MXPA04010952A - Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Compuestos de pirazolilo sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.

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Abstract

(ver formula III)La presente invencion se refiere a derivados de pirazolilo sustituidos de Formula III, a composiciones que los comprenden, a intermedios, a procedimientos para preparar derivados de pirazolilo sustituidos y a procedimientos para tratar cancer, inflamacion y trastornos asociados con inflamacion tales como artritis.

Description

COMPUESTOS DE PIRAZOLILO SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención en general se refiere al campo de agentes farmacéuticos anti-inflamatorios y se refiere específicamente a derivados de pirazolilo sustituidos, a composiciones que los comprenden y a procedimientos para tratar cáncer, inflamación y trastornos asociados con la inflamación, tales como artritis. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción de los antecedentes de la invención se proporciona para ayudar en la comprensión de la invención, pero no es ni describe la técnica anterior a la invención. El NF- ? es un factor de transcripción ubicuo que tiene un papel importante en la activación del sistema inmune y en las respuestas de estrés regulando la transcripción de muchos genes prematuros inducibles incluyendo citoquinas proinflamatorias, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, enzimas y receptores (Ghosh S., May, M. J.,, y ????.,? (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Bbl. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). La especificidad de la expresión del gen se determina a nivel celular por un conjunto de estímulos externos tales como productos bacterianos incluyendo LPS, así como citoquinas, siendo las más importantes el factor a de necrosis tumoral (TNFa) y la ¡nterieuquina-ß (??1 ß). Mediante la interacción sinérgica con otros factores de transcripción, puede conseguirse una especificidad adicional a la vez que se mantiene un enorme potencial para inducir de forma coordinada un gran número de genes relacionados funcionalmente. El NF-?? está compuesto por homo- y heterod ¡meros de la familia de proteínas Reí y es secuestrado en una forma inactiva en el citoplasma por miembros de la familia ??? de proteínas inhibidoras (Ghosh S., May, M. J., y opp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). Los kB enmascaran la señal de localización nuclear en NF-??, evitando la translocación nuclear y por tanto la unión del ADN a las regiones promotoras de los genes de respuesta. La estimulación de las células con un agonista que activa NF-KB tiene como resultado una serie de señales bioquímicas que tienen como resultado final la fosforilación, ubiquitinilación y degradación de los IKB, liberando por tanto NF- ? para la translocación nuclear (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547^551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). Recientemente, dos quinasas ??? (IKKI o IKKa e IKK2 o ???ß), que fosforilan los kB y por tanto inician su degradación, se han clonado y caracterizado en varios laboratorios (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). Las subunidades catalíticas, IKK1 e IKK2, son similares estructuralmente así como enzimáticamente y existen en forma de heterodímero en un gran complejo proteico denominado signalosoma IKK (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, JA, Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, ., Hayadawa, M y Karin, . (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869). Una tercera proteína, NEMO (???-?, IKKAP1), es una proteína adaptadora reguladora necesaria para la activación de IKK y la actividad quinasa (Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C, Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J., y Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennet, B. L, Young, D. B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, y Manning, A. M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538). La IKKI y la IKK2 se co-expresan en la mayor parte de los tejidos humanos adultos así como en distintas etapas del desarrollo de embriones de ratones (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J A., Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B. , Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Hu, M. C. T., y Wang, Y. (1998) Gene 222, 31-40). Este complejo de quinasa parece representar un denominador común crítico en la activación de NF- B en varias rutas de transducción de señales estimuladas por una diversidad de agonistas incluyendo citoquinas, tales como TNF-a e IL1 p, productos microbianos tales como LPS y proteínas virales tales como TAX, así como ésteres de forbol, agentes oxidantes y serina/tirosina fosfatasas (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., y arin, . (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. C em. 274, 27339-27342). IKK1 (también denominada ???a, Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, . (1997) Ce// 90, 373-383; DiDonato, J.A., Hayaka a, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. Y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866) se clonó de forma simultánea por purificación bioquímica convencional de la actividad quinasa de kB de células HeLa S3 estimuladas con TNF-a y por su interacción con MAP3K, quinasa que induce NF- ? (NIK), en una selección con levadura doble híbrida. La IKK1 se identificó como la serina/treonina quinasa clonada previamente, CHUK (Connelly, M. y Marcu, K. (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537-549). La IKK1 (también denominada IKKa) es una proteína de 85 kDa con 745 aminoácidos que contiene un dominio catalítico serina/treonina quinasa N-terminal, una hélice antipática de leucina tipo cremallera y un dominio hélice-bucle-hélice C-terminal. La IKK2 (también denominada ???ß) también se clonó por purificación bioquímica convencional, copurificándose con IKK1 a partir de células HeLa S3 estimuladas con TNFa así como identificándose en las bases de datos públicas partiendo de un clon EST con homología de secuencia a IKK1 (Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L, Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91, 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z , Rothe, M. Y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869). La IKK2 es una proteína de 87 kDa de 756 aminoácidos que tiene la misma topología general que IKK1 excepto por la adición de una extensión de 1 1 aminoácidos en el extremo C. IKK1 e IKK2 son idénticas en un 52% en general con una identidad del 65% en el dominio quinasa y una identidad del 44% en los dominios de interacción de proteínas del extremo C. Los datos obtenidos usando análisis por expresión temporal en mamíferos, por experimentos de traducción in vitro y por coexpresión en un sistema baculoviral revelan que IKK1 e IKK2 se asocian preferiblemente en forma de heterodímero por sus motivos de cremallera de leucina. Aunque también se han descrito homodímeros en estos sistemas, se cree que el heterodímero es la forma fisiológica de la quinasa en las células de los mamíferos (Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Ce// 91 , 243-252; Li, J., Peet, G.W., Pullen, S.S., Schembri-King, J., Warren, T.C., Marcu, K.B., Kehry, M.R., Barton, R. y Jakes, S. (1998) J. Biol. Chem. 273, 30736-30741 ). Por último, NEMO (también denominada IKKy) contiene tres regiones a-helicoidales que incluyen una cremallera de leucina, interactúa preferiblemente con IKK2 y se necesita para la activación del complejo heterodimérico de quinasa posiblemente trayendo otras proteínas al complejo signalosoma (Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C, Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J. , y Ireal, A. (1998) Ce// 93, 1231-1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennet, B. L., Young, D. B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M y Manning, A. M (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538). Las actividades quinasa de IKKI y IKK2 se regulan por fosforilación y requieren una cremallera de leucina intacta (LZ) para la dimerización así como un dominio hélice-bucle-hélice intacto (HLH), que puede ejercer un efecto regulador positivo en la actividad quinasa incluso cuando se expresa en posición trans con respecto al resto de la proteína IKK (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, JA , Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W, Shevchenko, A., Bennett, B.L., L¡, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E., Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Ce// 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen. Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). Ambas subunidades IKK contienen un motivo canónico de bucle de activación MAPKK próximo al extremo N que es la diana para la fosforilación y activación de la actividad quinasa de las MAP3K tales como NIK y MEKK1 , aunque la regulación fisiológica por estas dos quinasas corriente arriba espera caracterización adicional (Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342; Karin, M., y Delhase, M. (1998) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95, 9067-9069). Por último, la fosforilación de serinas en el extremo C de IKK2 tiene como resultado una reducción en la actividad de IKK y se postula como responsable de la actividad quinasa temporal observada después de la estimulación de células con un agonista (Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). La IKK2 demuestra una actividad quinasa más potente en comparación con IKKI usando IkBa o IkBp como sustrato (Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W., Shevchenko, A., Bennett, B.L, Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E., Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). Las mutaciones de los restos serina fosfo-aceptores en el bucle de activación MAPKK alteran la actividad quinasa IKK2; las sustituciones de serina por alanina tiene como resultado una menor actividad quinasa mientras que las sustituciones de serina por ácido glutámico tiene como resultado una quinasa constitutivamente activa. Otras mutaciones similares de alanina en IKK1 no tienen como resultado una menor estimulación de la actividad IKK total en respuesta a TNFa o ??_1ß (Dehase, M., Hayakawa, M., Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). El hecho de que IKK2 sea la actividad quinasa dominante en el complejo IKK está respaldado adicionalmente por el análisis de fibroblastos de ratones con deficiencias de IKK1 o IKK2. Los fibroblastos que carecen de IKK1 conservan una actividad IKK completa en respuesta a citoquinas y podrían activar el NF-??. Por el contrario, los fibroblastos que carecen de IKK2 no muestran actividad IKK cuando se estimulan con citoquinas ni activan NF- ?. Además, los fenotipos de cada una de las carencias de IKK son únicos, resultando la falta de IKK1 en defectos en la piel y esqueleto, siendo la falta de IKK2 letal para el embrión debido a apoptosis de hepatocitos. (Li, Q., Antwerp, D. V., Mercurio, F., Lee, K., y Verma, I. M. (1999) Science 284, 321-325; Takeda, K., Tekeuchi, O., Tsujimura, T., Itami, S., Adachi, O., Kawai, T., Sanjo, H., Yoshikawa, K., Terada, N, y Akira, S. (1999) Science 284, 313-316; Hu, Y., Baud, V., Delhase, M., Zhang, P., Deerinck, T., Ellisman, M., Johnson, R., y Karin, M. (1999) Science 284, 315-320; Li, Q., Lu, Q., H ang, J. Y., Buscher, D., Lee, K., Izpisua-Belmonte, J. C, y Verma, I. M. (1999) Gene and Development 13, 1322-1328; Tanaka, M., Fuentes, M. E., Yamaguchi, K., Dumin, M. H., Dalrymple, S. A., Hardy, K. L, y Goeddel, D. V. (1999) Immunity 10, 421-429). Se sabe que NF-?? tiene un papel clave en la expresión regulada de un gran número de mediadores pro-inflamatorios incluyendo citoquinas tales como IL-6 e IL-8, moléculas de adhesión celular, tales como ICAM y VCAM, y óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS). Se sabe que tales mediadores tienen un papel clave en el reclutamiento de leucocitos en los sitios de inflamación y en el caso de los ¡NOS, puede conducir a la destrucción del órgano en algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La importancia del NF-?? en trastornos inflamatorios se refuerza adicionalmente con estudios de inflamación en las vías respiratorias incluyendo asma, en el que se ha demostrado que se activa NF-??. Esta activación puede estar detrás de la mayor producción de citoquinas y de la infiltración de leucocitos característica de estos trastornos. Además, se sabe que los esteroides inhalados reducen la hipersensibilidad de las vías respiratorias y suprimen la respuesta inflamatoria en las vías respiratorias asmáticas. En vista de los recientes descubrimientos en relación con la inhibición con glucocorticoides de NF-KB, se puede especular que estos efectos están mediados mediante la inhibición de NF-??. La evidencia adicional del papel de NF-?? en trastornos inflamatorios proviene de estudios del sinovio reumatoide. Aunque NF-?? está presente normalmente como complejo citoplasmático inactivo, recientes estudios inmunohistoquímicos han indicado que el NF-KB está presente en el núcleo, y por tanto activo, en las células que comprenden sinovio reumatoide. Además, se ha demostrado que NF- ? se activa en células sinoviales humanas en respuesta a la estimulación con TNF-a. Tal distribución puede ser el mecanismo subyacente de la mayor producción de citoquinas y eicosanoides característica de este tejido. Véase Roshak, A. K., y col., J. Biol. Chem., 271 , 31496-31501 (1996). También es probable que las proteínas NF-xB/Rel e kB tengan un papel clave en la transformación neoplásica. Los miembros de la familia están asociados con la transformación celular in vitro e in vivo debido a sobreexpresión, amplificación de genes, redisposición de genes o translocaciones (Gilmore TD, Trends Genet 7:318-322, 1991 ; Gillmore TD, Oncogene 18:6925-6937, 1999; Rayet B. y col., Oncogene 18: 6938-6947, 1991). Además, la redisposición y/o amplificación de los genes que codifican estas proteínas se observan en un 20-25% de ciertos tumores linfoides humanos. Además, se ha informado de un papel de NF-?? en la regulación de la apoptosis, progresión del ciclo celular, invasión y metástasis (Bours V. y col., Biochemical Pharmacology 60:1085-1090, 2000), reforzando el papel de este factor de transcripción en el control de la proliferación celular. Se ha demostrado que la inhibición de NF-?? potencia la terapia contra TNF y cáncer mediante una mayor apoptosis (Wang C-Y y col., Science 274:784-787, 1996; Wang C-Y y col., Nat Med 5:412-417, 1999). También se ha demostrado que en las células infectadas con el virus de la leucemia de linfocitos de tipo 1 humano (HTLV1) (el agente etiológico de un cáncer agresivo de linfocitos T CD4+ activados), IKKa y ???ß se expresan constitutivamente, que funcionan normalmente de forma temporal (Chu Z-L y col., J of Biological Chemistry 273:15891-15894, 1998). Se ha demostrado que la proteína de transformación y transactivación de HTLV 1 (Tax) se une a MEKK1 y aumenta la actividad de ???ß para aumentar la fosforilación de restos serina en ???a, lo que conduce a su degradación. Se ha descrito el uso de pirazoles en el tratamiento de la inflamación. La patente de Estados Unidos N° 5.134.142 de Matsuo y col describe que los 1 ,5-diarilpirazoles y específicamente 1-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometilpirazol, tienen actividad antiinfiamatoria. La patente de Estados Unidos N° 3.940.418 de R. Hamilton describe 4,5-dihidrobenzo[g]indazoles tricíclicos como agentes antiinflamatorios. Además, R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13. 545 (1976)] describe 4,5-dihidrobenzo[g]indazoles tricíclicos como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos N° 5.134.155 describe pirazoles tricíclicos condensados que tienen un anillo saturado que une el pirazol y un radical fenilo como inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La publicación Europea EP 477.049, publicada el 25 de marzo de 1992 describe que las [4,5-dihidro-1-fenil-1 H-benzo[g]indazol-3-il]amidas tienen actividad antipsicótica. La publicación Europea EP 347.773 publicada el 27 de diciembre de 1989 describe [4,5-dihidro-1 -fenil-1 H-benzo[g]indazol-3-il]propanamidas como inmunoestimulantes. M. Hashem y col [J. Med. Chem., 19, 229 (1976)] describe pirazoles tricíclicos condensados que tienen un anillo saturado uniendo el pirazol y un radical fenilo, como antibióticos. Ciertas pirazolil bencenosulfonamidas sustituidas se han descrito en la bibliografía como intermedios sintéticos. Específicamente, se ha preparado 4-[5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida a partir de un compuesto de pirazolina como intermedio para compuestos con actividad hipoglucémica [R. Solimán y col, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. Se ha preparado 4-[5-[2-(4-bromofenil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida a partir de un compuesto de pirazolina y se ha descrito que tiene potencialmente actividad hipoglucémica [H. okhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31 , 762 (1988)]. De forma similar, se ha preparado 4-[4-bromo-5-[2-(4-clorofenil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida [H. Mokhtar y col, Pak J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991 )]. //. Farmaco-Ed. Sci., 40. 272 (1985)], de forma específica para el ácido 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazol-3,4-dicarboxílico. Se ha descrito el uso de ésteres de estirilpirazol para fármacos antidiabetes [H. Mokhtar y col, Pharmazie, 33. 649-651 (1978)]. Se ha descrito el uso de ácidos carboxílicos de estirilpirazol para fármacos antidiabetes [R. Solimán y col, Pharmazie, 33. 184-5 (1978)]. Se ha descrito el uso de 4-[3,4,5-trisustituidas-pirazol-1-il]bencenosulfonamidas como intermedios para agentes anti-diabetes de sulfonilurea y específicamente, ácido 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico [R. Solimán y col, J. Pharm. Sci., 72. 1004 (1983)]. Se ha preparado una serie de 4-[3-sustituida-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamidas como intermedios para agentes anti-diabetes y, más específicamente, 4-[3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36. 754 (1981)]. Además, se ha preparado ácido 1-(4-[aminosulfonil]fenil)-5-fenilpirazol-3-carboxílico a partir de la 4-[3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida descrita anteriormente [ . Solimán y col, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)]. El documento WO 00/27822 describe derivados tricíclicos de pirazol, el documento WO 00/59901 describe dihidroindeno pirazoles, el documento WO 99/17769 describe derivados indeno[1,2-c]-, nafto[1 ,2-c]- y benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]pirazol, el documento US 5.196.445 describe derivados de heteroaril-3-oxo-propanonitrilo útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide, el documento WO 97/10210 describe derivados tricíclicos de pirrolidina como antagonistas del canal de calcio, el documento WO 95/15315 describe compuestos de difenilpirazol, el documento WO 95/15317 describe compuestos de trifenilpirazol, el documento WO 95/15318 describe compuestos de pirazol tri-sustituidos y el documento WO 96/09293 describe derivados de benzo[g]indazolilo. El documento WO 95/15316 describe derivados de pirazolilbencenosulfonamida sustituidos y el documento WO 01/32663 describe derivados tricíclicos del ácido pirazolcarboxílico como inhibidores del receptor cannabinoide CB-i. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una clase de compuestos, que son útiles en el tratamiento del cáncer, la inflamación y trastornos relacionados con la inflamación, está definida por la Fórmula I: en la que A es (CH2)m; donde cada CH2 puede estar sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por: arilo, heteroarilo, alcanoílo, hidroxi, halógeno, alcoxi, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 1 a 4; B es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros, donde dichos arilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R1, R2 y R12; X se selecciona entre el grupo compuesto por: N y C; Y y Z se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por: N, CH, CR3, S y O; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, CO2R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con, hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7, y SOzN(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O, y NR6; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H, y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico saturado o ¡nsaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O o S, y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R3 se selecciona entre el grupo compuesto por: amidina, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6, y CH2NHCOR6 sustituido o no sustituido; R4 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterociclilo, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo, y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R'10 ", NR6CON(R'10)R10', COR9, COzR8, CON(R8)R8', donde R8 y R8 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre S, SO, S02, O, N, y NR6 y donde R 0 y R 0 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6 donde dichos arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo, arilo, arílalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, donde arilo, alquilo, arílalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por OR14, N(R14)R1 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R8 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, arílalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; R8 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, arílalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; R9 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arílalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido, y heteroarilalquilo, donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo, o arílalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por. alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi, y heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterociclilo, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, donde anlo, heteroarilo, heterociclilo, o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo, R10 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterociclilo, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, donde arilo, heteroarilo, heterociclilo, o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo, R11 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R 3 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por OR14, N(R14)R14' y glicoles; R14 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido y alquilo inferior; y R1 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido y alquilo inferior; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra clase de compuestos está definida por la Fórmula II en la que A es (CH2)m; donde cada CH2 puede estar sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por: arilo, heteroarilo, alcanoílo, hidroxi, halógeno, alcoxí, alquilo inferior, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo y alquinilo; m es de 1 a 4; B es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o ¡nsaturado, de 5 o 6 miembros, donde dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R1, R2 y R12; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7, donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6, donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con, hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3) CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6 SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O o S y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R3 se selecciona entre el grupo compuesto por: amídina, alquilamino, aminoalquilo sustituido o no sustituido, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R4 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterociclilo, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9,NHCOR9, NR9COR9, NHCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', donde R8 y R8' pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre S, SO, S02, O, N y NR6 y donde R10 y R10 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre S, SO, SO2, O, N y NR6, donde dicho arilo, heterociclilo, heteroarilo, o alquenilo están opcionalmente sustituidos con R9; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por OR14, N(R 4)R14' y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxí, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxí, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R8 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; R8' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclilo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo; R9 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo, o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterociclilo, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, donde arilo, heteroarilo, heterociclilo, o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo, R10 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterociclilo, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, donde arilo, heteroarilo, heterociclilo, o arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo, R11 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, CO2R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, donde arilo, alquilo, arílalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por OR14, N(R14)R14'y glicoles; R14 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido y alquilo inferior; y R1 ' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido y alquilo inferior; o isómeros, tautómeros, vehículos, ásteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra clase de compuestos está definida por la Fórmula III en la que B es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros, donde dichos arilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R1, R2 y R12; W es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con, hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3. CN. N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02l SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O o S y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquílo y heteroarílalquilo, donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquílo, o heteroarílalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por OR14, N(R1 )R14' y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arílo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R12 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamílo y alquilo, donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbocíclilo o heterociclilo, donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alqu¡lamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo y heteroarilo, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es de 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es de 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquíloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tíoalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es de 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es de 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R17 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, esteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Definiciones La presente invención incluye el uso de todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de esta invención. Los profármacos son compuestos unidos covalentemente que liberan el fármaco parental activo de acuerdo con la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III in vivo. Si hay presente un centro quiral u otra forma de centro isomérico en un compuesto de la presente invención, en este documento se pretenden incluir todas las formas de tal isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos que contienen un centro quiral pueden usarse como mezcla racémica, mezcla enriquecida enantioméricamente o la mezcla racémica puede separarse usando técnicas conocidas y también puede usarse un enantiómero individual por separado. En los casos en los que los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, los isómeros cis (Z) y trans (E) están dentro del alcance de esta invención. En los casos en los que pueden existir compuestos en formas tautoméricas, tales como los tautómeros ceto-enol, cada forma tautomérica se contempla como incluida en esta invención tanto si existe en equilibrio como principalmente en una forma. El significado de cualquier sustituyente en cualquier caso de la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III o cualquier subfórmula de las mismas es independiente de su significado, o cualquier otro significado de sustituyente, de cualquier otro caso, a menos que se especifique lo contrario.
El término "alquilo" se usa, bien solo o con otros término, tales como "haloalquilo" y "alquilsulfonilo"; e incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquilo más preferidos radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquilo inferior que tienen de uno a aproximadamente cinco átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y similares. El término "hidrido" se refiere a un único átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno formando un radical hidroxilo o dos radicales hidrido pueden estar unidos a un átomo de carbono formando un radical metileno (-CH2-). El término "halo" se refiere a halógenos tales como átomos de flúor, cloro y bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquilo está sustituido con halo como se ha definido anteriormente. Se incluyen específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo pueden tener dos o más del mismo átomo halo o una combinación de distintos radicales halo y los radicales polihaloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos halo o una combinación de distintos radicales halo. El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" incluyen radicales lineales o ramificados que contienen oxi, teniendo cada uno porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tales como metoxi. El término "alcoxialquilo" también incluye radicales alquilo que tienen dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, formando radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" o "alcoxialquilo" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos halo tales como fluoro, cloro, o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" o "haloalcoxialquilo". Los ejemplos de radicales "alcoxi" incluyen metoxi, butoxi y trifluorometoxi. El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, donde tales anillos pueden unirse de forma colgante o pueden condensarse. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El término "heterociclilo" incluye radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los átomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen pirrolidilo y morfolinilo. El término "heteroarilo" incluye radicales heterociclilo insaturados. Los ejemplos de radicales heterociclilo insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen tienilo, pirrolilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo. El término también incluye radicales en los que los radicales heterociclilo están condensados con radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. El término " alquilo heterocíclico" incluye alquilo unidos al heterociclilo. El término "sulfonilo", usado solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -SO2-. El término "alquilsulfonilo", incluye radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde alquilo se define como anteriormente. El término "arilsulfonilo" incluye radicales sulfonilo sustituidos con un radical arilo. Los términos "sulfamilo" o "sulfonamidilo", solos o usados con otros términos tales como "N-alquilsulfamilo", "N-arilsulfamilo". "?,?-dialquilsulfamilo" y "N-alquil-N-arilsulfamilo", se refiere a un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO2-NH2). Los términos "N-alquilsulfamilo" y "?,?-dialquilsulfamilo" se refieren a radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical alquilo, un anillo cicloalquilo o dos radicales alquilo. Los términos "N-arilsulfamilo" y "N-alquil-N-arilsulfamilo" se refieren a radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo y un radical alquilo y un radical arilo. Los términos "carboxi" o "carboxilo", usados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a -C02H. El término "carboxialquilo" incluye radicales que tienen un radical carboxilo como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo. El término "carbonilo", usado solo o con otros términos, tal como "alquilcarbonilo", se refiere a -{C = O)-. El término "alquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo. Un ejemplo de un radical "alquilcarbonilo" es CH3-(C = O)-. El término "alquilcarbonilalquilo" se refiere a un radical alquilo sustituido con un radical "alquilcarbonilo". El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha descrito anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo (C = O). Los ejemplos de tales radicales "alcoxicarbonilo" incluyen (CH3)3CO-C = O)- y -(O = )C-OCH3. El término "alcoxicarbonilalquilo" incluye radicales que tienen "alcoxicarbonilo", como se ha definido anteriormente, sustituidos con un radical alquilo. Los ejemplos de tales radicales "alcoxicarbonilalquilo" incluyen (CH3)3COC( = O) (CH2)2-y - (CH2)2(0 = )COCH3. El término "amido" cuando se usa solo o con otros términos tales como "amidoalquilo", "N-monoalquilamido", "N-monoarilamido", "?,?-dialquilamido", "N-alquil-N-arilamido", "N-alquil-N-hidroxiamido" y "N-alquil-N-hidroxiamidoalquilo", incluye un radical carbonilo sustituido con un radical amino. Los términos "N-alquilamido" y "?,?-dialquilamido" se refieren a grupos amido que se han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los términos "N-monoarilamido" y "N-alquil-N-arilamido" se refieren a radicales amido sustituidos, respectivamente, con un radical arilo y un radical alquilo y un radical arilo. El término "N-alquil-N-hidroxiamido" incluye radicales amido sustituidos con un radical hidroxilo y con un radical alquilo. El término "N-alquil-N-hidroxiamidoalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con un radical N-alquil-N-hidroxiamido. El término "amidoalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con radicales amido. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con radicales amino. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido con un radical alquilo. El término "amidino" se refiere a un radical -C( = NH) — NH2. El término "cianoamidino" se refiere a un radical -C( = NCN)-NH2. El término "heterocicloalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con un heterociclilo, tales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con arilo, tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, fenetilo y difenetilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "cicloalquilo" incluye radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono, tales como ciclopropilo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "cicloalquenilo" incluye radicales insaturados que tienen de tres a diez átomos de carbono, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3-S-). El término "alquilsulfinilo" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de -S( = 0)-divalente. Los términos "N-alquilamino" y "N, N-dialquilamino" se refieren a grupos amino que se han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. El término "acilo", usado solo o dentro de un término tal como "acilamino", se refiere a un radical proporcionado por el resto después de retirar un hidroxilo de un ácido orgánico. El término "acilamino" incluye un radical amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de radical "acilamino" es acetilamino (CH3C( = 0)-NH-). Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III serían útiles, pero sin limitación, en el tratamiento de la inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otros trastornos asociados con la inflamación, tales como, como un analgésico en el tratamiento del dolor y de dolores de cabeza o como antipirético en el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III sería útiles para tratar la artritis, incluyendo pero sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Tales compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, dismenorrea, tendinitis, bursitis y afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III también serían útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerosa y para la prevención del cáncer colorrectal. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III serían útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares tales como vascularitis, migraña, dolores de cabeza, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumática, diabetes de tipo I, miastenia grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, hinchamiento después de una herida, isquemia miocárdica y similares. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para el dolor. Los compuestos son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales Los compuestos de Fórmula I, II o III son útiles como agentes para tratar el cáncer o agentes anticancerosos. Los compuestos de Fórmula I, II o III pueden ser proapoptóticos, antiapoptóticos, antiprogresivos del ciclo celular, antiinvasivos, antiproliferativos, antiangiogénicos y antimetastásicos. El cáncer puede ser de colon, ovarios, mama, próstata, gástrico, linfoma de célula B y mieloma múltiple. Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres incluyendo, pero sin limitación, carcinoma tal como carcinoma de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia Hnfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma distinto del de Hodgkin, linfoma de células ciliadas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. Debido al papel principal de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis. Los compuestos de Fórmula I, II o III pueden usarse como agente antiviral. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de proteína quinasas. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de IKK1 y/o IKK2, heterodímero ???a/???ß, TBK o IKK . Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como inhibidores de otras proteína quinasas tales como, por ejemplo, proteína quinasa C en distintas isoformas, quinasa dependiente de ciclina (cdk), Met, PAK- , PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chkl, Chk2, HER2, rafl, MEK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinasa de Weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek y de esta forma ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas. La presente invención preferiblemente incluye compuestos, que inhiben selectivamente la IKK2 sobre IKK1. Preferiblemente, los compuestos tienen una CI50 de IKK2 menor de 1 µ? y tienen una proporción de selectividad de inhibición de IKK2 sobre inhibición de IKK1 de al menos 50 y más preferiblemente al menos 100. Aún más preferiblemente, los compuestos tienen una Cl50 de IKK1 mayor de 10 µ? y más preferiblemente mayor de 100 µ?. Los compuestos de Fórmula I, II o III también pueden usarse para tratar trastornos cardiovasculares asociados a angiogénesis, oftalmológicos y osteoporosis. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para el tratamiento de lesiones de rodilla tales como lesiones deportivas. Aunque es posible administrar un ingrediente activo solo como el compuesto químico en bruto, es preferible presentarlo en forma de formulación farmacéutica.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención junto con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también comprende un procedimiento para tratar la inflamación o trastornos relacionados con la inflamación en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto que tiene tal inflamación o tales trastornos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. También se incluye en la familia de compuestos de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de ácidos orgánicos alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málíco, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas fabricadas con aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas fabricadas con ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto de la presente invención. También se incluyen dentro de esta invención las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables y/o diluyentes y/o adyuvantes y/o excipientes (denominados de forma colectiva en este documento como materiales "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención preparadas como se ha descrito anteriormente en este documento pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse por adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente aceptable antes de su uso. La formulación líquida puede ser una solución acuosa isotónica con tampón. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía y en una dosis eficaz para el tratamiento que se pretende proporcionar. Los compuestos y composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía intravascular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intramedular, oral o tópica. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección en forma de composición en la que puede usarse, por ejemplo, solución salina normal isotónica, dextrosa al 5% convencional en agua o una solución de acetato amónico o acetato sódico con tampón como vehículo adecuado. Tal formulación es especialmente adecuada para administración parenteral, pero también puede usarse para administración oral o contenerse en un inhalador o nebulizador con dosis medida para su insuflación. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxi celulosa, goma arábiga, polietilenglicol, manitol, cloruro sódico o citrato sódico. La composición farmacéutica se fabrica preferiblemente en forma de unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. La cantidad de compuesto terapéuticamente activo que se administra y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de una diversidad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado de salud del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado y de esta forma, pueden variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente 0, 1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 100 mg. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0, 1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y lo más preferiblemente entre aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse de una a cuatro dosis al día. Para propósitos terapéuticos los compuestos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía indicada de administración. Si se administran oralmente, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódicas y cálcicas de ácido fosfórico y sulfúricos, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y después formar comprimidos o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como la que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en un material de liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulosa sola o con una cera. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse con polvos estériles o granulos que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Las preparaciones farmacéuticas se fabrican siguiendo las técnicas convencionales de farmacia que implican triturar, mezclar, granular y comprimir, cuando sea necesario, para formas en comprimidos; o triturar, mezclar y rellenar para formas en cápsulas de gelatina dura. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación tendrá forma de jarabe, elixir, emulsión o suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación líquida puede administrarse oralmente o introducirse en una cápsula de gelatina blanda. Para administración rectal, los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con excipientes tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicoles y moldearse en supositorios. Los procedimientos de la presente invención incluyen administración tópica de los compuestos de la presente invención. Administración tópica significa administración no sistémica, incluyendo la aplicación de un compuesto de la invención de forma externa en la epidermis, en la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, donde el compuesto no entra de forma significativa en el flujo sanguíneo. El término administración sistémica significa administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. La cantidad de un compuesto de la presente invención (en lo sucesivo denominado ingrediente activo) requerida para ejercer un efecto terapéutico o profiláctico tras administración tópica variará, por supuesto, con el compuesto escogido, la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando y el animal que experimenta el tratamiento y, en último término, es decisión del médico. Las formulaciones tópicas de la presente invención, tanto para uso veterinario como médico, comprenden un ingrediente activo junto con uno o más vehículos aceptables y para los mismos y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapéutico. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor de la misma. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel en el sitio en el que se requiere tratamiento tal como: linimentos, lociones, cremas, pomadas, o pastas y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0,01 a 5,0% en peso de la formulación. Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones estériles acuosas u oleosas y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado e incluyendo preferiblemente un agente tensioactivo. La solución resultante puede clarificarse por filtración, traspasarse a un recipiente adecuado que se cierra posteriormente de forma hermética y se esteriliza en autoclave o se mantiene a 90-100°C durante media hora. Como alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración y traspasarse al recipiente con una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,00217c), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol. Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la aplicación a la piel o a los ojos. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse por procedimientos similares a aquellos para preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y refrescar la piel tal como un alcohol o acetona, y/o un hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de maní. Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden fabricarse mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, de maíz, de maní, de ricino o de oliva; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o macrogoles. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un agente tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como ésteres de sorbitán o derivados de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceas y otros ingredientes, tales como lanolina. En la técnica farmacéutica se conocen otros adyuvantes y modos de administración. Aunque esta invención se ha descrio con respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no deben entenderse como limitaciones. PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los materiales de partida usados en este documento están disponibles en el mercado o se preparan por procedimientos rutinarios bien conocidos por los especialistas en la técnica y que pueden encontrarse en textos de referencia convencionales tales como el COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicado por Wíley-Interscience). Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas l-XI, donde los sustituyentes R1-R14 son como se han definido para la Fórmula I, Fórmula II o Fórmula III, anteriores, excepto cuando se indique específicamente. ESQUEMA I 2 3 El Esquema Sintético I ilustra el procedimiento usado para preparar los pirazoles antiinflamatorios de la presente invención. Los compuestos 1 ,3-dicarbonilo tales como 1 , o la forma enol mostrada que está en equilibrio con la 1 ,3-dicetona, se dejan reaccionar con un clorhidrato de hidrazina sustituida 2 en metanol o etanol o ácido acético caliente para proporcionar los pirazoles 3 mediante una reacción de condensación. Cuando A = -CH2CH2-, el anillo central puede aromatizarse para proporcionar A = -CH = CH-, usando un antioxidante tal como DDQ, Pd o Pt sobre carbono con ciclooctadieno u otro aceptor de H2 o azufre en un disolvente apropiado o sin disolvente. ESQUEMA II 4 1 El esquema sintético II ilustra el procedimiento para la preparación de dicetonas sustituidas 1. Un cetona apropiadamente sustituida 4 incluyendo, pero sin limitación, 1-indanonas, 1 -tetralonas y 1-benzosuberonas, se trata primero con una base tal como metóxido sódico, bistrimetilsililamiduro de litio o diisopropilamiduro de litio (LDA), seguido de condensación con un agente de acilación adecuado tal como oxalato de dimetilo o dietilo, en un disolvente apropiado tal como metanol, éter dietílico o tetrahidrofurano, para proporcionar compuestos 1 ,3-dicarbonilo que son adecuados para la transformación en pirazoles antiinflamatorios como se ilustra en el Esquema I. Como alternativa, los compuestos dicarbonilo 1 pueden prepararse directamente a partir de cetonas cíclicas 4 disponibles en el mercado.
