KR101475538B1 - Ｈｄａｃ 억제제와 항대사물질의 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은,
(a) HDAI; 및
(b) 항-대사물질
을 포함하는, 동시에, 함께, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한, 특히 증식성 질환, 보다 구체적으로 MDS 또는 AML의 치료에 사용하기 위한 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물, 및 포유동물, 구체적으로 인간에 있어서 상기 조합물을 사용하여 MDS 또는 AML을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 상업용 제품에 관한 것이다.
히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAI), 항-대사물질, 골수형성이상 증후군 (MDS), 급성 골수모세포성 백혈병 (AML)
Description
본 발명은,
(a) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAI); 및
(b) 항-대사물질
을 포함하는, 동시에, 함께, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한, 특히 증식성 질환, 보다 구체적으로 골수형성이상 증후군 (MDS) 또는 급성 골수모세포성 백혈병 (AML)의 치료에 사용하기 위한 조합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물, 및 포유동물, 구체적으로 인간에 있어서 상기 조합물을 사용하여 MDS 또는 AML을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 상업용 제품에 관한 것이다.
히스톤의 가역적인 아세틸화는, 전사 인자가 DNA로 접근하는 것을 변경시킴으로써 작용하는 유전자 발현의 주요 조절인자이다. 정상 세포에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDA) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 함께, 히스톤의 아세틸화 수준이 균형을 유지하도록 제어한다. HDA를 억제하면, 과아세틸화된 히스톤이 축적되고, 그 결과 다양한 세포 반응이 유발된다. HDAI는 암 세포에 대한 치료 효과에 대해 연구되어 왔다. HDAI 연구 분야에서 최근의 발전은, 종양을 치료하는데 적합한, 효능이 매우 높고 안정한 활성 화합물을 제공해 왔다.
축적된 증거들은 HDAI를 다른 화학요법제와 조합하여 사용하는 경우에 보다 더 효과적임을 시사한다. 유효성과 안전성 둘 모두에 대하여 상승작용적 이점 및 상가작용적 이점이 모두 존재한다. 화학요법제와 HDAI와의 조합의 치료적 효과는 조합제에서 각 구성성분의 더 낮으면서 안전한 투여량 범위를 야기할 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 유기 화합물, 특히 증식성 질환, 특히 고형 종양 질환의 진행의 지연 또는 치료를 위해 항-대사물질과 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 특정한 HDAI, 즉 HDAC를 항-대사물질과 조합하여 사용하는 경우 증식성 질환, 특히 MDS 또는 AML의 진행의 지연 또는 치료에 효과적임을 발견하였다.
도 1은, 5-AzaC와 조합된 LBH589가 단일 제제로서의 각 화합물에 비해 더 높은 p21 수준 및 PARP 절단을 유도하였음을 도시한다.
도 2는, U937 AML 세포주에서의 LBH589, 5-아자시티딘 또는 LBH589+5-아자시티딘에 의한 아폽토시스(apoptosis)의 유도를 도시한다.
따라서, 본 발명은 MDS 또는 AML의 진행의 지연 또는 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 하기 화학식 I의 HDAC 또는 그의 제약상 허용되는 염을 항-대사물질과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MDS 또는 AML의 진행을 지연시키거나 치료하는 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6알킬 (특히, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이고;
R2는 H, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아실 또는 아실 아미노이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8를 나타내거나; 또는
R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고;
R5는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 및 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R9는 C1-C4알킬, 예를 들어 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH3, 및 C(O)CF3로부터 선택되고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고;
R15는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
적절하게, "치환되지 않은"은 치환기가 존재하지 않거나, 유일한 치환기가 수소인 것을 의미한다.
할로 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기로는 직쇄 및 분지쇄 C1-C6알킬이 포함 된다. 적합한 직쇄 및 분지쇄 C1-C6알킬 치환기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기는 치환되지 않은 알킬기와, 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결합이 존재함)를 비롯하여 하나 이상의 적합한 치환기 (아실, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 및 OR15, 예컨대 알콕시)에 의해 치환된 알킬기 둘 모두를 포함한다. 알킬기에 대해 바람직한 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
달리 특정하지 않는 한, 시클로알킬 치환기로는 C3-C9시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 시클로알킬 치환기는 치환되지 않은 시클로알킬기와, C1-C6알킬, 할로, 히드록시, 아미노알킬, 옥시알킬, 알킬아미노 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 시클로알킬기 둘 모두를 포함한다. 시클로알킬기에 대해 바람직한 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
알킬 및 시클로알킬 치환기에 대한 상기 논의는 또한, 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬술포닐 및 알킬 에스테르 치환기 등을 비롯한 다른 치환기의 알킬 부분에도 적용된다.
