、部分未飽和或芳 香族碳環或雜環，其中R2包括1至4個選自N、0和S之 雜原子，其中5-或6-員稠合環的一或多個C或S原子可 隨意地被氧化，形成CO、SO或S02基團，和其中R2可 隨意地經一或多個R4取代。 2 1 ·如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中Κ·2表示透過C原子鍵結至嘌呤環之5-或6-員芳香族 雜環，其可隨意地稠和至5 -或6 -員飽和、部分未飽和或芳 -162- 200902017 香族碳環或雜環，其中R2包括1至4個選自N、0和S之 雜原子，其中相鄰於連接至嘌呤環上之C原子的原子爲C 原子，其中5-或6 -員稠合環的一或多個C或S原子可隨 意地被氧化，形成CO、SO或S02基團，和其中R2可隨 意地經一或多個R4取代。 22. 如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中表示3-吡啶基、5-吲哚基、3-吡咯基、3-噻吩基或 4-吡唑基，其可隨意地經一或多個R4取代。 23. 如申請專例範圍第22項之化合物，其中R2表示 隨意地經一或多個R4取代之3-吡啶基。 24. 如申請專例範圍第22項之化合物，其中R2表示 隨意地經一或多個R4取代之5-吲哚基。 2 5.如申請專例範圍第22項之化合物，其中R2表示 隨意地經一或多個R4取代之3-吡咯基。 26. 如申請專例範圍第22項之化合物，其中R2表示 隨意地經一或多個R4取代之3-噻吩基。 27. 如申請專例範圍第22項之化合物，其中R2表示 隨意地經一或多個R4取代之4 ·吡唑基。 28. 如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中： 每一R4獨立地表示C,-4烷基、鹵素、-CONR6R6、- SR6 、 -SOR5 、 -SO2R5 、 -NR6R6 、 -NR7SO2R5 、 - NR7CONR6R6或Cyld,其中該Ci-4烷基可隨意地經一或多 個R8取代，和Cyld可隨意地經一或多個R9取代；和 -163- 200902017 Cyid表不含有1或2個選自N、s和〇之雜原·子之3-或7 -員飽和單環雜環’但是至少其包括1個Ν原子，其 中該環透過Ν原子而鍵結至分子的剩餘部分，和其中一或 多個C或S環原子可隨意地被氧化，形成c〇、so或S〇2 基團。 29. 如申請專例範圍第28項之化合物，其中 每一 R4獨立地表示C〗-4院基、鹵素、經基C】-4院基 、Ci-4 烷氧基 Ci-4 烷基、-CONR6R6、-SR6、-S0R5、-S02R5、-NR6R6、-NR7SO2R5 ' -NR7CONR6R6 或 Cylc，其 中Cyle可隨意地經一或多個R9取代；和 (^1<;表示含有1或2個選自>^、3和0之雜原子之5-或6 -員飽和單環雜環，但是其包括至少1個N原子’其 中該環透過N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多 個C或S環原子可隨意地被氧化，形成CO、SO或S〇2基 團。 30. 如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物’ 其中 R2表示式R2a之基團： r4 R R 25 R a -164- X ^25 200902017 R4表示-〇R6、_NR6R6或Cyib’其中Cylb可隨意地經 一或多個R9取代， X表示N ;和 每一 R25獨立地表示氫、鹵素、Ci·4烷基、Cu烷氣 基 國基Ci-4垸氧基或_8〇1-4院基。 3 1.如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中： r2表示下式之基團： R4 N R25 'R 25 和 v/VAAT 胃一 R2 5獨立地表示氫 '鹵素或Cl -4烷基。 32.如申請專例範圍第3 1項之化合物’其中： R4表示-NR6、或Cyld ’其中Cyld可隨意地經一或多 個R9取代；和 Cyid表示含有1或2個選自N、s和〇之雜原子之3_ 1 7 _飽和單環雜環，但是至少其包括1個N原子，其 中竽環透過N原子而鍵結至分子的剩餘部分’和其中—或 ^ r成S環原子可隨意地被氧化’形成CC>、SC>或S〇2 多個U 4 基團。 3 3 .如申請專例範圍第3 2項之化合物’其中： -165- 200902017 R4表示-NR6R6或Cylc，其中Cylc可隨意地經一或多 個Rg取代；和 Cy!。表示含有1或2個選自N、S和〇之雜原子之5-或6-員飽和單環雜環，但是其包括至少丨個n原子，其 中該環透過N原子而鍵結至分子的剩餘部分，其中一或多 個C或S環原子可隨意地被氧化，形成c〇、SO或S〇2基 團。 34 如申請專例範圔第33項之化合物，其中R4表 示-NR6R6。 3 5.如申請專例範圍第3 2項之化合物，其中R6表示 隨意地經一或多個RlQ取代之Cl-4院基。 3 6 •如申請專例範圍第3 5項之化合物，其中Re表示 Cl-4院基、經基Cl·4垸基或Cl-4院氧基Cl-4院基。 37.如申請專例範圍第30項之化合物’其中每一 R25 表示氫。 3 8.如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中： R2表示下式之基團： R4