ESQUEMA III 8 1 El esquema sintético III ilustra un procedimiento de tres etapas usado para la preparación de 1-tetralonas sustituidas. En la etapa uno, un benceno sustituido apropiado 5 se condensa con anhídrido succínico y un catalizador tal como cloruro de aluminio en los correspondientes derivados del ácido 4-fenil-4-cetobutanoico 6. En la etapa dos, el grupo ceto de los ácidos 4-fenil-4-cetobutanoicos 6 se reducen usando hidrogenación catalítica o reducciones de tipo Wolff-Kishner, para proporcionar de esta forma los ácidos 4-fenilbutanoicos 7. Además, las reducciones de cetona pueden realizarse usando amalgamas metálicas. En la etapa tres, los ácidos 4-fenilbutanoicos se tratan con una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético para efectuar una acilación intramolecular de Friedel-Crafts que produce las tetralonas seleccionadas 8. Como alternativa, la acilación Friedel-Crafts puede verse afectada con otros ácidos fuertes tales como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico o cloruro de aluminio.
ESQUEMA IV El esquema sintético IV describe una ruta sintética alternativa a las 1-tetralonas 8. En la etapa uno, la adición de bromuro de alilmagnesio en un disolvente adecuado tal como THF o éter dietílico, a un benzoato sustituido apropiado 9, produce las 1-fenilbut-3-en-1-onas 10. En la etapa dos, las 1-fenilbut-3-en-1-onas 10 pueden ciclarse en condiciones de alquilación de Friedel-Crafts, siempre que R4 sea un sustituyente que active el anillo, usando catalizadores tales como cloruro de aluminio produciendo las 1-tetralonas 8. ESQUEMA V 8 El esquema V describe la modificación directa de 1 -tetraiona en tetralonas sustituidas. La 1 -tetraiona disponible en el mercado puede tratarse con una diversidad de reactivos electrófilos tales como bromo, nitrito amónico o vinilsilanos, representados por E+, con o sin un catalizador generando directamente la tetraiona 8, que contiene grupos bromo, nitro o vinilo. Tales tetralonas 8 pueden mejorarse adicionalmente para proporcionar el patrón de sustitución deseado. Las mezclas pueden separarse fácilmente usando técnicas cromatográficas.
ESQUEMA VI Una alternativa al Esquema V es el Esquema VI en donde una decalina apropiadamente sustituida se somete a adición electrófila generando decalinas sustituidas 11. Las decalinas sustituidas también pueden prepararse por alquilación Friedel-Crafts de bencenos sustituidos. Después, las decalinas sustituidas 11 se pueden oxidar para dar las tetralonas 8 usando oxidantes tales como Mn04 o SeCfe. ESQUEMA VII El Esquema VII describe la modificación de las tetralonas existentes en análogos que contienen distintos grupos funcionales que también pueden modificarse adicionalmente. Por ejemplo, la hidroxi tetralona (8a cuando R4 = OH) puede transformarse en el triflato 8b por tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico. El triflato 8b puede someterse a Pd(OAc)2, una fosfina apropiada y CO en presencia de metanol generando tetralona 12 que contiene un grupo carboximetilo. Los triflatos pueden usarse en una diversidad de reacciones de acoplamiento de paladio para introducir grupos funcionales adicionales.
ESQUEMA VIII I)JÍ2/ftJC ¾ NaOH El Esquema sintético VIII ilustra un procedimiento de tres etapas usado para la preparación de 1-indanonas sustituidas 16. En la etapa uno, un benzaldehído apropiado sustituido 13 se condensa con acetato de metilo y un catalizador tal como trietilamina en los correspondientes derivados de cinamato de metilo 14. Adicionalmente, también pueden usarse cinamatos disponibles en el mercado en las siguientes etapas. En la etapa dos, el grupo olefina del cinamato 14 se reduce usando hidrogenación catalítica y el éster se hidroliza con una base, tal como NaOH, para proporcionar de esta forma ácidos 3-fenilpropanoico 15. En la etapa tres, los ácidos 3-fenilpropanoico se tratan con una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético para efectuar la acilación intramolecular Friedel-Crafts produciendo 1-indanonas seleccionadas 16. Como alternativa, la acilación Friedel-Crafts puede realizarse con otros ácidos fuertes tales como ácido sulfúrico o cloruro de aluminio.
ESQUEMA IX El Esquema sintético IX ilustra una ruta de dos etapas para la preparación de 1-indanonas sustituidas 16. Los benzoatos de metilo 9 disponibles en el mercado u otros ésteres de alquilo, pueden tratarse con un reactivo de vinilo litio produciendo las fenilvinil cetonas 17. Como alternativa, pueden usarse dimetilamidas o N-metil-O-metilhidroxamidas en lugar de los ésteres. Además, pueden usarse otros vinil metales, tales como bromuro de vinilmagnesio en lugar del reactivo de vinil litio. Las fenilvinil cetonas resultantes pueden ciclarse usando catalizadores de alquilación Friedel-Crafts tales como cloruro de aluminio ESQUEMA X El Esquema sintético X ilustra un procedimiento de tres etapas usado para la preparación de 1-benzosuberonas sustituidas 20. En la etapa uno, un benceno apropiadamente sustituido 5 se condensa con anhídrido glutárico y un catalizador tal como cloruro de aluminio en los correspondientes derivados de ácido 5-fen¡l-5-cetopentanoico 18. En la etapa dos, el grupo ceto de los ácidos 5-fenil-5-cetopentanoico 18 se reduce usando hidrogenación catalítica o reducciones de tipo Wolff-Kishner, para proporcionar de esta forma ácidos 5-fenilpentanoico 19. Además, también se pueden realizar reducciones de cetona usando amalgamas de metal. En la etapa tres, los ácidos 5-fenilpentanoico se tratan con una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético para efectuar la acilación intramolecular Friedel-Crafts produciendo benzosuberonas seleccionadas 20. Como alternativa, la acilación Friedel-Crafts puede efectuarse con otros ácidos fuertes tales como ácido polifosfórico, H2S0 o AICI3. Como alternativa, los ácidos 5-fenil-5-cetopentanoico 18 pueden prepararse con ácido glutárico y un reactivo fenil litio o fenil Grignard apropiadamente sustituido y compatible con las condiciones de reacción Esquema XI R = 3- o 4-benc¡lox¡ El Esquema XI describe la síntesis de los pirazoles con fenoles en la posición N. En la etapa uno; se calentó a reflujo 3- o 4-benciloxilfenilhidrazina con (7-nitro-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaien-2-il)(oxo)acetato de etilo 1 en ácido acético dando pirazol. Después, el grupo nitro se redujo a amina usando cloruro de estaño (II) en etanol. En la siguiente etapa, la transformación de éster a amida se realizó por reacción con amoniaco líquido en un tubo presurizado a alta temperatura. El compuesto resultante puede reaccionar con ácido y HATU en DMF o con cloruro de ácido en piridina dando la amida deseada. El grupo bencilo se desprotegió agitando con TFA a temperatura ambiente.
El contenido completo de todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en esta descripción se incorporan por referencia en este documento como si la incorporación de cada publicación, patente o solicitud de patente individual se hubiera indicado individual y específicamente por referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle por medio de ilustración y ejemplos con los propósitos de claridad de comprensión, será evidente para los especialistas en la técnica con la descripción de esta invención que se pueden realizar cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la presente invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan exclusivamente con propósitos de ejemplificación y no pretenden limitar el alcance de la invención, que se ha descrito en términos amplios anteriormente.
EJEMPLOS Ejemplo 1 1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-8-nitro-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 A 7-nitro-1-tetralona (4,6 g, 0,024 mol) y oxalato de etilo (3,5 mi, 0,026 mol) en éter (100 mi) se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1M en THF, 26 mi). La suspensión se agitó durante una noche y se filtró dando el producto en forma de sólido verde oliva, 6,2 g (rendimiento 87%). 1H RMN (DMSO-de 300 MHz) 8,45 (d, 1 H); 8,05 (d de d, 1H); 7,42 (d, 1 H); 4,08 (c, 2H); 2,82-2,72 (m, 2H); 2,51-2,43 (m, 2H); 1 ,21 (t, 3H). Etapa 2 1-{4-[(Aminotio)peroxi]fenil}-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxilato de etilo El material de la Etapa 1 (6,2 g, 0,021 mol) y clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina (5,1 g, 0,023 mol) se agitó en metanol (100 mi) durante una noche. Se añadió HCI conc. (2 mi) se añadió a la suspensión espesa y el contenido se calentó en un baño de vapor durante 1 hora. El contenido se dejó enfriar y se filtró dando un sólido blanquecino, 6,9 g. Los análisis RMN y LC/MS muestran que el sólido contiene dos componentes, el pirazol deseado y el hidratado. Se añadieron TFA (60 mi) y TFAA (20 mi) al sólido y se calentó en un baño de vapor durante 1 hora. El contenido se concentró al vacío dejando el producto en forma de sólido, 6,4 g (rendimiento 69%). FABHRMS m/z 443,1020 (M+H, C2oHi9N406S requiere 443,1025). 1H RMN (DMSO-de/ 300 MHz) 8,10 (d de d, 1 H)¡ 8,03 (d, 2H)¡ 7,82 (d, 2H); 7,70 (d, 1 H); 7,62 (s, 1H); 7,50 (d, 1 H); 4,33 (c, 2H); 3,20-2,95 (m, 4H); 1 ,33 (t, 3H). Anal. Calculado para C2oHi8N406S: C, 54,29; H, 4,10; N, 12,66. Encontrado: C, 54,49; H, 4,00; N, 12,52. Etapa 3 El material de la Etapa 2 (718 mg, 0,0016 mol), hidróxido amónico conc. (30 mi) y metanol (15 mi) se agitaron en un matraz con tapón durante 72 horas. El contenido se filtró dando un sólido ámbar claro (606 mg). El sólido se recristalizó en acetonitrilo dando el producto en forma de sólido ámbar claro, 450 mg (rendimiento 68%). FABHRMS m/z 414,0902 (M+H, C18Hi6N505S requiere 414,0872). 1H RMN (DMSO-dei 300 MHz) 8,15-7,95 (m, 3H); 7,83 (d, 2H); 7,80-7,40 (m, 6H); 3,20-2,95 (m, 4H). Anal. Calculado para Ci8H15 505S: C, 52,30; H, 3,66; N, 16,94. Encontrado: C, 52,04; H, 3,64;N, 16,61. Ejemplo 2 8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto se preparó de forma similar al Ejemplo 1 con rendimiento del 70%. FABHRMS m/z 384,1136 (M+H, C18H18 503S requiere 384,1 30). 1H RMN (DMSO-de/ 300 MHz) 7,95 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,53 (s a, 1 H); 7,43 (s a, H); 7,32 (s a, 1H); 7,01 (d, 1H); 6,44 (d de d, 1 H); 6,03 (s, 1H); 4,81 (s, 2H); 2,93-2,65 (m, 4H). Anal. Calculado para CieHíyNsCbS. C, 56,38, H, 4,47; N, 18,27. Encontrado: C, 56,31; H, 4,42; N, 18,31. Ejemplo 3 8-(acetilamino)-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Al material del Ejemplo 2 (1,0 g, 0,0026 mol) en DMF (15 mi) se le añadió gota a gota una mezcla de anhídrido acético (0,283 mi, 0,003 mol) y piridina (0,243 mi, 0,003 mol) en DMF (5 mi). El contenido se agitó durante una noche, se diluyó con agua (75 mi) y se filtró dando el compuesto deseado en forma de sólido blanco, 1 ,0 g (rendimiento 90%). FABHRMS m/z 426,1235 (M+H, C20H20N5O4S requiere 426,1236). 1H RMN (DMSO-de/ 300 MHz) 9,80 (s, 1 H); 8,00 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,60 (s, 1 H); 7,48 (s, 2H); 7,39 (s, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,15 (s, 1H); 2,90 (s, 4H); 1 ,92 (s, 3H). Anal. Calculado para CzoHigNsC S (1 H20): C, 54,17; H, 4,77; N, 15,79. Encontrado: C, 54,20; H, 4,97; N, 15,77. Ejemplo 4 1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-8-{[(metiltio)peroxi]amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-car oxamida Al material del Ejemplo 2 (1 ,2 g, 0,003 mol) y trietilamina (0,278 mi, 0,0035 mol) en DMF (10 mi) a 0°C, se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,278 mi, 0,0035 mol) en CH2CI2 (2 mi). El contenido se agitó durante una noche, llegando lentamente a temperatura ambiente. El contenido se diluyó con agua (50 mi) y se filtró dando el producto en forma de sólido blanquecino, 524 mg (rendimiento 37%). FABHRMS m/z 462,0917 (M+H, Ci9H2oN505S2 requiere 462,0906). 1H RMN (DMSO-d6 / 300 MHz) 9,60 (s, 1 H); 7,98 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 7,60 (s, 1 H); 7,50 (s, 2H), 7,40 (s, 1H); 7,37 (d, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 6,75 (s, 1 H); 2,93 (s, 4H); 2,75 (s, 3H). Anal. Calculado para C, 49,45; H, 4,15; N, 15,17. Encontrado: C, 49,19; H, 3,77; N, 15,53. Ejemplos 5-40 Síntesis de la biblioteca sulfonamida/amida/urea Esquema XII Las sulfonamidas, amidas y urea se sintetizaron en formato de biblioteca usando un bloque de reacción Bohdan. Los materiales de partida son el producto del Ejemplo 2 (8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) y los cloruros de sulfonilo, cloruros de acilo, e isocianatos apropiados. Treinta y cinco reacciones constituyeron esta biblioteca. El procedimiento general es el que se indica a continuación: 48 mg del producto del Ejemplo 2 (8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) en 1 mi piridina se introdujeron en cada recipiente de reacción, después se añadieron 1,2 eq. de cloruro de sulfonilo y la mezcla se agitó durante una noche. Después se añadieron 3 mi de cloruro de metileno y 300 mg de resina PS-trisamina y después se agitó durante una noche. Después de la filtración y lavado con 2 mi de metanol dos veces, los filtrados se combinaron y los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió en 2 mi de dimetilformamida y se añadió resina MS-TsOH (450 mg) y se agitó durante 48 horas. Después de filtrar y lavar con 2 mi de DMF, el filtrado combinado se analizó por LC-MS y LC. Después, el filtrado se evaporó en un aparato SpeedVac y el residuo se suspendió en 2 mi de H20/tBuOH y se liofilizó durante 2 días. Todos los compuestos se obtuvieron en forma sólida y la mayoría de los compuestos tienen aproximadamente un 90% de pureza. La Tabla 1 muestra las sustituciones, identificación del compuesto y valores de ensayo de heterodímero IKK para los compuestos de la biblioteca de sulfonamida. Las estructuras de los compuestos de los Ejemplos 5-40 se confirmó Espectroscopia de Masa y/o análisis RMN. Síntesis de Compuestos de Ejemplos 41-45 Esquema XIII Ejemplo 2 Ejemplo 41 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-(bencilamino)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una mezcla del producto del ejemplo 2 (8-amino-1-{4- [(aminotio)peroxi]fenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (76 mg, 0,20 mmol), ácido acético (0,3 mi) y triacetoxiborohidruro sódico (213 mg, 1,00 mmol) en DMF (3 mi) se le añadió benzaldehído (64 mg, 0,60 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se le añadió agua (10 mi), se extrajo con EtOAc (3x10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x10 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de una capa de gel de sílice con EtOAc y se concentraron. El producto en bruto se trituró con éter dietílico dando 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-(bencilamino)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3- carboxamida en forma de sólido amarillo (66 mg, 70%). Su estructura se confirmó por H RMN y MS (474, +1). C25HZ3N503S, Cale: C: 63,41, H: 4,90, N: 14,79; Encontrado, C: 63,11, H: 4,70, N: 13,54. Ejemplo 42 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(4-metilbencil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida La 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(4-metilbencil)aminoH,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (32 mg, 65%) se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 41, partiendo del producto del Ejemplo 2 (8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (38,3 mg, 0,10 mmol) y p-Tolualdehído (36 mg, 0,30 mmol). Su estructura se confirmó por 1H RMN y MS (488, M+1). C26H25N5O3S, Cale: C: 64,05, H: 5,17, N: 14,36; Encontrado, C. 63,78, H: 4,99, N: 14,12. Ejemplo 43 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(4-metoxibencil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida El compuesto del título (36 mg, 71%) se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 41 partiendo del producto del Ejemplo 2 (8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (38,3 mg, 0,10 mmol) y p-anisaldehído (38 mg, 0,30 mmol). Su estructura se confirmó por 1H RMN y MS (504, M+1). C26H25N504S.(Et20) o,6, Cale: C: 62,24, H: 5,70, N: 12,78; Encontrado, C: 61,68, H: 5,43, N: 12,54. Ejemplo 44 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(4-clorobencil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título (37 mg, 74%) se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 41 partiendo del producto del Ejemplo 2 (8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (38,3 mg, 0,10 mmol) y p-clorobenzaldehído (42 mg, 0,30 mmol). Su estructura se confirmó por 1H RMN y MS (508, M+1). CzsH^NsOaSCI. Calc.: C: 59,11, H: 4,37, N: 13,79; Encontrado, C: 58,78, H: 4,25 N: 13,18. Ejemplo 45 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-(isobutilamino)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título (27 mg, 61 %) se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 41 partiendo del producto del Ejemplo 2 (8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro- H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (38,3 mg, 0,10 mmol) e isopropil aldehido (22 mg, 0,30 mmol). Su estructura se confirmó por 1H RMN y MS (440, M+1). C22H25N503S.H20.(Et20)o,2: Cale: C: 57,97, H: 6,19, N: 14,83; Encontrado, C: 57,63, H: 5,76 N: 14,04. Procedimientos para la síntesis de Compuestos de los Ejemplos 46 y 47 Esquema XIV Ejemplo ? R=CH3 Ejemplo 46 R = C¾CH-=CH2 Ejemplo 47 Ejemplo 46 8-amino-1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una solución agitada del producto del Ejemplo 2 (8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de Ar se le añadió hidruro sódico en aceite mineral (60%, 8 mg, 0,20 mmol). Después de 2 horas, se añadió yodometano (28,4 mg, 0,20 mmol) en DMF (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se le añadió agua (10 mi), se extrajo con EtOAc (3x10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x10 mi), se secaron sobre MgSCu, se filtraron a través de una capa de gel de sílice con EtOAc y se concentraron. El producto en bruto se trituró con éter dietílico dando 8-amino-1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida en forma de sólido amarillo (29 mg, 70%). Su estructura se confirmó por 1H RMN y MS (412, M+ ). C2oH2i 503S.(H20)o.3.(Et20)o,3 Cale: C: 57,99, H: 5,65, N: 15,95; Encontrado, C: 57,31 , H: 5,18, N: 15,26. Ejemplo 47 8-amino-1 -{4-[(dialilamino)sulfonil]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 46 excepto que el yodometano se reemplazo con bromuro de alilo (24,2 mg, 0,20 mmol). El compuesto del título es un sólido amarillo (28 mg, 61%). Su estructura se confirmó por 1H RMN y MS (464, M+1). C24H25N503S, Cale: C: 62,18, H: 5,44, N: 15,11; Encontrado, C: 61,76, H: 5,10, N: 14,77. Síntesis de Ejemplos 48 y 49 Esquema XV Ejemplo 2 Ejemplo 49 Ejemplo 48 8-(L-alanilamino)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4,5-d¡hiclro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una solución con agitación de 8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 2) (153 mg, 0,40 mmol) en DMF (6 mi) se le añadieron N-Boc-L-alanina (90 mg, 0,48 mmol), EDC (88 mg, 0,46 mmol), HOBt (60 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (0,06 mi, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. El DMF se retiró después a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa dando a polvo beige (83 mg, 38 %). El polvo se disolvió después en dioxano/agua (2 mi, 1: 1) y se añadió HCI 5M (1 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, el disolvente se retiró a presión reducida dando un residuo oleoso. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se añadió éter. El precipitado resultante se filtró dando el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (66 mg, 90 %). 1H RMN (400 Hz, d6-DMSO): 1,33 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,88-2,97 (m, 4H), 3,92 (m, 1H), 7,24-8,15 (7H, m)¡ +1 = 456, Anal. Calculado para C21H23N604SCI que contiene MeOH (1) y CH2CI2 (1): C, 45,44; H, 4,83; N, 13,82. Encontrado C, 45,37; H, 4,83; N, 13,60. Ejemplo 49 8-(D-alanilamino)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una solución con agitación de 8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fen¡l)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 2) (156 mg, 0,40 mmol) en DMF (6 mi) se le añadieron N-Boc-D-alanina (81 mg, 0,43 mmol), EDC (85 mg, 0,44 mmol), HOBt (58 mg, 0,43 mmol) y trietilamina (0,06 mi, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. El DMF se retiró posteriormente a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa dando un polvo beige (122 mg, 56 %). El polvo se disolvió después en dioxano/agua (2 mi, 1 :1) y se añadió HCI 5M (1 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, el disolvente se retiró a presión reducida dando el compuesto del título en forma de sólido naranja claro (92 mg, 87 %). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 1 ,35 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,80-2,94 (m, 4H), 3,91 (m, 1H), 7,13-8,14 (7H, m); M+1 = 456. Ejemplo 50 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-4,5-dihidro-1H benzo[g]indazol-3-carboxam¡da Ejemplo 46 Ejemplo 50 A una solución agitada de 8-amino-1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 46) (1 ,52 g, 3,70 mmol) en piridina (25 mi) a temperatura ambiente se le añadió cloruro del ácido 2-clorobenzoico (970 mg, 5,55 mmol). Después de 14 horas, se añadió tnsamina (1 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice con EtOAc y se concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) dio el compuesto del título en forma de sólido amarillo (900 mg, 1 ,63 mmol, 44%). Su estructura se confirmó por 1H RMN y MS (551, M+1). C27H24CIN5O4S, Cale: C. 58,96, H: 4,40, N: 12,73; Encontrado, C: 58,66, H: 4,65, N: 12,58. Ejemplos 51-91 Síntesis de la biblioteca sulfonamida/amida/urea Las sulfonamidas, amidas y ureas de los Ejemplos 51-91 se sintetizaron en formato de biblioteca como se describe en los Ejemplos 5-40. Los materiales de partida son el producto del Ejemplo 4 (8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) y cloruros de sulfonilo, cloruros de acilo e isocianatos adecuados. La Tabla 1 muestra la identificación del compuesto, el compuesto, los valores del ensayo en resina IKK, peso de la fórmula y caracterización por espectroscopia de masa de los compuestos de esta biblioteca.
