CN101589043A - 嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I的嘌呤衍生物，其中各种取代基的含义如说明书所述。这些化合物用作JAK3激酶抑制剂。

Description

嘌呤衍生物
发明领域
本发明涉及一系列新的嘌呤衍生物，及它们的制备方法，涉及包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
发明背景
Janus激酶(JAKs)是细胞脂蛋白酪氨酸激酶，其在调节淋巴-造血***中的细胞功能方面发挥枢纽作用，而淋巴-造血***对于细胞增殖和细胞存活是关键性的。JAKs通过酪氨酸磷酸化激活信号转导物和转录激活子(STAT)蛋白，由此涉及细胞因子-触发的信号事件的引发。JAK/STAT信号也涉及很多异常免疫应答例如移植排斥和自身免疫性疾病的介导以及实体和血液性恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤，以及骨髓增殖障碍，因此成为药物介入所关注的靶点。
迄今已经鉴定出了JAK家族的4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。与表达普遍存在的JAK1、JAK2和Tyk2不同，JAK3主要是在造血细胞中发现的。JAK3以非共价方式与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13和IL-15的受体的γc亚单元结合。这些细胞因子在T淋巴细胞的增殖和分化中发挥重要作用。缺乏JAK3的小鼠T细胞不会对IL-2产生应答。这些细胞因子在T淋巴细胞的调节中发挥主要作用。在这方面，已知直接对抗IL-2受体的抗体能够防止移植排斥。在X重度联合免疫缺陷症(X-SCID)的患者中，已经鉴定出JAK3表达的水平非常低，并且受体的γc亚单元中存在遗传缺陷，这表明，免疫抑制是JAK3信号途径中发生变化的结果。
动物研究表明，JAK3不仅在T和B淋巴细胞成熟中发挥关键作用，而且需要JAK3维持淋巴细胞功能。通过该新机制调节免疫活性证明其在治疗T细胞增殖疾病例如移植排斥和自身免疫性疾病中是有用的。
JAK3也显示了在肥大细胞中发挥重要作用，因为已经发现，抗原-诱导的去粒和介导子释放在缺乏JAK3的小鼠的肥大细胞中极大地减少。JAK3缺乏不会影响肥大细胞增殖和IgE受体表达水平。另一方面，JAK3-/-和JAK3+/+肥大细胞包含相同的细胞内介导子。因此，显然在肥大细胞中JAK3对于IgE-诱导的介导子释放是重要的，因此对其抑制可以有效治疗变应性反应。
总之，人们认为JAK3激酶抑制剂是新的一类有效的免疫抑制剂，用于预防移植排斥，以及预防或治疗免疫性、自身免疫性、炎性和增殖性疾病例如牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿关节炎、多发性硬化、炎性肠病、***性红斑狼疮、I型糖尿病和糖尿病的并发症、变应性反应和白血病(参见，例如O′Shea J.J.等人，Nat.Rev.Drug.Discov.2004，3(7)：555-64；Cetkovic-Cvrlje M.等人，Curr.Pharm.Des.2004，10(15)：1767-84；Cetkovic-Cvrlje M.等人，Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz)，2004，52(2)：69-82)。
因此，需要提供新的化合物，其能抑制JAK/STAT信号途径，特别是能抑制JAK3活性，是一种良好的候选药物。化合物应当在体内药理学测定中显示良好的活性，当通过口服途径施用时具有良好的口服吸收，并且是代谢稳定的，显示了良好的药代动力学性质。此外，化合物应当是无毒性的，并几乎不显示副作用。
发明描述
本发明的一个方面涉及式I的化合物，
Figure A20088000298900161
其中：
R1表示通过C原子与NH相连的苯基或5-或6-元芳香杂环，它们分别可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R1可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，并且其中R1可以任选被一个或多个R3取代；
R2表示通过C原子与嘌呤环相连的苯基或5-或6-元芳香杂环，它们分别可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化形成CO、SO或SO2基，并且其中R2可以任选被一个或多个R4取代；
R3和R4独立地表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、-CN、-NO2、-COR6、-CO2R6、-CONR6R6、-OR6、-OCOR5、-OCONR5R5、-OCO2R5、-SR6、-SO2R5、-SOR5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6、-NR7CONR6R6、-NR7CO2R5、-NR7SO2R5、-C(＝N-OH)R5或Cy1，其中C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1可以任选被一个或多个R9取代；
R5表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或Cy2，其中C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基可以任选被一个或多个R10取代，Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R6表示氢或R5；
R7表示氢或C1-4烷基；
R8表示卤素、-CN、-NO2、-COR13、-CO2R13、-CONR13R13、-OR13、-OCOR12、-OCONR12R12、-OCO2R12、-SR13、-SO2R12、-SOR12、-SO2NR13R13、-SO2NR7COR12、-NR13R13、-NR7COR13、-NR7CONR13R13、-NR7CO2R12、-NR7SO2R12、-C(＝N-OH)R12或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R9表示可以任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基，或R9表示如R14所述的任何含义；
R10表示卤素-CN、-NO2、-COR16、-CO2R16、-CONR16R16、-OR16、-OCOR15、-OCONR15R15、-OCO2R15、-SR16、-SO2R15、-SOR15、-SO2NR16R16、-SO2NR7COR15、-NR16R16、-NR7COR16、-NR7CONR16R16、-NR7CO2R15、-NR7SO2R15、-C(＝N-OH)R15或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R11表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或如R14所述的任何含义；
R12表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy3-C1-4烷基或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R13表示氢或R12；
R14表示卤素、-CN、-NO2、-COR18、-CO2R18、-CONR18R18、-OR18、-OCOR17、-OCONR17R17、-OCO2R17、-SR18、-SO2R17、-SOR17、-SO2NR18R18、-SO2NR7COR17、-NR18R18，-NR7COR18、-NR7CONR18R18、-NR7CO2R17、-NR7SO2R17或-C(＝N-OH)R17；
R15表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R16表示氢或R15；
R17表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基；
R18表示氢或R17；
或者在同一N原子上的两个R17基或两个R18基可以与该N原子完全连接成饱和的5-或6-元环，该环可以还包含1个或2个选自N、S和O的杂原子并且可以任选被一个或多个C1-4烷基取代；
Cy1和Cy2独立地表示可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香的3-到7-元单环或8-到12-元双碳环，其可以任选包含1到4个选自N、S和O的杂原子，其中所述环可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，并且其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基；
Cy3表示选自(a)-(c)的环：
R19表示氢或C1-4烷基。
本发明也涉及式I的化合物的盐和溶剂化物。
某些式I的化合物可以具有手性中心，可以产生各种立体异构体。本发明涉及这些立体异构体的每一种以及其混合物。
式I的化合物是JAK3激酶抑制剂，因此，可以用于治疗或预防该激酶介导的疾病。
因此，本发明的另一个方面涉及式I的化合物
Figure A20088000298900192
其中：
R1表示通过C原子与NH相连的苯基或5-或6-元芳香杂环，它们分别可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R1可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，并且其中R1可以任选被一个或多个R3取代；
R2表示通过C原子与嘌呤环相连的苯基或5-或6-元芳香杂环，它们分别可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化形成CO、SO或SO2基，并且其中R2可以任选被一个或多个R4取代；
R3和R4独立地表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、-CN、-NO2、-COR6、-CO2R6、-CONR6R6、-OR6、-OCOR5、-OCONR5R5、-OCO2R5、-SR6、-SO2R5、-SOR5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6、-NR7CONR6R6、-NR7CO2R5、-NR7SO2R5、-C(＝N-OH)R5或Cy1，其中C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1可以任选被一个或多个R9取代；
R5表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或Cy2，其中C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基可以任选被一个或多个R10取代，Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R6表示氢或R5；
R7表示氢或C1-4烷基；
R8表示卤素、-CN、-NO2、-COR13、-CO2R13、-CONR13R13、-OR13、-OCOR12、-OCONR12R12、-OCO2R12、-SR13、-SO2R12、-SOR12、-SO2NR13R13、-SO2NR7COR12、-NR13R13、-NR7COR13、-NR7CONR13R13、-NR7CO2R12、-NR7SO2R12、-C(＝N-OH)R12或Cy2，其中Cy2可以任选被-个或多个R11取代；
R9表示可以任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基，或R9表示如R14所述的任何含义；
R10表示卤素-CN、-NO2、-COR16、-CO2R16、-CONR16R16、-OR16、-OCOR15、-OCONR15R15、-OCO2R15、-SR16、-SO2R15、-SOR15、-SO2NR16R16、-SO2NR7COR15、-NR16R16、-NR7COR16、-NR7CONR16R16、-NR7CO2R15、-NR7SO2R15、-C(＝N-OH)R15或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R11表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或如R14所述的任何含义；
R12表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy3-C1-4烷基或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R13表示氢或R12；
R14表示卤素、-CN、-NO2、-COR18、-CO2R18、-CONR18R18、-OR18、-OCOR17、-OCONR17R17、-OCO2R17、-SR18、-SO2R17、-SOR17、-SO2NR18R18、-SO2NR7COR17、-NR18R18，-NR7COR18、-NR7CONR18R18、-NR7CO2R17、-NR7SO2R17或-C(＝N-OH)R17；
R15表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个取代R11；
R16表示氢或R15；
R17表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基；
R18表示氢或R17；
或者在同一N原子上的两个R17基或两个R18基可以与该N原子完全连接成饱和的5-或6-元环，该环可以还包含1个或2个选自N、S和O的杂原子并且可以任选被一个或多个C1-4烷基取代；
Cy1和Cy2独立地表示可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香的3-到7-元单环或8-到12-元双碳环，其可以任选包含1到4个选自N、S和O的杂原子，其中所述环可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，并且其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基；
Cy3表示选自(a)-(c)的环：
Figure A20088000298900221
R19表示氢或C1-4烷基，用于治疗。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，包含式I的化合物或其药学可接受的盐，和一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防JAKs，特别是JAK3介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防选自下列的疾病的药物中的用途：移植排斥；免疫性、自身免疫性或炎性疾病；神经变性疾病；和增殖性疾病。在一个优选的实施方案中，该疾病选自移植排斥和免疫性、自身免疫性或炎性疾病。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防选自下列的疾病的药物中的用途：移植排斥、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病并发症、多发性硬化、***性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞-介导的变应性反应、白血病、淋巴瘤以及与白血病和淋巴瘤有关的血栓性和变应性并发症。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐用于治疗或预防JAKs，特别是JAK3介导的疾病中的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐用于治疗或预防选自下列的疾病：移植排斥；免疫性、自身免疫性或炎性疾病；神经变性疾病；和增殖性疾病。在一个优选的实施方案中，该疾病选自移植排斥和免疫性、自身免疫性或炎性疾病。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐用于治疗或预防选自移植排斥、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病并发症、多发性硬化、***性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞-介导的变应性反应、白血病、淋巴瘤以及与白血病和淋巴瘤有关的血栓性和变应性并发症的疾病。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐在治疗或预防JAKs，特别是JAK3介导的疾病中的用途。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐在治疗或预防选自下列的疾病中的用途：移植排斥；免疫性、自身免疫性或炎性疾病；神经变性疾病；和增殖性疾病。在一个优选的实施方案中，该疾病选自移植排斥和免疫性、自身免疫性或炎性疾病。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐在治疗或预防选自下列的疾病中用途：移植排斥、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病并发症、多发性硬化、***性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞-介导的变应性反应、白血病、淋巴瘤以及与白血病和淋巴瘤有关的血栓性和变应性并发症的疾病。
本发明的另一个方面涉及一种在需要的患者，特别是人中治疗或预防JAKs，特别是JAK3介导的疾病的方法，包括给所述患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及一种在需要的患者，特别是人中治疗或预防下列的疾病的方法：移植排斥；免疫性、自身免疫性或炎性疾病；神经变性疾病；和增殖性疾病，包括给所述患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。在一个优选的实施方案中，该疾病选自移植排斥和免疫性、自身免疫性或炎性疾病。
本发明的另一个方面涉及一种在需要的患者，特别是人中治疗或预防选自下列的疾病的方法：移植排斥、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病并发症、多发性硬化、***性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞-介导的变应性反应、白血病、淋巴瘤以及与白血病和淋巴瘤有关的血栓性和变应性并发症，包括给所述患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及一种制备如上定义的式I的化合物的方法，包括：
(a)将式IV的化合物与式V的化合物反应
其中R1和R2具有如上所述的含义，P1表示胺保护基，如果需要，随后除去保护基；或
(b)将式X的化合物与式III的化合物反应
Figure A20088000298900242
其中R1和R2具有如上所述的含义，P1表示胺保护基，Ra和Rb表示H或C1-4烷基，或者可以与B和O原子连接在一起形成可以任选被一个或多个取代甲基取代的5-或6-元环，如果需要，随后除去保护基；或
(c)将式XV的化合物与式XII的化合物反应
Figure A20088000298900243
其中R4*表示通过N原子与吡啶环连接的-NR6R6或Cy1，每个R25独立地表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或-SC1-4烷基，P1表示胺保护基，R1、Cy1和R6具有如上所述的含义，如果需要，随后除去保护基；或
(d)以一个或多个步骤将式I的化合物转化成另一种式I的化合物。
在上述定义中，术语C1-4烷基作为一个基团或基团的一部分，是指包含1到4个碳原子的直链或支链烷基链，包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
C2-4烯基是指包含2到4个C原子并且也包含1或2个双键的直链或支链烷基。例子包括基团乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和1，3-丁二烯基。
C2-4炔基是指包含2到4个C原子并且也包含1或2个三键的直链或支链烷基。例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔和1，3-丁二炔基。
C1-4烷氧基作为一个基团或基团的一部分，指-OC1-4烷基，其中C1-4烷基部分具有与上述相同的含义。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
卤素基团或其缩写卤素是指氟、氯、溴或碘。
C1-4烷氧基C1-4烷基是指由一个或多个可以相同或不同的C1-4烷氧基置换C1-4烷基的一个或多个氢原子得到的基团。例子包括特别是基团甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、二甲氧基甲基、1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，1，2-二乙氧基乙基，1-丁氧基乙基，2-仲丁氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-丁氧基丙基，1-甲氧基-2-乙氧基丙基，3-叔丁氧基丙基和4-甲氧基丁基。
卤素C1-4烷基是指由一个或多个可以相同或不同的卤素原子(即，氟、氯、溴或碘)置换C1-4烷基的一个或多个氢原子得到的基团。例子包括特别是基团三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。
卤素C1-4烷氧基是指由一个或多个可以相同或不同的卤素原子(即，氟、氯、溴或碘)置换C1-4烷氧基的一个或多个氢原子得到的基团。例子包括特别是基团三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和九氟丁氧基。
羟基C1-4烷基是指由一个或多个羟基置换C1-4烷基的一个或多个氢原子得到的基团。例子包括特别是基团羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、4-羟基丁基、3-羟基丁基、2-羟基丁基和1-羟基丁基。
氰基C1-4烷基是指由一个或多个氰基置换C1-4烷基的一个或多个氢原子得到的基团。例子包括特别是基团氰基甲基、二氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2，3-二氰基丙基和4-氰基丁基。
Cy3-C1-4烷基是指由1个Cy3基置换C1-4烷基的一个氢原子得到的基团。例子包括特别是基团(吗啉-4-基)甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基、4-(吗啉-4-基)丁基、(哌嗪-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基、(4-乙基哌嗪-1-基)甲基、(4-丙基哌嗪-1-基)甲基、(4-丁基哌嗪-1-基)甲基、(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)甲基、2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)乙基、3-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)丙基和4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)丁基。
Cy2a-C1-4烷基是指由一个如下所述的Cy2a基置换C1-4烷基的一个氢原子得到的基团。
术语Cy1或Cyx是指3-到7-元单环或8-到12-元双环碳环，其可以是饱和的、部分不饱和的或是芳香环，其任选包含1到4个选自N、S和O的杂原子。当Cy1或Cy2是饱和的或部分不饱和的时，一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。在如上所述的式I的化合物的定义中，Cy1和Cy2可以任选取代的；如果取代，取代基可以相同或不同，可以位于任何可用的位置。Cy1和Cy2可以通过任何可用的碳或氮原子连接分子的剩余部分。Cy1和Cy2的例子包括特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吖丁啶基、氮丙啶基、环氧乙基、乙氧甲基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、噻唑烷基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂卓基、噁嗪基、噁唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、异噁唑啉基、异噻唑啉基、环丁酮基、环戊酮基、环己酮基、环庚酮基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2(1H)-吡啶酮基、2(1H)-吡嗪酮基、2(1H)-嘧啶酮基、3(2H)-哒嗪酮基、吖丁啶酮基、咪唑烷酮基、噁唑烷酮基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、cinolinly、萘啶基、吲唑基、咪唑并吲唑基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、酞酰亚胺基、1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢异喹啉基和4-氧代-3，4-二氢异喹唑啉基。
