JP2016006070A - Ｈｄａｃ阻害剤と代謝拮抗剤の組み合わせ - Google Patents

Abstract

【課題】増殖性疾患、特に非固形腫瘍疾患の進行遅延又は処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用するための有機化合物の提供。【解決手段】(ａ)式（Ｉ）で表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＩ）又は薬学的に許容されるその塩、及び(ｂ)代謝拮抗剤を含む、一緒の、同時の、別々の又は連続使用のための、特に増殖性疾患、より具体的に骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に使用するための組み合せ医薬組成物。又、該組み合わせ医薬組成物での哺乳動物、特にヒトにおけるＭＤＳ又はＡＭＬの処置方法。更に該組み合わせ医薬組成物を含む商業用包装物又は製品。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は：
(ａ) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(ＨＤＡＩ)；および
(ｂ) 代謝拮抗剤、
を含む、一緒の、同時の、別々のまたは連続使用のための、特に増殖性疾患、より具体的
に骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)または急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置に使用するための、
組み合わせに関する。本発明はまた、そのような組み合わせを含む医薬組成物および、哺
乳動物、特にヒトにおける、ＭＤＳまたはＡＭＬのそのような組み合わせでの処置方法に
関する。本発明は、さらに、そのような組み合わせを含む商業用包装物または製品にも関
する。

発明の背景
ヒストンの可逆性アセチル化は、ＤＮＡに対する転写因子の可触性を変えることにより
作用する遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞では、ヒストンデアセチラ
ーゼ(ＨＤＡ)とヒストンアセチルトランスフェラーゼが一体となってヒストンのアセチル
化のレベルを制御して、バランスを維持する。ＨＤＡ阻害は過アセチル化ヒストンをもた
らし、それが種々の細胞応答をもたらす。ＨＤＡＩは、癌細胞に対するそれらの治療効果
について試験されている。ＨＤＡＩ研究分野における最近の発展は、非常に有効で且つ安
定であり、腫瘍の処置に適する活性化合物を提供している。

蓄積中の証拠は、ＨＤＡＩが、他の化学療法剤と組み合わせて使用されたとき、遙かに
有効であることを示唆する。効果および安全性の両方に、相乗および相加両方の作用があ
る。化学療法剤とＨＤＡＩの組合せの治療効果は、組み合わせ中の各成分のより低い安全
投与量範囲をもたらし得る。

発明の要約
本発明は、増殖性疾患、特に非固形腫瘍疾患の進行遅延または処置のために、代謝拮抗
剤と組み合わせて使用するための、有機化合物、特に、医薬組成物に関する。

我々は、本発明により、ある種のＨＤＡＩ、すなわち、ＨＤＡＣが、代謝拮抗剤と組み
合わせたとき、増殖性疾患、特にＭＤＳまたはＡＭＬの進行遅延または処置に有効である
ことを発見した。

ＬＢＨ５８９と５−ＡｚａＣの組み合わせが、単剤としての各薬剤よりもより高いｐ２１レベルおよびＰＡＲＰ開裂を誘発することを図説する。 Ｕ９３７ ＡＭＬ細胞株における、ＬＢＨ５８９、５−アザシチジンまたはＬＢＨ５８９＋５−アザシチジンのアポトーシス誘導を図説する。

発明の詳細な記載
従って、本発明は、処置を必要とする対象におけるＭＤＳまたはＡＭＬの進行遅延また
は処置方法を提供し、それは該対象に有効量の式(Ｉ)：

〔式中、
Ｒ_１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピ
ルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、または以
下にアルキル置換基について記載した１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ_２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エ
チルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば
、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベン
ジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)Ｒ_６；−
(ＣＨ_２)_ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ_６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ_１)−アリール−
アルキル−；および−(ＣＨ_２)_ｎＲ_７から選択され；
Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なり、独立して、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；アシル；また
はアシルアミノであるか、または
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ
＝ＮＲ_８であるか、または
Ｒ_２は、それが結合している窒素と一体となり、そしてＲ_３は、それが結合している炭素
と一体となり、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール
；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環を形成で
き；
Ｒ_５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘ
テロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリ
ールおよび非アリール混合多環；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；および
アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３は同一または異なり、独立して０−６から選択され、ｎ_１が１
−６であるとき、各炭素原子は、所望により、独立してＲ_３および／またはＲ_４で置換さ
れてよく；

ＸおよびＹは同一または異なり、独立してＨ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えばＣＨ_３
およびＣＦ_３；ＮＯ_２；Ｃ(Ｏ)Ｒ_１；ＯＲ_９；ＳＲ_９；ＣＮ；およびＮＲ_１０Ｒ_１１から
選択され；
Ｒ_６はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロア
リール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリ
ールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ_１２；およびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され
；
Ｒ_７はＯＲ_１５；ＳＲ_１５；Ｓ(Ｏ)Ｒ_１６；ＳＯ_２Ｒ_１７；ＮＲ_１３Ｒ_１４；およびＮＲ
_１２ＳＯ_２Ｒ_６から選択され；
Ｒ_８はＨ；ＯＲ_１５；ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル
；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例
えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され
；
Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、例えば、ＣＨ_３およびＣＦ_３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、
Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ_３から選択され；
Ｒ_１０およびＲ_１１は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；および−Ｃ
(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ_１２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールおよび非アリ
ール混合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロア
リールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
Ｒ_１３およびＲ_１４は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９
シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリー
ルアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ア
ミノアシルから選択されるか、または
Ｒ_１３およびＲ_１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシ
クロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；または
アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環であり；
Ｒ_１５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；お
よび(ＣＨ_２)_ｍＺＲ_１２から選択され；
Ｒ_１６はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアル
キル；アリール；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリ
ールアルキル；および(ＣＨ_２)_ｍＺＲ_１２から選択され；
Ｒ_１７はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアル
キル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールア
ルキル；ポリへテロアリールおよびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ_１３；Ｓ；およびＳ(Ｏ)から選択される。〕
のＨＤＡＣまたは薬学的に許容されるその塩と代謝拮抗剤の組み合わせを投与することを
含む。