헤테로시클로알킬 치환기로는 질소, 황, 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤 테로원자를 함유하는 3- 내지 9-원 지방족 고리, 예컨대 4- 내지 7-원 지방족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로시클로알킬 치환기의 예로는 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 탄소 원자 상에서 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 할로, 아미노, 알킬 아미노 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 질소 헤테로원자는 H, C1-C4알킬, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실, 아미노아실, 알킬술포닐 및 아릴술포닐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
시클로알킬알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-시클로알킬 (여기서, n5는 1 내지 6의 수임)의 화합물이 포함된다. 적합한 알킬시클로알킬 치환기로는 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 등이 있다. 상기 치환기는 알킬 부분 또는 시클로알킬 부분에서, 알킬 및 시클로알킬에 대해 상기 나열된 것들을 비롯한 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
아릴 치환기로는 치환되지 않은 페닐, 및 C1-C6알킬, 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), O(CO)알킬, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 페닐이 포함된다. 바람직한 치환기로는 C1-C6알킬, 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 알콕시, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노술포닐이 있다. 적합한 아릴기의 예로는 C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 히드록시에틸페닐, 디메틸아미노페닐, 아미노프로필페닐, 카르브에톡시페닐, 메탄술포닐페닐 및 톨릴술포닐페닐이 있다.
방향족 폴리사이클로는 나프틸, 및 C1-C6알킬, 알킬시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 나프틸이 포함된다.
헤테로아릴 치환기로는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자)를 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 고리를 갖는 화합물이 포함된다. 전형적인 헤테로아릴 치환기로는 푸릴, 티에닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴, 피라진 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기 및 또다른 헤테로아릴 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-아릴, -(CH2)n5 -1-(CH-아릴)-(CH2)n5-아릴 또는 -(CH2)n5 -1-CH(아릴)(아릴) [여기서, 아릴 및 n5는 상기 정의된 바와 같음]의 기가 포함된다. 상기 아릴알킬 치환기로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 톨릴-3-프로필, 2-페닐프로필, 디페닐메틸, 2-디페닐에틸, 5,5-디메틸-3-페닐펜틸 등이 있다. 아릴알킬 치환기는 알킬 부분 또는 아릴 부분, 또는 둘 모두에서, 알킬 및 아릴 치환기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 및 n5는 상기 정의된 바와 같고, 가교기는 헤테로아릴 부분의 탄소 또는 질소에 연결됨)의 기가 포함되며, 그 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 이미다졸릴메틸, 퀴놀릴에틸, 및 피롤릴부틸이 있다. 헤테로아릴 치환기는 헤테로아릴 및 알킬 치환기에 대해 상기 논의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
아미노 아실 치환기로는 화학식 -C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5 (여기서, n, R13, R14 및 R5는 상기 기재된 바와 같음)의 기가 포함된다. 적합한 아미노아실 치환기로는 천연 및 비-천연 아미노산, 예를 들어 글리시닐, D-트립토파닐, L-리시닐, D- 또는 L-호모세리닐, 4-아미노부티르산 아실, ±-3-아민-4-헥세노일이 있다.
비-방향족 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 0개 또는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리사이클의 적합한 예로는 데칼린, 옥타히드로인덴, 퍼히드로벤조시클로헵텐, 퍼히드로벤조-[f]-아줄렌이 있다. 상기 치환기는 시클로알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 하나 이상의 고리가 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클의 적합한 예로는 메틸렌디옥시페닐, 비스-메틸렌디옥시페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 디벤조수베란, 디히드로안트라센, 9H-플루오렌이 있다. 상기 치환기는 니트로에 의해, 또는 시클로알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
폴리헤테로아릴 치환기로는, 각 고리가 독립적으로 5- 또는 6-원일 수 있으며, 융합 고리계가 방향족이도록 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 폴리헤테로아릴 고리계의 적합한 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리도피라진, 피롤로피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 벤즈인돌, 벤즈옥사졸, 피롤로퀴놀린 등이 있다. 달리 언급하 지 않는 한, 폴리헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기, 및 화학식 -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H의 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 함유할 수 있으며, 0개 또는 1개 이상의 C-C 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 헥시톨, 시스-퍼히드로-시클로헵타[b]피리디닐, 데카히드로-벤조[f][1,4]옥사제피닐, 2,8-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 헥사히드로-티에노[3,2-b]티오펜, 퍼히드로피롤로[3,2-b]피롤, 퍼히드로나프티리딘, 퍼히드로-1H-디시클로펜타[b,e]피란이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있 으며, 하나 이상의 고리가 반드시 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 2,3-디히드로인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 5,11-디히드로-10H-디벤즈[b,e][1,4]디아제핀, 5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀, 1,2-디히드로피롤로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀, 1,5-디히드로-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4-온, 1,2,3,4,6,11-헥사히드로-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 -N-OH, =N-OH, 알킬, 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아미노 치환기로는 1급, 2급 및 3급 아민, 및 염 형태의 4급 아민이 포함된다. 아미노 치환기의 예로는 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-아릴 아미노, 모노- 및 디-아릴알킬 아미노, 아릴-아릴알킬아미노, 알킬-아릴아미노, 알킬-아릴알킬아미노 등이 있다.