在式I的化合物中，R1和R2表示苯基或5-或6-元芳香杂环，其通过C原子，在R1的情况下连接NH基，在R2的情况下连接嘌呤环。苯基和5-或6-元芳香杂环都可以任选稠合到5-或6-元碳环或杂环上，所述碳环或杂环可以是饱和的、部分不饱和的或是芳香环。因此R1和R2基可以是单环或双环，可以总共包含1到4个选自N、O和S的杂原子。当第二个环，即稠合的5-或6-元碳环或杂环是饱和的或部分饱和的时，所述环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。在如上述的式I的化合物的定义中，R1可以任选被一个或多个R3取代，R2可以任选被一个或多个R4取代。每个R3和每个R4独立地选自在式I的化合物的定义中所示的所述基团的任何含义的列表。如果存在，R1或R2上的取代基可以位于任何可用的位置。R1和R2的例子包括特别是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、cinolinyl、萘啶基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、酞酰亚胺基、1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚基、1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢异喹啉基和4-氧代-3，4-二氢异喹唑啉基。
在Cy1、Cy2、R1和R2的定义中，当所列的例子涉及一般意义上的双环时，包括原子所有可能的排列。因此，例如，术语吡唑并嘧啶基可以包括基团例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基；术语咪唑并吡嗪基包括基团例如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基和咪唑并[1，5-a]吡嗪基；和术语吡唑并嘧啶基可以包括基团例如1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基和吡唑并[1，5-c]嘧啶基。
当在本说明书全文使用关于环基定义，所给的例子涉及一般意义上的环基团，例如吡啶基、噻吩基或吲哚基时，包括任何可能的连接位置，除非在相应的基团的定义中提及了任何限制，例如，在R1和R2中通过C原子连接环，在这种情况下适用该限制。因此，例如在不包括任何对连接位置限制的Cy1和Cy2的定义中，术语吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；噻吩基包括2-噻吩基和3-噻吩基；和吲哚基包括1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基。
短语“任选被一个或多个......取代”是指一个基团可以被一个或多个，优选被1，2，3或4个取代基，更优选被1，2，3个取代基，仍然更优选1或2个取代基取代，条件是所述基团具有足够多的易取代位置。取代基可以相同或不同，并且可以位于任何可用的位置。
当在取代基的定义中所指示的是相同数字的两个或多个基团时(例如，-NR7CONR6R6、-NR16R16、-CONR18R18等等)，这并不意味着它们必须相同。它们中的每一个独立地选自所述基团所给出的可能的含义的列表，因此，它们可以相同或不同。
因此本发明涉及如上定义的式I的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示苯基或吡啶基，其可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R1可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中R1可以任选被一个或多个R3取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示苯基、吡啶基或式R1a的环，
Figure A20088000298900301
其中在环A中，X1、X2和X3选自C、N、O和S，阴影线表示单或双键，其中环A的一个或两个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中苯基、吡啶基和R1a基可以任选被一个或多个R3取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或式R1a的环，各基团可以任选被一个或多个R3取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示苯基、吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或苯并噁唑基，各基团可以任选被一个或多个R3取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或6-苯并噁唑基，各基团可以任选被一个或多个R3取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示任选被一个或多个R3取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示被一个或多个R3取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示被1、2或3个R3取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示被1或2个R3取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1表示被1或2个R3取代的苯基，取代基位于苯环的3、4和/或5位。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、-CN、-COR6、-CO2R6、-CONR6R6、-OR6、-SR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6、-NR7CONR6R6、-NR7SO2R5或Cy1，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、-CN、-OR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6、-NR7SO2R5或Cy1，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、卤素C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CN、-OR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6、-NR7SO2R5或Cy1，其中Cy1可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3中的Cy1是Cy1a，Cy1a表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其中所述环可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中所述Cy1a可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3中的Cy1是Cy1c，Cy1c表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中所述Cy1c可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3中的Cy1表示选自(i)-(iii)的环：
Figure A20088000298900321
其中R9a表示氢或C1-4烷基，R9b表示氢、C1-4烷基或羟基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、-OR6，-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1a，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1a可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-OR6、Cy2aC1-4烷基、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，其中Cy2a表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中所述Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-OR6、Cy2aC1-4烷基、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或式(i)-(iii)的环，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3中的R6表示氢或R5，R5表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3中的R6表示氢或R5，R5表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示被一个或多个R3取代的苯基；
每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、卤素C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CN、-OR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6、-NR7SO2R5或Cy1a，其中Cy1a可以任选被一个或多个R9取代；和
Cy1a表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其中所述环可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1b的环：
Figure A20088000298900331
R21、R22和R23中的一个表示羟基C1-4烷基、-CN、-OR6、-SO2NR6R6、-NR7COR6、-NR7SO2R5或Cy1a，其中Cy1a可以任选被一个或多个R9取代；和
剩余的R21，R22和R23以及R20和R24独立地选自氢、C1-4烷基、卤素和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示被一个或多个，优选一个或两个R3取代的苯基；和
每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、-OR6、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1a，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1a可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示被一个或多个，优选一个或两个R3取代的苯基；和
每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-OR6、Cy2aC1-4烷基、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示被一个或两个R3取代的苯基。它们位于苯环的3、4和/或5位；和
每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-OR6、Cy2aC1-4烷基、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示被一个或多个，优选一个或两个R3取代的苯基；和
每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-OR6、Cy2aC1-4烷基、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或式(i)-(iii)的环，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示被一个或两个R3取代的苯基。它们位于苯环的3、4和/或5位；和
每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-OR6、Cy2aC1-4烷基、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或式(i)-(iii)的环，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1c的环：
Figure A20088000298900341
Figure A20088000298900351
R3表示C1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR7COR6或Cy1c，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1c可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1c的环：
R3表示羟基C1-4烷基、Cy2aC1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR7COR6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1c的环：
Figure A20088000298900353
R3表示羟基C1-4烷基、Cy2aC1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR7COR6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；
R5表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；和
R6表示氢或R5。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1c的环：
Figure A20088000298900361
R3表示-SO2NR6R6、-NR7COR6或Cy2aC1-4烷基，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1c的环：
R3表示-SO2NR6R6、-NR7COR6或Cy2aC1-4烷基，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；和
R6表示氢或任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1c的环：
Figure A20088000298900363
R3表示-SO2NR6R6、-NR7COR6或Cy2aC1-4烷基，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；和
R6表示氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1c的环：
R3表示-SO2NR6R6、-NR7COR6或Cy2aC1-4烷基，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；和
R6表示氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
Figure A20088000298900372
R3表示C1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6或Cy1c，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1c可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R14的环：
Figure A20088000298900373
R3表示羟基C1-4烷基、Cy2aC1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
Figure A20088000298900381
R3表示羟基C1-4烷基、Cy2aC1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；和
R6表示氢或任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
Figure A20088000298900382
R3表示羟基C1-4烷基、Cy2aC1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；和
R6表示氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
R3表示羟基C1-4烷基、Cy2aC1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6或式(i)-(iii)的环，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；
Figure A20088000298900391
R6表示氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R9a表示氢或C1-4烷基；和
R9b表示氢、C1-4烷基或羟基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
Figure A20088000298900392
R3表示-SO2NR6R6或任选被一个或多个R9取代的Cy1c。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
Figure A20088000298900393
R3表示-SO2NR6R6或任选被一个或多个R9取代的Cy1c；和
R6表示氢或任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
Figure A20088000298900401
R3表示任选被一个或多个R9取代的Cy1c。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
Figure A20088000298900402
R3表示式(i)-(iii)的环
Figure A20088000298900403
R9a表示氢或C1-4烷基；和
R9b表示氢、C1-4烷基或羟基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1e的环：
R26表示卤素或-SO2NR6R6；和
R27表示C1-4烷基、C1-4烷氧基烷基或-OR6。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1e的环：
Figure A20088000298900412
R26表示卤素或-SO2NR6R6；
R27表示C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或-OR6；和
R6表示氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示式R1e的环：
Figure A20088000298900413
R26表示卤素或-SO2NR6R6；
R27表示C1-4烷基C1-4烷氧基C1-4烷基或-OR6；和
R6表示氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示选自R1c和R1d的基团：
Figure A20088000298900421
R1c中的R3表示-SO2NR6R6、-NR7COR6或Cy2aC1-4烷基，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；和
R1d中的R3表示-SO2NR6R6或任选被一个或多个R9取代的Cy1c。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R1表示选自R1c和R1d的基团：
Figure A20088000298900422
R1c中的R3表示-SO2NR6R6、-NR7COR6或Cy2aC1-4烷基，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；
R1d中的R3表示-SO2NR6R6或任选被一个或多个R9取代的Cy1c；和
R6表示氢或任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的苯基或5-或6-元芳香杂环，其可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中在嘌呤环的连接位与C原子相连的原子是C原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示苯基、吡啶基、吲哚基或噻吩基，它们都可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示苯基、3-吡啶基、5-吲哚基或3-噻吩基，它们都可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示被一个或多个R4取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的5-或6-元芳香杂环，其可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的5-或6-元芳香杂环，其可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中在嘌呤环的连接位与C原子相连的原子是C原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的5-或6-元芳香杂环，其可以任选稠合到5-或6-元芳香碳环或杂环，其中R2包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中在嘌呤环的连接位与C原子相连的原子是C原子，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的5-或6-元芳香杂环，其中R2包含1或2个选自N、O和S的杂原子，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的5-或6-元芳香杂环，其中R2包含1或2个选自N、O和S的杂原子，其中在嘌呤环的连接位与C原子相连的原子是C原子，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示3-吡啶基、5-吲哚基、3-吡咯基、3-噻吩基或4-吡唑基，其可以任选被一个或多个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的3-吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的4-吡唑基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的3-噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的5-吲哚基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的3-吡咯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2任选被1或2个R4取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示被1或2个R4取代的3-吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示被1或2个R4取代的4-吡唑基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示被1或2个R4取代的3-噻吩基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示被1或2个R4取代的5-吲哚基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示被1或2个R4取代的3-吡咯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R4独立地表示C1-4烷基、卤素、-CN、-COR6、-CO2R6、-CONR6R6、-OR6、-SR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6、-NR7CONR6R6、-NR7SO2R5或Cy1，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R4独立地表示C1-4烷基、卤素、-CN、-CONR6R6、-OR6、-SR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1，其中Cy1可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4中的Cy1是Cy1b，Cy1b表示3-到7-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其中所述环可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中所述Cy1b可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4中的Cy1是Cy1d，Cy1d表示3-到7-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中所述Cy1d可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4中的Cy1是Cy1c，Cy1c表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中所述Cy1c可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