適当であれば、“非置換”は置換基が存在しないまたは唯一の置換基が水素であること
を意味する。

ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロ
ロから選択される。

アルキル置換基は、特記されない限り、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを含む。
適当な直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を含む。特記されない限
り、アルキル置換基は非置換アルキル基および、１個以上の、不飽和、すなわち、１個以
上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合の存在；アシル；シクロアルキル；ハロ；オキシアルキル
；アルキルアミノ；アミノアルキル；アシルアミノ；およびＯＲ_１５、例えば、アルコキ
シを含む適当な置換基で置換されたアルキル基の両方を含む。アルキル基のための好まし
い置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびア
ミノアルキルを含む。

シクロアルキル置換基は、特記されない限り、Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。特記されない
限り、シクロアルキル置換基は、非置換シクロアルキル基および、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ_１５、
例えばアルコキシを含む１個以上の適当な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を
含む。シクロアルキル基のための好ましい置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オ
キシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。

アルキルおよびシクロアルキル置換基についての上記の考察は、他の置換基、例えば、
限定しないが、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等のアルキル部
分にも適用される。

ヘテロシクロアルキル置換基は、１−３個の窒素、硫黄、酸素から選択されるヘテロ原
子を含む、３−９脂肪族環、例えば４−７員脂肪族環を含む。適当なヘテロシクロアルキ
ル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリ
ジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジ
アザパン、１,４−オキサゼパンおよび１,４−オキサチアパンを含む。特記されない限り
、本環は非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；アリ
ール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル
、例えば、ピリジルメチル；ハロ；アミノ；アルキルアミノおよびＯＲ_１５、例えば、ア
ルコキシを含む、１個以上の適当な置換基で炭素原子を置換されている。特記されない限
り、窒素ヘテロ原子は、非置換であるか、またはＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；アリールアル
キル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル；
アミノアシル；アルキルスルホニル；およびアリールスルホニルで置換されている。

シクロアルキルアルキル置換基は、式−(ＣＨ_２)_ｎ５−シクロアルキル(式中、ｎ５は
１−６の数字である)の化合物を含む。適当なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロ
ペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等を含む。そのような置
換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはシクロアルキル部分を、アルキルお
よびシクロアルキルについて上記に挙げたものを含む、適当な置換基で置換されている。

アリール置換基は、非置換フェニルおよび、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；シクロアルキルアル
キル、例えば、シクロプロピルメチル；Ｏ(ＣＯ)アルキル；オキシアルキル；ハロ；ニト
ロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシ
アルキル；アルキルスルホニル；アミノスルホニル；アリールスルホニルおよびＯＲ_１５
、例えばアルコキシを含む、１個以上の適当な置換基で置換されたフェニルを含む。好ま
しい置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；シクロアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；
アルコキシ；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル
；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスル
ホニルおよびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフ
ェニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニ
ル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カ
ルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含
む。

芳香族性多環は、ナフチル、およびＣ_１−Ｃ_６アルキル；アルキルシクロアルキル、例
えば、シクロプロピルメチル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ
；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニ
ル；アリールスルホニル；アミノスルホニルおよびＯＲ_１５、例えばアルコキシを含む、
１個以上の適当な置換基で置換されたナフチルを含む。

ヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例え
ば、１−４個のヘテロ原子を含む、５−７員芳香環を含む。典型的ヘテロアリール置換基
は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン等を含む。特記されない限り、
ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキル、上記で同定し
たアルキル置換基、および他のヘテロアリール置換基を含む、１個以上の適当な置換基で
置換されている。窒素原子は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ_１３で置換されてお
り；特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスル
ホニルを含む。

アリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ_２)_ｎ５−アリール、−(ＣＨ_２)_ｎ５−１−(Ｃ
Ｈ−アリール)−(ＣＨ_２)_ｎ５−アリールまたは−(ＣＨ_２)_ｎ５−１ＣＨ(アリール)(アリ
ール)(式中、アリールおよびｎ５は上記で定義の通りである)の基を含む。このようなア
リールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル
−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５
,５−ジメチル−３−フェニルペンチル等を含む。アリールアルキル置換基は、非置換で
あるか、またはアルキル部分またはアリール部分もしくは両方をアルキルおよびアリール
置換基について上記の通り置換されている。

ヘテロアリールアルキル置換基は、式−(ＣＨ_２)_ｎ５−ヘテロアリール(式中、ヘテロ
アリールおよびｎ５は上記で定義の通りであり、架橋基がヘテロアリール部分の炭素また
は窒素を連結している)の基、例えば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリ
ルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は、非置
換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について上記の通り置換されて
いる。

アミノアシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲ_１３Ｒ_１４)−(ＣＨ_２)
_ｎ−Ｒ_５(式中、ｎ、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_５は上記で定義の通りである)の基を含む。
適当なアミノアシル置換基は、天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリ
プトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−またはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチリックアシ
ルおよび±−３−アミン(amin)−４−ヘキセノイルを含む。

非芳香族性多環置換基は、各環が４−９員であってよく、そして各環が０(zerio)、１
個またはそれ以上の二重および／または三重結合を含み得る、二環式および三環式縮合環
系を意味する。非芳香族性多環の適当な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒ
ドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ−[ｆ]−アズレンを含む。このような
置換基は、非置換であるか、またはシクロアルキル基について上記の通り置換されている
。

アリールおよび非アリール混合多環置換基は、各環が４−９員であってよく、そして少
なくとも１個の環が芳香族性である、二環式および三環式縮合環系を含む。アリールおよ
び非アリール混合多環の適当な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキ
シフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロ(hdyd
ro)アントラセンおよび９Ｈ−フルオレンを含む。このような置換基は、非置換であるか
、またはニトロでまたはシクロアルキル基について上記の通り置換されている。

