TW200812959A - Process for preparing fluorinated molecules - Google Patents
Process for preparing fluorinated molecules Download PDFInfo
- Publication number
- TW200812959A TW200812959A TW096120362A TW96120362A TW200812959A TW 200812959 A TW200812959 A TW 200812959A TW 096120362 A TW096120362 A TW 096120362A TW 96120362 A TW96120362 A TW 96120362A TW 200812959 A TW200812959 A TW 200812959A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- cycloalkyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C67/32—Decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
200812959 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製造氟化合物之化學方法之技術領域, 更特別地是製造含氟原子以作爲^ -位置上之取代基的羧 酸酯的方法者。 【先前技術】 已知:可以藉α -羥基酯類與硫醯氯之反應以得氯亞 硫酸酯,氯亞硫酸酯與氟化物源之反應以得氟亞硫酸酯及 隨後之熱分解及視需要伴同胺或吡啶之催化作用(DE 1122505)製造在α-位置上含有氟原子作爲取代基之酯類 。參見流程圖1 流程圖1
使用對掌性之非消旋α -羥基酯類使得此反應也可以 用在其他相同之反應中以製造呈對掌性之非消旋化合物的 標的產物(〜0-八-2006/037887,?11-人1-2876100)。在這些 方法中所需之α -羥基酯類的氯亞硫酸酯可以藉已知方法 來製造(例如 ΕΡ-Α-0056981,DE-A 卜 3102516)。 此製造方法之缺點是形成作爲廢氣之s 02及氯亞硫酸 酯分解成相關之α -氯化之酯類,此視爲副反應(例如DE- -4- 200812959 A-3 1 025 1 6,在該處被利用作爲主反應)。 因極類似之性質,氯化之酯類僅能困難地與標的產物 分離。 同樣地已知:也可以藉轉化α -羥基酯類成相關之磺 酸酯類,而後令磺酸酯類與氟化物源(例如氟化鉀)反應以 製造α -氟化之酯類(例如DE-A-4 1 3 1 242)。當使用對掌性 之非消旋型之反應物時,此反應可以對映選擇地被利用以 製造對掌性之非消旋之標的產物(參見流程圖2,其使用對 映體之α -氟化之酯的實例)。 流程圖2
由於離去基之分子量高,在該方法中變得需要管理相 當大的質量以在最後獲得相當輕之標的產物。由於此且由 於離去基的生物降解性不佳,故工業規模上會有問題。 DE-A-3 8 3 6 8 5 5揭示:藉著在氟化氫及吡啶之存在下 用亞硝酸鈉令胺基酸去胺化,可以獲得α -氟化之酯類。 再者,DE-A- 3 8 3 6 8 5 5描述使用HF與吡啶之混合物令環氧 化物開環之作用,其在氧化及酯化作用後同樣地得到^ _ 氟化之酯類。在此二方法中,所用之氟化氫及吡啶之量相 當高,此令其工業使用性複雜。另外,在製造對掌性之非 消旋產物情況中,去胺化作用僅導致無法令人滿意之對映 200812959 體過量(少於60%)。 另外,Tetrahedron Lett., 2002,43,4275 -4279 揭示: 氟甲酸院酯可以在氟化六丁基胍鑰(hexabutylguanidinium) 存在下熱分解成氟烷類(參見流程圖3),此反應大抵對映 選擇性地進行。所用之氟甲酸烷酯可以按照J. Or g. C hem. 1 95 6,21, 1 3 1 9- 1 320 或 Tetrahedron Lett.,2002,43, 4 2 75-4279,藉羥基烷類與氟溴光氣、氟氯光氣、二氟光 氣或氟化鉀+紫外光之反應來製備。 流程圖3
S,=4I 基 因爲α -氟化之酯類,特別是其對掌性之非消旋型者 ,構成生物活性化合物用之重要中間體,故欲發現一種令 氟化之酯類可以簡單方式來工業製造之製造途徑。 【發明內容】 本發明提供一種製造任意地呈光學活性型之式(IV)的 方法,
(IV) 200812959 其中 R1 是氫、(CrC^)-烷基、(C2-C24)-烯基、(C2-C24)-炔基 、(C3-C9)-環烷基、(CrCd-烷基-(c3-c9)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4 或-S02R4 之基團(其中η是0至12之整數)、或芳基、雜環基 、苯基-(C^D-烷基或雜環基-(CrCd-烷基,其中後 四個基團之每一者在環上未經取代或經一或多個選自 鹵素、烷基、(Ci-C^)-烷氧基、(Cl-Cl2)-鹵 火元基及(Ci-Ci2)_鹵院氧基之基團取代,且雜環基在每 一情況中是具有1至3個選自N、0及s之雜原子的 雜環基團, R2 是氫、(C^-Cn)-烷基、(C2-C24)-烯基、(c2-C24)-炔基 、(C3-C9)-環院基、(Ci-C6)·院基- (C3-C9)-環院基、或 式-C02R4、-(CHOnCC^R4、-COR4、-SOR4 或-S02R4 之基團(其中η是0至12之整數)、或任意經取代之 芳基、較佳是苯基,其是未經取代或經一或多個選自 鹵素、(以-(:12)-烷基、(C^C^)-烷氧基、(Cl-c12)_鹵 火兀基及(C1-C12) -鹵院氧基之基團取代, R3 是氫、(C^-Cm)-烷基、(C2-C24)-烯基、(c2-C24)-炔基 、(c3-c9)-環烷基、(CrCd-烷基-(c3-c9)-環烷基、芳 基、雜環基、苯基-(K6)-烷基或雜環基院 基,其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經__ 或多個選自鹵素、(Ci-Cn)·院基、(CVCn) -院氧基、 (C^-Ci2) -鹵烷基及(Ci-C!2) -鹵烷氧基之基團取代,且 200812959 雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及s 之雜原子的雜環基團, R4 是(Ci-Cn)-烷基、(C2-C24)-烯基、(C2-C24)-炔基、 (C3-C9)-環烷基、(C^Cd-烷基-(c3-c9)-環烷基、芳基 、雜環基、苯基-(Ci-C6) -院基或雜環基- -院基 ,其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經一或 多個選自鹵素、(CrCu)-烷基、(C^-Cu)-烷氧基、 (Ci-Ci2) -鹵丨元基及(Ci-C!2) -鹵院氧基之基團取代,且 雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及s 之雜原子的雜環基團, 該方法包含 (a)令式(I)化合物 r1^T〇r3 (I) 其中R1、R2及R3個別如式(IV)所定義,與二鹵基羰基化 口物或其等同物反應以得到式(Π)[變異型(a丨)]或(〗〗〗)[變 異型(a2)]化合物
