KR20090101281A - 퓨린 유도체 - Google Patents

Abstract

화학식 (I) 의 퓨린 유도체:

[식 중, 각종 치환기에 대한 의미는 상세한 설명에 개시되어 있음].

상기 화합물은 JAK3 키나아제 억제제로서 유용하다.

Description

퓨린 유도체 {PURINE DERIVATIVES}

본 발명은 새로운 계열의 퓨린 유도체뿐 아니라 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 치료에서의 용도에 관한 것이다.

재너스 키나아제 (Janus kinase; JAK) 는 세포 증식 및 세포 생존에 중요한 림프조혈계의 세포 기능을 조절하는 경로에서 중추적인 역할을 수행하는 세포질 단백질 티로신 키나아제이다. JAK 는 티로신 인산화를 통해 신호 전달자 및 전사 활성인자 (STAT) 단백질을 활성화함으로써 사이토카인-유발 신호전달 사건 개시에 관여한다. JAK/STAT 신호전달은 이식 거부 및 자가면역 질환 등의 다수의 비정상 면역 반응 중재뿐 아니라, 백혈병 및 림프종 등의 고형 및 혈액 암, 및 골수증식 장애와 관련되어 있기 때문에, 그리하여 약물 개입을 위한 흥미로운 타겟으로 부상했다.

JAK 계열의 4 가지 요소가 지금까지 동정되어 있다: JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2. 도처에서 발현되는 JAK1, JAK2 및 Tyk2 와는 달리, JAK3 은 주로 조혈간세포에서 발견된다. JAK3 은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 및 IL-15 의 수용체의 γc 서브유닛과 비(非)공유 결합 방식으로 결합된다. 이들 사이토카인은 T 림프구의 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다. JAK3-결핍 마우스 T 세포는 IL-2 에 반응하지 않는다. 이 사이토카인은 T 림프구의 조절에 기본적이다. 이와 관련하여, IL-2 수용체에 대한 항체가 이식 거부를 방지할 수 있음이 공지되어 있다. X 염색체 연관성 중증복합면역결핍증 (X-SCID) 를 앓고 있는 환자에서는, 매우 낮은 수준의 JAK3 발현 및 상기 수용체의 γc 서브유닛에서의 유전적 결함이 규명되어 있는데, 이는 면역억제가 JAK3 신호전달 경로 변경의 결과물인 점을 나타낸다.

동물 연구에서, JAK3 은 T 및 B 림프구 성숙에 결정적인 역할을 수행할 뿐 아니라, JAK3 이 림프구 기능을 유지하는데 필수적임을 시사하였다. 이러한 새로운 메카니즘을 통한 면역 활성의 조정이, 이식 거부 및 자가면역 질환 등의 T 세포 증식 장애의 치료에서 유용하다는 것으로 판명할 수 있다.

JAK3 은 또한 비만 세포에서 중요한 역할을 하는 것으로 보여지는데, 그 이유는 항원-유도된 탈과립 및 매개체 방출이 JAK3 결핍 마우스의 비만 세포에서 실질적으로 감소된 점이 발견되었기 때문이다. JAK3 결핍은 비만 세포 증식에 영향을 미치지 않으며, IgE 수용체 발현 수준에도 영향을 미치지 않는다. 다른 한편으로, JAK3-/- 및 JAK3+/+ 비만 세포는 동일한 세포내 매개체를 포함한다. 따라서, JAK3 은 비만 세포에서 매개체의 IgE 로 유도되는 방출에 있어서 필수적인 것으로 보이며, 그에 따라, 이의 억제는 알레르기 반응에 있어서 유효한 치료법일 것이다.

결론으로서, JAK3 키나아제 억제제는 이식 거부 예방, 및 면역, 자가면역, 염증성 및 증식성 질환, 예컨대 건선, 건선 관절염, 류마티스 관절염, 다발 경화 증, 염증성 창자병, 전신 홍반 루프스, 당뇨병 제 I 형 및 당뇨병으로 인한 합병증, 알레르기 반응 및 백혈병의 예방 또는 치료에 있어서 유용한 유효 면역억제제의 새로운 부류로서 인식되어졌다 (예를 들어, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82 참조).

따라서, JAK/STAT 신호전달 경로를 억제할 수 있고, 특히 JAK3 활성을 억제할 수 있으며, 양호한 약물 후보인 신규한 화합물을 제공하는 것이 요구될 것이다. 화합물은 생체 내 약리학 어세이에서 양호한 활성, 경구 경로로 투여시 양호한 경구 흡수를 나타내고 물질대사가 안정적이어야 하며, 유리한 약물동력 프로파일을 나타내야 한다. 더욱이, 화합물은 독성을 지니면 안되며, 부작용이 거의 없어야 한다.

본 발명의 한 관점은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

R₁ 은 C 원자를 통해 NH 기에 결합된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이들 각각은 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있으며, 이 때 R₁ 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서, R₁ 은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있음;

R₂ 는 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이들 각각은 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있으며, 이 때 R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서, R₂ 은 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음;

R₃ 및 R₄ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐, 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₆, -CO₂R₆, -CONR₆R₆, -OR₆, -OCOR₅, -OCONR₅R₅, -OCO₂R₅, -SR₆, -SO₂R₅, -SOR₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR_{6 ,} -NR₇CONR₆R₆, -NR₇CO₂R_{5 ,} -NR₇SO₂R₅, -C(=N-OH)R₅ 또는 Cy₁ 을 나타내며, 이 때, C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐 및 C_{2 - 4}알키닐기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy₁ 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

R₅ 은 C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐 또는 Cy₂ 를 나타내며, 이 때 C_{1 - 4}알킬, C_2-4알케닐 및 C_{2 - 4}알키닐기는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환될 수 있고, Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₆ 은 수소 또는 R₅ 을 나타냄;

R₇ 은 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄;

R₈ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₃, -CONR₁₃R₁₃, -OR₁₃, -OCOR₁₂, -OCONR₁₂R₁₂, -OCO₂R₁₂, -SR₁₃, -SO₂R₁₂, -SOR₁₂, -SO₂NR₁₃R₁₃, -SO₂NR₇COR₁₂, -NR₁₃R₁₃, -NR₇COR₁₃, -NR₇CONR₁₃R₁₃, -NR₇CO₂R₁₂, -NR₇SO₂R₁₂, -C(=N-OH)R₁₂ 또는 Cy₂ 을 나타내며, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₉ 은 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환될 수 있는 C_{1 - 4}알킬을 나타내거나, 또는 R₉ 은 R₁₄ 에 대해 기술된 의미 중 임의의 것을 나타냄;

R₁₀ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₆, -CO₂R₁₆, -CONR₁₆R₁₆, -OR₁₆, -OCOR₁₅, -OCONR₁₅R₁₅, -OCO₂R₁₅, -SR₁₆, -SO₂R₁₅, -SOR₁₅, -SO₂NR₁₆R₁₆, -SO₂NR₇COR₁₅, -NR₁₆R₁₆, -NR₇COR₁₆, -NR₇CONR₁₆R₁₆, -NR₇CO₂R₁₅, -NR₇SO₂R₁₅, -C(=N-OH)R₁₅ 또는 Cy₂ 을 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₁₁ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬 또는 R₁₄ 에 대해 기술된 의미 중 임의의 것을 나타냄;

R₁₂ 는 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬, Cy₃-C_{1 - 4}알킬 또는 Cy₂ 를 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₁₃ 은 수소 또는 R₁₂ 를 나타냄;

R₁₄ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₈, -CO₂R₁₈, -CONR₁₈R₁₈, -OR₁₈, -OCOR₁₇, -OCONR₁₇R₁₇, -OCO₂R₁₇, -SR₁₈, -SO₂R₁₇, -SOR₁₇, -SO₂NR₁₈R₁₈, -SO₂NR₇COR₁₇, -NR₁₈R₁₈, -NR₇COR₁₈, -NR₇CONR₁₈R₁₈, -NR₇CO₂R₁₇, -NR₇SO₂R₁₇ 또는 -C(=N-OH)R₁₇ 를 나타냄;

R₁₅ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬 또는 Cy₂ 를 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₁₆ 은 수소 또는 R₁₅ 를 나타냄;

R₁₇ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 시아노C_{1- 4}알킬을 나타냄;

R₁₈ 은 수소 또는 R₁₇ 을 나타냄;

또는 동일한 N 원자 상에 두 개의 R₁₇ 기 또는 두 개의 R₁₈ 기가 결합하여, N 원자와 함께 포화 5- 또는 6-원 고리를 완성할 수 있는데, 이는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 부가적으로 포함할 수 있고, 하나 이상의 C_{1 -4}알킬기로 임의 치환될 수 있음;

Cy₁ 및 Cy₂ 는 독립적으로, N, S 및 O 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고, 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이 때 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음;

Cy₃ 는 하기 (a)-(c) 로부터 선택되는 고리:

를 나타냄; 및

R₁₉ 는 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄].

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 염 및 용매화물에 관한 것이다.

화학식 I 의 화합물 일부는 다양한 입체이성질체를 초래할 수 있는 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 상기 입체이성질체 각각 및 또한 그의 혼합물에 관한 것이다.

화학식 I 의 화합물은 JAK3 키나아제 억제제이고, 따라서 이러한 키나아제로 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 관점은 치료에서의 사용을 위한 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

R₁ 은 C 원자를 통해 NH 기에 결합된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이들 각각은 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있으며, 이 때 R₁ 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서, R₁ 은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있음;

R₂ 는 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이들 각각은 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있으며, 이 때 R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서, R₂ 은 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음;

R₃ 및 R₄ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐, 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₆, -CO₂R₆, -CONR₆R₆, -OR₆, -OCOR₅, -OCONR₅R₅, -OCO₂R₅, -SR₆, -SO₂R₅, -SOR₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR_{6 ,} -NR₇CONR₆R₆, -NR₇CO₂R_{5 ,} -NR₇SO₂R₅, -C(=N-OH)R₅ 또는 Cy₁ 을 나타내며, 이 때, C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐 및 C_{2 - 4}알키닐기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy₁ 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

R₅ 은 C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐 또는 Cy₂ 를 나타내며, 이 때 C_{1 - 4}알킬, C_2-4알케닐 및 C_{2 - 4}알키닐기는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환될 수 있고, Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₆ 은 수소 또는 R₅ 을 나타냄;

R₇ 은 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄;

R₈ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₃, -CONR₁₃R₁₃, -OR₁₃, -OCOR₁₂, -OCONR₁₂R₁₂, -OCO₂R₁₂, -SR₁₃, -SO₂R₁₂, -SOR₁₂, -SO₂NR₁₃R₁₃, -SO₂NR₇COR₁₂, -NR₁₃R₁₃, -NR₇COR₁₃, -NR₇CONR₁₃R₁₃, -NR₇CO₂R₁₂, -NR₇SO₂R₁₂, -C(=N-OH)R₁₂ 또는 Cy₂ 을 나타내며, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₉ 은 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환될 수 있는 C_{1 - 4}알킬을 나타내거나, 또는 R₉ 은 R₁₄ 에 대해 기술된 의미 중 임의의 것을 나타냄;

R₁₀ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₆, -CO₂R₁₆, -CONR₁₆R₁₆, -OR₁₆, -OCOR₁₅, -OCONR₁₅R₁₅, -OCO₂R₁₅, -SR₁₆, -SO₂R₁₅, -SOR₁₅, -SO₂NR₁₆R₁₆, -SO₂NR₇COR₁₅, -NR₁₆R₁₆, -NR₇COR₁₆, -NR₇CONR₁₆R₁₆, -NR₇CO₂R₁₅, -NR₇SO₂R₁₅, -C(=N-OH)R₁₅ 또는 Cy₂ 을 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₁₁ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬 또는 R₁₄ 에 대해 기술된 의미 중 임의의 것을 나타냄;

R₁₂ 는 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬, Cy₃-C_{1 - 4}알킬 또는 Cy₂ 를 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₁₃ 은 수소 또는 R₁₂ 를 나타냄;

R₁₄ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₈, -CO₂R₁₈, -CONR₁₈R₁₈, -OR₁₈, -OCOR₁₇, -OCONR₁₇R₁₇, -OCO₂R₁₇, -SR₁₈, -SO₂R₁₇, -SOR₁₇, -SO₂NR₁₈R₁₈, -SO₂NR₇COR₁₇, -NR₁₈R₁₈, -NR₇COR₁₈, -NR₇CONR₁₈R₁₈, -NR₇CO₂R₁₇, -NR₇SO₂R₁₇ 또는 -C(=N-OH)R₁₇ 를 나타냄;

R₁₅ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬 또는 Cy₂ 를 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₁₆ 은 수소 또는 R₁₅ 를 나타냄;

R₁₇ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 시아노C_{1- 4}알킬을 나타냄;

R₁₈ 은 수소 또는 R₁₇ 을 나타냄;

또는 동일한 N 원자 상에 두 개의 R₁₇ 기 또는 두 개의 R₁₈ 기가 결합하여, N 원자와 함께 포화 5- 또는 6-원 고리를 완성할 수 있는데, 이는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 부가적으로 포함할 수 있고, 하나 이상의 C_{1 -4}알킬기로 임의 치환될 수 있음;

Cy₁ 및 Cy₂ 는 독립적으로, N, S 및 O 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고, 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이 때 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음;

Cy₃ 는 하기 (a)-(c) 로부터 선택되는 고리:

를 나타냄; 및

R₁₉ 는 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄].

본 발명의 또 다른 관점은 약학 조성물에 관한 것인데, 이는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

본 발명의 또 다른 관점은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 관점은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이식 거부; 면역, 자가면역 또는 염증성 질환; 신경변성 질환; 및 증식 장애로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 질환은 이식 거부 및 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 관점은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 건선, 당뇨병 제 I 형, 당뇨병으로 인한 합병증, 다발 경화증, 전신 홍반 루프스, 아토피 피부염, 비만 세포 매개 알레르기 반응, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종 연관 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 관점은 JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 관점은 이식 거부; 면역, 자가면역 또는 염증성 질환; 신경변성 질환; 및 증식 장애로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 질환은 이식 거부 및 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 관점은 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 건선, 당뇨병 제 I 형, 당뇨병으로 인한 합병증, 다발 경화증, 전신 홍반 루프스, 아토피 피부염, 비만 세포 매개 알레르기 반응, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종 연관 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 관점은 JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 관점은 이식 거부; 면역, 자가면역 또는 염증성 질환; 신경변성 질환; 및 증식 장애로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 질환은 이식 거부 및 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 관점은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 건선, 당뇨병 제 I 형, 당뇨병으로 인한 합병증, 다발 경화증, 전신 홍반 루프스, 아토피 피부염, 비만 세포 매개 알레르기 반응, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종 연관 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 관점은, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체, 특히 인간에서의, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 관점은 이식 거부, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환, 신경변성 질환, 및 증식 장애로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체, 특히 인간에서의, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 유효량을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 질환은 이식 거부 및 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 관점은 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 건선, 당뇨병 제 I 형, 당뇨병으로 인한 합병증, 다발 경화증, 전신 홍반 루프스, 아토피 피부염, 비만 세포 매개 알레르기 반응, 백혈병, 림프종 및 백혈병 및 림프종 연관 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체, 특히 인간에서의 상기 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이는 상기 대상체에 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 관점은 하기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물:

[식 중, R₁ 및 R₂ 은 상기에서 기술된 의미를 지니고, P₁ 은 아민 보호기를 나타냄]

과 반응시킨 후, 요구되는 경우, 보호기를 제거함; 또는

(b) 하기 화학식 X 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물:

[식 중, R₁ 및 R₂ 은 상기에 기재된 의미를 지니고, P₁ 은 아민 보호기를 나타내고, R_a 및 R_b 는 H 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타내거나, 또는 결합되어 B 및 O 원자와 함께 하나 이상의 메틸기로 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있음]

과 반응시킨 후, 요구되는 경우, 보호기를 제거함; 또는

(c) 하기 화학식 XV 의 화합물을 하기 화학식 XII 의 화합물:

[식 중, R₄* 는 피리딘 고리에 N 원자를 통해 결합된 Cy₁ 또는 -NR₆R₆ 을 나타내고, 각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시, 할로C_{1 - 4}알콕시 또는 -SC_{1 - 4}알킬을 나타내고, P₁ 은 아민 보호기를 나타내고, R₁, Cy₁ 및 R₆ 은 상기에 기재된 의미를 지님]

과 반응시킨 후, 요구되는 경우에 보호기를 제거함; 또는

(d) 하나 또는 복수 단계로 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 또 다른 화합물로 전환함.