Tabla 1 COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO Resina- Peso Masa IKK2 Fórmula espec. 1-[4- o .0 Ejemplo 10 = 508,00 509 (aminosulfonil)fen¡l]-8- 44 100 µ? [(4-clorobencil)am¡no]- 4,5-d¡h¡dro-1 H- a benzo[g]¡ndazol-3- carboxamida 1-[4- O. . Ejemplo 10 < 439,54 440 (aminosulfon¡l)fenil]-8- 45 100 µ? (¡sobutilamino)-4,5- dihidro-1H- benzo[g]indazol-3- carboxamida 8-amino-1-{4- O .0 Ejemplo 1 < 10 411 ,48 412 [(dimet¡lamino)sulfonil]fe 46 µ? nil}-4,5-dihidro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida 8-am¡no-l-{4- V Ejemplo 1 < 10 463,56 464 [(dialilamino)sulfonil]fen¡l .5-dih¡dro-1 H- 7o,. 47 µ? benzo[g]indazol-3- carboxamida Clorhidrato de 8-(L- Ejemplo 1 < 10 490,97 492 alanilamino)-1-[4- 48 µ? (aminosulfonil)fenil]-4,5- dihidro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO Resina- Peso Masa IKK2 Fórmula espec. 1-[4- Ejemplo 1 < 10 465,53 466 (aminosulfonil)fen¡l]-8- 54 µ? [(ciclobutilcarbonil)amin o]-4,5-dihidro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamída 1-[4- Ejemplo 1 < 10 45151 452 (aminosulfonil)fen¡l]-8- 55 µ? [(ciclopropilcarbonil)ami no]-4,5-dihidro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida 1-[4- Ejemplo 1 < 10 453,52 454 (aminosulfon¡l)fenil]-8- 56 µ? (but¡rilam¡no)-4,5- d¡hidro-1 H- benzo[g]¡ndazol-3- carboxamida 1-[4- Ejemplo 1 10 501 ,57 502 (am¡nosulfonil)fenil]-8- 57 µ? [(fenilacetil)am¡no]-4,5- dih¡dro-1 H- benzo[g]¡ndazol-3- carboxamida 1-[4- Ejemplo 1 < 10 455,49 456 (aminosulfonil)fen¡l]-8- 58 µ? [(metoxiacetil)am ¡no]- , 5 dih¡dro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO Resina- Peso Masa IKK2 Fórmula espec. 1-[4- Ejemplo < 1 µ? 501 ,57 502 (am¡nosulfon¡l)fenil]-8- 71 [(3-met¡lbenzo¡l)amino]- 4,5-d¡hidro-1 H- benzo[g]¡ndazol-3- carboxamida 1-[4- Ejemplo < 1 µ? 566,43 567 (aminosulfonil)fenil]-8- 72 [(3- bromobenzoil)amino]- 4,5-dihidro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida 1-[4- Ejemplo 1 < 10 531 ,59 532 (aminosulfonil)fenil]-8- 73 µ? {[(3-metoxifen¡l)acetil]am¡no} -4,5-dih¡dro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida 1 -[4(am¡nosulfonil)fenil]- Ejemplo < 1 µ? 488,53 489 8-[(piridin-3- 74 ¡lcarbonil)amino]-4,5- d¡hidro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO Resina- Peso Masa IKK2 Fórmula espec. 1-[4- Ejemplo 10 < 537,62 538 (am¡nosulfon¡l)fenil]-8-{ 79 100 µ? [(3-metilfenil)sulfonil]am¡ no}-4,5-dih¡dro- 1 H-benzo[g]indazol-3- carboxamida 1-[4- Ejemplo < 1 µ? 517,56 518 (aminosulfonil)fenil]- 80 8-[(3-metoxibenzoil)am¡no]-4, 5-d¡h¡dro-1 H- benzo[g]indazol- 3-carboxamida 1-[4- Ejemplo < 1 µ? 521 ,98 522 (aminosulfonil)fen¡l]-8- 81 [(3-clorobenzoi l)am ¡no]- , 5- dih¡dro-1 H- benzo[g]indazol- 3-carboxamida 1-[4- Ejemplo 10 < 517,56 518 (aminosulfonil)fenil]- 82 100 µ? 8-[(2- metox¡benzoil)amino]- 4,5-dihidro- 1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO ResínaPeso Masa la Fórmula espec. 1-[4- Ejemplo < 1 µ? 556,43 557 (aminosulfonil)fenil]-8- 87 [(2,3- diclorobenzoil)amino]- 4,5-dih¡dro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida 1-[4- Ejemplo < 1 µ? 505,53 506 (aminosulfonil)fenil]-8- 88 [(2-fluorobenzoil)amino]- 4,5-dihidro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida 1-[4- Ejemplo 1 µ? 522,97 523 (aminosulfonil)fenil]-8- 89 {[(2-cloropiridin-3- ¡l)carbonil]amino}-4,5- d¡hidro-1 H- benzo[g]indazol 3- carboxamida 1-[4- Ejemplo 10 < 558,04 558 (am¡nosulfonil)fenil]-8- 90 100µ? {[(2-clorofenil)sulfonil]amino} -4,5-d¡hidro-1 H- benzo[g]indazol-3- carboxamida Ejemplos 92-125 Los Ejemplos 92-125 mostrados en la Tabla 2 se sintetizaron usando los siguientes procedimientos de síntesis similares al esquema I en los que R9 es el arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o cicloalquilo apropiado Esquema XV Ejemplo 92 Clorhidrato de 8-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro- H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Una mezcla de (17,2 mmol) de diceto éster y (17,2 mmol) de 4-(metilsulfonil)-fenilhidrazina en 100 mi de ácido acético se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas y después se enfrió. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con acetato de etilo produciendo un sólido pardo, que se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó dando el compuesto del título. La estructura se confirmó por 1H RMN. Etapa 2 Una solución del producto del título de la Etapa 1 en ácido acético se trató a temperatura ambiente con paladio al 5% en carbono en una atmósfera de gas hidrógeno a 5 psi (34,48 kPa). A la reacción le siguió LC-MS. Al completarse la conversión, la mezcla se filtró y se concentró dando el compuesto del título en forma de aceite pardusco que se usó directamente para la siguiente etapa. Etapa 3 Clorhidrato de 8-amino-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto del título de la Etapa 2 se disolvió en etanol anhidro y después se añadió un volumen aproximadamente igual de amoniaco líquido. La mezcla resultante se cerró herméticamente en un recipiente a presión y se agitó durante una noche a 100°C. Después de enfriarse, la mezcla se concentró. El residuo se recogió en diclorometano -metanol y se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente dando el compuesto del título, en forma de aceite que cristalizó en reposo. Tabla 2 Ejemplo 126 8-{[2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El Ejemplo 126 se sintetizó usando el siguiente esquema. Esquema VXI R = 4-F, 4-S02Ma, 3,4-MDO, etc. A una mezcla de ácido 2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico (0,9 g, 0,0035 mol), el compuesto del título de Ejemplo 92 (0,0024 mol) y 1 mi de diisopropiletilamina en 25 mi de DMF se le añadió HATU (1 ,3 g, 0,0035 mol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó con HPLC preparativa dando el producto en forma de sólido blanco pálido (rendimiento 89%); pf: 94- 95°C; 1HR N (D SO + TFA-d, 400 MHz) d: 10,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1 H), 7,37 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 3,0, 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,23(s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,86 (m, 2H). La bioactividad en el ensayo con Resina IKK 2 del compuesto de Ejemplo 126 se muestra en la Tabla 2. Los Ejemplos 127-158 mostrados en la Tabla 3 se sintetizaron con el siguiente esquema de síntesis en el que R9 es el arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o cicloalquilo apropiados. Esquema XVII Resina 3 Ejemplo 127 Ácido 1-[4-(rnetilsulfonil)fenil]-8-nitro-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxilico A 5,0 g (11,3 mmol) del Ejemplo 92 (1-[4-(metilsulfonil)fenil]-8-nitro-4,5-dihidro- H-benzo[g]indazol-3-carboxilato de etilo) en 115 mi de THF se le añadieron 115 mi de NaOH 1 N y la mezcla se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. La solución se acidificó con HCI 2N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con HCI ac. al 10%, salmuera, se secaron con Na2S0 y se concentraron produciendo 4,97 g (100%) de un sólido amarillo: 1H RMN (de-DMSO) 3,00 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,07 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H); MS (ESI+) 414 (M+1). Ejemplo 128 Resina 1 y 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Se lavó secuencialmente resina de amida Rink disponible en el mercado (10 g, NovaBiochem n° 01-64-0013, malla 100-200, 0,61 mmol/g) con diclorometano (DCM) y dimetilformamida (DMF). La resina se filtró, se trató dos veces con piperidina al 50% en DMF durante 15 minutos y se lavó posteriormente tres veces cada una de ellas con DMF, DCM y DMF anhidro. A la resina se añadió 4,65 g de Ejemplo 127, 1,52 g de HOBt y 1,75 mi de DIC en 35 mi de DMF anhidro. Después de 3 horas a temperatura ambiente, los reactivos se retiraron por filtración y la resina se lavó tres veces cada una de ellas con DMF, metanol y DCM. La resina se usó directamente en la siguiente etapa. Una pequeña porción (aprox. 100 mg) de resina se escindió por tratamiento con TFA al 20% en CH2CI2 durante 30 minutos. La resina se lavó dos veces con CH2CI2 y los filtrados recogidos se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en sílice dando el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro: 1H RMN(CDCI3) 9,03 (s, 2H), 8,20(d, J = 8,4Hz, 2H), 8,10(dd, J = 2Hz, 8,4Hz, 1 H), 7,79(d, J = 8,4Hz, 2H), 7,53(d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,51(d, J = 2Hz, 1 H), 3,25(s, 3H), 3,16(m, 4H); MS(ESI+) 413 (M+1, 100). Ejemplo 129 Resina 2 y 8-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético A la resina 2 (6,0 mmol) se le añadieron 50 mi de SnCI2-2H20 2M en DMF húmedo. Después de agitar la mezcla durante una noche, los reactivos se retiraron por filtración y la resina se lavó tres veces cada una de ellas con DMF, THF y DCM. La resina se filtró y se secó dando 10,96 g de resina 2. Una porción de 92,1 mg de la resina se trató dos veces con TFA al 20% en CH2CI2 y se lavó tres veces con CH2CI2. Los filtrados combinados se concentraron al vacío y se determinó la carga de resina por escisión directa por RMN del compuesto del título: carga de resina 0,46 meq/g; H RMN (CDCI3/TFA) 3,14 (s a, 4H), 3,31 (s, 3H), 6,78 (d, 1H, 2,0 Hz), 7,33 (dd, 1H), 7,54 (d, 1 H, 8,0 Hz), 7,83 (d, 2H), 8,16 (d, 2H); MS(ESI+) 383 (M+1, 100). Resina 3 La resina 2 (0,45 mmol/g, 0,200g, 90 pmol) se lavó tres veces con NMP anhidro y se trató posteriormente con 0,45 mmol de ácido carboxílico R9COOH en 0,5 mi de NMP anhidro, 0,45 mmol de PyBrop en 0,5 mi de NMP anhidro y 0,9 mmol de DIEA. La resina se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 2 horas. Posteriormente, los reactivos se retiraron por filtración, las resinas se volvieron a tratar con el ácido carboxílico apropiado, PyBrop y DIEA de la misma forma descrita anteriormente. Después de agitar los recipientes de reacción durante una noche a temperatura ambiente, los reactivos se retiraron por filtración y la resina se lavó tres veces cada una de ellas con NMP, DMF, metanol y DCM. Los productos se separaron de las resinas añadiendo 0,5 mi de TFA al 20%/DCM y agitando la mezcla durante 15 minutos. El filtrado se recogió y la resina se volvió a tratar con más TFA/DCM durante 15 minutos. La resina se lavó dos veces con DCM y los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío produciendo los productos finales. Ejemplo 130 8-[(ciclobutilcarbonil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Usando el procedimiento descrito con la resina 3, el producto se obtuvo con un rendimiento del 57% en forma de sólido amarillo claro: 1H RMN(CDCl3/CD3OD). 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38(d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,24(d, J = 8 Hz, 1H), 6,97(dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 3,23(8, 3H), 3,10(m, 2H), 3,02(m, 1 H), 2,95(m, 2H), 2,16(m, 4H), 1 ,95(m, 1H), 1,82(m, 1 H). 13C RMN(CDCl3/CD3OD): 165,0, 144,2, 142,9, 140,4, 137,1 , 133,0, 129,3, 129,2, 126,4, 126,0, 123,3, 119,4, 114,8, 114,7, 60,7, 44,8, 40,6, 31 ,7, 29,6, 25,3, 22,8, 20,1, 18,1 , 14,3. Masa Alta Resolución: M+H+ = 465,1591 (observada), 465,1608 (teórica). Ejemplo 131 8-[(2-cloro-4,5-dimetoxibenzoil)amino]-1-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Usando el procedimiento descrito con la resina 3, el producto se obtuvo con un rendimiento 62% en forma de sólido amarillo claro: 1H RMN(CDCI3). 8,14(d, J = 8,8Hz, 2H), 8,03(s, 1H), 7,79(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,40(d, 1H), 7,29(m, 1 H), 7,21 (s, 1H), 7,16(m, 1 H), 6,81 (s, 1H), 3,89(s, 3H), 3,88(s, 3H), 3,14(m, 2H), 3,13(s, 3H), 2,99(m, 2H). 13C RMN(CDCI3): 171,4, 164,4, 163,7, 151 ,7, 148,4, 144,3, 143,1 , 140,8, 140,2, 136,4, 134,0, 129,6, 129,4, 126,7, 126,4, 126,1, 123,3, 122,4, 119,7, 115,3, 113,2, 113,0, 60,6, 45,0, 29,8, 21 ,3, 20,2. Masa Alta Resolución: M+H+ = 581 ,1277 (observada), 581 ,1256(teórica). Ejemplos 132-158 Los compuestos de los Ejemplos 132-158 se prepararon como se ha descrito previamente para el ejemplo 130 usando el arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o cicloalquilo apropiados y se enumeran en la Tabla 3. Ejemplo 159 8-{[2-cloro-5-(metilsulfonil)benzoil]amino}-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Esquema XVIII A 0,30 g de resina amino 2 (pretratada en DCM durante dos horas y lavada con NMP seco) se le añadió PyBrop (0,42g, 0,90 mmol), ácido 2-cloro-5-metiltiobenzoico (182mg, 0,9 mmol), DIEA (314 µ?, 1 ,8 mmol) y NMP seco (2 ml). La resina se agitó durante dos horas. El exceso de reactivos se drenó y se lavó la resina con DMF(x3), metanol (x3) y DCM (x3) y se trató con una mezcla de TFA al 20%/DCM que contenía triisopropilsilano al 1 % (2 x 12 min x 3 ml). La resina se lavó con DMC (2 x 4 ml). El filtrado combinado y los lavados se evaporaron a un sólido, que se disolvió posteriormente en 10 ml de DCM. A la solución resultante se le añadió MCPBA (440 mg, 77% pura, 1 ,96 mmol ). Después de 3 horas, la reacción se inactivó con 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico sat. (x3) y salmuera (x2), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en sílice con 8:2 EtOAc/hexano. El producto se aisló en forma de sólido amarillo claro, 37 mg (34%): H RMN(CDCl3/CD3OD) 8,00(d, J = 8,8Hz, 2H), 7,83(s, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,68(d, J = 8,4Hz, 2H), 7,51(d, J = 8,4 +Hz, 1H), 7,34(s, 1 H), 7,25-7,17(m, 2H), 3,02(s, 3H), 2,98(s, 3H), 2,96(m, 2H), 2,88(m, 2H). LC-MS: 599,0 (M+H+). Masa Alta Resolución: M+NH4+ = 616,1077 (observada), 616, 1086(teórica). Ejemplo 160 8-(L-histidilam¡no)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida ESQUEMA XIX La resina amino 3 (0,402 mmol/g, 0,0804 mmol, 0,200g) se pretrató en DCM durante una hora seguido de lavado usando NMP anhidro. A esta resina se le añadieron 5,0 equiv. de Fmoc-His-OH (0,402 mmol, 152 mg) seguido de adición de PyBroP (NovaBiochem, 0,402 mmol, 187 mg). A esta mezcla se le añadieron 10,0 equiv. de DIEA (0,804 mmol, 140 µ?) seguido de adición de NMP anhidro (1 mi). El recipiente de reacción se tapó y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. Los reactivos se retiraron por filtración y la resina se lavó como se indica a continuación: NMP (x3), DMF (x3), DCM (x3) y NMP anhidro (x1). La resina se volvió a tratar como se ha descrito anteriormente y se dejó agitar en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. El recipiente se drenó y se lavó como se indica a continuación: NMP (x3), DMF (x3), MeOH (x3), DCM (x3) y DMF (x1 ). El grupo Fmoc se desprotegió usando 50:50 piperidina/DMF (x2, 2ml) 40 minutos cada una. La resina se lavó como se indica a continuación: DMF (x3), MeOH (x3) y DCM (x3). La resina se dejó secar al aire durante aproximadamente una hora La resina se trató posteriormente con 20:80 TFA/DCM que contenía triisopropilsilano al 1% (x2, 1 mi, 45 minutos). Los filtrados se recogieron y la resina se lavó con DCM (x3, 1 mi). Se recogieron todos los lavados y se retiraron los materiales volátiles en una atmósfera de nitrógeno produciendo 17,2 mg de un sólido naranja. MS+ +1 (C25H25N7O4S): 520 (medida). Tabla 3.
Ejemplos 161-206 Los Ejemplos 161-206 mostrados en la Tabla 4 se sintetizaron usando el siguiente procedimiento de síntesis similar al del Esquema I en el que R9 es el arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o cidoalquilo apropiados. A continuación se describe la síntesis detallada de 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 161) y es ilustrativa para los compuestos de la Tabla 4 ESQUEMA XX (7-nitro- 1-oxo-l , 2,3-4- te1rah¡dronaftalen-2-il)(oxo) acetato de etilo 1 . Piridina Ejemplo 161 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-4,5-clihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 El compuesto del título de la Etapa 1 se preparó por el procedimiento descrito por T. Komatsu y col, Azneim.-Forsch. (1972) 22(12), 2099-104.
Etapa 2 Una mezcla de 5,00g (17,2 mmol) de éster diceto y 3,24g (17,2 mmol) del producto del título de la Etapa 1 en 100 mi de ácido acético se calentó a reflujo con agitación durante 3 horas y después se enfrió. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con acetato de etilo produciendo un sólido pardo que se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó dando el compuesto del título, 4,79g. La estructura se confirmó por 1H RMN. Etapa 3 Una solución 4,79 g del producto del título de la Etapa 2 en ácido acético se trató a temperatura ambiente con paladio al 5% en carbono en atmósfera de gas hidrógeno a 5 psi (34,48 kPa). La reacción se siguió por LC-MS. Al finalizar la conversión, la mezcla se filtró y se concentró dando el compuesto del título en forma de aceite pardusco que se usó directamente para la siguiente etapa. Etapa 4 8-amino-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto del título de la Etapa 3 se disolvió en etanol anhidro y después se añadió un volumen aproximadamente igual de amoniaco líquido. La mezcla resultante se cerró herméticamente en un recipiente a presión y después se agitó durante una noche a 100°C. Después de enfriarse, la mezcla se concentró. El residuo se recogió en diclorometano — metanol y se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente dando el compuesto del título, 890mg, en forma de aceite que cristalizó en reposo. Anal, para C19Hi6N403 0,75 H20 (P 361 ,87): Caled.: C, 63,06, H, 4,46, N, 15,48. Encontrado: C, 63,24; H, 4,70, N, 14,58. Etapa 5 Una mezcla del producto del título del Ejemplo 4 (3,6 g, 0,01 mol) y cloruro de 2-cloronicotinilo (1,8 g, 0,01 mol) en 50 mi de piridina se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se trituró con una mezcla de acetonitrilo y metanol (20:1) dando 2,6 g del compuesto del título en forma de sólido pardo claro. La solución madre se concentró y purificó de la misma forma dando otros 0,69 g de producto (rendimiento 68%); pf: 165-166C. Anal. Caled, para C25Hi8CIN5O40,5H2O: C, 60,43; H, 3,85; 14,09. Encontrado: C, 60,27; H, 3,59; N, 14,14. Tabla 4 Estructura Peso Nombre Compuesto CI50 Resina- Ejemp olec. IKK lo 487,90 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8{[(2- 1 µ? 161 cloropiridin-3-il)carbonil]amino}- 4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida 522,35 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(2,5- < 1 µ 162 dicloropiridin-3-il)carbonil]amino}- 4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida 565,01 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-{[2- < 1 µ? 163 cloro- 4-(metilsulfonil)benzoil]amino}- ,5-dihidro- 1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida 504,91 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(2- < 1 µ? 164 cloro-4-fluorobenzoil)amino]- 4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3- carboxamida 486,92 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(2- < 1 µ 165 clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro- 1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida 522,90 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(2- 1 µ? 166 ..X «¼L cloro-4,5-difluorobenzoil)amino]- 4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida Estructura Peso Nombre Compuesto CI» Resina- Ejemp Molec. IKK lo 501 ,93 1-(1 ,3-benzod¡oxol-5-¡l)-8-{[(2- < 1 µ? 167 cloro-6-metilpiridin-3- ¡l)carbonil]amino}-4,5-dih¡dro-1 H- benzo[g]indazol-3-carboxam¡da 530,93 1 -( 1 , 3-benzod¡oxol-5-¡l)-8-{[(6- < 1 µ? 168 cloro-1 ,3-benzod¡oxol-5- il)carbon¡l]am¡no}- ,5-dih¡dro- 1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxam¡da <x 501 ,93 8-[(2-amino-6- < 1 µ 169 clorobenzoil)amino]-1 - (1 ,3-benzodioxol-5-il)- ,5-dihidro- 1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida r-~o 487,91 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8- < 1 µ? 170 [(3-cloroisonicot¡noil)amino]-4,5- dihidro-1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida 538,39 Clorhidrato de 8-[(3-amino-2- < 1 µ? 171 clorobenzo¡l)amino]-1- (1,3-benzodioxol-5-H)-4,5-dihidro- 1 H-benzo[g]indazol-3- carboxamida 501 ,93 8-[(5-amino-2- < 1 µ? 172 clorobenzoil)am¡no]-1- (1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-d¡ idro-a ???? |? ? 1 1 o 1 H-benzo[g]¡ndazol- 3-carboxamida 531 ,92 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(2- = 1 µ? 173 cloro-5-n¡trobenzoil)amino]- 4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida Estructura Peso Nombre Compuesto Cl5o Resina- Ejemp Molec IKK lo 442,44 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-(3- 1 < 10 µ? 200 furo¡lamino)-4,5-dih¡dro-1 H- benzo[g]indazol-3-carboxamida 501 ,93 8-[(3-amino-4- 1 < 10 µ? 201 clorobenzoil)amino]-1 - (1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dih¡dro- 1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida ¿o. 467,49 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-8-{[(2- 1 < 10 µ? 202 met¡lp¡ridin-3-il)carbon¡l]am¡no}- 4,5-d¡hidro-1H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida 587,04 1-(1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-8-({2- 1 < 10 µ? 203 cloro-4- '(N,M-d¡met¡lgl¡c¡l)amino]benzoil}a m¡no)-4,5-d¡hidro-1 H- benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida 536,46 1 -( 1 , 3-benzodioxol-5-¡l)-8- 1 < 10 µ? 204 ([2-(trifluorometoxi)benzoil]am¡no} -4,5-dihidro-1 H-benzo[g]¡ndazol- 3-carboxamida 469,46 1 -( 1 ,3-benzod¡oxol-5-il)-8-{[(6- 1 < 10 µ 205 hidrox¡piridin-2-il)carbon¡l]amino}- 4,5-d¡hidro-1 H-benzo[g]¡ndazol- 3-carboxamida 477,48 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(4- 1 < 10 µ? 206 c¡anobenzo¡l)am¡no]-4,5-d¡h¡dro- 1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxamida ESQUEMA XXI Ejemplo 207 1-(1,3-ben2odioxol-5-¡l)-8-({[2-(metilam¡no)p¡ridin-3-il]carbonil}am¡no)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Una mezcla del producto del título del Ejemplo 161 (1 ,4 g, 0,0028 mol) y metilamína (0,014 mol) en 6 mi de EtOH se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100°C durante 48 horas. El precipitado blanquecino que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con EtOH y Et20 produciendo 1 ,05 g del compuesto del título (rendimiento. 75%). pf: 273-275°C. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 2,88-2,95 (m, 4H + 3H), 6,12 (s, 2H), 6,57-6,61 (dd, 1 H, J = 7,6 Hz, 4,7 Hz), 6,95-6,98 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,13 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,82-7,83 (m, 1 H), 7,91-7,95 (dd, 1 H, J = 7,6 Hz, 1 ,7 Hz), 8,18-8,20(dd, 1H, J = 4,8 Hz, 1 ,8 Hz), 10,02 (s, 1 H). + 1 = 483. Ejemplo 208 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[({2-[(2-hidroxietil)amino]piridin-3-il}carbonil)am¡no]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 207 partiendo del producto del Ejemplo 161 (1 g, 0,0020 mol) y etanolamina (0,626g, 0,010 mol) en 4 mi de EtOH produciendo 0,475 g del compuesto del título (rendimiento: 46 %). Pf: 250-253°C. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): d 2,86-2,93 (m, 4H), 3,43-3,47 (m, 2H), 3,53-3,54 (m, 2H), 4,76 (s, 1 H), 6, 12 (s, 2H), 6,56-6,59 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 4,8 Hz), 6,95-6,97 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,1 1 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,26-7,37 (m, 4H), 7,51 (s, 1 H), 7,89-7,91 (dd, H, J = 7,6 Hz, 1 ,5 Hz), 7,97-7,99 (t, 1 H, J = 5 Hz), 8,14-8, 15 (dd, 1 H, J = 4, 7 Hz, 1 ,6 Hz), 10,02 (s, 1 H). Anal. Caled, para C27H24 6O5: C, 63,27; H, 4,72; N, 16,40. Encontrado: C, 63,38; H, 4,7; N, 16,34 M+1 = 513 Ejemplo 209 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[({2-[(4-metoxibencil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 207 partiendo del producto del Ejemplo 161 (2 g, 0,0040 mol) y p-metoxibencilamina (2,8 g, 0,020 mol) en 10 mi de EtOH con un rendimiento de 1 ,96 g del compuesto del título (rendimiento: 60%). Pf: 181- 182°C. 1H R N (300 MHz, d6-DMSO): d 2,88-2,94 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 4,56 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,60-6,64 (dd, 1 H, J = 7,5 Hz, 4,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,96 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,23-7,35 (m, 5 H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 8,23 (t, 1 H, J = 5,6 Hz), 0,06 (s, H). Anal. Cale, para CasHze eOg: C, 67,34; H, 4,79; N, 14,28. Encontrado C, 67,08; H, 4,78; N, 14,19. M + 1 = 589. Ejemplo 210 8-{[(2-aminopiridin-3-il)carbonil]amino}-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título de Ejemplo 209 (1 ,96 g, 0,0033 mol) se disolvió en 6 mi CH2CI2 y se hizo reaccionar con 5 mi de TFA a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con CH2CI2 y se basificó con una solución acuosa saturada de Na2CÜ3. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre gS04. El residuo obtenido después de la retirada del disolvente al vacío se trituró con EtOH produciendo 0,503 g del compuesto del título (rendimiento. 32%). Pf: 265-267°C. 1H RMN (300 MHz, drDMSO): d 2,88-2,95 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 5,58-6,62 (dd, 1 H, J = 7,6 Hz, 4,7 Hz), 6,97-7,08 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,95-7,98 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 1,7 Hz), 8,11-8,13 (dd, 1 H, J = 4,7 Hz, 1,7 Hz), 9,99 (s, 1 H). M + 1 = 469. ESQUEMA XXII Ejemplo 211 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-4,5-dihiclro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Se añadió ácido 2,5-dicloroisonicotínico (1,65g, 0,0086 mol), HATU (3,27g, 0,0086 mol) y finalmente Et3N (2,32 mi, 0,0166 mol) a una solución del compuesto del título de la Etapa 4 de Ejemplo 161 (2g, 0,00574 mol) en 29 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El final de la reacción se confirmó controlando la desaparición del compuesto del título de la Etapa 4 del Ejemplo 161 en LC/MS. La mezcla de reacción en bruto se concentró a aproximadamente 10 mi de DMF. Después de añadir agua a este residuo con DMF, se formó un sólido blanco. Este sólido blanco se trituró en agua durante 20 minutos y se filtró. El sólido se recogió, se disolvió en THF y se secó con MgS04. La retirada del disolvente produjo un sólido pardo que se trituró en CH3CN caliente (80°C) dando 2,2g del compuesto del título (rendimiento 73%). Pf: 292-293°C. 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO): d 2,90-2,92 (m, 4H), 6,09 (s, 2H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,26-7,38 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,54 (s, 1H). M + 1 = 523. Ejemplo 212 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-[(5-cloro-2-morfol¡n-4-ilison¡cotinoil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Ácido 5-cloro-2-morfo!¡n-4-ilisonicotínico El ácido 2,5-dicloroisonicotínico, preparado con el procedimiento de E. arzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001 , 1371-1376, (1 ,6g, 0,0083 mol) y morfolina (10,9g, 0,125 mol) en 4 mi de N,N-dimetilacetamída se calentaron a 80°C durante 4 días. Los componentes volátiles se retiraron al vacío y el sólido amarillo resultante se dividió entre agua y Et2Ü. La fase acuosa se acidificó a pH = 1 ,5 usando una solución acuosa de HCI y se extrajo una vez con Et20 (25 mi) y tres veces con CH2CI2 (25 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y los disolventes se retiraron al vacío. El sólido amarillo resultante cristalizó en MeOH produciendo el compuesto del título 1 ,07 g (rendimiento. 34 %). 1H RMN (300 Hz, c/rDMSO): d 3 3,45 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,67 (t, 4H, J = 4,B Hz), 7,06 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 13,79 (s (ancho), 1 H). 13C RMN (100 MHz, cfe-DMSO): d 45,6, 66,4, 107,3, 116,1 , 141 ,3, 148,3, 158,5, 166,8. M + 1 = 243.
Etapa 2 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-[(5-cloro-2-morfolin^-ilisonicotinoil)arnino]-4,5-dih¡dro-1H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211 partiendo del material del título de la etapa 1 (0,35 g, 0,00144 mol), el compuesto del título de la Etapa 4 de Ejemplo 161 (0,333 g, 0,00096 mol), HATU (0,54 g, 0,00142 mol) y Et3N (0,39 mi, 0,00279 mol) en DMF (8 mi) con un rendimiento de 0,487 g del compuesto del título (rendimiento: 88%). Pf: 269-271°C. 1H RMN (300 MHz, oVDMSO): d 2,88- 2.93 (m, 4H), 3,46 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 3,66 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 6,09 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6,97 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,25 (s, 1 H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,39-7,42 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 2 Hz), 7,5 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,36 (s, 1 H). M + 1 = 574. Ejemplo 213 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-({[5-cloro-2-(metiltio)pirimidin^-il]c^rbonil}amino)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211 partiendo de ácido 5-cloro-2-(metil-tio)pir¡midin-4-carboxíüco (1 ,76 g, 0,00861 mol), el compuesto del título de la Etapa 4 del Ejemplo 161 (2 g, 0,00574 mol), HATU (3,27 g, 0,00857 mol) y Eta (2,32 mi, 0,0166 mol) en DMF (29 mi) con un rendimiento de 1,3, g del compuesto del título (rendimiento: 42%). 1H RMN (300 MHz, de-DMSO): d 2,52 (s, 3H), 2,88-2,93 (m, 4H), 6,08 (s, 2H), 6,94-6,97 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 1 ,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 1 ,9 Hz), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,38-7,41 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 1,9 Hz), 7,5 (s, 1 H), 8,88 (s, 1H), 10,59 (s, 1H). M + 1 = 536. ESQUEMA XXIII Ejemplo 214 1 -( 1 , 3-benzodioxol-5-il)-8-{[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)isonicotinoil]amino}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 211 (1,2g, 0,0023 mol) y N-metilpiperazina (4,6 mi, 0,046 mol) se calentó a 100°C en un tubo cerrado herméticamente durante 24 horas. La finalización de la reacción se comprobó por HPLC. Después de retirar los componentes volátiles al vacío, el residuo se dividió entre agua y CH2CI2. La fase orgánica se lavó una vez más con agua y se secó sobre MgS04. El producto de la mezcla en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando CH2CI2/MeOH: 12/1 a 10/2 dando 0,62g del producto del título, rendimiento: 46%. Pf: 305-307°C. H RMN (400 MHz, de-DMSO): d 2,18 (s, 3H), 2,34-2,35 (d, 2H, J = 5 Hz), 2,89-2,91 (m, 4H), 3,49 (d, 2H, J = 5 Hz), 6,08 (s, 2H), 6,91-7,03 (m, 3H), 7,1 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,24-7,3 (m, 3H), 7,38-7,41 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 10,33 (s, 1H). M + 1 = 587. Ejemplo 215 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-[(5-cloro-2-piperazin-1-il¡sonicotinoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo del compuesto del título de Ejemplo 211 (1g, 0,0018 mol) y piperazina (3 g, 0,036 mol) en EtOH (4 mi). La reacción se realizó a 95°C durante 24 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, los componentes volátiles se retiraron al vacío. El residuo se trituró con H20 y finalmente con EtOH con un rendimiento de 0,572 g del compuesto del título (rendimiento: 55%). 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO): d 2,71 (s, ancha, 4H), 2,86-3,30 (m, 4H), 3,39 (s, ancha, 4H), 6,07 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,93-6,95 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1 ,9 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 1,9 Hz), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,38-7,41 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1 ,74 Hz), 7,49 (s, 1 H), 8,12 (s, 1H), 10,32 (s, 1H). M + 1 = 573.
Ejemplo 216 l-ÍI .S-benzodioxol-S-ilJ-S-ítíS.e-dicloropiridin^-i carboniljamino^.S-d¡hidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxam¡da El compuesto del título se sintetizó con 1 ,653 g de ácido 3,6-dicloro- 2-piridincarboxílico (CP92740, preparado con el procedimiento de E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001 , 1371-1376) y el compuesto del título de la Etapa 4 de Ejemplo 161 (2,0 g) por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 21 1. El compuesto del título es un sólido pardo (2,4 g, 80%), p.f. 263-265°C Su estructura se confirmó por 1H RMN y LC/MS: 1H RMN (de-DMSO): d 2,82-3,01 (m, 4H)), 6, 1 1 (s, 2H), 6,97-7,07 (m, 2H), 7,38 (d, 1 H, J = 1 Hz), 7,81 (s, 1 H), 7,33-7,42 (m, 3H), 7,52 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8, 15 (d, 1 H, J = 9 Hz), 10,57 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para C25H18CI2N5O : 522 (M + 1 ). Ejemplo 217 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-({[3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1 -il)p¡ridin-2-carboxilato potásico Se sintetizó 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirid¡n-2-carboxilato potásico con la reacción usada en el Ejemplo 250, etapa 1 partiendo de ácido 3,6-dicloro-2-piridincarboxílico (0,60 g, 3,125 mmol), N-metilpiperazina (7,2 g, 72 mmol). La reacción se realizó a 95°C durante 3 días. Los componentes volátiles se retiraron al vacío. El residuo resultante se lavó con una solución saturada de K2CO3 y con CH2CI2. Se formaron tres fases. La capa del medio se separó, se secó y el disolvente se retiró a presión reducida dando 0,89 g de 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-carboxilato potásico (96%). Su estructura se confirmó por 1H R N y LC/MS: 1H RMN (D20): d 2,18 (s, 3H), 2,43 (s, ancha, 4H), 3,37 (s, ancha, 4H), 6,77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,58 (d, 1 H, J = 9 Hz). Espectro de masa ESI para C11H15CIN302+: 256 (M + 1) en presencia de TFA. Etapa 2 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-({[3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]carbonil)amino)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó con 0,30 g de ácido 3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridincarboxílico, obtenido por acidificación de su sal K de la etapa 1 y el compuesto del título de la Etapa 4 de Ejemplo 161 (0,217 g) por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 260. El compuesto del título es un sólido pardo (0,23 g, 61%), p.f. 264-266° C (descomposición). Su estructura se confirmó por 1H RMN y LC/MS: 1H RMN (cfe-DMSO): d 2,70 (s, 3H), 2,72-4,30 (m, 12H), 6,02 (s, 2H), 6,92-7,12 (m, 4H), 7,22-7,36 (m, 3H), 7,42-7,53 (m, 2H), 7,77 (d, 1 H, J = 9 Hz), 10,32 (s, 1H). Espectro de masa ESI para CaoHkgCINyC : 586 (M + 1). Ejemplo 218 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(3-cloro-6-{[2-(dimetilamino)etil]tio}piridin-2-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó con 0,36 g del compuesto del título de la Etapa 1 de Ejemplo 262 y el compuesto del título de la Etapa 4 de Ejemplo 161 (0,35 g) por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 260. El compuesto del título es un sólido blanco (0,51 g, 86%). Su estructura se confirmó por 1H RMN y LC/MS: 1H RMN (cfe-DMSO): d 2,18 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,90-7,08 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,22-7,35 (m, 2H), 7,36-7,47 (m, 3H), 7,52 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H, J = 9 Hz), 10,40 (s, 1H). Espectro de masa ESI para C29H28CIN604S+: 591 (M + 1). Ejemplo 219 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(3-cloro-6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó con 0,27 g de morfolina y el compuesto del título de Ejemplo 216 (0,522 g) por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 207 excepto que el EtOH se reemplazó con 0,5 mi de DMA. La reacción se realizó a 80°C durante 36 horas. El compuesto del título, aislado por HPLC preparativa, es un sólido blanco (0,30 g, 52%), p.f. 260-262°C (descomposición). Su estructura se confirmó por 1H RMN y LC/MS: 1H RMN (CDCI3) d 2,96 (m, 2H), 3,15 (m, 2H)), 3,48 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 5,41 (s, 1 H), 6,74-6,86 (m, 2H), 6,90-7,04 (m, 2H), 7,16 (d, 1 H, J = 1 Hz), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,54-7,22 (m, 2H), 9,32 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para C29H26CIN605+: 573 (M + 1). Ejemplo 220 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-({[3-cloro-6-(metilamino)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó con N-metilamina (6 mi de solución al 33% en peso en EtOH) y el compuesto del Ejemplo 216 (1 ,04 g) por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 207 excepto que se añadió 1 mi de DMA. La reacción se realizó a 82°C durante 5 días. El compuesto del título, aislado por HPLC preparativa, es un sólido blanco (0,29 g, 52%), P.f. 269-270°C (descomposición). Su estructura se confirmó por 1H RMN y LC/MS: 1H RMN (oVDMSO): d 2,76 (d, 3H, J = 5,5 Hz), 2,84-3,99 (m, 4H), 6,16 (s, 2H), 6,57 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,91-7,04 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 1Hz), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,46-7,54 (m, 3H), 10,19 (s, 1H). Espectro de masa ESI para C26H22CIN604+: 517 (M + 1 ). Ejemplo 221 ESQUEMA XXIV R = -F, 4-S0¡Me, 3,4- DO, etc.
Etapa 1 : Una solución de ácido 2-cloro-5-bromobenzoico (23,6 g, 0,1 mol), ácido sulfúrico conc. (5 mi) e isobuteno condensado (400 mi) se preparó en un recipiente a presión y se agitó a temperatura ambiente bajo una presión de 12 psi (82,74 kPa) durante 2 días. El recipiente se abrió y se liberó el exceso de isobuteno. El líquido restante se trató con una solución sat. de NaHCC>3 y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío dando 20,5 g del producto en bruto en forma de aceite pardo, que se usó sin purificación adicional (70%).