(III) -8 - (II) 200812959 在式(II)及(III)中Rl、R2及R3個別如式(Iv)所定義,且χ 是選自Cl或Br之鹵原子, 及 (b) 若化合物(II)已在依變異型(al)之階段(a)中獲得,則 令化合物(II)與氟化劑反應以獲得所提及之式(III)化 合物, (c) 任意地在觸媒存在下,令階段(a)或(b)中所得之式 (III)化合物熱反應並伴同去羧基化作用而得到所提及 之式(IV)化合物。 在式(I)及所有下式中,烷基,包括在複合定義例如院 氧基、鹵院基及鹵垸氧基以及相關之不飽和及/或經取代 之基團中者,在碳主幹中可以是直鏈或分枝的。 “(C1-C4)院基”之表不法是具有1至4個碳原子之院基 之簡要標記,亦即涵蓋甲基、乙基、1-丙基、2 -丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基或特丁基。具有較大之特定碳 原子數的一般烷基,例如“(Q-C6)烷基”相關地也包括具有 較大之碳原子數的直鏈或分枝的烷基,亦即按照實例,亦 包括具有5及6個碳原子之院基。除非特別指明,否則較 佳者是較低碳主幹,例如具有1至6碳原子者,或在不飽 和基團之情況中具有2至6碳原子者,在烴基例如烷基、 烯基及炔基情況中,包括於組合的基團中。於組合定義例 如院氧基、鹵院基寺所包括之院基是例如甲基、乙基、 -9- 200812959 正-或異丙基、正-、異-、特-或2 -丁基、戊基類、己基類 例如正-己基、異-己基及1,3-二甲基丁基、庚基類例如正-庚基、1-甲基己基及1,4-二甲基戊基;烯基及炔基定義爲 與烷基相關之可能的不飽和基團;烯基是例如乙烯基、烯 丙基、1-甲基-2-丙嫌基、2 -甲基-2-丙嫌基、2_丁燃基、戊 烯基、2 -甲基戊烯基或己烯基、較佳是烯丙基、1-甲基丙_ 2 -傭-1-基、2 -甲基丙-2 -燦-1-基、丁 -2 -矯-1-基、丁 - 3-嫌_ 1-基、1-甲基丁 - 3-燦-1-基或1-甲基丁 - 2-矯-1-基。 烯基也特別包括具有一個以上雙鍵之直鏈或分枝的烴 基,例如1,3 -丁 一燃基及1,4 -丁二嫌基,以及具有一或多 個連續雙鍵之丙二嫌基或疊嫌基(cumulenyl),例如丙二燒 基(1,2-丙二烯基)、1,2-丁二烯基及1,2,3-戊三烯基。 炔基是例如炔丙基、丁 -2-炔-1-基、丁 -3-炔-1-基、1-甲基丁 - 3-炔-1-基。炔基也包括特別是具有一個以上三鍵 或具有一或多個三鍵及一或多個雙鍵之直鏈或分枝的烴基 ,例如1,3-丁三烯基或3-戊烯-1-炔-1-基。 次烷基,例如呈(C ! · C 1 〇 )次烷基型者,是經由雙鍵鍵 結的直鏈或分枝的烷基團,結合位置不固定。在分枝之烷 的情況中’當然僅在二個氫原子可被取代之位置才可能; 該基團是例如=CH2、=CH_CH3、=C(CH3)_CH3、=C(CH3)-c2h5 或=C(C2H5)-C2H5。 環烷基是較佳具有3至8個碳原子之飽和碳環系統, 例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在經取代之環院 基情況中’包括具有取代基之環系統,其中取代基(例如 -10- 200812959 次;t完基’例如次甲基)藉雙鍵鍵結至環烷基。在經取代之 環院基情況中也包括多環脂族系統,例如雙環[丨·〗· 〇] 丁 院-1-基、雙環[1·1·0] 丁烷-2_基、雙環[21〇]戊烷-基、 雙環[2·1·0]戊烷-2_基、雙環[21〇]戊烷-5·基、金剛烷-^ 基及金剛烷-2-基。 _素疋例如氟、氯、溴或蛾。鹵烷基、鹵烯基及鹵炔 基分W是,經相同或不同鹵原子(較佳選自氟、氯及溴,特 別是氟及氯)部分或完全取代之烷基、烯基及炔基,例如 單鹵烷、全鹵烷基、CF3、chf2、ch2f、cf3cf2、 CHdCHCl、CC13、CHC12、CH2CH2C1 ;鹵院氧基是例如 OCF3 、 OCHF2 、 〇CH2F 、 CF3CF2O 、 OCH2CF3 及 och2ch2ci ;同理適用於鹵烯基及其他經鹵素取代之基團 〇 芳基是單-、二-或多環芳族系統,例如苯基、萘基、 四氣奈基、印基、氫節基、并環戊二嫌基(pentalenyl)、莽 基及類似者,較佳是苯基。 雜環基或環(雜環基)可以是飽和、不飽和或雜芳族; 除非另有定義,否則彼較佳含有一或多個(特別是1、2或 3個)雜原子(較佳是N、Ο及S)於雜環中;彼較佳是具有3 至7個環原子之脂族雜環基或具有5或6個環原子之雜芳 族。雜環基團可以是例如雜芳族基團或環(雜芳基),例如 單-、二-或多環芳族系統,其中至少1環含有一或多個雜 原子。彼較佳是具有選自Ν、Ο及S之雜原子的雜芳族環 ,例如吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基;彼也較佳是具 -11 - 200812959 有2或3個雜原子之相關雜芳族環,例如嘧啶基、噠嗪基 、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑 基、吡唑基、咪唑基及***基。彼亦較佳是具有一個選自 N、0及S之雜原子之部分或完全氫化之雜環基,例如環 氧乙烷基、氧咀基(oxetanyl)、四氫呋喃基、噁烷基、吡 咯啉基、吡咯烷基或哌啶基。 彼也較佳是具有2個選自Ν、Ο及S之雜原子之部分 或完全氫化之雜環基,例如哌嗪基、二-四氫呋喃基、噁 唑啉基、異噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基及嗎啉基。 經取代之雜環基之可能的取代基包括以下所述之取代 基及另外的酮基。酮基團可能出現於呈不同氧化態之環的 雜原子中,例如在N及S之情況中。 雜環基之較佳實例是具有3至6個環原子之雜環基團 ,例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、環氧乙烷基、 2 -氧咀基、3 -氧咀基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基, 特別是環氧乙烷基、2 -氧咀基、3 -氧阻基、四氫呋喃基或 具有2或3個雜原子之雜環基團,例如嘧啶基、噠嗪基、 吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、 異噁唑基、吡唑基、***基、哌嗪基、二-四氫呋喃基、 噁唑啉基、異噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基或嗎啉基 〇 當一基本結構經選自所列基團或廣義基團之“ 一或多 個基團”所取代時,在個別情況中此同時包括被多個相同 及/或不同基團之取代。 -12- 200812959 經取代之基團’例如經取代之芳基、苯基、雜 雜芳基是例如衍生自未經取代之基本結構的經取代 其中取代基是例如一或多個,較佳是1、2或3個 下之基團:鹵素、烷氧基、烷硫基、羥基、胺基、 竣基、氰基、疊氮基、烷氧羰基、烷羰基、甲醯基 甲醯基、單-及二烷胺基羰基、經取代之胺基例如 、單-及一院胺基及院基亞硫醯基、院磺醯院基、 、it;硫院基、垸氧院基、任意經取代之單-及二院 基及經基院基;在“經取代之基團”例如經取代之 之中,除了所述之飽和烴基之外,取代基也包括相 飽和的脂族及芳族基團,例如任意經取代之儲基、 細氧基、快氧基、苯基、苯氧基等。 舉例提及之取代基(“第一取代程度,,)當含有烴 ’則可以任意地另外被取代(“第二取代程度”),例 第一取代程度中所定義之取代基之一所取代。相關 的取代基程度是可能的。”經取代之基團詞較佳 一或二取代基程度。 取代基程度之較佳取代基是例如: 在具有碳原子之情況中,較佳是那些具有丨至 原子,較佳是1至4個碳原子,特別是i或2個碳 。