ポリへテロアリール置換基は、各環が独立して５または６員であってよく、そして縮合
環系が芳香族性であるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例
えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む、二環式および三環式縮合環系を
含む。ポリへテロアリール環系の適当な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン
、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベン
ズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリン等を含む。特記されない限り、ポリ
へテロアリール置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキル、上記で同定し
たアルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２))_１−３Ｈの置換基
を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子は、非置換であるか、また
は、例えば、Ｒ_１３で置換されており、特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。

非芳香族性ポリへテロ環式置換基は、各環が、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上
のヘテロ原子、例えば、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、０個、１個ま
たはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含む４−９員であってよい、二環式および三
環式縮合環系を含む。非芳香族性ポリへテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペ
ルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニ
ル、２,８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ[３,２−ｂ]チ
オフェン、ペルヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒド
ロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランを含む。特記されない限り、非芳香族性ポリへ
テロ環式置換基は、非置換であるか、または炭素原子を、アルキルおよび上記で同定した
アルキル置換基を含む、１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は、非置換である
か、または、例えば、Ｒ_１３で置換され、特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。

アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環置換基は、各環が、Ｏ、ＮまたはＳから選
択される１個以上のヘテロ原子を含む４−９員であってよく、環の少なくとも１個が芳香
族性でなければならない、二環式および三環式縮合環系を含む。アリールおよび非アリー
ル混合ポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール、１,２,３,４−テトラヒ
ドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ
−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベン
ゾジアゼピン、１,５−ジヒドロ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,
２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５
−オンを含む。特記されない限り、アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環式置換基
は、非置換であるか、または炭素原子を、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記
で同定したアルキル置換基を含む、１個以上の適当な置換基で置換されている。窒素原子
は、非置換であるか、または、例えば、Ｒ_１３で置換されており；特に有用なＮ置換基は
、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。

アミノ置換基は、１級、２級および３級アミン類および塩形で、４級アミン類を含む。
アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミ
ノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、ア
ルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等を含む。

スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えば、メタン
スルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等を含む。

アシル置換基は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−ＯＣ(Ｏ)−Ｗ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ(Ｏ)
ＮＲ_１３Ｒ_１４(式中、ＷはＲ_１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである)の基を含む
。

アシルアミノ置換基は、式−Ｎ(Ｒ_１２)Ｃ(Ｏ)−Ｗ、−Ｎ(Ｒ_１２)Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｗおよ
び−Ｎ(Ｒ_１２)Ｃ(Ｏ)−ＮＨＯＨ(ここで、Ｒ_１２およびＷは上記で定義の通りである)の
置換基を含む。

Ｒ_２置換基ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ_１)−アリール−アルキル−は、式

の基である。

置換基の各々について以下のものが好ましい：
Ｒ_１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)Ｒ_６、アミノアシルおよび−(ＣＨ_２)_ｎＲ_７か
ら選択され；
Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なり、独立してＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され
るか、または
Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ
＝ＮＲ_８であり；
Ｒ_５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香
族性多環、非芳香族性多環、アリールおよび非アリール混合多環、ポリへテロアリール、
非芳香族性ポリへテロ環、およびアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環から選択さ
れ；
ｎ、ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３は同一または異なり、独立して０−６から選択され、ｎ_１が１
−６であるとき、各炭素原子は非置換であるか、または独立してＲ_３および／またはＲ_４
で置換されており；
ＸおよびＹは同一または異なり、独立してＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＣＦ_３、ＮＯ
_２、Ｃ(Ｏ)Ｒ_１、ＯＲ_９、ＳＲ_９、ＣＮおよびＮＲ_１０Ｒ_１１から選択され；
Ｒ_６はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、ＯＲ_１２およびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
Ｒ_７はＯＲ_１５、ＳＲ_１５、Ｓ(Ｏ)Ｒ_１６、ＳＯ_２Ｒ_１７、ＮＲ_１３Ｒ_１４およびＮＲ_１
２ＳＯ_２Ｒ_６から選択され；
Ｒ_８はＨ、ＯＲ_１５、ＮＲ_１３Ｒ_１４、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル
、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよ
びヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_４アルキルおよびＣ(Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ_１０およびＲ_１１は同一または異なり、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよび−Ｃ(
Ｏ)−アルキルから選択され；
Ｒ_１２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル
から選択され；
Ｒ_１３およびＲ_１４は同一または異なり、独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９
シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから選択され；
Ｒ_１５はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよ
び(ＣＨ_２)_ｍＺＲ_１２から選択され；
Ｒ_１６はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび(
ＣＨ_２)_ｍＺＲ_１２から選択され；
Ｒ_１７はＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮ
Ｒ_１３Ｒ_１４から選択され；
ｍは０−６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ、ＮＲ_１３、ＳおよびＳ(Ｏ)から選択される。

有用な式(Ｉ)の化合物は、ｎ_２およびｎ_３の一方が０であり、そして他方が１であるも
のを含む、Ｒ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ_３およびＲ_４の各々がＨであるもの、特にＲ_２がＨまたは−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであるものを含む。

ヒドロキサメート化合物の一つの適当な群は、式(Ｉａ)：

〔式中、
ｎ_４は０−３であり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)Ｒ_６、アミノアシルおよび−(ＣＨ_２)_ｎＲ_７か
ら選択され；そして
Ｒ_５はヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多
環；非芳香族性多環；アリールおよび非アリール混合多環；ポリへテロアリールまたは混
合アリール；および非アリールポリへテロ環である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