상기 정의에 있어서, 용어 C_{1 - 4}알킬은 기로서 또는 기의 일부로서, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하며, 여기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert - 부틸 기가 포함된다.

C_{2 - 4}알케닐기는 2 내지 4 개의 C 원자를 포함하고 또한 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 그 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 1,3-부타디에닐 기가 포함된다.

C_{2 - 4}알키닐기는 2 내지 4 개의 C 원자를 포함하고, 또한 1 또는 2 개의 3중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 그 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1,3-부타디이닐 기가 포함된다.

C_{1 - 4}알콕시기는, 기 또는 기의 일부로서, -OC_{1 - 4}알킬기 (여기서, C_{1 - 4}알킬 부분은 상술된 바와 동일한 의미를 지님) 를 의미한다. 그 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.

할로겐 그룹 또는 그의 약어 할로는, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬기는, C_{1 - 4}알킬기 유래 하나 이상의 수소 원자의, 상동 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 C_{1 - 4}알콕시기와의 대체로 생성된 기를 의미한다. 그 예에는 그 중에서도 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 디메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,2-디에톡시에틸, 1-부톡시에틸, 2-sec-부톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-부톡시프로필, 1-메톡시-2-에톡시프로필, 3-tert-부톡시프로필 및 4-메톡시부틸 기가 포함된다.

할로C_{1 - 4}알킬기는 C_{1 - 4}알킬기 유래의 하나 이상의 수소 원자를 상동 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 로 대체한 기를 의미한다. 그 예에는, 그 중에서도 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-플루오로부틸 및 노나플루오로부틸 기가 포함된다.

할로C_{1 - 4}알콕시기는, C_{1 - 4}알콕시기 유래의 하나 이상의 수소 원자를 상동 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 로 대체한 기를 의미한다. 그 예에는 그중에서도 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 2-클로로에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시 및 노나플루오로부톡시 기가 포함된다.

하이드록시C_{1 - 4}알킬기는 C_{1 - 4}알킬기에서의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 하이드록시기로 대체한 기를 의미한다. 그 예에는, 그 중에서도 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸 및 1-하이드록시부틸기가 포함된다.

시아노C_{1 - 4}알킬기는, C_{1 - 4}알킬기에서의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 시아노기로 대체한 기를 의미한다 그 예에는, 그 중에서도 시아노메틸, 디시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 2,3-디시아노프로필 및 4-시아노부틸 기가 포함된다.

Cy₃-C_{1 - 4}알킬기는 C_{1 - 4}알킬기에서의 한 수소 원자를 한 Cy₃ 기로 대체한 기를 의미한다. 그 예로는, 그 중에서도 (모르폴린-4-일)메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 3-(모르폴린-4-일)프로필, 4-(모르폴린-4-일)부틸, (피페라진-1-일)메틸, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸, (4-에틸피페라진-1-일)메틸, (4-프로필피페라진-1-일)메틸, (4-부틸피페라진-1-일)메틸, (1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)메틸, 2-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)프로필 및 4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)부틸 기가 포함된다.

Cy_2a-C_{1 - 4}알킬기는, C_{1 - 4}알킬기에서의 하나의 수소 원자를 하나의 하기 정의된 Cy_2a 기로 대체한 기를 의미한다.

용어 Cy₁ 또는 Cy₂ 는, 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는, 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭하는데, 이는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의 포함한다. Cy₁ 또는 Cy₂ 는 포화 또는 부분 불포화인 경우에는, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자가 CO, SO 또는 SO₂ 기로 임의 산화될 수 있다. Cy₁ 및 Cy₂ 는 화학식 I 의 화합물의 정의에서 상기 개시된 바와 같이 임의 치환될 수 있다; 치환되는 경우에는, 치환기는 상동 또는 상이할 수 있고, 임의의 이용가능한 위치에 놓일 수 있다. Cy₁ 및 Cy₂ 는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. Cy₁ 및 Cy₂ 의 예에는 그 중에서도 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아제티디닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제피닐, 옥사지닐, 옥사졸리닐, 피롤리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 이소티아졸리닐, 시클로부타노닐, 시클로펜타노닐, 시클로헥사노닐, 시클로헵타노닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 4-옥소-피페리디닐, 2(1H)-피리도닐, 2(1H)-피라지노닐, 2(1H)-피리미디노닐, 3(2H)-피리다지노닐, 아제티디노닐, 이미다졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 피롤로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 피라졸로피라지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 프탈리미딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리닐 및 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸리닐이 포함된다.

화학식 I 의 화합물에서, R₁ 및 R₂ 은, R₁ 의 경우에 C 원자를 통해 NH 기에 결합되고, R₂ 의 경우에는 퓨린 고리에 결합된, 페닐기 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타낸다. 페닐기 및 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 양자 모두는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있다. R₁ 및 R₂ 기는 그에 따라 모노시클릭 또는 바이시클릭 중 하나일 수 있고, N, O 및 S 로부터 선택되는 총 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 제 2 의 고리, 즉, 융합된 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리가 포화 또는 부분 불포화인 경우, 상기 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 정의에서 상술된 바와 같이 R₁ 은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있고, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있다. 각각의 R₃ 및 각각의 R₄ 는 독립적으로 화학식 I 의 화합물의 정의에서 지시된 상기 기들에 대한 가능한 의미들의 목록으로부터 선택된다. R₁ 또는 R₂ 의 치환기는 존재하는 경우, 임의의 이용가능한 위치에 놓일 수 있다. R₁ 및 R₂ 의 예에는, 그 중에서도 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 피롤로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 피라졸로피라지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 프탈리미딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리닐 및 4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸리닐이 포함된다.

Cy₁, Cy₂, R₁ 및 R₂ 의 상기 정의에서, 열거된 예들이 일반적인 용어로 바이사이클을 지칭하는 경우에는, 상기 원자의 모든 가능한 배열이 포함된다. 따라서, 일례로 용어 피라졸로피리디닐은 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1H-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐 및 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐과 같은 기를 포함할 수 있고; 용어 이미다조피라지닐은 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐 및 이미다조[1,5-a]피라지닐과 같은 기를 포함할 수 있으며; 용어 피라졸로피리미디닐은 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 피라졸로[1,5-c]피리미디닐과 같은 기를 포함할 수 있다.

본 명세서에 걸쳐 사용된 시클릭기에 대한 정의에서 주어진 예들이 일반적인 용어인 고리 라디칼, 예를 들어 피리딜, 티에닐 또는 인돌릴을 지칭하는 경우에는, R₁ 및 R₂ 에서의 C 원자를 통해 고리가 결합하는 것과 같은 제한이 적용되는 바와 같이, 임의의 제한이 해당 기의 정의에서 언급되지 않는 한, 모든 가능한 위치의 부착이 포함된다. 따라서, 예를 들어, 부착 위치에 관한 임의의 제한을 포함하지 않는 Cy₁ 및 Cy₂ 의 정의에서, 용어 피리딜에는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 포함되고; 티에닐에는 2-티에닐 및 3-티에닐이 포함되며; 및 인돌릴에는 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴 및 7-인돌릴이 포함된다.

용어 "하나 이상으로 임의 치환된" 이란, 하나 이상의, 바람직하게는, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기, 및 보다 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 기를 의미하는데, 단, 상기 기는 치환될 여지가 있는 충분한 위치를 가진다. 치환기는 상동 또는 상이할 수 있으며, 임의의 이용가능한 위치 상에 놓일 수 있다.

치환기의 정의에서, 동일한 넘버링을 지닌 2 개 이상의 기가 지시되는 경우 (예를 들어, -NR₇CONR₆R₆, -NR₁₆R₁₆, -CONR₁₈R_{18 ,} 등) 에는, 이는 이들이 동일해야만 한다고 의미하지 않는다. 이들 각각은 독립적으로 상기 기에 대해 주어진 가능한 의미의 목록에서 선택되며, 그리하여 이들은 상동 또는 상이할 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있는, 페닐 또는 피리딜을 나타내는데, 이 때 R₁ 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 R₁ 은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 페닐, 피리딜 또는 하기 화학식 R_1a 의 고리:

[식 중, 고리 A 에서, X₁, X₂ 및 X₃ 는 C, N, O 및 S 로부터 선택되고, 점선은 단일 결합 또는 2중 결합을 나타내는데, 이 때, 상기 고리 A 의 1 또는 2 개의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음] 를 나타내고, 상기 페닐, 피리딜 및 R_1a 기는 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 페닐, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 화학식 R_1a 의 고리를 나타내고, 이들 각각은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 페닐, 피리딜, 벤조[1,3]디옥솔릴 또는 벤조옥사졸릴을 나타내며, 이들 각각은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-벤조[1,3]디옥솔릴 또는 6-벤조옥사졸릴을 나타내고, 이들 각각은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환된 페닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 하나 이상의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 1, 2 또는 3 개의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 1 또는 2 개의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₁ 은 3, 4 및/또는 5 위치의 페닐 고리에 놓인, 1 또는 2 개의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CN, -COR₆, -CO₂R₆, -CONR₆R₆, -OR₆, -SR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR_{6 ,} -NR₇CONR₆R₆, -NR₇SO₂R₅ 또는 Cy₁ 를 나타내고, 이 때 상기 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 으로 임의 치환될 수 있고, Cy₁ 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CN, -OR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆, -NR₇SO₂R₅ 또는 Cy₁ 을 나타내고, 이 때 상기 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy₁ 은 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 할로C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -CN, -OR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆, -NR₇SO₂R₅ 또는 Cy₁ 을 나타내고, 이 때 Cy₁ 은 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₃ 에서 Cy₁ 은 Cy_1a 이고, Cy_1a 은 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이 때 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있으며, 여기서 Cy_1a 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₃ 에서 Cy₁ 는 Cy_1c 이고, Cy_1c 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단 이는 적어도 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₃ 에서 Cy₁ 는 하기 (i) ~ (iii) 로부터 선택되는 고리를 나타냄:

[식 중, R_9a 는 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타내고, R_9b 는 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 하이드록시를 나타냄]) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -OR₆, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1a 를 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고 Cy_1a 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -OR₆, Cy_2aC_{1 -4}알킬, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내는데, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성하고, 여기서 상기 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -OR₆, Cy_2aC_{1 -4}알킬, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 화학식 (i)-(iii) 의 고리를 나타내고, 이 때 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₃ 에서 R₆ 은수소 또는 R₅ 을 나타내고, R₅ 는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₃ 에서 R₆ 은수소 또는 R₅ 을 나타내고, R₅ 은 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 -4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하나 이상의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄;

각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 할로C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_1-4알콕시C_{1 - 4}알킬, -CN, -OR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆, -NR₇SO₂R₅ 또는 Cy_1a 를 나타내고, 이 때 Cy_1a 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

Cy_1a 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이 때 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 화학식 R_1b 의 고리:

를 나타냄;

R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃ 중 하나는 하이드록시C_{1 - 4}알킬, -CN, -OR₆, -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆, -NR₇SO₂R₅ 또는 Cy_1a 를 나타내고, 이 때 Cy_1a 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃ 중 나머지뿐 아니라 R₂₀ 및 R₂₄ 은 독립적으로 수소, C_{1 - 4}알킬, 할로겐 및 C_{1 - 4}알콕시로부터 선택됨) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄; 및

각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -OR₆, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1a 를 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_1a 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄; 및

각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -OR₆, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 을 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 페닐 고리의 3, 4 및/또는 5 위치에서 놓여진 1 또는 2 개의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄; 및

각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -OR₆, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 을 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄; 및

각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -OR₆, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 화학식 (i)-(iii) 의 고리를 나타내고, 이 때 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 페닐 고리의 3, 4 및/또는 5 위치에 놓인 1 또는 2 개의 R₃ 로 치환된 페닐을 나타냄; 및

각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -OR₆, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 화학식 (i)-(iii) 의 고리를 나타내고, 이 때 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1c 의 고리:

를 나타냄; 및

R₃ 은 C_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 을 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1c 의 고리:

를 나타냄; 및

R₃ 은 하이드록시C_{1 - 4}알킬, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1c 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 하이드록시C_{1 - 4}알킬, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₅ 은 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

R₆ 은 수소 또는 R₅ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 화학식 R_1c 의 고리:

를 나타냄; 및

R₃ 은 -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_2aC_{1 - 4}알킬을 나타내고, 이 때 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1c 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_2aC_{1 - 4}알킬을 나타내고, 이 때 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음; 및

R₆ 은 수소 또는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물:

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1c 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_2aC_{1 - 4}알킬을 나타내고, 이 때 Cy_2a 은 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음; 및

R₆ 은 수소, C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1c 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_2aC_{1 - 4}알킬을 나타내고, 이 때 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음; 및

R₆ 는 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄; 및

R₃ 은 C_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆ 또는 Cy_1c 을 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄; 및

R₃ 은 하이드록시C_{1 - 4}알킬, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 은 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 하이드록시C_{1 - 4}알킬, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 은 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음; 및

R₆ 은 수소 또는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 하이드록시C_{1 - 4}알킬, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음; 및

R₆ 은 수소, C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 하이드록시C_{1 - 4}알킬, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆ 또는 하기 화학식 (i)-(iii) 의 고리

를 나타내고, 이 때 Cy_2a 은 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R₆ 은 수소, C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄;

R_9a 은 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

R_9b 은 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 하이드록시를 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄; 및

R₃ 은 -SO₂NR₆R₆ 또는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환된 Cy_1c 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 -SO₂NR₆R₆ 또는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환된 Cy_1c 을 나타냄; 및

R₆ 은 수소 또는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄; 및

R₃ 은 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환된 Cy_1c 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

를 나타냄;

R₃ 은 하기 화학식 (i)-(iii) 의 고리:

를 나타냄;

R_9a 은 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

R_9b 은 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 하이드록시를 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1e 의 고리:

를 나타냄;

R₂₆ 은 할로겐 또는 -SO₂NR₆R₆ 을 나타냄; 및

R₂₇ 은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시알킬 또는 -OR₆ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1e 의 고리:

를 나타냄;

R₂₆ 은 할로겐 또는 -SO₂NR₆R₆ 을 나타냄;

R₂₇ 은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬 또는 -OR₆ 을 나타냄; 및

R₆ 은 수소, C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 화학식 R_1e 의 고리:

를 나타냄;

R₂₆ 은 할로겐 또는 -SO₂NR₆R₆ 을 나타냄;

R₂₇ 은 C_{1 - 4}알킬 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬 또는 -OR₆ 을 나타냄; 및

R₆ 은 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 R_1c 및 R_1d 로부터 선택되는 기:

를 나타냄;

R_1c 에서 R₃ 은 -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_2aC_{1 - 4}알킬을 나타내고, 이 때 Cy_2a 은 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음; 및

R_1d 에서 R₃ 은 -SO₂NR₆R₆ 또는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환된 Cy_1c 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₁ 은 하기 R_1c 및 R_1d 으로부터 선택된 기:

를 나타냄;

R_1c 에서 R₃ 는 -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_2aC_{1 - 4}알킬을 나타내고, 이 때 Cy_2a 은 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

R_1d 에서 R₃ 은 -SO₂NR₆R₆ 또는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환된 Cy_1c 을 나타냄; 및