술포닐 치환기로는 알킬술포닐 및 아릴술포닐이 포함되며, 그 예로는 메탄 술포닐, 벤젠 술포닐, 토실 등이 있다.
아실 치환기로는 화학식 -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W 또는 -C(O)NR13R14 (여기서, W는 R16, H 또는 시클로알킬알킬임)의 기가 포함된다.
아실아미노 치환기로는 화학식 -N(R12)C(O)-W, -N(R12)C(O)-O-W 및 -N(R12)C(O)-NHOH (R12 및 W는 상기 정의된 바와 같음)의 치환기가 포함된다.
R2 치환기인 HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬-은 하기 화학식의 기이다.
각 치환기에 대해,
R1이 H, 할로 또는 직쇄 C1-C4알킬이고;
R2가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4가 동일하거나 상이하며, H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내고;
R5가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼 합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3이 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 치환되거나 치환되지 않고;
X 및 Y가 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7이 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8이 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R9가 C1-C4알킬 및 C(O)-알킬로부터 선택되고;
R10 및 R11이 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14가 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되고;
R15가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16이 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17이 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 NR13R14로부터 선택되고;
m이 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z가 O, NR13, S, S(O)으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
유용한 화학식 I의 화합물로는 n2 및 n3 중 하나가 0이고 다른 하나가 1인 화합물, 특히 R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것을 비롯하여, R1, X, Y, R3 및 R4가 각각 H인 화합물이 포함된다.
히드록사메이트 화합물의 한 적합한 부류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 식에서,
n4는 0 내지 3이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R5'은 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클이다.
히드록사메이트 화합물의 또다른 적합한 부류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
n4는 0 내지 3이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R5'은 아릴, 아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 특히 아릴, 예를 들어 p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-O-C1-C4알킬페닐, 예를 들어 p-메톡시페닐, 및 p-C1-C4알킬페닐, 및 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-플루오로벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-클로로벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-모노-, 디- 또는 트리-O-C1-C4알킬벤질, 예컨대 오르토-, 메타- 또는 파라-메톡시벤질, m,p-디에톡시벤질, o,m,p-트리메톡시벤질, 및 오르토-, 메타- 또는 파라-모노-, 디- 또는 트리-C1-C4알킬페닐, 예컨대 p-메틸, m,m-디에틸페닐이다.
관심의 대상이 되는 또다른 부류는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 식에서,
R2'은 H, C1-C6알킬, C4-C6 시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), (CH2)2-4OR21 (여기서, R21은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필임)로부터 선택되고;
R5"은 치환되지 않은 1H-인돌-3-일, 벤조푸란-3-일 또는 퀴놀린-3-일, 또는 치환된 1H-인돌-3-일, 예를 들어 5-플루오로-1H-인돌-3-일 또는 5-메톡시-1H-인돌-3-일, 벤조푸란-3-일 또는 퀴놀린-3-일이다.