每个R4独立地表示C1-4烷基、卤素、-CN、-CONR6R6、-OR6、-SR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1b，其中Cy1b可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R4独立地表示C1-4烷基、卤素、-CONR6R6、-SR6、-SOR5、-SO2R5、-NR6R6、-NR7SO2R5、-NR7CONR6R6或Cy1d，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1d可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R4独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CONR6R6、-SR6、-SOR5、-SO2R5、-NR6R6、-NR7SO2R5、-NR7CONR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4中的R6表示氢或R5，R5表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4中的R6表示氢或R5，R5表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示苯基、吡啶基、吲哚基或噻吩基，它们可以任选被一个或多个R4取代；和
R4表示C1-4烷基、卤素、-CN、-CONR6R6、-OR6、-SR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1b，其中Cy1b可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示苯基、吡啶基、吲哚基或噻吩基，它们可以任选被一个或多个R4取代；和
R4表示C1-4烷基、卤素、-CN、-CONR6R6、-OR6、-SR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-NR6R6或-NR7COR6。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示式R2a的基团：
Figure A20088000298900471
R4表示-OR6、-NR6R6或Cy1b，其中Cy1b可以任选被一个或多个R9取代；
X表示CR25或N；和
每个R25独立地表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷氧基或-SC1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示式R2a的基团：
Figure A20088000298900472
R4表示-OR6、-NR6R6或Cy1b，其中Cy1b可以任选被一个或多个R9取代；
X表示N；和
每个R25独立地表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷氧基或-SC1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900481
每个R25独立地表示氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900482
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900483
R4表示-NR6R6或Cy1d，其中Cy1d可以任选被一个或多个R9取代；和
每个R25独立地表示氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
R4表示-NR6R6或Cy1d，其中Cy1d可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900492
R4表示-NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；和
每个R25独立地表示氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
R4表示-NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900501
R4表示-NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；
R6表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基；和
每个R25独立地表示氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900502
R4表示-NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；和
R6表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900503
R4表示-NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；
R6表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R9表示C1-4烷基、-OR18、-CONR18R18或-COR18；和
每个R25独立地表示氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900511
R4表示-NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；
R6表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；和
R9表示C1-4烷基、-OR18、-CONR18R18或-COR18。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
R4表示-NR6R6；
R6表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基；和
每个R25独立地表示氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900513
R4表示-NR6R6；和
R6表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900521
R4表示-NR6R6；
R6表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；和
每个R25独立地表示氢、卤素或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900522
R4表示-NR6R6；和
R6表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900523
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
R4表示任选被一个或多个R8取代的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900532
R4表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示
Figure A20088000298900533
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900534
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900541
R4表示-CONR6R6、-SR6、-SOR5或-SO2R5。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900542
R4表示-CONR6R6、-SR6、-SOR5或-SO2R5；
R5表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基；和
R6表示氢或R5。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900543
R4表示-CONR6R6、-SR6、-SOR5或-SO2R5；
R5表示C1-4烷基、卤素C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；和
R6表示氢或R5。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900551
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900552
R4表示-NR6R6、-NR7SO2R5或-NR7CONR6R6。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900553
R4表示-NR6R6、-NR7SO2R5或-NR7CONR6R6；
R5表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基；和
R6表示氢或R5。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A20088000298900561
R4表示-NR6R6、-NR7SO2R5或-NR7CONR6R6；
R5表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；和
R6表示氢或R5。
此外，本发明包括上述特定和优选实施方案的全部可能的组合。
在另一个实施方案中，在JAK3测定例如实施例27所述的测定中，在本发明涉及式I的化合物提供50％抑制JAK3活性时为10μM，更优选1μM，仍然更优选0.1μM。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，选自实施例1到26a所述的化合物。
本发明的化合物包含一个或多个碱性氮，因此可以与有机或无机酸形成盐。这些盐的例子包括：与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或膦酸的盐；和与有机酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、延胡索酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、羟乙酸、琥珀酸和丙酸的盐。本发明的一些化合物可以包含一个或多个酸性质子，因此，它们也可以与碱形成盐。这些盐的例子包括：与无机阳离子例如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等等的碱；和与药学可接受的胺例如氨水、烷胺、羟基烷胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等等形成的碱。
对于可以使用的盐的类型并没有限制，条件是当用于治疗目的时它们是药学可接受的。术语药学可接受的盐是指根据医学判断，适合与人或其他哺乳动物的组织接触而没有过大的毒性、刺激、变应性应答等等的那些盐。药学可接受的盐是本领域公知的。
在最后分离和纯化本发明的化合物时可以获得式I的化合物的盐，或者可以通过以常规方式用足够量的所需的酸或碱处理式I的化合物来获得盐。可以使用离子交换树脂，通过离子交换将式I的化合物的盐转化成式I的化合物的其他盐。
式I的化合物和它们的盐可以在某些物理性质方面有不同，但是它们对于本发明的目的是等价的。式I的化合物的所有盐都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以与溶剂形成复合物，其中化合物在溶剂中反应或从其中沉淀或结晶出来。这些复合物称作溶剂化物。本文使用的术语溶剂化物是指由溶质(式I的化合物或其盐)和溶剂形成的不同化学计量的复合物。溶剂的例子包括药学可接受的溶剂，例如水、乙醇等等。与水的复合物称作水合物。本发明的化合物(或其盐)的溶剂化物，包括水合物包括在本发明的范围内。
式I的化合物可以以不同的物理形式，即无定形和晶体形式存在。此外，本发明的化合物可以具有以一种以上的形式结晶的能力，这种性质称作多晶形。可以通过本领域公知的各种物理性质来区分多晶形，例如X-射线衍射图、熔点或溶解性。式I的化合物的所有物理形式，包括其所有晶体形式(“多晶形”)包括在本发明的范围内。
本发明的一些化合物可以作为数种非对映体和/或数种旋光异构体存在。可以通过常规技术例如色谱或分步结晶来分离非对映体。可以通过光学拆分的常规技术来拆分旋光异构体，以得到旋光纯的异构体。可以在任何手性合成中间体或在式I的产品上进行拆分。也可以用对映体特异性合成来分别获得旋光纯的异构体。本发明包括所有的异构体单体及其混合物(例如外消旋混合物或非对映体的混合物)，不论是通过合成还是将其物理混合而获得的。
可以根据如下所述的方法来获得式I的化合物。本领域技术人员显而易见的是，用于制备给定化合物的确切方法可以根据其化学结构而不同。此外，在下述的一些方法中，必需或可适当地通过常规的保护基保护反应性或不稳定的基团。这些保护基的性质和引入或除去它们的方法是本领域公知的(参见例如Greene T.W.和Wuts P.G.M，“Protective group in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，3rd edition，1999)。例如，作为氨基功能的保护基可以使用四氢吡喃基(THP)。当存在保护基时，需要后续的脱保护步骤，其可以在有机合成的标准条件下进行，例如如在上述参考文献中所述的那些。
除非另有说明，在下文所述的方法中，不同取代基的含义是上述关于式I的化合物的含义。
一般地，可以通过合成路线1中所述的方法，以3个步骤获得式I的化合物：
Figure A20088000298900581
合成路线1
其中R1和R2具有前述与式I的化合物相关的含义；P1表示胺保护基，例如四氢吡喃基(THP)；Ra和Rb表示H或C1-4烷基或可以与B和O原子连接在一起形成可以任选被一个或多个甲基取代的5-或6-元环。
在第一个步骤(步骤a)中，在文献报道的Suzuki偶合的条件下，式II的化合物与的式III的化合物反应，得到式IV的化合物。例如，可以在碱例如Na2CO3、NaOH、Cs2CO3、CsF或Ba(OH)2和钯催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(OAc)2存在下，在溶剂例如二甲氧基乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷中，任选存在水，在加热，优选在约90℃下进行该反应。
在步骤b中，在碱例如叔丁氧基钾、Cs2CO3、LiHMDS、K2CO3或K2PO3存在下，在膦例如BINAP或4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基-9H-夹氧杂蒽(Xantphos)和钯催化剂例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2存在下，在溶剂例如甲苯、二噁烷或四氢呋喃中，在加热，优选在约100℃下将式IV的化合物与式V的胺反应，得到式VI的化合物。
最后，在文献所述的标准条件下，裂除式VI化合物的保护基，得到化合物I。例如，在使用THP作为P1的情况下，通过在室温下用4M二噁烷/HCl(g)混合物处理化合物来进行裂除。
可替代地，可以使用合成路线2中所述的方法获得式I的化合物：
Figure A20088000298900591
合成路线2
其中R1、R2、P1、Ra和Rb具有上述含义。
通过在溶剂例如2-甲氧基乙醇或正丁醇中，加热，优选在约120℃下将VII与式V的胺反应来进行步骤a。
然后，在氯化剂例如POCl3或二氯苯基磷酸和碱例如N，N-二甲基苯胺存在下，并加热，优选在回流下，将式VIII的化合物转化成式IX的化合物。
在第三个步骤中，在标准条件下，用胺保护基P1，例如THP保护式IX的化合物的氨基，得到式X的化合物。如果P1是THP，在酸例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶、或HCl存在下，在溶剂例如乙酸乙酯中，在加热，优选在约50℃下进行该反应。
在与合成路线1的步骤a中所述的相同条件下，通过与化合物III反应，将X转化成式VI的化合物。
最后，根据在合成路线1的步骤c中所述的方法将式VI的化合物脱保护，得到式I的化合物。
可替代地，也可以通过在合成路线3中所述的方法获得式I的化合物，其中R2＝6-R4*-吡啶-3-基和R4*＝-NR6R6或通过N原子连接吡啶环的Cy1(化合物Ia)：
Figure A20088000298900601
合成路线3
其中R4*表示通过N原子连接吡啶环的-NR6R6或Cy1，每个R25独立地表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或-SC1-4烷基，P1、R1、Cy1、Ra和Rb具有上述含义。
在第一个步骤中，根据与合成路线1的步骤a所述的类似方法，将式II的化合物与式IIIa的化合物反应，得到式XI的化合物。
在溶剂例如正丁醇中，在碱例如二异丙基乙胺和加热，优选在约120℃下将这样得到的式XI的化合物与式XII的胺反应，得到式XIII的化合物。
然后根据与合成路线1的步骤b所述的类似方法，将式XIII的化合物与式V的胺反应，得到式XIV的化合物。
最后，根据合成路线1的步骤c中所述的方法，将式XIV的化合物脱保护，得到式Ia的化合物。
可替代地，如合成路线4所示，可以由式XI的化合物得到式Ia的化合物：
Figure A20088000298900611
合成路线4
其中P1、R1、R4*和R25具有上述含义。
在第一个步骤中，根据合成路线1的步骤b所述的方法，将式XI的化合物与式V的胺反应，得到式XV的化合物。
接着，根据与合成路线3的步骤b所述的类似方法，将式XV的化合物与式XII的胺反应，得到式XIV的化合。
最后，使用合成路线1的步骤c中所述的方法裂除式XIV化合物的氨基保护基，得到式Ia的化合物。
根据在关于保护氨基的文献中所述的任意方法，可以由2，6-二氯嘌呤制备式II的化合物。
式III和IIIa的化合物是商业可购得的，或者可以通过文献所述的公知方法来制备。
根据合成路线5所示的方法，可以由式XVI的化合物制备具有环结构的式III的化合物(IIIb)：
Figure A20088000298900621
合成路线5
其中R2具有上述含义。
通过在碱例如乙酸钾存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷中，在加热，优选在约90℃下式XVI的化合物与双(频那醇合)二硼和[1，1’-双(二苯基膦)二茂络铁]-二氯钯进行反应来得到式IIIb的化合物。
式V、VII、XII和XVI的化合物是商业可购得的或可以通过文献中所述的公知方法来制备，并且可以用适当的保护基保护。
此外，也可以通过一步或多步的官能团的适当转化反应，在标准实验条件下使用有机化学中的公知反应，由其他式I的化合物获得本发明的某些化合物。
所述转化可以在R1或R2基上进行，包括，例如：
还原硝基，得到氨基，例如通过在适当的催化剂例如Pd/C存在下用氢、肼或甲酸处理；或通过在NiCl2或SnCl2存在下用硼氢化钠处理；
通过在标准条件下用烷化剂处理或者通过还原氨基化置换伯或仲胺，即通过在还原剂例如硼氢化氰基钠或硼氢化三乙酰氧基钠存在下用醛或酮处理；
将胺转化为磺酰胺，通过任选在催化量的碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下，在适当的溶剂例如二噁烷、二氯甲烷或吡啶中，任选在碱例如三乙胺或吡啶存在下，与磺酰卤化物例如磺酰氯反应；
在标准条件下将胺转化为酰胺、氨基甲酸酯或脲；
通过在碱性条件下用烷化剂处理将酰胺烷基化；
在标准条件下将醇转化为醚、酯或氨基甲酸酯；
在标准条件下将硫醇烷基化，得到硫酯；
在标准氧化条件下将醇部分或完全氧化，得到酮、醛或羧酸；
通过用还原剂例如硼氢化钠处理来还原醛或酮；
通过用还原剂例如氢化二异丁基铝或LiAlH4处理将羧酸或羧酸衍生物还原为醇；
在标准条件下将硫酯氧化成亚砜或砜；
通过在P2O5或PI3存在下与SOCl2、PBr3、溴化四丁基铵反应将醇转化成卤化物；
通过任选在适当溶剂存在下，优选加热下与胺反应，将卤化物转化成胺；和
在标准条件下将伯酰胺转化成-CN基。
类似地，本发明的化合物的任意芳环可以进行文献中广为描述的芳环亲电子取代反应或芳环亲核取代反应。
这些互变反应中的一些将会在实施例中详细地解释。
本领域技术人员显而易见地，可以在式I的化合物及其任何适当的合成中间体上进行这些互变反应。
如上所述，本发明的化合物通过抑制JAK/STAT信号途径，特别是通过抑制JAK3活性来发挥作用。因此，本发明的化合物有望在哺乳动物包括人中用于治疗或预防其中JAKs，特别是JAK3发挥作用的疾病。这些疾病包括但不限于，移植排斥；免疫性、自身免疫性或炎性疾病；神经变性疾病；和增殖性疾病(参见例如，O′Shea J.J.等人，Nat.Rev.Drug.Discov.2004，3(7)：555-64；Cetkovic-Cvrlje M.等人，Curr.Pharm.Des.2004，10(15)：1767-84；Cetkovic-Cvrlje M.等人，Arch.Immunol.Ther.Exp.(Warsz)，2004，52(2)：69-82)。
可以用本发明的化合物预防或治疗的急性或慢性移植排斥反应包括任何类型的细胞、组织或器官异种移植或同种移植，例如心脏、肺、肝、肾、胰腺、子宫、关节、胰岛、骨髓、四肢、角膜、皮肤、肝细胞、胰脏β细胞、多能细胞、神经细胞和心肌细胞，以及移植物抗宿主反应(参见例如，Rousvoal G.等人，Transpl.Int.2006，19(12)：1014-21；Borie DC.等人，Transplantation 2005，79(7)：791-801；Paniagua R.等人，Transplantation 2005，80(9)：1283-92；HiguchiT.等人，J.Heart Lung Transplant.2005，24(10)：1557-64；
Figure A20088000298900641
MD.等人，Transpl Int.2004，17(9)：481-89；Silva Jr HT.等人，Drugs 2006，66(13)：1665-1684)。
可以用本发明的化合物治疗或预防的免疫性、自身免疫性或炎性疾病包括特别是风湿性疾病(例如，类风湿关节炎和牛皮癣性关节炎)、自身免疫性血液疾病(例如，溶血性贫血、再障、原发性血小板减少症和嗜中性粒细胞减少症)、自身免疫性胃病和炎性肠疾病(例如，溃疡性结肠炎和克劳恩病)、硬皮病、I型糖尿病和糖尿病并发症、乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬变、重症肌无力、多发性硬化、***性红斑狼疮、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、HIV复制的抑制、自身免疫性不育症、自身免疫性甲状腺病(Grave’s病)、间质性膀胱炎、和肥大细胞-介导的变应性反应例如哮喘、血管性水肿、过敏反应、支气管炎、鼻炎和鼻窦炎(参见例如，Sorbera LA.等人，Drugs of the Future 2007，32(8)：674-680；O′Shea J.J.等人，Nat.Rev.Drug.Discov.2004，3(7)：555-64；Cetkovic-CvrljeM.等人，Curr.Pharm.Des.2004，10(15)：1767-84；Muller-LadnerU.等人，J.Immunol.2000，164(7)：3894-3901；Walker JG.等人，Ann.Rheum.Dis.2006，65(2)：149-56；Milici AJ.等人，ArthritisRheum.2006，54(9，Suppl)：abstr 789；Kremer JM.等人，ArthritisRheum.2006，54，4116，presentation no.L40；Cetkovic-CvrljeM.等人，Arch Immunol.Ther.Exp.(Warsz)，2004，52(2)：69-82；Malaviya R.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，295(3)：912-26；Malaviya R.等人，J.Biol.Chem.1999，274(38)：27028-38；Wilkinson B等人，Ann.Rheum.Dis.2007，66(Suppl 2)：Abst.THU0099；Matsumoto M.等人，J.Immunol.1999，162(2)：1056-63)。
可以用本发明的化合物治疗或预防的神经变性疾病包括特别是肌萎缩性侧索硬化和阿尔茨海默病(参见例如，Trieu VN.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，267(1)：22-5)。
可以用本发明的化合物治疗或预防的增殖性疾病包括，特别是白血病、淋巴瘤、多形性成胶质细胞瘤、结肠癌，以及与这些疾病有关的血栓性和变应性并发症(参见例如，Sudbeck EA.等人，Clin.CancerRes.1999，5(6)：1569-82；Narla RK.等人，Clin.Cancer Res.1998，4(10)：2463-71；Lin Q.等人，Am J.Pathol.2005，167(4)：969-80；Tibbles HE.等人，J.Biol.Chem.2001，276(21)：17815-22)。