R₆ 은 수소 또는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, 이는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있고, 이 때 R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 퓨린 고리와의 부착 위치에서 C 원자와 인접한 원자들은 C 원자들이고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 페닐, 피리딜, 인돌릴 또는 티에닐을 나타내고, 이들 모두 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 모두 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있는, 페닐, 3-피리딜, 5-인돌릴 또는 3-티에닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 페닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 하나 이상의 R₄ 로 치환된 페닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 퓨린 고리에 C 원자를 통해 결합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는데, 이는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있고, 이 때 R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 퓨린 고리에 C 원자를 통해 결합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는데, 이는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있고, 이 때, R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 이 때 퓨린 고리와의 부착 위치에서 C 원자와 인접한 원자들은 C 원자들이고, 이 때, 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 퓨린 고리에 C 원자를 통해 결합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는데, 이는 5- 또는 6-원 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있고, 이 때 R₂ 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 이 때 퓨린 고리와의 부착 위치에서 C 원자와 인접한 원자들은 C 원자들이고, 여기서 R₂ 은 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내고, R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 이 때 퓨린 고리와의 부착 위치에서 C 원자와 인접한 원자들은 C 원자들이고, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 3-피리딜, 5-인돌릴, 3-피롤릴, 3-티에닐 또는 4-피라졸릴을 나타내고, 이는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 3-피리딜을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 4-피라졸릴을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 3-티에닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 5-인돌릴을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 3-피롤릴을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 1 또는 2 개의 R₄ 로 임의 치환됨) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 1 또는 2 개의 R₄ 로 치환된 3-피리딜을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 1 또는 2 개의 R₄ 로 치환된 4-피라졸릴을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 1 또는 2 개의 R₄ 로 치환된 3-티에닐을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 1 또는 2 개의 R₄ 로 치환된 5-인돌릴을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 은 1 또는 2 개의 R₄ 로 치환된 3-피롤릴을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₄ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CN, -COR₆, -CO₂R₆, -CONR₆R₆, -OR₆, -SR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR_{6 ,} -NR₇CONR₆R₆, -NR₇SO₂R₅ 또는 Cy₁ 를 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고 Cy₁ 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₄ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CN, -CONR₆R₆, -OR₆, -SR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy₁ 을 나타내고, 이 때 Cy₁ 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₄ 에서 Cy₁ 는 Cy_1b 이고 Cy_1b 는 N, S 및 O 로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이 때 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 Cy_1b 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₄ 에서 Cy₁ 는 Cy_1d 이고 Cy_1d 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단, 적어도 이것은 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 Cy_1d 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₄ 에서 Cy₁ 는 Cy_1c 이고, Cy_1c 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단 이는 적어도 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 상기 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

각각의 R₄ 는 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CN, -CONR₆R₆, -OR₆, -SR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1b 를 나타내고, 이 때 Cy_1b 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₄ 는 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CONR₆R₆, -SR₆, -SOR₅, -SO₂R₅, -NR₆R₆, -NR₇SO₂R₅, -NR₇CONR₆R₆ 또는 Cy_1d 를 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고 Cy_1d 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, 각각의 R₄ 는 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -CONR₆R₆, -SR₆, -SOR₅, -SO₂R₅, -NR₆R₆, -NR₇SO₂R₅, -NR₇CONR₆R₆ 또는 Cy_1c 을 나타내고, 이 때 Cy_1c 는하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₄ 에서 R₆ 는 수소 또는 R₅ 를 나타내고, R₅ 은 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₄ 에서 R₆ 는 수소 또는 R₅ 를 나타내고, R₅ 는 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 인돌릴 또는 티에닐을 나타냄; 및

R₄ 는 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CN, -CONR₆R₆, -OR₆, -SR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1b 를 나타내고, 이 때 Cy_1b 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 인돌릴 또는 티에닐을 나타냄; 및

R₄ 는 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CN, -CONR₆R₆, -OR₆, -SR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -NR₆R₆ 또는 -NR₇COR₆ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식 R_2a 의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -OR₆, -NR₆R₆ 또는 Cy_1b 를 나타내고, 이 때 Cy_1b 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

X 는 CR₂₅ 또는 N 을 나타냄; 및

각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시, 할로C_{1 - 4}알콕시 또는 -SC_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식 R_2a 의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -OR₆, -NR₆R₆ 또는 Cy_1b 를 나타내고, 이 때 Cy_1b 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

X 는 N 을 나타냄; 및

각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시, 할로C_{1 - 4}알콕시 또는 -SC_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄; 및

각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1d 를 나타내고, 이 때 Cy_1d 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄; 및

R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1d 를 나타내고, 이 때 Cy_1d 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄; 및

R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1c 을 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

R₆ 는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

R₆ 은 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

R₆ 은 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄;

R₉ 는 C_{1 - 4}알킬, -OR₁₈, -CONR₁₈R₁₈ 또는 -COR₁₈ 을 나타냄; 및

각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

R₆ 는 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

R₉ 는 C_{1 - 4}알킬, -OR₁₈, -CONR₁₈R₁₈ 또는 -COR₁₈ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 을 나타냄;

R₆ 는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

각각의 R₂₅ 는 수소, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 을 나타냄; 및

R₆ 는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 을 나타냄;

R₆ 는 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆ 을 나타냄; 및

R₆ 은 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 화학식:

의 기를 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄; 및

R₄ 는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄; 및

R₄ 는 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는

를 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 화학식:

의 기를 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄; 및

R₄ 는 -CONR₆R₆, -SR₆, -SOR₅, 또는 -SO₂R₅ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -CONR₆R₆, -SR₆, -SOR₅, 또는 -SO₂R₅ 을 나타냄;

R₅ 는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

R₆ 수소 또는 R₅ 를 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -CONR₆R₆, -SR₆, -SOR₅, 또는 -SO₂R₅ 를 나타냄;

R₅ 는 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

R₆ 는 수소 또는 R₅ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂ 는 화학식:

의 기를 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄; 및

R₄ 는 -NR₆R₆, -NR₇SO₂R₅, 또는 -NR₇CONR₆R₆ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 는 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆, -NR₇SO₂R₅, 또는 -NR₇CONR₆R₆ 을 나타냄;

R₅ 는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

R₆ 는 수소 또는 R₅ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물

(식 중,

R₂ 은 하기 화학식의 기:

를 나타냄;

R₄ 는 -NR₆R₆, -NR₇SO₂R₅, 또는 -NR₇CONR₆R₆ 을 나타냄;

R₅ 는 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

R₆ 는 수소 또는 R₅ 을 나타냄) 에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상술한 특정 바람직한 구현예의 모든 가능한 조합을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 실시예 27 에 기술한 것 등의 JAK3 어세이에서, 10 μM, 더욱 바람직하게 1 μM 및 보다 더욱 바람직하게 0.1 μM 에서 JAK3 활성의 50% 초과 억제를 제공하는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 실시예 1 내지 26a 에서 기술한 화합물의 목록에서 선택된 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 포함하여, 유기 또는 무기산과의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 그 중에서도 하기가 포함된다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산 등과 같은 무기산과의 염; 및 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 아세트산, 말레산, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 글리콜산, 숙신산 및 프로피온산 등의 유기산과의 염. 본 발명의 화합물 일부는 하나 이상의 산성 프로톤을 포함할 수 있어, 그리하여 이는 염기와의 염을 형성할 수도 있다. 이러한 염의 예에는 하기가 포함된다: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연, 등과 같은 무기성 양이온과의 염; 및 암모니아, 알킬아민, 하이드록실알킬아민, 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등과 같은 약학적으로 허용가능한 아민과 함께 형성된 염.

이들이 치료적 목적에 사용되는 경우에 약학적으로 허용가능하다면, 사용될 수 있는 염의 종류에 대해서는 제한이 없다. 용어 약학적으로 허용가능한 염이란, 의학적 판단에 의하면 인간 및 기타 포유동물의 조직과 접촉해 심한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용에 적합한 그러한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 익히 공지되어 있다.

화학식 I 의 화합물의 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 수득될 수 있거나, 또는 화학식 I 의 화합물을 충분한 양의 원하는 산 또는 염기로 처리함으로써 제조함으로써 통상적인 방식으로 염을 수득할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 염은 이온 교환 수지를 이용한 이온 교환으로써 다른 화학식 I 의 화합물의 염으로 전환될 수 있다.

화학식 I 의 화합물 및 그의 염은 일부 물리적인 특징 면에서 상이할 수 있으나, 이들은 본 발명의 목적에 상응한다. 화학식 I 의 화합물의 모든 염은 본 발명의 영역 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은, 그 화합물들이 그 안에서 반응하거나 또는 그것들이 그로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있다. 이러한 착물은 용매화물로서 알려져 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 용매화물은 용질 (화학식 I 의 화합물 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학양론의 착물을 말한다. 용매의 예에는 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매가 포함된다. 물과의 착물은 수화물로서 알려져 있다. 수화물을 포함하여, 본 발명의 화합물 (또는 그의 염) 의 용매화물은 본 발명의 영역에 포함된다.

화학식 I 의 화합물은 상이한 물리적인 형태, 즉 무정형 및 결정형 형태로 존재할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 한 가지를 초과하는 형태로 결정화하는 능력을 지닐 수 있는데, 이의 특징은 다형성으로서 공지되어 있다. 다형체는 당업계에 익히 공지된 각종 물리적인 특징, 예컨대 X-선 분절 패턴, 용융점 또는 용해도로 구별될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 모든 물리적인 형태는 그의 모든 다형 형태 ("다형체") 를 포함해 본 발명의 영역에 속한다.

본 발명의 화합물 일부는 여러 부분입체이성질체 (diastereoisomer) 및/또는 여러 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별결정으로 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 광학적으로 순수한 이성질체를 제공하는 광학 분할의 통상적인 기법으로 분할될 수 있다. 이러한 분할은 임의의 키랄 합성 중간체 또는 화학식 I 의 생성물 상에서 실시될 수 있다. 광학적으로 순수한 이성질체는 또한 에난티오특이 (enantiospecific) 합성을 이용해 개별적으로 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 개별적인 이성질체뿐 아니라, 그의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물) 도, 합성 또는 물리적인 이들의 혼합으로써 수득된 것과 관계 없이 다룬다.

화학식 I 의 화합물은 하기에 기술되는 방법에 따라 수득될 수 있다. 이것은 당업자에게 명백하므로, 주어진 화합물을 제조하는데 사용되는 정확한 방법은 그의 화학적인 구조에 따라 다양할 수 있다. 게다가, 하기에 기술된 방법 중 일부에 있어서, 반응성 또는 불안정 기를 통상적인 보호기로 보호화하는 것이 필수적이거나 또는 권고될 수 있다. 이들 보호기의 성질 및 이의 도입 또는 제거 절차 양자 모두가 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene T.W. 및 Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999] 참조). 예로서, 아미노 작용기의 보호기로서는, 테트라하이드로피라닐 (THP) 기가 사용될 수 있다. 보호기가 존재할 때는 언제든지, 후에 탈보호화 단계가 요구되는데, 이는 유기 합성, 예컨대 상술된 참조문헌에 기술된 것에서의 표준 조건 하에서 수행될 수 있다.

달리 기술되지 않는다면, 하기에 기술된 방법에 있어서, 상이한 치환기들의 의미는 화학식 I 의 화합물에 대해 상기에서 기술한 의미이다.

일반적으로, 화학식 I 의 화합물은 하기 반응식 1 에 기술한 방법에 의해 3 단계로 수득될 수 있다:

[반응식 1]

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 의 화합물과 관련하여 이전에 기술된 의미를 지님; P₁ 은 아민 보호기, 예컨대 테트라하이드로피라닐 (THP) 를 나타냄; 및 R_a 및 R_b 는 H 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타내거나, 또는 결합되어 B 및 O 원자와 함께, 하나 이상의 메틸기로 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있음].

제 1 단계 (단계 a) 에서, 화학식 II 의 화합물을 Suzuki 커플링에 대한 문헌에 보고된 조건 하에서 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 화학식 IV 의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 상기 반응은 염기, 예컨대 Na₂CO₃, NaOH, Cs₂CO₃, CsF 또는 Ba(OH)₂, 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃ 또는 Pd(OAc)₂ 의 존재 하에서, 용매, 예컨대 디메톡시에탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중, 임의로는 물의 존재 및 가열, 바람직하게는 약 90 ℃ 에서 가열로 실시할 수 있다.

단계 b 에서, 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 아민과, 염기, 예컨대 칼륨 tert -부톡시드, Cs₂CO₃, LiHMDS, K₂CO₃ 또는 K₂PO₃ 의 존재 하, 포스핀, 예컨대 BINAP 또는 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸-9H-잔텐 (Xantphos), 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd₂(dba)₃ 또는 Pd(OAc)₂ 의 존재 하, 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 중, 및 가열, 바람직하게는 약 100 ℃ 에서의 가열 하에서 반응시켜 화학식 VI 의 화합물을 수득한다.

마지막으로, 화학식 VI 의 화합물의 보호기를, 문헌에 기술된 표준 조건 하에서 절단하여 화합물 I 을 수득한다. 예를 들어, THP 가 P₁ 로서 사용된 경우에는, 절단은 화합물 VI 를 4M 디옥산/HCl_(g) 혼합물로 실온에서 처리함으로써 수행된다.

대안적으로, 화학식 I 의 화합물은 또한 반응식 2 에 기술된 방법을 이용해 수득할 수 있다:

[반응식 2]

[식 중, R₁, R₂, P₁, R_a 및 R_b 는 이전에 기술된 의미를 지님].

단계 a 는 VII 를 화학식 V 의 아민과, 용매, 예컨대 2-메톡시에탄올 또는 n-부탄올 중에서, 가열, 바람직하게는 약 120 ℃ 에서 가열하여 반응시켜 수행됨으로써 화학식 VIII 의 화합물을 수득한다.

그 이후에, 화학식 VIII 의 화합물은 POCl₃ 또는 디클로로페닐인산과 같은 염소화제, 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 염기의 존재하, 및 가열, 바람직하게는 환류 온도에서의 가열로 화학식 IX 의 화합물로 전환된다.

제 3 의 단계에서, 화학식 IX 의 화합물의 아미노기가 아민 보호기 P₁, 예컨대 THP 로 표준 조건 하에서 보호화되어, 화학식 X 의 화합물을 수득한다. P₁ 이 THP 인 경우에, 반응은 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 피리듐 p-톨루엔술포네이트, Amberlyst^® 또는 HCl 의 존재하, 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서, 및 가열, 바람직하게는 약 50 ℃ 에서 가열하여 수행된다.

X 의 화학식 VI 의 화합물로의 화합물 III 과의 반응에 의한 전환은 반응식 1 의 단계 a 에서 기술한 동일한 조건으로 실시된다.

마지막으로, 화학식 VI 의 화합물은 반응식 1 의 단계 c 에서 기술한 방법에 따라 탈보호화되어 화학식 I 의 화합물이 수득된다.

대안적으로, 화학식 I 의 화합물 (식 중, R₂= 6-R₄*-피리딘-3-일이고, R₄* = 피리딘 고리에 N 원자를 통해 결합된 Cy₁ 또는 -NR₆R₆ ) (화합물 Ia) 은 반응식 3 에 기술한 방법으로도 수득될 수 있다:

[반응식 3]

[식 중, R₄* 는 피리딘 고리에 N 원자를 통해 결합된 Cy₁ 또는 -NR₆R₆ 을 나타내고, 각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시, 할로C_{1 - 4}알콕시 또는 -SC_{1 - 4}알킬을 나타내며, 및 P₁, R₁, Cy₁, R_a 및 R_b 는 이전에 기술한 의미를 지님].

제 1 의 단계에서, 화학식 II 의 화합물은 반응식 1 의 단계 a 에 대해 기술한 절차와 유사한 절차에 따라 화학식 IIIa 의 화합물과 반응되어 화학식 XI 의 화합물을 수득 가능하게 한다.

그에 따라 수득된 화학식 XI 의 화합물은 화학식 XII 의 아민과, n-부탄올 등의 용매 중, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에서, 및 가열, 바람직하게는 약 120 ℃ 에서의 가열로 반응되어 화학식 XIII 의 화합물을 수득 가능하게 한다.