通常,較佳之取代基是那些選自鹵素例如氣及氯 烷基,較佳是甲基或乙基,(Ci-C4)_燒基,較 氟甲基,(G-C4)烷氧基,較佳是甲氧基或乙氧基 C4)鹵烷氧基,硝基及氰基。特佳者是取代基甲基 環基及 基團, 選自以 硝基、 、胺基 醯胺基 鹵烷基 胺基烷 烷基等 關之不 炔基、 部分時 如被如 之另外 包括僅 6個碳 原子者 ,(山, 佳是三 ,d-、甲氧 -13- 200812959 烷 較 任意經取代之苯基較佳是未經取代或經選自鹵素、 (Cl-C4)院基' (Cl_C4)燒氧基、(Ci_C4)南焼基 -⑺歯 二甲基苯基類、2-、3_及4·氯苯基、2_、3_及4_ 、2,4-、3,5-、2,5_、2,3_ 二氯苯基、鄰 _、間-及 氧基及硝基之相同或不同基團所單-或多取代之苯基’ 佳是最多經三取代之苯基,例如鄰…間-及對-甲苯基、 甲基苯基類、2-、3-及4·氯苯基、2_、3一_=氟_及_ 三氯苯基 對-甲氧基苯基 式(I)及下式也包栝所有之立體異構物及其混合物。式 (I)之此種化合物含有一或多個不對稱碳原子或雙鍵,其並 不在式(I)中被分開地指明。由其特定之三維形狀所定義之 可能的AL體異構物,例如對映體、非對映異構物、z _及E _ 異構物皆包含於式(I)中且當使用光學活性原料時可以在較 佳之對映選擇性程序中被選擇性地製造。 在R1、R2、R3及R4基團中烷基、烯基、炔基之較佳 鏈長度是Ci-C",更佳是Cl-C6,及特別是Ci-C4。 在R1、R2、R3及R4中環烷基之較佳之環尺寸是c3-C7 ’特別是C3-C6。 較佳地,Ri是氫、(Cl-C12)-烷基、(C2-C12) -烯基、 (c2-c12)-炔基、(C3-C6)-環烷基、(Cl_c4)-烷基-(C3-C6)_ 環 烷基、或式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、 -S〇2R4之基團(其中^是〇至12之整數)、或苯基、具有3 至6個環原子之雜環基、苯基- (Ci-C*) -烷基或雜環基 C 4)-烷基,其中後四個基團之每一者在環上未經取代或輕 -14- 200812959 一或多個選自鹵素、(Ci-Cd-烷基、(cvC4)_院氧基、(Cl-C4)-鹵烷基及(CrC4)-鹵烷氧基之基團取代,且雜環基在 每一情況中是具有i至3個選自N、〇及s之雜原子的雜 環基團。 特別地,R1是氫、(Cl-C6)-院基、基、〜 C6)-炔基、(C3.C6)·環垸基、環院基 、或式-C〇2R4、.(CH2)nC〇2R4、-C0R4、 s〇r4、_s〇2R7 基團(其中n是〇至12之整數)、或苯基。 極特別地’ R 1是氯、(C 1 - C 4 )-院墓。 較佳地’ R2是氫、(C1-C12) -燒基 楚(c2-c12)-烯基、 (C”C12)-炔基、(c3-C6)·環烷基、(Cl、c、^ 占 烷基-(c3-c6)·環 烷基、或式-C02R4、-(CH2)nC02R4、^ WR、-SOR4、 •S〇2R4之基團(其中n是〇至12之整 寸7工立,一 〜 疋戰)' 或任意經取 之芳基、較佳是苯基,其是未經取代球 ^韃一或多個選自_ 素、(Ci-C6)-烷基、(CrCd-烷氧基 、 (C1-C0)-鹵烷基及 CC^-C6) -鹵烷氧基之一或多個基團取代。 特別地,R2是氫、(CrC^)·烷基、f (ChC6)-烯基、(c2 c6)_ 炔基、(C3_C6)-環烷基、(Cl-C )-烷 一 杌綦-(CrC6)-環烷其 、或式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、 ^ 'SOR4、-S〇2R4 基團(其中n是0至l2之整數)、或苯基。 極特別地,R2是氫、(Ci-C4)-烷基。 較佳地,R3是(Κ12)-烷基、(c2.c 、μ 、2 ^ 1 2 )-烯基、 (c2-Cl2)-炔基、(C3-C6)_ 環院基、(C1_C小院基 _(C3_C。十 反基、苯基、雜環基、苯基-(CI-C4)_院基或雜環基_ " -15- 200812959 (Ci-Cd-烷基,其中後四個基團之每一者在環上未經取代 或經一或多個選自鹵素、(Ci-Cd-烷基、(Ci-Cd-烷氧基、 (CrC4)-鹵烷基及(CPC4)-鹵烷氧基之基團取代,且雜環基 在每一情況中是具有1至3個選自Ν、Ο及S之雜原子的 雜環基團。 特別地,R3 是(Ci-Cs)-烷基、(C2-C6)-烯基、(c2-C6)-炔基、(C 3 - C 6)-環烷基、(C i - C 4)-烷基-(C 3 - C 6 )-環烷基。 極特別地’ R是(c 1 - c 4)-垸基。 較佳地,R4是(Ci-u-院基、(c2-Ci2)-嫌基、(c2-C12)-炔基、(C3-C6)-環院基、(Ci-Cd-院基-(C3-C6)-環院基 、苯基、雜環基、苯基- (C!-C4) -烷基或雜環基_(Cl-C4) -院 基,其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經一或多 個選自鹵素、(CrCd-烷基、(CrCd-烷氧基、(Cl-c4)·鹵 烷基及(c i - C i)-鹵院氧基之基團取代,且雜環基在每一情 況中是具有1至3個選自N、0及s之雜原子的雜環基團 〇 特別地,R是氫、(Ci-cy-烷基、(C2_C小烯基、 (c2-c6)-炔基、(C3-C6)-環院基、(Ci_c小院基 _(C3_C6)_ 環 烷基。 極特別地,R4是(Ci-c4)-烷基。 較佳者亦是使用結合二或矣壬舌μ、、卡# @ 义夕種上述較佳特徵之化合物 的方法。 特佳是使用對映選擇性之階段加上光學活性化合物 (IV)之製備的方法。 、16- 200812959 在較佳具體表現中,氟化之酯類可被快速地製造且無 生態困難之二級成分。所用之作用劑因其較低之分子量會 導致小的質量流動。依本發明之方法因此對先前技藝構成 加成作用,因爲彼使^ -氟化之酯類可以從易於取得之^ -羥基酯類製造。從已知之方法不預期:特別是在製造對掌 性非消旋化合物的情況中,本發明之式(IV)化合物的製造 會有效率地且高產率及純度地完成。此亦是確實的,因已 知在氟化合物與氯及溴之間常有極大的反應性差異。 製造化合物(IV)之方法在一變異型中由(al) + (b) + (c)三 階段所構成(參見流程圖4),而在另一變異型中由(a2) + (c) 二階段構成(參見流程圖5)。 流程圖4
-17- 200812959 本發明也提供方法階段(b) + (c)之組合或方法(c),在此 情況中所用之化合物(II)或(III)則可藉其他途徑製造。 本發明也提供個別階段(a2)及(b),式(III)化合物及 (al)+(b)及(a2)+(b)之組合。 方法階段(a)、變異型(al)及(a2): 式(I)之羥基羧酸酯大抵是已知的且可以類似已知方法 地被製造(參見例如EP-A-0 1 6343 5及其中所引證之文獻) 〇 依照變異型(al),其轉化成式(II)之氯甲酸酯類 (X = C1)已部分地描述(亦參見EP-A-0 1 63 43 5)。式(II)之氯-或溴甲酸酯類可以藉著令化合物(I)與二鹵羰基化合物或其 等同物反應而製造,而二鹵素化合物或其等同物可以是例 如光氣(C1-CO-C1)、碳醯二溴(Br-CO-Br)、碳醯溴氯(C1-CO-Br)、二光氣、三光氣等。 一些式(II)化合物(特別是當X=氯時)也可自 DE-A-3 1 02 5 1 6得知且可以選擇性地藉以下所說明之方法製造。 氯甲酸酯類(III)及其依照變異型(a2)之製造是新穎的 。