JP2009539785A - フッ素化分子の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、a−ヒドロキシエステルから、ジハロカルボニル化合物(又は等価体)との反応によりハロホルメートを得、そして更にフルオロホルメートを得、それを次に、適する触媒の存在下で熱的に分解してa−フッ素化エステルを製造する方法に関する。本発明は更に、該方法の個々のステップ、およびいくつかの場合、新規なフルオロホルメートに関する。
Description
本発明は、フッ素化合物の化学的製造方法の技術分野に関係し、更に詳しくは、フッ素原子をa−位(アルファ)の置換基として含むカルボン酸エステルの製造方法に関する。
フッ素原子をa−位(アルファ)に置換基として含むエステルが、a−ヒドロキシエステルを塩化チオニルとの反応によりクロロスルファイトを得、クロロスルファイトをフッ素源との反応によりフルオロスルファイトを得、そして適切な場合はアミン又はピリジン触媒と共に、引き続き熱分解することにより製造できることは既に公知である(特許文献1);スキーム1参照:
また、標的生成物をキラルな非ラセミ化合物として製造するために、キラルな非ラセミa−ヒドロキシエステルもその他の点では同一の反応を用いるこの反応に使用できる(特許文献2、特許文献3)。これらの方法に必要なa−ヒドロキシエステルのクロロスルファイトは公知の方法で製造することができる(例えば、特許文献4、特許文献5)。この製造法の不利な点は、オフガスとしてのSO2の形成、及び副反応として観察される、クロロスルファイトの対応する塩素化エステルへの分解である(例えば特許文献6、そこでは主反応として利用されている)。
性質が非常に似ているため、塩素化エステルは目的生成物から困難を伴ってしか分離することができない。
また、a−フッ素化エステルが、a−ヒドロキシエステルを対応するスルホン酸エステルに変換し、次に該スルホン酸エステルをフッ素源(例えばフッ化カリウム)と反応させることにより製造できることも同様に公知である(例えば、特許文献7)。この反応をエナンチオ選択的に利用して、反応体をキラルな非ラセミ形で使用した場合、キラルな非ラセミ標的生成物を製造することができる(エナンチオマーのa−フッ素化エステルの例を使用するスキーム2参照)。
最終的に比較的軽い標的生成物を得るのに、脱離基が高分子量であることに起因して、方法中、比較的大きい質量を管理することが必要になる。この結果として、そして脱離基の生分解性が低い結果として、工業的規模では問題がある。
特許文献8には、フッ素化エステルが、フッ化水素とピリジンの存在下でアミノ酸を亜硝酸ナトリウムで脱アミノ化することにより得られることが記載されている。更に、特許文献8にはエポキシドをHFとピリジンの混合物で開環することが記載されており、それにより酸化及びエステル化の後に、同様にa−フッ素化エステルに導かれる。両方の方法において、使用するフッ化水素とピリジンの量は比較的多く、そのことはその工業的使用性を複雑にする。更に、脱アミノ化は、キラルな非ラセミ生成物を製造する場合、不満足なエナンチオマー過剰率にしかならない(60%未満)。
更に、非特許文献1にはアルキルフルオロホルメートが、ヘキサブチルグアニジウムフルオリドの存在下で熱的にフルオロアルカンに分解できることが記載され(スキーム3参照)、該反応はほとんどエナンチオ選択的に進行する。使用したアルキルフルオロホルメートは、非特許文献2又は非特許文献3に従って、ヒドロキシアルカンと、フルオロブロモホスゲン、フルオロクロロホスゲン、ジフルオロホスゲン又はフッ化カリウム+UV線との反応により製造することができる。
Tetrahedron Lett.,2002,43,4275-4270
J. Org. Chem. 1956, 21, 1319-1320
Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4275-4279
フッ素化エステル、特にキラルな非ラセミ形の形態のもの、は生物学的活性化合物の重要な中間体であるので、フッ素化エステルを工業的に簡単な方法で製造可能にする製造ルートを見いだすのが望ましい。
本発明は、場合によっては光学活性形の式(IV)の化合物:
〔式中、
R1は、水素、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はアリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで、後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R2は、水素、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
R3は、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R4は、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である〕の製造方法であって、
R1は、水素、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はアリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで、後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R2は、水素、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