이어서, 이에 따라 수득된 화학식 XIII 의 화합물은 반응식 1 의 단계 b 에서 기술한 절차에 따라 화학식 V 의 아민과 반응되어 화학식 XIV 의 화합물을 수득가능하게 한다.

마지막으로, 화학식 XIV 의 화합물은 반응식 1 의 단계 c 에 기술한 절차에 따라 탈보호화되어 화학식 Ia 의 화합물이 수득된다.

대안적으로, 화학식 Ia 의 화합물은 하기 반응식 4 에 나타낸 바와 같이, 화학식 XI 의 화합물로부터 수득가능하다:

[반응식 4]

[식 중, P₁, R₁, R₄* 및 R₂₅ 는 이전에 기술한 의미를 지님].

제 1 의 단계에서, 화학식 XI 의 화합물은 반응식 1 의 단계 b 에 기술한 절차에 따라 화학식 V 의 아민과 반응되어 화학식 XV 의 화합물을 수득가능하게 한다.

다음으로, 화학식 XV 의 화합물은 반응식 3 의 단계 b 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따라 화학식 XII 의 아민과 반응되어 화학식 XIV 의 화합물을 수득가능하게 한다.

그리고, 마지막으로, 화학식 XIV 의 화합물의 아미노 보호기는 반응식 1 의 단계 c 에서 기술한 방법을 이용해 절단되어 화학식 Ia 의 화합물이 수득된다.

화학식 II 의 화합물은 아미노기를 보호하는 것에 대한 문헌에 기술된 방법 중 임의의 것에 따라 2,6-디클로로퓨린으로부터 제조될 수 있다.

화학식 III 및 IIIa 의 화합물은 시중에서 입수가능하거나 또는 문헌에 기술된 익히 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

고리 구조를 가진 화학식 III 의 화합물 (IIIb) 은 하기 반응식 5 에 나타낸 절차에 따라 화학식 XVI 의 화합물로부터 제조될 수 있다:

[반응식 5]

[식 중, R₂ 는 이전에 기술된 의미를 지님].

반응은, 화학식 XVI 의 화합물을 비스(피나콜라토)2붕소 및 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]-디클로로팔라듐과, 칼륨 아세테이트 등의 염기의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산 등의 용매 중, 가열, 바람직하게는 약 90 ℃ 에서의 가열로 반응시켜 수행하여 화학식 IIIb 의 화합물을 수득한다.

화학식 V, VII , XII 및 XVI 의 화합물은 시중에서 입수가능하거나 또는 문헌에 기술된 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 적합한 보호기로 보호화될 수 있다.

게다가, 본 발명의 일부 화합물은, 또한 표준 실험 조건 하에서 유기 화학에서 익히 공지된 방법을 이용해, 한 가지 또는 수 가지의 단계로 작용기의 적절한 전환 반응에 의해 화학식 I 의 다른 화합물로부터 수득될 수 있다.

상기 변환은 R₁ 또는 R₂ 기에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 하기가 포함된다:

예를 들어, 적합한 촉매, 예컨대 Pd/C 의 존재하에서, 수소, 하이드라진 또는 포름산으로 처리함으로써: 또는 NiCl₂, 또는 SnCl₂ 의 존재하에서, 나트륨 보로하이드라이드로 처리함으로써, 니트로기를 환원시켜 아미노기를 수득함;

알킬화제로 표준 조건하에서 처리함으로써, 또는 환원성 아미노화, 즉 알데히드 또는 케톤으로 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제의 존재하에서 처리함으로써, 제 1 차 또는 제 2 차 아민의 치환;

술포닐 클로라이드 등의 술포닐 할라이드와, 임의로는 촉매량의 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재하, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 피리딘 등의 적합한 용매 중, 임의로는 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 아민의 술폰아미드로의 전환;

아민의 아미드, 카르보메이트 또는 우레아로의 표준 조건 하 전환;

염기성 조건 하, 알킬화제로 처리함에 의한, 아미드의 알킬화;

표준 조건하, 알코올의, 에테르, 에스테르 또는 카르보메이트로의 전환;

표준 조건하 티올의 알킬화로, 티오에테르를 수득하는 것;

알코올의 부분 또는 전 산화로 케톤, 알데히드 또는 카르복실산을 표준 산화 조건 하에서 수득하는 것;

나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제로 처리함에 의한 알데히드 또는 케톤의 환원;

디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 LiAlH₄ 등의 환원제로 처리함에 의한, 카르복실산 또는 카르복실산 유도체의 알코올로의 환원;

표준 조건 하, 티오에테르의 술폭사이드 또는 술폰으로의 산화;

P₂O₅, 또는 PI₃ 의 존재하, SOCl₂, PBr₃, 테트라부틸암모늄 브로마이드와의 반응으로 알코올의 할로겐으로의 전환;

임의로는 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 가열로, 아민과의 반응에 의한, 할로겐의 아민으로의 전환; 및

제 1 차 아미드의 -CN 기로의 표준 조건 하에서의 전환.

마찬가지로, 본 발명의 화합물의 방향족 고리 중 임의의 것은, 문헌에 널리 기술된, 친전자성 방향족 치환 반응 또는 친핵성 방향족 치환 반응을 할 수 있다.

이러한 상호전환 반응은 하기 실시예에 더 자세히 설명되어 있다.

당업자가 확실히 알 것이기 때문에, 이들 상호전환 반응은 화학식 I 의 화합물뿐만 아니라 그의 임의의 적합한 합성 중간체 상에서 수행될 수 있다.

상술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 JAK/STAT 신호전달 경로를 억제함으로써, 특히 JAK3 활서을 억제함으로써 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 JAK, 특히 JAK3 가 인간을 포함하는 포유 동물에서 역할을 하는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 예상된다. 이러한 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 이식 거부; 면역, 자가면역 또는 염증성 질환; 신경변성 질환; 및 증식 장애가 포함된다 (예를 들어, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82 참조).

본 발명의 화합물로 예방 또는 치료될 수 있는, 급성 또는 만성 이식 거부 반응은 심장, 폐, 간, 콩팥, 췌장, 자궁, 관절, 이자섬, 골수, 사지, 각막, 피부, 간세포, 췌장 베타 세포, 다능성 세포, 신경 세포 및 심근 세포 등의 것과 같은 임의의 종류의 세포, 조직 또는 기관 이종기관이식 또는 동종이식 뿐 아니라, 이식편대숙주 반응이 포함된다 (예를 들어, Rousvoal G. et al, Transpl. Int. 2006, 19(12):1014-21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9):1283-92; Higuchi T. et al, J. Heart Lung Transplant. 2005, 24(10):1557-64; Saemann MD. et al, Transpl Int. 2004, 17(9):481-89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684 참조).

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환은 그 중에서도, 류마티스 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염 및 건선 관절염), 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 및 호중성백혈구감소증), 자가면역 위염 및 염증성 창자병 (예를 들어, 궤양 대장염 및 크론병), 공피증, 당뇨병 제 I 형 및 당뇨병으로 인한 합병증, B 형 간염, C 형 감염, 원발쓸개관간경화증, 중증근육무력증, 다발 경화증, 전신 홍반 루프스, 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 습진, 피부 일광화상, HIV 복제 억제, 자가면역 기원 불임증, 자가면역 갑상선 질환 (그레이브(Grave)병), 사이질 방광염, 및 비만 세포 매개 알레르기 반응, 예컨대 천식, 혈관부종, 아나필락시스, 기관지염, 비염 및 굴염 (예를 들어, Sorbera LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Muller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum .2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst. THU0099; Matsumoto M. et al, J. Immunol. 1999, 162(2):1056-63 참조) 을 포함한다.

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는 신경변성 질환은, 그 중에서도 근육위축가쪽경화증 및 알츠하이머 병 (Alzheimer) (예를 들어, Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5 참조) 을 포함한다.

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 증식 장애는, 그 중에서도, 백혈병, 림프종, 다형성아교모세포종, 결장 암종, 게다가 이들 질환과 연관된 혈전색전성 및 알레르기성 합병증 (예를 들어, Sudbeck EA. et al, Clin. Cancer Res. 1999, 5(6):1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbles HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276(21):17815-22 참조) 을 포함한다.

화합물의 JAK 억제, 특히 JAK3 억제하는 능력을 측정하는데 사용될 수 있는 생물학적 어세이가 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 실시예 27 의 어세이에 기술된 바와 같이, 테스트할 화합물을 JAK3 의 존재하에서 인큐베이션하여 JAK3 효소 활성의 억제가 발생하는지에 대한 여부를 측정할 수 있다. JAK3-억제 활성을 측정하는데 사용할 수 있는 기타 시험관 내 유용한 어세이에는 세포 어세이, 예를 들어, 인간 T 림프구의 IL-2-유도된 증식이 포함된다. 본 발명의 화합물의 면역억제 활성은, 면역 및 자가면역 질환에 대한 표준 생체 내 동물 모델을 이용하여 테스트할 수 있는데, 이는 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 하기의 어세이가 사용될 수 있다: 지연형 과민반응 (DTH) (예를 들어, 그 내용이 본원에서 참조 인용되고 있는 문헌 [Kudlacz E. et al, Am J. Transplant. 2004, 4(1):51-7] 에 개시된 방법 참조), 류마티스 관절염 모델, 예컨대 콜라겐 유도된 관절염 (예를 들어, 그 내용이 본원에서 참조 인용되고 있는 문헌 [Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84] 참조), 다발 경화증 모델, 예컨대 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) (예를 들어, 그 내용이 본원에서 참조 인용되고 있는 문헌 [Gonzalez-Rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 1179-88] 에 개시된 방법 참조) 및 이식 거부 모델 (예를 들어, 이식 거부의 치료 또는 예방과 관련하여, 본원에서 참조 인용되고 있는, 상술한 문헌에 개시된 각종 동물 모델).

활성 화합물을 선택하는데 있어서, 10 μM 에서 테스트가 실시예 27 에서 제공된 테스트에서 50% 초과의 JAK3 활성 억제 작용을 초래해야 한다. 더욱 바람직하게는, 상기 어세이에서 테스트시, 화합물은 1 μM 에서 50% 초과의 억제를 나타내야 할 것이고, 보다 더욱 바람직하게는, 0.1 μM 에서 50% 초과의 억제를 나타내야 할 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 기타 성분과 융화성이고, 그의 수여자에게 유독하지 않다는 의미에서 "허용가능" 해야 한다.

본 발명의 화합물은 임의의 약학 제형물의 형태로 투여될 수 있고, 그의 성질은 익히 공지된 바와 같이, 활성 화합물의 성질 및 그의 투여 경로에 따라 좌우될 것이다. 임의의 투여 경로는 예를 들어 경구, 비경구, 비내, 안내, 직장 및 국소 투여로 사용될 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물에는 정제, 과립물 및 캡슐이 포함된다. 어떤 경우에도, 제조 방법은 활성 화합물과 부형제의 간단한 혼합, 건성 과립화 또는 습식 과립화를 바탕으로 한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨 또는 칼슘 하이드로겐포스페이트와 같은 희석제; 전분, 젤라틴 또는 포비돈과 같은 결합제; 나트륨 카르복시메틸 전분 또는 나트륨 크로스카멜로오스와 같은 붕괴제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 추가로 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기술을 사용하여 적합한 부형제로 코팅될 수 있고, 그리하여 장기간에 걸쳐서 서방성 작용을 제공하거나, 또는 단순하게 그의 감각수용 특성 또는 그의 안정성을 향상시킨다. 활성 화합물은 또한 천연 또는 합성 필름-코팅제를 사용하여 불활성 펠렛으로 코팅함으로써 혼입될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐이 또한 가능한데, 이 안에서 활성 화합물은 물 또는 코코넛 오일, 미네랄 오일이나 올리브 오일과 같은 지성 매질과 혼합된다.

물의 첨가에 의한 경구 현탁액의 제조를 위한 분말 및 과립물은 활성 화합물을 분산제 또는 습윤제; 현탁제 및 방부제와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 기타 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여용 액체 형태에는, 정제수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골 (macrogol)) 및 프로필렌 글리콜과 같은 흔히-사용되는 불활성 희석제를 함유하는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔가 포함된다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방부제 및 완충제와 같은 공보조제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용의 본 발명에 따른 주사형 제제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 식물성 오일과 같은 수성 또는 비(非)-수성 용매 내에서, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화제, 분산제 및 방부제와 같은 공보조제를 함유할 수 있다. 그것들은 임의의 공지된 방법에 의해 멸균될 수 있거나 또는 사용 직전 물 또는 임의의 기타 멸균 주사가능한 매질 중에서 용해될 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다. 멸균 물질로부터 출발하고, 그것들을 모든 제조 방법에 걸쳐 상기 조건 하에 유지하는 것이 또한 가능하다.

직장 투여를 위해, 활성 화합물은 바람직하게는 식물성 오일 또는 고체 준합성 글리세리드와 같은 유성 베이스, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골) 과 같은 친수성 베이스 상에서 좌제로서 제형될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 눈, 피부 및 장관과 같은 경로를 통해 접근하기 쉬운 구역 또는 기관에서 발생하는 병리현상의 치료를 위한 그의 국소 적용용으로 제형될 수 있다. 제제에는, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액 및 패치가 포함되는데, 여기서 상기 화합물은 적합한 부형제 중에서 분산 또는 용해된다.

비내 투여 또는 흡입을 위해, 화합물은 에어로졸로서 제형될 수 있거나, 또는 적합한 분사제를 사용하여 통상 방출될 수 있다.

투약의 투여량 및 빈도는 기타 요소 중에서도, 치료되는 질환의 성질 및 중증도, 환자의 연령, 일반 건강상태 및 체중, 뿐만 아니라 투여되는 특정 화합물 및 투여 경로에 따라 다를 것이다. 적합한 투여 범위의 대표적인 예는 일일 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg 이고, 이는 단일 또는 분할 투여로서 투여될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.

하기 약자를 실시예에 사용했다:

AcN: 아세토니트릴

AcOH: 아세트산

BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-바이나프틸

n-BuOH: 1-부탄올

CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸

d. 더블릿 (doublet)

dd: 더블 더블릿

DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘

DME: 1,2-디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

EDC: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N',-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트

HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광분석

m: 멀티플릿 (multiplet)

MeOH: 메탄올

NMM: N-메틸모르폴린

NMR: 핵자기공명

Pd(PPh₃)₄ : 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)

Pd₂(dba)₃ : 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

s: 싱글릿 (singlet)

TEA: 트리에틸아민

THF: 테트라하이드로푸란

TMS: 테트라메틸실란

t_R: 체류 시간

X-Phos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-바이페닐

LC-MS 스펙트럼을 하기 크로마토그래피 방법을 이용하여 수행했다:

방법 1: 컬럼 X-Terra, MS C18 5 ㎛ (100 mm x 2.1 mm), 온도: 30 ℃, 유속: 0.35 mL/min, 용리액: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 10 mM, 구배: 0 min A 10%; 10 min A 90%; 15 min A 90%; 15.01 min A 10%.

방법 2: 컬럼 X-bridge, MS C18 2.5 ㎛ (50 mm x 2.1 mm), 온도: 50 ℃, 유 속: 0.50 mL/min, 용리액: A = NH₄HCO₃ 10 mM, B = AcN, C = H₂O, 구배: 0 min A 10%, B 10%; 4 min A 10%, B 85%; 4.75 min A 10%, B 85%; 4.76 min A 10%, B 10%.

방법 3: 컬럼 Tracer Excel 120, ODSB 5 ㎛ (10 mm x 0.21 mm), 온도: 30 ℃, 유속: 0.35 mL/min, 용리액: A = AcN, B = 0.1% HCOOH, 구배: 0 min 10% A - 10 min 90% A.

방법 4: 컬럼 YMC, 3 ㎛ (50 mm x 4.6), 온도: 30 ℃, 유속: 2.6 mL/min, 용리액: A = H₂O (0.1% HCOOH) B = AcN (0.1% HCOOH), 구배: 0 min 5% B; 4.8 min 95% B; 6 min 95% B.