ヒドロキサメート化合物の他の一つの群は、式(Ｉａ)：

〔式中、
ｎ_４は０−３であり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)Ｒ_６、アミノアシルおよび−(ＣＨ_２)_ｎＲ_７か
ら選択され；
Ｒ_５はアリール；アリールアルキル；芳香族性多環；非芳香族性多環および混合アリール
；および非アリール多環、特にアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェ
ニル、ｐ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニル、およびｐ−
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メ
タ−またはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−またはパラ−クロロベンジル、オ
ルト−、メタ−またはパラ−モノ−、ジ−またはトリ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルベンジル
、例えばオルト−、メタ−またはパラ−メトキシベンジル、ｍ,ｐ−ジエトキシベンジル
、ｏ,ｍ,ｐ−トリ(trii)メトキシベンジルおよびオルト−、メタ−またはパラ−モノ−、
ジ−またはトリ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ,ｍ−ジエチルフ
ェニルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

他の興味深い群は、式(Ｉｂ)：

〔式中、
Ｒ_２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、
例えば、シクロプロピルメチル；(ＣＨ_２)_２−４ＯＲ_２１(ここで、Ｒ_２１はＨ、メチル
、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルである)から選択され；そして
Ｒ_５は非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３
−イル、または置換１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イ
ルまたはキノリン−３−イルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

ヒドロキサメート化合物の他の興味深い群は、式(Ｉｃ)：

〔式中、
Ｚ_１含有環は芳香族性または非芳香族性であり、その非芳香環は飽和または不飽和であり
、
Ｚ_１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ_２０であり；
Ｒ_１８はＨ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)；Ｃ_３−Ｃ_７シク
ロアルキル；アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ_３または４−ＣＦ_３で
置換されたフェニル；またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルま
たは２−、３−または４−ピリジルであり；
Ｒ_２０はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、例
えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、
ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル、例えば、アセチ
ル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エ
タンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり；
Ａ_１は独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；−ＯＲ_１９；ハロ；アルキルアミノ；アミノア
ルキル；ハロ；またはヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルである１個、２
個または３個の置換基であり；
Ｒ_１９は；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリ
ールアルキル、例えば、ピリジルメチルおよび−(ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ_３)(ＣＨ_２))_１
−３Ｈから選択されＨ；
Ｒ_２はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルキル、−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)Ｒ_６、アミノアシルおよび−(ＣＨ_２)_ｎＲ_７か
ら選択され；
ｖは０、１または２であり；
ｐは０−３であり；そして
ｑは１−５であり、そしてｒは０であるか、または
ｑは０であり、そしてｒは１−５である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

他の可変置換基は上記で定義の通りである。

特に有用な式(Ｉｃ)の化合物は、Ｒ_２がＨであるか、または−(ＣＨ_２)_ｐＣＨ_２ＯＨで
あり、ここで、ｐが１−３である化合物、特にＲ_１がＨである化合物；例えば、Ｒ_１がＨ
であり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒ
が０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物、特にＺ_１がＮ−Ｒ
_２０である化合物である。これらの化合物の中で、Ｒ_２は好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−
ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。

ヒドロキサメート化合物の他の興味深い群は、式(Ｉｄ)：

〔式中、
Ｚ_１はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ_２０であり；
Ｒ_１８はＨ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル(メチル、エチル、ｔ−ブチル)；Ｃ_３−Ｃ_７シク
ロアルキル；アリール、例えば、非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ_３または４−ＣＦ_３で
置換されたフェニル；またはヘテロアリールであり；
Ｒ_２０はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル、例
えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、
ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；アシル、例えば、アセチ
ル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えば、メタンスルホニル、エ
タンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルであり；
Ａ_１は独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＲ_１９またはハロである１個、２個または
３個の置換基であり；
Ｒ_１９はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘ
テロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
ｐは０−３であり；そして
ｑは１−５であり、そしてｒは０であるか、または
ｑは０であり、そしてｒは１−５である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

他の可変置換基は上記で定義の通りである。

特に有用な式(Ｉｄ)の化合物は、Ｒ_２がＨまたは−(ＣＨ_２)_ｐＣＨ_２ＯＨであり、ここ
で、ｐが１−３である化合物、特にＲ_１がＨである化合物；例えば、Ｒ_１がＨであり、そ
してＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒが０である
か、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。これらの化合物の中で
、Ｒ_２は好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは
１である。

本発明は、さらに、式(Ｉｅ)：

の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

可変置換基は上記で定義の通りである。

特に有用な式(Ｉｅ)の化合物は、Ｒ_１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_４
アルキル基、置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、非置換フェニル
、パラ位を置換されているフェニル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジル環である
化合物である。

有用な式(Ｉｅ)の化合物の他の群は、Ｒ_２がＨまたは−(ＣＨ_２)_ｐＣＨ_２ＯＨであり、
ここで、ｐが１−３であり、特にＲ_１がＨである化合物；例えば、Ｒ_１がＨであり、そし
てＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒが０であるか
、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物。これらの化合物の中で、Ｒ_２は
好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である
化合物である。これらの化合物の中で、ｐは好ましくは１であり、そしてＲ_３およびＲ_４
は好ましくはＨである。

有用な式(Ｉｅ)の化合物の他の群は、Ｒ_１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリ
フルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロ
メチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニル、または２−、３−または４−ピリジ
ルであり、ここで、２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−または４−ピリジ
ル置換基は非置換であるか、またはヘテロアリール環について上記の通り置換されており
；Ｒ_２がＨまたは−(ＣＨ_２)_ｐＣＨ_２ＯＨであり、ここで、ｐが１−３である化合物；特
にＲ_１がＨであり、そしてＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり
、そしてｒが０であるか、またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物である。
これらの化合物の中で、Ｒ_２は好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑと
ｒの合計は好ましくは１である。

Ｒ_２０がＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、特にＨである式(Ｉｅ)の化合物は、上記の式(
Ｉｅ)の化合物の各下位群の重要なメンバーである。

Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−
イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ
−３−[４−[[[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−
２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ
−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンア
ミドまたは薬学的に許容されるその塩は、重要な式(Ｉｅ)の化合物である。