Etapa 2: Una mezcla de 2-cloro-5-bromobenzoato de tere-butilo (2,95 g, 0,01 mol), N-metilpiperazina (1,5 g, 0,015 mol), Na'BuO (1 ,5 g, 0,015 mol), Pd2(dba)3 (0,18 g, 0,0002 mol) y BINAP (0,2 g, 0,0003 mol) en tolueno se calentó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío dando 3,0 g del producto en bruto en forma de aceite pardo oscuro (97%). La RMN y MS fueron consistentes con la estructura propuesta. Etapa 3: A una solución de 2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de tere-butilo (7,3 g, 0,023 mol) en cloruro de metileno (150 mi) se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (62 mi, 0,8 mol) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche mientras se deja calentar a temperatura ambiente. El disolvente y el exceso de TFA se retiró y el residuo se trituró con éter dando 7,5 g de ácido en forma de sólido pardo claro; 1H RMN (DMSO, 400 Hz) d: 10,11 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,1 , 8,9 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 11 ,1Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,87 (s, 3H); Anal. Caled, para C12H15CI 2O2 + 1 ,0 TFA: C, 45,60; H, 4,37; N, 7,60. Encontrado: C, 45,99; H, 4,62; N, 7,21. Etapa 4: A una mezcla de ácido 2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico (0,9 g, 0,0035 mol), el compuesto del título de la Etapa 4 de Ejemplo 161 (0,82 g, 0,0024 mol) y 1 mi de diisopropiletilamina en 25 mi de DMF se le añadió HATU (1,3 g, 0,0035 mol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó con HPLC preparativa dando 1 ,25 g del producto en forma de sólido blanco pálido (rendimiento 89%); pf: 185-187°C; HRMN (DMSO + TFA-d, 400 MHz) d: 10,26 (s, 1H), 9,81 (s a, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,44 (dd, J = 2,0, 8,1Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,1Hz, 1H),7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,30(s, 1H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 6,11 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,96 (m, 6H), 2,86 (s, 3H). La bioactividad en el ensayo de Resina IKK2 de los compuestos de Ejemplos 207-221 se muestra en la Tabla 5. Tabla 5 Ejemplos 222-243 Los Ejemplos 222-243 mostrados en la Tabla 6 se sintetizaron con los correspondientes compuestos de partida usando el siguiente procedimiento de síntesis similar al Esquema I donde R9 es el arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquiio sustituido o cicloalquilo apropiados. ESQUEMA XXV (7-n¡tro-1 -oxo-1 ,2,3-4- tetrahidronaftalen-2-il) (oxo)acelato de etilo 1 B'coa. Piridina Tabla 6 Ejemplo 244 8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida Este material se preparó con 4-fluorofenil hidrazina por el procedimiento descrito para el Ejemplo 92. Ejemplo 245 1-(4-fluorofenil)-8-{[(2-piperazin-1-ilpiridin-3-il)carbonil]amino}-4,5-dih¡dro- 1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 207 partiendo del compuesto del título de Ejemplo 225 (0,81 g, 0,017 mol) y piperazina (3 g, 0,0348 mol) en 4 mi de EtOH produciendo 0,523 g del compuesto del título (rendimiento: 58 %). Pf: 156-157°C. 1H-RMN (300 MHz, dg-D SO): d 2,63 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 2,86-2,93 (m, 4H), 3,08 (t, 4H, 4,5 Hz), 6,86-6,90 (dd, 1 H, J = 7,4 Hz, 4,8 Hz), 7,23 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,32 (d, 1H, 8,3 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,54-7,6 (m, 4H), 7,63-7,66 (dd, 1 H, J = 7,4 Hz, 1 ,7 Hz), 8,22-8,25 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, 1 ,9 Hz), 10,25 (5, 1 H). M + 1 = 512. Ejemplo 246 8-{[(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Se usó una modificación del procedimiento de Weglinski y Talik (Rocz. Chem. 1977, 51, 2401). Se secó carbonato potásico en polvo (-325 malla) al vacío a 200°C durante una noche antes de su uso. Se colocó una capa del carbonato potásico seco (28,56 g, 0,207 mol) en el fondo de un autoclave de 300 mi Hastelloy-B seguido de una capa de 2-hidroxi-4-metilpiridina (28,51 g, 0,2612 mol) mezclada con carbonato potásico seco (28,70 g, 0,208 mol). El recipiente se cerró herméticamente, se purgó cuidadosamente con dióxido de carbono seco (5 x 80 psig (551 ,6 kPa)), se presurizó con dióxido de carbono seco a 800 psig (5516 kPa) y se calentó a 130°C durante 18 horas. Después de enfriar y ventilar cuidadosamente, la mezcla del producto se disolvió en agua (560 mi) y se añadió a 132 mi de HCI 6N con agitación enérgica durante aproximadamente 20 minutos. El pH de la suspensión resultante fue 2,43 y se añadió carbonato potásico (aprox. 0,25 g) hasta pH = 2,53. Después de agitar la suspensión durante 1 hora a 25°C, el precipitado se recuperó por filtración al vacío, se lavó con agua (3 x 35 mi) y se secó al vacío a 100°C produciendo 7,11 g de un polvo castaño. El análisis 1H RMN del polvo castaño fue consistente con una mezcla de aproximadamente 5,6 % en moles de 2-hidroxi-4-metilpiridina y 94,4 % en moles del ácido 2-hidroxi-4-metil-5-piridincarboxílico deseado. El rendimiento se estimó en 17,0% basándose en el ensayo RMN del producto recuperado. 1H RMN (400 MHz, dg-DMSO) d 2,36 (d, J = 1 Hz, 3H), 6,19 (aparente s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 12,2 (s ancho, 2H). 1 C RMN (100 MHz, dg-DMSO) d 21 ,6, 109,1 , 1 19,5, 141 ,1 , 151 ,8, 161 ,8, 165,8. Etapa 2 Ácido 4-metil-6-cloronicotínico Se combinó ácido 6-hidroxi-4-metilnicotínico (10 g, 65,3 mmol) y oxicloruro de fósforo (33 mi) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en 300 mi hielo y después se añadieron 600 mi de agua. La solución hirvió durante 30 minutos antes de enfriar y extraer el producto en éter. El disolvente se retiró y el residuo recristalizo en 900 mi de agua caliente. Sólido amarillo, 9,06g (rendimiento 81%). Pf 170-172°C. 1H RMN (CD3OD): d 2,61 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). LC-MS, M + 1 = 172. Etapa 3 8- [(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del ejemplo 244 (3,872 mmol), ácido 4-metil-6-cloronicotínico de la etapa 2 (5,828 mmol) y HATU (5,844 mmol) se disolvieron en 20 mi de DMF seguido de la adición de 1,9 mi de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se suspendió en agua, se filtró y se lavó con agua. El sólido se recristalizó en acetonitrilo, después se redisolvió en acetonitrilo, se decoloró con carbono decolorante y se secó sobre MgS04 anhidro. El disolvente se destiló para dar un sólido. Pf: 280-284°C. 1H RMN (cfe-DMSO, 400 Hz): d 2,28 (s, 3H); 2,84-2,98 (m, 4H); 7,25-7,44 (m, 6H); 7,49 (s, 1H); 7,51-7,62 (m, 3H); 8,35 (s, 1H); 10,31 (s, 1H). 13C RMN (DMSO, 100 MHz): d 19,13, 20,35, 29,67, 115,01, 117,07, 117,30, 120,08, 121,34, 126,19, 126,60, 128,72, 128,81, 129,58, 132,80, 133,42, 136,81 , 136,84, 137,64, 139,71 , 143,19, 148,42, 149,96, 151 ,59, 161 ,44, 163,88, 164,47, 164,78. M + 1 = 476. Ejemplo 247 1-(4-fluorofenil)-8-{[(4-metil-6-morfolin-4-ilpiridm^ dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título del Ejemplo 246 (1 ,47 mmol) y morfolina (23,1 mmol) se disolvieron en 10 mi de ?,?-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se introdujo después en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 27 horas. De la mezcla se destiló parcialmente el disolvente y después se añadió a agua, se filtró y se lavó con agua. El sólido recristalízó en acetonitrilo, después se disolvió en acetonitrilo y se secó sobre MgSC>4 anhidro. El disolvente se destiló para dar un sólido. Pf: 301 °C (descomp.) 1H R N (de-DMSO, 400 MHz): d 2,22 (s, 3H); 2,80-2,94 (m, 4H); 3,46 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 3,62 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 6,67 (s, 1H); 7,22-7,27 (m, 3H); 7,31-7,38 (m, 2H); 7,42 (dd, 1 H, J = 1,9Hz, 8,2Hz)¡ 7,49-7,57 (m, 3H); 8,11 (s, 1H); 9,92 (s, 1H). 1 C RMN (oVDMSO, 100 MHz): d 20,35, 20,38, 29,63, 45,55, 66,54, 108,46, 114,91, 117,02, 117,25, 119,91 , 121,23, 122,78, 126,42, 128,64, 128,73, 129,36, 132,60, 136,82, 136,85, 138,38, 139,82, 143,15, 147,70, 148,03, 160,04, 161,39, 163,84, 164,47, 166,18. M + 1 = 527 Ejemplo 248 8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1 -(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Se añadió ácido 2,5-dicloroisonicotínico (1,65g, 0,0086 mol), HATU (3,27g, 0,0086 mol) y Et3N (2,32 mi, 0,0166 mol) a una solución del compuesto del título de Ejemplo 244 (1,85g, 0,00574 mol) en 29 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La finalización de la reacción se confirmó controlando la desaparición del compuesto del título del Ejemplo 246 etapa 2 en LC/MS. La mezcla de reacción en bruto se concentró a aproximadamente 10 mi de DMF. Después de añadir agua a este residuo en DMF, se formó un sólido blanco. Este sólido blanco se trituró en agua durante 20 minutos y se filtró. El sólido se recogió, se disolvió en THF y se secó con MgS04. La retirada del disolvente produjo un sólido pardo que cristalizó en CH3CN dando 2,1 g del compuesto en forma de agujas blancas (rendimiento 73%). 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO): 2,86-2,91 (m, 4H), 7,18 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 4H), 7,52-7,56 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,49 (s, 1 H). M + 1 = 497. Ejemplo 249 8-[(5-cloro-2-morfolin-4-ilisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-d¡hidro- H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título del Ejemplo 244 (0,757 mmol), ácido 5-cloro-2-morfolin-4-ilisonicotínico (1 ,38 mmol) y HATU (1 ,57 mmol) se disolvieron en 5 mi de DMF seguido de la adición de 0,4 mi de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 3 horas y se retiró parcialmente por destilación la DMF. A la mezcla de reacción se le añadió después agua, se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en THF, se decoloró con carbono decolorante y se secó sobre MgS0 anhidro. El THF se destiló y el sólido se trituró en éter dietílico tres veces, después se trituró en etanol y dos veces más con acetonitrilo, se filtró y se secó al vacío. Pf: 309-313°C. 1H RMN (cfe-DMSO, 400 MHz): d 2,80-2,95 (m, 4H); 3,42 (t, 4H, J = 5 Hz); 3,62 (t, 4H, J = 5 Hz); 6,88 (s, 1 H); 7,17-7,21 (m, 1 H); 7,23-7,41 (m, 5H)¡ 7,49-7,58 (m, 3H); 8,14 (s, 1 H); 10,31 (s, 1 H). 13C RMN (cfe-DMSO, 100 MHz): d 20,34, 29,70, 45,74, 66,50, 106,55, 114,97, 115,87, 117,09, 117,32, 120,05, 121 ,41 , 126,67, 128,64, 128,73, 129,62, 133,47, 136,80, 136,82, 137,48, 139,64, 143,21 , 145,28, 147,54, 158,30, 161 ,39, 163,85, 164,45. M + 1 = 547. Ejemplo 250 8-{[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofen¡l)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Clorhidrato del ácido 5-cloro-2-(4-metilpiperaz¡n-1-il)isonicotínico El clorhidrato del ácido 5-cloro-2-(4-met¡lpiperazin-1-il)isonicotínico se sintetizó con el mismo procedimiento que el ejemplo 212 etapa 1 partiendo de ácido 2,5-dicloroisonicotínico (3 g, 0,0156 mol), N-metilpiperazina (30,7g, 0,30 mol) en 10 mi de ?,?-dimetilacetamida. La reacción se realizó a 100°C durante 8 días. Los componentes volátiles se retiraron al vacío. El residuo resultante se lavó con una solución saturada de K2CO3 y con CH2CI2. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de agua, se acidificó a pH = 1 con una solución acuosa de HCI (1 N) y se lavó con CH2CI2. Después de permanecer en reposo a temperatura ambiente, la faso acuosa ácida produjo 2 g (rendimiento: 44%) del compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, D20): d 2,85 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 12,28 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 14,3 Hz), 3,56 (d, 2H, J = 12,28 Hz), 4,18 (d, 2H, J = 14,3 Hz), 7,08 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H). 1JC RMN (75 MHz, D20): 8 43,1 , 43,4, 52,54, 109,5, 117,6, 142,3, 147,9, 154,4, 169,5. Etapa 2 8-{[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 21 1 partiendo de clorhidrato de ácido 5-cloro-2-(N-metil-piperazinil)isonicotínico de la etapa 1 (0,59 g, 0,00202 mol), el compuesto del título del Ejemplo 244 (0,432 g, 0,00134 mol), HATU (0,755g, 0,00198mol) y E¾3N (1,09 mi, 0,0078 mol) en DMF (8 mi) con un rendimiento de 0,305 g del compuesto del título (rendimiento: 40%). H RMN (300 Hz, de-DMSO): d 2,17 (s, 3H), 2,33 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,87-2,93 (m, 4H), 3,47 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 6,87 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H, J = 1 ,9 Hz), 7,27 (s, 1 H), 7,29-7,41 (m, 5H), 7,53-7,58 (m, 3H), 8,13 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H). M +1 = 561. Ejemplo 251 1-(4-fluorofenil)-8-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 8-[(2-cloro¡sonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este material se preparó con el Ejemplo 244 (8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) y ácido 2-cloroisonicotínico con el procedimiento descrito para el Ejemplo 246 etapa Etapa 2 El material de la etapa 1 (2, 17 mmol) y N-metil piperazina (32,9 mmol) se disolvieron en 5,0 mi de ?,?-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se introdujo después en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 88 horas. A la mezcla se le retiró parcialmente por destilación el disolvente y después se añadió a agua, se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetonitrilo, se decoloró con carbono decolorante y se secó sobre MgS04 anhidro. El disolvente se destiló, después el residuo sólido recristalizó en acetonitrilo. Pf: 277-279°C. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO): S 2,17 (s, 3H); 2,35 (t, 4H, J = 5 Hz)¡ 2,82-2,95 (m, 4H); 3,47 (t, 4H, J = 5 Hz); 6,85 (d, 1 H, J = 5 Hz); 7,01 (s, 1 H)¡ 7,21-7,44 (m, 6H); 7,50-7,59 (m, 3H); 8, 16 (d, 1 H, J = 5 Hz); 10,10 (s, 1H). 13C RMN (DMSO-d6, 100 Hz): d: 20,32, 29,69, 45,20, 46,46, 55,00, 105,43, 1 11 ,23, 115,50, 1 17,07, 117,30, 120,66, 121 ,37, 126,54, 128,60 ,128,69, 129,48, 133,36, 136,82, 136,85, 137,70, 139,71 , 143,19, 144,36, 148,89, 159,88, 161 ,37, 163,81 , 164,44, 165,15. M + 1 = 526. Ejemplo 252 8-{[5-cloro-2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo del compuesto del título de Ejemplo 248 (1 g, 0,0020 mol) y 1-metilhomopiperazina (4,6 g, 0,040 mol). La reacción se realizó a 95°C durante 24 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, los componentes volátiles se retiraron al vacío. El residuo se trituró con H2O produciendo 0,899 g del compuesto del titulo en forma de tetrahidrato (rendimiento: 71%). 1H RMN (300 MHz, oVDMSO): d 1 ,81-1 ,83 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,41 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 4,56 Hz), 2,87-2,93 (m, 4H), 3,53 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,63-3,67 (m, 2H), 6,62 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 1 ,9 Hz), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,42-7,45 (dd, 1 H, J = 8,12 Hz, 1 ,88 Hz), 7,53-7,58 (m, 3H), 8,07 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H). M + 1 = 575. Ejemplo 253 8-[(5-cloro-2-piperazin-1-ilisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo del compuesto del título de Ejemplo 248 (1g, 0,0020 mol) y piperazina (3,44g, 0,040 mol) en 5 mi de EtOH. La reacción se realizó a 100°C durante 24 horas. El precipitado blanquecino que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con EtOH produciendo 0,579 g del compuesto del título (rendimiento: 53%). 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO): 2,67 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,85-2,90 (m, 4H), 3,36 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 6,80 (s, 1 H), 7,18-7,19 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,27-7,35 (m, 3H), 7,37-7,39 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 2Hz), 7,51 -7,55 (m, 3H), 8,09 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H). M + 1 = 547 Ejemplo 254 8-({5-cloro-2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo del compuesto del título del Ejemplo 248 (0,8 g, 0,0016 mol) y ?,?,?'-trimetiletilendiamina (3,3 g, 0,032 mol). La reacción se realizó a 100°C durante 24 horas. Después de la retirada de los componentes volátiles al vacío, el residuo se dividió entre agua y CH2CI2. La fase orgánica se lavó una vez más con agua y se secó sobre MgS04. La mezcla de producto en bruto se purificó por HPLC preparativa dando 0,424 g del producto del título, rendimiento: 47%. 1H R N (400 MHz, d<r DMSO): 2,13 (s, 6H), 2,34 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,87-2,95 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,59 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,58 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H, J = 2Hz), 7,27 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,41-7,44 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,53-7,58 (m, 3H), 8,13 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H). M + 1 = 563. Ejemplo 255 8-{[(3-cloro-6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)carbonil]amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Ácido 3-cloro-6-morfolinil-2-piridin carboxílico Se combinó ácido 3,6-dicloropiridin-2-carboxílico (0,55g, 2,86 mmol), morfolina (1 ,37g, 15,7 mmol) y N,N dimetilacetamida (1 ,37 mi) y se agitó durante 24 horas a 80°C. Se añadió un volumen adicional de morfolina (1 ,39 g, 15,7 mmol) y se continuó calentando durante 40 horas más. Después de enfriarse, el DMA se retiró en presencia de tolueno. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con éter retirando el exceso de morfolina. La fase acuosa se acidificó a pH = 2 y el producto se extrajo en éter. La cristalización en agua dio un sólido blanco, 369 mg (rendimiento 53%). 1H RMN (CD3OD): d 3,52 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 6,97 (d, 1 H), 7,65 (d,1 H). LC-MS, M + H: 243. Etapa 2 8-{[(3-cloro-6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5- dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó con 0,294 g de ácido 3-cloro-6- morfolinil-2-piridina carboxílico (de la etapa 1) y (0,258 g) del compuesto del título del ejemplo 244 por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 211 excepto que se sustituyó HATU por HBTU (BF4). El compuesto del título es un sólido pardo (0,37 g, 84%), p.f. 252-254°C. Su estructura se confirmó por 1H RMN y LC/MS: 1 H RMN (CDCI3): d 2,95 (m, 2H), 3, 12 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,88 (m, 4H), 5,39 (s, 1 H), 6,65-6,82 (m, 3H), 7,16 7,18-7,23 (m, 3H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,62 (m, 1 H), 9,18 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para C28H25CIFN6 : 547 (M + 1). Ejemplo 256 8-({[3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-1 -(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxam¡da El compuesto del título se sintetizó con 0,501 g de ácido 3-cloro-6-piperazinil-2-piridin carboxílico, obtenido por acidificación de su sal K (de la etapa 1 del Ejemplo 217) y con el compuesto del título del Ejemplo 244 (0,37 g) por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 217. El compuesto del título es un sólido pardo (0,56 g, 88%), p.f. 218-220°C. Su estructura se confirmó por 1H RMN y LC/MS. 1H RMN (cfe-DMSO): d 2,19 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 6,95 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,20 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,26-7,40 (m, 4H), 7,49-7,62 (m, 4H), 7,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 10,20 (s, 1 H). Espectro de Masa ESI para 560 (M + 1). Ejemplo 257 8-{f(3-cloro-6-{[2-(dimetilamino)etil]tio}piridin-2-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Cloruro de 2-[(6-carboxi-5-cloropiridin-2-il)tio]-N,N-dimetiletanaminio Se combinó ácido 3,6-Dicloropiridin-2-carboxílico (1 ,0g, 5,23 mmol.), hidróxido sódico (1 ,64g, 15,7 mmol) y THF anhidro (10 mi) antes de añadir lentamente el N,N-dimetilaminoetanotiol (1,9 g, 18,3 mmol). Después de agitar durante varias horas en una atmósfera de nitrógeno, se le añadieron dos alícuotas de DMF (10 mi cada una). Varias horas después, se le añadió más DMF (10 mi) y más dimetilaminoetanotiol (1,9 g, 18,3 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidificó a pH 5 y se extrajo cuatro veces con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidificó a pH 1 , el disolvente se retiró y el residuo se recrístalizó en agua caliente. Sólido amarillo, 0,786 g (rendimiento 51%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 2,98 (s, 6H), 3,53 (m, 4H), 7,50 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H). 13C RMN (75 MHz, CD3OD): d 24,4, 42,8, 58,2, 125,7, 128,1 , 140,0, 147,3, 158,2, 166,0. Etapa 2 8-{[(3-cloro-6-{[2-(d¡metilamino)etil]tio}piridin-2-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó con 0,355 g del compuesto del título de la Etapa 1 y el compuesto del título del Ejemplo 244 (0,32 g) por el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 255. El compuesto del título es un sólido blanco (0,49 g, 87%). Su estructura se confirmó por 1H RMN y LC/MS: 1H RMN (CD3CN): d 2,18 (s, 6H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 6,94 (d, 1 H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,47-7,62 (m, 3H), 7,69 (d, 1 H, J = 9 Hz), 9,40 (s, 1H). Espectro de masa ESI para C28H27CIFN602S+: 565 (M + 1). Ejemplo 258 Este compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 221 ; pf: 194-195°C; 1HRMN (DMSO + TFA-d, 400 MHz) d: 10,24 (s, 1H), 9,69 (s, 1 H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1H), 3,90 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,86 (s, 2H). La bioactividad IKK2 de los ejemplos 245-257 se muestra en la Tabla 7. Tabla 7 Ejemplos 259-263 Los Ejemplos 259-263 se sintetizaron con los materiales de partida correspondientes usando los siguientes procedimientos de síntesis similares al esquema I donde R9 es el arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o cicloalquilo apropiados. ESQUEMA XXVI (7-nitro-1-oxo-1 , 2,3-4- tetrah¡dronaftalen-2-il) (oxo)acetato de etilo 1 OOjH, HATU ROOCI. Piridina ESQUEMA XXVII Ejemplo 259 1-[4-(benciloxi)fenil]-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-l benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 : Una mezcla de clorhidrato de 4-benciloxilfenilhidrazina (6,42 g, 0,03 mol) y (7-nitro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(oxo)acetato de etilo 1 (9,2 g, 0,03 mol) en 200 mi de ácido acético se calentó a reflujo durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se secó al aire dando 8,5 g de producto en forma de sólido verde claro (rendimiento 60%); 1HRMN (DMSO, 400 Hz) d: 8,07 (dd, 1H), 7,66 (d, 1 H), 7,35-7,53 (m, 8H), 7,24 (dd, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (c, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1 ,32 (t, 3H). Etapa 2: Una mezcla del producto de la etapa 1 (15,0 g, 0,032 mol) y cloruro de estaño (21 ,6 g, 0,096 mol) en 400 mi de etanol se calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron otros dos equivalentes de cloruro de estaño y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó con éter dando 13,5 g de la amina en forma de sólido amarillo claro (rendimiento 96%); 1HR N (DMSO, 400 MHz) d: 8,07 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,35-7,53 (m, 8H), 7,24 (dd, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (c, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1 ,32 (t, 3H). Etapa 3: Un recipiente de reacción cerrado herméticamente que contenía el producto de la etapa 2 (6,2 g, 0,014 mol) y 40 mi de amoniaco líquido en 200 mi de alcohol puro se calentó a 120°C y 600 psi (4137 kPa) durante 24 horas. Después de enfriarse, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 6:4) dando 4,0 g de producto en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento 70%); 1HR N (CDCI3, 400 MHz) d: 7,35-7,47 (m, 7 ?), 7,07 (m, 3?), 6,81 (s, 1H), 6,50 (dd, 1 H), 6,07 (d, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 5,15 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,86 (m, 2H). Etapa 4: A una solución del producto de la etapa 3 (7,08 g, 0,017 mol) en 100 mi de piridina se le añadió cloruro de 2-clorobenzoílo (3,4 g, 0,019 mol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se agitó con agua. El precipitado se recogió por filtración y se secó al aire dando 7,5 g de producto en forma de sólido blanco (rendimiento 80%); 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,29 (s, 1H), 7,15-7,51 (m, 18 H), 5,16 (s, 2H), 2,90 (m, 4H); Anal. Caled, para C32H25CIN403: C, 70,01; H, 4,59; N, 10,20. Encontrado: C, 69,62; H, 4,44; N, 10,24. Ejemplo 260 1-[4-(benciloxi)fenil]-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 259 excepto que se usó cloruro de 2-cloronicotinilo en la etapa 4; 1HRMN (DMSO, 400 Hz) d: 10,42 (s, 1 H), 8,50 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,16-7,54 (m, 15H), 5,16 (s, 2H), 2,93 (m, 4H); Anal. Caled, para C31 H24CIN5O3: C, 67,70; H, 4,40; N, 12,73. Encontrado: C, 66,75; H, 4,17; N, 12,41. Ejemplo 261 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-(4-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto final del Ejemplo 259 (7,5 g, 0,014 mol) se disolvió en TFA (120 mi) y la solución parda oscura se agitó a temperatura ambiente durante 84 horas. El disolvente se retiró y el residuo se recogió con 200 mi de agua. El sólido se recogió y se secó al aire dando 6,5 g de producto en forma de sólido blanco pálido (rendimiento 83%); 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,29 (s, 1 H), 9,84 (s, 1H), 7,24-7,51 (m, 11H), 6,87 (d, 2H), 2,90 (m, 4H); Anal. Caled, para CasH^CI^C + 1 ,0 HzO: C, 62,96; H, 4,44; N, 11,75. Encontrado: C, 62,92; H, 4,28; N, 11 ,76. Ejemplo 262 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-(3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 261 excepto por el uso de clorhidrato de 3-benciloxifenilhidrazina en la etapa 1; 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,31 (s, 1H), 7,27-7,54 (m, 10H), 6,89 (m, 3H), 2,92 (m, 4H); Anal. Caled, para C25H19CIN4O3 +0,5 H20: C, 64,17; H, 4,31; N, 11 ,97. Encontrado: C, 64,29; H, 4,36; N, 11,63. Ejemplo 263 8-[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1-(4-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 261 excepto por el uso de cloruro de 2-cloronicotinilo en la etapa 4; 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,31 (s, 1 H), 7,27-7,54 (m, 10H), 6,89 (m, 3H), 2,92 (m, 4H); Anal. Caled, para C24H18CIN503: C, 62,68; H, 3,95; N, 15,23. Encontrado: C, 62,03; H, 3,89; N, 14,83. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los Ejemplos 259-263 se muestra en la Tabla 8.
Tabla 8 Ejemplo 264 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1 -[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una suspensión del producto del Ejemplo 261 (0,6 g, 0,001 mol) y carbonato de cesio en 10 mi de DMF se le añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0, 19 g, 0,001 mol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la retirada del disolvente, el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Este producto en bruto se purificó por HPLC dando 0, 15 g de producto en forma de amarillo claro (rendimiento 26%); 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 1 1 ,49 (s a, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 7,14-7,54 (m, 10H), 4,53 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,58 (m, 8H), 3,08 (m, 2H), 2,93 (m, 4H); Anal. Caled. para C3i H3oCIN5041 ,0 H20, 1 ,0 HCI: C, 59,43; H, 5,31 ; N, 1 1 , 18. Encontrado: C, 59,58; H, 5,26; N, 10,92. Ejemplo 265 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1 -{4-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 264 excepto por el uso de p-toluenosulfonato de 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-ilmetilo (rendimiento 78%); 1HRMN (CDCI3, 400 Hz) d: 7,69 (d, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1 ,26 (s, 3H); Anal. Caled, para C31 H29CIN4O5: C, 64,98; H, 5,10; N, 9,78. Encontrado: C, 64,56; H, 4,97; N, 9,68. Ejemplo 266 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una suspensión del producto del Ejemplo 265 (0,36 g, 0,00063 mol) metanol se le añadió HCI 1 N y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se retiró y el producto bruto se recristalizó en agua y metanol dando 0,24 g del producto deseado en forma de sólido blanco (72%); 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,30 (s, 1 H), 7,36-7,57 (m, 6H), 7,33 (d, 1H), 7,28 (s a, 1 H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,68 (t, 1 H), 4,10 (c, 1 H), 4,05 (dd, 1H), 3,92 (dd, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,45 (t, 1 H), 3,16 (d, 2H), 2,94 (m, 4H); Anal. Caled, para C2aH25CI 405: C, 63,10; H, 4,73; N, 10,51. Encontrado: C, 62,81; H, 4,45; N, 10,16. Los compuestos de los Ejemplos 267-275 se sintetizaron como se describe en Ejemplo 264 usando el arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroanlo sustituido, arílalquilo sustituido, heteroarílalquilo sustituido o cicloalquilo apropiados. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 264-275 se muestra en la Tabla 9. Tabla 9 Ejemplo 276 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-(4-cianofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3- carboxamida Etapa 1: El producto (45,0 g, 0,096 mol) de la etapa 1 del Ejemplo 261 se hidrogenó en 400 mi de ácido acético con Pd(OH)2/C como catalizador durante 17 horas en una atmósfera de 15 psi (103,43 kPa) en un agitador Parr. Después de la retirada del disolvente, el residuo se trituró con una mezcla de metanol y éter (1:2) dando 23,0 g del producto deseado en forma de sólido blanco (rendimiento 68%);1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,06 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,43 (dd, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 4,82 (s a, 2H), 4,29 (c, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,30 (t, 3H). Etapa 2: Un recipiente de reacción cerrado herméticamente que contenía el producto de la etapa 1 (25,0 g, 0,072 mol) y 40 mi de amoniaco líquido en 250 mi de alcohol puro se calentó a 120°C y 600 psi (4137 kPa) durante 30 horas. Después de enfriarse, el precipitado se recogió por filtración dando 16,7 g del producto en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento 73%); 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 7,44 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,91 (d, 2 H), 6,40 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,77 (s a, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,72 (m, 2H). Etapa 3: A una solución del producto de la etapa 1 (5,25 g, 0,016 mol) y TBDMSCI (3,0 g, 0,02 mol) en 100 mi de DMF se le añadió imidazol (2,72 g, 0,04 mol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El disolvente se retiró y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Este producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1:1) dando 4,0 g de producto en forma de sólido blanco (rendimiento 57%). La RMN fue consistente con la estructura propuesta. Etapa 4: A una mezcla del producto de la etapa 3 (1,05 g, 0,0024 mol) y ácido 2-cloro-4,5-metilendioxanilbenzoico (0,73 g, 0,0036 mol) en 25 mi de DMF se le añadió 1 mi de diisopropiletilamina, seguido de la adición de HATU (1 ,37 g, 0,0036 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se concentró. Este producto en bruto se disolvió después en 20 mi de THF y se trató con 10 eq de TBAF durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la retirada del disolvente, el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y se trituró con una mezcla de acetonitrilo dando 1 ,04 g de producto deseado en forma de sólido blanquecino (rendimiento 86%); 1HRMN (D SO, 400 MHz) d: 10,17 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,14 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,88 (d, 2H), 6, 12 (s, 2 H), 2,92 (m, 4H). Ejemplo 277 8-{[(6-cloro-1 ,3-benzodioxol-5-il)carbonil]amino}-1-(3-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 276 excepto por el uso de clorhidrato de 3-benciloxifenilhidrazina en la etapa 1 ; 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,19 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 7,51 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,24 (d, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,88 (m, 3H), 6, 12 (s, 2 H), 2,91 (m, 4H); Anal. Caled, para C26H19CIN405: C, 62,10; H, 3,81 ; N, 1 1 ,14. Encontrado: C, 61 ,52; H, 3,53; N, 11 ,11. Ejemplo 278 8-[(2-cloro-5-nitrobenzoil)amino]-1-(4-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamída Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 276 excepto por el uso de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico en la etapa 4; Anal. Caled, para C25Hi8CIN505-1,5 H20: C, 56,56; H, 3,99; N, 13,19. Encontrado: C, 56,89; H, 4,45; N, 12,81. Ejemplo 279 8-{[2-cloro-5-(metilsulfinil)benzoil]amino}-1-(4-hidrox¡fenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 276 excepto por el uso de ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico en la etapa 4 y oxidando después al producto deseado con mCPBA; 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,43 (s, 1 H), 9,85 (s, 1H), 7,26-7,79 (m, 10H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,92 (m, 4H), 2,80 (s, 3H); Anal. Caled, para C26H21CIN4O4S: C, 59,94; H, 4,06; N, 10,75; S, 6,15. Encontrado: C, 59,48; H, 4,09; N, 10,54; S, 6,18. Ejemplo 280 8-[(5-amino-2-clorobenzoil)amino]-1-(4-hidroxifenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 276 excepto por el uso de ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-clorobenzoico en la etapa 4 y desprotegiendo después con HCI 4N en dioxano; 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,19 (s, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,28-7,31 (m, 5H), 7,12 (d, 1 H), 6,88 (d, 2H), 6,64 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,80; Anal Caled, para C2sH20CIN5O3 3,0 H20: C, 56,87; H, 4,96; N, 13,26. Encontrado: C, 56,18; H, 5, 10; N, 13,09. Los compuestos de los Ejemplos 281-287 enumerados en la Tabla 10 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 276 usando el agente acilante apropiado. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 276-287 se muestra en la Tabla 10. Tabla 10 Ejemplo 288 8-{[(2-clorop¡ridin-3-il)carbonil]amin^^ benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó de forma análoga al Ejemplo 3 sustituyendo clorhidrato de 4-morfolinilfenilhidrazina y cloruro de 2-cloronicotinilo.; 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,39 (s, 1H), 8,50 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,05-7,53 (m, 10H), 3,74 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 2,92 (m, 4H); Anal. Caled, para C28H25CI 6O3: C, 63,57; H, 4,76; N, 15,89. Encontrado: C, 63,19; H, 4,61 ; N, 15,48. Cl50 resina IKK-2 <10 µ?. Ejemplo 289 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-{4-[(1 E)-3-hidroxi-3-metilbut-1-enil]fen¡l}-4.5-dihidro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida Un matraz de 50 mi de fondo redondo con una barra agitadora magnética se cargó con 1-(4-bromofenil)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (987 mg, 1 ,89 mmol), acetato de paladio (II) (44 mg, 0,19 mmol), 1 ,1'-bifenil-2-¡l[di(terc-butil)]fosfina (254 mg, 0,822 mmol) y dimetilformamida (20 mi). La solución resultante se roció con argón durante 10 minutos. A la solución se le añadió 2-metil-3-buten-2-ol (823 mg, 6,07 mmol) y trietilamina (614 mg, 6,07 mmol). La solución se roció con argón durante 2 minutos más. El matraz se cerró herméticamente con un septum de goma y se calentó a 100°C en un baño de aceite durante 90 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado resultante se recogió y se purificó por cromatografía en gel de sílice (100% hexano a 100% acetato de etilo). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron a sequedad, se trituraron con éter dietílico y se secaron al vacío dando 215 mg de 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1 -{4-[(1 E)-3-hidroxi-3-metilbut-1 -enil]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (0,408 mmol, rendimiento 21 %) en forma de sólido. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,29 (s, 6 H), 2,88-2,98 (m, 4 H), 4,76 (s, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,30-7,50 (m, 8 H), 7,53-7,59 (m, 3 H), 10,28 (s, 1 H); MS (ESI+) para C30H27CIN4O3 m/z 527 (M+H)+. Los compuestos de los Ejemplos 290-308 enumerados en la Tabla 11 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 289 usando el alqueno apropiado. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 289-308 se muestra en la Tabla 1 1.