與變異型(al)相反地,於變異型(a2)中使用氟化之二鹵 素化合物或其等同物,例如碳醯二氟(F-CO-F)、碳醯氟氯 (F-C0-C1)、碳醯氟溴(F-CO-Br)等。 在其他情況中變異型(a2)可以在與變異型(al)類似之 已知處理條件下進行。 較佳是將式(I)之光學活性化合物轉化成式(II)或(III) -18- 200812959 之光學活性化合物的變異型(al)及(a2)之版本。方法階段 (a)因此可以對映選擇性地進行,這對藉整個方法製造光學 活性化合物(IV)是顯著且有利的。 方法階段(b): 本發明之式(II)之鹵甲酸酯類與氟化作用劑的反應通 常是在-1 5 °C至1 5 0 °C之間,較佳是在-1 0 °C至1 0 0 °C之間, 更佳是在〇 °C至5 0 °C之間的溫度下進行。 所用之氟化作用劑可以是慣用之氟化作用劑,較佳是 鹽型氟化合物,例如氟化氫(HF)或氟化氫與有機鹼(例如 有機胺之驗類)的混合物或鹽類,例如啦B定/氟化氫、三乙 胺/氟化氫或三丁胺/氟化氫。相關適合者是鹼金屬氟化物 ,例如氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、經有機基取代之銨-或 鱗氟化物,較佳是氟化四級銨或鳞,例如氟化四丁基錢或 氟化四苯基鐵。較佳是使用吡啶/氟化氫、三乙胺/氟化氫 、NaF 或 KF。 爲要製造式(III)之氟甲酸酯類化合物,於階段(b)中較 佳使用等莫耳量或過量之氟化作用劑。合適地,每莫耳式 (II)反應物通常使用1.0至10莫耳當量,較佳是1〇至6 莫耳當量之氟化作用劑,特別是超過化學計量之氯化作用 計。一莫耳當量據了解是指每莫耳作用劑轉移—莫耳氟原 子之一旲耳的氟化作用劑。相關地,一莫耳當量章指每莫 耳作用劑(例如鹼土金屬氟化物)轉移二莫耳氟原子之半莫 耳的氟化作用劑。 -19- 200812959 步驟(b)中之反應可以在具有或不具有溶劑之情況下進 行。反應中所用之溶劑較佳是惰性溶劑’例如院基化之芳 族、鹵化之芳族、鹵化之烷類、N,.二烷基化之醯胺類、 烷基化之吡咯烷酮類、醚類、腈類、吡啶類及環丁礪 (sulfolane)。特佳是氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷、 氯仿、環丁礪、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、乙睛、苯 腈及吡啶。極特佳是二氯甲烷、吡D定、環丁颯及二甲基乙 醯胺。 與本發明之其他方法類似地,方法階段(b)可在常壓下 合適地進行。然而,也可能在提高或減低之壓力下進行’ 較佳在〇 · 1巴至1 0巴間進行。任意地’在階段(b)中可能 添加觸媒,其特定地催化化合物(II)中鹵素X = C1或Br 者與氟之交換且同時較佳增加反應介質中氟陰離子之親核 反應性。適合之觸媒式例如冠狀(crown)醚類(例如18-[C]-6)、聚乙二醇二烷基醚、四級銨氟化物或四級鱗氟化物或 CsF。 方法階段(〇 = 本發明之式(ΠΙ)之氟甲酸酯類反應(去羧基化)成α -氟 化之酯類(IV)通常是在-15°C至200 °C,較佳是在60°C至 200°C,更佳是在90°C至180°C之溫度下進行。 去羧基化可以沒有另外之添加劑而進行或較佳在去羧 基化作用劑或觸媒存在下,任意地在氟化物源例如氟化鉀 或氟化氫(在此亦一同稱爲”觸媒”)之存在下進行。 -20- 200812959 去羧基化作用劑或觸媒可以是例如鹼金屬鹵化物(例 如KF、CsF或其混合物),芳族或雜芳族三級胺類及吡啶 類,例如N,N-二甲基胺基吡啶,或相轉移觸媒或其混合物 相轉移觸媒包括例如= (A)式(V)之四級_或銨化合物 R7 (V) R—M+-R8 X R5 其中 R5、R6、R7及R8個別獨立是CrCu烷基,在每一情況中 任意經取代之芳基或烷基)芳基,其中芳基定 義爲苯基或萘基,且該取代基是鹵素、烷基、 CKC4烷氧基、硝基或氰基, X·是一當量之親核性陰離子(例如Cl_、ΒΓ、Γ), M +是N或P, 或 (B)式(VI)之醯胺基錢鹽 (a1a2)n、+_n(a7a8) 一 (a3a4)n〆、n(a5a6) x (VI) -21 - 200812959 其中 A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7 及 A8 個別獨立是 C^-Cu 烷 基或C2-C12烯基、C4-C8環烷基、C6-C12芳基、C7_ C i 2芳烷基或 A1 A2、A3A4、A5A6及A7A8個別獨立地彼此直接或經由0 或Ν·Α9連接以得到3-至7-員環, Α9是C!-C4烷基, X·是親核性陰離子(例如Cl·、Br_、Γ),或 (C)式(VII)之化合物
其中 A1G及A11個別獨立是以下基團之一 /NR9r1〇 一c —p(nr13r14)3 \id11p〇2 r9、r1g、R11、R12、R13 及 R14 個別獨立是 Ci-Cio 烷基、 C2-C1()烯基、C6-C12芳基,或 成對之r9r1g、rHr12、r13r14獨立地直接藉氮原子彼此 連接,其在每一情況中連接成3_至5 —員的飽和或不 飽和之含一個氮原子及其餘爲碳原子之環’其中以卞 -22- 200812959 基團 /NR9R10 一 c: NR11R12 也可以是飽和或不飽和之4 -至8 -員之含二個氮原子及 其餘爲碳原子之環, X.是一當量之親核性陰離子(例如cr、Br_、Γ), 或 (D)式(VIII)之六烷基胍鑰鹽類
A16 其中 、a13、A14、A15、A16 及 A17 個別獨立是 Ci-Cu 烷基 、C2-C12 燦基、C4-C8 環院基、C6_Ci2 芳基、C7-C12 芳烷基,或 A12A13、A14A15及A16A17個獨立地彼此直接或經由〇 或N-A18連接成3-至7-員環, A18是C!-C4烷基, χ-是一當量之親核性陰離子。 -23- 200812959 較佳是使用N,N-二甲胺基嘧啶(DMAP)、CsF、四烷銨 鹽、四芳鐵鹽及六烷基胍鍚鹽;特佳是CsF、四烷銨氯化 戊及四烷銨溴化物。 所提及之化合物對精於此技藝者而言是已知的相轉移 觸媒。 任意地,可能添加另外的觸媒例如冠狀醚(例如18-[C]-6)或聚乙二醇二烷醚。 較佳是使用去羧基化作用劑或觸媒之階段(c)之對映選 擇性程序。作用劑及觸媒之區分僅在本文中最恰當之不同 的量方面上是可建議的;對二物質而言促進(催化)去羧基 化作用是普遍的。對映選擇性程序用之適合之羧基化作用 劑或觸媒是鹼金屬鹵化物,較佳是氟化物,例如KF、CsF 或氟化物之混合物,或芳族或雜芳族四級胺類,例如經 N-取代之胺基吡啶類,例如N,N_二甲胺基吡啶,或所提 及之相轉移觸媒或其混合物。 爲要製造式(IV)化合物,羧基化作用劑或羧基化觸媒 使用比例通常是每莫耳式(III)化合物0.00 5莫耳至6莫耳 之間,較佳是0.005莫耳至2莫耳之間,更佳是〇·〇1至2 莫耳之間。 可以使用或不使用溶劑以進行去羧基化反應。反應中 所用之溶劑較佳是選自鹵化芳族、鹵化烷類、Ν,Ν·二烷基 化之醯胺類、Ν-烷基化之吡咯烷酮類、醚類、吡啶類、酯 類、腈類及環丁礪之溶劑。特佳是氯苯、二氯苯、三氯苯 、環丁颯及二甲基乙醯胺。極特佳是氯苯、環丁颯、反應 -24- 200812959 產物本身及二甲基乙醯胺。 較佳是不使用溶劑之反應,在此情況中反應物及反應 產物本身作爲溶解劑或溶劑。依本發明之所有方法可以在 常壓下合適地進行。然而,可能在提高或減低之壓力下, 通常在0.1巴至10巴之間進行。 【實施方式】 在以下實例中,除非另有定義,否則定量數據(包括 百分比)是以重量計。 實例1至5 在每一情況中,1.0克之2S-[(氟羰基)氧基]丙酸甲酯 在表1中所紀錄之條件下轉化成2(R)-氟丙酸甲酯。所列 之溫度報告加熱介質之平均浴溫度。進行反應卻不蒸餾出 產物。轉化成標的產物之作用紀錄於表1中。 2(R)·氟丙酸甲酯亦由其NMR光譜所特徵化: NMR(400MHz, CD3CN) : δ =1.51(dd, 3Η, H-C3, ^ = 23.91^,/2 = 6.8Ηζ),3.73(s,3Η,酯的甲基),5.06(dq, 1H,48·3Ηζ,J2 = 6.9Hz)。 對映體過量是藉對掌性載體相上之氣相層析術測定。 -25- 200812959
