TW200831075A - Combination - Google Patents
Combination Download PDFInfo
- Publication number
- TW200831075A TW200831075A TW096145961A TW96145961A TW200831075A TW 200831075 A TW200831075 A TW 200831075A TW 096145961 A TW096145961 A TW 096145961A TW 96145961 A TW96145961 A TW 96145961A TW 200831075 A TW200831075 A TW 200831075A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- combination
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
200831075 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種組合,其包含: (a) 組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDAI);及 (b) 抗代謝劑, 該等可同時、並行、單獨或依次使用,該組合尤其用於治 療增殖性疾病,更明確言之骨髓發育不良症候群(MDS)或 急性骨髓母細胞白血病(A M L)。本發明亦係關於包含此一 組合之醫藥組合物及在哺乳動物(尤其人類)中用此一組合 治療MDS或AML之方法。此外,本發明亦係關於包含此一 組合之商業包裝或產品。 【先前技術】 、、且蛋白之可逆乙醯化係基因表現的主要調節因子,其藉 由改變轉錄因子與DNA結合之可能性來發揮作用。在正常 細胞中,組蛋白脫乙醯基酶(HDA)與組蛋白乙醯基轉移酶 起控制組蛋白乙醯化程度以維持平衡。抑制hda導致高 m化、.且蛋白之積累,此可引起多種細胞反應。人們已經 研究了 HDAI對癌細胞之、冶療效果。在η·研究領域内之 最近發展已提供適於治療腫瘤的高效且穩定的活性化合 物。 越來越多的證據表明,當™ΑΙ與其他化學治療劑組合 使用時甚至更加有效。該等對於有效性及安全性二者皆具 有協同及加合兩種優勢。化學治療劑與HDAI組合之治療 作用可使各組份在該組合中處於較低安全劑量範圍中。 126215.doc 200831075 【發明内容】 本發明係關於有機化合物,尤其係關於與抗代謝劑組合 用於延緩增殖性疾病(尤其實體腫瘤疾病)之發展或治療該 疾病之醫藥組合物。 目鈾,吾人已發現某些HDAI(即,HDAC)在與抗代謝劑 組合用於延缓增殖性疾病(尤其MDS或AML)之發展或治療 該疾病時报有效。 【實施方式】 因此,本發明提供一種用於在一需要此治療之受試者中 延緩MDS或AML之發展或治療該疾病之方法,其包括投與 該文試者有效量的下式(I)之HDAC :
其中
Ri為Η ;鹵素;或直鏈CrC6烷基,尤其甲基、乙基或正 丙基,甲基、乙基及正丙基取代基未經取代或經一 或多個下文針對烷基取代基所闡述之取代基取代; 自H’ Ci-Ci〇烧基’較佳Ci_C6烧基,例如曱基、乙 基或-CH2CH2-OH; C4-C9環烧基;C4-C9雜環烧基; C4 _ C9雜J衣烧基烧基,環烧基烧基,例如環丙基曱 基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如苄基;雜芳基 烧基,例如吡啶基甲基卜(CH2)nC(0)R6 ; -(CH2)n〇c(c〇R6 ; 126215.doc 200831075 胺基醯基;HON-C(0)-CH=C(Ri)_ 关 I ^ ^ 々卷-燒基_ ;及 _(CH2)nR7 ; 心及心相同或不同且獨立為H,· Cl_C6烷基;醯基;或酸 基胺基,或 R3及R4連同其所結合之碳一起代表c=〇、c=s或 C=NR8,或 R2連同其所結合之氮一起及R3連同其所結合之碳一起可 形成CfC9雜環烷基;雜芳基;多雜芳基;非芳族 多雜環,·或混合芳基與非芳基多雜環之環; 選自Η ; Cl-c6燒基;c4_C9it烧基;CcC9雜環烧基’· 醯基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如苄基;雜芳 基烷基,例如吡啶基甲基;芳族多環;非芳族多 環;芳基與非芳基混合之多環;多雜芳基;非芳族 多雜環;及混合芳基與非芳基多雜環; η、η!、112及113相同或不同且獨立選自,當ni為κ 時,各碳原子可視情況且獨立經R3及/或汉4取代; X及γ相同或不同且獨立選自H ;鹵素;烧基,例 如 CH3 及 CF3 ; N〇2 ; c(〇)Ri · 〇r9 · Sr9 · CN ;及 NRi〇Rii ; R6選自11; Cl<6烷基;C4-C9環烷基;c4-c9雜環烷基; 壞烧基烧基’例如環丙基甲基;芳基;雜芳基;芳 基烧基’例如节基及2-苯基乙烯基;雜芳基烷基, 例如°比咬基甲基;0Ri2 ;及NR13R14 ; R?選自0Rl5 ; SRu ; s(o)r16 ; so2R17 ; nrur14 ;及 126215.doc 200831075 NRi2S〇2R6 ; r8選自 η ; 0Rl5; NRl3Ri4; Ci_C6烧基;C4_C9環烷基; C:-C9雜環烷基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如 卡基,及雜方基院基,例如0比咬基甲基; 選自CA烷基,例如㈣及防;c(〇)_烷基,例如 c(o)ch3 ;及 C(0)CF3 ; R10及Rn相同或不同且獨立選自H; Ci_C4烷基;及 -C(O)-烷基;
選自Η,·(^⑽基;C4.c9m院基;雜環燒基;
CfC9雜環烷基烷基;芳基;混合芳基及非芳基多 襄,雜芳基,芳基烧基,例如节基;及雜芳基燒 基’例如U比咬基甲基;
Ru及Rw相同或不同且獨立選自H; Ci_C6烷基;C4_C9環 烷基;CU-C9雜環烷基;芳基;雜芳基;芳基烷 土例如苄基,雜务基烧基,例如吼σ定基甲基;胺 基酿基,或
Rn及RM連同其所結合之氮一起為C^C9雜環烷基;雜芳 基,多疋雜芳基;非芳族多雜環;或混合芳基與非 芳基多雜環; ;C4-C9環烷基;C4-C9雜環烷基; ;芳基烷基;雜芳基烷基;及
RisiS 自 Η ; CVC6烷基 芳基;雜芳基 (CH2)mZR12 ; 選自基;C4_C9環烧基;C4_C9雜環烧基;芳 基;雜芳基;多雜芳基;芳基烷基;雜芳基烷基; 126215.doc 200831075 及(CH2)mZR12 ;
Ri7選自CkC6烷基;c4-c9環烷基;c4-c9雜環烷基;芳 基;芳族多環;雜芳基;芳基烷基;雜芳基烷基; 多雜芳基及NR!3R14 ; m為選自0-6之整數;且 Z選自 〇 ; nr13 ; S ;及 S(〇), 或其醫藥上可接受之鹽與抗代謝劑組合。 視情況,π未經取代”意指不存在取代基或取代基僅為 氫。 鹵素取代基選自氟、氣、溴及碘,較佳為氟或氣。 除非另有說明,否則烷基取代基包括直鏈及具支鏈Ci- C6烧基。適宜之直鏈及具支鏈Cl-C6烷基取代基之實例包 括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、第二-丁基、 第三-丁基及諸如此類。除非另有說明,否則烷基取代基 包括未經取代之烷基及經一或多個適宜取代基(包括不飽 和’即,具有一或多個雙或三C-C鍵)取代之烷基二者;醯 基;環烷基;鹵素;氧基烷基;烷基胺基;胺基烷基;醯 基胺基;及OR15,例如烷氧基。用於烷基之較佳取代基包 括_素、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷基胺基及胺基烷 基。 除非另有說明,否則環烷基取代基包括c3-c9環烷基, 例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及諸如此類。除非 另有說明,否則環烷基取代基包括未經取代之環烷基及經 一或多個適宜取代基(包括Cl-C6烷基、鹵素、羥基、胺基 126215.doc -9- 200831075 烷基、氡基烷基、烷基胺基及諸如烷氡基等〇R15)取代之 環烷基。用於環烷基之較佳取代基包括_素、羥基、烷氧 基、氧基烷基、烷基胺基及胺基烷基。 