Tabla 11 Ejemplo 309 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-(4-{(1E)-3-[(2-metoxietil)amino]-3-oxoprop-1- enil}fenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una jeringa cilindrica de 50 mi equipada con un disco de frita se le añadieron 2,02 g de PS-MBCHO (Argonaut Technologies, carga 1 ,46 mmol/g). La resina se lavó con ?,?-dimetilformamida. A la resina se le añadió una solución de triacetoxiborohidruro sódico (3,20 g, 15,1 mmol) disueito en ortoformiato de trimetilo (1,5 mi), ácido acético (1 ,5 mi) y N,N-dimetilformamida (12 mi). Se añadió a la mezcla 2-metoxietilamina (1 ,11 g, 14,8 mmol). La mezcla se dejó agitar en un agitador orbital durante 16 horas. La solución se drenó de la resina y se lavó con una solución de 8 partes de ?,?-dimetilformamida por 1 parte de ortoformiato de trimetilo por 1 parte de ácido acético. La resina se lavó posteriormente con N,N-dimetilformamida, 1 parte de N,N-dimetilformamida por 1 parte de trietilamina, N,N-dimetilformamida, diclorometano y éter dietílico. La resina se secó al vacío. A un matraz de péptido de 4 mi se le añadió 100mg de la resina.
Una solución de HBTU (127 mg, 0,336 mmol), -hidroxibenzotriazol (52 mg, 0,38 mmol), trietilamina (34 mg, 0,34 mmol) y ácido (2E)-3-(4-{3-(aminocarbon¡l)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-1-il}fenil)prop-2-enoico (172 mg, 0,335 mmol) en 2 mi de N,N-dimetilformamida se añadió a la resina. El matraz de péptido se agitó en un agitador orbital durante 16 horas, después de lo cual la solución se drenó y la resina se lavó con DMF, diclorometano y éter dietílico. La resina se secó al vacío. La resina se suspendió en 2 mi de ácido trifluoroacético acuoso al 90% y se agitó durante 30 minutos. La solución se filtró. La resina se lavó con 2 mi de ácido trifluoroacético acuoso la 90%, recogiéndose el lavado. Las soluciones de TFA se combinaron, se diluyeron a 15 mi con agua y se concentraron a sequedad. El aceite resultante se trituró con metanol produciendo el compuesto del título. MS (ESI+) para C31 H28CIN5O4 m/z 570,2 (M+H)+. Los compuestos de los Ejemplos 310-315 enumerados en la Tabla 12 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309 usando la amina apropiada. La bioactividad en el ensayo con resina IK 2 de los compuestos de los Ejemplos 309-315 se muestra en la Tabla 12. Tabla 12 Ejemplo 316 8^[(2-cloropirid¡n-3-¡l)carbon¡l]am¡no}-1-[4-(3-h¡drox¡prop¡l)fen¡l]-4,5-cl¡h¡dro- 1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Usando condiciones de hidrogenación convencionales se transformó 8- [(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1-{4-[(1Z)-3-hidroxiprop- 1-enil]fen¡l}-4,5-d¡hidro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxam¡da en 8-{[(2-clorop¡r¡din-3-il)carbonil]arnino}-1-[4-(3-h¡droxiprop¡l)fenil]-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida. MS (ESI+) para m/z 502 (M+H)+. CI5o resina IKK-2 <1 µ?. Ejemplo 317 8-[(2-clorobenzo¡l)am¡no]-1-[4-(3-furil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida Etapa 1 : Una suspensión de 1-(4-bromofenil)-8-nitro-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxilato de etilo (4,4 g) en THF (80 mi) se trató con NaOH ac. 1 (80 mi) y se agitó enérgicamente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se acidificó a pH = 2 con HCI ac. 1 N. La fase orgánica se separó y la fracción acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 l se filtraron y se concentraron al vacío produciendo 4,0 g (97%) de ácido 1-(4-bromofenil)-8-nitro-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxílico en forma de sólido: MS(ESI+) 414 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cíe-DMSO) d 8,07 (dd, 1 H), 7,83 (d, 2H), 7,66 (d, 1 H), 7,56 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,99 (m, 2H). Etapa 2: Una suspensión de resina de amida Rink (5,3g, 2,5 mmol, 0,47 meq/g, NovaBiochem), en piperidina al 30%/DMF se preparó en un reactor de fase sólida equipado con un agitador superior. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se filtró y se trató una segunda vez con piperidina al 30%/DMF durante 15 minutos. El disolvente se retiró por filtración y la resina se lavó con DMF (3x), MeOH (3x) y DCM (4x). Una solución de ácido 1-(4-bromofenil)-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxílico (2,07 g) en 1:1 DCM/DMF (10 mi) se preparó y se añadió a la resina, seguido de HOBt 1M en DMF (5 mi) y DIC 1M en DMF (5 mi). La resina se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la resina se lavó con DMF (3x), MeOH (3x), DCM (4x) y se filtró produciendo la resina cargada. La carga de la resina se determinó por 1H RMN con escisión directa: 0,569 mmol/g. La evaporación de la muestra de RMN con escisión directa de la resina dio un aceite: MS(ESI+) 413 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, TFA al 10%/CDCI3): d 8,10 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (d, 1 H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 3,16 (m, 4H). Etapa 3: En un reactor de fase sólida equipado con un agitador superior, a una suspensión de resina de la etapa 2 (7,8 g, 4,43 mmol) en NMP (15 mi) se le añadió SnCI2 2M en NMP (15 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora, se filtró y se volvió a tratar con SnCI2 2M en NMP (15 mi). Después de agitar durante una noche la resina se filtró, se lavó con DMF (3x), MeOH (3x), DCM (4x), se filtró y se secó al aire produciendo la resina amina intermedia. La carga de la resina se determinó por 1H RMN con escisión directa: 0,414 mmol/g. En un reactor de fase sólida equipado con un agitador superior se preparó una suspensión de 0,4 g de la resina amina en NMP. Etapa 4: La resina se dejó agitar durante 5 minutos y se trató posteriormente con una solución de ácido 2-clorobenzoico ácido (126 mg) en NMP (1 mi). La mezcla se trató con HATU (307 mg), DIEA (0,28 mi) y se agitó durante 1 hora. La resina resultante se filtró, se sometió a un segundo tratamiento con ácido 2-clorobenzoico, HATU y DIEA en NMP y se dejó agitar. Después de agitar durante una noche, la resina se filtró, se lavó con DMF (3x), MeOH (3x) y DCM (4x). La resina se filtró y se secó al aire produciendo la resina. La carga de la resina se determinó por 1H RMN con escisión directa : 0,702 mmol/g. Etapa 5: A un recipiente de reacción se le añadió resina de la etapa 4 (0,20g, 0,09 mmol) en una suspensión de tolueno/EtOH (2:1 ). Los recipientes se purgaron con argón durante 5 minutos y se trataron posteriormente con Pd(PPh3) (41,6 mg, 0,036mmol), un ácido 3-furilbórico (0,2 mmol) y a2CÜ3 2M (200 µ?, 0,4mmol). Los recipientes se calentaron a 100°C se dejaron agitar durante 30 horas. Cada recipiente se inactivo con NH4OH al 25% durante 30min, se filtró y se lavó tres veces con DMF, MeOH, MeOH:H20 (1 :1), HCI 0,2N, MeOH:H20 (1 :1), MeOH y DCM. Las resinas se dejaron secar y se separaron con TFA al 10%/DCM (2 mi) durante 30 minutos. Las resinas se lavaron dos veces con 0,5 mi de DCM y los filtrados combinados se concentraron produciendo el producto final deseado. Los compuestos de los Ejemplos 318-323 enumerados en la Tabla 13 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 317 usando el ácido bórico apropiado en la etapa 5. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 316-323 se muestra en la Tabla 13.
Tabla 13 Los compuestos de los Ejemplos 324-366 de la Tabla 14 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 3 usando la hidrazina apropiada y un agente de acilación o sulfonación. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 324-366 se muestra en la Tabla 14.
Tabla 14 Ejemplo 367 8-[(2-clorobenzo¡l)am¡no]-1-[5-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-2-il]-4,5-d¡h¡dro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 A una suspensión de 2,5-dibromopiridina (12,0 g, 0,05 mol) en éter se le añadió gota a gota "BuLi (32 mi de 1,6 N en hexano, 0,05 mol) a -78°C. La suspensión púrpura se agitó durante 1 hora y después se trató con disulfuro de dimetilo. La mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1 h y media hora a 0°C. La reacción se inactivó con una mezcla de HCI concentrado y éter. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSC y se filtró. El filtrado se concentró dando 10,3 g del producto bruto en forma de aceite pardo, que se usó sin purificación. A una solución de este producto en bruto (10,0 g, 0,05 mol) en metanol (200 mi) se le añadió una solución de OXONE® en 300 mi de agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se retiró y el residuo se basificó con una solución de NaOH al 50%. El precipitado se recogió por filtración, se secó al aire dando 8,2 g de producto en forma de cristal blanco (rendimiento 72% en dos etapas). El espectro RMN fue consistente con la estructura propuesta. Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 (8,0 g, 0,034 mol) e hidrazina (2,3 g, 0,068 mol) en 100 mi de etanol se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración, se lavó con NaHCC>3 saturado, agua, se secó al aire dando 4,0 g de producto bruto en forma de sólido blanco pálido (rendimiento 63%); El espectro RMN fue consistente con la estructura propuesta. Etapa 3 Una mezcla del producto de la etapa 2 (1,4 g, 0,007 mol) y (7-nitro- -1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(oxo)acetato de etilo (2,03 g, 0,007 mol) en 75 mi de ácido acético se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El disolvente se retiró y el residuo se trató con una mezcla de metanol/acetato de etilo/éter dando 1,67 g del producto en forma de sólido amarillo (rendimiento 54%); 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 8,98 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8, 13 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 4,37 (c, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,35 (t, 3H); Anal. Caled, para C2oH18N406S: C, 54,29; H, 4,10; N, 12,66; S. 7,23. Encontrado: C, 53,71; H, 4,41; N, 12,56; S, 7,14. Etapa 4 El producto de la etapa 3 (1,6 g, 0,0036 mol) se hidrogenó en un agitador Parr con Pd(OH)2 al 20%/C en ácido acético durante 2 horas a 5 psi (34,48 kPa). Después de la retirada del disolvente, el residuo se trituró con una mezcla de metanol y éter dando 1 ,0 g del producto en forma de sólido blanco (rendimiento 67%): 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 9,01 (dd, 1 H), 8,62 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,01 (d, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 6,12 (d, 1H), 4,90 (s a, 2H), 4,33 (c, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1 ,33 (t, 3H); Anal. Caled, para C20H20N4O4S: C, 58,24; H, 4,89; N, 13,58; S, 7,77. Encontrado: C, 57,70; H, 4,68; N, 13,43; S, 7,60. Etapa 5 A una suspensión del producto de la etapa 4 (0,95 g, 0,0023 mol) en 25 mi de metanol se le añadió amoniaco líquido mediante un condensador de hielo seco. La solución se cerró herméticamente con un septum y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró y el sólido se trituró con metanol dando 0,68 g de producto en forma de sólido amarillo (rendimiento 77%): 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) d: 8,99 (d, 1 H), 8,63 (ddd, 1 H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 6,22 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,74 (m, 2H); Anal. Caled, para Ci8Hi7N503S: C, 56,39; H, 4,47; N. 18,27; S, 8,36. Encontrado: C, 55,48; H, 4,29; N, 17,84; S, 8,19. Etapa 6 A una suspensión del producto de la etapa 5 (0,62 g, 0,0016 mol) en 10 mi de piridina se le añadió cloruro de 2-clorobenzoílo (0,29 g, 0,0016 mol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) dando 0,6 g del producto en forma de sólido amarillo (rendimiento 72%); 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,36 (S, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,62 (dd, 1 H), 8,15 (d, 1H), 7,74 (s, 1 H), 7,39-7,54 (m, 7 H), 7,34 (d, 1 H), 3,32 (s, 3H), 2,93 (m, 4H); Anal. Caled, para C25H20CIN5O4S: C, 57,53; H, 3,86; N, 13,42; S, 6,14. Encontrado: C, 56,69; H, 4,37; N, 12,82; S, 5,86. Cl50 resina IKK-2 <1 µ?. Ejemplo 368 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Una mezcla de 2-cloro-5-nitropiridina (20,5 g, 0,13 mol) y tiometóxido sódico (10,9 g, 0,16 mol) en DMS se calentó a 100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado se recogió, se secó al aire dando 14,5 g de producto en forma de sólido pardo. A una solución de este sólido (16,5 g, 0,097 mol) en 100 mi de acetona se le añadió 170 mi de una solución de ácido sulfúrico 2N. Después, se añadió gota a gota una solución de KMnO_i (20,0 g, 0,126 mol) en 375 mi de agua a la suspensión anterior. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se filtró. El sólido se agitó con 400 mi de etanol caliente, después se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró a la mitad del volumen y el precipitado se recogió y se secó al aire dando 12,5 g del producto deseado en forma de sólido amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional. La R N y MS fueron consistentes con la estructura propuesta. Etapa 2 Una mezcla del producto de la etapa 1 (12,3 g, 0,061 mol), hierro (6,5 g, 0,11 mol) y 1 mi de ácido acético en 250 mi de agua se calentó a reflujo durante 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 400 mi de una solución saturada de NaHCC*3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró dando 3,5 g del producto bruto en forma de sólido pardo oscuro. A una solución de este producto en bruto en HCI. conc. a -10°C se le añadió gota a gota una solución de NaN02. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas y después se añadió lentamente una solución de cloruro de estaño en HCI conc. manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. La reacción se agitó durante una noche mientras se deja calentar a temperatura ambiente. Se añadió una solución de NaOH para ajustar el pH a 9 y se filtró a través de una capa de Celite®. La fase acuosa se extrajo con THF y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró. El producto en bruto se trituró con metanol dando la hidrazina en forma de sólido amarillo. La RMN y MS fueron consistentes con la estructura propuesta. Etapas 3-6 El compuesto del título se sintetizó usando el mismo procedimiento de la etapa 3 a la etapa 6 del ejemplo 367 excepto por el uso de la hidrazina anterior; 1H RMN (DMSO, 400 MHz) 10,38 (s,1H), 9,08 (s, 1H), , 1H), 8,41 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,71 (s, 1 H), 7,35—7,53 (m, 8H), 3,28 (s, 3H), 2,96 (m, 4H); Anal. Caled, para C25H2oCI 504S: C, 57,53; H, 3,86; N, 13,42; S, 6,14. Encontrado: C, 56,62; H 4,09; N, 13,09; S, 5,99. Cl50 resina IKK-2 < 1 µ?. Ejemplo 369 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-(4-cianofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Se disolvieron 1 -(4-bromofenil)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (5,2g) y Zn(CN)2 (0,9g) en 100 ml de DMF en una atmósfera de N2. Después se añadió Pd(Ph3P)4 (1,38g). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C en una atmósfera de N2 durante 12 horas. Después del final de la reacción según HPLC, el disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en acetato de etilo y agua. Después de filtrar y lavar con agua y acetato de etilo, el filtrado de la fase orgánica se separó y se secó con Na2S04. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se trituró con éter. El sólido obtenido se filtró y se lavó con éter, después se secó al vacío. El compuesto deseado (3,4g) se obtuvo y se caracterizó por análisis 1H RMN, LC-MS (468, M+1) y CHN. Cl50 resina IKK-2 <1 µ?. Los compuestos de los Ejemplos 370-380 de la Tabla 15 se prepararon por reducción y/o acilación o sulfonación del Ejemplo 324 o del Ejemplo 325 usando condiciones convencionales. La bioactividad en el ensayo de resina IKK2 de los compuestos de Ejemplos 370-380 se muestra en la Tabla 15. Tabla 15 N° Compuesto, Estructura Peso. Nombre Compuesto(s) Clso MS Ejemplo Molec. Resina- (M+H) IKK2 Ejemplo 381 1-(6-aminopiridin-3-il)-8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxam¡da Etapa 1: Un matraz de 100 ml de 3 bocas se cargó (por orden) con Cul (300 mg, 1 ,6 mmol), 1,10-fenantrolina (350 mg, 1,94 mmol) y 25 ml de DMF. Se obtuvo como resultado una solución de color rojo cereza oscuro. A esta solución se le añadió (por orden) 2-cloro-5-yodopiridina (2,0 g, 8,4 mmol), carbamato de t-butilo (1 ,33 g, 10,1 mmol), 25 ml de DMF y Cs2C03 (4,75 g, 14,6 mmol). Al matraz se le acopló un condensador de reflujo con una entrada de nitrógeno, un termómetro y un tapón de vidrio. La suspensión se calentó a 70°C durante 3 horas con agitación. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se vertió en 200 ml de agua dando un sólido de color óxido. El producto se extrajo de esta suspensión acuosa usando 2 x 200 ml de éter dietílico. Las fases de éter se extrajeron con 200 ml de agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y después se concentraron dando un aceite oscuro. El aceite se cromatografió en gel de sílice (25g) usando EtOAc al 20%/hexano al 80% dando 0,9 g (3,7 mmol, 44%) de producto (aceite amarillo claro que solidificó lentamente). La RMN y MS fueron consistentes con la estructura propuesta. Etapa 2: A una mezcla del producto de la etapa 1 (6,35 g, 0,023mol) y (7-nitro-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(oxo)acetato de etilo (6,6 g, 0,023 mol) en 200 ml de etanol se le añadió 10 ml de HCI 1 N y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de enfriar la solución, el precipitado se recogió por filtración y se secó al aire dando 7,5 g del producto en forma de cristal amarillo (rendimiento 83%); 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 8,76 (dd, 1 H), 8,22 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,71 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,35 (c, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 1 ,33 (t, 3H); Anal. Caled, para C19H15CIN404. C, 57,22; H, 3,79; N, 14,05; Cl, 8,89. Encontrado. C, 57,03; H, 3,95;N, 13,71 ; Cl, 9,04.
Etapa 3: El producto de la etapa 2 (7,5 g, 0,019 mol) se hidrogenó en un agitador Parr con Pt al 5%/C en ácido acético durante 2 horas a 5 psi (34,48 kPa). Después de la retirada del disolvente, el residuo se trituró con una mezcla de metanol y éter dando 6,5 g del producto en forma de sólido amarillo pálido(rendimiento 94%): 1H MN (DMSO, 400 MHz) d: 8,64(dd, 1H), 8,09 (dd, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 6,45 (dd, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 4,99 (s a, 2H), 4,31 (c, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1 ,31 (t, 3H); Anal. Caled, para Ci9Hi7CIN402: C, 61,88; H, 4,65; N, 15,19; Cl, 9,61. Encontrado: C, 60,97; H, 5,06; N, 14,65; Cl, 9,50. Etapa 4: A una mezcla del producto de la etapa 3(0,96 g, 0,0026 mol) y ácido 3-cloroisonicotínico (0,65 g, 0,004 mol) en 25 mi de DMF se le añadió 1 mi de diisopropiletilamina, seguido de la adición de HATU (1 ,50 g, 0,004 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se trituró con metanol y acetonitrilo dando 1 ,08 g de producto en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento 82%); HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,56 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 8,14 (dd, 1 H), 7,76 (d, 1H), 7,56 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,26 (d, 1H), 4,32 (c, 2H), 2,97 (s, 4H), 1,31 (t, 3H). Etapa 5: Un recipiente de reacción cerrado herméticamente que contenía el producto de la etapa 4 (0,8 g, 0,0016 mol) y 10 mi de amoniaco líquido en 50 mi de alcohol puro se calentó a 120°C y 600 psi (4137 kPa) durante 24 horas. Después de enfriarse, el disolvente se retiró y el residuo se trituró con una mezcla de metanol y acetonitrilo dando 0,38 g de producto en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento 52%); HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,57 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,47-7,56 (m, 3H), 7,35 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,27 (s, 1H), 6,54 (d, 1 H), 6,36 (s, 2H), 2,92 (m, 4H); Anal. Caled, para C23H18CIN702: C, 60,07; H, 3,95; N, 21 ,32. Encontrado: C, 59,26; H, 3,99; N, 20,85. Ejemplo 382 8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-1-tien-2-il-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 : A una mezcla de 1-tien-2-¡lhidrazincarboxilato de tere-butilo (3,9 g, 0,016 mol, sintetizado usando el mismo procedimiento que en el ejemplo anterior) y (7-nitro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(oxo)acetato de etilo (4,6 g, 0,016 mol) en 100 mi de etanol se le añadieron 5 mi de HCI 1N y la mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de enfriar la solución, el precipitado se recogió por filtración y se secó al aire dando 2,6 g del producto en forma de sólido pardo (rendimiento 44%). Este sólido se calentó a reflujo con 3 eq de cloruro de estaño en etanol en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El disolvente se retiró y el residuo se dividió entre THF y una solución sat. de NaHC03. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gSÜ4 y se concentró dando 1,4 g del producto bruto en forma de sólido amarillo, usado sin purificación adicional. La S y RMN fueron consistentes con la estructura propuesta. Etapa 2: Un recipiente de reacción cerrado herméticamente que contenía el producto en bruto de la etapa 1 (1,3 g, 0,004 mol) y 10 mi de amoniaco líquido en 50 mi de alcohol puro se calentó a 120°C y 600 psi (4137 kPa) durante 24 horas. Después de enfriarse, el disolvente se retiró y el residuo se trituró con una mezcla de metanol y acetonitrilo dando 1 ,0 g de producto en forma de sólido amarillo pálido. A una mezcla de este sólido (0,56 g, 0,0018 mol) y ácido 3-cloroison¡cotínico (0,39 g, 0,0027 mol) en 20 mi de DMF se le añadió 1 mi de dilsopropiletilamina, seguido de la adición de HATU (1 ,03 g, 0,0027 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se trituró con metanol y agua dando 0,31 g de producto en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento 38%); 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,55 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (s, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 2,93 (m, 4H); Anal. Caled, para C^eCINsOaS: C, 58,73; H, 3,58; N, 15,57. Encontrado: C, 58,26; H, 3,62; N, 15,48. Ejemplo 383 8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-1-tien-3-il-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento que el descrito previamente en el Ejemplo 381. 1HRMN (DMSO, 400 MHz) d: 10,54 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H); Anal. Caled, para C22H16CI 5O2S: C, 58,73; H, 3,58; N, 15,57. Encontrado: C, 58,65; H, 3,77; N, 15,59. Ejemplo 384 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 : Se añadió l-bromo-3,4,5 trifluorobenceno (5 g, 24 mmol) a una suspensión de Pd(OAc)2 (0,269 g , 5 mol %), bisdifenilfosfino-ferroceno (1,0 g, 7 mol %) en tolueno anhidro (50 mi) a temperatura ambiente. Se añadió benzofenona hidrazona (4,9 g), se agitó durante 5 minutos seguido de adición de acetato de cesio seco (9,33 g) y tolueno (40 mi). El matraz se retiró de una caja de manipulación con guantes y se calentó a 86°C durante 72 horas. La reacción se controló por la desaparición de bromotrifluorobenceno por LC (210 nm) o 19F RMN. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El disolvente se retiró al vacío. La residuo sólido naranja se re-dispersó en éter (15 mi) y hexano (150 mi) y se calentó a 58°C, se agitó durante 20 minutos. La solución caliente se filtró rápidamente, el sólido se descartó y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos, después 1 hora a 4°C. La suspensión formada se filtró, se lavó con hexano frío (2x25 mi). Los cristales se secaron al aire y después al vacío a 80°C durante 1 hora dando 5 g de difenilmetanona (3,4,5-trifluorofenil)hidrazona (rendimiento 64%) en forma de sólido amarillento Etapa 2: El producto de la etapa 1 (1,9 g) y (7-nitro-1-oxo-1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)(oxo)acetato de etilo (1 ,66 g) se dispersaron en HCI 1M en etanol (125 mi), se calentó a reflujo y se agitó hasta que el material de partida desapareció (durante una noche) La solución se enfrió a 4°C y se agitó durante 2 horas. La suspensión fría se filtró, el sólido se lavó con etanol anhidro (2x25 mi), se secó al aire y en el horno de vacío a 70°C durante 1 hora dando 1,4 g de 8-nitro-1-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-d¡hidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida en forma de polvo pardo (rendimiento 58%). Etapa 3: El producto de la etapa 2 (1,17 g, 0,0028mol) se hidrogenó en un agitador Parr con Pt al 5%/C en ácido acético durante 4 h a 5 psi (34,48 kPa). Después de la retirada del disolvente, el residuo se trituró con una mezcla de metanol y éter dando 1,0 g del producto en forma de sólido amarillo pálido. Un recipiente de reacción cerrado herméticamente que contenía este sólido y 10 mi de amoniaco líquido en 50 mi de alcohol puro se calentó a 120°C y 600 psi (4137 kPa) durante 24 horas. Después de enfriarse, el disolvente se retiró y el residuo se trituró con una mezcla de metanol y acetonitrilo dando 0,8 g de 8-amino-1 -(4-amino-3,5-difluorofen¡l)-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento 80% en dos etapas); El espectro RMN fue consistente con la estructura propuesta. Etapa 4: A una mezcla del producto de la etapa 3 (0,75 g, 0,0021 mol) y ácido 3-cloroisonicotínico (0,33 g, 0,0023 mol) en 20 mi de DMF se le anadió 1 mi de diisopropiletilamina, seguido de la adición de HATU (0,9 g, 0,0023 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa dando 0,15 g de 1-(4-amino-3,5-difluorofenil)-8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida en forma de sólido blanco pálido (rendimiento 15%); 1HR N (DMSO, 400 MHz) d: 10,56 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 8,56 (s, 1H), 7,54 (d, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 2,92 (m, 4H), Anal. Caled, para C24Hi7FCIN602 + 0,5 H20: C, 57,21; H, 3,60; N, 16,68. Encontrado: C, 56,91 ; H, 3,70;N, 16,64. Ejemplo 385 1 -(4-amino-2,5-difluorofenil)-8-[(3-cloroisonicotinoil)aminoH,5-dihiclro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 384; pf: 289-290°C; HRMN (DMSO, 400 Hz) d: 10,55 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,39 (m, 4H), 7,29 (s, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 5,90 (s a, 2H), 2,89(s, 4H); Anal. Caled, para C24H17FCIN602: C, 58,25; H, 3,46; N, 16,98. Encontrado: C, 57,65; H, 3,73; N, 16,82. En la Tabla 16 se presentan otros datos analíticos para los compuestos de los Ejemplos 381-385.