具体的態様において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドはＨ
ＤＡＣ阻害剤である。

本発明は、さらに、式(Ｉｆ)：

の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。

可変置換基は上記で定義の通りである。

有用な式(Ｉｆ)の化合物は、Ｒ_２がＨまたは−(ＣＨ_２)_ｐＣＨ_２ＯＨであり、ここで、
ｐが１−３である化合物、特にＲ_１がＨである化合物；例えば、Ｒ_１がＨであり、そして
ＸおよびＹが各々Ｈであり、そしてここで、ｑが１−３であり、そしてｒが０であるか、
またはｑが０であり、そしてｒが１−３である化合物を含む。これらの化合物の中で、Ｒ
_２は好ましくはＨまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１で
ある。

Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(ベンゾフル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル
]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩は、重要な式(
Ｉｆ)の化合物である。

上記の化合物は、しばしば薬学的に許容される塩の形で使用される。薬学的に許容され
る塩は、適当であれば、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば、金属塩
、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩および
アミノ酸付加塩およびスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸塩、
硫酸塩およびリン酸塩；および有機酸付加塩、例えばアルキルスルホン酸塩、アリールス
ルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩を
含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム
塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩お
よび亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニ
ウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。ア
ミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩で
ある。スルホン酸塩は、メシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。

式(Ｉ)の範囲内に入るさらなるＨＤＡＩ化合物、およびそれらの合成は、ＷＯ０２／２
２５７７に開示されている。ＷＯ０２／２２５７７の範囲内の２個の好ましい化合物は、
式(II)：

のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル)｛２−(１Ｈ−インドール−３−
イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に
許容されるその塩、および式(III)：

のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチ
ル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容される
その塩である。

ここで使用する用語“代謝拮抗剤”は、ＤＮＡの合成を阻止または妨害し、細胞死をも
たらす化合物に関する。代謝拮抗剤の例は、６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダ
ラビン；フロクスウリジン(flexuridine)；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチト
レキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロラ
イド；チオグアニン；ヒドロキシウレア；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジン
およびデシタビン；エダトレキサート；およびペメトレキセドのような、しかしこれに限
定されない葉酸アンタゴニストを含み、これに限定されない。カペシタビンは、例えば、
商標名XELODAの下に、例えば市販の形で、投与できる；そしてゲムシタビンはGEMZARとし
て投与できる。

好ましい態様において、代謝拮抗剤は５−アザシチジンである。

さらに、本発明は、増殖性疾患の処置において代謝拮抗剤と組み合わせて使用するため
の医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロド
ラッグエステルの使用を提供する。

さらなる局面において、本発明は、増殖性疾患、特にＭＤＳまたはＡＭＬの処置のため
の、ＨＤＡＣ阻害剤と代謝拮抗剤の組み合わせの使用を提供する。

さらに別の局面において、本発明は、増殖性疾患、特にＭＤＳまたはＡＭＬの処置のた
めに、代謝拮抗剤と組み合わせて使用するための、活性成分としてのＨＤＡＣ阻害剤を提
供する。

なおさらに別の局面において、本発明は、ＨＤＡＣ阻害剤を、増殖性疾患、特にＭＤＳ
またはＡＭＬの処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用することに関する指示書と
共に含む、包装物を提供する。

ここで使用する用語“進行遅延”は、本組合せの、処置すべき増殖性疾患の初期相にあ
る患者への投与を意味する。

組み合わせは、ＨＤＡＣ阻害剤を代謝拮抗剤の別々の、同時のまたは連続的な投与なし
に投与したときには得られないであろう相乗効果が存在するように(ここで、代謝拮抗剤
の投与は、断続的、連続的または散発的であってよい)、またはＨＤＡＣ阻害剤の別々の
、同時のまたは連続的な投与なしの代謝拮抗剤の投与では得られないであろう効果が存在
するように(ここで、投与は、断続的、連続的または散発的であってよい)、一定量のＨＤ
ＡＣ阻害剤の投与を、一定量の代謝拮抗剤の投与と組み合わせることを意味する。

好ましくは、組み合わせは、一定量のＨＤＡＣ阻害剤の投与と一定量の代謝拮抗剤の投
与を下記の条件では存在しないであろう、相乗的抗増殖効果および／または殺クローン原
性細胞効果が存在するように投与することを意味する：
ａ) ＨＤＡＣを代謝拮抗剤の前もっての、同時のまたはその後の投与なく投与する。投
与は、断続的、連続的または散発的であってよい；
ｂ) 代謝拮抗剤をＨＤＡＣ阻害剤の前もっての、同時のまたはその後の投与なく投与す
る。投与は、断続的、連続的または散発的であってよい。

(ａ) 遊離形または薬学的に許容される塩で存在し得るＨＤＡＣ阻害剤および所望により
少なくとも１個の薬学的に許容される担体；および
(ｂ) 代謝拮抗剤
を含む組み合わせを、以後本発明の組み合わせと呼ぶ。

本発明の組み合わせにおいて、ＨＤＡＣ阻害剤および薬学的に許容される塩およびプロ
ドラッグ誘導体は、好ましくは、適切な治療的有効量の活性成分を、所望により投与に適
当な無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体と一緒にまたは混合して
含む、医薬製剤の形で使用する。

別の態様において、代謝拮抗剤を前処置として、すなわち本発明の組み合わせでの処置
を開始する前に投与する；代謝拮抗剤単独を、規定の時間患者に投与する。

ＨＤＡＣ医薬組成物は、例えば、経腸、例えば経口、直腸、エアロゾル吸入または経鼻
投与用組成物、非経腸、例えば静脈内または皮下投与用組成物、または(例えば、受動的
またはイオン泳動的(iontophoretic))経皮投与用組成物、または局所投与用組成物であっ
てよい。

好ましくは、ＨＤＡＣ医薬組成物は経口投与に適する。

本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも１個
の薬理活性組み合わせパートナーを単独でまたは、特に適当な経腸または非経腸適用に適
当な１個以上の薬学的に許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸
、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適当なものである。