   :和 R4表示隨意地經一或多個Rs取代之C^4烷基。 -166- 200902017 39.如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中R2表不 R4

   40. 如申請專例範圍第39項之化合物，其中： r2表示下式之基團： νΑΑΛΓ> ；和 R4 表示-conr6r6、-sr6、-sor5 或-so2r5。 41. 如申請專例範圍第3 9項之化合物，其中： R2表示下式之基團： R4 ΟΛΛΛΡ ；和 R4 表示-NR6R6、-nr7so2r5、或-NR7CONR6R6。 -167- 200902017 42.如申請專例範圍第1至4項中任一項之化合物， 其中R6於R4中表示Η或R5，且R5表示隨意地經一或多 個Rio取代之CU4烷基。 4 3. —種醫藥組成物，其包括如申請專例範圍第1項 之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，和一或多種藥學上 可接受之賦型劑。 44. 一種如申請專例範圍第1項之式I化合物或其藥 學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療或預防 JAK3媒介的疾病之藥物。 45. 一種如申請專例範圍第1項之式I化合物或其藥 學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療或預防選自 下面疾病之藥物：移植排斥；免疫、自體免疫或發炎疾病 :神經退化性疾病；和增生性疾病。 46. 如申請專例範圍第45項之用途，其中該疾病係 選自移植排斥、類風濕性關節炎、乾癖性關節炎、牛皮癖 、第I型糖尿病、糖尿病併發症、多發性硬化、全身性紅 斑性狼瘡、過敏性皮膚炎、肥胖細胞媒介的過敏性反應、 白血病、淋巴瘤和與白血病和淋巴瘤有關的血栓性栓塞和 過敏性併發症。 4 7· —種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物之 方法，其包括： (a ) 使式IV化合物與式V化合物反應 -168- 200902017

   其中R!和R2具有如申請專利範圍第1項所述之意義，及 P i表示胺保護基，若必要，接著移除保護基；或 (b ) 使式X化合物與式III化合物反應

   Ra〇 III

   其中R i和R2具有如申請專利範圍第1項所述之意義，P i 表示胺保護基，及Ra和Rb表示Η或C!_4烷基，或可與B 和〇原子鍵結一起形成可隨意地經一或多個甲基取代之 5-或6-員環，若必要，接著移除保護基；或 (c ) 使式XV化合物與式XII化合物反應 F

   其中R4*表示透過N原子鍵結至吡啶環之-NR6R6或Cyi， 每一 R25獨立地表示氫、鹵素、Cm烷基、Cm烷氧基， -169- 200902017 鹵基C!-4烷氧基或-SCm烷基，Pi表示胺保護基，及Ri 、cyi和R6具有如申請專利範圍第1項所述之意義，若必 要，接著移除保護基；或 (d ) 於一或多步驟，使式I化合物轉換成另一式I 化合物。 200902017 七 無 明 說 單 簡 號 符 嚕表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表' ' 代/^ 定一二 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： r2 N Ri, Ή* 、N* Ή I