Tabla 16 Ejemplo 386 8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1-[4-(3-hidroxiprop-1-inil)fenil]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El siguiente Esquema se usó para la síntesis del compuesto del título de Ejemplo 386. ESQUEMA XXVIII Ejemplo 386 A una solución agitada de 8-am¡no-1-(4-bromofenil)- ,5-d¡hidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (2,30 g, 6 mmol) y terc-butildimetil-(2-propinil-oxi)silano (1 ,12 g, 6,6 mmol) en DMF-trietilamina (6 ml-6 mi) se le añadió Cul (114 mg, 0,6 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (346 mg, 0,3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 14 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con EtOAc y se concentró. El material en bruto se recogió en piridina (20 mi), se trató con cloruro de 2-cloronicotinilo (1 ,23g, 7 mmol) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (25 ml de una solución 1 M en THF, 25 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió cloruro amónico acuoso, la mezcla se extrajo con EtOAc (5x30 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se separaron en una columna de gel de sílice (EtOAc). Esto dio 8-([(2-cloropiridin-3-il)carbonil] amino)-1-[4-(3-hidroxiprop-1-inil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida en forma de sólido amarillo pálido (1 ,19g, 40% en 3 etapas). La H RMN fue consistente con su estructura. Ejemplo 387 8-([(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1-[4-(5-hidroxipent-1-inil)fenil]-4,5-dihidro- H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto se preparó de forma similar al Ejemplo 386. La RMN fue consistente con su estructura. Ejemplo 388 8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1-(4-etinilfenil)-4,5-dih¡dro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una solución agitada de 8-amino-1-(4-bromofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (5,74 g, 15 mmol) y ferc-butildimetilsililacetileno (2,31 g, 16,5 mmol) en DMF-trietilamina (20 ml-10 mi) se le añadió Cul (285 mg, 1 ,5 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (870 mg, 0,75 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante 14 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con EtOAc y se concentró. El material en bruto se recogió en piridina (30 mi), se trató con cloruro de 2-cloronicotinilo (2,90 g, 16,5 mmol) a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (25 mi de una solución 1 M en THF, 25 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió cloruro amónico acuoso, la mezcla se extrajo con EtOAc (5x30 mi). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se separaron en una columna de gel de sílice (EtOAc). Esto dio el producto en forma de sólido amarillo pálido (3,5 g, 49% en 3 etapas). La 1 H RMN fue consistente con su estructura. CNH calculada para C26Hi8N502CI(H20)1 ,3: C(63,5%), H(4,2%), N(14,3%)¡ Encontrado: C(63,6%), H(4,0%), N(14,3%). Ejemplo 389 8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1-(4-vinilfenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Una solución de 8-{[(2-cloropiridin-3-il)carboníl]amino}-1-(4-etinilfenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (557 mg, 1 ,19 mmol) en DMF-DMSO (20 mi - 1 mi) se trató a temperatura ambiente con H2 (5 psi (34,48 kPa)) y Pd-CaS04 (5%, 100 mg) durante 12 minutos. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, se concentró y se le añadió agua. El producto sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y éter y se secó dando el producto (262 mg, 47%). La 1H RMN fue consistente con su estructura. Ejemplo 390 1-(4-acetilfenil)-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1l-l-benzo[g]indazol-3-carboxamida Una mezcla de 8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1-(4-etinilfenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (442 mg, 1 ,2 mmol), agua (65 mg, 3,6 mmol) y ácido tríflico (270 mg, 1,8 mmol) en dioxano (10 mi) se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió NaHC03 acuoso y se filtró. El producto se lavó con agua y éter y se secó. Esto dio el producto (293 mg, 67%). La 1H RMN fue consistente con su estructura. Ejemplo 391 8-{[(2-doropiridin-3-il)carbonil]amino)-1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida A una mezcla de 1-(4-acetilfenil)-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (200 mg, 0,41 mmol) en MeOH (3 mi) y agua (0,3 mi) se le añadió NaBH4 (10 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla se separó en una columna de gel de sílice (EtOAc) dando el producto (100 mg, 50%). La 1H RMN fue consistente con su estructura. En la Tabla 17 se presentan otros datos analíticos de los compuestos de los Ejemplos 386-391. Tabla 17 Ejemplo 392 8-{[5-(acetilamino)-2-clorobenzoil]amin^ 1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 A una solución con agitación de NaOH (11 ,26 g, 281 ,6 mmol) en agua (500 mi) se le añadió gota a gota una solución de 4-fluorotiofenol (25 mi, 234,6 mmol) en metanol (50 mi). Después de 15 minutos se añadió bromuro de etilo (14,4 mi, 281 ,6 mmol). Después de 6 horas se añadió más NaOH (1 g) y la mezcla de reacción se extrajo con éter (3 X 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se trataron con salmuera seguido de MgS04 después se concentraron dando 1-(etiltio)-4-fluorobenceno (29 g, 80%) en forma de líquido con un color ligeramente amarillo. Etapa 2 A una solución del producto en bruto de la Etapa 1 en CH2CI2 (500 mi) se le añadió m-CPBA (82 g de 77% max polvo, 368 mmol) en porciones con agitación enérgica. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se concentró y se añadió acetato de etilo (750 mi). La fase orgánica se lavó posteriormente con NaOH acuosa al 4% (2 X 100 mi), agua (100 mi), después salmuera (75 mi) y finalmente se secó sobre gS04. La solución se concentró produciendo un sólido blanco (17,9 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Etapa 3 El producto en bruto de la Etapa 2 se disolvió en etanol (200 mi) y se añadió hidrazina (24 mi, 758 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y después se dejó a temperatura ambiente durante una noche. El etanol se concentró a un volumen menor y después se añadió agua. Se formó un precipitado blanco y se recogió (12,87 g, 68%). El compuesto deseado (1-[4-(etilsulfonil)fenil]hidrazina) se usó en la siguiente etapa sin purificación. Etapa 4 El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 3 usando 1-[4-(et¡lsulfonil)fenil]hidrazina y el agente de acilación apropiado. El producto deseado cristaliza en el medio de reacción con un rendimiento del 81%. Anal. Calculado para C29H26CIN5O5S (PM = 591,13): C, 58,83; H, 4,43; N, 11 ,83. Encontrado: C, 58,69; H, 4,46; N, 12,16. Ejemplo 393 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-[4-(isopropilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida Etapa 1 En un matraz de 250 mi de fondo redondo se introdujo KH (35% en peso en aceite mineral) (1,64 g, 14,35 mmol). El sólido se lavó con hexano (2 X 10 mi) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (50 mi) y la suspensión se enfrió a 0°C. Se añadió yodometano (0,89 mi, 14,35 mmol) seguido de una solución de 4-fluorofenilmetilsulfona (1,25 g, 7,17 mmol) en THF (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se observó una mezcla de etilo e isopropil sulfona, de forma que se le añadieron LiHMDS (7,2 mi, 14,35 mmol) y yodometano (0,45 mi, 14,35 mmol). Después de 2,5 horas se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con éter (3 X 150 mi). Los extractos orgánicos combinados se trataron con salmuera y se secaron sobre gS04. La solución de éter se concentró dando el compuesto deseado en forma de sólido amarillo. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2 El producto de la Etapa 1 (640 mg, 3,15 mmol) se disolvió en etanol puro (12 mi), el sistema se purgó con N2 y se añadió hidrazina ( 404 mg, 12,6 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La HPLC mostró un 78% de producto y 21 % de material de partida. Para completar la reacción se añadieron 2 equivalentes más de hidrazina y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas más, en este momento HPLC indicó un 95% de producto. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó con agua. Se aisló un sólido blanco, 390 mg (58%). HPLC indicó un 86% producto y 14% de material de partida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró con un rendimiento de 258 mg (38%) de 1 -[4-(isopropilsulfonil)fenil]hidrazina con pureza del 99%. MH+ = 215. Los 390 mg se re-disolvieron en 10 mi de etanol y se trataron otra vez con más hidrazina obteniendo más producto con la pureza deseada. Etapa 3 El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 3 usando 1-[4-(¡sopropilsulfon¡l)fenil]hidrazina y el agente de acilación apropiado. El compuesto deseado se recuperó con un rendimiento de 86%. HPLC indicó que el compuesto tenía una pureza del 94%. Anal. Calculado para C28H2sCIN404S + 1H20 (PM = 550,05): C, 61 ,05; H, 4,61 ; N, 10,17. Encontrado: C, 60,67; H, 4,44; N, 10,14. Ejemplo 394 Clorhidrato de 1 -{4-[(3-aminopropil)sulfonil]fenil}-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Bf'^^s HBoc Se suspendió hidrogeno bromuro de 3-bromopropilamino disponible en el mercado (10 g, 45,7 mmol) en CH2CI2 (125 mi). Se añadió trietilamina (10 mi, 98 mmol) seguida de (Boc)20 (11g, 50 mmol) en forma de sólido. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (100 mi). La fase orgánica se lavó con HCI 1M (100 mi), NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y salmuera (50 mi), después se secó sobre MgS04. La evaporación a presión reducida produjo el compuesto deseado en forma de líquido ligeramente amarillo. (10,55g, 97%) y no fue necesaria purificación. Etapa 2 BocHN A una solución con agitación de NaOH (624 mg, 15,6 mmol) en agua (20 mi) se le añadió gota a gota una solución de 4-fluorobencenotiol (2 g, 15,6 mmol) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añadió gota a gota una solución del producto de la Etapa 2 (3,71 g, 15,6 mmol) en metanol (5 mi) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió éter (450 mi) y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se lavó posteriormente de forma sucesiva con NaOH 1N (75 mi), NH4CI acuoso concentrado (75 mi) y salmuera (50 mi). La solución se secó sobre MgS04 y se concentró dando el compuesto deseado en forma de líquido incoloro (3,2 g, 72%). El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3 BocHN A una solución con agitación del producto de la Etapa 2 (3,2 g, 11 ,2 mmol) en CH2CI2 (150 mi) se le añadió m-CPBA (77% max polvo) (9,56 g, mmol) en porciones a temperatura ambiente. La reacción se dejó durante una noche, después se concentró y se añadió acetato de etilo (750 mi). La fase orgánica se lavó posteriormente con NaOH acuosa al 4% (2 X 100 mi), agua (100 mi), después salmuera (75 mi) y finalmente se secó sobre MgS04. La solución se concentró produciendo un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Etapa 4 Todo el material en bruto de la etapa 3 se disolvió en etanol (30 mi) y se añadió hidrazina (2,4 mi, 75 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche después se concentró a un volumen de 5 mi y se añadió a agua. El precipitado resultante se recogió produciendo 3-[(4-hidrazinofenil)sulfon¡l]propilcarbamato de tere-butilo en forma de sólido blanco (1 ,88 g, 51%). El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 5 El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 3 usando 3-[(4-hidrazinofenil)sulfonil]propilcarbamato de tere-butilo y el agente de acilación apropiado. El compuesto del título se aisló en forma de sal HCI de color castaño después de desprotección Boc convencional usando HCI 4N en dioxano. Los compuestos de los Ejemplos ^ 395-409 de la Tabla 18 se prepararon de forma análoga a los Ejemplos 392, 393 y 394 usando la hidrazina y el agente de acilación apropiados. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 392-409 se muestra en la Tabla 18. Tabla 18 Ejemplo 410 8-[(2-dorobenzoil)amino]-1-[4-(metiltio)fenil]-4,5-dihiclro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxam¡da Etapa 1 Se suspendió 4-metiltiol-anilina (10,0 g; 7,2 mmol) en HCI 6N (50 mi). La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota nitrito sódico (5,26 g; 7,6 mmol) disuelto en agua (20 mi) manteniendo la temperatura a 0°C. Cuando la adición se completa, la mezcla de reacción es homogénea y ha cambiado de un color pardo oscuro a un color naranja. Después de agitar esto durante una hora, se añadió SnCb^HbO (42,5 g; 18,8 mmol) disuelto en HCI conc. (35 mi) a la solución fría durante un periodo de 15 minutos. La reacción se dejó agitar durante 2 horas dejando que la temperatura alcanzase la temperatura ambiente. El sólido blanco se filtró y se suspendió en una mezcla de agua y hielo (300 mi). Se añadió una solución de NaOH al 50% hasta que la mezcla de reacción se hace básica (pH ~ 12). Cualquier sólido no disuelto se retiró por filtración y la fase acuosa se extrajo con éter etílico (3 x 300 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró en un sólido amarillo (7,8 g; rendimiento 71 %). El análisis HPLC indicó que el producto es 64% puro y tiene +1 = 155 (la otra impureza era el material de partida); 1H RMN (CDCI3) d 2,44 (s, 3H), 6,78 (m, 2 H), 7,23 (m, 2H). Etapa 2 El compuesto del título se preparó de forma análoga al Ejemplo 3 usando 1-[4-metilsulfonil)fenil]hidrazina y el agente de acilación apropiado.
Los compuestos de los Ejemplos 411-414 de la Tabla 19 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 410 usando el agente de acilación apropiado. La bioactividad en el ensayo con resina IK 2 de los compuestos de los Ejemplos 410-414 se muestra en la Tabla 19. Tabla 19 N° Compuesto, Estructura Peso Nombre Compuesto Clso MS Ejemplo Molec. Resina- ( +H) KK2 'O 489,00 8-1(2- 1 = 10 489 410 clorobenzo¡l)am¡no]-1 - µ? [4-(metiltio)fenil]-4,5- dihidro-1 H- benzo[g]indazol- 3-carboxamida 428,54 8-[(metilsulfon¡l)amino]- < 1 µ? 429 411 " ,. 1-[4-(metiltio)fenil]-4,5- dihidro-1H- benzo[g]¡ndazol- 3-carboxamida 526,45 Clorhidrato de 8-[(3- < 1 µ? 490 412 na cloroison¡cotino¡l)am¡no]- 1-[4-(metilt¡o)fen¡IH.5- d¡hidro-1 H- benzo[g]indazol- 3-carboxamida Los compuestos de los Ejemplos 415-420 de la Tabla 20 se prepararon por oxidación con m-CPBA con el sulfuro apropiado. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 415-420 se muestra en la Tabla 20. Tabla 20 Ejemplo 421 1-{4-[(alilamino)sulfonil]fenil}-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida A una solución con agitación de 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (2967 mg, 5,7 mmol) en THF (120 mi) se le añadió DMAP (348 mg, 2,8 mmol), después trietilamina (0,95 mi, 6,8 mmol), seguida de anhídrido acético (1 ,62 mi, 17,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró. Al residuo se le añadió NaHCÜ3 acuoso al 5% (100 mi). Todos los compuestos se disolvieron. La fase acuosa se lavó con EA (100 mi x 2), CH2CI2 (100 mi).
La fase acuosa se separó. A la fase acuosa se le añadió HCI 1 N hasta pH = 6. Se formó un precipitado blanco. Se filtró y se lavó con éter dando un sólido blanco. El sólido se secó a presión reducida a 45°C dando 1-{4-[(acetilamino)sulfonil]fenil}-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4l5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (2255,4 mg, 70%). Etapa 2 A una solución con agitación de 1-{4-[(acetilamino)sulfonil]fenil}-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (563 mg, 1 mmol) en H20 (5 mi) se le añadió carbonato de cesio (163 mg, 0,5 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Todos los compuestos se disolvieron Se secó dando la sal Cs+ (650 mg, 93 %). Etapa 3 A una solución con agitación de la sal Cs+ de 1- 4-[(acetilamino)sulfonil]fenil}-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (637 mg, 0,92 mmol ) en DMF (8 mi) se le añadió una solución de bromuro de alilo (111 mg, 0,92 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana y se concentró. A la mezcla se le añadió MeOH-l-kO (2:1). Se formó un precipitado. Se filtró dando un sólido amarillo de 1-(4-[acetil(alil)amino]sulfonil)fenil)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H- benzo[g]indazol-3-carboxamida (360 mg, 65%) Etapa 4 Un sólido de 1-(4-{[acetil(alil)amino]sulfonil)fenil)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (360 mg, 0,6 mmol) se disolvió en una solución 0,5N de NaOH en EtOH (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró. Se purificó por HPLC dando el compuesto deseado (210 mg, 62 %.) Cl50 resina IKK-2 < 1 µ . Ejemplo 422 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-{4-[(metilamino)sulfonil]fenil}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 A una solución con agitación de 1-{4-[(acetilamino)sulfonil]fenil}-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (563 mg, 1 mmol ) en DMF (20 ml) se le anadió Nahb (40 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le añadió una solución de yodometano (170,3 mg, 1 ,2 mmol) en DMF (1 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró. Se purificó por HPLC dando un sólido del compuesto deseado 1-(4-{[acetil(metil)amino]sulfonil}fenil)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (155 mg, 27 %.) Etapa 2 Un sólido de 1-(4-{[acetil(metil)amino]sulfonil}fenil)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida se disolvió en una solución 0,5N de NaOH en EtOH (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se formó una suspensión. Se filtró y se lavó dando el compuesto deseado (29 mg, 53 %.) CI5o resina IKK-2 < 1 µ?. Los compuestos de los Ejemplos 423-433 de la Tabla 21 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 46 usando el agente alquilante apropiado y en el caso apropiado el agente de acilación o sulfonación. Tabla 21 N° Compuesto. Estructura Peso Nombre Compuesto CI50 Resina MS Ejemplo Molec. IKK (M+H) 435,51 8-amino-1-[4-(2,5- 1 < 10 µ? 436 423 c 0 dihidro-1 H-p¡rrol-1- ilsulfonil)fenil]-4,5- dihidro-1 H-benzo [g]indazol-3- carboxamida El siguiente esquema se usó para la síntesis de los Ejempl ESQUEMA XXIX Ejemplo 434 1-(1l3-benzod¡oxol-5-il)-8^[(2-cloropir¡din-3-il)carbon¡l]amino)-5,5-dimet¡l- ,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Se suspendió 4,4-dimetil-tetralona (6g) en 120 mi de H2S04 conc. a 0°C, después se añadió gota a gota una solución de KN03(3,8g)/H2S04 (15ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante tres horas hasta que el material de partida desapareció, después se vertió en aproximadamente 100 g de hielo. Después de enfriarse, la mezcla se filtró y el sólido obtenido lavó con agua, hexano y después se secó al vacío. Se obtuvieron 5,6g del producto deseado. Se usó así sin purificación adicional. Su estructura se confirmó por LC- S(220, M+1), HPLC, 1HRMN. Etapa 2 El compuesto del título de la Etapa 1 (5,6g) se disolvió en 100 mi de THF, después se añadió (COOEt)2 (5,6g). La mezcla se enfrió a -40°C y después se añadió lentamente una solución de LiHMDS/THF 1 (40ml).
La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, después se agitó durante una noche y después se neutralizó con HCI ac. 2N. La mezcla se extrajo con EA (3x200ml). La solución de EA se secó sobre NajSCy Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se purificó por HPLC (CH3CN al 50% a CH3CN al 90% en 30 minutos). Se obtuvieron 1,3g del producto deseado. La estructura se confirmó por LC-MS(320, M+1) y HPLC. Etapa 3 El compuesto del título de la Etapa 2 (1,3g) y clorhidrato de 3,4-metilendioxifenilhidrazina (0,85g ) se suspendieron en 100 mi de HOAc. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC (CH3CN al 50%/H2O a CH3CN al 90%/H2O en 30 minutos). Se obtuvieron 0,65g del producto deseado y se caracterizó por análisis LC-MS(436, M+1), 1HRMN, HPLC. Etapa 4 El compuesto del título de la Etapa 3 (0,65g) se suspendió en 100 mi de EtOH y después se le añadió SnCI2 (1,2g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 15ml de CH3CN y se filtró. La solución se purificó por HPLC (CH3CN al 40%/H2O a CH3CN al 90%/H20 en 30 minutos). Se obtuvieron 0,25g del producto deseado y se caracterizó por HPLC y LC-MS(406, M+1). Etapa 5 El compuesto del título de la Etapa 4 (0,25g) se disolvió en EtOH y amoniaco líquido y se calentó a 100°C con una presión de 600 psi (4137 kPa) durante 36 horas. Después de liberar la presión y evaporar el disolvente, el residuo se purifica por HPLC (CH3CN al 5%/H20 a CH3CN al 60%/H20 en 30 minutos). Se obtuvieron 200mg de producto deseado y se caracterizó por análisis LC-MS(376, M+1) y HPLC. Etapa 6 El compuesto del título de la Etapa 5 (90mg) se disolvió en piridina (5 mi), después se le añadió cloruro de 2-cloro-nicotinoílo (52mg). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC (CH3CN al 30%/H2O a CH3CN al 90%/H20 en 30 minutos). Se obtuvieron 49 mg del compuesto deseado 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Se obtuvo el compuesto resultante y se analizó por análisis 1HRMN, LC-MS(516, M+1 ), HPLC y CHN. Ejemplo 435 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-5,5-dimetil-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título del Ejemplo 332 (90mg) se disolvió en 5ml de DMF, después se añadió ácido 2-cloroisonicotínico (100mg), HATU(150mg) y diisopropiletilamina (0,5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Después de completar la reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC(CH3CN al 30%/H2O a CH3CN al 90%/H2O en 30 minutos). Se obtuvieron 100mg de producto y se caracterizó por análisis 1HR N, LC-MS (516, M+1 ), HPLC, CHN. Los compuestos de los Ejemplos 436-443 de la Tabla 22 se prepararon de forma análoga a los Ejemplos 434 y 435 La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 434-443 se muestra en la Tabla 22.
Tabla 22 nd = no determinado Ejemplo 444 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(N-isopropilglicil)amino]-4,5-dihidro-1 H- benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 A una solución de 8-amino-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (1 ,00 g, 2,87mmol) en DMA (5,0 mi) se le añadió cloruro de cloroacetilo (0,27 mi, 3,44 mmol) y trietilamina (0,48 mi, 3,44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se trituró con agua destilada (3x40 mi) y el producto sólido precipitó una vez añadida el agua. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío durante una noche dando 8-[(cloroacetil)amino]-1-(4-fIuorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida. MS (ESI+) para CziH^CI ^ m/z 425 (M+H)+. Etapa 2 A una solución de producto de la etapa 1 (0,10 g, 0,24 mmol) disuelto en DMA (2,0 mi) se le añadió isopropilamina (3,0 eq) seguida de la resina PS-DIEA (2,0 eq). La mezcla se agitó y se calentó a 100°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución se filtró. El filtrado se evaporó posteriormente en una corriente de nitrógeno durante una noche. La muestra se purificó en la columna de sílice SPE. Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron dando el material del título. 1H RMN (CD3OD) d 7,38 (dd, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 6,96 (d, 2H), 6,12 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 1 H), 1,08 (d, 6H); MS (ESI+) para C24H25N504 miz 448 (M+H)+ Los compuestos de los Ejemplos 445-452 enumerados en la tabla a continuación se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 444 usando la anilina apropiadamente sustituida y la amina apropiada.
La bioactividad en el ensayo con resina IK 2 de los compuestos de Ejemplos 444-452 se muestra en la Tabla 23 Tabla 23 Ejemplo 453 8-{[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-[4- (metilsulfon¡l)fen¡l]-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxam¡da Etapa 1 8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)am¡no]-1-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 92 (clorhidrato de 8-amino-1 -[4-(metilsulfonil)fen¡l]-4,5-d¡h¡dro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxamida) (1 ,20 mmol), ácido 2,5-dicloroisonicotínico (1 ,83 mmol), HATU (1 ,83 mmol) y 0,7 mi de trietilamina se disolvieron en 10 mi de D F. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de añadir más trietilamina (0,4 mi), HATU (1 ,29 mmol) y ácido 2,5-dicloroisonicotínico (2,24 mmol) para completar la reacción. Después de otras 2,5 horas, la mezcla se añadió a agua, formando un precipitado, que se filtró y se lavó con agua. Después de la trituración con agua, el producto se disolvió en tetrahidrofurano, se decoloró con carbono activado, se secó sobre MgS04 y el disolvente se retiró. El sólido se disolvió en acetonitrilo anhidro, se filtró y el acetonitrilo se retiró. El residuo se purificó por recristalizaciones en etanol puro seguidas de trituraciones con acetonitrilo anhidro. Pf: 215-222°C. Espectro de Masa: M + 1 = 556. 1 H RMN (d, d^DMSO, 400 MHz): 2,87-2,98 (m, 4H); 3,18 (s, 3H); 7,29-7,38 (m, 4H)¡ 7,60 (s, 1 H)¡ 7,76 (s, 1 H); 7,80-7,85 (m, 2H); 8,06-8, 1 1 (m, 2H); 8,58 (s, 1 H); 10,56 (s, 1 H). Etapa 2 8-{[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-[4-(rnetilsulfoni fenill^.S-dihidro-I H-benzolglindazol-S-carboxarnida El producto de la Etapa 1 (0,92 mmol) y N-metilpiperazina (9,0 mmol) se combinaron con 2,6 mi de DMA. La mezcla de reacción se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 15 horas. La mezcla se añadió posteriormente a agua, formando un precipitado, que se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetonitrilo, se secó sobre MgSC y el disolvente se destiló. Espectro de Masa: M + 1 = 620. Ejemplo 454 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-{[(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 161 , Etapa 4 (5,93 mmol), ácido 6-cloro-4-metilnicotínico (Ejemplo 246, Etapa 1 ) (8,91 mmol), HATU (8,73 mmol) y 3,0 mi de trietilamina se disolvieron en 30 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5,4 horas. Después, el disolvente se destiló parcialmente y el residuo se suspendió en agua, se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en tetrahidrofurano, se decoloró con carbono activado, se secó sobre MgS04 y el disolvente se destiló. El producto se purificó por recristalizaciones en tetrahidrofurano y una trituración en etanol/agua. Pf: 303°C (descomp ). Espectro de Masa: M + 1 = 502.1H RMN (d, ck-DMSO, 400 MHz): 2,28 (s, 3H); 2,81-2,96 (m, 4H); 6,06 (s, 2H); 6,90-6,94 (m, 1H); 6,97-7,01 (m, 1H); 7,08 (d, 1 H, J = 2,0 Hz)¡ 7,20-7,39 (m, 4H)¡ 7,45-7,49 (m, 2H); 8,34 (s, 1 H); 10,30 (s, 1H) Los Ejemplos 455, 456 y 457 se sintetizaron con el siguiente procedimiento general de síntesis, ilustrado para el ejemplo 455: Ejemplo 455 8-({[6-(Aminometil)-3-cloropiridin-2-il]carbonil}amino)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-d¡hidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-{[(3-cloro-6-cianopiridin-2-il)carbonil]amino)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 216 (1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(3,6-dicloropiridin-2-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (1 ,045 g, 2 mmol), Zn(CN)2 (0,138 g, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,0904 g, 0,1 mmol) (dba = dibencilidenacetona) y dppf (dppf = b¡s[difen¡lfosfino]feiroceno) (0,121 g, 0,22 mmol) se mezclaron en un matraz que contenía una barra de agitación. La mezcla se puso al vacío y después en nitrógeno tres veces para retirar el oxígeno. Se añadieron disolventes anhidros desgasificados (9 mi de DMF y 3 mi de benzonitrilo) en una atmósfera de N2 y el matraz se introdujo en un baño de aceite a 90°C durante 6 horas. Después de 6 horas, el disolvente se retiró al vacío, se añadieron 50 mi de éter y se agitó 3 horas. El éter se retiró por filtración y el sólido se trituró con 50 mi de agua durante 3 horas, se secó y se purificó por HPLC. El compuesto del título es un sólido amarillo (0,234 g, 23%). 1H RMN (oVDMSO): d 2,82-3,01 (m, 4H), 6,09 (s, 2H), 6,97-7,07 (m, 2H), 7, 14 (d, 1 H, J = 3 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,33-7,40 (m, 3H), 7,52 (s, 1 H), 8,21 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,39 (d, 1 H, J = 8 Hz), 10,60 (s, 1H). Espectro de masa ESI para C26HIBCIN60 +: 513 (M + 1). Etapa 2 8-({[6-(Aminometil)-3-cloropiridin-2-il]carbonil}amino)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto de la Etapa 1 (0,24 g, 0,47 mmol) se disolvió en una mezcla de disolventes anhidros, que contenían glyme (3 mi), metanol (9 mi) y una solución 1 ,2M de HCI en metanol (3 mi). La mezcla se introdujo en una atmósfera de N2 en un recipiente Fisher-Potter que contenía una barra de agitación magnética y 0,02 g de catalizador de Pd al 5%/C (Degussa -Frankfurt, Alemania). Previamente, el catalizador se secó y preactivó (H2, 50 psi (344,75 kPa), 30 minutos). La hidrogenación se realizó con una presión de 3 psi (20,69 kPa) durante 3 horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se purificó por HPLC dando 0,152 g de la sal TFA de 8-({[6-(aminometil)-3-cloropiridin-2-il]carbonil}amino)-1 -(1 ,3-benzod¡oxol-5-il)-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, que se trituró en una mezcla de agua-trietilamina (2:1) durante 30 minutos. El compuesto del título (0,12 g, 49%) se obtuvo en forma de base libre (un sólido blanco) después de la filtración y secado. 1H RMN (rfe-DMSO): d 2,03 (s, 2H), 2,82-3,00 (m, 4H)), 3,80 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,92-7,03 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,25 (s, 1 H), 7,28-7,44 (m, 3H), 7,49 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 10,40 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para C26H22CIN604+: 517 (M + 1). Ejemplo 456 8-{[2-(Aminometil)-5-cloroisonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 8-[(5-Cloro-2-cianoisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-di idro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto de la Etapa 1 se sintetizó por el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 455 para la 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(3-cloro-6-cianopiridin-2-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida partiendo del compuesto de Ejemplo 248 (8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofen¡l)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (1 ,67 g, 3,2 mmol), Zn(CN)2 (0,230 g, 2 mmol), Pd2(DBA)3 (0,203 g, 0,22 mmol) y DPPF (0,121 g, 0,52 mmol), en una mezcla de DMF (6 mi) y benzonitrilo (2 mi). La mezcla se calentó a 90°C durante 6 horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se trituró con 50 mi de éter durante una noche y se filtró dando 2,2 g de un sólido pardo. El compuesto del título, aislado de 0,8 g de la mezcla de reacción en bruto por HPLC preparativa, es un sólido blanco (0,30 g), P.f. 275-276°C. 1H RMN (CD3OD): d 2,94-3,17 (m, 4H)), 7,20-7,48 (m, 9H), 8,01 (s, 1 H), 8,82 (s, H). Espectro de masa ESI para C25H17CIF 6O2+: 487 (M + 1). Etapa 2 8-{[2-(Aminometil)-5-cloroisonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 455 para la 8-({[6-(aminometil)-3-cloropiridin-2-il]carbonil}amino)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida partiendo de 1 ,2 g de la mezcla de reacción en bruto que contenía el compuesto de la Etapa 1 y 0,4 g de Pd al 10%/C (Aldrich) en una mezcla de glyme (3 mi), metanol (14 mi) y una solución 1 ,2M de HCI en metanol (6 ml). La hidrogenación se realizó con una presión de 5 psi (34,48 kPa) durante 8 horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se purificó por HPLC dando 0,43 g de la sal TFA de 8-{[2-(aminometil)-5-cloroisonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, que se trituró en HCI 2N durante 3 horas. El compuesto del título (0,35 g) en forma de sal HCI (sólido blanco) se obtuvo después de la filtración y el secado. P.f., 312-314°C. H RMN (CD3OD): d 2,91-3,15 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 7,22-7,42 (m, 5H), 7,38-7,52 (m, 3H), 8,78 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para C25H2iCIFN602+: 491 (M + 1).
Ejemplo 457 8-{[2-(Am¡nometil)-5-cloroisonicot¡noil]am¡no}-1-(1 ,3-benzod¡oxol-5-il)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 1-(1 ,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-8-[(5-cloro-2-cianoisonicot¡noil)am¡no]-4,5-d¡hidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto de la Etapa 1 se sintetizó por el mismo procedimiento que en la etapa 1 del Ejemplo 455 para la 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-8- [(3-cloro-6-cianopiridin-2-il)carbonil]amino}-4.5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida partiendo del compuesto del Ejemplo 211 (1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(2,5-dicloroisonicotino¡l)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (2,16 g, 4,1 mmol), Zn(CN)2 (0,287 g, 2,5 mmol), Pd2(DBA)3 (0,203 g, 0,24 mmol) y DPPF (0, 121 g, 0,55 mmol), en una mezcla de DMF (9 mi) y benzonitrilo (3 mi). La mezcla se calentó a 90°C durante 6 horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se trituró con 50 mi de éter durante una noche y se filtró dando 2,8 g de un sólido pardo. El producto, aislado de 0,9 g de la mezcla de reacción en bruto por HPLC preparativa, es un sólido blanco (0,35 g), P.f. 321-322°C. 1H RMN (cfe-DMSO): d 2,82-3,01 (m, 4H)), 6,10 (s, 2H), 6,94-7,06 (m, 2H), 7,1 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,24-7,38 (m, 4H), 7,52 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para 513 (M+ Etapa 2 8^[2-(Aminometil)-5-cloroisonicotinoil]amino}-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 455 para la 8-({[6-(aminometil)-3-cloropiridin-2-il]carbonil}amino)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida partiendo de 1 ,4 g de la mezcla de reacción en bruto que contenia el compuesto de la Etapa 1 y 0,6 g de Pd al 10%/C (Aldrich) en una mezcla de glyme (20 mi), metanol (30 mi) y una solución 1 ,2M de HCI en metanol (10 mi). La hidrogenación se realizó con una presión de 5 psi (34,48 kPa) durante 8 horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se purificó por HPLC dando 0,52 g de la sal TFA del compuesto del título, que se trituró en HCI 1 N (2:1) durante 3 horas. El compuesto del título (0,40 g) en forma de sal HCI (un sólido blanco) se obtuvo después de la filtración y secado. P.f. , 125-130°C. 1H RMN (CD3OD): d 2,90-3,16 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,92-7,03 (m, 3H), 7,38(s, 2H), 7,40 (s, 1 H), 7,57 (s, 1H), 8,78 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para C26H23CIN604+: 518 (M + 1). Los Ejemplos 458 y 459 se sintetizaron con los siguientes procedimientos de síntesis, ilustrados para el Ejemplo 458.