編號 Cat. Cat. [eq] KF [eq.] T [°C] Cone. [%] 時間 [h] Sol. 轉化率 [%] ee1 2 [%] 1 DMAP 0.1 / 90 20 6 MCB 33 95 2 DMAP 0.1 / 90 / 6 / 48 88 3 DMAP 0.1 / 90 20 6 產物 83 95 4 CsF 0.1 / 160 20 6 DMAA 42 96 5 18[C]6 0.05 2 120 20 6 DMAA 63 73 -26- 1 ee =對映體過量 2 =在反應時間結束時對映體過量
Cat. =去羧基化觸媒
Cat[eq] =以反應物爲基準計單位是莫耳當量之觸媒的 量 T =反應溫度(加熱介質之平均溫度)
Cone. =反應開始時反應物濃度
Sol. =溶劑 轉化率 =以反應物爲基準計,反應之轉化率 DMAP =N,N-二甲胺基吡啶 MCB =單氯苯 DMAA =二甲基乙醯胺 1 8[C]6 =冠狀醚18-冠-6 實例6至10 在每一情況中,1 .〇克之消旋2-[(氟羰基)氧基]丙酸甲 酯在表2中所紀錄之條件下轉化成消旋2-氟丙酸甲酯。所 200812959 列之溫度報告加熱介質之平均浴溫度。進行反應卻不蒸飽 出產物。轉化成標的產物之作用紀錄於表2中。2(R)-氟丙 酸甲酯亦由其NMR光譜所特徵化: lU NMR(400MHz, CD3CN) : δ =1.51(dd, 3Η, H-C3, ΑϋΗζ), 3.73(s,3Η,酯的甲基),5.06(dq, 1H,48.3Hz,AWJHz)。 表2 編號 Cat. [eq] KF [eq.] T [°C] Cone. [%] 時間 [h] Sol. 轉化率 6 HBGCI 0.1 / 90 40 6 DMAA 83 7 HBGCI 0.1 / rfx. 40 6 THF 83 8 Bu4NBr 0.1 / 90 20 6 DMAA 91 9 Bu4NBr 0.1 / 90 20 6 xylene 91 10 Bu4NCI 0.1 / 90 20 6 MCB 83 表2之簡寫:參照表1之簡寫 表2之另外的簡寫: HBGCI =氯化六丁基胍鎗
Bu4NBr =溴化四丁基銨
Bu4NC1 =氯化四丁基銨 THF =四氫呋喃 實例11 4 · 7克吡啶在起初傾於1 0毫升二氯甲烷中且在室溫下 與1·9克吡啶-HF錯合物(μ = 99·1 1克/莫耳)摻混。1〇克2- -27- 200812959 [(氯羰基)氧基]丙酸甲酯(ee.9 9%)逐滴添加至此混合物且 所得之反應混合物在室溫下攪拌過夜。隨後此混合物添加 至半濃縮之氫氯酸,有機相被除去且水相用二氯甲烷再萃 取。結合之有機相被乾燥(Na2S04)且濃縮。此提供7.8克 之含量爲89 %之2-[(氟羰基)氧基]丙酸甲酯(產率:77%, ee: 99%)。對映體過量之分析藉對掌性GC來進行。 ln NMR(400MHz5 CDsCN) : δ =1 .55(dd5 3H5 H-C3, ^ = 7.11^,/2=1.61^),3.76(3,311,酯的甲基),5.12(dq,1H, JHJHz,J2=1.1Hz) 〇 實例12 11.2克之2’S-[(氯羰基)氧基]丙酸2-RS-乙基己酯在 室溫下逐滴添加至3.7克氟化甲及0.56克冠狀醚 18-冠-6 於25克二氯甲烷之混合物。攪拌過夜後,獲得9.2克 2’S-[(氟羰基)氧基]丙酸2-RS-乙基己酯,含量82%(理論 產率:7 2 %)。 13C NMR(151MHz,CD3CN) : ά = 1 1 · 2 (C H 3 C Η 2 -),1 4 · 3 (C 6), 1 6.9(C3f)? 23.6(C5), 24.3, 2 4.4 ( C H 3 C H 2 -) 9 29.5 (C4), 3 0.9(C3), 3 9.5(C2), 68.7(C1), 76.2(C2,), 145.5(COF, J=1.9Hz), 169.9(C1’)。 -28-
Claims (1)
- 200812959 十、申請專利範圍 l 一種製造任意地呈光學活性型之式(IV)化合物之方 法, 4xor3 〇v) 其中 Rl 是氫、(ci-c24)-烷基、(C2-C24)_烯基、(c2-c24)_炔基 、(C 3 - c 9 )-環院基、(C 1 - C 6 ) _ 院基-(c 3 - C 9 )-環垸基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、_s〇R4 或-S〇2R4 之基團(其中η是0至12之整數)、或芳基、雜環基 、本基-(Ci-C6) -院基或雜環基院基,其中後 四個基團之每一者在環上未經取代或經一或多個選自 鹵素、(Ci-C^)-烷基、(Ci-C^) -烷氧基、(Ci_Ci2)__ 院基及(Ci-Ci2) -鹵院氧基之基團取代,且雜環基在每 一情況中是具有1至3個選自N、〇及s之雜原子的 雜環基團, R2 是氫、(Ci-Cn)-烷基、(c2-c24)·烯基、(C2-C24)•炔基 、(c3-c9)·環烷基、(CrCd-烷基-(c3_c9)_環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-C0R4、_S()r4、_s〇2r4 之基團(其中n是0至12之整數)、或任意經取代之 芳基、較佳是苯基,其是未經取代或經一或多個選自 鹵素、(Κ12)·院基、(Ci-C")、烷氧基、-鹵 -29- 200812959 烷基及(Ci-C^)-鹵烷氧基之基團取代, R3 是氫、(C^-Ch)-烷基、(C2-C24)-烯基、(C2-C24)_快基 、(c3-c9)-環烷基、(Ci-Cd-烷基-(c3-c9)-環烷基、或 芳基、雜環基、苯基- (Ci-C6) -垸基或雑環基- (c, r 1 · L 6)- 烷基,其中後四個基團之每一者在環上未經取仵4 一或多個選自鹵素、(Ci-Ci2)-烷基、(Ci-C]^)·院氣基 、(Ci-C!2) -鹵院基及(Ci-Ci2) -鹵院氧基之基團取代 且雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、 S之雜原子的雜環基團, R4 是烷基、(c2-c24)-烯基、(C2-C24)_炔基、 (C3-C9)-環院基、(Ci-C6)-院基- (C3-C9)-環院基、劳 、雜環基、苯基-(Ci-Cd-烷基或雜環基 ,其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經〜 多個選自鹵素、(Ci-Ci2)-院基、(Ci-Ci2) -院氧基、 (Ci-Ci2)-鹵烷基及(Ci-C^)-鹵烷氧基之基團取代,且 雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及s 之雜原子的雜環基團, 該方法包含 (a)令式(I)化合物 OH ★Μ ⑴ -30- 200812959 其中R1、R2及R 個別如式(IV)所定義,與二鹵基羰基化 合物或其等同物反應以得到式(II)[變異型(a υ]或(ΠΙ)[變 異型(a2)]化合物在式(II)及(III)中R1、R2及R3個別如式(IV)所定義,且X 是選自C1或Br之鹵原子, 及 (b)若化合物(11)已在依變異型(a 1 )之階段(a)中獲得,則 令化合物(II)與氟化劑反應以獲得所提及之式(III)化 (c)任意地在觸媒存在下,令階段(a)或(b)中所得之式 (III)化合物熱反應並伴同去羧基化作用而得到所提及 之式(IV)化合物。 