可以用于确定化合物抑制JAKs，特别是JAK3能力的生物学测定是本领域公知的。例如，如实施例27所述，在JAK3存在培养要试验的化合物以确定是否发生了对JAK3酶活性的抑制。可以用于测定JAK3抑制活性的其他有用的体外测定包括细胞测定，例如IL-2诱导的人T淋巴细胞增殖。可以用免疫性和自身免疫性疾病的标准体内动物模型来测定本发明的化合物的免疫抑制活性，它们是本领域公知的。例如，可以使用下列测定：迟发型超敏反应(参见例如，Kudlacz E.等人，AmJ.Transplant.2004，4(1)：51-7中所述的方法，将其内容通过参考引入本文)，类风湿关节炎模型如胶原诱导的关节炎(例如见HolmdahlR等人公开的方法，APMIS，1989，97(7)：575-84，其内容通过参考并入本文)多发性硬化模型例如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(参见例如，González-Rey等人，Am.J.Pathol.2006，168(4)：1179-88中所述的方法，将其内容通过参考引入本文)和移植排斥模型(参见例如，在上述与治疗和预防移植排斥有关的文献中所述的各种动物模型，通过参考引入本文)。
为选择活性化合物，在实施例27提供的试验中，以10μM试验时必须产生超过50％JAK3活性抑制的活性。更优选地，当在该测定中试验时，化合物应当在1μM下显示超过50％的抑制，更优选地，它们应当在0.1μM下显示超过50％的抑制
本发明也涉及药物组合物，其包括本发明的化合物(或其药学可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种药学可接受的赋形剂。从与组合物的其他成分相容和对受者没有毒性的意义上讲，赋形剂必须是“可接受的”。
本发明的化合物可以以任何药物制剂的形式给药，如公知的那样，其性质取决于活性化合物的性质和给药途径。可以使用任何给药途径，例如口服、胃肠外、鼻、眼、直肠和局部给药。
口服的固体组合物包括片剂、颗粒和胶囊。在任何情况下，制备方法都是基于活性化合物和赋形剂的简单混合、干法制粒或湿法制粒。这些赋形剂可以是例如，稀释剂例如乳糖、微晶纤维素、甘露醇或磷酸氢钙；粘合剂例如淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂例如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。此外，可以用适当的赋形剂，通过使用已知技术给片剂包衣，以达到延迟它们在胃肠道崩解和吸收的目的，这样就可以在较长时间内提供持续的活性，或者只简单地改善它们的感官特性或它们的稳定性。也可以通过使用天然或合成包膜剂包衣到惰性丸上来掺入活性化合物。也可以是软明胶胶囊，其中活性化合物与水或油性介质例如椰子油、液状石蜡或橄榄油混合。
制备用于通过加入水制备口服混悬液的粉末和颗粒，可以通过将活性混合物与分散剂或润湿剂；助悬剂和防腐剂混合物来获得。也可以加入其它赋形剂，例如润湿剂、芳香剂和着色剂。
口服的液体剂型包括乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂，包含常用的惰性稀释剂，例如纯净水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(碳蜡)和丙二醇。所述组合物也可以包含佐剂例如润湿剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂和缓冲剂。
根据本发明的胃肠外给药的注射制剂包括在水性或非水性溶剂例如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的无菌溶液、混悬液或乳剂。这些组合物可以包含佐剂例如润湿剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。它们可以通过任何已知的方法灭菌或制备成无菌固体组合物，其在使用前马上溶于水或任何其他无菌的注射介质。也可以由无菌物质开始，然后在整个制备过程中将它们保持在这些条件下。
对于直肠给药，可以优选将活性化合物配制成油性基质例如植物油或固体半合成甘油酯或亲水基质例如聚乙二醇(碳蜡)的栓剂。
本发明的化合物也可以制成用于局部使用，通过该途径例如眼、皮肤和肠道治疗易受影响的局部或器官中发生的病理。制剂包括乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液和贴剂，其中化合物分散或溶于适当的赋形剂。
对于鼻内给药或吸入，化合物可以配制成气雾剂，可以用适当抛射剂方便地释放。
剂量和给药频率取决于要治疗的疾病的性质和严重程度，患者的年龄、一般情况和体重，以及给药的特定化合物和给药途径，以及其他因素。适当的剂量范围的代表性例子是每天约0.01mg/Kg至约100mg/Kg，其可以单剂量或分份剂量给药。
下面的实施例解释本发明的范围。
实施例
在实施例中使用下列缩写：
AcN：乙腈
AcOH：乙酸
BINAP：2，2’双(二苯基膦)-1，1’-二萘基
n-BuOH：1-丁醇
CDI：1，1′-羰基二咪唑
d.双峰
dd：两个双峰
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EDC：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HBTU：O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′，-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBT：1-羟基苯并***
HPLC：高效液相色谱
LC-MS：液相色谱-质谱
m：多峰
MeOH：甲基
NMM：N-甲基吗啉
NMR：核磁共振
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3：三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
s：单峰
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TMS：四甲基硅烷
tR：保留时间
X-Phos：2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-二苯基
使用下列色谱法进行LC-MS谱测定：
方法1：柱X-Terra，MS C18 5m(100mm×2.1mm)，温度：30℃，流速：0.35mL/分钟，洗脱液：A＝AcN，B＝NH4HCO3 10mM，梯度：0分钟A 10％；10分钟A 90％；15分钟A 90％；15.01分钟A 10％。
方法2：柱X-bridge，MS C18 2.5μm(50mm×2.1mm)，温度：50℃，流速：0.50mL/分钟，洗脱液：A＝NH4HCO3 10mM，B＝AcN，C＝H2O，梯度：0分钟A 10％，B 10％；4分钟A 10％，B 85％；4.75分钟A 10％，B 85％；4.76分钟A 10％，B 10％。
方法3：柱Tracer Excel 120，ODSB 5μm(10mm×0.21mm)，温度：30℃，流速：0.35mL/分钟，洗脱液：A＝AcN，B＝0.1％HCOOH，梯度：0分钟10％A-10分钟90％A。
方法4：柱YMC，3μm(50mm×4.6)，温度：30℃，流速：2.6mL/分钟，洗脱液：A＝H2O(0.1％HCOOH)B＝AcN(0.1％HCOOH)，梯度：0分钟5％B；4.8分钟95％B；6分钟95％B。
方法5：柱Acquity UPLC BEH C18 1.7μm(2.1×50mm)，温度：40℃，流速：0.50mL/分钟，洗脱液：A＝AcN，B＝NH4HCO3 10mM，梯度：0分钟A 10％；0.25分钟A 10％；3.00分钟A 90％；3.75分钟A 90％。
参考例1
2，6-二氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在Ar-大气下，向2，6-二氯嘌呤(2.00g，10.58mmol)的EtOAc(36mL)混悬液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(2.40mL，26.40mmol)和对甲苯磺酸(0.30g，1.59mmol)。将所得到的混合物在57℃下搅拌4小时。将其恢复至室温。蒸发EtOAc。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到2.30g的标题化合物(80％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.79分钟；m/z＝271(MH-)。
参考例2
2-氯-6-(6-氟吡啶-3-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在Ar-大气下，向参考例1(0.40g，1.46mmol)的DME(14mL)溶液中加入2-氟-5-吡啶基硼酸(0.20g，1.46mmol)，Pd(PPh3)4(0.17g，0.14mmol)和Na2CO3(0.31g，2.92mmol)的H2O(1.46mL)溶液。将混合物在90℃下加热过夜。在冷却后，用EtOAc稀释，并用H2O洗涤3次。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到0.16g的标题化合物(33％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.32分钟；m/z＝334(MH+)。
参考例3
2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶
a)5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]吡啶
向2，5-二溴吡啶(3.43g，14.50mmol)和DIEA(3.78mL，21.70mmol)的n-BuOH(35mL)混悬液中加入4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(3.19g，0.06mmol)。将混合物在120℃下加热48小时，冷却并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到2.83g的所需化合物(55％收率)。
1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ(TMS)：8.17(d，J＝3.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8J＝3.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H，1H)，4.45(broad s，1H)，4.14(m，2H)，3.75(m，1H)，2.96(m，2H)，2.00(m，2H)，1.44(s，9H)，1.42(m，2H)。
b)标题化合物
向上述部分获得的化合物的DMF(91mL)溶液中加入双(频那醇合)二硼(4.05g，15.90mmol)，乙酸钾(3.90g，39.80mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂络铁]二氯钯(II)(0.09g，0.11mmol)。将反应混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温。蒸发DMF，残留物吸收到EtOAc中，并用H2O洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到定量收率的所需化合物。
LC-MS(方法2)tR＝3.18分钟；m/z＝404.5(MH-)。
参考例4
2-[4-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂
Figure A20088000298900711
(diazepan)-1-基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
a)1-乙酰基-4-(4-溴苯基)-[1，4]二氮杂
Figure A20088000298900712
在Ar-大气和室温下，向1，4-二溴苯(3.30g，14mmol)的甲苯(44mL)溶液中加入叔丁氧基钠(1.88g，19.60mol)，BINAP(0.17g，0.28mmol)，Pd2(dba)3(0.13g，0.14mmol)和1-乙酰基高哌嗪(2g，14mmol)。反应混合物在80℃下加热过夜。冷却所得到的混合物，用MeOH稀释并在
Figure A20088000298900713
上过滤。浓缩滤液至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到3.42g的所需化合物(82％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.08分钟；m/z＝299(MH+)。
b)标题化合物
根据与参考例3的b部分中所述类似的方法，但是使用上部分获得的化合物代替5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]吡啶，获得所需的化合物(56％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.59分钟；m/z＝345(MH+)。
根据与参考例4中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得下列化合物：
参考例 化合物名称 起始物质 HPLC法 tR(分钟) m/z
4a   2-{4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯基}-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷 3-羟基甲基哌啶盐酸盐 1 8.46 318
参考例5
2-[4-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂-1-基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
根据与参考例4中所述类似的方法，但使用1-叔丁氧基羰基高哌嗪代替1-乙酰基高哌嗪，获得所需的化合物(16％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝10.97分钟；m/z＝403(MH+)。
参考例6
2-{4-[((4-叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰]苯基}-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
a)4-溴-1-[((4-叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)磺酰]苯
向4-溴苯磺酰氯(10g，39.13mmol)的吡啶(120mL)溶液中加入DMAP(1mg)和1-叔丁氧基羰基哌嗪(7.20g，39.13mmol)。混合物在60℃下搅拌18小时。将其冷却至室温并蒸发。用NaHCO3的饱和水溶液洗涤残留物并用EtOAc萃取3次。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到8.50g的所需化合物(53％收率)。
b)标题化合物
根据与参考例3的b部分中所述类似的方法，但是使用上部分获得的化合物代替5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]吡啶，获得所需的化合物(63％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.64分钟；m/z＝369(MH-)。
参考例7
3-氨基-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺
a)N-(2-羟基乙基)-3-硝基苯磺酰胺
向3-硝基苯磺酰氯(0.50g，2.25mmol)的THF(5mL)溶液中加入2-氨基乙醇(1,83mL，30,38mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。用EtOAc稀释并用0.5N HCl洗涤3次。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。这样得到的粗产品直接用于下一步骤。
b)标题化合物
在Ar-大气和室温下，向上部分获得的化合物(0.64g，2.60mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入10％Pd/C(64mg)。所得到的混合物在H2下搅拌过夜，过滤并浓缩滤液至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到0.39g的所需化合物(69％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝2.21分钟；m/z＝217(MH+)。
参考例8
[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]胺
a)4-(3-羟基哌啶-1-基)硝基苯
向4-氟硝基苯(1g，7.09mmol)的AcN(16mL)溶液中加入3-羟基哌啶盐酸盐(1.04g，7.57mmol)和DIEA(1.32mL，7.57mmol)。将该混合物搅拌并回流18小时。冷却所得到的混合物至室温并蒸发。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到1.15g的所需化合物(51％收率)。
b)标题化合物
根据与参考例7的b部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得一定收率的所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝3.06分钟；m/z＝193(MH+)。
根据与参考例8中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得下列化合物：
参考例 化合物名称 起始物质 HPLC法   tR(分钟) m/z
8a   [4-(3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷-1-基)苯基]胺   3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷 1 5.41 308
8b   [4-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯基]胺 3-羟基吡咯烷 1 2.53 179
8c   [4-(3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)苯基]胺   3-叔丁氧基羰基氨基哌啶 1 6.67 292
8d   [4-(3-(S)-羟基哌啶-1-基)苯基]胺   3-(S)-羟基哌啶盐酸盐(1) 1 5.94 223
8e   [4-(3-(R)-羟基哌啶-1-基)苯基]胺   3-(R)-羟基哌啶盐酸盐(1) 1 5.94 223
8f   [4-(cis-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胺   cis-2，6-二甲基哌嗪 5 0.56 206
(1)如下文参考例10的b部分所述进行步骤b。
参考例9
2-{4-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]苯基}-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
a)4-溴-1-(3-(S)-羟基哌啶-1-基)苯
在0℃下，向参考例8d(0.37g，1.92mmol)的8.2mL HBr 48％溶液中缓慢加入NaNO2(0.133g，1.92mmol)的1.4mL H2O溶液。混合物搅拌15分钟并加入CuBr(0.151g，1.06mmol)的2.7mL HBr 48％溶液。将所得到的混合物搅拌并回流2小时。将所得到的混悬液在2N NaOH和乙酸乙酯中分配。用NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩至干燥。获得所需的化合物(0.387g，84％)。
b)标题化合物
根据与参考例3的b部分中所述类似的方法，但是使用上部分获得的化合物代替5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]吡啶，获得所需的化合物(71％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.02分钟；m/z＝304(MH+)。
参考例10
3-(4-氨基苯基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡唑
a)3-(4-硝基苯基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡唑
在Ar-大气和℃下，向3-(4-硝基苯基)吡唑(200mg，1.06mmol)的CHCl3(3mL)和DIEA(0.55mL，3.18mmol)溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(282μL，1.59mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离各相。用CHCl3萃取水层2次，用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到一定收率的所需化合物。
LC-MS：(方法1)：tR＝10.51分钟；m/z＝320(MH+)
b)标题化合物
向上部分获得的化合物(350mg，1.08mmol)和NiCl2.6H2O(104mg，044mmol)的MeOH/THF(27mL/14mL)溶液中加入NaBH4(175mg，4.62mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。混合物在1N NaOH和乙酸乙酯之间分配，用NaCl水溶液洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到定量收率的所需化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝8.54分钟；m/z＝290(MH+)。
参考例11
2-[2-甲氧基羰基-1-(4-甲苯甲酰基)磺酰吡咯-4-基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
a)4-碘-2-甲氧基羰基-1-(4-甲苯甲酰基)磺酰吡咯
向4-碘-2-甲氧基羰基吡咯(4.576g，18.3mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入三乙胺(5.7mL，40.10mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(0.245g，2.00mmol)，和对甲苯酰基磺酰氯(3.823g，20.05mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl，NaHCO3饱和水溶液，和NaCl饱和溶液连续洗涤该溶液。用Na2SO4干燥有机层并浓缩至干燥。所得到的粗产品在叔丁基(buthyl)甲基醚中重结晶，得到呈黄色固体的4.562g(62％收率)的标题化合物。
b)标题化合物
向上部分获得的化合物(1.00g，2.47mmol)的DMF(30mL)溶液中加入双(频那醇合)二硼(1.25g，4.92mmol)，乙酸钾(1.21g，12.34mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂络铁]二氯钯(II)(0.20g，0.245mmol)。在Ar-大气下反应混合物在95℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，蒸发溶剂，并用200mL二***研磨残留物。过滤所得到的混悬液并蒸发至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到0.86g的所需化合物(86％收率)。
LC-MS(方法5)tR＝2.95分钟；m/z＝405(MH+)。
参考例12
4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯胺
a)4-苄氧基羰基氨基苯基乙酸乙酯
向4-氨基苯基乙酸乙酯(1.00g，5.5mmol)和Na2CO3(0.77g，7.2mmol)的H2O∶THF(10mL∶3mL)溶液中加入苄基氯甲酸酯(0.8mL，5.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(50mL)稀释所得到的混合物并在H2O和二氯甲烷之间分配。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到1.1g的所需化合物。
b)4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基氨基甲酸苄基酯
在0℃下，向上部分获得的化合物(1.1g，3.537mmol)的THF(30mL)溶液中加入溴化甲基镁(12.2mL，3M，在二***中)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时，将所得到的混悬液蒸发至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到0.87g的所需化合物(82％收率)。
c)标题化合物
根据与参考例7的b部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得定量收率的所需化合物.