ESQUEMA XXX Ejemplo 458 8-({[3-Cloro-6-(morfolin^-ilmetil)piridin-2-¡l]carbon¡l}amino)-1-(4-fluorofen¡l)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxam¡da Etapa 1 2,5-Dicloroisonicotinato de etilo Se introdujo ácido 2,5-dicloroisonicotinico (7,2 g, 37,5 mmol) y 180 mi de C2H5OH anhidro en un matraz que contenía una barra de agitación magnética en una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron gota a gota 5,6 mi de SOCI2 (38 mmol). La solución se calentó a reflujo durante una noche. Los componentes volátiles se evaporaron parcialmente reduciendo el volumen a 30 mi. El residuo se dividió entre una solución acuosa de Na2C03 con pH = 8,5 (75 mi) y CH2CI2 (75 mi). La fase orgánica se separó La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 25 mi). La fase orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío dando 7,8 g del producto (rendimiento 97,5%). RMN (CDCI3): d 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,44 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,68 (s, 1 8,50 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para 220 (M + 1). Etapa 2 Clorhidrato de 2-(aminometil)-5-cloroisonicotinato de etilo Todos los reactivos secos (7,8 g (35,45 mmol) de 2,5-dicloroisonicotinato de etilo, 4,5 g (3,5 mmol) de Zn(CN)2, 0,226 g (0,41 mmol) de dppf (dppf = bis[difenilfosfino]ferroceno) y 0,170 g (0,19 mmol) de Pd2(dba)3) (dba = dibencilidenoacetona) se mezclaron en un matraz que contenía una barra para agitar. Se añadieron disolventes anhidros desgasificados (10 mi de DMF y 3,3 mi de benzonitrilo) en una atmósfera de N2 y el matraz se introdujo en un baño de aceite a 90°C durante 6 horas. Después de 6 horas, los disolventes se retiraron al vacío, después se añadieron 100 mi de agua y el residuo se trituró durante 3 horas. Después de la filtración, el sólido se secó a presión reducida dando aproximadamente 7 g de mezcla de producto, que se usó para la reducción sin purificación adicional. Se detectó material de partida y dicianoisonicotinato de etilo. Esta mezcla de producto (7 g) se introdujo en un recipiente Fisher- Porter con 1,8 g de Pd al 10%/C (Aldrich) en 120 mi de EtOH y 30 mi de Et20-HCI (solución 2M) en una atmósfera de hidrógeno (2-3 ps¡)(13,79-20,69 kPa) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de retirar el disolvente, el aceite se trituró con éter dando un sólido pardusco que, después de la filtración ,se trituró con 10 mi de CH3CN dando 4,2 g del compuesto del título en forma de sal HCI (rendimiento 47%). 1H RMN (CD3OD): d 1 ,41 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,38 (s, 2H), 4,46 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,80 (s, 1 H), 8,78 (s, 1H). Espectro de masa ESI para CeHi2Cl2N202+: 215 (M + 1). Etapa 3 Trifluoroacetato de 5-Cloro-2-(morfolin-4-ilmetil)¡sonicotinato de etilo El producto de la etapa 2 (1,77 g, 7 mmol), 2-bromoetil éter (2,18 g, 9,5 mmol) y etildiisopropilamina (2,5 g, 19 mmol) en 10 mi de acetonitrilo se introdujeron en un matraz que contenía una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agitó durante 8 días a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el producto deseado (sólido, 1 ,3 g, rendimiento 65%) se aisló por HPLC preparativa en forma de sal TFA. 1H RMN (CD3OD): S 1 ,42 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,41 (s, ancha, 4H), 4,46 (c, 2H, J = 7 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,88 (s, ancha, 4H), 7,90 (s, 1H), 8,83 (s, 1H). Espectro de masa ESI para C13H18CIN203+: 285 ( + 1). Etapa 4 Clorhidrato del ácido 5-cloro-2-(morfolin-4-ilmetil)isonicotínico El compuesto de la Etapa 3 (2,69 g, 10,3 mmol) en forma de suspensión en HCI 3N (15 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida dando 1 ,88 g (rendimiento 95%) del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD): d 3,30 (s, ancha, 2H), 3,41 (s, ancha, 2H), 3,83 (s, ancha, 2H), 4,05 (s, ancha, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para CnH^CI zOa*: 257 (M + 1 ). Etapa 5 8-({[3-Cloro-6-(morfol¡n-4-¡lmetil)p¡ridin-2-il]carbonil}amino)-1-(4-fluorofen¡l)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó con 0,94 g (3,2 mmol) de clorhidrato del ácido 5-cloro-2-(morfolin-4-ilmetil)isonicotínico (etapa 4) y el compuesto del Ejemplo 244 (8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (0,69 g, 2,1 mmol) por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 255 excepto que el D F se reemplazó con DMSO (4 mi). El compuesto del título es un sólido pardusco (0,31 g, 26%), P.f., 310-315° C (descomp.). 1H RMN (CD3OD): d 2,78-2,82 (m, 4H), 2,92-3, 12 (m, 4H), 3,76-3,80 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 7,21-7,42 (m, 5H), 7,50-7,63 (m, 3H), 8,63 (s, 1 H). Espectro de masa ESI para CasHzyCIFNeC . 561 (M + 1). Ejemplo 459 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-({[3-cloro-6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó con 1 ,0 g (3,4 mmol) de clorhidrato del ácido 5-cloro-2-(morfolin-4-ilmetil)isonicotínico (etapa 4 del Ejemplo 458) y el producto del Ejemplo 161, Etapa 3 (0,78 g, 2,2 mmol) por el mismo procedimiento usado para el ejemplo 255 excepto que el DMF se reemplazó con DMSO (5 mi). El compuesto del título se aisló inicialmente en forma de sal TFA por HPLC preparativa. Después de triturar con HCI 2N (2 x 20 mi) se filtró y se secó a presión reducida dando el producto en forma de bis(clorhidrato) tetrahidrato (0,35 g, rendimiento 22%), P. , 231-235°C (descomp.). H RMN (CD3OD): d 2,50-2,54 (m, 4H), 2,92-3,12 (m, 4H), 3,76-3,80 (m, 6H), 6,09 (s, 2H), 6,90-7,10 (m, 3H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,60 (s, 1H). Espectro de masa ESI para CaoFbsCINe : 587 (M + 1). Los Ejemplos 460 y 461 se sintetizaron con el siguiente procedimiento de síntesis, ilustrado para la síntesis del Ejemplo 461. ESQUEMA XXXI Ejemplo 460 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-{[5-cloro-2-(2-morfolin-4-iletil)isonicotinoil]amino}- 4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 2,5-Dicloroisonicotinato de metilo Se añadió cloruro de tionílo (9,13 g, 5,6 mi, 76 mmol) a 0°C a una suspensión de ácido 2,5-dicloroisonicotínico (7,3 g, 38 mmol) en 170 mi de MeOH. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Los componentes volátiles se evaporaron y el residuo resultante se basificó (pH = 9) con una solución acuosa saturada de Na2C03 y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexanos/ EtOAc : 4/1) produjo el compuesto del título en forma de sólido blanco, rendimiento 89%. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,98 (s, 3H), 7,7 (s, 1H), 8,49 (s, 1H),13C RMN (300 MHz, CDCI3): d 53,4, 125,2, 129,2, 139,3, 150,1 , 151 ,1 , 163,4. Espectro de Masa, M + 1 = 207. Etapa 2 2-Vinil-5-cloroisonicotinato de metilo Se añadió Pd(PPh3)4 (263 mg, 0,6 %) a una mezcla desgasificada de 2,5-dicloroisonicotinato de metilo (etapa 1) (8,39 g, 40,7 mmol) y tributil(vinil)estaño (15,4 g, 14,24 mi, 48,5 mmol) en 100 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 4 días. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se dividió entre CH2CI2 y una solución acuosa saturada de KF. El extracto de CH2Cl2 se lavó con H20 y se secó sobre MgS04. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc : 20/1 a 10/1) produjo el compuesto del título en forma de aceite incoloro, rendimiento 74 %. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,96 (s, 3H), 5,55 (d, 1 H, Jcis = 10,8 Hz), 6,24 (d, 1H, Jtrans = 17,5 Hz), 6,78 (dd, 1H, Jt ns = 17,5 Hz, Jes = 10,8 Hz), 7,65 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 13C RMN (300 Hz, CDCI3): d 53,2, 120,2, 121 ,9, 128,6, 135,3, 137,2, 151 ,1 , 154,7, 164,8. La espectroscopia por correlación de H-13C y 1H-15N (ghmbc) confirmó la estructura. Etapa 3 Clorhidrato de ácido 2-(Morfolin-4-iletil)-5-cloroisonicotínico Una mezcla del material de la etapa 2 (1 ,5 g, 7,5 mmol), morfolina (0,97 g, 0,97 mi, 11 mmol) y ácido acético (0,66 g, 0,63 mi, 11 mmol) en 7 mi de EtOH se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se basificó a pH = 8 a 9 con una solución acuosa saturada de Na2CÜ3 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04. El producto en bruto, consistente en una mezcla de esteres metílicos y etílicos del ácido 5-cloro-2-(morfolinoetil)-isonicotínico y se agitó con NaOH (1 mol/l, 7,5 mi, 7,5 mmol) en 20 mi de EtOH, a temperatura ambiente durante 2 horas. Los componentes volátiles se retiraron y el residuo acuoso básico se lavó una vez con CH2CI2. La fase acuosa se acidificó a pH = 3 con una solución acuosa de HCI (1 N) y se lavó con CH2CI2 antes de concentrar al vacío produciendo un sólido blanco, que se lavó con MeOH dando el producto del título, rendimiento 49%. 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO): d 2,47-2,48 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 4H), 2,96-3,015 (m, 2H), 3,6-3,3-63 (m, 2H + H20), 7,49 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 13C RMN (300 MHz, D20 ): d 30,3, 52,0, 56,1 , 63,9, 121 ,4, 125,6, 147,9, 149,0, 154,9, 172,6. Espectro de Masa, M + 1 = 271. Etapa 4 1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-8-([5-cloro-2-(2-morfolin-4-iletil)isonicotinoil]amino)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto de la Etapa 4 se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211, partiendo de 8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (0,3 g, 0,86 mmol), clorhidrato de ácido 2-(morfolin-4-iletil)-5-cloroisonicotínico (etapa 2) (0,399 g, 0,86 mmol), HATU (0,48 g, 1 ,28 mmol) y EtaN (0,511 g, 0,70 ml, 5,05 mmol) en 6 ml de DMF. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2 / MeOH: 11/1) produjo el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo, rendimiento 41%. 1H R N (300 MHz, oVDMSO): d 2,38 (s (ancha), 4H), 2,62 (t, 2H, J = 7,12 Hz), 2,87-2,92 (m, 4H + 2H), 3,52 (t, 4H, J = 3,23), 6,07 (s, 2H), 6,94 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 1 ,88 Hz), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 1,88 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1 ,88 Hz), 7,43 (s, 1 H), 7,49 (s,1H), 8,58 (s, 1H), 10,44 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 262. Ejemplo 461 8- [5-Cloro-2-(2-morfolin-4-iletil)isonicotínoil]amino}-1-(4-fIuorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211 , partiendo de 8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (0,489 g, 1,52 mmol), clorhidrato de ácido 2-(Morfolin-4-iletil)-5-cloroisonicotínico (etapa 3 del Ejemplo 460) (0,7 g, 2,27 mmol), HATU (0,852 g, 2,24 mmol) y EtsN (0,885 g, 1 ,22 ml, 8,75 mmol) en 10 ml de DMF. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa produjo el compuesto del título en forma de sólido blanco, rendimiento 25 %. 1H RMN (300 MHz, de-DMSO): d 2,35 (s (ancha), 4H), 2,58 (t, 2H, J = 7,58 Hz), 2,84-2,90 (m, 4H + 2H), 3,54 (t, 4H, J = 4,36 Hz), 7,18 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,39 (s, 1 H), 7,53-7,56 (m, 3H), 8,55 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 576. El Ejemplo 462 se preparó usando un procedimiento de síntesis similar al del Ejemplo 460 y 461 , difiriendo sólo en la amina añadida a la 2-vinil-5-cloropiridina de metilo. ESQUEMA XXXII Ejemplo 462 8-({5-Cloro-2-[2-(dimetilamino)etil]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamída Etapa 1 5-Cloro-2-[2-(d¡metilamino)etil]isonicotinato de metilo Una mezcla de 2-vinil-5-cloroisonicotinato de metilo (etapa 2 del Ejemplo 460) (2,48 g, 12,5 mmol), metilamina (solución 2M en MeOH) (11,5 mi, 23 mmol) y ácido acético (1,38 g, 1,32 mi, 23 mmol) en 3 mi de MeOH se calentó a 78°C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se basificó a pH = 8 a 9 con una solución acuosa saturada de Na2C03 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2) produjo el compuesto del título con un rendimiento del 37%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,29 (s, 6H), 2,71 (t, 2H, J = 7,36 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 7,36 Hz), 3,9 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 13C RMN (300 MHz, CDCI3). d 35,5, 45,4, 53,1, 59,0, 123,8, 127,8, 137,1, 150,8, 159,3, 164,9. Espectro de Masa, M + 1 = 243. Etapa 2 Clorhidrato del ácido 5-cloro-2-[2-(dimetilamino)etil]isonicotínico Una solución acuosa de NaOH (1 mol/I) (5,8 mi, 5,8 mmol) se añadió a una solución de 5-cloro-2-[2-(dimetilamino)etil]isonicotinato de metilo (etapa 1) (1,41 g, 5,8 mmol) en 15 mi de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo acuoso básico se lavó una vez con CH2CI2. La fase acuosa se acidificó a pH = 3 con una solución acuosa de HCI (1N) y se lavó con CH2CI2 antes de la concentración al vacío produciendo un sólido blanco, que se lavó con MeOH dando el producto del título, rendimiento 40 %. 1H RMN (300 MHz, D20): d 2,76 (s, 6H), 3,12 (t, 2H, J = 7,24 Hz), 3,38 (t, 2H, J = 7,24 Hz), 7,30 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 229. Etapa 3 8-({5-Cloro-2-[2-(dimetilamino)etil]isonicotíno¡l}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211 , partiendo de 8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (0,3 g, 0,86 mmol) (0,478 g, 1 ,48 mmol), clorhidrato del ácido 2-(morfolin-4-iletil)-5-cloroisonicotínico (etapa 3 del Ejemplo 460) (0,59 g, 2,22 mmol), HATU (0,833 g; 2,19 mmol) y EtaN (0,871 g, 1 ,2 mi, 8,6 mmol) en DMF (8 mi). La purificación por HPLC preparativa de fase inversa produjo el compuesto del título en forma de sólido blanco con un rendimiento del 33%. H RMN (300 MHz, cfe-DMSO): d 2,10 (s, 6H), 2,54 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,81-2,90 (m, 6H), 7, 18 (s, 1 H), 7,26-7,37 (m, 6H), 7,52-7,56 (m, 3H), 8,54 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H). Espectro de Masa, M+1 - 534 Ejemplo 463 B-ÍIÍS-Cloro^^'-bipiridin^-i carboniljaminoJ-l^-fluorofenilH.S-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 5-Cloro-2,4'-bipiridin-4-carboxilato de metilo El producto de la Etapa 1 se sintetizó por el mismo procedimiento que para el 2-vinil-5-cloroisonicotinato de metilo (etapa 2 del Ejemplo 461) partiendo de 2,5-dicloroisonícotinato de metilo (etapa 1 del Ejemplo 460) (1 ,4 g, 6,8 mmol), 4-tributilestannilpiridina (2,5 g, 6,8 mmol) y Pd(PPh3)4 (45 mg) en 20 mi de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 días. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 18/1) produjo el compuesto del título en forma de aceite incoloro, rendimiento 44 %. 1H R N (300 MHz, CDCI3): d 4,02 (s, 3H), 7,89-7,91 (m, 2H), 8,17 (s, 1 H), 8,76 (d, ancha, 2H, J = 6,0 Hz), 8,81 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 249. Etapa 2 Clorhidrato del ácido 5-cloro-2,4'-bipirídin-4-carboxílico El compuesto de la Etapa 2 se sintetizó por el mismo procedimiento que para el clorhidrato del ácido 5-cloro-2-[2-(dimetilamino)etil]isonicotínico (etapa2 del Ejemplo 462) partiendo del producto de la Etapa 1 (0,755 g, 3 mmol) y NaOH (1 mol/l) (4,5 mi, 4,5 mmol) en 5 mi de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la acidificación a pH = 2 con una solución acuosa de HCI(1 N). La mezcla ácida se lavó una vez con CH2CI2. En la fase acuosa ácida cristalizaron agujas blancas. Estas agujas se filtraron y se lavaron con agua dando el compuesto del título con un rendimiento del 36%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8,1 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz), 8,4 (s, 1H), 8,72 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, 1 ,6 Hz), 8,9 (s, 1H). Espectro de Masa, M + 1 (-HCI) = 235. Etapa 3 8-{[(5-Cloro-2,4'-bipiridin-4-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211 partiendo de 8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (0,3 g, 0,86 mmol) (0,227 g, 0,7 mmol), el producto de la Etapa 2 (0,287 g, 1,0 mmol), HATU (0,395 g, 1 mmol) y ?¼? (0,413 g, 1,2 mi, 4 mmol) en DMF (6 mi). La cristalización en CH3CN produjo el compuesto del título en forma de sólido blanco, rendimiento 45%. 1H RMN (400 MHz, de-DMSO): d 2,9-2,95 (m, 4H), 7,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,28 (s, 1 H), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,57-7,6 (m, 2H), 8,07 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, 1,5 Hz), 8,3 (s, 1H), 8,7 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, 1,5 Hz), 8,86 (s, 1H), 10,5 (s, 1H). Espectro de Masa, M + 1 = 539. El Ejemplo 464 se sintetizó con el siguiente procedimiento de síntesis. Los dos primeros compuesto bicíclicos no se aislaron en forma pura sino que se sometieron a sucesivas reacciones como se describe en la etapa 3 dando e^S-cloro-r-metil-l'. .S'.e'-tetrahidro^.^-bipiridin^-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida.
Etapa 1 Trifluorometanosulfonato de 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo Se añadió LiHMDS (1M, THF) (48,6 mi, 48,6 mmol) a una solución de 1-metil-4-piperidona (5 g, 5,43 mi, 44,2 mmol) en 80 mi de THF a -75°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas y se calentó a -50°C. Una solución de N-feniltrifluoro-metanosulfonimida (17,36 g, 48,6 mmol) en 55 mi de THF se añadió a la mezcla de reacción, que después se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas. Los componentes volátiles se retiraron al vacío. La purificación del residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos: 7/3) produjo el compuesto del título con un rendimiento del 73%. 1H MN (300 MHz, CDCI3): d 2,36 (s, 3H), 2,43-2,45 (m, 2H), 2,65 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,05-3,07 (m, 2H), 5,68-5,70 (m, 1H).
Etapa 2 1-Metil-4-(trimet!lestannil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina Se añadió Pd(PPh3)4 (0,31 g, 0,26 mmol) a una mezcla desgasificada de trifluorometanosulfonato de 1-metil-l , 2,3,6-tetrahid ropiridi ?-4-il o (etapa 1) (3,28 g, 13,3 mmol), hexametildiestaño ( 4,60 g, 14 mmol), LiCI (1 ,73 g, 40 mmol) y unos pocos cristales de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol en 60 mi de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a 98°C durante 4 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de KF y se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos se lavaron una vez con H20 y una vez con salmuera antes de secarse sobre gS04. El residuo obtenido después de la retirada se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 10/1) produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 41%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,0 (t, 9H, Jsn.H = 26,4 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,39 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,82-2,85 (m, 2H), 5,70-5,72 (m, 1 H). Etapa 3 S-ÍIÍS-cloro-l'-metil-r^'.S'.e'-tetrahidro^^'-bipiridin^-i carbonillaminoJ-l-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Se añadió Pd(PPh3) (30 mg, 0,025 mmol) a una mezcla desgasificada del producto de la Etapa 2 (1 ,82 g, 7 mmol) y 2,5-dicloroisonicotinato de metilo (etapa 1 del Ejemplo 460) (0,96 g, 4,66 mmol) en 10 mi de dioxano. La mezcla de reacción se mantuvo a 98°C durante una noche. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de KF y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron una vez con H20 y una vez con salmuera antes de secarse sobre MgS04. El residuo, obtenido después de la retirada de los disolventes, se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/MeOI-l: 15/1) produciendo 0,606 g de una mezcla 2/1 del 5-c\oTO-V-met\\-V,2',3',6'-tetrah¡dro-[2,4']-bipiridinil-4-carboxilato de metilo y el producto de la Etapa 2 que se disolvió en 5 mi de MeOH y se hizo reaccionar a temperatura ambiente con una solución acuosa de NaOH (1M) (2,5 mi, 2,5 mmol) durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa de HCI (1 N) y se concentró dando un residuo sólido blanco. Este residuo se hizo reaccionar con 8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (0,52 g, 1 ,6 mmol) en 10 mi de DMF en presencia de Et3N (0,94 g, 1 ,3 mi, 9,3 mmol) y HATU (0,906 g, 2,38 mmol). Después de agitar durante 1 ,5 horas, la mezcla se concentró y un sólido blanco precipitó después de la adición de agua. El sólido se filtró, se disolvió en THF y se secó sobre gS04. La HPLC preparativa produjo el compuesto del título con un rendimiento del 36%. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO): d 2,25 (s, 3H), 2,51-2,53 (m, 4H), 2,86-2,91 (m, 4H), 3,04 (s, ancha, 2H), 6,73 (s, ancha, 1 H), 7,19 (t, 1 H, 3 = 2,5 Hz), 7,25 (s, 1 H), 7,29-7,38 (m, 4H), 7,52-7,56 (m, 3H), 7,59 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 10,4 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 558 Ejemplo 465 1-(4-Fluorofenil)-8-[(2-morfolin-4-ilisonicotinoil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 8-[(2-Cloro¡son¡cotinoil)am¡no]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihiclro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 244 (8-am¡no-1-(4-fluorofenil)-4,5-dih¡dro- 1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (8,46 mmol), ácido 2-cloroisonicotínico (12,70 mmol), HATU (12,63 mmol) y 4,2 mi de trietilamina se disolvieron en 42 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se destiló parcialmente y el residuo se suspendió en agua, se filtró y se lavó con agua. El sólido se trituró en agua, se disolvió en acetonitrilo, se decoloró con carbono activado, se secó sobre MgS04 y recristalizó en acetonitrilo. Pf: 258-262°C. Espectro de Masa: M + 1 = 462. 1H RMN (d, oVDMSO, 400 MHz): 2,83-2,95 (m, 4H); 7,26 (s, 1H); 7,30-7,42 (m, 5H); 7,50-7,58 (m, 3H)¡ 7,65-7,68 (m, 1 H); 7,78 (s, 1 H); 8,53 (d, 1 H, J = 5,1 Hz); 10,36 (s, 1 H). Etapa 2 1-(4-Fluorofenil)-8-[(2-morfolin-4-ilisonicotinoil)amino]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto de la Etapa 1 (2,17 mmol) y morfolina (32,7 mmol) se disolvieron en 10 mi de ?,?-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 80°C durante 160 horas después a 100°C durante 172 horas. De la mezcla se destiló parcialmente el disolvente después se añadió a agua formando un precipitado, se filtró y se lavó con agua. El sólido se recristalizó en acetonitrilo y se trituró en éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo y etanol. El producto se disolvió en tetrahidrofurano, se secó sobre MgS04 y el disolvente se destiló. Finalmente, el producto se disolvió en etanol seguido de destilación retirando los disolventes atrapados. Pf: 269-274°C (descomp.). Espectro de Masa: M + 1 = 513. 1H RMN (d, cfe-DMSO, 400 MHz): 2,56-2,59 (m, 4H); 3,44 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 3,66 (t, 4H, J = 4,8 Hz); 6,88-6,92 (m, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 7,24-7,43 (m, 6H); 7,50-7,58 (m, 3H); 8,19 (d, IH, J = 5,1Hz); 10,12 (s, 1 H). Ejemplo 466 8-([5-cloro-2-(1 ,4-diazepan-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo de 8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 248) (1 g, 2 mmol) y homopiperazina (4 g, 40 mmol) en 5 mi de EtOH. La reacción se realizó a 100°C durante 24 horas. El precipitado blanco que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con EtOH produciendo el producto del título, rendimiento: 82%. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO): d 1 ,68-1 ,72 (m, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 5,84 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 5 Hz), 2,91- 2,93 (m, 4H), 3,59 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 5,84 Hz), 6,62 (s, 1H), 7,2 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,28-7,4 (m, 4H), 7,44 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 2 Hz), 7,55-7,60 (m, 3H), 8,08 (s, H), 10,32 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + I = 561. Ejemplo 467 8-({5-Cloro-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo de 8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 248) (0,8 g, 1 ,6 mmol) y 1-(2-hidroxietil)piperazina (4,19 g, 3,94 mi, 32 mmol). La reacción se realizó a 100°C durante 24 horas. El precipitado blanco que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con EtOH y finalmente se trituró con CHCI3 produciendo el producto del título, rendimiento: 66%. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO): d 2,38 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,44 (t, 4H, J = 4,7Hz), 2,87-2,93 (m, 4H), 3,45-3,52(m, 4H + 2H), 4,39 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 6,87 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,27 (s, 1 H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,4 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 2 Hz), 7,54-7,58 (m, 3H), 8,12 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 591. Ejemplo 468 8-({5-Cloro-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazoI-3-carboxamida El compuesto del título de Ejemplo 248 (8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-d¡h¡dro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (1,61 mmol) y 1-(2-metoxietil)-piperazina (16,25 mmol) se combinaron con 4,0 mi de DMA. La mezcla de reacción se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 25 horas. La mezcla se anadió a agua formando un precipitado, se filtró y se lavó con agua. El producto se disolvió en tetrahidrofurano, se secó sobre MgS04 y el disolvente se destiló. El producto se purificó disolviendo prácticamente en etanol, añadiendo acetonitrilo, el sólido se trituró en la mezcla de disolventes, el disolvente se destiló parcialmente y la suspensión se filtró. Análisis Elemental: 61 ,65% C, 5,22% H, 16,04% N (teoría: 61,64% C, 5,17% H, 16,23% N). Pf: 238-240°C. Espectro de Masa: M + 1 = 604. Ejemplo 469 8-[(5-Cloro-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}isonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo de 8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4- fluorofenil)-4,5-dih¡dro-1H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxam¡da (Ejemplo 248) (1 g, 2 mmol) y N,N-d¡metiletilend¡am¡na (3,55 g, 4,42 mi, 40 mmol). La reacción se realizó a 100°C durante 24 horas. El precipitado blanco que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con EtOH y finalmente se purificó por HPLC preparativa de fase inversa produciendo el producto del título, rendimiento: 14%. H MN (400 MHz, cfe-DMSO): d 2,13 (s, 6H), 2,34 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,87-2,92 (m, 4H), 3,29-3,30 (m, 2H), 6,49 (s, 1 H), 6,78 (t, 1 H, J = 5,3 Hz), 7,2 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,27 (s, 1 H), 7,29-7,40 (m, 4H), 7,53-7,58 (m, 3H), 7,99 (s, 1 H), 10,3 (s, 1H). Espectro de Masa, M + 1 = 549. Ejemplo 470 8-({5-Cloro-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro- H-benzo[g]indazol-3-carboxamida compuesto del título de Ejemplo 248 dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (2,62 mmol) y (R)-2-metilpiperazina (25,6 mmol) se combinaron con 6,5 mi de DMA. La mezcla de reacción se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 15,5 horas. La mezcla se añadió posteriormente a agua, formando un precipitado, que se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetonitrilo, se secó sobre MgS04 y el disolvente se destiló. Pf., 275-278°C (descomp.). Espectro de Masa: M + 1 = 560. Ejemplo 471 8-({5-Cloro-2-[(3S)-3-metilpiperaz¡n-1-il]ison¡cotino¡l}am¡no)-1-(4-fluorofenil)-4,5-clihidro-1 H-benzo[g]inclazol-3-carboxamida El compuesto del título del Ejemplo 248 (8-[(2,5-d¡cloroison¡cotinoil)amino]-1 -(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (2,63 mmol) y (S)-2-metilp¡perazina (25,1 mmol) se combinaron con 6,5 mi de ?,?-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 15,5 horas. La mezcla se añadió posteriormente a agua formando un precipitado, que se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetonitrilo, se secó sobre MgS04 y el disolvente se destiló. Pf: 275-278°C (descomp.). Espectro de Masa: M + 1 = 560. Ejemplo 472 8-({5-Cloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título de Ejemplo 248 (8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1 -(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (2,62 mmol) y cis-2,6-dimetil piperazina (26,2 mmol), se combinaron con 6,5 mi de DMA. La mezcla de reacción se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 24 horas. La mezcla se añadió posteriormente a agua, formando un precipitado, que se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetonitrilo, se secó sobre MgS04 y el disolvente se destiló. Pf: 250°C (descomp.). Espectro de Masa: M + 1 = 574. Los Ejemplos 473, 474, 475 se sintetizaron con el siguiente procedimiento de síntesis, ilustrado para 473. ESQUEMA XXXIII Ejemplo 473 8-({5-Cloro-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 (3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de bencilo Se añadió lentamente cloroformiato de bencilo (9,7g, 8,12 mi, 54,1 mmol) a una mezcla de 2,6-dimetilpiperazina (6,25g, 54,7 mmol) y ?¾? (5,53g, 7,6 mi, 54,7 mmol) en 100 mi de CHCI3. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadió agua y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSQ4. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/ eOH: 12/1) produjo el compuesto del título con un rendimiento del 60%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,04 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 1 ,46 (s, ancha, 1H), 2,38 (m, ancha, 2H), 2,78 (s, ancha, 2H), 3,99-4,03 (m, ancha, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,34-7,36 (m, 5H), 13C RMN (300 MHz, CDCI3): d 19,5, 50,9, 67,3, 128,1 , 128,2, 128,7, 137,0, 155,3. Etapa 2 (3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-carboxilato de bencilo Se añadió NaBH(OAc)3 (2,96 g, 14 mmol) a una mezcla del producto de la Etapa 1 (2,34 g, 10 mmol) y formaldehído (0,86 g, 0,79 mi, 10 mmol) en 35 mi de dicloroetano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 40 minutos y se inactivo añadiendo una solución acuosa saturada de NaHCC>3. El producto se extrajo con EtOAc y se secó sobre MgSCU. La evaporación de los componentes volátiles produjo el compuesto del título con un rendimiento del 76%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,09 (d, 6H, J = 6,1 Hz), 2,16-2,17 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,65 (m, ancha, 2H), 3,95 (m, ancha, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,33-7,36 (m, 5H). Espectro de Masa, M + 1 = 263. Etapa 3 (2R, 6S)-1 ,2,6-Trimetilpiperazina Una mezcla del producto de la Etapa 2 (2,75g, 10 mmol) y Pd/C (5%, 1 ,1 g) en 20 mi de MeOH se hizo reaccionar durante 2 h a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (15 psi (103,43 kPa)). La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 80%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,0 (d, 6H, J = 6,1 Hz), 1 ,78 (m, ancha, 1H), 2,0-2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,5 (t, 2H, J = 10,7), 2,82 (dd, 2H, J = 12,5 Hz, 1 ,8 Hz). Espectro de Masa, M + 1 = 129. Etapa 4 8-({5-Cloro-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo de 8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (0,49 g, 1 ,0 mmol) y (2R,6S)-1 ,2,6-trimetilpiperazina (etapa 3) (1 ,03 g, 8,0 mmol) en 5 mi de EtOH. La reacción se realizó a 100°C durante 5 días. El precipitado blanquecino que se formó en la mezcla en bruto se filtró y se lavó con EtOH produciendo el compuesto del titulo con un rendimiento del 77%. 1H RMN (400 MHz, oVDMSO): d 1 ,01 (d, 6H, J = 12,3 Hz), 2,05 (m, ancha, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,47-2,53 (2H, m, solapado con DMSO), 2,88-2,93 (m, 4H), 4,11 (d, 2H, J = 12,3 Hz), 6,92 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 2,0Hz), 7,27 (s, 1 H), 7,3-7,38 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 10,32 (s, 1H). HRMS cale, para C31H32CIFN7O2 588,2285, Encontrado 588,2212. Ejemplo 474 8-({5-Cloro-2-[(3 )-3,4-dimetilpiperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 (3R)-3-metilpiperaz¡n-1-carboxilato de bencilo El producto de la Etapa 1 se sintetizó por el mismo procedimiento que para el compuesto de la Etapa 1 del Ejemplo 473 partiendo de 2-(R)-metilpiperazina (6 g, 59,9 mmol), trietilamina (6,04 g, 8,32 ml, 59,7 mmol) y cloroformiato de bencilo (10,62 g, 59,2 mmol) en 100 ml de CHCI3. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/ eOH: 12/1) produjo el compuesto del título con un rendimiento del 30%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,05 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1 ,59 (s, 1 H), 2,47 (s, ancha, 1 H), 2,71-2,9 (m, 4H), 4,02 (s, ancha, 1 H), 5,13 (s, 2H), 7,30-7,36 (m, 5H). Etapa 2 (3R)-3,4-Dimetilpiperazin-1-carboxilato de bencilo El compuesto del título de la etapa 2 se sintetizó por el mismo procedimiento que para el compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo 473 partiendo del compuesto de la Etapa 1 (3,77 g, 16 mmol), formaldehído (1 ,46 g, 1 ,34 ml, 16 mmol) y NaHB(OAc)3 (4,98 g, 23 mmol) en 60 ml de dicloroetano produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 95%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,05 (d, 3H, J = 6,24 Hz), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,72-2,76 (m, 2H), 3,08 (t, 1H, J = 1 ,2 Hz), 3,95-3,99 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,32-7,36 (m, 5H). Etapa 3 (2R)-1 ,2-Dimetilpiperazina El compuesto del título de la Etapa 3 se sintetizó por el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 473 partiendo del compuesto de la Etapa 2 (3,78 g, 15,2 mmol), (Pd/C (5%, 1 ,6g) en 30 mi de MeOH en una atmósfera de H2 (15 psi (103,43 kPa)). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 53%. 1H RMN (300 Hz, CDCI3): d 1 ,03 (d, 3H, J = 6,24 Hz), 1 ,96-2,03 (m, 1 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 2,27 (s, 1 H), 234 (s, ancha, 1 H), 2,45-2,52 (m, 1 H), 2,73-2,92 (m, 4H). Espectro de Masa, M + 1 = 115. HRMS cale, para C6Hi5N2 115,1230, Encontrado 115,1199. Etapa 4 8-({5-Cloro-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-ill¡sonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo de 8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 248) (0,434 g, 0,87 mmol) y (2R)-1 ,2-dimetilpiperazina (etapa 3) (0,9 g, 7,8 mmol) en 5 mi de EtOH. La reacción se realizó a 100°C durante 4 días. El precipitado blanquecino que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con EtOH produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 55%. 1H RMN (400 MHz, de-DMSO): d 1,0 (d, 3H, J = 6,17 Hz), 1,96-2,0 (m, 1H), 2,05-2,06 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,48-2,54 (m, 1H), 2,74 (d, ancha, 1H, J = 11 ,5 Hz), 2,85-2,93 (m, 4H), 4,01-4,09 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,41 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,53-7,58 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 10,33 (s, 1H). HRMS cale, para C3oH3oCIFN702 574,2128, Encontrado 574,2094. Ejemplo 475 8-({5-Cloro-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]isonicot¡noil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 (3S)-3-Metilpiperazin-1-carboxilato de bencilo El compuesto de la Etapa 1 se sintetizó por el mismo procedimiento que para la etapa 1 del Ejemplo 473 partiendo de 2-(S)-metilpiperazina (6 g, 59,9 mmol), trietilamina (6,04 g, 8,32 ml, 59,7 mmol) y cloroformiato de bencilo (10,62 g, 59,2 mmol) en 100 ml de CHCI3. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/ eOH: 12/1) produjo el compuesto del título con un rendimiento del 22%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,05 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,89 (s, H), 2,48 (s, ancha, H), 2,7-2,97 (m, 4H), 4,02 (s, ancha, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,32-7,35 (m, 5H). Etapa 2 (3S)-3,4-Dimetilpiperazín-1-carboxilato de bencilo El compuesto de la Etapa 2 se sintetizó por el mismo procedimiento que para la etapa 2 del ejemplo 473 partiendo del compuesto de la Etapa 1 (3,1 g, 13 mmol), formaldehído (1 ,2 g, 1 ,1 mi, 13 mmol) y NaHB(OAc)3 (4,09 g, 19 mmol) en 50 mi de dicloroetano produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 96 %. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,05 (d, 3H, J = 6 Hz), 2,02-2,05 (m, 1 H), 2,13-2,21 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,71-2,75 (m, 2H), 3,08 (t, 1 H, J = 1,5 Hz), 3,95-3,99 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,32-7,36 (m, 5H). Etapa 3 (2S)-2-Meti I pi perazina ??^ N— La (2S)-2-metilpiperazina se sintetizó por el mismo procedimiento que para la etapa 3 del Ejemplo 473 partiendo del material de la etapa 2 (3,1 g, 12,4 mmol), (Pd/C (5%, 1,37g) en 25 mi MeOH en una atmósfera de H2 (15 psi (103,43 kPa)). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas produciendo el compuesto del titulo con un rendimiento del 55%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,03 (d, 3H, J = 6,24 Hz), 1 ,97-2,03 (m, 1 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 2,27 (s, 1H), 2,42 (s, ancha, 1 H), 2,45-2,52 (m, 1 H), 2,73-2,92 (m, 4H). Espectro de Masa, M + 1 = 115. Etapa 4 8-({5-Cloro-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperaz¡n-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo de 8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 248) (0,380 g, 0,76 mmol) y (2S)-2-metilpiperazina (etapa 3) (0,79 g, 6,8 mmol) en 3 mi de EtOH. La reacción se realizó a 100°C durante 3 días. El precipitado blanquecino que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con EtOH produciendo el compuesto del título con un rendimiento del 55%. 