新規医薬組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の
複数活性成分を含む。経腸または非経腸投与用組み合わせ治療用医薬製剤は、例えば、単
位投与形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐薬、およびさらにアンプルである
ものである。特記しない限り、これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、
造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造する。各投与形態の個々の投
与量に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数の投与単位の投
与により到達され得るため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識されよう。

経口投与形態のための組成物の製造に際し、例えば、粉末、カプセル剤および錠剤のよ
うな経口固体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、
着色剤；または担体、例えばデンプン、糖、微晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、平滑剤
、結合剤、崩壊剤等のような任意の通常の医薬媒体を用いてよく、固体経口製剤は、液体
製剤よりも好ましい。その投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経
口投与単位形態の代表であり、その場合、固体医薬担体を明らかに用いる。

特に、本発明の組み合わせの各組み合わせパートナーの治療的有効量を、同時に、また
は連続的に任意の順番で投与してよく、これらの成分を別々にまたは固定組み合わせ剤と
して投与してよい。例えば、本発明に従う増殖性疾患の進行遅延または処置方法は、併用
で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、ここに記載の量に対応する毎日
または毎週の量での：
(ｉ)第一組み合わせパートナーの投与；および
(ii)第二組み合わせパートナーの投与を含み、
ここで、組み合わせパートナーの投与は同時でも任意の順番で連続的でもよい。本発明の
組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療経過中の異なる時点で別々にまたは同
時に投与できる。さらに、用語投与はまた、インビボで本組み合わせパートナー自体に変
換するＨＤＡＣ阻害剤のプロドラッグの使用も包含する。本発明は、それ故に、同時また
は交互の処置の全てのこのようなレジメを包含すると理解すべきであり、用語“投与”は
それに従い解釈すべきである。

代謝拮抗剤およびＨＤＡＣ阻害剤の相互に関連した投与量は、好ましくは相乗的である
比率である。

温血動物がヒトであるならば、式(Ｉ)の化合物の投与量は好ましくは１日１００−１,
５００mg、例えば、２００−１,０００mg／日、例えば２００、４００、５００、６００
、８００、９００または１,０００mg／日の範囲の適当な量であり、１日１回または１２
回投与する。細胞死受容体リガンド適当な投与量および投与頻度は、処置する適応症の性
質および重症度、所望の応答、患者の状態等のような因子に依存する。

ＨＤＡＣ阻害剤の特定の投与形式および投与量は、患者の特性、特に年齢、体重、ライ
フスタイル、活動レベル等を考慮に入れて、担当医により選択され得る。

ＨＤＡＣ阻害剤の投与量は、種々の因子、例えば活性成分の有効性および作用時間、投
与形式、イオン化放射の有効性および作用時間および／または処置対象の性別、年齢、体
重および個々の状態のような種々の因子に依存し得る。

イオン化放射の量は、例えばイオン化放射の有効性および作用時間、投与形式、投与一
、ＨＤＡＣ阻害剤の有効性および作用時間および／または処置対象の性別、年齢、体重お
よび個々の状態に依存し得る。イオン化放射の投与量は、一般に放射吸収線量、時間およ
びフラクションの観点から規定され、担当医により注意深く規定されなければならない。

本発明の一つの好ましい態様において、本組み合わせは、代謝拮抗剤および上記式(III
)のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エ
チル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容される
その塩を含む。

本発明の他の好ましい態様において、本組み合わせは、５−アザシチジンおよび上記式
(III)のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)
−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容さ
れるその塩を含む。

さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物の処置方法であって、該動物に本発明
の組み合わせを、増殖性疾患に対して併用で治療的に有効であるような方法で投与するこ
とを含み、ここで、これらの組み合わせパートナーはまたその薬学的に許容される塩の形
でも存在できる、方法に関する。

さらに、本発明は、増殖性疾患の進行遅延または処置のための、および増殖性疾患の進
行遅延または処置用医薬の製造のための本発明の組み合わせの使用に関する。

以下の実施例は単に説明的であり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意
図しない：

実施例１：ＬＢＨ５８９と脱メチル化剤５−Ａｚａの組み合わせは、各剤単独よりも多く
のアポトーシスを誘発する
クロマチンレベルでの腫瘍サプレッサー遺伝子の沈黙は腫瘍形成の主要な特徴である。
ＬＢＨ５８９および５−アザシチジンは、両方ともクロマチン構造の調節を介して腫瘍サ
プレッサー遺伝子の発現を促進する化合物である。ＨＤＡＩであるＬＢＨ５８９は、ヒス
トンのアセチル化の増加を引き起こし、転写因子結合および活性に都合が良い弛緩クロマ
チン構造を導く。多くの腫瘍サプレッサー遺伝子はまたＣｐＧ島でのＤＮＡメチル化によ
り沈黙し、そして５−アザシチジンは、これらの遺伝子の再発現を導くＣｐＧ島脱メチル
化をもたらす。これらの主要な後成的機構の間のクロストークおよび相乗性を報告するい
くつかの試験があり、我々は、ＬＢＨ５８９と５−アザシチジンの組み合わせが、各化合
物単独よりも腫瘍細胞死を増強するはずであると仮説立てた。

材料、方法および結果
ＡＭＬ細胞株Ｕ９３７を単剤または組み合わせとしてＬＢＨ５８９または５−ａｚａと
インキュベートする。図１に見られる通り。５−ａｚａではなく、ＬＢＨ５８９はアルフ
ァ−チューブリンのアセチル化の増加を誘発し、各化合物は、細胞増殖阻害因子ｐ２１の
発現を誘発するが、両化合物の組み合わせが、各化合物単独より高レベルのｐ２１を誘発
する。さらに、各化合物がアポトーシス細胞死で測定して、ほんの僅かなＰＡＲＰ開裂し
か誘発しないのに対し、両化合物の組み合わせは相加を超えるＰＡＲＰ開裂を誘発する。
このように機構的に、ＬＢＨ５８９は、５−ａｚａと組み合わせたとき、各化合物単独と
比較して、成長抑制因子ｐ２１の発現を増強し、相乗的に多いアポトーシスを誘発する。