2.如申請專利範圍第1項之方法,其中在式(IV)中 R1 是氫、烷基、(c2-c12)-烯基、(c2-c12)-炔基 、(C3-C6)·環烷基、(Ci-Cd-烷基-(c3-c6)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團(其中η是0至12之整數)、或苯基、具有3 至6個環原子之雜環基、苯基烷基或雜環 -31 - 200812959 基-(Ci-C4)-烷基,其中後四個基團之每一者在環上未 經取代或經一或多個選自鹵素、(Ci_c4)_烷基、(Ci-C4)_烷氧基、(Ci-C4)-鹵烷基及(c^c#)-鹵烷氧基之基 團取代,且雜環基在每一情況中是具有1至3個選自 N、0及s之雜原子的雜環基團, R 是氫、(Ci-Ci2)-院基、(C2-C12)_燦基、(c2-C12)·炔基 、(c3-c6)-環烷基、((^-(:4)-烷基-(C3_C6)-環烷基、或 式 _C02R4、_(CH2)nC02R4、-COR4、_S0R4、_s〇2r4 之基團(其中n是0至12之整數)、或任意經取代之 芳基、較佳是苯基,其是未經取代或經一或多個選自 鹵素、(Ci-Cs)-院基、(Ci-C6)·院氧基、d-Cs) -鹵院 基及(C^Cs) -鹵烷氧基之一或多個基團取代, R3 是(C1-C12)-院基、(C2-C12)·細基、(C2-C12)-块基、 (C3-C6)-環烷基、(C^Cd-烷基-(C3-C6)_環烷基、苯基 、雜環基、苯基- (Ci-C4) -院基或雜環基- 完其 ,其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經一或 多個選自鹵素、(Ci-C4)·烷基、(Ci-CO-烷氧基、(ίο:4)-鹵 烷基及 (CrC4)-鹵烷氧 基之基 團取代 ,且 雜環 基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及s之雜 原子的雜環基團’ R4 是(Ci-Ci2)_垸基、(C2-C12)-細基、(C2-Cl2)_炔其、 (C3-C6)-環烷基、(Cl-C4)_烷基_(C3-C6)-環烷基、苯其 、雜環基、苯基-(Ci-C4)-烷基或雜環基-(Ck、^甘 4) - ί元基 ,其中後四個基團之每一者在丨哀上未經取代请、 4經一或 -32- 200812959 多個選自鹵素、(Ci-Cd-烷基、(c^-co-烷氧基、(Ci_ C4) -鹵院基及(C1-C4) -鹵院氧基之基團取代,且雜環 基在每一情況中是具有1至3個選自N、0及S之雜 原子的雜環基團。 3·如申請專利範圍第1項之方法,其中在式(IV)中 R 1 是氫、(Ci-C6)-院基、(C2-C6)-·基、(C2-C6)·炔基、 (c3-c6)-環烷基、(Ci-Cd-烷基-(c3-c6)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團(其中η是0至12之整數)、或苯基, R2 是氯、(Ci-C6)-院基、(C2-C6)·嫌基、(C2-C6)-快基、 (c3-c6)-環烷基、(Ci-Cd-烷基_(c3-c6)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團(其中η是0至12之整數)、或苯基, R3 是(Κ6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(c3-C6)-環烷基、(κ4)-烷基-(c3-c6)-環烷基,且 R4 是(CrCd-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(c3-c6)-環烷基、(C^D-烷基-(c3-c6)-環烷基。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中使用芳族或雜 芳族三元胺、相轉移觸媒及/或氟化物源於階段(c )之熱 去竣基化作用中。 5 .如申請專利範圍第1項之方法,其中階段(c )之 去羧基化作用是在60至200 °C溫度下進行。 6 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中使用對掌性之 非消旋反應物以進行反應,且在階段(c )之去羧基化作 -33- 200812959 用是在選自 DMAP、KF、CsF、四烷基銨氯化物、四烷基 鱗氯化物、六烷基胍鑰氯化物、六烷基胍鑰氟化物及上述 族群之化合物之混合物的去羧基化作用劑或觸媒存在下對 映選擇性地進行。 7.如申請專利範圍第1項之方法,其中在階段(c ) 中之溶劑是鹵化的芳族、N,N-二烷基化之醯胺、環丁礪或 酯類。 8 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中在階段(c ) 中每莫耳式(III)化合物使用0.005至6莫耳之去羧基化作 用劑/觸媒。 9·一種製造任意地呈光學活性型之式(IV)化合物的方 法,(IV) 其中 R1 是氫、(Ci-C24)-烷基、(c2-c24)-烯基、(C2_C24)·炔基 、(C 3 - C 9 ) ·環烷基、(C 1 - C 6 )-烷基 _( c 3 - C 9 )-環院基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SC>r4、-S〇2r4 之基團(其中η是0至丨2之整數)、或芳基、雜環基 、苯基-(匕-匕)-垸基或雜環基_(Ci_c6)_烷基,其中後 四個基團之每一者在環上未經取代或經一或多個選自 鹵素、(Ci-U-院基、(CrCWj完氧基、(Ci-Ci2), -34- 200812959 垸基及(Ci-Ci2) -鹵院氧基之基團取代,且雜環基在每 一情況中是具有1至3個選自N、〇及S之雜原子的 雜環基團, R2 是氫、(¢^-024)-垸基、(C2-C24)-烯基、(C2-C24) -炔基 、(C3-C9)-環烷基、(Ci-CJ-烷基-(c3-C9)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團(其中η是0至1 2之整數)、或任意經取代之 芳基、較佳是苯基,其是未經取代或經一或多個選自 鹵素、(Ci-Ci2)_院基、(Ci-Ci2)_院氧基、(Ci-Ci2) -鹵 烷基及鹵烷氧基之基團取代, R3 是(C1-C24)-院基、(C2-C24)·嫌基、(C2-C24)-快基、 (C3-C9)-環院基、(Ci-C6)-垸基_(C3-C9)_環院基、或芳 基、雜環基、苯基-(C!