LC-MS(方法5)：tR＝1.19分钟；m/z＝166(MH+)。
参考例13
N-(3-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺
a)N-(3-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺
在Ar-大气下，向3-硝基-N-甲基苯胺(650mg，4.27mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入乙酰基氯(0.33mL，4.7mmol)，催化量的DMAP和DIEA(1.49mL，8.5mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。用H2O稀释所得到的残留物，分离各相并用CH2Cl2萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，并浓缩至干燥。将这样得到的粗产品直接用于下一步骤。
LC-MS(方法5)：tR＝1.43分钟；m/z＝195(MH+)。
b)标题化合物
根据与参考例7的b部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得所需的化合物(65％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝1.02分钟；m/z＝165(MH+)。
根据与参考例13中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得下列化合物：
  参考例   化合物名称   步骤a)的试剂   HPLC法   tR(分钟)   m/z
13a   N-(3-氨基苯基)-N-异丙基乙酰胺 异丁酰基氯 5 1.89 193
13b   N-(3-氨基苯基)-N-环丙基乙酰胺 环丙羰基氯 5 1.38 191
参考例14
2-[1-(甲磺酰)-1H-吲哚-5-基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
a)5-溴-1-(甲磺酰)-1H-吲哚
在Ar-大气下，向5-溴吲哚(1g，5.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.88mL，12.75mmol)和TEA(2.23mL，15.3mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。蒸发所得到的混合物，将这样得到的粗产品直接用于下一步骤。
LC-MS(方法4)：tR＝3.30分钟；m/z＝276(MH+)。
b)标题化合物
根据与参考例3的b部分中所述类似的方法，但是使用上部分获得的化合物代替5-溴-2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]吡啶，获得所需的化合物(56％收率)。
LC-MS(方法4)：tR＝3.68分钟；m/z＝322(MH+)。
实施例1
6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
a)6-[6-[4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-2-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但使用在参考例3中获得的化合物代替2-氟-5-吡啶基硼酸，获得所需的化合物(93％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.72分钟；m/z＝514(MH+)。
b)6-{6-[4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在Ar-大气和室温下，向上部分获得的化合物(70mg，0.136mmol)的甲苯(1.75mL)溶液中加入叔丁氧基钠(18mg，0.190mmol)，BINAP(7mg，0.010mmol)，Pd2(dba)3(16mg，0.005mmol)和[4-(4-吗啉代)苯基]胺(36mg，0.200mmol)。反应混合物在100℃下加热过夜。将其用EtOAc稀释并用H2O洗涤3次。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到63mg的所需化合物(71％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.52分钟；m/z＝656(MH+)
c)标题化合物
在Ar-大气下，将上部分获得的化合物(63mg，0.09mmol)和4M二噁烷/HCl(g)(3mL)的混合物在烧瓶中混合。将其在室温下搅拌过夜并浓缩至干燥。用1N NaOH洗涤所得到的残留物并用CHCl3萃取。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3/MeOH/NH3混合物作为洗脱液，得到26mg的所需化合物(58％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.95分钟；m/z＝472(MH+)。
根据与实施例1中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得这些化合物：
实施例 化合物名称   步骤a)的试剂 步骤b)的试剂 HPLC法   tR(分钟) m/z
1a   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-甲磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 (4-甲磺酰苯基)胺 1 4.72 465
1b   2-(4-乙酰胺基苯基)氨基-6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例3 N-(4-氨基苯基)乙酰胺 1 4.41 444
1c   2-(4-乙酰基苯基)氨基-6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例3   4’-氨基苯乙酮 1 5.23 429
1d   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-甲基硫烷基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 (4-甲基硫烷基苯基)胺 1 6.21 433
1e   6-[4-(4-乙酰基-[1，4]二叠氮烷-1-基)苯基]-2-(2-噻唑基)氨基-9H-嘌呤 参考例4 2-氨基噻唑 1 5.56 435
1f   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-甲氧基甲基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 4-氨基苄基醇 1 5.42 431
1g   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-羟基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 4-氨基苯酚 1 4.49 403
1h   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-三氟甲磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 (4-三氟甲磺酰苯基)胺 1 7.00 519
1i   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-氰基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 4-氨基苯腈 1 5.55 412
1j   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[3-(1-哌啶基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 [3-(1-哌啶基)苯基]胺 1 6.63 470
1k   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(1-哌啶基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 [4-(1-哌啶基)苯基]胺 3 3.41 470
1l   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-苯甲酰基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 4-氨基苯甲酮 1 6.59 491
1m   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 2-(4-氨基苯基)乙醇 1 4.71 431
1n   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 3 2.80 485
1o   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-甲磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3   (3-甲磺酰苯基)胺 1 4.34 465
1p   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[3-(4-吡啶基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 [3-(4-吡啶基)苯基]胺 1 5.79 464
1q   2-(3-乙酰胺基苯基)氨基-6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例3 N-(3-氨基苯基)乙酰胺 1 4.67 444
1r   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-甲基磺胺苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3   N-(3-氨基苯基)甲基磺酰胺 1 4.81 480
1s   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 1 4.50 466
1t   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-氨基磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 4-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 1 4.39 466
1u   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-甲基硫烷基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 (3-甲基硫烷基苯基)胺 1 6.23 433
1v   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-苯甲酰基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 3-氨基苯甲酮 1 6.66 491
1w   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-苄氧基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 (3-苄氧基苯基)胺 1 7.36 493
1x   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 (3-苯基氨基苯基)胺 1 6.76 478
1y   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(1-哌嗪基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 [4-(1-哌嗪基)苯基]胺 3 2.50 471
1z   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[3-(1-哌嗪基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 [3-(1-哌嗪基)苯基]胺 1 5.86 471
1aa   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3   (3，4，5-三甲氧基苯基)胺 1 5.30 477
1ab   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 (3，4-二甲氧基苯基)胺 1 5.08 447
1ac   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 4-氨基-N，N-二甲基氨基苯磺酰胺 1 5.54 494
1ad   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-{3-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰]苯基}氨基-9H-嘌呤 参考例3 参考例7 1 4.58 510
1ae   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[3-(N-甲基氨基磺酰)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 3-氨基-N-甲基苯磺酰胺 1 4.98 480
1af   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(N-甲基氨基磺酰)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 4-氨基-N-甲基苯磺酰胺 1 4.91 480
1ag   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3，5-二甲氧基苯基)氨基-9H-嘌呤 参考例3 (3，5-二甲氧基苯基)胺 1 5.81 447
1ah   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 [4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)苯基]胺 1 4.83 520
1ai   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(N，N-二乙基氨基)苯基]氨基-9H-嘌呤 参考例3 [4-(N，N-二乙基氨基)苯基]胺 1 6.62 458
1aj   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-{4-[N-(2-羟基乙基)氨基磺酰]苯基}氨基-9H-嘌呤 参考例3 4-氨基-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺 1 4.49 510
1bf   2-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基]氨基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯基硼酸 参考例8a 4 1.72 402
1bg   2-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]氨基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯基硼酸 参考例8 4 1.73 417
1bh   2-(3-苯基氨基苯基)氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-9H-嘌呤   3-三氟甲基苯基硼酸 (3-苯基氨基苯基)胺 4 3.88 447
1bi   2-(3-苯基氨基苯基)氨基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤 3-噻吩硼酸 (3-苯基氨基苯基)胺 4 3.37 385
1bj   2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-嘌呤 3-甲氧基苯基硼酸 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 4 2.38 397
1bk   2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-9H-嘌呤   3-三氟甲基苯基硼酸 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 4 2.87 435
1bl   6-(1H-吲哚-5-基)-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤 5-吲哚基硼酸 (3-苯基氨基苯基)胺 4 3.05 418
1bm   2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤   3-噻吩硼酸   3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 4 2.25 373
1bn   6-(2，5-二氟苯基)-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤   2，5-二氟苯基硼酸   (3-苯基氨基苯基)胺 4 3.22 415
1bo   6-(3-甲磺酰苯基)-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤   3-甲磺酰苯基硼酸   (3-苯基氨基苯基)胺 4 3.15 457
1bp   6-[4-(N-乙酰基)氨基苯基]-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤   6-[4-(N-乙酰基)氨基苯基]硼酸 (3-苯基氨基苯基)胺 4 2.85 436
1bq   2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-(3-甲磺酰苯基)-9H-嘌呤   3-甲磺酰苯基硼酸   3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 4 2.12 445
1br   2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-{4-[(S)-3-羟基哌啶-1-基]苯基}-9H-嘌呤 参考例9 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 1 5.44 466
1bs   2-[3-(氨基磺酰)苯基]氨基-6-(4-(甲基氨基羰基)苯基)-9H-嘌呤   4-(甲基氨基羰基)苯基硼酸 3-氨基苯磺酰胺(1) 5 1.29 424
1bt   2-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基-6-(4-(环丙基氨基羰基)苯基)-9H-嘌呤   4-(环丙基氨基羰基)苯基硼酸 N-(3-氨基苯基)乙酰胺(1) 5 1.48 428
1bu   2-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基-6-(3-氨基甲酰基)苯基-9H-嘌呤   3-氨基甲酰基苯基硼酸 N-(3-氨基苯基)乙酰胺(1) 5 1.31 388
1bv   2-[3-(氨基磺酰)苯基]氨基-6-(3-氨基甲酰基)苯基-9H-嘌呤   3-氨基甲酰基苯基硼酸 3-氨基苯磺酰胺(1) 5 1.26 410
1bw   6-(3-氨基甲酰基)苯基-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   3-氨基甲酰基苯基硼酸   [4-(4-吗啉代)苯基]胺(1) 5 1.47 416
1bx   6-(3-氨基甲酰基)苯基-2-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基-9H-嘌呤   3-氨基甲酰基苯基硼酸   4-(2-羟基乙基)苯胺(1) 5 1.33 375
1by   6-(3-氨基甲酰基)苯基-2-[4-(2-羟基乙基)磺酰苯基]氨基-9H-嘌呤   3-氨基甲酰基苯基硼酸 参考例7(1) 5 1.23 454
1bz   2-[4-(2-羟基乙基)磺酰苯基]氨基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤   3-噻吩硼酸 参考例7(1) 5 1.61 417
1ca   6-(3-氨基甲酰基)苯基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤   3-氨基甲酰基苯基硼酸   [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺(1) 5 1.37 429
1cb   6-(4-乙酰基氨基)苯基-2-(4-甲基-3-氨基磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤   4-(乙酰基氨基)苯基硼酸 2-甲基-5-氨基苯磺酰胺 4 2.05 438
1cc   6-(4-乙酰基氨基)苯基-2-(4-甲氧基-3-氨基磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤   4-(乙酰基氨基)苯基硼酸 5-氨基-2-甲氧基苯磺酰胺 4 1.87 454
1cd   6-(4-乙酰基氨基)苯基-2-(3-甲基氨基磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤   4-(乙酰基氨基)苯基硼酸 3-氨基-N-甲基苯磺酰胺 4 2.15 438
1ce   6-(3-氨基甲酰基)苯基-2-[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基-9H-嘌呤   3-氨基甲酰基苯基硼酸   3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(1) 5 1.35 451
1cf   6-(3-甲磺酰)苯基-2-(4-甲氧基-3-氨基磺酰苯)氨基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸   5-氨基-2-甲氧基苯磺酰胺(1) 4 2.12 475
1cg   2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-(4-二甲基氨基苯基)-9H-嘌呤   4-N-(二甲基氨基)苯基硼酸 3-氨基苯磺酰胺(1) 5 1.74 410
1ch   2-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基6-(3-甲基硫烷基苯基)-9H-嘌呤   3-(甲基硫烷基)苯基硼酸   N-(3-氨基苯基)乙酰胺 5 1.90 391
1ci   2-[4-(3-(R)-羟基哌啶-1-基)苯基]氨基-6-(3-甲基硫烷基苯基)-9H-嘌呤   3-(甲基硫烷基)苯基硼酸 参考例8e(1) 1 7.16 433
1cj   2-(3-氨基磺酰)苯基氨基-6-(4-甲基硫烷基苯基)-9H-嘌呤   4-(甲基硫烷基)苯基硼酸   3-氨基苯磺酰胺(1) 1 6.72 413
1ck   2-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基6-(4-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸   N-(3-氨基苯基)乙酰胺(1) 5 1.45 423
1cl   2-[(4-哌啶-3-基)苯基]氨基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤   3-噻吩硼酸   4-(N-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)苯胺 4 1.72 377
1cm   2-(4-羟基乙基苯基)氨基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤   3-噻吩硼酸   2-(4-氨基苯基)乙醇 4 2.37 338
1cn   6-[4-(N-乙酰基)氨基苯基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)氨基-9H-嘌呤   4-(N-乙酰基)氨基苯基硼酸 3，4-二甲氧基苯胺 4 2.15 405
1co   2-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基-(3-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸 N-(3-氨基苯基)乙酰胺 4 2.23 423
1cp   2-(3-羟基苯基)氨基-6-(3-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸 3-羟基苯胺 4 2.27 382
1cq   2-[4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)苯基]氨基-6-(3-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸   [4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)苯基]胺 4 2.33 499
1cr   2-(3，4-二甲氧基苯基)氨基-6-(3-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸 3，4-二甲氧基苯基胺 4 2.48 426
1cs   6-[4-(N-乙酰基)氨基]苯基-2-[4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)苯基]氨基-9H-嘌呤   4-(N-乙酰基)氨基苯基硼酸   [4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)苯基]胺 4 2.07 478
1ct   2-[(4-羟基乙基)苯基)]氨基-6-(3-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸   2-(4-氨基苯基)乙醇 4 2.22 410
1cu   6-(3-甲磺酰)苯基-2-(3-硝基苯基)氨基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸 3-硝基苯胺 4 2.93 411
1cv   6-[4-(二甲基氨基)]苯基-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   4-(二甲基氨基)苯基硼酸   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 5 2.00 416
1cw   2-[(3-乙氧基羰基)苯基]氨基-6-(3-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸 乙基-3-氨基苯甲酸酯 4 3.02 438
1cx 6-(4-N-甲基氨基)苯基-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   N-叔丁氧基羰基-N-甲胺-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯胺 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4 1.90 402
1cy   2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-(4-氨基甲酰基苯基)9H-嘌呤   4-氨基甲酰基苯基硼酸   3-氨基苯磺酰胺(1) 5 1.13 410
1cz   2-[(3-氟-4-甲氧基)苯基]氨基-6-(3-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸   3-氟-4-甲氧基苯胺(1) 4 2.77 414
1da   6-(3-甲磺酰)苯基-2-[(4-哌嗪-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸   4-[4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基]苯胺 4 1.63 449
1db   6-[4-(N-乙酰基)氨基]苯基-2-[(3-吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基-9H-嘌呤   4-(N-乙酰基)氨基苯基硼酸 3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(1) 4 1.53 428
1dc   6-(3-甲磺酰)苯基-2-[(3-吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸   3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(1) 4 1.63 449
1dd   6-(3-甲磺酰)苯基-2-[3-(2-吡咯烷基)苯基]氨基-9H-嘌呤   3-(甲磺酰)苯基硼酸   N-叔丁氧基羰基-2-(3-氨基苯基)吡咯烷(1) 4 1.42 435
1de   2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-[1-(甲磺酰)-1H-吲哚-5-基]-9H-嘌呤 参考例14   3-氨基苯磺酰胺(1) 4 2.55 484
(1)在b部分中，使用2当量K2CO3代替NaOtBu，使用0.1倍当量的X-Phos代替BINAP，使用叔丁醇代替甲苯。
实施例2
6-[6-(4-乙酰基[1，4]二氮杂
Figure A20088000298900921
-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
a)6-[6-(4-乙酰基[1，4]二氮杂
Figure A20088000298900922
-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向参考例2(0.30g，0.89mmol)和DIEA(0.47mL，2.69mmol)的n-BuOH(25mL)溶液中加入N-乙酰基高哌嗪(0.51g，3.59mmol)。将混合物在120℃下加热18小时，将其冷却并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到0.26g的所需化合物(63％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.24分钟；m/z＝456(MH+)。
b)6-[6-(4-乙酰基[1，4]二氮杂
Figure A20088000298900923
-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例1的b部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得所需的化合物(76％收率)。
LC-MS(方法2)：tR＝2.55分钟；m/z＝598(MH+)。
c)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物(53％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.34分钟；m/z＝514(MH+)。
根据与实施例2中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得这些化合物：
实施例 化合物名称   步骤a)的试剂   步骤b)的试剂 HPLC法   tR(分钟) m/z
2a   6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤 盐酸3-羟基哌啶 (3-苯基氨基苯基)胺 1 7.45 479
2b   6-[6-(4-乙酰基[1，4]二叠氮烷-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤 N-乙酰基高哌嗪 (3-苯基氨基苯基)胺 1 7.07 520
2c   6-[6-(4-乙酰基[1，4]二叠氮烷-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-乙酰基高哌嗪 参考例8 1 5.35 528
2d   6-[6-(4-乙酰基[1，4]二叠氮烷-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-乙氧基苯基)氨基-9H-嘌呤 N-乙酰基高哌嗪 (3-乙氧基苯基)胺 1 6.69 473
2e   2-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]氨基-6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 盐酸3-羟基哌啶 参考例8 3 3.58 487
2f   6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 盐酸3-羟基哌啶 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3 4.20 473
2g   6-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 3-N-叔丁氧基羰基氨基哌啶 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3 3.90 472
2h   6-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-乙氧基苯基)氨基-9H-嘌呤   3-N-叔丁氧基羰基氨基哌啶   (3-乙氧基苯基)胺 1 6.52 431
2i 6-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤 3-N-叔丁氧基羰基氨基哌啶 (3-苯基氨基苯基)胺 1 7.13 478
2j   6-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤 3-N-叔丁氧基羰基氨基哌啶 参考例8 1 5.16 486
2k   6-[6-(4-乙酰基[1，4]二叠氮烷-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤 N-乙酰基高哌嗪 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 1 4.93 508
2l   2-(3-乙氧基苯基)氨基-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 N-叔丁氧基羰基哌嗪   (3-乙氧基苯基)胺 1 6.18 417
2m   2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 N-叔丁氧基羰基哌嗪   3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 1 4.27 452
2n   2-(3-苯基氨基苯基)氨基-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 N-叔丁氧基羰基哌嗪   (3-苯基氨基苯基)胺 1 6.81 464
2o   6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-甲基哌嗪 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4 1.37 472
2p   6-(6-环己基氨基吡啶-3-基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 环己胺   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4 1.90 471
2q   2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-6-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 N-叔丁氧基羰基哌嗪   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4 1.35 458
2r   2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-[6-(N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 N-甲基丙胺 3-氨基苯磺酰胺(1) 5 1.90 439
2s   2-(3-乙酰基氨基苯基)氨基-6-[6-(N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 N-甲基丙胺 N-(3-氨基苯基)乙酰胺 5 1.89 417
2t   2-(3-乙酰基氨基苯基)氨基-6-[6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 4-羟基哌啶(2)   N-(3-氨基苯基)乙酰胺 4 1.5 445
2u   2-(3-乙酰基苯基)氨基-6-[6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 4-羟基哌啶(2)   3’-氨基苯乙酮(1) 4 1.75 430
2v   2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-[6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 4-羟基哌啶(2)   3-氨基苯磺酰胺(1) 4 1.47 467
2w   6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(吡唑-3-基)苯基]氨基-9H-嘌呤 3-羟基哌啶盐酸盐 参考例10(3) 4 167 454
(1)使用2倍当量的K2CO3代替NaOtBu，使用0.1倍当量的X-Phos代替BINAP，叔丁醇代替甲苯。
(2)使用乙醇代替正丁醇.