방법 5: 컬럼 Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ (2.1 x 50 mm), 온도: 40 C, 유속: 0.50 mL/min, 용리액: A = AcN, B = NH₄HCO₃ 10 mM, 구배: 0 min A 10%; 0.25 min A 10%; 3.00 min A 90%; 3.75 min A 90%.

참조 실시예 1

2,6- 디클로로 -9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

2,6-디클로로퓨린 (2.00 g, 10.58 mmol) 의 EtOAc (36 mL) 중 Ar-분위기 하 현탁액에, 3,4-디하이드로-2H-피란 (2.40 mL, 26.40 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.30 g, 1.59 mmol) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 57 ℃ 에서 4 h 동안 교반했다. 이를 실온에 다다르게 하였다. EtOAc 를 증발시켰다. 수득한 미정 제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 2.30 g 의 표제 화합물을 수득했다 (80% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 6.79 min; m/z = 271 (MH^-).

참조 실시예 2

2- 클로로 -6-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

참조 실시예 1 에서 수득한 화합물 (0.40 g, 1.46 mmol) 의 DME (14 mL) 중 Ar-분위기 하 용액에, 2-플루오로-5-피리딜보론산 (0.20 g, 1.46 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.17 g, 0.14 mmol) 및 Na₂CO₃ (0.31 g, 2.92 mmol) 의 H₂O (1.46 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 에서 하룻밤 가열했다. 냉각 후, 이를 EtOAc 로 희석하고, H₂O 로 3 회 세정했다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조 (concentration to dryness) 했다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 0.16 g 의 표제 화합물을 수득했다 (33% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 8.32 min; m/z = 334 (MH⁺).

참조 실시예 3

2-[4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )피페리딘-1-일]-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디 옥사 보로란-2-일)피리딘

a) 5- 브로모 -2-[4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )피페리딘-1-일]피리딘

2,5-디브로모피리딘 (3.43 g, 14.50 mmol) 및 DIEA (3.78 mL, 21.70 mmol) 의 n-BuOH (35 mL) 중 현탁액에, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 (3.19 g, 0.06 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 48 시간 동안 120 ℃ 에서 가열하고, 냉각한 다음 농축 건조했다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 2.83 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (55% 수율).

¹H NMR (300 MHZ, CDCl₃) δ (TMS): 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8 J = 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 1H), 4.45 (브로드 (broad) s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (m, 2H).

b) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 (2.83 g, 7.97 mmol) 의 DMF (91 mL) 중 용액에, 비스(피나콜라토)2붕소 (4.05 g, 15.90 mmol), 칼륨 아세테이트 (3.90 g, 39.80 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]디클로로팔라듐 (II) (0.09 g, 0.11 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 하룻밤 가열했다. 이를 실온까지 냉각시켰다. DMF 를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 에 녹인 다음 H₂O 로 2 회 세정했다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 원하는 화합물을 정량적 수율로 수득했다.

LC-MS (방법 2) t_R = 3.18 min; m/z = 404.5 (MH^-).

참조 실시예 4

2-[4-(4-아세틸-[1,4] 디아제판 -1-일) 페닐 ]- 4,4,5,5- 테트라메틸 - [1,3,2] 디옥사보로란

a) 1-아세틸-4-(4- 브로모페닐 )-[1,4] 디아제판

1,4-디브로모벤젠 (3.30 g, 14 mmol) 의 톨루엔 (44 mL) 중 Ar-분위기 하 용액에, 나트륨 tert -부톡시드 (1.88 g, 19.60 mol), BINAP (0.17 g, 0.28 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.13 g, 0.14 mmol) 및 1-아세틸호모피페라진 (2 g, 14 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 가열했다. 생성 혼합물을 냉각시키고, MeOH 로 희석한 다음 Celite^® 로 여과했다. 여과액을 농축건조시켰다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합 물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3.42 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (82% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.08 min; m/z = 299 (MH⁺).

b) 표제 화합물

참조 실시예 3, 섹션 b 에서 기술한 것과 유사한 절차에 따르나, 5-브로모-2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]피리딘 대신에 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (56% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.59 min; m/z = 345 (MH⁺).

참조 실시예4 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 수득했다:

참조 실시예 5

2-[4-(4- tert - 부톡시카르보닐 -[1,4] 디아제판 -1-일) 페닐 ]-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디 옥 사보로란

참조 실시예 4 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 1-tert-부톡시카르보닐호모피페라진을 1-아세틸호모피페라진 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (16% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 10.97 min; m/z = 403 (MH⁺).

참조 실시예 6

2-{4-[((4- tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일) 술포닐 ] 페닐 }-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란

a) 4- 브로모 -1-[((4- tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1- 일 ) 술포닐 ]벤젠

4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (10 g, 39.13 mmol) 의 피리딘 (120 mL) 중 용액에, DMAP (1 mg) 및 1-tert-부톡시카르보닐피페라진 (7.20 g, 39.13 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 교반했다. 이를 실온까지 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 NaHCO₃ 의 포화 수성 용액으로 세정하고, EtOAc 로 3 회 세정했다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 8.50 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (53% 수율).

b) 표제 화합물

참조 실시예 3 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 5-브로모-2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]피리딘 대신에 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용하여 원하는 화합물을 수득했다 (63% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 6.64 min; m/z = 369 (MH^-).

참조 실시예 7

3-아미노- N -(2-하이드록시에틸)벤젠술폰아미드

a) N -(2-하이드록시에틸)-3-니트로벤젠술폰아미드

3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (0.50 g, 2.25 mmol) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 2-아미노에탄올 (1,83 mL, 30,38 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이를 EtOAc 로 희석하고, 0.5 N HCl 로 3 회 세정했다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용했다.

b) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 (0.64 g, 2.60 mmol) 의 MeOH (15 mL) 중 Ar-분위기 하 용액에, 10% Pd/C (64 mg) 를 실온에서 첨가했다. 생성 혼합물을 H₂ 하에서 하룻밤 교반하고, 여과하여, 여과물을 농축건조시켰다. 이에 따라 수득 한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 0.39 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (69% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 2.21 min; m/z = 217 (MH⁺).

참조 실시예 8

[4-(3-하이드록시피페리딘-1- 일 )페닐]아민

a) 4-(3- 하이드록시피페리딘 -1-일)니트로벤젠

4-플루오로니트로벤젠 (1 g, 7.09 mmol) 의 AcN (16 mL) 중 용액에, 3-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드 (1.04 g, 7.57 mmol) 및 DIEA (1.32 mL, 7.57 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 18 시간 동안 환류했다. 생성 혼합물을 실온까지 냉각시키고 증발시켰다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1.15 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (51% 수율).

b) 표제 화합물

참조 실시예 7 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 원하는 화합물을 정량적 수율로 수득했다.

LC-MS (방법 1): t_R = 3.06 min; m/z = 193 (MH⁺).

참조 실시예 8 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에서 상응하는 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 수득했다:

참조 실시예 9

2-{4-[( S )-3- 하이드록시피페리딘 -1-일] 페닐 }-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란

a) 4- 브로모 -1-(3-( S )- 하이드록시피페리딘 -1-일)벤젠

참조 실시예 8d 에서 수득한 화합물 (0.37 g, 1.92 mmol) 의 8.2 mL HBr 48% 중 용액에, NaNO₂ (0.133 g, 1.92 mmol) 의 1.4 mL 의 H₂O 중 용액을 0 ℃ 에서 천천히 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, CuBr (0.151 g, 1.06 mmol) 의 2.7 mL HBr 48% 중 용액에 첨가했다. 생성 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 환류했다. 이에 따라 수득한 현탁액을 2N NaOH 및 에틸 아세테이트로 분배했다. 유기층을 수성 NaCl 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조 및 농축건조했다. 원하는 화합물을 수득했다 (0.387 g, 84%).

b) 표제 화합물

참조 실시예 3 섹션 b 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 5-브로모-2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]피리딘 대신에 이용해, 원하는 화합물을 수득했다 (71% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 8.02 min; m/z = 304 (MH⁺).

참조 실시예 10

3-(4- 아미노페닐 )-1-[(2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ]-1H- 피라졸

a) 3-(4- 니트로페닐 )-1-[(2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ]-1H- 피라졸

3-(4-니트로페닐)피라졸 (200 mg, 1.06 mmol) 의 CHCl₃ (3 mL) 및 DIEA (0.55 mL, 3.18 mmol) 중 Ar-분위기 하 용액에, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드 (282 ㎕, 1.59 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 첨가하고, 상들을 분리했다. 수성 층을 2 회 CHCl₃ 로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고 농축건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 원하는 화합물을 정량적 수율로 수득했다.

LC-MS: (방법 1): t_R = 10.51 min; m/z = 320 (MH⁺)

b) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 (350 mg, 1.08 mmol) 및 NiCl₂.6H₂O (104 mg, 044 mmol) 의 MeOH/THF (27mL/14 mL) 중 용액에, NaBH₄ (175 mg, 4.62 mmol) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 1N NaOH 및 에틸 아세테이트로 분배하고, 유기층을 수성 NaCl 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 원하는 화합물을 정량적 수율로 수득했다.

LC-MS (방법 1): t_R = 8.54 min; m/z = 290 (MH⁺).

참조 실시예 11

2-[2- 메톡시카르보닐 -1-(4- 톨루일 ) 술포닐피롤 -4-일]-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디 옥사 보로란

a) 4- 요오도 -2- 메틸옥시카르보닐 -1-(4- 톨루일 ) 술포닐피롤

4-요오도-2-메톡시카르보닐피롤 (4.576 g, 18.3 mmol) 의 50 mL 디클로로메탄 중 용액에, 트리에틸아민 (5.7 mL, 40.10 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.245 g, 2.00 mmol), 및 p-톨루일술포닐 클로라이드 (3.823 g, 20.05 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용액을 연속적으로 1N HCl, NaHCO₃ 포화 수성 용액, 및 NaCl 포화 용액으로 세정했다. 유기층을 Na₂SO₄ 으로 건조하고, 농축 건조했다. 생성 미정제 생성물을 tert-부틸메틸에테르 중에서 재결정시켜 4.562 g (62% 수율) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다.

b) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 (1.00 g, 2.47 mmol) 의 DMF (30 mL) 중 용액 에, 비스(피나콜라토)2붕소(1.25 g, 4.92 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.21 g, 12.34 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]디클로로팔라듐 (II) (0.20 g, 0.245 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 95 ℃ 에서 하룻밤 Ar-분위기 하에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 200 mL 디에틸 에테르로 분쇄했다 (trituration). 생성 현탁액을 여과하고 증발 건조시켰다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.86 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (86% 수율).

LC-MS (방법 5) t_R = 2.95 min; m/z = 405 (MH⁺).

참조 실시예 12

4-(2-하이드록시-2-메틸 프로필 )페닐아민

a) 에틸 4-벤질 옥시카르보닐아미노페닐아세테이트

에틸 4-아미노페닐아세테이트 (1.00 g, 5.5 mmol) 및 Na₂CO₃ (0.77 g, 7.2 mmol) 의 H₂O:THF (10 mL:3 mL) 중 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.8 mL, 5.5 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고, H₂O 및 디클로로메탄으로 분배했다. 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 1.1 g 의 원하는 화합물을 수득했다.

b) 벤질 4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ) 페닐카르바메이트

이전 섹션에서 수득환 화합물 (1.1 g, 3.537 mmol) 의 THF (30 mL) 중 용액에 0 ℃ 에서, 메틸마그네슘 브로마이드 (12.2 mL, 디에틸 에테르 중 3M) 용액을 첨가했다. 생성 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 생성 현탁액을 증발 건조시켰다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.87 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (82% 수율).

c) 표제 화합물

참조 실시예 7 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 원하는 화합물을 정량적 수율로 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.19 min; m/z = 166 (MH⁺).

참조 실시예 13

N-(3-아미노 페닐 )-N-메틸아세트아미드

a) N-(3- 니트로페닐 )-N- 메틸아세트아미드

3-니트로-N-메틸아닐린 (650 mg, 4.27 mmol) 의 CH₂Cl₂ (10 mL) 중 Ar-분위기 하 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.33 mL, 4.7 mmol), 촉매량의 DMAP 및 DIEA (1.49 mL, 8.5 mmol) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성 잔류물을 H₂O 로 희석하고, 상들을 분리하고 수성 상을 CH₂Cl₂ 로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고 농축건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.43 min; m/z = 195 (MH⁺).

b) 표제 화합물

참조 실시예 7 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (65% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 1.02 min; m/z = 165 (MH⁺).

참조 실시예 13 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 수득했다:

참조 실시예 14

2-[1-( 메탄술포닐 )-1 H -인돌-5-일]-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란

a) 5- 브로모 -1-( 메탄술포닐 )-1 H -인돌

5-브로모인돌 (1 g, 5.1 mmol) 의 THF (10 mL) 중 용액에 Ar-분위기 하에서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.88 mL, 12.75 mmol), 및 TEA (2.23 mL, 15.3 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성 혼합물을 증발시키고, 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 다음 단계에서 직접 사용했다.

LC-MS (방법 4): t_R = 3.30 min; m/z = 276 (MH⁺).

b) 표제 화합물

참조 실시예 3 섹션 b 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 5-브로모-2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-일]피리딘 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (56% 수율).

LC-MS (방법 4): t_R = 3.68 min; m/z = 322 (MH⁺).

실시예 1

6-[6-(4- 아미노피페리딘 -1-일)피리딘-3-일]-2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9H-퓨린

a) 6-[6-[4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일]-2- 클로로 -9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 참조 실시예 3 에서 수득한 화합물을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (93% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 9.72 min; m/z = 514 (MH⁺).

b) 6-{6-[4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-2-[4-(4-모 르폴리 노) 페닐 ]아미노-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (70 mg, 0.136 mmol) 의 톨루엔 (1.75 mL) 중 용액에 Ar-분위기 하에서, 나트륨 tert -부톡시드 (18 mg, 0.190 mmol), BINAP (7 mg, 0.010 mmol), Pd₂(dba)₃ (16 mg, 0.005 mmol) 및 [4-(4-모르폴리노)페닐]아민 (36 mg, 0.200 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻 밤 동안 가열했다. 이를 EtOAc 로 희석하고, H₂O 으로 3 회 세정했다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 63 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (71% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 9.52 min; m/z = 656 (MH⁺)

c) 표제 화합물

플라스크에서, Ar-분위기 하에서, 이전 섹션에서 수득한 화합물 (63 mg, 0.09 mmol) 및 4M 디옥산/ HCl_(g) 의 혼합물 (3 mL) 을 혼합했다. 이를 실온에서 하룻밤 교반하고, 농축건조했다. 생성 잔류물을 1N NaOH 으로 세정하고, CHCl₃ 으로 추출했다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가한 극성의 CHCl₃/MeOH/NH₃ 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하여, 26 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (58% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 4.95 min; m/z = 472 (MH⁺).

실시예 1 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용하여, 이들 화합물을 수득했다:

실시예 2

6-[6-(4- 아세틸[1,4]디아제판 -1-일)피리딘-3-일]-2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9 H -퓨린

a) 6-[6-(4- 아세틸[1,4]디아제판 -1-일)피리딘-3-일]-2- 클로로 -9-( 테트라하이드로 피란 -2-일)-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 수득한 화합물 (0.30 g, 0.89 mmol) 및 DIEA (0.47 mL, 2.69 mmol) 의 n-BuOH (25 mL) 중 용액에, N-아세틸호모피페라진 (0.51 g, 3.59 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 120 ℃ 에서 가열하고, 이를 냉각시키고, 농축 건조했다. 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 0.26 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (63% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.24 min; m/z = 456 (MH⁺).

b) 6-[6-(4- 아세틸[1,4]디아제판 -1-일)피리딘-3-일]-2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

실시예 1 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (76% 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 2.55 min; m/z = 598 (MH⁺).

c) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용하여, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (53% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 4.34 min; m/z = 514 (MH⁺).