-C6)-烷基或雜環基院 基,其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經一 或多個選自鹵素、(Ci-Cn)-烷基、(q-Cn)-烷氧基、 (Ci-Ci2) -鹵院基及(Ci-Ci2) -鹵院氧基之基團取代, 且雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及 S之雜原子的雜環基團, R4 是(C1-C24)-院基、(C2-C24)-烯基、(C2-C24)-炔基、 (c3-c9)-環烷基、(CrCd-烷基-(c3-c9)-環烷基、芳基 、雜環基、苯基-(C^C6)-烷基或雜環基-(Ci-Cd-烷基 ,其中後四個基團之每一者在環上未經取代或經〜或 多個選自鹵素、(Ci-Cn)-烷基、(c^c^)·烷氧基、 (CrCu)^烷基及(Ci-Cu)-鹵烷氧基之基團取代,且 -35- 200812959 雜環基在每一情況中是具有1至3個選自N、〇及S 之雜原子的雜環基團, 該方法包含 (c)令式(III)化合物式(III )中R1、R2及R3個別如式(IV)所定義,任意地在 觸媒存在下熱反應並伴同去羧基化作用而得到所提及之式 (IV)化合物。 10.—種製造任意地呈光學活性型之式(IV)化合物的方 法,其包含令式(II)化合物其中R1、R2及R3個別如申請專利範圍第1項之式〇V)中 所定義且X是選自C1及Br之鹵原子, 與氟化作用劑反應以得到式(III)化合物 -36- (III) (III)200812959在式(III)中R1、R2及R3個別如所提及之式(IV)中所 定義,且任意地在觸媒存在下令式所得之(III)化合物熱反 應並伴同去羧基化作用以得到所提及之式(IV)化合物。 11. 一種任意地呈光學活性型之式(III)化合物,其係如 申請專利範圍第9項中所定義。 12. 如申請專利範圍第1 1項之式(III)化合物,其中 R 是氣、(Ci-C6)-院基、(C2-C6) -嫌基、(C2-C6)·快基、 (C3-C6)-環院基、(C1-C4) -院基- (C3-C6)-環院基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團(其中η是0至12之整數)、或苯基, R2 是氫、(C^Cd-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、 (C3-C6)-環烷基、(C^Cd-烷基-(c3-c6)-環烷基、或 式-C02R4、-(CH2)nC02R4、-COR4、-SOR4、-S02R4 之基團(其中η是〇至12之整數)、或苯基, R3 是(CrCJ-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環烷基' (CrCd·烷基-(C3-C6)-環烷基,且 R4 是(CrD-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3· C6)-環烷基、(CrCd-烷基-(C3-C6)-環烷基, 較佳是所提及之式(III)化合物之對掌性之非消旋化合物。 -37- 200812959 七、指定代表圖 (一) 、本案指定代表囷為:無 (二) 、本代表圓之元件代表符號簡單說明: 無 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式: (IV) 命3
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102006027089A DE102006027089A1 (de) | 2006-06-08 | 2006-06-08 | Verfahren zur Herstellung von fluorierten Molekülen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200812959A true TW200812959A (en) | 2008-03-16 |
Family
ID=38441938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW096120362A TW200812959A (en) | 2006-06-08 | 2007-06-06 | Process for preparing fluorinated molecules |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070287855A1 (zh) |
EP (1) | EP2029516B1 (zh) |
JP (1) | JP2009539785A (zh) |
KR (1) | KR20090018938A (zh) |
CN (1) | CN101466661A (zh) |
BR (1) | BRPI0712418A2 (zh) |
DE (1) | DE102006027089A1 (zh) |
DK (1) | DK2029516T3 (zh) |
ES (1) | ES2551013T3 (zh) |
IL (1) | IL195693A0 (zh) |
TW (1) | TW200812959A (zh) |
WO (1) | WO2007140908A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2451798B1 (en) | 2009-07-06 | 2015-03-18 | Solvay Specialty Polymers Italy S.p.A. | Process for producing perfluorinated organic compounds |
CN103360245B (zh) * | 2013-08-07 | 2014-12-03 | 中昊晨光化工研究院有限公司 | 一种全氟代甲酸三氟甲酯的合成方法 |
CN111205188A (zh) * | 2018-11-22 | 2020-05-29 | 上海盛迪医药有限公司 | 环烷烃化合物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3287388A (en) * | 1963-08-07 | 1966-11-22 | Stauffer Chemical Co | Process for preparing arylfluoroformates and arylfluorothiolformates |
DE2542251A1 (de) * | 1975-09-23 | 1977-03-31 | Merck Patent Gmbh | 3-fluorbenzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3102516A1 (de) * | 1981-01-27 | 1982-08-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-chlorpropionsaeureestern |
GB8413155D0 (en) * | 1984-05-23 | 1984-06-27 | Ici Plc | Chemical process |
FR2876100B1 (fr) * | 2004-10-04 | 2006-12-08 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation stereoselectif d'une molecule comportant un fluor en alpha d'un groupe ester ou cetone |
-
2006