(3)另外的脱保护步骤是必要的：在c部分中获得的产品(1倍当量)的THF(10mL)溶液中加入4.8倍当量的1M TBAF溶液。反应回流5小时，将这样得到的混合物在H2O和二氯甲烷之间分配。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3∶MeOH∶NH3混合物作为洗脱液，得到所需化合物。
实施例3
6-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-苯基氨基苯基)氨基-9H-嘌呤
在Ar-大气和0℃下，向实施例2n(24.90mg，0.05mmol)的CH2Cl2(0.50mL)和TEA(11.22μL，0.08mmol)溶液中加入乙酸酐(5.58μL，0.06mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。加入水并分离各相。水层用CH2Cl2萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用10％EtOAc/MeOH作为洗脱液，得到16.4mg的本实施例的标题化合物(60％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.82分钟；m/z＝506(MH+)。
根据与实施例3中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得这些化合物：
实施例 化合物名称   起始物质 HPLC法   tR(分钟) m/z
3a   6-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-乙氧基苯基)氨基-9H-嘌呤   实施例2l 1 6.40 459
3b   6-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤   实施例2m 1 4.75 494
实施例4
6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[3-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
a)6-羟基-2-[3-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
向2-溴次黄嘌呤(0.50g，2.32mmol)的2-甲氧基乙醇(6mL)和H2O(5mL)溶液中加入[3-(4-吗啉代)苯基]胺(0.86g，4.87mmol)。将混合物在120℃下加热18小时。将其冷却并加入H2O(20mL)。过滤分离白色固体沉淀，并真空干燥。得到0.71g的所需化合物(99％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝3.62分钟；m/z＝313(MH+)。
b)6-氯-2-[3-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
在Ar-大气下，将上部分获得的化合物(0.71g，2.30mmol)，POCl3(5.5mL)和N，N-二甲基苯胺(0.70mL)在烧瓶中混合。混合物回流1小时。将其冷却，在0℃下，将该混合物倒入水中。加入乙酸钠直至pH＝4。过滤分离沉淀的白色固体并在真空加热器中干燥。获得0.46g的所需化合物(61％收率)。
LC-MS(方法2)：tR＝2.13分钟；m/z＝331(MH+)。
c)6-氯-2-[3-(4-吗啉代)苯基]氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例1中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得0.41g的所需化合物(71％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.34分钟；m/z＝415(MH+)。
d)6-[6-[4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-2-[3-(4-吗啉代)苯基]氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例1的a部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得所需的化合物(50％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.67分钟；m/z＝656(MH+)。
e)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物(8％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝5.52分钟；m/z＝472(MH+)。
根据与实施例4中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得这些化合物：
实施例 化合物名称   步骤a)的试剂 步骤b)的试剂   HPLC法   tR(分钟) m/z
4a   2-(3-乙氧基苯基)氨基-6-(3-吡啶基)-9H-嘌呤 (3-甲氧基苯基)胺 3-吡啶基硼酸 1 6.48 333
4b   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-苯基氨基-9H-嘌呤 苯胺 参考例3 1 5.51 387
4c   2-(3-甲氧基苯基)氨基-6-(4-三氟甲基苯基)-9H-嘌呤 (3-甲氧基苯基)胺 4-三氟甲基苯基硼酸 4 3.60 386
4d   6-(3-甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)氨基-9H-嘌呤   (3-甲氧基苯基)胺   3-甲氧基苯基硼酸   4   3.05   348
4e   6-[4-(哌嗪-1-磺酰)苯基]-2-苯基氨基-9H-嘌呤 苯胺 参考例6 1 6.43 436
4f   6-(3-甲氧基苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   3-甲氧基苯基硼酸   4   2.32   403
4g   6-(5-溴-2-氟苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   5-溴-2-氟苯基硼酸 1 7.15 471
4h   6-(1H-吲哚-5-基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 5-吲哚基硼酸 4 2.00 412
4i   6-(3-氯苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3-氯苯基硼酸 4 2.78 407
4j   6-(3-乙酰基苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   3-乙酰基苯基硼酸 4 2.25 415
4k   6-(3-氰基苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3-氰基苯基硼酸 4 2.38 398
4l   2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-6-(噻吩-3-基)-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3-噻吩硼酸 4 2.18 379
4m   6-[4-(N-乙酰基)氨基苯基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺   6-[4-(N-乙酰基)氨基苯基]硼酸 4 1.82 430
4n   6-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   3-氯-4-氟苯基硼酸   4   2.93   425
4o   6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   5-氟-2-甲氧基苯基硼酸   4   2.02   421
4p   6-(2，5-二氟苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   2，5-二氟苯基硼酸   4   2.10   409
4q   6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   3-氟-4-甲氧基苯基硼酸   4   2.47   421
4r   6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-乙氧基苯基)氨基-9H-嘌呤 (3-乙氧基苯基)胺 参考例3 1 5.99 431
4s   6-(3-甲磺酰苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   3-甲磺酰苯基硼酸   4   2.02   451
4t   6-(2-氯-5-甲基苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   2-氯-5-甲基苯基硼酸   4   2.27   421
4u   6-[4-(N-异丁酰基)氨基苯基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4-(N-异丁酰基)氨基苯基硼酸 4 2.17 458
4v   6-[4-(N-苯甲酰基)氨基苯基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4-(N-苯甲酰基)氨基苯基硼酸 4 2.47 492
4w   6-(3-溴苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺   3-溴苯基硼酸   1   8.05   451
实施例5
2-(4-氨基磺酰苯基)氨基-6-[6-(哌啶-4-基)氨基吡啶-3-基]-9H-嘌呤
a)2-(4-叔丁基氨基磺酰苯基)氨基-6-(6-氟吡啶-3-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例1的b部分中所述类似的方法，但使用参考例2和4-叔丁基氨基磺酰苯胺，获得所需的化合物(90％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.86分钟；m/z＝526(MH+)。
b)2-(4-叔丁基氨基磺酰苯基)氨基-6-[6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基吡啶-3-基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例2的a部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物和4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶，获得所需的化合物(86％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.81分钟；m/z＝706(MH+)。
c)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物(31％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.28分钟；m/z＝466(MH+)。
根据与实施例5中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得这些化合物：
实施例 化合物名称   步骤a)的试剂   步骤b)的试剂 HPLC法   tR(分钟) m/z
5a   2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-6-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 吗啉 4 1.72 459
5b   2-[4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)苯基]氨基-6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤   [4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)苯基]胺 盐酸3-羟基哌啶 4 1.65 521
5c   2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-6-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 哌啶 4 1.80 457
5d   6-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3-羟基吡咯烷 4 1.40 459
5e   6-[6-(2-羟基乙基)氨基吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 2-氨基乙醇 4 1.32 433
5f   6-[6-(3-羟基丙基)氨基吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3-氨基丙醇 4 1.36 447
5g   6-[6-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3-二甲基氨基吡咯烷 4 1.25 486
5h   6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-苯氧基苯基)氨基-9H-嘌呤 3-苯氧基苯胺 3-羟基哌啶盐酸 4 2.48 480
5i   2-[4-(3-氨基哌啶-1-基)苯基]氨基-6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例8c 3-羟基哌啶盐酸 4 1.30 486
5j   6-[6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 3-叔丁氧基羰基氨基吡咯烷 4 1.15 458
5k   6-[6-(2-氨基乙基)氨基吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 乙二胺 4 1.14 432
5l   6-[6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 盐酸4-羟基哌啶 4 1.47 473
5m   6-[6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4-氨基甲基哌啶 4 1.25 486
5n   2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-6-[6-(吡咯烷-3-基甲基)氨基吡啶-3-基]-9H-嘌呤 [4-(4-吗啉代)苯基]胺   3-(氨基甲基)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷 4 1.19 472
5o   6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-甲氧基-5-三氟苯基)氨基-9H-嘌呤   3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺 盐酸3-羟基哌啶 4 2.42 486
5p   6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 N-甲基丙胺(1) 5 1.79 404
5q   2-[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基-6-[6-(N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 3-(2-羟基乙基)苯胺(2) N-甲基丙胺 5 2.03 404
5r   2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-[6-(3-(S)-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 盐酸(S)-3-羟基哌啶 1 5.15 467
5s   2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-[6-(3-(R)-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 盐酸(R)-3-羟基哌啶 1 5.14 467
5t   6-[6-(3-乙酰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-9H-嘌呤 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 盐酸3-乙酰基哌啶 1 6.10 493
5u   6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺(3) N-甲基丙胺 5 2.16 445
5v   2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 N-甲基丙胺 5 2.01 458
5w   2-[4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基]氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例8 N-甲基丙胺 5 2.03 460
5x   6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(哌啶-3-基)苯基]氨基-9H-嘌呤   N-叔丁氧基羰基-3-(4-氨基苯基)哌啶 N-甲基丙胺 5 1.78 443
5y   2-[(4-羟基乙基)苯基]氨基-6-[6-(N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 4-(2-羟基乙基)苯胺 N-甲基丙胺 5 1.97 404
5z   2-[4-(N-二乙基氨基)苯基]氨基-6-(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 N，N-二乙基-1，4-苯基二胺 N-甲基丙胺 5 2.7 431
5aa   6-(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-2-[(3-吡咯烷基-1-基甲基)苯基]氨基-9H-嘌呤   3-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺 N-甲基丙胺 5 2.1 443
5ab   2-(3-异丁酰氨基苯基)氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 N-(3-氨基苯基)异丁酰胺 N-甲基丙胺 5 2.21 445
5ac   2-[4-(2-羟基乙基)氨基磺酰苯基]氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例7 N-甲基丙胺 5 1.84 483
5ad   6-[6-(3-(R)-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 (R)-3-羟基哌啶盐酸 5 1.65 473
5ae   6-[6-(3-(S)-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-吗啉代)苯基]胺 (S)-3-羟基哌啶盐酸 5 1.65 473
5af   2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-6-[6-(2-(R)-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤   [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 (R)-2-甲基吡咯烷 5 1.99 470
5ag   2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-6-[6-(2-(S)-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤   [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 (S)-2-甲基吡咯烷 5 1.99 470
5ah   2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-6-[6-(2-(S)-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 (S)-2-甲基哌啶 5 2.22 484
5ai   2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-6-[6-(2-(R)-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 (R)-2-甲基哌啶 5 2.22 484
5aj   6-(6-N-二甲基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 N，N-二甲胺 5 1.68 430
5ak   6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基氨基吡啶-3-基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 N-(2-甲氧基乙基)甲胺 5 1.72 475
5al   2-[(4-羟基乙基)苯基]氨基-6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基氨基吡啶-3-基]-9H-嘌呤 4-(2-羟基乙基)苯胺   N-(2-甲氧基乙基)甲胺 5 1.68 420
5am   2-[(3-羟基乙基)苯基]氨基-6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基氨基吡啶-3-基]-9H-嘌呤 3-(2-羟基乙基)苯胺   N-(2-甲氧基乙基)甲胺 5 1.74 421
5an   6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基氨基吡啶-3-基]-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基-9H-嘌呤 4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺 N-(2-甲氧基乙基)甲胺 5 1.60 457
5ao   6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基氨基吡啶-3-基]-2-[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤   [4-(哌嗪-1-基)苯基]胺   N-(2-甲氧基乙基)甲胺 5 1.42 460
5ap   2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)]苯基氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例12 N-甲基丙胺 5 2.18 433
5aq   2[4-(cis-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例8f(3) N-甲基丙胺 5 1.85 472
5ar   2-(N-甲基-3-乙酰基氨基苯基)氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例13(3) N-甲基丙胺 5 2.04 431
5as   2-(N-甲基-3-异丁酰氨基苯基)氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例13a(3) N-甲基丙胺 5 2.25 457
5at   2-(N-甲基-3-环丙基羰基氨基苯基)氨基-6-[(6-N-甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例13b(3) N-甲基丙胺 5 2.31 459
(1)在脱保护步骤5c中加入甲醇改善溶解性
(2)使用碳酸铯代替NaOtBu。
(3)使用两倍当量的K2CO3代替NaOtBu，使用0.1倍当量的X-Phos代替BINAP，使用叔丁醇代替甲苯。
实施例6
2-(4-氨基磺酰苯基)氨基-6-(6-羟基吡啶-3-基)-9H-嘌呤
在Ar-大气下，将实施例5的a部分获得的化合物(70mg，0.13mmol)和4M二噁烷/HCl(g)(5mL)的混合物与二噁烷(4mL)在烧瓶中混合。反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩至干燥。用饱和NaHCO3水溶液洗涤残留物，并用EtOAc萃取3次。分离各相并用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。通过HPLC精制所得到的粗产品，得到11mg的本实施例的标题化合物(21％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝3.93分钟；m/z＝384(MH+)。
实施例7
2-(4-氨基羰基苯基)氨基-6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤
a)6-[6-[4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-2-(4-乙氧基羰基苯基)氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例1的b部分中所述类似的方法，但使用4-氨基苯甲酸乙酯代替[4-(4-吗啉代)苯基]胺，获得所需的化合物(34％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝10.54分钟；m/z＝643(MH+)。
b)6-[6-[4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-2-(4-羧基苯基)氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向上部分获得的化合物(93mg，0.14mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入KOH(54mg，0.96mmol)的H2O(2mL)溶液。反应混合物在90℃下搅拌72小时。将其冷却至室温。用H2O洗涤残留物，并EtOA用萃取。将水层冷却至0℃，加入1N HCl调节pH＝4，并用EtOAc萃取3次。用无水MgSO4干燥合并的有机相并浓缩至干燥，得到60mg(67％收率)的所需化合物。
LC-MS(方法2)：tR＝2.27分钟；m/z＝615(MH+)。
c)2-(4-氨基羰基苯基)氨基-6-[6-[4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在Ar-大气下，向上部分获得的化合物(60mg，0.09mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入EDC.HCl(23mg，0.10mmol)，HOBT(13mg，0.09mmol)，NMM(43μL，0.36mmol)，最后加入30％NH3水溶液(43μL，0.97mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩至干燥。在EtOAc/H2O(1∶1)中稀释所得到的残留物，分离各相并用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到46mg的所需化合物(76％收率)。
LC-MS(方法2)：tR＝2.69分钟；m/z＝614(MH+).699/64
d)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物(53％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.22分钟；m/z＝430(MH+)。
实施例8
6-[3-(N-异丁基-N-乙酰基氨基)苯基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
a)N-异丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
在Ar-大气下，向3-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(250mg，1.14mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入异丁醛(103μL，1.14mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。将所得到的混合物冷却至0℃并加入硼氢化三乙酰氧基钠(483mg，2.28mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜并用EtOAc稀释。用0.2M NaHCO3处理。分离各相并水相用EtOAc萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到280mg的标题化合物(89％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝6.32分钟；m/z＝276(MH+)。
b)2-氯-6-[3-(N-异丁基氨基)苯基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但是使用上部分获得的化合物代替2-氟-5-吡啶基硼酸，获得所需的化合物(63％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝10.55分钟；m/z＝386(MH+)。
c)2-氯-6-[3-(N-异丁基-N-乙酰基氨基)苯基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在Ar-大气下，向上部分获得的化合物(57mg，0.14mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入乙酰基氯(16μL，0.22mmol)和DIEA(77μL，0.45mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜并浓缩至干燥。在EtOAc/H2O(1∶1)的混合物中稀释所得到的残留物，分离各相并用EtOAc萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的EtOAc/MeOH混合物作为洗脱液，得到30mg的所需化合物(47％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.52分钟；m/z＝428(MH+)。
d)6-[3-(N-异丁基-N-乙酰基氨基)苯基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例1的b部分中所述类似的方法，但由上部分获得的化合物开始，获得所需的化合物(25％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝9.18分钟；m/z＝570(MH+)。
e)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物(11％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝7.03分钟；m/z＝486(MH+)。
实施例9
2-(3-氨基苯基)氨基-6-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤
a)6-{6-[4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-(3-硝基苯基)氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例1的b部分中所述类似的方法，但使用3-硝基苯胺代替[4-(4-吗啉代)苯基]胺，获得所需的化合物(56％收率)。
LC-MS(方法2)：tR＝3.45分钟；m/z＝616(MH+)。
b)2-(3-氨基苯基)氨基-6-{6-[4-(叔丁氧基羰基)氨基哌啶-1-基]吡啶-3-基}-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例7的b部分中所述类似的方法，但由上部分获得的化合物开始，获得所需的化合物(59％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝8.82分钟；m/z＝586(MH+)。
c)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物(31％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝4.54分钟；m/z＝402(MH+)。
实施例10