1H RMN (400 MHz, oVD SO): d 1 ,0 (d, 3H, J = 6,17 Hz), 1,96-1,98 (m, 1 H), 2,02-2,09 (m, 1 H), 2,16 (s, 3H), 2,48-2,54 (m, 1 H), 2,74 (d, ancha, 1H, J = 11 ,7 Hz), 2,85-2,93 (m, 4H), 4,02-4,09 (m, 2H), 6,89 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,27 (s, 1 H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,54-7,58 (m, 2H), 8,11 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H). HRMS cale, para CaoHaoCIFNyOz 574,2128, Encontrado 574,2098. Ejemplo 476 8-{[5-Cloro-2-(4-etilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título del Ejemplo 248 (8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (1 ,81 mmol) y 1-etil piperazina (18,1 mmol) se combinaron con 4,5 mi de DMA. La mezcla de reacción se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 21 horas. La mezcla se añadió a agua, formando un precipitado, que se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetonitrilo, se secó sobre MgS04, se filtró y se lavó con acetonitrilo. Pf: 251-254°C. Espectro de Masa: M + 1 = 574. Ejemplo 477 8- [5-Cloro-2-(4-isopropilpiperaz¡n-1-¡l)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título del Ejemplo 248 (8-[(2,5-dicloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (1 ,81 mmol) y (1-isopropil) piperazina (18,1 mmol) se combinaron con 4,5 mi de DMA. La mezcla de reacción se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 21 horas. La mezcla se añadió a agua, formando un precipitado, que se filtró y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetonitrilo, se secó sobre MgS04 y el disolvente se destiló. El producto se filtró posteriormente y se lavó con acetonitrilo. Pf: 220-226°C. Espectro de Masa: M + I = 588. Ejemplo 478 8^[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-piridin-4-il-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 8-[(2,5-Dicloro¡sonicotinoil)amino]-1-piridin-4-il-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto de la Etapa 1 se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211, partiendo de 8-amino-1-piridin~4-il-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (1,56 g, 5,1 mmol), ácido 2,5-dicloroisonicotínico (1,47 g, 7,6 mmol), HATU (2,91 g, 7,3 mmol) y ?¾? (2,85 g, 2,07 mi, 28 mmol) en DMF (25 mi). La mezcla de reacción en bruto se concentró y el producto precipitó después de la adición de agua y se filtró. La trituración en 250 mi de CH3CN caliente produjo el compuesto del título en forma de sólido amarillo, rendimiento 40%. 1H RMN (400 Hz, o DMSO): d 2,92 (s, 4H), 7,33-7,4 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,15 Hz, 2 Hz), 7,62-7,64 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,74 (dd, 2H, J = 4,6 Hz, 1 ,5 Hz), 10,61 (s, 1H). Espectro de Masa, M + 1 = 480. Etapa 2 8-{[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-piridin-4-il-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo del compuesto de la Etapa 1 (0,8 g, 1 ,66 mmol) y N-metilpiperazina (3 g, 3,34 mi, 30mmol) en 1 ,5 mi de EtOH. La reacción se realizó a 100°C durante 2 días. El precipitado blanco que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y se lavó con EtOH produciendo el producto del título, rendimiento: 73%. H RMN (400 MHz, cfe-DMSO): d 2,16 (s, 3H), 2,32 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,9 (s, 4H), 3,47 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 6,89 (s, 1 H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,54 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz, 2 Hz), 7,60-7,61 (m, 3H), 8,12 (s, 1 H), 8,72 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, 1 ,6 Hz), 10,4 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 544. Ejemplo 479 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-({[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 Ácido 5-cloro-2-(metilsulfonil)-4-pirimidincarboxílico El ácido 5-cloro-2-(metilsulfonil)-4-pirimidincarboxílico se preparó por el procedimiento de Liang Yong-min, Luo Sheng^un, Zhang Zhao-xin y Ma Yong-xiang, Synthetic Commun., 32 (1), 153-157, 2002. Etapa 2 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-({[5-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título de la Etapa 2 se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211 partiendo del ácido 5-cloro-2-(metilsulfon¡l)-4-pirimidincarboxílico (etapa 1) (0,987 g, 4,17 mmol), Ejemplo 161 , etapa 3 (8-amino-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida) (0,968 g, 2,78 mmol), HATU (1 ,58 g, 4,15 mmol) y Et3N (1 ,54 g, 1 ,12 mi, 15 mmol) en DMF (8 mi). La trituración con CH2CI2 produjo el compuesto del título con un rendimiento del 38%. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO): d 2,86-2,91 (m, 4H), 3,42 (s, 1 H), 6,05 (s, 2H), 6,94 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 2 Hz), 7 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,1 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 9,35 (s, 1H), 10,73 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 567. Etapa 3 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-({[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo del compuesto de la Etapa 2 (0,625 g, 1 ,1 mmol) y N-metilpiperazina (1 ,98 g, 2,2 mi, 20 mmol) en 3 mi de EtOH. La reacción se realizó a 95°C durante 2,5 horas. Los componentes volátiles se retiraron y el residuo se dividió entre H20 y CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa produjo el producto del título con un rendimiento del 16%. 1H RMN (400 MHz, oVDMSO): d 2,18 (s, 3H), 2,33 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 2,86-2,92 (m, 4H), 3,67 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 6,08 (s, 2H), 6,94 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz), 7 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,1 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,4 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 2 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 10,34 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 567. Ejemplo 480 8-({[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]carbonil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Etapa 1 8-({[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]carbonil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto de la Etapa 1 se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 211 partiendo del compuesto de la Etapa 1 de Ejemplo 479 (2,7 g, 11 ,4 mmol), 8-amino-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (2,45 g, 7,6 mmol), HATU (4,32 g, 11 ,3 mmol) y EÍ3N (2,17 g, 3 ml, 21 mmol) en DMF (8 ml). La purificación por HPLC preparativa de fase inversa produjo el compuesto del título con un rendimiento del 62%. 1H RMN (400 MHz, oVDMSO): d 2,88-2,92 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 7,22 (s, ancha, 1H), 7,25 (s, ancha, 1H), 7,34-7,37 (m, 4H), 7,52-7,58 (m, 3H), 9,34 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 541. Etapa 2 8-({[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]carbonil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 214 partiendo del material de la etapa 1 (0,9 g, 1 ,66 mmol) y N-metilpiperazina (1 ,66 g, 1 ,84 mi, 16,5 mmol) en 3 mi de EtOH. La reacción se realizó a 45°C durante 7 horas. El precipitado amarillo que se formó en la mezcla de reacción en bruto se filtró y purificó por HPLC preparativa de fase inversa produciendo el producto del título con un rendimiento del 15%. 1H RMN (400 MHz, cfe-D SO): d 2,18 (s, 3H), 2,32 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,88-2,93 (m, 4H), 3,68 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 3H), 7,42 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, 2 Hz), 7,53-7,59 (m, 3H), 8,49 (s, 1 H), 10,412 (s, 1 H). Espectro de Masa, M + 1 = 562. La bioactividad en el ensayo con resina IKK2 de los compuestos de los Ejemplos 452-480 se muestra en la Tabla 24 Tabla 24 EVALUACIÓN BIOLÓGICA Materiales Las placas de captura Biotin SAM2 ™ 96 eran de Promega. La resina de afinidad Anti-FLAG, el péptido FLAG, NP-40 (Nonidet P-40), BSA, ATP, ADP, AMP, LPS fserotipo 0111 :B4 de E. coli) y el ditiotreitol se obtuvieron en Sigma Chemicals. Los anticuerpos específicos para NEMO (????) (FL- 419), IKK1(H-744), I K2(H-470) y ???a (C-21) se compraron en Santa Cruz Biotechnology. La resina Ni-NTA se compró en Qiagen. Los péptidos se compraron en American Peptide Company. Los comprimidos del cóctel inhibidor de proteasa eran de Boehringer Mannheim. La columna Sephacril S-300 era de Pharmacia LKB Biotechnology. Los concentradores Centriprep-10 con un corte de peso molecular de 10 kDa y membranas con corte de peso molecular de 30 kDa se obtuvieron en Amicon. El [?-33?] ATP (2500 Ci/mmol) y [?-32?]??? (6000 Ci/mmol) se compraron en Amersham. Los demás reactivos fueron de la mayor calidad disponible en el mercado. Clonación y Expresión Los ADNc de IKK1 y IKK2 humanos se amplificaron por reacción de cadena de polimerasa-transcriptasa inversa a partir de ARN de placenta humana (Clonetech). La hlKK1 se subclonó en pFastBac HTa (Life Technologies) y se expresó como proteína de fusión N-terminal marcada con HiS6. El ADNc de hl 2 se amplificó usando un cebador oligonucleótido inverso que incorporaba la secuencia de péptidos para un marcador del FLAG-epítope en el extremo C terminal de la región de codificación de IKK2 (DYKDDDDKD). El ADNc de hlKK2:FLAG se subclonó en el vector de baculovirus pFastBac. El mutante rhlKK2 (S 177S, E177E) se construyó en el mismo vector usado para el rhlKK2 de tipo salvaje usando un kit de mutagénesis QuikChange™ (Stratagene). Las soluciones madre virales de cada construcción se usaron para infectar células de insectos cultivadas en 40 I de cultivo de suspensión. Las células se lisaron en el momento de máxima expresión y se demostró la actividad rhIKK. Los lisados celulares se almacenaron a -80°C hasta que se realizó la purificación de las proteínas recombinantes como se describe a continuación. Aislamiento de Enzimas Todos los procedimientos de purificación se realizaron a 4°C a menos que se indique lo contrario. Los tampones usados fueron: tampón A: Tris-HCI 20 mM, pH 7,6, que contenía NaCI 50 mM, NaF 20 mM, ß-glicerofosfato 20 mM, ortovanadato sódico 500 µ?, metabisulfito 2,5 mM, benzamidina 5 mM, EDTA 1 mM, EGTA 0,5 mM, glicerol al 10%, DTT 1 mM, inhibidores de proteasa 1X Complete™; tampón B: igual que tampón A, excepto NaCI 150 mM y tampón C: igual que el tampón A, excepto NaCI 500 mM. Aislamiento del homodimero rhIKKI Se centrifugaron células de una fermentación de 8 I de IKK1 expresado en baculovirus marcado con el péptido His y los sedimentos celulares (MOI 0,1 , I = 72 horas) se resuspendieron en 100 mi de tampón C. Las células se microfluidizaron y centrifugaron a 100.000 X g durante 45 minutos. El sobrenadante se recogió, se añadió imidazol a una concentración final de 10 mM y se incubó con 25 mi de resina Ni-NTA durante 2 horas. La suspensión se vertió en una columna de 25 mi y se lavó con 250 mi de tampón C y después con 125 mi de imidazol 50 mM en tampón C. El homodimero rhIKKI se eluyó usando imidazol 300 mM en tampón C. Se le añadieron BSA y NP-40 a las fracciones enzimáticas hasta una concentración final de 0,1 %. La enzima se dializó contra tampón B, se dividió en alícuotas y se almacenó a -80°C. Aislamiento del homodimero rhlKK2 Un cultivo de 10 litros de IKK2 expresado en baculovirus marcado con el péptido FLAG se centrifugó y el sedimento celular (MOI = 0, 1 y I = 72 horas) se resuspendió en tampón A. Estas células se microfluidizaron y centrifugaron a 100.000 X g durante 45 minutos. El sobrenadante se pasó por una columna G-25 equilibrada con Tampón A. El pico de proteína se recogió e incubó con resina de afinidad anti-FLAG en un equipo rotatorio durante una noche en tampón B. La resina se lavó en lotes con 10-15 volúmenes de lecho de tampón C. La resina lavada se vertió en una columna y el homodímero rhlKK2 se eluyó usando 5 volúmenes de lecho de tampón B que contenía el péptido FLAG. Se añadió DTT 5 mM, NP-40 al 0,1% y BSA (concentrado a un 0,1% en cantidad final) a la enzima eluida antes de concentrar usando una membrana Amicon con un corte de peso molecular de 30 kDa. La enzima se dividió en alícuotas y se almacenó a -80°C. Aislamiento del heterodímero rhlKKI/IKK2 La enzima heterodimérica se produjo por coinfección en un sistema de baculovirus (FLAG IKK2/IKK1His; MOI = 0,1 y I = 72 horas). Las células infectadas se centrifugaron y el sedimento celular (10,0 g) se suspendió en 50 mi de tampón A. La suspensión de proteína se microfluidizó y centrifugó a 100.000 X g durante 45 minutos. Se añadió imidazol al sobrenadante a una concentración final de 10 mM. La proteína se unión a 25 mi de resina Ni-NTA mezclando durante 2 horas. La suspensión de proteína-resina se vertió en una columna de 25 mi y se lavó con 250 mi de tampón A que contenía imidazol 10 mM seguido de 125 mi de tampón A que contenía imidazol 50 mM. El tampón A, que contenía imidazol 300 mM, se usó posteriormente para eluir la proteína. Se recogió una combinación de 75 mi y se añadió NP-40 a una concentración final de 0,1%. La solución de proteína se dializó posteriormente contra tampón B. La enzima heterodimérica dializada se unió después a 25 mi de gel de afinidad de agarosa anti-FLAG M2 durante una noche con mezclado constante. La suspensión proteína-resina se centrifugó después durante 5 minutos a 2.000 rpm. El sobrenadante se recogió y la resina se resuspendió en 100 mi de tampón C que contenía NP-40 al 0,1%. La resina se lavó con 375 mi de tampón C que contenía NP-40 al 0,1%. La proteína-resina se vertió en una columna de 25 mi y la enzima se eluyó usando tampón B que contenía péptido FLAG. Las fracciones de enzima (100 mi) se recogieron y se concentraron a 20 mi usando una membrana Amicon con corte de peso molecular de 30 kDa. Se añadió albúmina de suero bovino a la enzima concentrada a una concentración final de 0, 1 %. Después, la enzima se dividió en alícuotas y se almacenó a -80°C. Cultivo Celular La línea celular humana pre-B de tipo salvaje (wt), 70Z/3 y su muíante, 1.3E2, fueron proporcionadas generosamente por el Dr. Carol Sibley. Las células 70Z/3 wt y 1.3E2 se cultivaron en RPMI 1640 (Gibco) suplementado con suero bovino definido al 7% (Hyclone) y 2-mercaptoetanol 50 µ?. Las células THP-1 de leucemia monocítica humana, obtenidas en ATCC, se cultivaron en RPMI 1640 suplementado con suero bovino definido al 10%, HEPES 10 mM, piruvato sódico 1 ,0 mM y 2-mercaptoetanol 50 µ?. Para los experimentos, las células se dispusieron en placas de 6 pocilios con 1x106 células/ml en medio fresco. Las células pre-B se estimularon con la adición de 10 µ9/??? de LPS durante distintos periodos de tiempo en el intervalo de 0-4 horas. Las células THP-1 se estimularon por adición de 1 µ9 ??? de LPS durante 45 minutos. Las células se aglomeraron, se lavaron con tampón fosfato sódico 50 mM frío, pH 7,4 que contenía NaCI 0,15 M y se lisaron a 4°C en tampón l-lepes 20 mM, pH 7,6 que contenía NaCI 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato sódico 1 mM, ß-glicerofosfato 10 mM, NaF 1 mM, PMSF 1 mM, DTT 1 mM y NP40 al 0,5% (tampón de lisis). Las fracciones citosólicas obtenidas después de la centrifugación a 10.000 g se conservaron a -80°C hasta su uso. Inmunoprecipitación y Transferencia de Western Se centrifugó una pasta de células SF9 que contenían rhIKK (100,000 X g, 10 min) para retirar los residuos. Las rhIKK se inmunoprecipitaron (100 µg de pasta de células) a partir del sobrenadante celular usando 3 µg de anticuerpo anti-NEMO (FL-419), seguido del acoplamiento a perlas de sepharose de proteína A. Las rhIKK también se inmunoprecipitaron a partir de preparaciones de proteína purificada por cromatografía de afinidad (1 µg) usando anticuerpos anti-FLAG, anti-His o anti-NEMO (1-4 µg) seguido de acoplamiento a perlas de sepharose de proteína A. El complejo IKK humano nativo se inmunoprecipitó a partir de homogeneizados de células THP-1 (300 µg/condición) usando el anticuerpo anti-NEMO. Los complejos inmunes se sedimentaron y se lavaron 3 veces con 1 mi de tampón de lisis frío. Las rhIKK inmunoprecipitadas se cromatografiaron por SDS-PAGE (Tris-glicina 8%) y se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (Novex) y se detectaron por quimioluminiscencia (SuperSignal) usando anticuerpos específicos anti-IKK (IKK2 H-470, IKK1 H-744). Las proteínas IKK2 nativa, IkBa y NEMO de los lisados citosólicos (20-80 µg) se separaron por SDS-PAGE y se visualizaron por quimioluminiscencia usando anticuerpos específicos. Tratamiento con Fosfatase Las rhIKK inmunoprecipitadas se lavaron 2 veces en Tris-HCI 50 mM, pH 8,2 que contenía EDTA 0,1 mM, DTT 1 mM, PMSF 1 mM y MnCI2 2 mM y se resuspendieron en 50 µ?. La fosfatasa (APPasa, 1000 U) se pre-diluyó en el mismo tampón y se añadió a las muestras de IKK. Después de incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos con mezclado intermitente, se añadió tampón de lisis frío a los tubos para interrumpir la reacción. Después de varios lavados, se retiró el 10% de las perlas para el análisis de Western y el material restante se sedimentó y resuspendió en 100 µ? del tampón usado para el ensayo de quinasa in vitro. Ensayo de la Enzima IKKa SAM La actividad IKKa quinasa se midió usando un péptido ???a biotinilado (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36-Met-Lys-Asp-Glu-Glu), una placa de captura Biotin SAM2 ™ 96 y un sistema de vacío. La mezcla de reacción patrón contenía péptido biotinilado ???a 5 µ?, [?-^?] ATP 1 µ? (aproximadamente 1 X 105 cpm), DTT 1 mM, KCI 50 mM, MgCI2 2 mM, MnCI2 2 mM, NaF 10 mM, tampón HEPES 25 mM, pH 7,6 y solución de enzima (1-10 µ?) en un volumen final de 50 µ?. Después de la incubación a 25°C durante 30 minutos, se retiraron 25 µ? de la mezcla de reacción y se añadieron a una placa de captura de 96 pocilios SAM2 ™ 96. Después, cada pocilio se lavó sucesivamente con 800 µ? de NaCI 2 M, 1 ,2 mi de NaCI que contenía H3PO4 al 1%, 400 µ? de H20 y 200 µ? de etanol al 95%. La placa se dejó secar en una campana a 25°C durante 1 hora y después se añadieron 25 µ? de líquido de escintilación (Microscint 20) a cada pocilio. La incorporación del [?-33?] ATP se midió usando un Top-Count NXT (Packard). En cada una de las condiciones de ensayo, el grado de fosforilación del sustrato péptido ???a fue lineal con el tiempo y la concentración de todas las enzimas purificadas. Los resultados del ensayo de péptido biotinilado se confirmaron por análisis SDS-PAGE de la reacción quinasa utilizando un GST-lkBon-54 y [?-32?] ATP. El sustrato radiomarcado resultante se cuantificó con Phosphoimager (Molecular Dynamics). También se empleó un ensayo de resina de intercambio iónico usando [y-33P] ATP y proteina de fusión GST-lkBai-M como sustratos. Cada sistema de ensayo proporcionó resultados consistentes con relación a Km y a las actividades específicas de cada una de las isoformas de quinasa purificada. Una unidad de actividad enzimática se definió como la cantidad requerida para catalizar la transferencia de 1 nmol de fosfato de ATP al péptido ???a por minuto. La actividad específica se expresó como unidades por mg de proteína. Para los experimentos relacionados con la determinación de Km de las enzimas purificadas, se usaron diversas concentraciones de ATP o péptido ???a en el ensayo en una concentración fija de ???a o concentración de ATP. Para la Km del péptido ? ?a, se realizaron ensayos con 0, 1 µg de enzima, ATP 5 µ? y péptido ???a de 0,5 a 20 µ . Para la Km del ATP, se realizaron ensayos con 0, 1 µg de enzima, péptido ???a 10 µ? y ATP de 0,1 a 10 µ?. Para la determinación de la Km del homodímero rhIKKI , debido a su baja actividad y mayor Km para el péptido ???a, el homodímero rhIKKI (0,3 µ9) se analizó con péptido 1 ?a 125 µ? y una actividad específica 5 veces mayor de ATP (de 0,1 a 10 µ?) para los experimentos de Km de ATP y una actividad específica 5 veces mayor de ATP 5 µ y péptido ???a (de 5 a 200 µ?) para experimentos de la Km del péptido ???a. Ensayo de Enzima ???ß en Resina La actividad quinasa ???ß se midió usando un péptido biotinilado ???a (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36-Met-Lys-Asp-Glu-Glu) (American Peptide Co ). 20 µ? de la mezcla de reacción patrón contenían péptido biotinilado IkBa 5 µ?, 0, 1 ??/p38?a?? [?-33?] ATP (Amersham) (aproximadamente 1 X 105 cpm), ATP 1 µ? (Sigma), DTT 1 mM (Sigma), gCI2 2 mM (Sigma), MnCI2 2 mM (Sigma), NaF 10 mM (Sigma), tampón Hepes 25 mM (Sigma), pH 7,6 y 20 µ? de solución enzimática y 10 µ? de inhibidor en un volumen final de 50 µ?. Después de incubar a 25°C durante 30 minutos, 50 µ? de resina (resina de intercambio aniónico Dowex AG1X8 malla 200-400) en formiato 900 mM, pH 3,0 se añadió a cada pocilio para interrumpir la reacción. La resina se dejó reposar durante una hora y se retiraron 50 µ? de sobrenadante a una placa de fondo liso Micolite-2 (Dynex). Se añadieron 150 µ? de líquido de escintilación (Microscint 40) (Packard) a cada pocilio. La incorporación de [?-33?] ATP se midió usando un Top-Count NXT (Packard). Ensayo de Enzimas con heterodímero IKK en Resina La actividad quinasa del heterodímero IKK se midió usando un péptido biotinilado ???a (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36-Met-Lys-Asp-Glu-Glu) (American Peptide Co.). 20 µ? de la mezcla de reacción patrón contenían péptido biotinilado ? ?a 5 µ?, 0,1 µ??/Gßß?a?? [?- ?] ATP (Amersham) (aproximadamente 1 X 105 cpm), ATP 1 µ? (Sigma), DTT 1 mM (Sigma), MgCI2 2 mM (Sigma), MnCI2 2 mM (Sigma), NaF 10 mM (Sigma), tampón Hepes 25 mM (Sigma), pH 7,6 y 20 µ? de solución enzimática y 10 µ? de inhibidor en un volumen final de 50 µ?. Después de incubar a 25°C durante 30 minutos, 150 µ? de resina (resina de intercambio aniónico Dowex AG1X8 malla 200-400) en formíato 900 mM, pH 3,0 se añadió a cada pocilio para interrumpir la reacción. La resina se dejó reposar durante una hora y se retiraron 50 µ? de sobrenadante a una placa de fondo liso Micolite-2 (Dynex). Se añadieron 150 µ? de líquido de escintilación (Microscint 40) (Packard) a cada pocilio. La incorporación de [?-33?] ATP se midió usando un Top-Count NXT (Packard).

Claims (35)

  1. REIVINDICACIONES El compuesto de Fórmula en la que B es un heteroanlo, arilo, heterociclilo saturado o ¡nsaturado de 5 ó 6 miembros donde dichos arilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R1, R2 y R12; W es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con, hídrido, halógeno, alquilo, hidroxíalquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR5, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, CO2H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, 0 o S y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por OR14, N(R1 )R1 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterocicliio; R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterocicliio; R12 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterocicliio dónde dicho carbociclilo o heterocicliio está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es de 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfínilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R" se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidroxi, amino y alquilo, R se selecciona entre el grupo compuesto por. alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquílo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquílo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R16 se selecciona entre el grupo compuesto por: hidrido, halógeno y alquilo inferior. 3. El compuesto de la reivindicación 2 de Fórmula en la que B es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros donde dichos arilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R1, R2 y R12; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7 NR6SOzR7, NR6S02NHR7, y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con, hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7 NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O o S y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por OR14, N(R1 )R14 y glicoles; Rs se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquínilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquínilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R 2 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R 5 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclílo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amíno y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amíno y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquiio, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquiio, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. El compuesto de la reivindicación 3 de Fórmula en la que B es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros donde dichos arilo, heteroarilo, o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R1, R2 y R12; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6 /?7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7, y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 están opcionalmente sustituidos con, hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, C0N(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 donde R6 y R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre el grupo compuesto por: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por. halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbociclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O o S y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con R1; R5 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, o heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por OR14 , N(R1 )R1 y glicoles; R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclilalquilo y heterociclilo; R12 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; donde la piperazina está opcionalmente sustituida con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilam¡no(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5. El compuesto de la reivindicación 1 de la Fórmula en la que W es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquílsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustítuyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(a!quil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es de 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R 8 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, esteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R16 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno y alquilo inferior. 7. El compuesto de la reivindicación 6 de Fórmula, en la que R15 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilammo, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alqu¡l)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8. El compuesto de la reivindicación 7 donde R15 es piperazina unida a la posición 1 de la piperazina y dicha piperazina está opcionalmente sustituida con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo. 9. El compuesto de las reivindicaciones 7 o 8 seleccionado entre el grupo compuesto por 8-{[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, y 8-[(2,5-Dicloroisonicotinoil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida. 10. El compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula en la que W es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonil, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, y R se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], (^(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquínilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R 8 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, anlalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R16 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno y alquilo inferior. 12. El compuesto de la reivindicación 11 de Fórmula en la que R15 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonil, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R,)R' donde n es 0 a 4 y cada R" se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)n NHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alqu¡l)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxíalcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxíalcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 13. El compuesto de la reivindicación 10, 11 ó 12 seleccionado entre el grupo compuesto por: 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-{[(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)carbonil]amino})-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({[6-(Aminometil)-3-cloropiridin-2-il]carbonil}amino)-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8- [2-(Aminometil)-5-cloroisonicotinoil]amino}-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-8-({[3-cloro-6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8^[5-cloro-2-(2-morfolin-4-iletil)isonicotinoil]arriino}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-8-{[(3-cloro-6-cianopiridin-2-il)carbonil]amino}-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-[(5-cloro-2-cianoisonicotinoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, y 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-({[5-clorch2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida. 14. El compuesto de la reivindicación 12 en el que R15 es piperazina unida en la posición 1 de la piperazina y dicha piperazina está opcionalmente sustituida con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo. 15. El compuesto de la reivindicación 14 seleccionado entre el grupo compuesto por: 1-(1 ,3-Benzodioxol-5-il)-8-({[5-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]carbonil}amino)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida. 16. El compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula en la que W es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros; R1 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6 y haloalquilo; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6 y haloalquilo; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por. alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilamínoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R" se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonil, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterocíclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R17 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo. arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, esteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido y halógeno; R16 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno y alquilo inferior. El compuesto de la reivindicación 17 de Fórmula en la que R1 se selecciona entre el grupo compuesto por: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6 y haloalquilo; R2 se selecciona entre hídrido y halógeno; y R15 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquiio, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonil, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alqu¡lamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R17 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquiio, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo ), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, esteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 19. El compuesto de la reivindicación 18 en el que R15 es piperazina unida en la posición 1 de la piperazina donde dicha piperazina está opcionalmente sustituida con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoaiquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo. 20. El compuesto de la reivindicación 18 o 19 seleccionado entre el grupo compuesto por: 8-{[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-p¡r¡d¡n-4-¡l-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, y 8-[(2,5-Dicloroisonicotino¡l)am¡no]-1-p¡r¡din-4-¡l-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxam¡da. 21. El compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula en la que W es un heteroarilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por. alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)n NHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonil, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R'. se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R" se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R17 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 22. El compuesto de la reivindicación 21 , en el que R16 se selecciona entre el grupo compuesto por: hídrido, halógeno y alquilo inferior. 23. El compuesto de la reivindicación 22 seleccionado entre el grupo compuesto por: 1-(4-Fluorofenil)-8-[(2-morfolin-4-ilisonicotinoil)amino]-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida. 24. El compuesto de la reivindicación 22 de Fórmula en la que R15 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilsulfonamida, sulfamilo, alquilo donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un carbociclilo o heterociclilo donde dicho carbociclilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo; alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formilo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonil, alcoxialquilo, alquenílamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclilo donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo; alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, R se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; y R18 se selecciona entre el grupo compuesto por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, haloalquilo, acilo, tioalquilo, dialquilaminoacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, CO(alquilo), CO(arilo), CO(CH2)nOH [n = 0 a 4], C02(alquilo), CON(alquil)(alquilo'), formilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxialcoxialquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; o isómeros, tautómeros, vehículos, ésteres, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25. El compuesto de la reivindicación 24 seleccionado entre el grupo compuesto por: 8-{[2-(Aminometil)-5-cloroisonicotinoil]am¡no}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({[3-Cloro-6-(morfolin^-ilmetil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-{[5-Cloro-2-(2-morfolin-4-iletil)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({5-Cloro-2-[2-(d¡metilamino)etil]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-{[(5-Cloro-2,4'-bipiridin-4-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-{[(5-cloro-r-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-2,4'-bipir¡din-4-il)carbonil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, y 8-{[5-cloro-2-(1,4-diazepan-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4l5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida. 26. El compuesto de la reivindicación 24 en el que R,s es piperazina unida en la posición 1 de la piperazina donde dicha piperazina está opcionalmente sustituida con uno a seis sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilamino, alquilamino(alquil)amino, alcoxi, alcoxialquilo, oxo, hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, acilo, heteroarilo donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (CH2)nC(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R' se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino, O, S y alquilo, (CH2)nNHCON(R')R' donde n es 0 a 4 y cada R" se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo, (CH2)nNHC(0)OR' donde n es 0 a 4 y R' se selecciona entre el grupo compuesto por hídrido, hidroxi, amino y alquilo. 27. El compuesto de la reivindicación 26 seleccionado entre el grupo compuesto por: 8-({5-Cloro-2-[4-(2-hidroxietil)piperazín-1-il]isonicot¡noil}am¡no)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({5-Cloro-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]ísonicotinoil}am¡no)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-[(5-Cloro-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}isonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxam¡da, 8-({5-Cloro-2-[(3R)-3-metilpíperazin-1-il]isonicotino¡l}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({5-Cloro-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]ísonicotino¡l}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({5-Cloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpíperazin-1-il]¡sonicot¡noil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({5-Cloro-2-[(3R,5S)-3,4,5-trimet¡lpiperazin-1-il]isonicotino¡l}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({5-Cloro-2-[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-({5-Cloro-2-[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]isonicotinoil}amino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, 8-{[5-Cloro-2-(4-etilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxam¡cla, 8-{[5-Cloro-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)isonicotinoil]amino}-1-(4-fluorofenil)-4,5-dih¡dro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida, y 8-({[5-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)p¡r¡mid¡n-4-il]carbonil}arnino)-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida. 28. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26 ó 27 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 29. Un procedimiento para tratar el cáncer, inflamación o un trastorno relacionado con la inflamación en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto que padece o es susceptible de padecer tal cáncer, inflamación o trastorno relacionado con la inflamación, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26 ó 27. 30. El procedimiento de la reivindicación 29 para usar en el tratamiento del cáncer. 31. El procedimiento de la reivindicación 29 para usar en el tratamiento de la inflamación. 32. El procedimiento de la reivindicación 29 para usar en el tratamiento de un trastorno relacionado con la inflamación. 33. El procedimiento de la reivindicación 32 donde el trastorno relacionado con la inflamación es artritis. 34. El procedimiento de la reivindicación 32 donde el trastorno relacionado con la inflamación es dolor. 35. El procedimiento de la reivindicación 32 donde el trastorno relacionado con la inflamación es fiebre. La presente invención se refiere a derivados de pirazolilo sustituidos de Fórmula III, a composiciones que los comprenden, a intermedios, a procedimientos para preparar derivados de pirazolilo sustituidos y a procedimientos para tratar cáncer, inflamación y trastornos asociados con inflamación tales como artritis.
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