관심의 대상이 되는 또다른 히드록사메이트 화합물의 부류는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 식에서,
Z1을 함유하는 고리는 방향족 또는 비-방향족이며, 상기 비-방향족 고리는 포화되거나 불포화되어 있고;
Z1은 O, S 또는 N-R20이고;
R18은 H, 할로, C1-C6알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C3-C7시클로알킬, 아릴 (예 컨대, 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH3 또는 4-CF3에 의해 치환된 페닐), 또는 헤테로아릴 (예컨대, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜)이고;
R20은 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬-C3-C9시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일) 또는 술포닐 (예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐)이고;
A1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -OR19, 할로, 알킬아미노, 아미노알킬, 할로 또는 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸)인 1, 2 또는 3개의 치환기이고;
R19는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸) 및 -(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
v는 0, 1 또는 2이고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 5이고, r은 0이거나; 또는
q는 0이고, r은 1 내지 5이며;
여타 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Ic의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물, 특히 Z1이 N-R20인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
관심의 대상이 되는 또다른 히드록사메이트 화합물의 부류는 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 식에서,
Z1은 O, S 또는 N-R20이고;
R18은 H, 할로, C1-C6알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C3-C7시클로알킬, 아릴 (예컨대, 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH3 또는 4-CF3에 의해 치환된 페닐) 또는 헤테로아릴이고;
R20은 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬-C3-C9시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 및 벤조일) 또는 술포닐 (예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐)이고;
A1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -OR19 또는 할로인 1, 2 또는 3개의 치환기이고;
R19는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 5이고, r은 0이거나; 또는
q는 0이고, r은 1 내지 5이며;
여타 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Id의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 에 관한 것이다.
상기 식에서, 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Ie의 화합물은 R18이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C4알킬기, 치환된 C1-C4알킬기, C3-C7시클로알킬기, 치환되지 않은 페닐, 파라-위치에서 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴 (예컨대, 피리딜) 고리인 화합물이다.
유용한 화학식 Ie의 화합물의 또다른 군은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다. 이들 화합물 중, p가 1인 것이 바람직하고, R3과 R4가 H인 것이 바람직하다.
유용한 화학식 Ie의 화합물의 또다른 군은 R18이 H, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (여기서, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 및 2-, 3- 또는 4-피리딜 치환기는 헤테로아릴 고리에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음)이고, R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
R20이 H 또는 C1-C6알킬 (특히, H)인 화학식 Ie의 화합물은 상기 기재된 화학식 Ie의 화합물의 하위 부류 각각의 중요한 구성원이다.
N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 중요한 화학식 Ie의 화합물이다.
특정한 실시양태에서는, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드가 HDAC 억제제이다.
추가로, 본 발명은 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서, 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
유용한 화학식 If의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
N-히드록시-3-[4-[[[2-(벤조푸르-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 중요한 화학식 If의 화합물이다.
상기 기재된 화합물은 대체로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용된다. 제약상 허용되는 염으로는, 적절한 경우에 제약상 허용되는 염기 부가염 및 산 부가염, 예를 들어 금속염, 예컨대 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염, 및 아미노산 부가염 및 술포네이트 염이 포함된다. 산 부가염으로는 무기산 부가염 (예컨대, 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트) 및 유기산 부가염 (예컨대, 알킬 술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트)이 포함된다. 금속염의 예로 알칼리 금속염 (예컨대, 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염), 알루미늄염 및 아연염이 있다. 암모늄염의 예로는 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이 있다. 유기 아민 부가염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이 있다. 아미노 산 부가염의 예로는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신과의 염이 있다. 술포네이트 염으로는 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 술폰산 염이 있다.
화학식 I의 범위 내의 추가의 HDAI 화합물 및 그의 합성 방법은 WO 02/22577에 개시되어 있다. WO 02/22577의 범위 내의 두 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 하기 화학식 III의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에서 사용된 용어 "항-대사물질"은 DNA의 합성을 억제하거나 방해하여 세포사를 초래하는 화합물을 가리킨다. 항-대사물질의 예로는 6-머캅토퓨린(mercaptopurine); 시타라빈(cytarabine); 플루다라빈(fludarabine); 플렉스우리딘(flexuridine); 플루오로우라실(fluorouracil); 카페시타빈(capecitabine); 랄티트렉시드(raltitrexed); 메토트렉세이트(methotrexate); 클라드리빈(cladribine); 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 히드로클로라이드; 티오구아닌(thioguanine); 히드록시우레아(hydroxyurea); DNA 탈메틸화제 (예컨대, 5-아자시티딘 및 데시타빈(decitabine)); 에다트렉세이트(edatrexate); 및 엽산 길항제 (예컨대, 페메트렉시드(pemetrexed) 등)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어 상표명 XELODA 하에 시판되는 형태로, 젬시타빈은 GEMZAR 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, 항-대사물질이 5-아자시티딘이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료에 있어서, 항-대사물질과 조합하여 사용하는 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 에스테르의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 MDS 또는 AML의 치료를 위한, 항-대사물질과 조합된 HDAC 억제제의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 MDS 또는 AML의 치료를 위해 항-대사물질과 조합하여 사용하기 위한 활성 성분으로서의 HDAC 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HDAC 억제제를 항-대사물질과의 조합 사용을 위한 지시서와 함께 포함하는, 증식성 질환, 특히 MDS 또는 AML의 치료를 위한 패키지를 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "진행의 지연"은 치료되는 증식성 질환의 초기 단계의 환자에게 조합물을 투여하는 것을 의미한다.