Ｕ９３７細胞を、２μM ５−ａｚａ、１０nM ＬＢＨ５８９または５−ａｚａ＋ＬＢ
Ｈ５８９の組み合わせで２４時間処理する。細胞を溶解し、タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅにより分離し、ウェスタン免疫ブロット法分析を、アセチル化チューブリン、ｐ２１、
ＰＡＲＰおよびβ−アクチン(ローディングのコントロール)に対する抗体で行う。

Ｕ９３７ ＡＭＬ細胞株および原発性ヒトＡＭＬ芽細胞におけるＬＢＨ５８９、５−ａｚ
ａまたはＬＢＨ５８９＋５−ａｚａによるアポトーシス誘導
ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａの組み合わせのＡＭＬにおける細胞死の誘発についてさらに
試験するために、ＡＭＬ患者からのＵ９３７ ＡＭＬ細胞株および新鮮な白血病芽細胞を
、組み合わせとしてまたは単剤としてこれら化合物とインキュベートする。細胞死を、An
nexin V(アポトーシスを指示)での細胞染色により、またはトリパンブルー排除により生
存細胞を計測することによりモニターする。図２に示す通り、ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａ
組み合わせで処置したＵ９３７細胞は、単剤で誘発されるよりも遙かに高いアポトーシス
(annexin V染色で測定して)を生じる。同様に、表１に示す通り、患者から単離した原発
性ヒトＡＭＬ芽細胞において、ＬＢＨ５８９＋５−ａｚａ組み合わせで、単剤よりも高い
割合の細胞死が誘発される。重要なことに、２化合物を組み合わせたとき、拮抗作用は観
察されない。

Ｕ９３７細胞を、１μM、２μM、５μM ５−ａｚａ、１０nM、２０nM ＬＢＨ５８９
またはＬＢＨ５８９および５−ａｚａの組み合わせと２４時間インキュベートする。Anne
xin V染色を行い、緑色に染色された(アポトーシス)細胞の割合を計算し、プロットする
。

ＡＭＬ患者から単離した原発性白血病芽細胞を１０nM、２０nM ＬＢＨ５８９、１μM
、２μM ５−ａｚａまたはＬＢＨ５８９＋５−ａｚａの組み合わせとインキュベートす
る。トリパンブルー排除を使用して、生存可能細胞の数を計数し、各処置の視細胞の割合
を計算し、表にする。

実施例２：ＭＤＳまたはＡＭＬの成人患者における５−Ａｚａと共に投与した経口Ｎ−ヒ
ドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−ア
ミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのフェーズＩ、オープンラベル、多
施設、用量漸増試験
両アームにおける用量漸増相中、５−Ａｚａを、５−Ａｚａ治療で再発したかまたはそ
れに難治性であり、標準治療に不適切であると見なされるＭＤＳ(ＲＡＥＢまたはＣＭＭ
Ｌ)患者に、または、標準治療後に再発したかまたはそれに難治性であるＡＭＬ患者、ま
たは年齢、予後不良、または付随する医学的状態のために以前は未処置のままであったＡ
ＭＬ患者、および標準導入治療の不適切な候補と見なされるＡＭＬ患者に、４−６週スケ
ジュールで７５mg／ｍ^２ ＳＱを１日１回７日間投与する。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[
[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]
−２Ｅ−２−プロペンアミドをアームにより２種のスケジュールで投与する。
５−Ａｚａを４−６週スケジュールで投与する。

アーム１用量漸増：アーム１：午後投与ＬＢＨ５８９ １５mg(開始投与レベル)、経口、
１−３週目月水金、Ｑ４−６週目。午前投与５−Ａｚａ ７５mg／ｍ^２、１−７日目 Ｑ
４−６週目。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチ
ル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、１週目、２週目、および
３週目の月曜日、水曜日、金曜日に１５mg経口投与する。毒性が許容されるならば、Ｎ−
ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−
アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、過量対照を伴う３パラメータ
ベイジアンロジスティック回帰モデルに従い増加させる。アーム１について、ＭＴＤ投与
レベルは、この３週間スケジュールを使用したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２
−プロペンアミドの低投与量で定義する。さらに６患者コホートを３週間Ｎ−ヒドロキシ
−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチ
ル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドＤＬＴ投与レベルを２週間のみ使用して、毒性
を評価する。

アーム２用量漸増：Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール
−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、２週
目および３週目の月曜日、水曜日、金曜日に１５mg経口投与する。毒性が許容されるなら
ば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エ
チル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドを、コホートあたり５−１
０mg増加する。アーム２について、ＭＴＤ投与レベルは、この２週間スケジュールを使用
したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エ
チル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの低投与量で定義する。さ
らに６患者コホートをＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドＭＴＤ
投与レベル未満の低用量で３週間処置して、毒性を評価する。

アーム１および２コホート拡大：アーム２：ＬＢＨ５８９１５mg(開始投与レベル)、ｐｏ
、２−３週目月水金、Ｑ４−６週目。５−Ａｚａ ７５mg／ｍ^２、１−７日目、Ｑ４−６
週目。
用量拡大相を、各アームについてＭＴＤで開始し、用量漸増相と同じ患者集団を処置し
、以前は年齢、予後不良、または付随する医学的状態のために未処置であったおよび標準
導入治療に不適切な候補であると見なされる、または標準導入治療を拒む５−Ａｚａでの
処置に適格な全ＭＤＳ患者を包含するように拡大する。