2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-6-[6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤
a)2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-6-[6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基]吡啶-3-基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例2的a部分中所述类似的方法，但使用实施例5a的a部分获得的化合物和3-氨基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶，获得0.027g的所需化合物(20％收率)。
b)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物。在该情况下，所得到的粗产品在代替硅胶的SCX-2柱上进行色谱处理，使用极性增强的MeOH-NH3(MeOH)混合物作为洗脱液.获得本实施例的标题化合物(88％收率)。
LC-MS(方法4)：tR＝1.28分钟；m/z＝472(MH+)。
根据与实施例10中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得这些化合物：
Figure A20088000298901111
10h   6-[6-(N-二乙基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-二乙胺 4 1.64 445
10i   6-[6-(N-苄基甲基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-苄基甲胺 4 2.19 493
10j   6-[6-[(2-羟基-2-苯基乙基)甲基氨基]吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇 4 1.90 523
10k   6-[6-(N-异丁基甲基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-异丁基甲胺 4 1.88 459
10l   6-[6-(N-丁基乙基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-丁基乙胺 4 2.03 473
10m   6-[6-((2-羟基乙基)丙基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   2-(丙基氨基)乙醇 4 1.61 475
10n   6-[6-(2-甲氧基乙基)甲基氨基吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   N-(2-甲氧基乙基)甲胺 4 1.55 461
10o   6-[6-(2-羟基丙基)甲基氨基吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 1-(甲基氨基)丙-2-醇 4 1.43 461
10p   6-[6-(N-乙基丙基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-乙基丙胺 4 1.83 459
10q   6-[6-[N-甲基-(丙-2-炔基)氨基]吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-甲基炔丙基胺 4 1.94 441
10r   6-[6-(N-甲基氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤   盐酸N-甲胺   4   1.38   403
实施例11
6-[6-(3-甲基氨基羰基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
a)6-[6-(3-羧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
根据与实施例7的b部分中所述类似的方法，但使用实施例10d中获得的化合物，获得一定量的标题化合物。
b)标题化合物
根据与实施例7的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物和代替30％NH3水溶液的盐酸N-甲胺，获得本实施例的标题化合物(20％收率)。
LC-MS(方法4)：tR＝1.37分钟；m/z＝500(MH+)。
实施例12
2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-{4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯基}-9H-嘌呤
a)2-氯-6-{4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯基}-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但使用参考例4a中获得的化合物代替2-氟-5-吡啶基硼酸，获得所需的化合物(39％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.47分钟；m/z＝428(MH+)。
b)2-[3-(N-叔丁基)氨基磺酰基苯基]氨基-6-{4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯基}-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在Ar-大气和室温下，向上部分获得的化合物(150mg，0.351mmol)的叔丁醇(4mL)溶液中加入碳酸钾(106mg，0.768mmol)，X-Phos(17mg，0.036mmol)，Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)和3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺(160mg，0.701mmol)。在Ar-大气下净化该混合物，并在100℃下加热过夜。通过
Figure A20088000298901141
塞过滤反应粗产物，用甲醇洗涤并蒸发至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/ErOAc混合物作为洗脱液，得到99mg的所需化合物(46％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.53分钟；m/z＝620(MH+)
c)标题化合物
在Ar-大气下，将上部分获得的化合物(60mg，0.097mmol)和THF/6N HCl(aq)(3mL)的混合物在回流温度下搅拌4小时。然后将该混合物浓缩至干燥，残留物分级，并将该混合物浓缩至干燥。将残留物在0.2N NaHCO3和CH2Cl之间分配。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3/MeOH/NH3混合物作为洗脱液，得到22mg的所需化合物(48％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝5.83分钟；m/z＝480(MH+)。
根据与实施例12中所述类似的方法，但使用相应的起始物质，获得下列化合物：
实施例 化合物名称 a)步骤试剂 b)步骤试剂   HPLC法   tR(分钟) m/z
12a   2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-(3-甲基硫烷基)苯基-9H-嘌呤 3-(甲基硫烷基)苯基硼酸 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 5 1.84 413
实施例13
2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-9H-嘌呤
在Ar-大气下，向实施例12a的化合物(50mg，0.121mmol)的4mL的1∶1乙酸和甲醇混合物溶液中加入0.04mL的30％H2O2，所得到的混合物在室温下搅拌过夜。所得到的粗产品蒸发至干燥并在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3/MeOH/NH3混合物作为洗脱液，得到21mg的所需化合物(41％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝1.27分钟；m/z＝429(MH+)。
根据与实施例13中所述类似的方法，但使用相应的起始物质，获得下列化合物：
实施例 化合物名称 起始物质 HPLC法   tR(分钟) m/z
13a   2-(3-乙酰基氨基苯基)氨基-6-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-9H-嘌呤   实施例1ch 5 1.37 407
实施例14
2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-[4-(乙基氨基羰氧基)苯基]-9H-嘌呤
a)2-氯-6-(4-羟基苯基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但使用4-羟基苯基硼酸代替2-氟-5-吡啶基硼酸，获得所需的化合物(21％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.11分钟；m/z＝329(MH-)。
b)2-氯-6-(4-乙基氨基羰氧基)苯基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
将上部分获得的化合物(125mg，0.378mmol)，异氰酸乙酯(0.030mL，0.380mmol)和3mL的DMF的混合物在80℃下搅拌过夜。所得溶液蒸发至干燥并在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物作为洗脱液，得到33mg的所需化合物(22％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.36分钟；m/z＝402(MH+)
c)2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-(4-乙基氨基羰氧基)苯基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例12的b部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物并用3-氨基苯磺酰胺代替3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺，获得所需的化合物。
LC-MS(方法5)：tR＝1.40分钟；m/z＝538(MH+)。
d)标题化合物
在Ar-大气下，将上部分获得的化合物(68mg，0.126mmol)，4M二噁烷/HCl(g)(5mL)和1mL的甲醇的混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩至干燥，所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的EtOAc/MeOH混合物作为洗脱液，得到27mg的所需化合物(47％收率)。
LC-MS(方法1)：tR＝3.83分钟；m/z＝454(MH+)。
根据与实施例14中所述类似的方法，但使用相应的起始物质，获得下列化合物：
实施例 化合物名称   步骤a)的试剂   的试剂步骤c) HPLC法   tR(分钟) m/z
14a   2-[3-氨基磺酰苯基]氨基-6-[4-(乙基氨基羰基氨基)苯基]-9H-嘌呤 4-氨基苯基硼酸   3-氨基苯磺酰胺 5 1.43 453
实施例15
2-[3-(氨基磺酰)苯基]氨基-6-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-9H-嘌呤
a)6-(4-氨基苯基)-2-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺代替2-氟-5-吡啶基硼酸，获得所需的化合物(33％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.15分钟；m/z＝330(MH+)。
b)2-氯-6-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向上部分获得的化合物(170mg，0.52mmol)，催化量的DMAP、二异丙基乙胺(0.181mL，1.04mmol)和4mL二氯甲烷中加入甲磺酰氯(40.3μL，0.52mmol)，将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。所得到的溶液在H2O和二氯甲烷之间分配，用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。将所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的EtOAc/MeOH混合物作为洗脱液，得到14mg的所需化合物(7％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.07分钟；m/z＝408(MH+)
c)2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例12的b部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物并用3-氨基苯磺酰胺代替3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺，获得所需的化合物.
LC-MS(方法5)：tR＝1.78分钟；m/z＝544(MH+)。
d)标题化合物
根据与实施例14的d部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物(26％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝1.28分钟；m/z＝460(MH+)。
根据与实施例15中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得这些化合物：
  实施例 化合物名称 步骤a)的试剂   步骤b)的试剂   的试剂步骤c) HPLC法   tR(分钟) m/z
15a   2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-[4-(N-异丁酰氨基)苯基]-9H-嘌呤   4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺 异丁酰氯氯 3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺 5 1.58 452
15b   6-[4-(N-甲基丙酰氨基)苯基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺 丙酰氯 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4 2.13 458
15c   6-[4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺 甲磺酰氯 [4-(4-吗啉代)苯基]胺 4 2.15 480
15d   2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-6-[4-(N-甲基丙酰氨基)苯基]-9H-嘌呤   N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1) 丙酰氯 [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 4 1.64 471
15e   6-[4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤   N-叔丁氧基羰基-N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1) 甲磺酰氯 [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 4 1.63 493
(1)在步骤a后进行步骤d
实施例16
6-[6-(N-甲基甲磺酰氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
a)6-[6-(N-甲基甲磺酰氨基)吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例15的b部分中所述类似的方法，但使用在实施例10r的b部分中获得的化合物，获得所需的化合物。
b)标题化合物
根据与实施例14的d部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物.
LC-MS(方法4)：tR＝2.15分钟；m/z＝481(MH+)。
实施例17
2-[3-(N-乙酰基)氨基磺酰苯基]氨基-6-[6-(甲基丙基氨基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤
在室温下，将实施例2r的化合物(115mg，0.26mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)，乙酸酐(0.025mL，0.26mmol)和吡啶(4mL)的混合物搅拌过夜。将所得到的溶液蒸发至干燥并在硅胶上进行色谱处理使用极性增强的CHCl3/MeOH/NH3混合物作为洗脱液，得到17mg的所需化合物(13％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝1.49分钟；m/z＝481(MH+)。
实施例18
2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤
a)6-[6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]-2-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在室温下，将在实施例2a的a部分中获得的化合物(1.84g，4.42mmol)，咪唑(752mg，11.05mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯和DMF(50mL)的混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(250mL)稀释所得到的溶液，并在H2O和二氯甲烷之间分配。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥。所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的EtOAc/MeOH1混合物作为洗脱液，得到定量收率的所需化合物.
b)6-[6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]-2-(3-叔丁基氨基磺酰苯基)氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例12的b部中所述类似的方法分，但是使用上部分获得的化合物代替2-氯-6-{4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯基}-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤，得到标题化合物。
c)2-(3-叔丁基氨基磺酰苯基)氨基-6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向上部分获得的化合物(136mg，0.19mmol)和3.8mL的THF的溶液中加入水合氟化四丁基铵(148mg，056mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，将所得到的混悬液蒸发至干燥，并在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3/MeOH/NH3混合物作为洗脱液，得到82mg的所需化合物(72％收率)。
d)标题化合物
根据与实施例12的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，得到标题化合物
LC-MS(方法4)：tR＝1.45分钟；m/z＝467(MH+)。
根据与实施例18中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得这些化合物：
实施例 化合物名称 步骤b)的试剂   HPLC法 tR(分钟) m/z
18a   6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-2-(3-甲基氨基磺酰苯)氨基-9H-嘌呤 3-氨基-N-甲基苯磺酰胺 4 1.61 481
18b   2-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)苯基]氨基-6-[6-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤 参考例8a 4 1.19 472
实施例19
6-(6-丁氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
a)6-(6-丁氧基吡啶-3-基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在160℃下，将在实施例5a的a部分中获得的化合物(100mg，0.21mmol)和叔丁氧基钾(56mg，0.5mmol)的n-BuOH(2mL)溶液在monomode微波中照射10分钟(160W)。将所得到的粗产品蒸发至干燥，并在H2O和二氯甲烷之间分配。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥和所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3/MeOH/NH3混合物作为洗脱液，得到54mg的所需化合物.
b)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物。
LC-MS(方法4)：tR＝2.97分钟；m/z＝446(MH+)。
根据与实施例19中所述类似的方法，但使用相应的起始物质，获得下列化合物：
实施例 化合物名称   步骤b)的试剂 HPLC法   tR(分钟) m/z
19a   6-[6-(2-羟基)乙氧基吡啶-3-基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤 乙二醇 4 1.70 434
实施例20
2-(3-氨基磺酰基苯基)氨基-6-(2-羧基吡咯-4-基)-9H-嘌呤
a)2-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-6-[2-(甲氧基羰基)-1-(4-甲苯酰基)磺酰-吡咯-4-基]-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但使用在参考例11中获得的化合物代替2-氟-5-吡啶基硼酸，使用极性增强的K2CO3代替Na2CO3，获得所需的化合物(60％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝3.02分钟；m/z＝516(MH+)。
b)2-(3-氨基磺酰)苯基氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-6-[1-(4-甲苯甲酰基)磺酰-2-(甲氧基羰基)吡咯-4-基]-9H-嘌呤
根据与实施例12的b部分中所述类似的方法，但是使用上部分获得的化合物代替2-氯-6-{4-[3-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯基}-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤并用3-氨基苯磺酰胺代替3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺，获得所需的化合物(72％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.60分钟；m/z＝652(MH+)。
c)标题化合物
将上部分获得的化合物(0.54g，0.83mmol)的30mL甲醇溶液和25mL 1N NaOH在80℃下加热2小时。滴加6N HCl溶液直至酸性pH，用乙酸乙酯萃取该溶液3次。用Na2SO4干燥有机层并蒸发至干燥。在硅胶上过滤这样得到的粗产品，使用CHCl3/MeOH/乙酸/DMF混合物作为洗脱液，蒸发该溶液并干燥，得到标题化合物(17％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝0.82分钟；m/z＝400(MH+)。
实施例21
2-(3-氨基苯基)氨基-6-(3-甲磺酰)苯基-9H-嘌呤
a)2-(3-氨基苯基)氨基-6-(3-甲磺酰)苯基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例7的b部分中所述类似的方法，但使用在1cu的b部分中获得的化合物，获得一定收率的所需的化合物。
b)标题化合物
根据与实施例1的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，获得本实施例的标题化合物(5％收率)。
LC-MS(方法4)：tR＝1.82分钟；m/z＝381(MH+)。
实施例22
6-(3-甲基硫烷基苯基)-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9H-嘌呤
a)2-氯-6-[(3-甲基硫烷基)苯基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但使用3-(甲基硫烷基)苯基硼酸代替2-氟-5-吡啶基硼酸，获得所需的化合物(72％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.18分钟；m/z＝419(MH+)。
b)2-氯-6-[(3-甲基亚磺酰基)苯基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向在上部分中获得的化合物的二氯甲烷(2mL)溶液中加入197mg的间氯过苯甲酸(77％)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。在硅胶上纯化这样得到的粗产品，使用极性增强的己烷/EtOAc混合物，得到195mg的标题化合物(70％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝1.95分钟；m/z＝377(MH+)。
c)6-[(3-甲基亚磺酰基)苯基]-2-[4-(4-吗啉代)苯基]氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
在室温下，向上部分获得的化合物(97mg，0.258mmol)的叔丁醇(5mL)溶液中加入K2CO3(157mg，0.567mmol)，X-Phos(25mg，0.0258mmol)，Pd2(dba)3(24mg，0.0129mmol)和[4-(4-吗啉代)苯基]胺(184mg，1.034mmol)，并在Ar-大气和90℃下，将该混合物搅拌过夜。在
Figure A20088000298901241
上过滤所得到的粗产品并浓缩至干燥。
LC-MS(方法5)：tR＝1.99分钟；m/z＝519(MH+)。
d)标题化合物
在Ar-大气和室温下，将上一部分所得到的粗产品(0.258mmol)和4M二噁烷/HCl(g)(3mL)的混合物搅拌过夜。浓缩溶剂并将所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3/MeOH/NH3混合物作为洗脱液，得到所需的化合物(7％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.18分钟；m/z＝419(MH+)。
实施例23
2-(3-氨基磺酰)苯基氨基-6-(4-吡唑基)-9H-嘌呤
a)2-氯-6-(1-叔丁氧基羰基吡唑-4-基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但使用2-(1-叔丁氧基羰基)吡唑-4-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷代替2-氟-5-吡啶基硼酸，获得所需的化合物。
LC-MS(方法5)：tR＝1.70分钟；m/z＝303(MH-)。
b)2-[(3-氨基磺酰)苯基]氨基-6-(4-吡唑基)-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与实施例22的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，并用3-氨基苯磺酰胺代替[4-(4-吗啉代)苯基]胺，获得所需的化合物。
LC-MS(方法1)：tR＝5.63分钟；m/z＝441(MH+)。
c)标题化合物
将在上一部分中获得的化合物与Dowex 50w x 8(440mg)在甲醇(4mL)和DMSO(1mL)中混合，将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该混悬液，并用NH4OH/MeOH(25％)和甲醇洗涤。蒸发溶剂得到所需的产物。
LC-MS(方法1)：tR＝4.01分钟；m/z＝357(MH+)。
根据与实施例23中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得下列化合物：
实施例 化合物名称   步骤a)的试剂   步骤b)的试剂 HPLC法   tR(分钟) m/z
23a 2-[(3-氨基磺酰)苯基]氨基-6-(1-甲基-4-吡唑基)-9H-嘌呤   1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 3-氨基苯磺酰胺 5 1.18 371
23b   2-[(3-氨基磺酰)苯基]氨基-6-(3-呋喃基)-9H-嘌呤 3-呋喃硼酸   3-氨基苯磺酰胺   5   5.38   357
23c   2-[(3-氨基磺酰)苯基]氨基-6-(3-吡咯基)-9H-嘌呤   1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸 3-氨基苯磺酰胺 5 1.18 356
实施例24
6-[1-(氨基羰基二甲基甲基)吡唑-4-基]-2-(3-氨基磺酰)苯基氨基-9H-嘌呤
a)2-氯-6-[1-(乙氧基羰基二甲基甲基)吡唑-4-基]-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向冷却至0℃的在实施例23的a部分中获得的化合物的DMF(16mL)溶液中加入171mg(3.938mmol)的NaH和乙基-2-溴异丁酸酯(0.442mL，2.953mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。用叔丁基甲基醚(100mL)，水(20mL)和NH4Cl饱和溶液(5mL)的混合物稀释所得到的混悬液。分离两相，并用叔丁基甲基醚萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩至干燥，得到所需的产物。
b)6-[1-(羧基二甲基甲基)吡唑-4-基]-2-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向378mg的在上一部分中获得的化合物的THF(2mL)溶液中加入LiOH·H2O(75mg)的2mL水溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜。冷却粗产品至0℃并加入2mL HCl 1N，2.5mL的水和50mL的EtOAc。分离各相，用EtOAc萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩至干燥，得到347mg的所需产物。
LC-MS(方法5)：tR＝1.41分钟；m/z＝391(MH+)。
c)6-[1-(氨基羰基二甲基甲基)吡唑-4-基]-2-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
将上一部分获得的产物(144mg，0.346mmol)和CDI(100mg，0.554mmol)的混合物的8mL DMF溶液在室温下搅拌3小时。然后加入三乙胺(0.217mL，1.55mmol)和氯化铵(56mg，1.04mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。在EtOAc中稀释所得到的混悬液，并用1N HCl，水，1N NaOH和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相并浓缩至干燥，得到112mg的所需产物。
LC-MS(方法5)：tR＝1.82分钟；m/z＝390(MH+)。
d)6-[1-(氨基羰基二甲基甲基)吡唑-4-基]-2-(3-氨基磺酰)苯基氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与22的c部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，并用3-氨基苯磺酰胺代替[4-(4-吗啉代)苯基]胺，获得所需的化合物.