上述烷基及環烷基取代基亦適用於其他取代基之烷基部 分,例如(但不限於)烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷 基、雜芳基烷基、烷基磺醯基及烷基酯取代基及諸如此類 雜環烷基取代基包括含U個選自氮、硫、氧之雜原子 的3-至9-員脂肪環,例如乒至7_員脂肪環。適宜雜環烷基 取代基之實例包括吡咯啶基、四氫呋喃、四氫硫呋喃基、 六氫咣啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、153_二氮雜環庚烷、 1,‘一氮雜環庚烷、L4-氧氮雜環庚烷及14_氧硫雜環庚 烷。除非另有說明,否則該等環未經取代或在碳原子上經 一或多個包括下列之適宜取代基取代: 環烧基;芳基;雜芳基;芳基烧基,例如节基;;,二: 基,例如吡啶基甲基;^素;胺基;烷基胺基及〇R15,例 如烧氧基。除非另有說明,否則氮雜原子未經取代或經下 列取代· Η、Ci-C4烷基;芳基烷基,例如苄基;雜芳基烷 基,例如吡啶基甲基;醯基;胺基醯基;烷基磺醯基^及 芳基磺酸基。 環烷基烷基取代基包括式_(CH2)nr環烷基之化合物,其 中n5係自K6之數字。適线基㈣基取代基以環戍基 甲基、環戊基乙基、環己基甲基及諸如此類。該等取代基 未經取代或在烷基部分或環烷基部分經包括彼等上文針對 烧基及環烷基所列示之適宜取代基取代。 1262I5.doc -10- 200831075 芳基取代基包括未經取代之苯基及經一或多個包括下列 之適宜取代基取代之苯基:Cl_C6烷基;環烷基烷基,例 如環丙基甲基·,o(co)烷基;氧基烷基;鹵素;硝基;胺 基;烷基胺基;胺基烷基;烷基酮;腈;羰烷基;烷基磺 醯基;胺基磺醯基;芳基磺醯基及0Ri5,例如烷氧基。較 佳取代基包括CKC6烷基;環烷基,例如環丙基甲基;烷 氧基;氧基烷基;_素;硝基;胺基;烷基胺基;胺基烷 基;烷基酮;腈;羰烷基;烷基磺醯基;芳基磺醯基及胺 基磺醯基。適宜芳基之實例包括(:1_(:4烷基苯基、Ci_c4烷 氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羥基乙基苯基、 二甲基胺基苯基、胺基丙基苯基、乙氧甲醯基苯基、甲烷 磺醯基苯基及甲苯基磺醯基苯基。 芳族多環包括萘基及經一或多個包括下列之適宜取代基 取代之夼基· Ci-C:6烧基;烧基環烧基,例如環丙基甲 基,乳基烧基;齒素;硝基;胺基;燒基胺基;胺基烧 基;烷基酮;腈·,羰基烷基;烷基磺醯基;芳基磺醯基; 胺基磺醯基及0R15,例如烷氧基。 雜芳基取代基包括具有包含一或多個選自N、0、S之雜 ’、子(例如1 4個雜原子)之5-至7-員芳族環。典型雜芳基 取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、***、噻唑、 唠唑、吡啶、嘧啶、異p号唑基、吡嗪及諸如此類。除非另 有況明’否則雜芳基取代基未經取卩或在碳原子上經一或 夕個〇括下列之適宜取代基取代:烧基、上文所確定之燒 代基及另雜芳基取代基。氮原子未經取代或經(例 126215.doc • 11 - 200831075 如經R13)取代;尤其適用之N取代基包括Η、CrCU烷基、 醯基、胺基醯基及磺醯基。 芳基烷基取代基包括下式之基團:_(CH2)n5-芳基、 芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CHJnsqCH(芳基)(芳 基),其中芳基及n5如上所定義。該等芳基烷基取代基包 括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基丙基、2_苯 基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5,5_二甲基苯基
戊基及諸如此類。芳基烷基取代基未經取代或在烷基部分 或芳基部分或二者上如上文針對烷基及芳基取代基所述經 取代。 雜芳基烷基取代基包括式_(CH2)n5_雜芳基之基團,其中 雜芳基及n5如上所定義且橋接基團連接至諸如2_、%或4_ 吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基及吡咯基丁基等雜 芳基部分之碳或氮h ”基取代基未經取代或如上文針 對雜芳基及烷基取代基所述經取代。 胺基酿基取代某肖扭々 c 代丞包括式 <(〇Η〇Η2)η<(Η)(ΝΙ113Ι114)_
(CH2)n-R5之基團,其中n、R 13、R14及R5如上所述。適宜 之fe基酿基取代基包括天秋芬 “、、及非天然胺基酸,例如甘胺醯 基、D-色胺醯基、L-離胺酸其 - 基 D_或L-兩絲胺醯基、仁胺 基丁醯基及士-3-胺基-4-己烯醯基。 非芳族多環取代基包括- ^ ^ %及三環稠合環系統,其中各 裱可係4-至9-員環且各環可 ^ ,, ^ 匕3零、一或多個雙鍵及/或三 鍵。非方族多環之適宜實例 、幻包括奈烷、八氳茚、全遗1其 環庚烯及全氫苯并-[f]_甘菊王風本开 〃衣。该等取代基未經取代或如 126215.doc -12- 200831075 上文針對%燒基所述經取代。 混合芳基與非芳基多環取代基包括二環及三環稠合環系 統,其中各環可係4-至9-員環且至少一個環為芳族。混合 芳基及非芳基多環之適宜實例包括亞曱基二氧基苯基、 雙-亞曱基二氧基苯基、四氫萘、二苯并環庚烷、 二氫蒽及9H-芴。該等取代基未經取代或經硝基或如上文 針對環烷基所述經取代。 夕雜芳基取代基包括二環及三環稿合環系統,其中各環 可獨立為5-或6-員環且包含一或多個選自〇、汉或8之雜原 子(例如1、2、3或4個雜原子)以使該稠合環系統為芳族。 夕雜芳基環系統之適宜實例包括喹琳、異喹琳、吼啶并吼 嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并硫 代呋喃、苯并吲哚、苯并呤唑、吼咯并喹啉及諸如此類。 除非另有說明,否則多元雜芳基取代基未經取代或在碳原 子上經一或多個包括下列之適宜取代基取代:烷基、上文 φ 所確定之烷基取代基、及式 之取代基。氮原子未經取代或經(例如,經ΙΟ取代,尤其 有用之N取代基包括η、q-C4烷基、醯基、胺基醯基及磺 酿基。 非芳族多雜環取代基包括二環及三環稠合環系統,其中 各%可係4-至9-員環,包含一或多個選自〇、N* s之雜原 子(例如1、2、3或4個雜原子)且包含零或一或多個c_c雙 鍵或三鍵。非芳族多雜環之適宜實例包括己糖醇 '順_全 虱-環庚[b]吼啶基、十氫-苯并[f][1,4]氧氮呼基、2,8-二氧 126215.doc -13- 200831075 雜二環[3.3.0]辛院、六氫4吩并[3,2姻吩m各并 [3,2帅比洛、全氫萘咬、全氫他二環戊[b,啦喃。除非 另有說明,否則非芳❹元雜環取代基未經取代或在碳原 子上經-或多個包括烧基及上文所確定之燒基取代基在内 的取代基取代。氮原子未絲代或、_如,纟^㈣# 代’尤其適用之N取代基包括H、Ci_C4燒基、醯基、胺基 酸基及續酿基。
/混合芳基及非芳基多雜環取代基包括二環及三環稠合環 系統’其中各環可係包含—或多個選自〇、之雜原子 之心至9·員環,且該等環中至少_個必須為芳族。混合芳 基與非芳基多雜環的適宜實例包括2,3-二氫吲哚、^,3,4-四氫喹啉、5,11-二氫·10Η·二苯并[b,e][M]二氮雜呼、5H_ 二苯并[b,e][l,4]二氮雜呼、^-二氫。比咯并[3,4_b][1,5]苯 并二氮雜呼、丨,5-二氫-吡啶并P,3-b][l,4]二氮雜呼_4_酮、 1,2,3,4,6,11-六氫_苯并[1^吡啶并[2,3 — 6][1,4]二氮雜呼_5_ 酮。除非另有說明,否則混合芳基與非芳基多雜環取代基 未經取代或在碳原子上經一或多個包括-N-OH、=N-OH、 烧基及上文所確定之烧基取代基在内之適宜取代基取代。 氮原子未經取代或經(例如,經Ri3)取代,尤其有用之N取 代基包括H、CKC4烷基、醯基、胺基醯基及磺醯基。 胺基取代基包括一級、二級及三級胺及呈鹽形式之四級 胺。胺基取代基之實例包括單及二烷基胺基、單及二芳基 胺基、單及二芳基烷基胺基、芳基_芳基烷基胺基、烷基_ 芳基胺基、烷基-芳基烷基胺基及諸如此類。 1262I5.doc -14- 200831075 磺醯基取代基包括烧基磺醯基及芳基績酸基,例如甲燒 磺醯基、苯磺酿基、甲苯續醯基及諸如此類。 酿基取代基包括下式之基團:-C(0)-W、-〇c(〇)_w、 -c(o)-o-w或-c(o)nr13r14,其中w為r】6、Η或環烷基烷 基。 醯基胺基取代基包括下式之取代基·· -N(R12)C(;〇;)-w、 -N(R12)C(0)-0_W及 _n(r12)c(o)-nhoh且 R12及 w如上所定 義。 R2取代基HON-qCO-CKNCd)·芳基·烷基-係下式之基 團:
較佳之各取代基包括以下: 1為Η、鹵素或直鏈(:1-(:4娱;基; • R2選自H、Cl_C6烷基、。_。9環烷基、c4-c9雜環烷基、 壞烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、-(CH2)nC(〇)R6、胺基醯基及 _(CH2)nR7 ·, I及R4相同或不同且獨立選烷基,或 R3及R4連同其所結合之碳一起代表〇0、c=s或 c=nr8 ; 心選自―Η、CVG烧基、c4_c9環烧基、C4_C9雜環烷基、 芳土雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳族多 126215.doc -15- 200831075 環、非芳族多環、混合芳基與非芳基多環、多雜芳 基、非芳族多雜環、及混合芳基與非芳基多雜環; η、η丨、112及113相同或不同且獨立選自〇_6,當〜為 時,各碳原子未經取代或獨立經&及/或心取代; X及Y相同或不同且獨立選自H、画素、CA烷基、 cf3、no2、(:⑴此、OR9、Sr9、CN及 NRi〇r 1 ; r6選自Η、Cl-C6烧基、C4_C9環院基、C4_C9雜環烧基、
烷基環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、OR12&NR13R14 ; NR13R14 及 R7 選自 OR丨5、SR丨5、S(0)Rl6、s〇2Ri7 NR12SO2R6 > R8選自 Η、〇R15、NRl3Rl4、Ci-C6烧基、C4_C4烧基、
CcC9雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳 基烷基; R9選自CVC4烷基及c(0)_烷基;
Rio及Ru相同或不同且獨立選自H、C1-C4烧基及 烷基;
Ri2選自Η、CVC6烧基、c4_c9m烧基、C4—C9.環烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基;
Rl3&Rl4相同或不同且獨立選自H、(:丨-匕烷基、C4-C9環 烷基、CrC9雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷 基、雜芳基烷基及胺基醯基; rh選自Η、CVC6燒基、(:4<9環烧基、c4-C9雜環烷基、 芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基及 126215.doc -16 - 200831075 (CH2)mZR12 ; R16選自C,-C6烧基、c4_C9#烧基、C4_c9雜環烧基、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基及 (CH2)mZR12 ;
Rl7選自Cl'C6燒基、C4_C9環烧基、C4-C9雜環炫基、芳 基雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基&NRi3Ri4 ; m為選自0-6之整數;且 Z選自 Ο、NR13、S及 s(0); 或其醫藥上可接受之鹽。 有用之式(I)化合物包括彼等其中Ri、Χ、γ、I及I各 自為Η者,包括彼等其中“及“中之一為〇且另一個為1 者,尤其彼等其中R2為Η或-CH2-CH2_〇H者。 氧肟酸鹽化合物之一適宜種類為彼等下式(Ia)之化合 物: 〇
其中 n4為 〇-3 ; R2選自Η、(VC6烷基、c4-c9環烷基、c4-c9雜環烷基、 裱烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基及-(CH2)nR7 •,且 ^為雜芳基;雜芳基烷基,例如σ比啶基曱基;芳族多 126215.doc -17- 200831075 環;非芳族多環;混合芳基與非芳基多環;多雜芳 基或混合芳基;及非芳基多雜環; 或其醫藥上可接受之鹽。 氧肟酸鹽化合物之另一適宜種類為彼等下式(Ia)之化合 物: 〇
N、 da) • 其中 ^為 〇_3 ; R2選自Η、CKC6烧基、C4-C9環燒基、C4-C9雜環烷基、 環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、_(CH2)nC(0)R6、胺基醯基及·((:Η2)ηΙΐ7 ; I為芳基;芳基烷基;芳族多環;非芳族多環及混合芳 基;及非芳基多環,尤其係芳基,例如對苯 # 基、對-氯苯基、對-ο-CrC4烷基苯基、例如對-甲 氧基苯基及對-c^c:4烷基苯基;及芳基烷基,例如 苄基、鄰-、間-或對-氟节基、鄰…間_或對-氯苄 .基、鄰-、間-或對.單、二-或三_0-cl_c4烷基节 基、例如鄰-、間-或對_甲氧基苄基、間,對-二乙& 基苄基、鄰,間,對-三曱氧基苄基及鄰_、間-或董=
單、二-或三-Cl'C4燒基苯基,例如對-甲基、間,I 二乙基苯基; 或其醫藥上可接受之鹽。 1262I5.doc .18· 200831075 另一令人感興趣之種類為下式(lb)之化合物:
其中 m
R2選自Η ; CVC6烷基;<:4-(:6環烷基;環烷基烷基,例 如環丙基甲基;(CH2)2-4〇R21 ’其中R21為Η、甲 基、乙基、丙基及異-丙基;且 R5係未經取代之1 Η- -基、苯弁°夫喃_3_基或哇琳- 3 -基或經取代之1Η-叫卜朵-3 -基,例如5 -氟-1Η-, 11 朵-3-基或5-曱氧基-1Η-吲哚-3-基 '苯并呋喃-3-基或喹 啉-3-基; 或其醫樂上可接受之鹽。
氧辟酸鹽化合物之另一令人感興趣種類為下式(Ic)之化 合物: O R
^ 1之%為芳族或非芳族,其中非芳族環為飽和或不飽 和,
Zl為0、S或N-R20 ; 126215.doc -19- 200831075
Rl8為H,鹵素;Ci_C6院基(甲基、乙基、第三-丁基); ㈣環烷基;芳基’例如未經取代之苯基二 〇ch3或4-cf3苯基取代之苯基;或雜芳基,例如2_ 呋喃基、2-硫苯基或2_、3_或‘吡啶基;
R2〇為Η ; Cl_C6烧基;Ci_C6院基A%環烧基,例如環 丙基甲基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如苄基; 雜芳基烧基,例如°比咬基甲基;酿基,例如乙醯 土丙酏基及苯甲醯基;或磺醯基,例如甲烷磺醯 基、乙烷磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基;
Al為1、2或3個各自獨立為下列之取代基:H;(:】{6烷 基;-OR!9 ;鹵素;烷基胺基;胺基烷基;齒素; 或雜芳基烧基,例如U比咬基甲基; R19選自η ; Cl-C6烷基;c4_c9環烷基;c4_c9雜環烷基; 芳基,雜芳基;芳基烷基,例如苄基;雜芳基烷 基,例如吡啶基甲基及-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))i 3H; R2選自Η、CVC6烷基、c4-c9環烷基、C4_C9雜環烷基、 裱烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷 基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基及_(CH2)nR7 ; ▽為0、1或2 ; p為〇 · 3 ;且 q為1-5且r為〇,或 q為0且r為1-5 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 其他可變化之取代基如上所定義。 126215.doc •20· 200831075 尤其有用之式.(IC)化合物為彼等其中&為Η或 _(CH2)pCH2〇H(其中ρ為1-3)者,尤其係彼等其中&為Η 者,例如彼等其中Ri為Η且X及Υ各自為Η、且其中4為卜3 且r為0或其中“〇且^-3者,尤其係彼等其中^為仏^ 者在该等化合物中,I較佳為Η或-CHz-CH^OH且q與r 之和較佳為1。 /、 氧砖g文鹽化合物之另一令人感興趣種類為下式(Id)之化 合物:
ζι為 〇、s或n-r20 ; ;鹵素;CVC6烷基(甲基、乙基、第三-丁基); 籲 CrC7環烧基;芳基,例如未經取代之苯基或經4_ OCH3或4-CF3苯基取代之苯基;或雜芳基; 於2〇為H; 烧基;烧基-C3-C9環烧基,例如環 丙基曱基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如节基; 雜芳基烷基,例如吡啶基甲基;醯基,例如乙醯 基、丙醯基及苯甲醯基;或磧醯基,例如甲燒石黃酿 基、乙烷磺醯基、苯磺醯基、曱苯磺醯基; A1為1、2或3個獨立為Η、C「C6烷基、-〇R194 _素之取 126215.doc -21 - 200831075 代基; 選自H ;Cl_C6烧基;C4_C9環院基;C4_C9雜環烧基; 方基;雜芳基;芳基烧基’例如节基;及雜芳基燒 基’例如吼啶基曱基; P為0-3 ;且 q為1-5且r為〇,或 q為0且r為1-5 ;
或其醫藥上可接受之鹽。 其他可變化之取代基如上所定義。 尤其適用之式⑽化合物為彼等其_化為戰·(Μ2)^Η2〇Η (其中1>為卜3)者,尤其彼等其者;例如彼等其中 〜為1^及y各自為H、且其中q為1-3且_〇或其中_〇 且r為1-3者。在該等化合物中,&較佳為时偶偶謂 且q與r之和較佳為1。
本發明進一步係關於下式(Ie)之化合物: O R
可變化之取代基如上所定義。 尤其有用之式(Ie)化合物為彼等其中Ri^h、說、氯、 漠、Cl-c4炫基、經取代之Ci_C4烧基、C3_c7環烧基、未經 1262i5.doc »22- 200831075 取代之苯基 % 0 在對位經取代之苯基或雜 方基(例如ϋ比咬基) 另一組有用之式(Ie)化合物為 w兩彼專其中R2為Η或 (CH2)PCH2GH(其中Ρ為⑼者,尤其彼等其巾者; 例如彼等其中〜為船及丫各自為Η、且其中…如為 〇或其中q為〇且r為1·3者。在嗜 社落4化合物中,R2較佳為Η 或-CH2-CH2_OH且搞r之和較佳為丨。在該等化合物中滩 佳為1且义3及r4較佳為Η。
另一組適用之式(Ie)化合物為彼等其為Η、甲基、 乙基、第三-丁基、三氟甲基、環己基、苯基、"氧基苯 基、4-二氟甲基苯基、2-呋喃基、2_硫苯基、或2_、弘或心 吡啶基,其中該等2-呋喃基、2_硫苯基及2_、3_或4_吡啶 基取代基未經取代或如上文針對雜芳基環所述經取代;R2 為Η或-(CH2)pCH2〇H,其中卩為u ;尤其彼等其中心為H 且X及Y各自為Η且其中q為1-3且r為G或其中q為〇且]*為1_3 者。在該等化合物中,&較佳為Η或-CH2-CH2-〇H且q與r 之和較佳為1。 彼等其中尺2〇為烧基(尤其為H)之式(Ie)化合物 係上述各式(le)化合物亞類之重要成員。 N-羥基-3_[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-胺 基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(1Η-吲 哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽係式(Ie)的重要化合 126215.doc -23- 200831075 物。 在一具體實施例中,N-羥基-3-[4-[[〇(2-甲基_1H-吲哚_ 3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2·丙烯醯胺係HDAC抑制 劑。 本發明進一步係關於下式(If)之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽。 可變化之取代基如上所定義。 可使用之式(Id)化合物包括彼等其中&為η或 -(CH2)pCH2OH(其中ρ為1-3)者,尤其彼等Ri4H者;例如 彼等其中RAH且X及Y各自為η、且其中^“且鸲❹或 其中4 0且者。在該等化合物中,&較佳為料 -CH2-CH2-OH且q與r之和較佳為卜 N-經基-叩-⑽·(苯并吱喃_3_基)_乙基]_胺基]甲基]苯 基]-2Ε-2·丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽係式 化合物。 上述化合物通常以醫華上可垃為 ^ 百樂上了接X之鹽的形式使用。醫藥 上可接受之鹽包括(若適宜)醫荜 、 ; 杀上'Γ接文之鹼加成鹽及酸 加成鹽’例如,金屬_「办丨k 屬鹽(例如鹼金屬及鹼土金屬)、銨鹽、 有機胺加成鹽及胺基酸加成 欣盟及石只酸鹽。酸加成鹽包括無 126215.doc -24· 200831075 機酸加成鹽,例如氫氯酸鹽、 加成鹽,例如烧甚爲醢豳、^ ^ 虱氯i鹽、硫酸鹽及填酸鹽;及有機酸 例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、 鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽及乳酸鹽。金屬鹽之 實例係鹼金屬鹽,例如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽;鹼土金屬鹽, 例如鎂鹽及鈣鹽、鋁鹽及辞鹽。銨鹽之實例係銨鹽及四曱 基銨鹽。有機胺加成鹽之實例係與嗎啉及六氫吡啶形成之 鹽。胺基酸加成鹽之實例係具有甘胺酸、***酸、麵氨 酸及離胺酸之鹽。磺酸鹽包括甲磺酸鹽、曱苯磺醯鹽及苯 磺酸鹽。 , 式⑴範圍内之額外HDAI化合物及其合成揭示於w〇 〇2/ 22577中。WO 02/22577範圍内之兩種較佳化合物為下式 (II)之N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H_吲哚-3_基)乙基]一 胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙稀醯胺:
或其醫藥上可接受之鹽及下式(ΠΙ)之N-羥基-3_[4-[t[2_(2 曱基-1H-吲哚-3-基)-乙基]•胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙歸u 胺:
126215.doc -25- 200831075 或其醫藥上可接受之鹽。 本文所用術語”抗代謝劑"係關於一種抑制或破壞DNA合 成從而導致細胞死亡之化合物。抗代謝劑之實例包括(但 不限於)6-魏基嘌呤;阿糖胞苷(cytarabine);氟達拉濱 (fludarabine) ; ll 尿普(floxuridine);氟尿哺唆 (fluorouracil);卡培他濱(capecitabine);雷替曲塞 (raltitrexed);胺甲嗓吟;克拉屈濱(cladribine);吉西他濱 (gemcitabine);吉西他濱鹽酸鹽;硫鳥嘌呤;經基脲; DNA去甲基化劑,例如5-氮雜胞苷及地西他濱 (decitabine);依達曲沙(edatrexate);及葉酸拮抗劑,例如 (但不限於)吼續司特(口七11161^6\6(1)。卡培他濱可以(例如)以 商品名XELOD A出售之形式投與;且吉西他濱以GEMZAR 投與。 一項較佳實施例中,該抗代謝劑為5-氮雜胞苷。 本發明進一步提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽或前藥酯用於製備藥物之用途,該藥物係與抗代謝劑組 合用於治療增殖性疾病。 在另一態樣中,本發明提供HDAC抑制劑與抗代謝劑組 合用於治療增殖性疾病(尤其MDS或AML)之用途。 在又一態樣中,本發明提供一種HDAC抑制劑,其作為 活性成份與抗代謝劑組合用於治療增殖性疾病,尤其MDS 或 AML 〇 在又一態樣中,本發明提供一種包裝,其包含HD AC抑 制劑以及說明用於與抗代謝劑組合治療增殖性疾病(尤其 126215.doc •26· 200831075 MDS或AML)之說明書。 本文所用術語,,延緩發展”意指將該組合投與給處於欲治 療增殖性疾病早期之患者。 組合係指將一定量HDAC抑制劑與一定量抗代謝劑組合 投與’其所產生之效用係HDAC抑制劑在未單獨、同時或 依次投與抗代謝劑時無法獲得之協同效用。其中抗代謝劑 可連續、依次或不定時投與。或者該效用係抗代謝劑在未 單獨、同時或依次投與HDAC抑制劑時無法獲得之協同效 用’其中可連續、依次或不定時投與。 較佳地,組合係指一定量HDAC抑制劑之投與與一定量 抗代謝劑之投與組合以便存在一協同抗增殖作用及/或選 殖源性細胞殺傷作用,若在下列情況下則不能獲得該作 用: a) 投與HDAC而未在之前、同時或之後投與抗代謝劑。 其中投與可係連續、依次或不定時投與; b) 投與抗代謝劑而未在之前、同時或之後投與hdac抑 制劑。其中投與可係連續、依次或不定時投與。 一種包含以下之組合在下文稱為本發明之組合: U)可以游離形式或醫藥上可接受之鹽之形式存在的 hdac抑制劑及視情況至少一種醫藥上可接受之載劑;及 (b)抗代謝劑。 在本發明之組合中,HDAC抑制劑及醫藥上可接受之鹽 及前藥衍生物較佳以醫藥製劑形式使用,該等醫藥製劑包 含相應治療有效量之活性成份,其視情況連同適於投與之 126215.doc -27- 200831075 無機或有機、 其混合使用。 固體或液體醫藥上可接受載劑_ 起使用或與 在一項替代實施例中,該抗代謝劑作為預治療认出 即’在開始用本發明之組合治療之前;該抗代謝劑