- 2006-06-08 DE DE102006027089A patent/DE102006027089A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-05-30 EP EP07725655.0A patent/EP2029516B1/de active Active
- 2007-05-30 CN CNA2007800212179A patent/CN101466661A/zh active Pending
- 2007-05-30 KR KR1020087029762A patent/KR20090018938A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-05-30 WO PCT/EP2007/004764 patent/WO2007140908A1/de active Application Filing
- 2007-05-30 DK DK07725655.0T patent/DK2029516T3/en active
- 2007-05-30 ES ES07725655.0T patent/ES2551013T3/es active Active
- 2007-05-30 JP JP2009513576A patent/JP2009539785A/ja not_active Abandoned
- 2007-05-30 BR BRPI0712418-0A patent/BRPI0712418A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-06 TW TW096120362A patent/TW200812959A/zh unknown
- 2007-06-06 US US11/758,799 patent/US20070287855A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-12-03 IL IL195693A patent/IL195693A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2029516A1 (de) | 2009-03-04 |
JP2009539785A (ja) | 2009-11-19 |
ES2551013T3 (es) | 2015-11-13 |
CN101466661A (zh) | 2009-06-24 |
DE102006027089A1 (de) | 2007-12-13 |
BRPI0712418A2 (pt) | 2012-09-04 |
WO2007140908A1 (de) | 2007-12-13 |
DK2029516T3 (en) | 2015-11-16 |
KR20090018938A (ko) | 2009-02-24 |
US20070287855A1 (en) | 2007-12-13 |
IL195693A0 (en) | 2009-09-01 |
EP2029516B1 (de) | 2015-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6511346B2 (ja) | ハロゲン化環式化合物の合成方法 | |
TWI399363B (zh) | 方法 | |
TW472035B (en) | Method of preparing monofluoromethyl ethers | |
US20120264933A1 (en) | Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds | |
TW200812959A (en) | Process for preparing fluorinated molecules | |
CN116023232A (zh) | 一种丙基丙二酸及其同系物的制备方法 | |
CN115304507A (zh) | 一种n-取代芳基甲酰胺的合成方法 | |
TWI255263B (en) | Process for the preparation of acylated 1,3-dicarbonyl compounds | |
US7141693B2 (en) | Process for producing β-oxonitrile compound or alkali metal salt thereof | |
JP6410989B2 (ja) | 塩化オキサリルを用いたチオフェン−2−カルボニルクロリド類の調製方法 | |
HU193632B (en) | Process for producing alpha-halogeno-alkylamide | |
TW588035B (en) | Process for preparing 2-alkylthio substituted benzoic acid derivatives and their salts and esters | |
CN103664625B (zh) | 一种2,3,4,6-四取代苯酚类衍生物及其制备方法 | |
JP2018140985A (ja) | 芳香族化合物の製造方法 | |
CN108863830A (zh) | 一种手性芳基烯丙基胺类化合物及其合成方法 | |
EP2325158B1 (en) | Process for production of phthaloyl dichloride compounds | |
JP4251508B2 (ja) | 酸塩化物化合物の製造方法 | |
KR101548886B1 (ko) | 비대칭 마이클 촉매 반응을 통한 (r)-롤리프람 전구체의 제조방법 및 이를 이용한 (r)-롤리프람의 제조 방법 | |
JP2015071547A (ja) | ジフルオロメチレン化合物の製造方法 | |
Ambala et al. | N-Arylation of primary and tertiary sulfonimidamides (SIAs) with benzyne precursors under transition metal-free conditions | |
Rivera | Addition of Carbon and Nitrogen Nucleophiles to Cyclopropanone Surrogates: Radical Ring-Opening of Cyclopropanone Hemiaminals for the Synthesis of Fused Heterocycles | |
Machin Rivera | Addition of Carbon and Nitrogen Nucleophiles to Cyclopropanone Surrogates: Radical Ring-Opening of Cyclopropanone Hemiaminals for the Synthesis of Fused Heterocycles. | |
CN115850119A (zh) | 一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法 | |
CN114315660A (zh) | 一种制备2-芳基苯乙胺衍生物的方法 | |
JP2000273087A (ja) | 非対称2−イミダゾリジノン類の製造方法 |