조합은, 항-대사물질을 개별, 동시 또는 순차적으로 투여하지 않고 HDAC 억제제가 투여되는 경우에는 얻어지지 않을 상승작용적 효과 (여기서, 항-대사물질의 투여는 지속적, 순차적 또는 간헐적 투여일 수 있음)가 나타나거나, 또는 HDAC 억제제를 개별, 동시 또는 순차적으로 투여하지 않고 항-대사물질이 투여되는 경우에는 얻어지지 않을 효과 (여기서, 투여는 지속적, 순차적 또는 간헐적 투여일 수 있음)가 나타나도록, 일정량의 항-대사물질의 투여와 조합하여 일정량의 HDAC 억제제를 투여하는 것을 지칭한다.
바람직하게는, 조합은
a) 항-대사물질을 사전에, 동시에 또는 후속적으로 투여하지 않고 HDAC를 투여한 경우 (여기서, 투여는 지속적, 순차적 또는 간헐적 투여일 수 있음);
b) HDAC 억제제를 사전에, 동시에 또는 후속적으로 투여하지 않고 항-대사물질을 투여한 경우 (여기서, 투여는 지속적, 순차적 또는 간헐적 투여일 수 있음)
에는 얻어지지 않을 상승작용적 항증식성 효과 및/또는 클론원성 세포 사멸 효과가 나타나도록 일정량의 항-대사물질의 투여와 조합하여 일정량의 HDAC 억제제를 투여하는 것을 지칭한다.
조합물은
(a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있는 HDAC 억제제, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체; 및
(b) 하기에 "본 발명의 조합물"로서 언급되는 항-대사물질
을 포함한다.
본 발명의 조합물에서, HDAC 억제제, 제약상 허용되는 염 및 전구약물 유도체는, 바람직하게는 적절한 치료 유효량의 활성 성분을 임의로 무기 또는 유기의 고체 또는 액체인, 투여에 적합한 제약상 허용되는 담체와 함께 또는 혼합하여 함유하는 제약 제제의 형태로 사용된다.
다른 실시양태에서, 항-대사물질은 사전-치료로서, 즉 본 발명의 조합물에 의한 치료가 시작되기 전에 제공되며, 항-대사물질 단독으로 정해진 기간 동안 환자에게 투여된다.
HDAC 제약 조성물은, 예를 들어 장관내 (예컨대, 경구, 직장) 투여, 에어로졸 흡입 또는 경비 투여를 위한 조성물, 비경구 (예컨대, 정맥내 또는 피하) 투여를 위한 조성물, 또는 경피 (예를 들어, 수동적 또는 이온삼투성) 투여를 위한 조 성물, 또는 국소 투여를 위한 조성물일 수 있다.
바람직하게는, HDAC 제약 조성물은 경구 투여에 적합하다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 1종 이상의 약리학상 활성인 조합 파트너 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (특히, 장관내 또는 비경구 투여에 적합함)와 조합하여 치료적 유효량을 포함하고, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에 대한 장관내 (예컨대, 경구 또는 직장) 투여 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
신규한 제약 조성물은, 예를 들어 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 장관내 또는 비경구 투여용 조합 치료를 위한 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제 및 앰플로도 존재한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로, 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없음을 인식할 것이다.
경구 투여 형태의 조성물을 제조하는 경우, 통상의 제약 매질 중 임의의 것, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제를 사용하거나; 또는 (액상 제제보다 고체 경구 제제가 바람직한 경우) 경구 고체 제제 (예컨대, 분말, 캡슐 및 정제)의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여시 용이성 때문에, 정 제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 제약 담체가 반드시 사용된다.