與給患者一既定時期。 X 該HDAC醫藥組合物可係(例如)用於經腸投與(例如,口 服、經直腸、氣霧劑吸入或經鼻投與)之組合物; =
投與(例如靜脈内或皮下投與)之組合物;或經皮投與(例 如,被動或離子導入)之組合物;或用於局部投與之組: 物。 口 較佳地’該等HDAC醫藥組合物適於口服投與。 本發明之醫藥組合物可以本身已習知之方法製備且其係 彼等適於經腸(例如口服或經直腸)及非經腸投與給包括人 類在内的哺乳動物(溫血動物)者,其僅包含治療有效量的 至少一種醫藥活性組合成份或其與一或多種尤其適於經腸 或非經腸施用之醫藥上可接受之載劑的組合。 該新型醫藥組合物包含(例如)自約1〇%至約1〇〇%、較佳 自約20%至約60%之活性成份。用於經腸或非經腸投與之 組合療法的醫藥製劑係(例如)彼等呈單位劑型者,例如糖 包衣錠劑、錠劑、膠囊或栓劑及甚至安瓿劑。若無另外說 明’則該等製劑係由本身已習知的方式製備,例如藉由習 用之混合、製粒、包糖衣、溶解或;東乾方法。應瞭解,各 劑型之個別劑量中所包含之組合成份的單位含量自身不必 構成一有效量,此乃因必需的有效量可藉由投與複數個劑 126215.doc -28- 200831075 量單位來達成。 在口服劑型之組合铷 如,粉末、髁臺的i備中’在口服固體製劑(例 物禾、膠囊及錠 劑Hn ^ y兄下可採用任何f用醫藥媒 或載劑,例如殺粉、糖、2、橋味劑、防腐劑、著色劑; 潤滑劑、黏結劑、崩解:纖維素、稀釋劑、製粒劑、 較液體製劑為户。因:如此類,其中固體口服製劑
利的口服劑量單位形十如 文八代表取有 藥載劑。 在該情況下,顯然可採用固體醫 同時…,可將治療有效量之本發明組合之各組合成份 11Γ人且以任何順序投與,且該等組份可單獨或以固 =广與。舉例而言’本發明之延緩增殖性疾病發展或 /口療該疾病之方法可包括: ⑴投與第一組合成份,·及 (ii)投與第二組合成份, 其中組合成份可以聯合治療有效量、較佳以協同有效量 (例如’以對應於本文所述量之日劑量或週劑量)同時或以 :壬何順序依次投與。本發明組合之個別組合成份可在治療 期=在不㈣間單獨投與或並行投與。此外,術語投與亦 涵蓋使用HDAC抑制劑之前藥,該前藥於活體内轉化成相 應組合成份。因此本發明應理解為涵蓋所有此等同時及/ 或父替治療之方案並且術語"投與,,應相應地理解。 抗代謝劑及HDAC抑制劑相對於彼此之劑量較佳係協同 比率。 126215.doc -29- 200831075 若該温血動物為人,則式⑴化合物之劑量較佳為介於每 天ι〇〇-ι,5〇ο毫克之間之適宜劑量,例如2〇〇1,綱毫克/天 (例如 200、400、500、_、刚、9〇〇 或 1〇〇〇 毫克/天), :以每天一或兩次服用投與。死亡受體配體投與之適宜劑 量及次數取決於諸如所治療病症之性質及嚴重度、期望反 應、患者狀況等因素。 投與之特定模式及HDAC抑制劑之劑量可由主治醫生根 據患者之特定情況、尤其年齡、體重、生活方式 度等來選擇。 HDAC抑制劑之劑量可取決於多種因素,例如活性成份 之效力及持續_、投與模式、電離輻射作用之效力及持 續時間及/或擬治療受試者之性別、年齡、體重及個體狀 況。 ' — 電離輻射劑量可取決於多種因素,例如電離輻射作用之 效力及持續時間、投與模式、投與部位、HDAC抑制劑作 用之效力及持續時間及/或擬治療受試者之性別、年齡 體重及個體狀況。電離輕射劑量通常根據輻射吸收劑I、 時間及分割來界定,且必須由主治醫生仔細界定。 在本發明之一較伟眚& 罕仫貫軛例中,該組合包含抗代謝 式_之Γ録邻娜例基魯㈣基)·乙基]^ 基]甲基]本基]-2Ε-2-丙埽酸胺或其醫藥上可接受之鹽。 在本發明之另一較佳實施例中,該組合包含5_氮: 及上式(ΠΙ)之Ν·經基_3例[[2_(2_甲基_1Η·^3 基]胺基]甲基]苯基丙稀酿胺或其醫藥上可接受之 126215.doc -30 - 200831075 鹽0 此外,本發明係關於_種治療患有增殖性疾 物之方法,其包括以聯合治療有效對抗增殖性疾病之 向該動物投與本發明之組合,且其中該等組合成份亦可^ 其醫藥上可接受之鹽之形式存在於本發明組合中。 此外’本發明係關於本發明之組合用於延緩增殖性疾 之發展或治療該疾病及用於製備延缓增殖性疾病之發= 治療該疾病之藥物的用途。 X、- 明y列實例僅用於闡釋而不意謂著以任何方式限制本發 實例1 . LBHS89與去甲基化劑5_Aza之組合較各藥劑單獨 誘導更多腫瘤細胞凋亡 鍾瘤抑制基因在染色體水平的沉默係腫瘤發生之重要特 徵。㈣589及5_氮雜胞普二者均係能藉助調節染色體, 構來增強腫瘤抑制基因表現之化合物。ΜΗ·係一種能 增加組蛋白乙醯化從而導致染色體結構鬆散進而有利於轉 錄因子結合及活性的HDAI。CpG島處之職甲基化亦可 使許多腫瘤抑制基因沉默,且5.氮雜胞普可使CpG島去甲 基化從而使該等基因再表現。許多研究已報道了該兩種主 要表觀遺傳機制之間的交又及協同,且吾人推斷將 LBH589與5-氮雜料組合可增強由各化合物單獨誘導之 腫瘤細胞死亡。 材料、方法及結果 用遍589或5_氮雜胞芽作為單獨藥劑或組合培育皿 126215.doc -31 - 200831075 細胞系U937。如圖1所示,LBH589而非5-氮雜胞苷誘導α-微管蛋白乙醯化增加,各化合物皆誘導細胞生長抑制因子 ρ21之表現,但兩種化合物之組合較各化合物單獨誘導更 高之ρ21含量。此外,儘管各個化合物僅誘導輕微之PARP 裂解(作為凋亡細胞死亡之量度),但兩種化合物之組合誘 導超加性PARP裂解。因此,與各化合物單獨相比,當 LBH589與5-aza組合時能以機械方式增強生長抑制因子p21 之表現並以協同方式誘導更多〉周亡。 用2 μΜ 5-氮雜胞苷、10 nM LBH589或5-氮雜胞苷 +LBH589之組合處理U937細胞24小時。細胞裂解,藉由 SDS-PAGE來分離蛋白質並使用抗乙醯化微管蛋白、p21、 PARP及/3 -肌動蛋白(上樣對照)抗體實施western印跡分 析。 LBH589、5-氮雜胞苷或LBH589+5-氮雜胞苷在U937 AML 細胞系及原代人AML母細胞中誘導之凋亡 為進一步測試LBH589 + 5-氮雜胞苦之組合在AML中誘導 細胞死亡,將該等化合物作為組合或單獨藥劑來培育U937 AML細胞系及來自AML患者之新鮮白血病母細胞。藉由膜 聯蛋白V之細胞染色(表示凋亡)或藉由台盼藍排除法 (trypan-blue exclusion)計數活細胞來監測細胞死亡。如圖 2所示,用LBH589 + 5-氮雜胞苷組合處理之U937細胞可產 生遠較單獨藥劑所誘導凋亡為高之凋亡(藉由膜聯蛋白¥染 色量測)。此外,如表1所示,LBH589 + 5-氮雜胞苷組合在 自患者分離之原代人AML母細胞中所誘導之細胞死亡百分 126215.doc -32- 200831075 比較單獨藥劑為高。重要的是,當兩種化合物組合時未觀 察到拮抗作用。 用 1 μΜ、2 μΜ、5 μΜ 5-氮雜胞苷;1〇 nM、20 nM LBH5 89或用LBH5 89與5·氮雜胞苦之組合培育U937細胞24 小時。實施膜聯蛋白V染色並計算染成綠色(凋亡)之細胞 的百分比並繪製成曲線圖。 