LC-MS(方法5)：tR＝1.66分钟；m/z＝526(MH+)。
e)标题化合物
将上部分获得的化合物和4M二噁烷/HCl(g)(2mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该混悬液浓缩至干燥，并将所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3/MeOH混合物作为洗脱液，得到所需化合物。
LC-MS(方法5)：tR＝1.24分钟；m/z＝442(MH+)。
根据与实施例24中所述类似的方法，但在各种情况下使用相应的起始物质，获得下列化合物：
实施例 化合物名称 的试剂步骤d) HPLC法   tR(分钟) m/z
24a   6-[1-(氨基羰基di甲基甲基)吡唑-4-基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基-9H-嘌呤 [4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺 5 1.32 461
实施例25
2-(3-氨基磺酰)苯基氨基-6-[3-(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基苯基]-9H-嘌呤
a)6-(3-羧基)苯基-2-氯-6-(3-羧基)苯基-9-(四氢吡喃-2-基)-9H-嘌呤
根据与参考例2中所述类似的方法，但使用3-羧基苯基硼酸代替2-氟-5-吡啶基硼酸，获得所需的化合物(90％收率)。
b)2-氯-9-(四氢吡喃-2-基)-6-[3-(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基苯基]-9H-嘌呤
在室温下将上部分获得的化合物(420mg，1.17mmol)，DIEA(0.92mL，5.26mmol)，盐酸2，2，2-三氟乙胺(476mg，3.51mmol)和HBTU(533mg，1.40mmol)的混合物在30mL DMF中搅拌过夜。将该混合物蒸发至干燥并在硅胶上进行色谱处理使用极性增强的己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液，得到所需化合物(26％)。
LC-MS(方法5)：tR＝2.46分钟；m/z＝440(MH+)。
c)2-(3-氨基磺酰)苯基氨基-9-(四氢吡喃-2-基)-6-[3-(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基苯基]-9H-嘌呤
根据与12的b部分中所述类似的方法，但使用上部分获得的化合物，并用3-氨基苯磺酰胺代替3-氨基-N-叔丁基苯磺酰胺，获得所需的化合物.
LC-MS(方法5)：tR＝2.14分钟；m/z＝576(MH+)。
d)标题化合物
在Ar-大气和室温下将上部分获得的化合物(0.305mmol)和4M二噁烷/HCl(g)(5.2mL)的混合物搅拌过夜。将该溶液浓缩至干燥并将所得到的粗产品在硅胶上进行色谱处理，使用极性增强的CHCl3/MeOH/NH3混合物作为洗脱液，得到77mg的所需化合物(51％收率)。
LC-MS(方法5)：tR＝1.71分钟；m/z＝492(MH+)。
实施例26
2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-(2-甲基氨基羰基吡咯-4-基)-9H-嘌呤
室温下，将在实施例20中获得的化合物(20mg，0.041mmol)，HBTU(19mg，0.050mmol)和甲胺溶液2.0M在THF(0.1mL，0.207mmol)中的混合物在1mL的DMF中搅拌过夜。蒸发所得到的混合物至干燥并用制备型HPLC纯化。得到标题化合物(3％)。
LC-MS(方法5)：tR＝1.71分钟；m/z＝492(MH+)。
根据与实施例26中所述类似的方法，但使用相应的起始物质，获得下列化合物：
实施例 化合物名称 试剂 HPLC法   tR(分钟) m/z
26a   2-(3-氨基磺酰苯基)氨基-6-(2-乙基氨基羰基吡咯-4-基)-9H-嘌呤   乙胺(2.0M inTHF) 5 1.35 427
实施例27
生物学鉴定1：JAK3激酶的抑制
在50μL的最终体积中，用在HEPES缓冲液(60mM，pH 7.5)中的4μg/mL的人JAK3 781-1124、1μg/mL的Poly-L-Ala、L-Glu、L-Lys、L-Tyr和ATP(0.2μM，约2×105cpm的γ33P-ATP)培养溶于10％DMSO的5μL的受试产品(最终浓度，0.001-10μM)，其中所述缓冲液含有Mg2+氯(3mM)，Mn2+氯(3mM)，原矾酸钠(3μM)和二硫苏糖醇(1.2mM)。通过加入Mg2+[γ33P-ATP]开始反应。在室温下培养50分钟后，通过加入50μL的2％磷酸溶液停止反应。真空过滤反应混合物，并用150mM磷酸溶液洗涤3次。加入200μL的液体闪烁液，然后将其干燥和计数。
在该测定中，所有实施例的化合物在10μM下显示了对JAK3活性超过50％的抑制。
实施例28
生物学鉴定2：迟发型超敏反应应答(DTH)
基本上如所Kudlacz E.等人所述，进行该测定，见上文。
雄性C57BL/6J小鼠接受在体积为0.2mL的无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的1×105羊红血细胞的i.v.注射。4天后，致敏小鼠从左足垫接受在体积为30μL的无菌PBS中的1×108羊红血细胞的注射。24小时后，处死动物，除下它们的足垫并称重。通过左足垫的重量(实验)减去右足垫的重量(基准)来计算DTH肿胀应答。在DTH应答的致敏和激发阶段每天一次p.o.施用受试化合物或载体(在水中的0.2％羧甲基纤维素和1％吐温80)。
当口服时，实施例1cc，1cr，1ct，5u，10h和10p的化合物在该测定中是有活性的。

Claims (48)

1.式I的化合物：
其中：
R1表示通过C原子与NH相连的苯基或5-或6-元芳香杂环，它们各自可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R1可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，并且其中R1可以任选被一个或多个R3取代；
R2表示通过C原子与嘌呤环相连的苯基或5-或6-元芳香杂环，它们各自可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化形成CO、SO或SO2基，并且其中R2可以任选被一个或多个R4取代；
R3和R4独立地表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、-CN、-NO2、-COR6、-CO2R6、-CONR6R6、-OR6、-OCOR5、-OCONR5R5、-OCO2R5、-SR6、-SO2R5、-SOR5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6-NR7CONR6R6、-NR7CO2R5、-NR7SO2R5、-C(＝N-OH)R5或Cy1，其中C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1可以任选被一个或多个R9取代；
R5表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或Cy2，其中C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基可以任选被一个或多个R10取代，Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R6表示氢或R5；
R7表示氢或C1-4烷基；
R8表示卤素、-CN、-NO2、-COR13、-CO2R13、-CONR13R13、-OR13、-OCOR12、-OCONR12R12、-OCO2R12、-SR13、-SO2R12、-SOR12、-SO2NR13R13、-SO2NR7COR12、-NR13R13、-NR7COR13、-NR7CONR13R13、-NR7CO2R12、-NR7SO2R12、-C(＝N-OH)R12或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R9表示可以任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基，或R9表示如R14所述的任何含义；
R10表示卤素、-CN、-NO2、-COR16、-CO2R16、-CONR16R16、-OR16、-OCOR15、-OCONR15R15、-OCO2R15、-SR16、-SO2R15、-SOR15、-SO2NR16R16、-SO2NR7COR15、-NR16R16、-NR7COR16、-NR7CONR16R16、-NR7CO2R15、-NR7SO2R15、-C(＝N-OH)R15或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R11表示C1-4烷基、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或如R14所述的任何含义；
R12表示C1-4烷基、卤素C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy3-C1-4烷基或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R13表示氢或R12；
R14表示卤素、-CN、-NO2、-COR18、-CO2R18、-CONR18R18、-OR18、-OCOR17、-OCONR17R17、-OCO2R17、-SR18、-SO2R17、-SOR17、-SO2NR18R18、-SO2NR7COR17、-NR18R18，-NR7COR18、-NR7CONR18R18、-NR7CO2R17、-NR7SO2R17或-C(＝N-OH)R17；
R15表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或Cy2，其中Cy2可以任选被一个或多个R11取代；
R16表示氢或R15；
R17表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基；
R18表示氢或R17；
或者在同一N原子上的两个R17基或两个R18基可以与该N原子完全连接成饱和的5-或6-元环，该环可以还包含1个或2个选自N、S和O的杂原子并且可以任选被一个或多个C1-4烷基取代；
Cy1和Cy2独立地表示可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香的3-到7-元单环或8-到12-元双碳环，其可以任选包含1到4个选自N、S和O的杂原子，其中所述环可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，并且其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基；
Cy3表示选自(a)-(c)的环：
Figure A2008800029890004C1
R19表示氢或C1-4烷基，
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示被一个或多个R3取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1表示被一个或两个R3取代的苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中基团R3位于该苯环的3、4和/或5位。
5.根据权利要求1到4任一的化合物，其中每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、-CN、-OR6、-SO2R5、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6、-NR7SO2R5或Cy1，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1可以任选被一个或多个R9取代。
6.根据权利要求1到4任一的化合物，其中：
每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、-OR6，-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1a，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1a可以任选被一个或多个R9取代；和
Cy1a表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其中所述环可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，并且其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
7.根据权利要求1到4任一的化合物，其中：
每个R3独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-OR6、Cy2aC1-4烷基、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR6R6、-NR7COR6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；
Cy1c表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基；和
Cy2a表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
8.根据权利要求1的化合物，其中：
R1表示式R1c的环：
Figure A2008800029890005C1
R3表示C1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5、-NR7COR6或Cy1c，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；和
Cy1c表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
9.根据权利要求8的化合物，其中：
R3表示羟基C1-4烷基、Cy2aC1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6、-SO2NR7COR5，-NR7COR6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；和
Cy2a表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3表示-SO2NR6R6、-NR7COR6或Cy2aC1-4烷基，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代。
11.根据权利要求1的化合物，其中：
R1表示式R1d的环：
R3表示C1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6或Cy1c，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；和
Cy1c表示5-或6-元饱和单环杂环其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
12.根据权利要求11的化合物，其中
R3表示羟基C1-4烷基、Cy2aC1-4烷基、-NR6R6、-SO2NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；和
Cy2a表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R3表示-SO2NR6R6或Cy1c，任选被一个或多个R9取代。
14.根据权利要求13的化合物，其中R3表示式(i)-(iii)的环
Figure A2008800029890007C1
R9a表示氢或C1-4烷基；和
R9b表示氢、C1-4烷基或羟基。
15.根据权利要求的化合物1其中：
R1表示选自R1c和R1d的基团：
Figure A2008800029890007C2
R1c中的R3表示-SO2NR6R6、-NR7COR6或Cy2aC1-4烷基，其中Cy2a可以任选被一个或多个R11取代；
R1d中的R3表示-SO2NR6R6或任选被一个或多个R9取代的Cy1c；
Cy1c表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基；和
Cy2a表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，其可以通过任何可用的C或N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
16.根据权利要求1的化合物，其中：
R1表示式R1e的环：
R26表示卤素或-SO2NR6R6；和
R27表示C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或-OR6。
17.根据权利要求1到16任一的化合物，其中R3中的R6表示氢或R5，R5表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R3中的R6表示氢或R5，R5表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基.
19.根据权利要求1到18任一的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的苯基或5-或6-元芳香杂环，其可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2可以包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中在嘌呤环的连接位与C原子相连的原子是C原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
20.根据权利要求1到18任一的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的5-或6-元芳香杂环，其可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
21.根据权利要求1到18任一的化合物，其中R2表示通过C原子连接嘌呤环的5-或6-元芳香杂环，其可以任选稠合到5-或6-元饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环上，其中R2包含1到4个选自N、O和S的杂原子，其中在嘌呤环的连接位与C原子相连的原子是C原子，其中该5-或6-元稠合环的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基，其中R2可以任选被一个或多个R4取代。
22.根据权利要求1到18任一的化合物，其中R2表示3-吡啶基、5-吲哚基、3-吡咯基、3-噻吩基或4-吡唑基，其可以任选被一个或多个R4取代。
23.根据权利要求22的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的3-吡啶基。
24.根据权利要求23的化合物，其中R2表示任选被一个或两个R4取代的3-吡啶基。
25.根据权利要求22的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的5-吲哚基。
26.根据权利要求22的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的3-吡咯基。
27.根据权利要求22的化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的3-噻吩基。
28.根据权利要求的22化合物，其中R2表示任选被一个或多个R4取代的4-吡唑基。
29.根据权利要求1到28任一的化合物，其中：
每个R4独立地表示C1-4烷基、卤素、-CONR6R6，-SR6、-SOR5、-SO2R5、-NR6R6、-NR7SO2R5、-NR7CONR6R6或Cy1d，其中C1-4烷基可以任选被一个或多个R8取代，Cy1d可以任选被一个或多个R9取代；和
Cy1d表示3-到7-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
30.根据权利要求的化合物29其中
每个R4独立地表示C1-4烷基、卤素、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CONR6R6、-SR6、-SOR5、-SO2R5、-NR6R6、-NR7SO2R5、-NR7CONR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；和
Cy1c表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
31.根据权利要求1到18任一的化合物，其中
R2表示式R2a的基团：
Figure A2008800029890010C1
R4表示-OR6、-NR6R6或Cy1b，其中Cy1b可以任选被一个或多个R9取代；
X表示N；和
每个R25独立地表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷氧基或-SC1-4烷基。
32.根据权利要求1到18任一的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A2008800029890011C1
每个R25独立地表示氢、卤素或C1-4烷基。
33.根据权利要求32的化合物，其中：
R4表示-NR6R6或Cy1d，其中Cy1d可以任选被一个或多个R9取代；和
Cy1d表示3-到7-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
34.根据权利要求33的化合物，其中：
R4表示-NR6R6或Cy1c，其中Cy1c可以任选被一个或多个R9取代；和
Cy1c表示5-或6-元饱和单环杂环，其包含1或2个选自N、S和O的杂原子，条件是它包含至少1个N原子，其中所述环通过N原子连接分子的剩余部分，其中一个或多个C或S环原子可以任选被氧化成CO、SO或SO2基。
35.根据权利要求34的化合物，其中R4表示-NR6R6。
36.根据权利要求31到35任一的化合物，其中R6表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
37.根据权利要求36的化合物，其中R6表示C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
38.根据权利要求31到37任一的化合物，其中每个R25表示氢。
39.根据权利要求1到18任一的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A2008800029890012C1
R4表示任选被一个或多个R8取代的C1-4烷基。
40.根据权利要求1到18任一的化合物，其中R2表示
Figure A2008800029890012C2
41.根据权利要求40的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A2008800029890012C3
R4表示-CONR6R6、-SR6、-SOR5或-SO2R5。
42.根据权利要求40的化合物，其中：
R2表示下式的基团：
Figure A2008800029890012C4
R4表示-NR6R6、-NR7SO2R5或-NR7CONR6R6。
43.权利要求1到29和40到42任一的化合物，其中R4中的R6表示氢或R5，R5表示任选被一个或多个R10取代的C1-4烷基。
44.一种药物组合物，包含根据权利要求1到43任一的式I的化合物或其药学可接受的盐，和一种或多种药学可接受的赋形剂。
45.根据权利要求1到43任一的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防由JAK3介导的疾病的药物中的用途。
46.根据权利要求1到43任一的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防选自下列的疾病的药物中的用途：移植排斥；免疫性、自身免疫性或炎性疾病；神经变性疾病；和增殖性疾病。
47.根据权利要求46的用途，其中疾病选自移植排斥、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、糖尿病并发症、多发性硬化、***性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞-介导的变应性反应、白血病、淋巴瘤以及与白血病和淋巴瘤有关的血栓性和变应性并发症。
48.一种制备根据权利要求1的式I的化合物的方法，包括：
(a)将式IV的化合物与式V的化合物反应
其中R1和R2具有权利要求1所述的含义，P1表示胺保护基，如果需要，随后除去保护基；或
(b)将式X的化合物与式III的化合物反应
Figure A2008800029890013C2
其中R1和R2具有权利要求1所述的含义，P1表示胺保护基，Ra和Rb表示H或C1-4烷基，或者可以与B和O原子连接在一起形成可以任选被一个或多个甲基取代的5-或6-元环，如果需要，随后除去保护基；或
(c)将式XV的化合物与式XII的化合物反应
Figure A2008800029890014C1
其中R4*表示通过N原子与吡啶环连接的-NR6R6或Cy1，每个R25独立地表示氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷氧基或-SC1-4烷基，P1表示胺保护基，R1、Cy1和R6具有权利要求1所述的含义，如果需要，随后除去保护基；或
(d)以一个或多个步骤将式I的化合物转化成另一种式I的化合物。
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