특히, 본 발명의 조합물의 조합 파트너 각각의 치료적 유효량은, 동시에 또는 순차적으로, 어떠한 순서로든 투여될 수 있고, 구성성분은 개별적으로 또는 고정된 조합물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 진행을 지연시키거나 치료하는 방법은
(i) 제1 조합 파트너의 투여; 및
(ii) 제2 조합 파트너의 투여
를 포함할 수 있으며, 여기서 조합 파트너는 동시에 또는 어떠한 순서로든 순차적으로, 공동 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 투여량으로 매일 또는 매주 투여될 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 치료 과정 동안에 상이한 시간에 개별적으로 투여되거나, 또는 동시에 투여될 수 있다. 더욱이, 용어 "투여하는"은 또한 생체내에서 조합 파트너 그 자체로 전환되는 HDAC 억제제의 전구-약물을 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 이와 같은 동시 또는 교대 치료의 모든 처방계획(regimen)을 포함하는 것으로 이해해야 하며, 용어 "투여하는"은 그에 따라 해석되어야 한다.
항-대사물질 및 HDAC 억제제의 서로에 대한 투여량은, 바람직하게는 상승작용적인 비율이다.
온혈 동물이 인간인 경우, 화학식 I의 화합물의 투여량은, 바람직하게는 1일 100 내지 1,500 mg, 예를 들어 1일 200 내지 1,000 mg의 범위의 적합한 투여량, 예컨대 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1,000 mg/일이며, 이는 1일 1회 또는 2회 투여량으로 투여된다. 사멸 수용체 리간드의 적합한 투여량 및 투여 빈도는 치료되는 적응증의 특성 및 중증도, 원하는 반응, 환자의 상태 등과 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
HDAC 억제제의 구체적인 투여 방식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 활동 정도 등을 고려하여 주치의가 선택할 수 있다.
HDAC 억제제의 투여량은 각종 인자, 예컨대 활성 성분의 유효성과 작용의 지속성, 투여 방식, 이온화 방사선의 유효성과 작용의 지속성 및/또는 치료되는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 개별 상태에 따라 달라질 수 있다.
이온화 방사선의 투여량은 각종 인자, 예컨대 이온화 방사선의 유효성과 작용의 지속성, 투여 방식, 투여 위치, HDAC 억제제의 유효성과 작용의 지속성 및/또는 치료되는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 개별 상태에 따라 달라질 수 있다. 이온화 방사선의 투여량은 대체로 방사선 흡수 용량, 시간 및 횟수(fraction)로 결정되며, 주치의가 주의 깊이 결정해야 한다.
본 발명의 바람직한 한 실시양태에서, 조합물은 항-대사물질, 및 상기 화학식 III의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 다른 실시양태에서, 조합물은 5-아자시티딘, 및 상기 화학식 III의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페 닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환에 대해 공동으로 치료상 유효하도록 본 발명의 조합물 (여기서, 조합 파트너는 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있음)을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료를 위한 본 발명의 조합물의 용도, 및 증식성 질환의 진행 지연용 또는 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
1:
LBH589
와
탈메틸화제
5-Aza와의
조합물은
각 제제 단독에 비해 종양 세포의
아폽토시스를
보다 더 유도함
염색질 수준에서 종양 억제 유전자의 침묵(silencing)은 종양발생의 주요 특징이다. LBH589 및 5-아자시티딘은 둘 모두 염색질 구조의 조정을 통해 종양 억제 유전자의 발현을 증진시키는 화합물이다. LBH589, 즉 HDAI는 히스톤의 아세틸화를 증가시켜, 전사 인자 결합 및 활성에 유리한 염색질 구조의 이완을 야기한다. 또한, 다수의 종양 억제 유전자는 CpG 섬에서 DNA 메틸화에 의해 침묵하는데, 5-아자시티딘은 CpG 섬의 탈메틸화를 일으켜 이들 유전자의 재-발현을 야기한다. 몇몇 연구들은 이러한 두 후생유전적(epigenetic) 기전 사이의 교차 및 상승작용을 보고 하였으며, 본 발명자들은 LBH589와 5-아자시티딘을 조합하는 것이 각 화합물 단독으로 유도되는 종양 세포 사멸을 증진시킬 것으로 가정하였다.
재료, 방법 및 결과
AML 세포주 U937을, 단일 제제로서의 LBH589 또는 5-aza, 또는 이들의 조합물과 함께 인큐베이션하였다. 도 1에 알 수 있는 바와 같이, LBH589는 알파-튜불린의 아세틸화 증가를 유도하였으나, 5-aza는 그렇지 않았으며, 각 화합물은 세포 증식 억제인자인 p21의 발현을 유도하였고, 두 화합물의 조합물은 각 화합물 단독에 비해 p21을 더 높은 수준으로 유도하였다. 또한, 각 화합물이 아폽토시스성 세포 사멸의 척도인 PARP 절단을 미미하게 유도한 반면, 두 화합물의 조합물은 초-상가작용적 PARP 절단을 유도하였다. 따라서, 구조적으로 LBH589가 5-aza와 조합되는 경우, 증식 억제인자 p21의 발현을 증진시키며, 각 화합물 단독에 비해 더 많은 아폽토시스를 상승작용적으로 유도한다.