실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용해, 이들 화합물을 수득했다:

실시예 3

6-[6-(4- 아세틸피페라진 -1-일)피리딘-3-일]-2-(3- 페닐아미노페닐 )아미노-9 H -퓨린

실시예 2n 에서 수득한 화합물 (24.90 mg, 0.05 mmol) 의 CH₂Cl₂ (0.50 mL) 및 TEA (11.22 ㎕, 0.08 mmol) 중 용액에, Ar-분위기 하에서, 아세트산 무수물 (5.58 ㎕, 0.06 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 상들을 분리했다. 수성 층을 CH₂Cl₂ 로 2 회 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조했다. 수득한 미정제 생성물 용리액으로서 10% EtOAc/MeOH 을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여, 16.4 mg 의 실시예 표제 화합물을 수득했다 (60% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 6.82 min; m/z = 506 (MH⁺).

실시예 3 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용해, 이들 화합물을 수득했다:

실시예 4

6-[6-(4- 아미노피페리딘 -1-일)피리딘-3-일]-2-[3-(4-모르폴리노) 페닐 ]아미노-9H-퓨린

a) 6- 하이드록시 -2-[3-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9H-퓨린

2-브로모하이포잔틴 (0.50 g, 2.32 mmol) 의 2-메톡시에탄올 (6 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 용액에, [3-(4-모르폴리노)페닐]아민 (0.86 g, 4.87 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 120 ℃ 에서 가열했다. 이를 냉각하고, H₂O (20 mL) 을 첨가했다. 침전된 백색의 고체를 여과로 분리 및 진공 하 건조시켰다. 0.71 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (99% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 3.62 min; m/z = 313 (MH⁺).

b) 6- 클로로 -2-[3-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9H-퓨린

플라스크에, Ar-분위기 하에서, 이전 섹션에서 수득한 화합물 (0.71 g, 2,30 mmol), POCl₃ (5.5 mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (0.70 mL) 을 혼합했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류했다. 이를 냉각시키고, 0 ℃ 에서, 혼합물을 H₂O 에 부었다. 나트륨 아세테이트를 pH = 4 때까지 첨가했다. 침전된 백색의 고체를 여과로 분리하고 진공 히터에서 건조했다. 0.46 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (61% 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 2.13 min; m/z = 331 (MH⁺).

c) 6- 클로로 -2-[3-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9H-퓨린

참조 실시예 1 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 0.41 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (71% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.34 min; m/z = 415 (MH⁺).

d) 6-[6-[4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일]-2-[3-(4-모 르폴리 노) 페닐 ]아미노-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

실시예 1 섹션 a 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 원하는 화합물을 수득했다 (50% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.67 min; m/z = 656 (MH⁺).

e) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (8% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 5.52 min; m/z = 472 (MH⁺).

실시예 4 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용해, 이들 화합물을 수득했다:

실시예 5

2-(4- 아미노술포닐페닐 )아미노-6-[6-(피페리딘-4-일) 아미노피리딘 -3-일]- 9H -퓨린

a) 2-(4- tert - 부틸아미노술포닐페닐 )아미노-6-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-9-(테 트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

실시예 1 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 참조 실시예 2 및 4-tert-부틸아미노술포닐아닐린을 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (90% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 8.86 min; m/z = 526 (MH⁺).

b) 2-(4- tert - 부틸아미노술포닐페닐 )아미노-6-[6-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일] 아미노피리딘 -3-일]-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

실시예 2 섹션 a 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물 및 4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘을 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (86% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 9.81 min; m/z = 706 (MH⁺).

c) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (31% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 4.28 min; m/z = 466 (MH⁺).

실시예 5 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용해, 이들 화합물을 수득했다:

실시예 6

2-(4- 아미노술포닐페닐 )아미노-6-(6- 하이드록시피리딘 -3-일)- 9H -퓨린

플라스크에서, Ar-분위기 하에서, 실시예 5 섹션 a 에서 수득한 화합물 (70 mg, 0.13 mmol) 및 4M 디옥산/ HCl_(g) 의 혼합물 (5 mL) 을 디옥산 (4 mL) 과 함께 혼합했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 농축 건조했다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 수성 용액으로 세정하고, EtOAc 로 3 회 추출했다. 상들을 분리하고, 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 수득한 미정제 생성물을 HPLC 로 정제해, 11 mg 의 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (21% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 3.93 min; m/z = 384 (MH⁺).

실시예 7

2-(4-아미노 카르보닐페닐 )아미노-6-[6-(4-아미노피페리딘-1- 일 )피리딘-3- 일 ]-9H-퓨린

a) 6-[6-[4-( tert - 부톡시카르보닐 )아미노피페리딘-1- 일 ]피리딘-3- 일 ]- 2-(4- 에톡시카르보닐페닐 )아미노-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

실시예 1 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 에틸 4-아미노벤조에이트를 [4-(4-모르폴리노)페닐]아민 대신에 이용해, 원하는 화합물을 수득했다 (34% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 10.54 min; m/z = 643 (MH⁺).

b) 6-[6-[4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일]-2-(4-카르복시페닐)아미노-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (93 mg, 0.14 mmol) 의 EtOH (2 mL) 중 용액에, KOH (54 mg, 0.96 mmol) 의 H₂O (2 mL) 중 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 72 시간 동안 교반했다. 이를 실온까지 냉각했다. 잔류물을 H₂O 로 세정하고, EtOAc 로 추출했다. 수성 층을 0 ℃ 로 냉각하고, 1N HCl 을 첨가함으로써 pH = 4 로 조절하고, 이를 EtOAc 로 3 회 추출했다. 조합된 유기 상을 무수 MgSO₄ 로 건조하고, 농축 건조하여, 60 mg (67% 수율) 의 원하는 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 2): t_R = 2.27 min; m/z = 615 (MH⁺).

c) 2-(4- 아미노카르보닐페닐 )아미노-6-[6-[4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일]-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (60 mg, 0.09 mmol) 의 DMF (1.5 mL) 중 용액에, Ar-분위기 하에서, EDC.HCl (23 mg, 0.10 mmol), HOBT (13 mg, 0.09 mmol), NMM (43 ㎕, 0.36 mmol) 및 최종으로는 30% 수성 NH₃ 용액 (43 ㎕, 0.97 mmol) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 농축 건조했다. 생성 잔류물을 EtOAc/H₂O (1:1) 혼합물 중에서 희석하고, 상들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조했다. 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 46 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (76% 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 2.69 min; m/z = 614 (MH⁺). 699/64

d) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (53% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 4.22 min; m/z = 430 (MH⁺).

실시예 8

6-[3-( N -이소부 틸 - N - 아세틸아미노 )페닐]-2-[4-(4-모르폴리노)페닐]아미노-9 H -퓨린

a) N -이소부틸-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,2,3- 디옥사보로란 -2-일)아닐린

3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보로란-2-일)아닐린 (250 mg, 1.14 mmol) 의 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 용액에, Ar-분위기 하에서, 이소부티르알데히드 (103 ㎕, 1.14 mmol) 의 CH₂Cl₂ (2 mL) 중 용액을 첨가했다. 생성 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (483 mg, 2.28 mmol) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, EtOAc 로 희석했다. 이를 0.2M NaHCO₃ 로 처리했다. 상들을 분리하고, 수성 상을 3 회 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조했다. 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리 카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 280 mg 의 표제 화합물을 수득했다 (89% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 6.32 min; m/z = 276 (MH⁺).

b) 2- 클로로 -6-[3-( N - 이소부틸아미노 ) 페닐 ]-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (63% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 10.55 min; m/z = 386 (MH⁺).

c) 2- 클로로 -6-[3-( N -이소부 틸 - N - 아세틸아미노 )페닐]-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (57 mg, 0.14 mmol) 의 CH₂Cl₂ (2 mL) 중 용액에, Ar-분위기 하에서, 아세틸 클로라이드 (16 ㎕, 0.22 mmol) 및 DIEA (77 ㎕, 0.45 mmol) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 농축 건조했다. 생성 잔류물을 EtOAc/H₂O (1:1) 의 혼합물 중에서 희석하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조했다. 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 EtOAc/MeOH 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 30 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (47% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 9.52 min; m/z = 428 (MH⁺).

d) 6-[3-( N -이소부 틸 - N - 아세틸아미노 )페닐]-2-[4-(4-모르폴리노)페닐]아미노-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

실시예 1 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 원하는 화합물을 수득했다 (25% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 9.18 min; m/z = 570 (MH⁺).

e) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (11% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.03 min; m/z = 486 (MH⁺).

실시예 9

2-(3- 아미노페닐 )아미노-6-[6-(4- 아미노피페리딘 -1-일)피리딘-3-일]-9 H -퓨린

a) 6-{6-[4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-2-(3-니트로페닐)아미노-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

실시예 1 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-니트로아닐린을 [4-(4-모르폴리노)페닐]아민 대신에 이용해, 원하는 화합물을 수득했다 (56% 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 3.45 min; m/z = 616 (MH⁺).

b) 2-(3- 아미노페닐 )아미노-6-{6-[4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 아미노피페리딘 -1-일]피리딘-3-일}-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

참조 실시예 7 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 원하는 화합물을 수득했다 (59% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 8.82 min; m/z = 586 (MH⁺).

c) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (31% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 4.54 min; m/z = 402(MH⁺).

실시예 10

2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-6-[6-(피페리딘-3- 일아미노 )피리딘-3-일]-9H-퓨린

a) 2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-6-[6-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-3-일 아미 노]피리딘-3-일]-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9H-퓨린

실시예 2 섹션 a 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 실시예 5a 섹션 a 에서 수득한 화합물, 및 3-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘을 이용하여, 0.027 g 의 원하는 화합물을 수득했다 (20% 수율).

b) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용하였다. 이러한 경우에, 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 MeOH-NH₃(MeOH) 혼합물을 이용하여 실리카 겔 대신에 SCX-2 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (88% 수율).

LC-MS (방법 4): t_R = 1.28 min; m/z = 472 (MH⁺).

실시예 10 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출 발 물질을 이용해, 이들 화합물을 수득했다:

실시예 11

6-[6-(3- 메틸아미노카르보닐피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일]-2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9 H -퓨린

a) 6-[6-(3- 카르복시피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일]-2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9 H -퓨린

실시예 7 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 실시예 10d 에 서 수득한 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 정량적으로 수득했다.

b) 표제 화합물

실시예 7 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물, 및 N-메틸아민 하이드로클로라이드를 30% 수성 NH₃ 용액 대신에 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (20% 수율).

LC-MS (방법 4): t_R = 1.37 min; m/z = 500 (MH⁺).

실시예 12

2-(3- 아미노술포닐페닐 )아미노-6-{4-[3-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일] 페닐 }-9 H -퓨린

a) 2- 클로로 -6-{4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1- 일 ]페닐}-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 참조 실시예 4a 에서 수득한 화합물을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용해, 원하는 화합물을 수득했다 (39% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.47 min; m/z = 428 (MH⁺).

b) 2-[3-( N - tert -부틸)아미노술포닐 페닐 ]아미노-6-{4-[3-( 하이드록시메틸 )피페리딘-1-일] 페닐 }-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (150 mg, 0.351 mmol) 의 tert-부탄올 (4 mL) 중 용액에, Ar-분위기 하에서, 탄산칼륨 (106 mg, 0.768 mmol), X-Phos (17 mg, 0.036 mmol), Pd₂(dba)₃ (16 mg, 0.017 mmol) 및 3-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (160 mg, 0,701 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 혼합물을 Ar-분위기 하에서 퍼징 (purging) 하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 가열했다. 반응 미정제물을 Celite^® 의 플러그를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 증발 건조시켰다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 99 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (46% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.53 min; m/z = 620 (MH⁺)

c) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 (60 mg, 0.097 mmol) 및 THF/6N HCl_{( aq )} 의 혼합물 (3 mL) 을 환류 온도에서 4 시간 동안 Ar-분위기 하에서 교반했다. 그 후에, 혼합물을 농축 건조하고, 잔류물을 분배하고, 혼합물을 농축 건조했다. 잔 류물을 0.2N NaHCO₃ 및 CH₂Cl₂ 로 분배했다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 CHCl₃/MeOH/NH₃ 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 22 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (48% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 5.83 min; m/z = 480 (MH⁺).

실시예 12 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 상응하는 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 수득했다:

실시예 13

2-(3- 아미노술포닐페닐 )아미노-6-[3-( 메틸술피닐 ) 페닐 ]-9 H -퓨린

실시예 12a 의 화합물 (50 mg, 0.121 mmol) 의 4 mL 의 아세트산 및 메탄올의 1:1 혼합물 중 용액에, Ar-분위기 하에서, 0.04 mL 의 30% H₂O₂ 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 수득한 미정제 생성물을 증발 건조시키고, 용리액으로서 증가하는 극성의 CHCl₃/MeOH/NH₃ 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 21 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (41% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 1.27 min; m/z = 429 (MH⁺).

실시예 13 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 상응하는 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 수득했다:

실시예 14

2-(3- 아미노술포닐페닐 )아미노-6-[4-( 에틸아미노카르보닐옥시 ) 페닐 ]-9 H -퓨린

a) 2- 클로로 -6-(4-하이드록시 페닐 )-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 4-하이드록시페닐 보론산을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (21% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.11 min; m/z = 329 (MH^-).

b) 2- 클로로 -6-(4-에틸아미노 카르보닐옥시 )페닐-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (125 mg, 0.378 mmol), 에틸 이소시아네이트 (0.030 mL, 0.380 mmol) 및 3 mL 의 DMF 의 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반했다. 생성 용액을 증발 건조시키고, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 33 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (22% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.36 min; m/z = 402 (MH⁺)

c) 2-(3-아미노술포닐 페닐 )아미노-6-(4-에틸아미노 카르보닐옥시 )페닐-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

실시예 12 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물 및 3-아미노벤젠술폰아미드를 3-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.40 min; m/z = 538 (MH⁺).

d) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 (68 mg, 0.126 mmol), 4M 디옥산/HCl_(g) (5 mL) 및 1 mL 의 메탄올의 혼합물을 실온에서 Ar-분위기 하에서, 하룻밤 동안 교반했다. 용액을 농축 건조하고, 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 EtOAc/MeOH 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 27 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (47% 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 3.83 min; m/z = 454 (MH⁺).

실시예 14 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 상응하는 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 수득했다:

실시예 15

2-[3-( 아미노술포닐 ) 페닐 ]아미노-6-[4-( 메탄술포닐아미노 ) 페닐 ]-9 H -퓨린

a) 6-(4-아미노 페닐 )-2- 클로로 -9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (33% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.15 min; m/z = 330 (MH⁺).

b) 2- 클로로 -6-[4-( 메탄술포닐아미노 ) 페닐 ]-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (170 mg, 0.52 mmol), 촉매량의 DMAP, 디이소프로피에틸아민 (0.181 mL, 1.04 mmol) 및 4 mL 디클로로메탄의 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드 (40.3 ㎕, 0.52 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성 용액을 H₂O 및 디클로로메탄으로 분배하고, 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 EtOAc/MeOH 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 14 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (7% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.07 min; m/z = 408 (MH⁺)

c) 2-(3-아미노술포닐 페닐 )아미노-6-[4-(메탄술포닐 아미노 )페닐]-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

실시예 12 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물 및 3-아미노벤젠술폰아미드를 3-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.78 min; m/z = 544 (MH⁺).

d) 표제 화합물

실시예 14 섹션 d 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (26% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 1.28 min; m/z = 460 (MH⁺).

실시예 15 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용해, 이들 화합물을 수득했다:

실시예 16

6-[6-(N-메틸메탄술포닐 아미노 )피리딘-3- 일 ]-2-[4-(4-모르폴리노)페닐]아미노-9 H -퓨린

a) 6-[6-(N- 메틸메탄술포닐아미노 )피리딘-3-일]-2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

실시예 15 섹션 b 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 실시예 10r 섹션 b 에서 수득한 화합물을 이용해, 원하는 화합물을 수득했다.

b) 표제 화합물

실시예 14 섹션 d 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 4): t_R = 2.15 min; m/z = 481 (MH⁺).