表1·用5-氮雜胞苷共處理可增加LBH589-介導之原代患者 AML細胞存活力喪失 %細胞死亡 患者 對 LBH 589 Aza 1 μΜ,氮雜胞苷+ LBH-589 2从]\1,氮雜胞苷+ LBH-589 照 10 ηΜ 50 ηΜ 1 μΜ 2μΜ ΙΟηΜ 50 ηΜ ΙΟηΜ 50 ηΜ 1 13.4 35.9 48.9 19.3 40.4 39.5 48.6 45.6 54 2 6.3 15.4 45.1 8.6 10.1 24.9 57.4 44.6 54.7 3 16.7 22.3 34.2 16.5 19.3 26.5 49.2 43 55 4 15.6 41.9 62.6 25.9 28.5 62.8 71.3 663 84.1 5 12.9 19.5 41.6 13.1 15.9 34 54.2 42.4 62.6 92 6 18.1 73.7 85.6 15 22.6 80.7 89.4 86.3 用 10 ιιΜ、20 nM LBH589 ; 1 μΜ、2 μΜ 5-氮雜胞芽或 用LBH589+5-氮雜胞苷之組合培育來自AML患者之原代白 血病母細胞。使用台盼藍排除法來對活細胞之數目進行計 數並什异各處理之死細胞百分比並製成表。 實例2 :在患有MDS或AML之成年患者中口服投與經 基_3·[4-【[[2-(2甲基-1H-吲哚-3-基乙基】_胺基】 甲基]苯基]_2Ε_2-丙烯醯胺及5-氮雜胞脊之j期、 開放標籤、多中心、劑量遞增研究 在劑量遞增期期間在兩臂中,將5-氮雜胞苷在一個 126215.doc -33- 200831075 週方案内以75毫克/米2SQ以一天一次的方案投與給下列患 者7天:患有MDS(RAEB或CMML)之患者,其係舊病復發 或5-氮雜胞苷療法難以治癒、且認為係標準療法之不合適 候選者之患者;或標準療法之後復發或標準療法難以治癒 之AML患者或之前由於年齡、預後差或併發醫學狀況而未 治療之患者及彼等認為係標準誘導療法之不合適候選者或 拒絕標準誘導療法者。根據兩個方案端視該臂投與N_羥 基-3-[4-[[[2-(2·曱基-1H_吲哚_3-基)·乙基]_胺基]甲基]苯 基]-2E-2-丙稀醯胺。 按照4-6週方案投與5胃氮雜胞苷。 臂1劑量遞增:臂1 : PM服用LBH589 15毫克(初始劑量 水平),po,MWF 1-3週,Q4-6週。AM服用5_氮雜胞苷75 宅克/米2 1-7天Q4-6週。 在第1、2及3週的週一、週三、週五口服投與15毫克N-羥基-3·[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯 基]-2Ε-2-丙烯醯胺。若毒性係可接受的,則根據具有過度 劑量對照之3-參數Bayesian邏輯回歸模型增加Ν-羥基-3-[4-[[[2·(2-甲基·1Η·σ弓丨tr朵-3-基)_乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺。對於臂1,將MTD劑量水平定義為使用該3-週 方案N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)_乙基]-胺基] 曱基]苯基]-2Ε-2-丙烯醯胺之較低劑量。將另外6個患者的 群組僅用3-週Ν-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1Η-。弓1哚-3-基)-乙 基]-胺基]曱基]苯基]-2Ε-2-丙烯醯胺DLT劑量水平治療2週 以評價毒性。 126215.doc -34- 200831075 臂2劑量遞增:在第2及3週的週一、週三、週五口服投 與15毫克N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺。若毒性可接受,則每群 組增加5-10毫克N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]_2E-2-丙烯醯胺。對於臂2,將MTD 劑量水平定義為使用該2-週方案N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-巧哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之較 低劑量。將另外6個患者的群組用一低於N-羥基-3·[4-[[[2-(2-甲基-1Η-吲哚-3-基)-乙基]•胺基]甲基]苯基]-2Ε-2-丙烯 醯胺MTD劑量水平之劑量水平治療3週以評價毒性。 臂1及2群組擴展:臂2 : LBH589 15毫克(初始劑量水 平),po,MWF 2-3週,Q4-6週。5-氮雜胞苷75毫克/米2 1-7天Q4-6週。 劑量擴展期始於各臂以MTD治療與劑量遞增期中相同之 患者群體並擴展至包括所有適於用5-氮雜胞苷治療之MDS 患者(該等患者之前由於年齡、預後差或併發醫學狀況而 未治療)及彼等認為為標準誘導療法之不合適候選者、或 拒絕標準誘導療法者。 各方案解決了組合2種具有重疊毒性(即,骨髓抑制作 用)之藥劑以及投與順序之問題。 劑量遞增Bayesian邏輯回歸。將具有過度劑量對照之 3-參數Bayesian邏輯回歸模型用於劑量遞增。該模型包括 描述各單一涉及藥劑之劑量-毒性曲線之斜坡及截距參 數、以及描述任何與更密集劑量方案(臂1}相關之額外毒性 126215.doc -35- 200831075 之額外參數。該分佈總結了各劑量組合歸入下列類別之可 能性: 1) 低服用劑量:DLT比率低於20% 2) 目標毒性:DLT比率在20%與<35%之間(不含) 3) 過度毒性:DLT比率在35%與<60%之間(不含) 4) 不可接受毒性:DLT比率為60%或更高。 ' 過度劑量對照要求當至少12個MTD-可估計患者達到該 臂之推薦劑量時停止各臂已經大於25%劑量遞增終點之任 ® 何LBH589A劑量。 【圖式簡單說明】 圖1圖示LBH589與5-氮雜胞苷組合誘導較各化合物作為 單獨藥劑時為高之p21含量及PARP裂解。 圖2圖示在U937 AML細胞系中由LBH589、5-氮雜胞苷 或LBH589 + 5-氮雜胞苷誘導之凋亡。
126215.doc -36-
Claims (1)
- 200831075 十、申請專利範圍: 1·-種組e’m冶療選自骨髓發育不良症候群_s) 或急性骨髓母細胞白血病(AML)之増殖性疾病,該組合 包括: (a)式(I)之 HDAC :1^為^1 ;鹵素;或直鏈CrC6烷基,尤其甲基、乙基或 正丙基,該等甲基、乙基及正丙基取代基未經取 代或經一或多個下文針對烷基取代基所述之取代 基取代; R2選自Η ; Ci-Cio烧基,較佳烧基,例如甲基、 乙基或-CH2CH2-OH; C4-C9環烧基;C4-C9雜環烧 _ 基,C4_C9雜環烧基烧基;環烧基烧基,例如環丙 基甲基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如节基; 雜芳基烷基,例如吡啶基甲基;_(CH2)nc(〇)R6 ; -(CH2)n0C(0)R6 ;胺基醯基; CH=C(Ri)-芳基-烧基-;及 _(CH2)nR7 ; R3與R4相同或不同且獨立為H; Ci-C6烷基·,醯基;或 酿基胺基,或 R3及R4連同其所結合的碳一起代表c=〇、c = S戍 C=NR8,或 126215.doc 200831075 I連同其所結合的氮一起且&連同其所結合的碳—起 可形成CcC9雜環烷基;雜芳基;多雜芳基7非— 族多雜環;或混合芳基與非芳基多雜環之環. 一”、9雊環烷 基;-基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如节 基;雜芳基烷基,例如吡啶基甲基;芳族多枣. 