U937 세포를 2 μM 5-Aza, 10 nM LBH589 또는 5-aza + LBH589의 조합물로 24시간 동안 처리하였다. 세포를 용해시키고, SDS-PAGE에 의해 단백질을 분리하고, 아세틸화 튜불린, p21, PARP 및 β-액틴 (로딩에 대한 대조군)에 대한 항체에 의해 웨스턴 면역블로팅(western immunoblotting) 분석을 실시하였다.
U937
AML
세포주 및 1차 인간
AML
모세포에서
LBH589
, 5-
aza
또는
LBH589
+5-aza에 의한
아폽토시스의
유도
LBH589 + 5-aza의 조합물이 AML에서 세포 사멸을 유도하는 것을 추가로 시험하기 위해, U937 AML 세포주 및 AML 환자에게서 채취한 신선한 백혈병 모세포를 상 기 화합물 (조합물로서 또는 단일 제제로서)과 함께 인큐베이션하였다. 아넥신(Annexin) V로 세포를 염색 (아폽토시스를 나타냄)하거나, 또는 트리판-블루 (trypan-blue) 배제에 의해 살아있는 세포를 계수함으로써 세포 사멸을 모니터링하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, LBH589 + 5-aza 조합물로 처리한 U937 세포는 단일 제제에 의해 유도된 것보다 훨씬 더 많은 아폽토시스를 유도하였다 (아넥신 V 염색으로 측정함). 또한, 표 1에 나타낸 바와 같이, 환자로부터 단리한 1차 인간 AML 모세포에서 단일 제제에 비해 LBH589 + 5-aza 조합물에 의해 더 높은 백분율의 세포 사멸이 유도되었다. 중요한 점으로, 두 화합물이 조합된 경우 길항작용이 관찰되지 않았다.
U937 세포를 1 μM, 2 μM, 5 μM의 5-aza, 10 nM, 20 nM의 LBH589 또는 LBH589와 5-aza의 조합물과 함께 24시간 동안 인큐베이션하였다. 아넥신 V 염색을 수행하고, 녹색으로 염색된 세포 (아폽토시스성)의 백분율을 계산하고, 도표를 작성하였다.
AML 환자로부터 단리한 1차 백혈병 모세포를 10 nM, 20 nM의 LBH589, 1 μM, 2 μM의 5-Aza 또는 LBH589 + 5-aza의 조합물과 함께 인큐베이션하였다. 트리판-블루 배제를 이용하여 생존 세포를 계수하고, 각 처리에 대하여 죽은 세포의 백분율을 계산하고, 표를 만들었다.
실시예
2:
성인
MDS
또는
AML
환자에게 5-
Aza
와 함께 투여된 경구용 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-
메틸
-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]
메틸
]
페닐
]-2E-2-
프로펜아
미드의 I 상, 공개-라벨, 다-기관, 투여량-증가 연구
두 분류의 투여량 증가 단계 동안, 5-Aza 요법에 대해 재발성 또는 불응성이며 표준 요법에 부적합한 후보자로 간주되는 MDS (RAEB 또는 CMML)를 앓는 환자, 또는 표준 요법 후에 재발하거나 표준 요법에 불응성인 AML 환자 또는 연령, 불량한 예후 또는 공존하는 의학적 질병으로 인해 이전에 치료되지 않았던 환자 및 표준 유도 요법에 부적합한 후보자로 간주되거나 표준 유도 요법을 거부한 환자에게 5-Aza를 1일 1회 75 mg/m2 SQ로 7일 동안, 4 내지 6주 스케쥴로 투여하였다. N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 분류에 따라 두가지 스케쥴로 투여하였다.
5-Aza를 4 내지 6주 스케쥴로 투여하였다.
분류 1 투여량-증가: 분류 1: PM 투여; LBH589 15 mg (시작 투여량 수준), po, 제1주 내지 제3주 월수금(MWF), 4 내지 6주 마다. AM 투여: 5-Aza 75 mg/m2 제1일 내지 제7일, 4 내지 6주 마다.