실시예 17

2-[3-( N -아세틸) 아미노술포닐페닐 ]아미노-6-[6-( 메틸프로필아미노 )피리딘-3-일]-9 H -퓨린

실시예 2r 의 화합물 (115 mg, 0.26 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (촉매량), 아세트산 무수물 (0.025 mL, 0.26 mmol) 및 피리딘 (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성 용액을 증발 건조시키고, 용리액으로서 증가하는 극성의CHCl₃/MeOH/NH₃ 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 17 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (13% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 1.49 min; m/z = 481 (MH⁺).

실시예 18

2-(3-아미노술포닐 페닐 )아미노-6-[6-(3-하이드록시피페리딘-1- 일 )피리딘-3- 일 ]-9 H -퓨린

a) 6-[6-[3-( tert -부틸 디메틸실릴옥시 )피페리딘-1- 일 ]피리딘-3- 일 ]-2- 클로로 -9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

실시예 2a 섹션 a 에서 수득한 화합물 (1.84 g, 4.42 mmol), 이미다졸 (752 mg, 11.05 mmol), tert -부틸디메틸실릴 클로라이드 및 DMF (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성 용액을 디클로로메탄 (250 mL) 으로 희석하고, H₂O 및 디클로로메탄으로 분배했다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 EtOAc/MeOHl 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 원하는 화합물을 정량적 수율로 수득했다.

b) 6-[6-[3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-(3- tert -부 틸아미노술포닐 페닐)아미노-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

실시예 12 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 2-클로로-6-{4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]페닐}-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-퓨린 대신에 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.

c) 2-(3- tert -부틸아미노술포닐 페닐 )아미노-6-[6-(3-하이드록시피페리딘-1- 일 )피리딘-3- 일 ]-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (136 mg, 0.19 mmol) 및 3.8 mL 의 THF 의 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트 (148 mg, 0.56 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 생성 현탁액을 증발 건조시키고, 용리액으로서 증가하는 극성의 CHCl₃/MeOH/NH₃ 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 82 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (72% 수율).

d) 표제 화합물

실시예 12 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 표제 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 4): t_R = 1.45 min; m/z = 467 (MH⁺).

실시예 18 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용해, 이들 화합물을 수득했다:

실시예 19

6-(6- 부톡시피리딘 -3- 일 )-2-[4-(4-모르폴리노)페닐]아미노-9 H -퓨린

a) 6-(6- 부톡시피리딘 -3- 일 )-2-[4-(4-모르폴리노)페닐]아미노 9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

실시예 5a 섹션 a 에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.21 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (56 mg, 0.5 mmol) 의 n-BuOH (2 mL) 중 혼합물을 160 ℃ 에서 10 min (160 W) 동안 모노모드 마이크로웨이브로 조사했다. 생성한 미정제 생성물을 증발 건조시키고, H₂O 및 디클로로메탄으로 분배했다. 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조하여, 이에 따라 수득한 미정제 생성물을, 용리액으로서 증가하는 극성의 CHCl₃/MeOH/NH₃ 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 54 mg 의 원하는 화합물을 수득했다.

b) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 4): t_R = 2.97 min; m/z = 446 (MH⁺).

실시예 19 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 상응하는 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 수득했다:

실시예 20

2-(3-아미노술포닐 페닐 )아미노-6-(2- 카르복시피롤 -4- 일 )-9 H -퓨린

a) 2- 클로로 -9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-6-[2-( 메톡시카르보닐 )-1-(4- 톨루일 ) 술포닐 -피롤-4-일]-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 참조 실시예 11 에서 수득한 화합물을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용하고, K₂CO₃ 를 Na₂CO₃ 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (60% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 3.02 min; m/z = 516 (MH⁺).

b) 2-(3-아미노술포닐)페닐아미노-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-6-[1-(4- 톨루일 )술포닐-2-(메톡시 카르보닐 )피롤-4- 일 ]-9 H -퓨린

실시예 12 섹션 b 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 2-클로로-6-{4-[3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]페닐}-9-(테트라하이드로피란-2-일)-9H-퓨린 대신에, 및 3-아미노벤젠술폰아미드를 3-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (72% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.60 min; m/z = 652 (MH⁺).

c) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 (0.54 g, 0.83 mmol) 의 30 mL 메탄올 및 25 mL 1N NaOH 중 용액을 80 ℃ 에서 2 h 동안에 가열했다. 6N HCl 의 용액을 산성 pH 때까지 적가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기 층을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 증발 건조했다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 CHCl₃/MeOH/아세트산/DMF 혼합물을 이용해 실리카 겔 상에서 여과하고, 용액을 증발 및 건조하여, 표제 화합물 (17% 수율) 을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 0.82 min; m/z = 400 (MH⁺).

실시예 21

2-(3-아미노 페닐 )아미노-6-(3-메탄술포닐)페닐-9 H -퓨린

a) 2-(3- 아미노페닐 )아미노-6-(3- 메탄술포닐 ) 페닐 -9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

참조 실시예 7 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 1cu 섹션 b 에서 수득한 화합물을 이용하여, 원하는 화합물을 정량적 수율로 수득했다.

b) 표제 화합물

실시예 1 섹션 c 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 이용해, 실시예의 표제 화합물을 수득했다 (5% 수율).

LC-MS (방법 4): t_R = 1.82 min; m/z = 381 (MH⁺).

실시예 22

6-(3- 메틸술파닐페닐 )-2-[4-(4- 모르폴리노 ) 페닐 ]아미노-9 H -퓨린

a) 2- 클로로 -6-[(3- 메틸술파닐 ) 페닐 ]-9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-(메틸술파닐)페닐보론산을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (72% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.18 min; m/z = 419 (MH⁺).

b) 2- 클로로 -6-[(3- 메틸술피닐 ) 페닐 ]-9-( 테트라하이드로피란 -2- 일 )-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물의 디클로로메탄 (2 mL) 중 용액에, 197 mg 의 m-클로로퍼벤조산 (77%) 을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 증가하는 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 이용해 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하여, 195 mg 의 표제 화합물을 수득했다 (70% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 1.95 min; m/z = 377 (MH⁺).

c) 6-[(3-메틸술피닐)페닐]-2-[4-(4-모르폴리노)페닐]아미노-9-(테트라하이 드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (97 mg, 0.258 mmol) 의 tert-부탄올 (5 mL) 중 용액에, K₂CO₃ (157 mg, 0.567 mmol), X-Phos (25 mg, 0.0258 mmol), Pd₂(dba)₃ (24 mg, 0.0129 mmol) 및 [4-(4-모르폴리노)페닐]아민 (184 mg, 1,034 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 Ar-분위기 하에서, 90 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반했다. 수득한 미정제 생성물을 Celite^® 로 여과하고, 농축 건조했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.99 min; m/z = 519 (MH⁺).

d) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 미정제 생성물 (0.258 mmol) 및 4M 디옥산/ HCl_(g) 혼합물 (3 mL) 을 실온에서, Ar-분위기 하에서, 하룻밤 동안 교반했다. 용매를 농축하고, 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 CHCl₃/MeOH/NH₃ 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 원하는 화합물을 수득했다 (7% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.18 min; m/z = 419 (MH⁺).

실시예 23

2-(3-아미노술포닐)페닐아미노-6-(4-피라졸릴)-9 H -퓨린

a) 2- 클로로 -6-(1- tert - 부톡시카르보닐피라졸 -4- 일 )-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따라, 2-(1-tert-부톡시카르보닐)피라졸-4-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.70 min; m/z = 303 (MH^-).

b) 2-[(3-아미노술포닐)페닐]아미노-6-(4-피라졸릴)-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

실시예 22 섹션 c 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물 및 3-아미노벤젠술폰아미드를 [4-(4-모르폴리노)페닐]아민 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 1): t_R = 5.63 min; m/z = 441 (MH⁺).

c) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물을 Dowex 50w x 8 (440 mg) 와 메탄올 (4 mL) 및 DMSO (1 mL) 중에서 혼합하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, NH₄OH/MeOH (25%) 및 메탄올로 세정했다. 용매를 증발시켜 원하는 생성물을 수득했다.

LC-MS (방법 1): t_R = 4.01 min; m/z = 357 (MH⁺).

실시예 23 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용해, 하기 화합물을 수득했다:

실시예 24

6-[1-( 아미노카르보닐디메틸메틸 ) 피라졸 -4-일]-2-(3- 아미노술포닐 ) 페닐아미노 -9 H -퓨린

a) 2- 클로로 -6-[1-( 에톡시카르보닐디메틸메틸 )피라졸-4- 일 ]-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

0 ℃ 로 냉각된, 실시예 23, 섹션 a 에서 수득한 화합물의 DMF (16 mL) 중 용액에, 171 mg (3.938 mmol) 의 NaH 및 에틸-2-브로모이소부티레이트 (0.442 mL, 2.953 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 생성 현탁액을 tert-부틸메틸 에테르 (100 mL), 물 (20 mL) 및 NH₄Cl 포화 용액 (5 mL) 의 혼합물로 희석했다. 2 개의 상을 분리하고, 수성 상을 tert-부틸메틸 에테르로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조시켜 원하는 생성물을 수득했다.

b) 6-[1-( 카르복시디메틸메틸 ) 피라졸 -4-일]-2- 클로로 -9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

378 mg 의 이전 섹션에서 수득한 화합물의 THF (2 mL) 중 용액에, LiOH·H₂O (75 mg) 의 2 mL 의 수 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 미정제 생성물을 0 ℃ 로 냉각하고, 2 mL HCl 1N, 2.5 mL 의 물 및 50 mL 의 EtOAc 를 첨가했다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조하고, 농축 건조시켜, 347 mg 의 원하는 생성물을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.41 min; m/z = 391 (MH⁺).

c) 6-[1-(아미노 카르보닐디메틸메틸 )피라졸-4- 일 ]-2- 클로로 -9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 생성물 (144 mg, 0.346 mmol) 및 CDI (100 mg, 0.554 mmol) 의 8 mL 의 DMF 중 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 트리에틸아민 (0.217 mL, 1.55 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (56 mg, 1.04 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성 현탁액을 EtOAc 중에서 희석하고, 1N HCl, 물, 1N NaOH 및 염수로 세정했다. 유기 상을 Na₂SO₄ 로 건조 및 농축 건조시켜 112 mg 의 원하는 생성물을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.82 min; m/z = 390 (MH⁺).

d) 6-[1-(아미노 카르보닐디메틸메틸 )피라졸-4- 일 ]-2-(3-아미노술포닐)페닐아미노-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-9 H -퓨린

실시예 22 섹션 c 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물 및 3-아미노벤젠술폰아미드를 [4-(4-모르폴리노)페닐]아민 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.66 min; m/z = 526 (MH⁺).

e) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 및 4M 디옥산/HCl_(g) 의 혼합물 (2 mL) 을 실온에서 하룻밤 교반했다. 현탁액을 농축 건조시키고, 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 CHCl₃/MeOH 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 원하는 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 1.24 min; m/z = 442 (MH⁺).

실시예 24 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 각 경우에 상응하는 출발 물질을 이용해, 하기 화합물을 수득했다:

실시예 25

2-(3-아미노술포닐)페닐아미노-6-[3-(2,2,2-트리플루오로 에틸 )아미노 카르보닐페닐 ]-9 H -퓨린

a) 6-(3- 카르복시 ) 페닐 -2- 클로로 -6-(3- 카르복시 ) 페닐 -9-( 테트라하이드로피란 -2-일)-9 H -퓨린

참조 실시예 2 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 3-카르복시페닐보론산을 2-플루오로-5-피리딜보론산 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다 (90% 수율).

b) 2- 클로로 -9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-6-[3-(2,2,2-트리플루오로 에틸 )아미노 카르보닐페닐 ]-9 H -퓨린

이전 섹션에서 수득한 화합물 (420 mg, 1.17 mmol), DIEA (0.92 mL, 5.26 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 (476 mg, 3.51 mmol) 및 HBTU (533 mg, 1.40 mmol) 의 혼합물을 실온에서 30 mL DMF 중 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고, 용리액으로서 증가하는 극성의 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 원하는 화합물을 수득했다 (26%).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.46 min; m/z = 440 (MH⁺).

c) 2-(3-아미노술포닐)페닐아미노-9-(테트라하이드로피란-2- 일 )-6-[3-(2,2,2-트리플루오로 에틸 )아미노 카르보닐페닐 ]-9 H -퓨린

실시예 12 섹션 b 에서 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물 및 3-아미노벤젠술폰아미드를 3-아미노-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 대신에 이용하여, 원하는 화합물을 수득했다.

LC-MS (방법 5): t_R = 2.14 min; m/z = 576 (MH⁺).

d) 표제 화합물

이전 섹션에서 수득한 화합물 (0.305 mmol) 및 4M 디옥산/HCl_(g) 의 혼합물 (5.2 mL) 을 실온에서 Ar-분위기 하에서, 하룻밤 교반했다. 용액을 농축 건조하고, 이에 따라 수득한 미정제 생성물을 용리액으로서 증가하는 극성의 CHCl₃/MeOH/NH₃ 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 77 mg 의 원하는 화합물을 수득했다 (51% 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 1.71 min; m/z = 492 (MH⁺).

실시예 26

2-(3-아미노술포닐 페닐 )아미노-6-(2-메틸아미노 카르보닐피롤 -4- 일 )-9 H -퓨린

실시예 20 에서 수득한 화합물 (20 mg, 0.041 mmol), HBTU (19 mg, 0.050 mmol), 및 메틸아민 용액 2.0M THF (0.1 mL, 0.207 mmol) 중 혼합물을 1 mL 의 DMF 중 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성 혼합물을 증발 건조시키고, 제조용 HPLC 로 정제했다. 표제 화합물을 수득했다 (3%).

LC-MS (방법 5): t_R = 1.71 min; m/z = 492 (MH⁺).

실시예 26 에 기술한 절차와 유사한 절차에 따르나, 상응하는 출발 물질을 이용하여, 하기 화합물을 수득했다:

실시예 27

생물학적 어세이 1: JAK3 키나아제 억제

최종 부피 50 ㎕ 에서, 10% DMSO 중에 용해한 5 ㎕ 의 테스트 물질 (최종 농도, 0.001-10 μM) 을, 4 ㎍/mL 의 인간 JAK3 781-1124, 1 ㎍/mL 의 Poly-L-Ala, L-Glu, L-Lys, L-Tyr 및 ATP (0.2 μM, 약 2x10⁵ cpm 의 γ³³P-ATP) 과 함께, Mg^{2 +} 클로라이드 (3 mM), Mn^{2 +} 클로라이드 (3 mM), 나트륨 오르토바나데이트 (3μM) 및 디티오트레이톨 (1.2 mM) 을 함유하는 HEPES 버퍼 (60 mM, pH 7.5) 중에서 인큐베이션하였다. Mg^{2 +}[γ³³P-ATP] 을 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 50 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 반응물을 50 ㎕ 의 2% 인산 용액을 첨가함으로써 켄칭 (quenching) 하였다. 반응 혼합물을 진공 하 여과하고, 150 mM 인산 용액으 로 3 회 세정했다. 200 ㎕ 의 액체 신틸레이션을 첨가한 후 이를 건조시키고 이를 계수하였다.

모든 실시예의 화합물들은 상기 어세이에서 10 μM 에서 50% 초과의 JAK3 활성 억제를 보였다.

실시예 28

생물학적 어세이 2: 지연형 과민 반응 ( DTH )

이 어세이는 문헌 [Kudlacz E. et al] 에 개시된 바와 같이 본질적으로 수행하였다, 상기 참조.