非芳族多環;混合芳基與非蒡基多環;、多:芳基’非芳族多雜環;及混合芳基與非芳基多雜 環; ” n、m、η2及相同或不同且獨立選自〇_6,當〜為 時,各碳原子可視情況且獨立經〜及/或^取代,· X及Y相同或不同且獨立選自H;鹵素;CA燒基,例 如 CH3 及 CF3 ; Ν02 ;(:⑴队;〇R9 ; SR9 ; CN ; 及 NRi〇Ri 1 ; R6選自Η ·’ Cl-C6烧基;c4_c9環燒基;c4_c9雜環烧 基;環烷基烷基,例如環丙基甲基;芳基;雜芳 基;芳基烷基,例如节基及2·苯基乙烯基;雜芳 基烷基,例如吡啶基甲基;〇Ri2; &NRi3Ri4; r7 選自 or15 ; sr15 NR12S02R6 ; S(0)R16 ; S02R17 ; NR13R14 ;及 R8選自 H ; OR15 ; NRl3Ri4 ; 燒基;C4_C9 環烧 基;CfC9雜環烷基;芳基;雜芳基;芳基烷基, 例如苄基,及雜芳基烷基,例如吡啶基甲基; R9選自CkCU烷基,例如Ch3&CF3 ; c(〇)·烷基,例如 126215.doc 200831075 C(0)CH3 ;及 C(〇)CF3 ; R10及Rn相同或不同且獨立選自H; Ci_C4烷基·,及 -C (0)-烧基; Rl2選自Η ; Cl_C6燒基;C4-C9環烧基;c4-c9雜環烷 基;C4-C·環燒基燒基;芳基;混合芳基及非芳 基多環;雜芳基;芳基燒基,例如节基;及雜芳 基烧基,例如呢σ定基曱基; Rn及Ru相同或不同且獨立選自H; Ci_C6烷基; 環烷基;CU-C9雜環烷基;芳基;雜芳基;芳基烷 基,例如苄基;雜芳基烷基,例如D比啶基甲基; 胺基醯基,或 13及心4連同其所結合之氮一起為C4_C9雜環烷基;雜 芳基;多雜芳基;非芳族多雜環;或混合芳基與 非芳基多雜環; R!5選自Η ; c「c6烷基;c4_c^f烷基;C4-C9雜環烷 基;芳基;雜芳基;芳基烷基;雜芳基烷基;及 (CH2)mZR12 ; Ru選自CVC6烧基;CrC9環烷基;c4-C9雜環烷基;芳 基;雜芳基;多雜芳基;芳基烷基;雜芳基烷 基;及(CH2)mZR12 ; Ru選自C「C6烧基;(:4-(:9環烷基;C4-C9雜環烷基;芳 基;芳族多環;雜芳基;芳基烷基;雜芳基烷 基;多雜芳基及NR13R14 ; m為選自〇-6之整數;且 126215.doc 200831075 z選自 ο ; NR13 ; s ;及 s(o), 或其醫藥上可接受之鹽,與 (b)抗代謝劑 之組合。 2 ·如請求項1之組合,其包括: (a) 式(I)化合物,與 (b) 抗代謝劑 之組合。3·如請求項1之組合,其中該羥基·3•[私[[[2_(2_ :基-1Η-Β·3·基)_乙基]_胺基]甲基]苯基]_2Ε2_丙烤酿 胺或其醫藥上可接受之鹽,其與(…抗代謝劑組合。 4· ^請求項1之組合,其中該抗代謝劑為5.氮雜胞芽。 5·二種如請求項i之式⑴化合物用於製備藥物之用途,該 樂物與抗代謝劑組合用於延緩選自刪或aml之增殖性 疾病之發展或用於治療該疾病。 一匕裝,其包含呈醫藥上可接受形式之式(I)化合物及 、用於與抗代谢劑組合治療選自MDS或AML之增殖性 疾病的說明書。 126215.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86838806P | 2006-12-04 | 2006-12-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200831075A true TW200831075A (en) | 2008-08-01 |
Family
ID=39272127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW096145961A TW200831075A (en) | 2006-12-04 | 2007-12-03 | Combination |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8093220B2 (zh) |
EP (1) | EP2099451B1 (zh) |
JP (3) | JP5784274B2 (zh) |
KR (1) | KR101475538B1 (zh) |
CN (1) | CN101553223A (zh) |
AR (1) | AR064072A1 (zh) |
AU (1) | AU2007328281B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0719746A2 (zh) |
CA (1) | CA2670741C (zh) |
CL (1) | CL2007003467A1 (zh) |
EC (1) | ECSP099483A (zh) |
ES (1) | ES2569477T3 (zh) |
GT (1) | GT200900148A (zh) |
HK (1) | HK1132462A1 (zh) |
IL (1) | IL198638A (zh) |
MA (1) | MA30982B1 (zh) |
MX (1) | MX2009005946A (zh) |
MY (1) | MY148893A (zh) |
NO (1) | NO20092473L (zh) |
PE (1) | PE20081303A1 (zh) |
PL (1) | PL2099451T3 (zh) |
RU (1) | RU2469717C2 (zh) |
TN (1) | TN2009000213A1 (zh) |
TW (1) | TW200831075A (zh) |
WO (1) | WO2008070011A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200903041B (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2009228778B2 (en) * | 2008-03-26 | 2012-04-19 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases B |
MX2011000719A (es) * | 2008-07-18 | 2011-03-01 | Novartis Ag | Uso de inhibidores de desacetilasa de histona (hdac) para el tratamiento de enfermedad de hodgkin. |
WO2010009285A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Use of hdac inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia and/or myelodysplastic syndrome |
US20110053925A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Hydroxamate-Based Inhibitors of Deacetylases |
SG185798A1 (en) * | 2010-06-07 | 2013-01-30 | Abraxis Bioscience Llc | Combination therapy methods for treating proliferative diseases |
US20130171141A1 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Combination of hdac inhibitors with thrombocytopenia drugs |
AU2014249050B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-10-05 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone dementhylase inhibitors |
US9757385B2 (en) | 2013-11-27 | 2017-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treating leukemia using pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds |
BR112017005510A2 (pt) | 2014-09-17 | 2018-08-14 | Celgene Quanticel Res Inc | inibidores da histona-desmetilase. |
CN107531660A (zh) | 2015-03-13 | 2018-01-02 | 福马治疗股份有限公司 | 作为HDAC8抑制剂的α‑肉桂酰胺化合物和组合物 |