N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 제1주, 제2주 및 제3주의 월요일, 수요일, 금요일에 경구로 15 mg 투여하였다. 독성이 허용가능하면, 초과투여량 제어수단을 구비한 3-파라미터 베이시안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian logistic regression model)에 따라 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 증가시켰다. 분류 1에서는, 상기 3-주 스케쥴을 이용하여 MTD 투여량-수준을 낮은 투여량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드로 한정하였다. 추가로 6명의 환자 집단을, 독성을 평가하기 위해 2주 동안만, 상기 3-주 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 DLT 투여량-수준을 이용하여 처리하였다.
분류 2 투여량-증가: N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 제2주 및 제3주의 월요일, 수요일, 금요일에 경구로 15 mg 투여하였다. 독성이 허용가능하면, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드를 집단별로 5 내지 10 mg씩 증가시켰다. 분류 2에서는, 상기 2-주 스케쥴을 이용하여 MTD 투여량-수준을 낮은 투여량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드로 한정하였다. 추가로 6명의 환자 집단을, 독성을 평가하기 위해 3주 동안 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 MTD 투여량-수준 미만의 어느 투여량 수준을 이용하여 처리하였다.
분류 1 및 2 집단 확장: 분류 2: LBH589 15 mg (시작 투여량 수준), po, 제2주 내지 제3주 MWF, 4 내지 6주마다. 5-Aza 75 mg/m2 제1일 내지 제7일, 4 내지 6주 마다.
투여량 확장 단계는, 투여량-증가 단계와 동일한 환자 집단을 치료하기 위한 각 분류의 MTD에서 개시하였으며, 연령, 불량한 예후 또는 공존하는 의학적 질병으로 인해 이전에 치료되지 않았던 환자 및 표준 유도 요법에 부적합한 후보자로 간주되거나 표준 유도 요법을 거부한 환자인 5-Aza에 의한 치료에 적합한 모든 MDS 환자를 포함하도록 확장하였다.
각 스케쥴은 독성 (즉, 골수억제)이 중복되는 2가지 약물을 조합하는 문제 및 투여 순서에 초점을 맞추었다.
투여량 증가 베이시안 로지스틱 회귀. 초과투여량 제어수단을 구비한 3-파라미터 베이시안 로지스틱 회귀 모델을 투여량 증가에 대해 이용하였다. 이 모델은 각 제제 단독의 투여량-독성 곡선을 나타내는 기울기 및 절편 파라미터에 더하여, 더 많은 투여량-밀집 스케쥴 (분류 1)과 관련된 임의의 추가 독성을 나타내는 추가 파라미터를 포함한다. 분포는, 각 투여량 조합이 다음의 카테고리로 분류되는 확률을 간략하게 나타내었다:
1) 용량 감소 투여 (under dosing): DLT 비율 20％ 미만
2) 표적화 독성: DLT 비율 20％ 내지 35％ 미만
3) 과도한 독성: DLT 비율 35％ 내지 60％ 미만
4) 허용불가능한 독성: DLT 비율 60％ 이상.
초과투여량 제어수단은, 12명 이상의 MTD-평가가능 환자가 각 분류에 대한 권장 투여량으로 등록된 경우 각 분류에 대해 25％ 투여량 증가보다 더 많은 LBH589A의 임의 투여량은 폐지하도록 한다.
Claims (6)
- (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드인 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및(b) 5-아자시티딘 또는 데시타빈으로부터 선택되는 항-대사물질 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상승작용적 유효량으로 포함하는, 대상체에서의 골수형성이상 증후군(MDS) 또는 급성 골수모세포성 백혈병(AML)으로부터 선택된 증식성 질환을 치료하거나 그 진행을 지연시키기 위해 동시에, 함께, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제1항에 있어서, 항-대사물질이 데시타빈인 제약 조합물.
- 제1항에 있어서, 항-대사물질이 5-아자시티딘인 제약 조합물.
- (a) N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드인 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및(b) 5-아자시티딘인 항-대사물질 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서의 골수형성이상 증후군(MDS) 또는 급성 골수모세포성 백혈병(AML)으로부터 선택된 증식성 질환을 치료하거나 그 진행을 지연시키기 위해 동시에, 함께, 분리하여 또는 순차적으로 사용하기 위한 제약 조합물.
- (a) 제약상 허용되는 형태의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드인 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며,(b) 제약상 허용되는 형태의 5-아자시티딘 또는 데시타빈으로부터 선택되는 항-대사물질 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합 사용하여, MDS 또는 AML로부터 선택된 증식성 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
- 삭제
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