수컷 C57BL/6J 마우스에 0.2 mL 부피의 멸균 인산염완충식염수 (PBS) 중 1x10⁵ 면양적혈구를 i.v. 주사하였다. 4 일 후, 민감해진 (sensitized) 마우스 왼발바닥에 30 ㎕ 부피의 멸균 PBS 중 1x10⁸ 면양적혈구를 주사하였다. 24 시간 후, 동물들을 희생시키고, 그들의 발바닥을 제거하고 무게를 재었다. DTH 팽창 반응을, 왼발바닥의 중량 (실험선) 에서 오른쪽 발바닥 중량 (기저선) 을 빼서 산출했다. 테스트 화합물 또는 비히클 (수 중 1% Tween 80 및 0.2% 카르복시메틸셀룰로오스) 을 민감화 및 DTH 반응의 유발 (challenge) 상 모두 동안에 하루에 1 회씩 p.o. 투여했다.

실시예 1cc, 1cr, 1ct, 5u, 10h 및 10p 의 화합물은 경구 투여시 상기 어세이에서 활성이었다.

Claims (48)

1. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 염:

   

   [식 중,

   R₁ 은 C 원자를 통해 NH 기에 결합된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이들 각각은 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있으며, 이 때 R₁ 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서, R₁ 은 하나 이상의 R₃ 로 임의 치환될 수 있음;

   R₂ 는 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이들 각각은 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있으며, 이 때 R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서, R₂ 은 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있음;

   R₃ 및 R₄ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐, 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₆, -CO₂R₆, -CONR₆R₆, -OR₆, -OCOR₅, -OCONR₅R₅, -OCO₂R₅, -SR₆, -SO₂R₅, -SOR₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR_{6 ,} -NR₇CONR₆R₆, -NR₇CO₂R_{5 ,} -NR₇SO₂R₅, -C(=N-OH)R₅ 또는 Cy₁ 을 나타내며, 이 때, C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐 및 C_{2 - 4}알키닐기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy₁ 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

   R₅ 은 C_{1 - 4}알킬, C_{2 - 4}알케닐, C_{2 - 4}알키닐 또는 Cy₂ 를 나타내며, 이 때 C_{1 - 4}알킬, C_2-4알케닐 및 C_{2 - 4}알키닐기는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환될 수 있고, Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

   R₆ 은 수소 또는 R₅ 을 나타냄;

   R₇ 은 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄;

   R₈ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₃, -CONR₁₃R₁₃, -OR₁₃, -OCOR₁₂, -OCONR₁₂R₁₂, -OCO₂R₁₂, -SR₁₃, -SO₂R₁₂, -SOR₁₂, -SO₂NR₁₃R₁₃, -SO₂NR₇COR₁₂, -NR₁₃R₁₃, -NR₇COR₁₃, -NR₇CONR₁₃R₁₃, -NR₇CO₂R₁₂, -NR₇SO₂R₁₂, -C(=N-OH)R₁₂ 또는 Cy₂ 을 나타내며, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

   R₉ 은 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환될 수 있는 C_{1 - 4}알킬을 나타내거나, 또는 R₉ 은 R₁₄ 에 대해 기술된 의미 중 임의의 것을 나타냄;

   R₁₀ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₆, -CO₂R₁₆, -CONR₁₆R₁₆, -OR₁₆, -OCOR₁₅, -OCONR₁₅R₁₅, -OCO₂R₁₅, -SR₁₆, -SO₂R₁₅, -SOR₁₅, -SO₂NR₁₆R₁₆, -SO₂NR₇COR₁₅, -NR₁₆R₁₆, -NR₇COR₁₆, -NR₇CONR₁₆R₁₆, -NR₇CO₂R₁₅, -NR₇SO₂R₁₅, -C(=N-OH)R₁₅ 또는 Cy₂ 을 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

   R₁₁ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬 또는 R₁₄ 에 대해 기술된 의미 중 임의의 것을 나타냄;

   R₁₂ 는 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬, Cy₃-C_{1 - 4}알킬 또는 Cy₂ 를 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

   R₁₃ 은 수소 또는 R₁₂ 를 나타냄;

   R₁₄ 은 할로겐, -CN, -NO₂, -COR₁₈, -CO₂R₁₈, -CONR₁₈R₁₈, -OR₁₈, -OCOR₁₇, -OCONR₁₇R₁₇, -OCO₂R₁₇, -SR₁₈, -SO₂R₁₇, -SOR₁₇, -SO₂NR₁₈R₁₈, -SO₂NR₇COR₁₇, -NR₁₈R₁₈, -NR₇COR₁₈, -NR₇CONR₁₈R₁₈, -NR₇CO₂R₁₇, -NR₇SO₂R₁₇ 또는 -C(=N-OH)R₁₇ 를 나타냄;

   R₁₅ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, 시아노C_1-4알킬 또는 Cy₂ 를 나타내고, 이 때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

   R₁₆ 은 수소 또는 R₁₅ 를 나타냄;

   R₁₇ 은 C_{1 - 4}알킬, 할로C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 시아노C_{1- 4}알킬을 나타냄;

   R₁₈ 은 수소 또는 R₁₇ 을 나타냄;

   또는 동일한 N 원자 상에 두 개의 R₁₇ 기 또는 두 개의 R₁₈ 기가 결합하여, N 원자와 함께 포화 5- 또는 6-원 고리를 완성할 수 있는데, 이는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 부가적으로 포함할 수 있고, 하나 이상의 C_{1 -4}알킬기로 임의 치환될 수 있음;

   Cy₁ 및 Cy₂ 는 독립적으로, N, S 및 O 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고, 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 8- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 고리를 나타내고, 이 때 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음;

   Cy₃ 는 하기 (a)-(c) 로부터 선택되는 고리:

   

   를 나타냄; 및

   R₁₉ 는 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄].
2. 제 1 항에 있어서, R₁ 은 하나 이상의 R₃ 으로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
3. 제 2 항에 있어서, R₁ 은 1 또는 2 개의 R₃ 으로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, R₃ 기는 페닐 고리의 3, 4 및/또는 5 위치에 놓인 화합물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 항에 있어서, 각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알 킬, 할로겐, -CN, -OR₆, -SO₂R₅, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆, -NR₇SO₂R₅ 또는 Cy₁ 를 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy₁ 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있는 화합물.
6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 항에 있어서, 하기인 화합물:

   각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -OR₆, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1a 를 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_1a 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

   Cy_1a 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이 때 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합할 수 있고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 항에 있어서, 하기인 화합물:

   각각의 R₃ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -OR₆, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, 이 때 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

   Cy_1c 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단, 이것은 적어도 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합하고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성함; 및

   Cy_2a 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있는, 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
8. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:

   R₁ 은 하기 화학식 R_1c 의 고리:

   

   를 나타냄;

   R₃ 은 C_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

   Cy_1c 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단, 이것은 적어도 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
9. 제 8 항에 있어서, 하기인 화합물:

   R₃ 은 하이드록시C_{1 - 4}알킬, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆, -SO₂NR₇COR₅, -NR₇COR₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음; 및

   Cy_2a 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이 때, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어, CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
10. 제 9 항에 있어서, R₃ 은 -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_2aC_{1 - 4}알킬을 나타내고, 이 때, Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있는 화합물.
11. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₁ 은 하기 화학식 R_1d 의 고리:

    

    를 나타냄;

    R₃ 은 C_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때, C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

    Cy_1c 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단, 이것은 적어도 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때, 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
12. 제 11 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₃ 은 하이드록시C_{1 - 4}알킬, Cy_2aC_{1 - 4}알킬, -NR₆R₆, -SO₂NR₆R₆ 또는 Cy_1c 을 나타내고, 이 때 Cy_1c 은 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_2a 은 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음; 및

    Cy_2a 은 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이 때, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
13. 제 12 항에 있어서, R₃ 은 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환된 Cy_1c 또는 -SO₂NR₆R₆ 을 나타내는 화합물.
14. 제 13 항에 있어서,

    R₃ 은 하기 화학식 (i) ~ (iii) 의 고리:

    

    를 나타냄;

    R_9a 는 수소 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄; 및

    R_9b 는 수소, C_{1 - 4}알킬 또는 하이드록시를 나타내는 화합물.
15. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₁ 은 하기 R_1c 및 R_1d 로부터 선택되는 기:

    

    를 나타냄;

    R_1c 에서 R₃ 은 -SO₂NR₆R₆, -NR₇COR₆ 또는 Cy_2aC_{1 - 4}알킬을 나타내고, 이 때 Cy_2a 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환될 수 있음;

    R_1d 에서 R₃ 은 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환된 Cy_1c 또는 -SO₂NR₆R₆ 을 나타냄;

    Cy_1c 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단 이는 적어도 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합하고, 이 때, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성함; 및

    Cy_2a 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고 임의의 이용가능한 C 또는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있는, 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성함.
16. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₁ 은 하기 화학식 R_1e 의 고리:

    

    를 나타냄;

    R₂₆ 은 할로겐 또는 -SO₂NR₆R₆ 을 나타냄; 및

    R₂₇ 은 C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬 또는 -OR₆ 를 나타냄.
17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 항에 있어서, R₃ 에서 R₆ 는 수소 또는 R₅ 을 나타내고, R₅ 은 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타내는 화합물.
18. 제 17 항에 있어서, R₃ 에서 R₆ 은 수소 또는 R₅ 을 나타내고, R₅ 은 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타내는 화합물.
19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, R₂ 은 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된, 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는데, 이는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있고, 이 때 R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이 때 퓨린 고리와의 부착 위치에서 C 원자와 인접한 원자들은 C 원자들이고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 R₂ 은 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있는 화합물.
20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, R₂ 는 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는데, 이는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있고, 이 때 R₂ 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있는 화합물.
21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, R₂ 은 C 원자를 통해 퓨린 고리에 결합된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는데, 이는 5- 또는 6-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의 융합될 수 있고, 이 때 R₂ 은 N, O 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 이 때 퓨린 고리와의 부착 위치에서 C 원자에 인접한 원자들은 C 원자들이고, 이 때 5- 또는 6-원 융합 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있고, 여기서 R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있는 화합물.
22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환될 수 있는, 3-피리딜, 5-인돌릴, 3-피롤릴, 3-티에닐 또는 4-피라졸릴을 나타내는 화합물.
23. 제 22 항에 있어서, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 3-피리딜을 나타내는 화합물.
24. 제 23 항에 있어서, R₂ 는 1 또는 2 개의 R₄ 로 치환된 3-피리딜을 나타내는 화합물.
25. 제 22 항에 있어서, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 5-인돌릴을 나타내는 화합물.
26. 제 22 항에 있어서, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 3-피롤릴을 나타내는 화합물.
27. 제 22 항에 있어서, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 3-티에닐을 나타내는 화합물.
28. 제 22 항에 있어서, R₂ 는 하나 이상의 R₄ 로 임의 치환된 4-피라졸릴을 나타내는 화합물.
29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 항에 있어서, 하기인 화합물:

    각각의 R₄ 는 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, -CONR₆R₆, -SR₆, -SOR₅, -SO₂R₅, -NR₆R₆, -NR₇SO₂R₅, -NR₇CONR₆R₆ 또는 Cy_1d 을 나타내고, 이 때 C_{1 - 4}알킬기는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환될 수 있고, Cy_1d 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

    Cy_1d 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단 적어도 이는 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합하고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
30. 제 29 항에 있어서, 하기인 화합물:

    각각의 R₄ 은 독립적으로 C_{1 - 4}알킬, 할로겐, 하이드록시C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬, -CONR₆R₆, -SR₆, -SOR₅, -SO₂R₅, -NR₆R₆, -NR₇SO₂R₅, -NR₇CONR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

    Cy_1c 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단 이는 적어도 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합하고, 이 때하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
31. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₂ 은 하기 화학식 R_2a 의 기:

    

    를 나타냄;

    R₄ 는 -OR₆, -NR₆R₆ 또는 Cy_1b 를 나타내고, 이 때 Cy_1b 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음;

    X 는 N 을 나타냄; 및

    각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시, 할로C_{1 - 4}알콕시 또는 -SC_{1 - 4}알킬을 나타냄.
32. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₂ 은 하기 화학식의 기:

    

    를 나타냄; 및

    각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타냄.
33. 제 32 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1d 를 나타내고, 이 때 Cy_1d 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

    Cy_1d 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단 적어도 이는 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
34. 제 33 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₄ 는 -NR₆R₆ 또는 Cy_1c 를 나타내고, 이 때 Cy_1c 는 하나 이상의 R₉ 로 임의 치환될 수 있음; 및

    Cy_1c 는 N, S 및 O 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내나, 단 이는 적어도 1 개의 N 원자를 포함하고, 이 때 상기 고리는 N 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이 때 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성할 수 있음.
35. 제 34 항에 있어서, R₄ 는 -NR₆R₆ 를 나타내는 화합물.
36. 제 31 항 내지 제 35 항 중 어느 항에 있어서, R₆ 는 하나 이상의 R₁₀ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타내는 화합물.
37. 제 36 항에 있어서, R₆ 는 C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 4}알킬 또는 C_{1 - 4}알콕시C_{1 - 4}알킬을 나타내는 화합물.
38. 제 31 항 내지 제 37 항 중 어느 항에 있어서, 각각의 R₂₅ 는 수소를 나타내는 화합물.
39. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₂ 는 하기 화학식의 기:

    

    를 나타냄; 및

    R₄ 는 하나 이상의 R₈ 로 임의 치환된 C_{1 - 4}알킬을 나타냄.
40. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, R₂ 는

    

    을 나타내는 화합물.
41. 제 40 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₂ 는 하기 화학식의 기:

    

    를 나타냄; 및

    R₄ 는 -CONR₆R₆, -SR₆, -SOR₅, 또는 -SO₂R₅ 을 나타냄.
42. 제 40 항에 있어서, 하기인 화합물:

    R₂ 는 하기 화학식의 기:

    

    를 나타냄; 및

    R₄ 는 -NR₆R₆, -NR₇SO₂R₅, 또는 -NR₇CONR₆R₆ 을 나타냄.
43. 제 1 항 내지 제 29 항 및 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 항에 있어서, R₄ 에서 R₆ 은 수소 또는 R₅ 을 나타내고, R₅ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된 C_{1 - 4} 알킬을 나타내는 화합물.
44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
45. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도.
46. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의, 이식 거부; 면역, 자가면역 또는 염증성 질환; 신경변성 질환; 및 증식 장애로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도.
47. 제 46 항에 있어서, 질환이 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 건선, 당뇨병 제 I 형, 당뇨병으로 인한 합병증, 다발 경화증, 전신 홍반 루프스, 아토피 피부염, 비만 세포 매개 알레르기 반응, 백혈병, 림프종 및 백혈병 및 림프종 연관 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택되는 용도.
48. 하기를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:

    (a) 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물:

    

    [식 중, R₁ 및 R₂ 은 제 1 항에 기술된 의미를 지니고, P₁ 은 아민 보호기를 나타냄]

    과 반응시킨 후, 요구되는 경우, 보호기를 제거함; 또는

    (b) 하기 화학식 X 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물:

    

    [식 중, R₁ 및 R₂ 은 제 1 항에 기재된 의미를 지니고, P₁ 은 아민 보호기를 나타내고, R_a 및 R_b 는 H 또는 C_{1 - 4}알킬을 나타내거나, 또는 결합되어 B 및 O 원자와 함께 하나 이상의 메틸기로 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있음]

    과 반응시킨 후, 요구되는 경우, 보호기를 제거함; 또는

    (c) 하기 화학식 XV 의 화합물을 하기 화학식 XII 의 화합물:

    

    [식 중, R₄* 는 피리딘 고리에 N 원자를 통해 결합된 Cy₁ 또는 -NR₆R₆ 을 나타내고, 각각의 R₂₅ 는 독립적으로 수소, 할로겐, C_{1 - 4}알킬, C_{1 - 4}알콕시, 할로C_{1 - 4}알콕시 또는 -SC_{1 - 4}알킬을 나타내고, P₁ 은 아민 보호기를 나타내고, R₁, Cy₁ 및 R₆ 은 제 1 항에 기재된 의미를 지님]

    과 반응시킨 후, 요구되는 경우에 보호기를 제거함; 또는

    (d) 하나 또는 복수 단계로 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 또 다른 화합물로 전환함.