US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20020354A1 (es) * | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
US6905669B2 (en) * | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
JP2006528952A (ja) * | 2003-05-21 | 2006-12-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と化学療法剤の組み合わせ |
-
2007
- 2007-11-30 US US12/516,656 patent/US8093220B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-30 PE PE2007001696A patent/PE20081303A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-30 MX MX2009005946A patent/MX2009005946A/es active IP Right Grant
- 2007-11-30 AR ARP070105351A patent/AR064072A1/es unknown
- 2007-11-30 EP EP07862420.2A patent/EP2099451B1/en active Active
- 2007-11-30 ES ES07862420.2T patent/ES2569477T3/es active Active
- 2007-11-30 RU RU2009125439/15A patent/RU2469717C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-30 KR KR1020097013917A patent/KR101475538B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-30 MY MYPI20091975A patent/MY148893A/en unknown
- 2007-11-30 PL PL07862420T patent/PL2099451T3/pl unknown
- 2007-11-30 CA CA2670741A patent/CA2670741C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-30 JP JP2009540242A patent/JP5784274B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-30 BR BRPI0719746-2A2A patent/BRPI0719746A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-30 CN CNA2007800429689A patent/CN101553223A/zh active Pending
- 2007-11-30 AU AU2007328281A patent/AU2007328281B2/en not_active Ceased
- 2007-11-30 WO PCT/US2007/024712 patent/WO2008070011A2/en active Application Filing
- 2007-12-03 CL CL200703467A patent/CL2007003467A1/es unknown
- 2007-12-03 TW TW096145961A patent/TW200831075A/zh unknown
-
2009
- 2009-05-04 ZA ZA200903041A patent/ZA200903041B/xx unknown
- 2009-05-07 IL IL198638A patent/IL198638A/en active IP Right Grant
- 2009-05-29 TN TNP2009000213A patent/TN2009000213A1/fr unknown
- 2009-06-03 GT GT200900148A patent/GT200900148A/es unknown
- 2009-06-10 MA MA31973A patent/MA30982B1/fr unknown
- 2009-06-30 NO NO20092473A patent/NO20092473L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-07-03 EC EC2009009483A patent/ECSP099483A/es unknown
-
2010
- 2010-01-08 HK HK10100144.3A patent/HK1132462A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-26 JP JP2013269307A patent/JP2014097992A/ja active Pending
-
2015
- 2015-07-21 JP JP2015144342A patent/JP2016006070A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW200831075A (en) | Combination | |
JP6342392B2 (ja) | 置換型ピラゾロン化合物及び使用方法 | |
JP5876435B2 (ja) | 骨髄腫の処置のためのhdac阻害剤の使用 | |
JP6768693B2 (ja) | グルタミナーゼ阻害剤を投与する方法 | |
US20070299122A1 (en) | Method of Treating Pathological Blushing | |
KR20160100975A (ko) | 제약 조합물 | |
MX2009000943A (es) | Inhibidores de undecaprenil pirofosfato sintasa. | |
EP3423443A1 (en) | Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors | |
TW200418837A (en) | Combination administration of an indolinone with a chemotherapeutic agent for cell proliferation disorders | |
AU2006280062A1 (en) | Method of use of deacetylase inhibitors | |
KR20240021884A (ko) | 암을 치료하기 위한 parp 억제제와 조합된 atr 억제제의 용도 | |
JP2024503892A (ja) | ピロロピリジン-アニリン化合物の結晶形 | |
TW200904412A (en) | Use of HDAC inhibitors for the treatment of bone destruction | |
MX2013005271A (es) | Terapia de combinacion con dexametasona. | |
TW200911231A (en) | Use of HDAC inhibitors for the treatment of melanoma | |
TW200908964A (en) | Use of HDAC inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers | |
WO2008002634A1 (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of lymphomas |