各スケジュールは、重複毒性(すなわち、骨髄抑制)および投与の順序の２剤組合せの問
題を扱う。

用量漸増 ベイジアンロジスティック回帰。過量対照を伴う３パラメータベイジアンロジ
スティック回帰モデルを用量漸増について使用する。このモデルは単剤として包含される
各薬剤の用量毒性曲線を示す傾斜および切片パラメータに加えて、より高用量(dose-dens
e)スケジュール(アーム１)に環系する何らかの付加的毒性を示すさらなるパラメータを含
む。分布は、各用量組み合わせが以下の範疇に入る確実性を要約する：
１) 用量不足：ＤＬＴ率２０％未満
２) 標的毒性：ＤＬＴ率２０％〜＜３５％(除く)
３) 過剰毒性：ＤＬＴ率３５％〜＜６０％(除く)
４) 許容されない毒性：６０％以上のＤＬＴ。

過量対照は、少なくとも１２名のＭＴＤと評価可能患者がそのアームについての推奨用
量に包含されているとき、各アームについて２５％を超える用量漸増がある何らかのＬＢ
Ｈ５８９Ａの投与量の終わりを指定する。

Claims (6)

1. 処置を必要とする対象における増殖性疾患から選択され骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)また
   は急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置方法であって：
   (ａ) 式(Ｉ)：
   

   

   〔式中、
   Ｒ_１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピ
   ルであり、このメチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は、非置換であるか、または以
   下にアルキル置換基について記載した１個以上の置換基で置換されており；
   Ｒ_２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エ
   チルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
   アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えば
   、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベン
   ジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；−(ＣＨ_２)_ｎＣ(Ｏ)Ｒ_６；−
   (ＣＨ_２)_ｎＯＣ(Ｏ)Ｒ_６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ_１)−アリール−
   アルキル−；および−(ＣＨ_２)_ｎＲ_７から選択され；
   Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なり、独立して、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；アシル；また
   はアシルアミノであるか、または
   Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ
   ＝ＮＲ_８であるか、または
   Ｒ_２は、それが結合している窒素と一体となり、およびＲ_３は、それが結合している炭素
   と一体となり、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール
   ；非芳香族性ポリへテロ環；またはアリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環を形成で
   き；
   Ｒ_５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
   ルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；ヘ
   テロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリ
   ールおよび非アリール混合多環；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；および
   アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環から選択され；
   ｎ、ｎ_１、ｎ_２およびｎ_３は同一または異なり、独立してから選択され０−６、ｎ_１が１
   −６であるとき、各炭素原子は、所望により、独立してＲ_３および／またはＲ_４で置換さ
   れてよく；
   ＸおよびＹは同一または異なり、独立してＨ；ハロ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えばＣＨ_３
   およびＣＦ_３；ＮＯ_２；Ｃ(Ｏ)Ｒ_１；ＯＲ_９；ＳＲ_９；ＣＮ；およびＮＲ_１０Ｒ_１１から
   選択され；
   Ｒ_６はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロア
   ルキル；シクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル；アリール；ヘテロア
   リール；アリールアルキル、例えば、ベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリ
   ールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ＯＲ_１２；およびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され
   ；
   Ｒ_７はＯＲ_１５；ＳＲ_１５；Ｓ(Ｏ)Ｒ_１６；ＳＯ_２Ｒ_１７；ＮＲ_１３Ｒ_１４；およびＮＲ
   _１２ＳＯ_２Ｒ_６から選択され；
   Ｒ_８はＨ；ＯＲ_１５；ＮＲ_１３Ｒ_１４；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル
   ；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例
   えば、ベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；
   Ｒ_９はＣ_１−Ｃ_４アルキル、例えば、ＣＨ_３およびＣＦ_３；Ｃ(Ｏ)−アルキル、例えば、
   Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３；およびＣ(Ｏ)ＣＦ_３から選択され；
   Ｒ_１０およびＲ_１１は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；および−Ｃ
   (Ｏ)−アルキルから選択され；
   Ｒ_１２はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
   アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールおよび非アリ
   ール混合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えば、ベンジル；およびヘテロア
   リールアルキル、例えば、ピリジルメチルから選択され；
   Ｒ_１３およびＲ_１４は同一または異なり、独立してＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９
   シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリー
   ルアルキル、例えば、ベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えば、ピリジルメチル；ア
   ミノアシルから選択されるか、または
   Ｒ_１３およびＲ_１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシ
   クロアルキル；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；非芳香族性ポリへテロ環；または
   アリールおよび非アリール混合ポリヘテロ環であり；
   Ｒ_１５はＨ；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロ
   アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；お
   よび(ＣＨ_２)_ｍＺＲ_１２から選択され；
   Ｒ_１６はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアル
   キル；アリール；ヘテロアリール；ポリへテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリ
   ールアルキル；および(ＣＨ_２)_ｍＺＲ_１２から選択され；
   Ｒ_１７はＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_４−Ｃ_９シクロアルキル；Ｃ_４−Ｃ_９ヘテロシクロアル
   キル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールア
   ルキル；ポリへテロアリールおよびＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され；
   ｍは０−６から選択される整数であり；そして
   ＺはＯ；ＮＲ_１３；Ｓ；およびＳ(Ｏ)から選択される。〕
   のＨＤＡＣまたは薬学的に許容されるその塩と、
   (ｂ) 代謝拮抗剤
   の組み合わせを投与することを含む、方法。
2. (ａ) 式(Ｉ)の化合物と、
   (ｂ) 代謝拮抗剤
   の組み合わせを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
3. ＨＤＡＣがＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−
   イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的
   に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
4. 代謝拮抗剤が５−アザシチジンである、請求項１に記載の方法。
5. ＭＤＳまたはＡＭＬから選択される増殖性疾患の進行遅延または処置のために、代謝拮
   抗剤と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合
   物の使用。
6. 薬学的に許容される形態の式(Ｉ)の化合物を、ＭＤＳまたはＡＭＬから選択される増殖
   性疾患の処置のために、代謝拮抗剤と組み合わせて使用することに関する指示書と共に含
   む、包装物。

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