R3は、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R4は、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である〕の製造方法であって、
(a)式(I)の化合物:
(式中、R1、R2及びR3はそれぞれ、式(IV)で定義した通りである)
を、ジハロカルボニル化合物又はその等価体と反応させて式(II)の化合物[変法(a1)]又は(III)[変法(a2)]:
(式(II)及び(III)中、R1、R2及びR3はそれぞれ、式(IV)で定義した通りであり、そしてXはCl又はBrの群からのハロゲン原子である)
を得、そして
を、ジハロカルボニル化合物又はその等価体と反応させて式(II)の化合物[変法(a1)]又は(III)[変法(a2)]:
を得、そして
(b)化合物(II)が変法(a1)に従って段階(a)で得られた場合、該化合物(II)をフッ素化試薬と反応させて前述した式(III)の化合物を得、
(c)段階(a)又は(b)で得られた式(III)の化合物を熱的に、場合によっては触媒の存在下で、脱カルボキシル化反応させて前述した式(IV)の化合物を得ることを含む製造方法を提供する。
(c)段階(a)又は(b)で得られた式(III)の化合物を熱的に、場合によっては触媒の存在下で、脱カルボキシル化反応させて前述した式(IV)の化合物を得ることを含む製造方法を提供する。
式(I)及び以下の全ての式で、アルキル基は、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシのような複合基定義中、及び対応する不飽和基及び/又は置換基を含めて、それぞれ炭素骨格で直鎖又は分岐鎖であってもよい。
“(C1−C4)アルキル”の表現は、1〜4個の炭素原子を有するアルキルの簡単な表記であり、即ちメチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル又はtert−ブチル基を包含する。より多い特定の炭素原子数を有する一般的アルキル基、例えば“(C1−C6)アルキル”は、対応してより多い炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含み、即ち前記例によれば、5及び6個の炭素原子を有するアルキル基をも含む。特定の記載がない限り、組み合わせた基を含めてアルキル、アルケニル及びアルキニル基のような炭化水素基の場合、低級炭素骨格、例えば1〜6個の炭素原子、又は不飽和基の場合は2〜6個の炭素原子、を有する炭素骨格が好ましい。アルコキシ、ハロアルキル等のような組み合わせた定義中のものも含めて、アルキル基は、例えばメチル、エチル、n−又はi−プロピル、n−、i−、t−又は2−ブチル、ペンチル類、n−ヘキシル、i−ヘキシル及び1,3−ヘキシルジメチルブチルのようなへキシル類、n−ヘプチル、1−メチルヘキシル及び1,4−ジメチルペンチルのようなヘプチル類であり;アルケニル及びアルキニル基はアルキル基に対応するあり得る不飽和基と定義され、アルキニル基は、例えばビニル、アリル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ブテニル、ペンテニル、2−メチルペンテニル又はヘキセニル基であり、好ましくはアリル、1−メチルプロパ−2−エン−1−イル、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−3−エン−1−イル、1−メチルブタ−3−エン−1−イル又は1−メチルブタ−2−エン−1−イルである。アルケニルはまた、1,3−ブタジエニル及び1,4−ペンタジエニルのような特に、1個より多くの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を含むだけでなく、1個又はそれ以上の累積二重結合を有するアレニル又はクムレニル基、例えばアレニル(1,2−プロパジエニル)、1,2−ブタジエニル及び1,2,3−ペンタトリエニル、を含む。
アルキニルは、例えばプロパルギル、ブタ−2−インー1−イル、ブタ−3−インー1−イル、1−メチルブタ−3−インー1−イルである。アルキニルはまた、特に、1個より多くの三重結合を有するか、或いは1個又はそれ以上の三重結合と1個又はそれ以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えば1,3−ブタトリエニル又は3−ペンテンー1−イン−1−イル、を含む。
アルキリデンは、例えば(C1−C10)アルキリデンの形態でもあり、二重結合を介して結合された直鎖又は分岐鎖のアルカンの基であり、結合部位の位置は固定されない。分岐鎖アルカンの場合は勿論、2つの水素原子が二重結合で置き換えられてもよい位置のみが可能である;該基は、例えば=CH2、=CH−CH3、=C(CH3)−CH3、=C(CH3)−C2H5又は=C(C2H5)−C2H5である。
シクロアルキルは、好ましくは3−8個の炭素原子を有する炭素環式飽和環系であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。置換シクロアルキルの場合、置換基がシクロアルキル基に二重結合、例えばメチリデンのようなアルキリデン、により結合された置換基を有する環系が含まれる。置換シクロアルキルの場合、多環式脂肪族系もまた含まれ、例えばビシクロ[1.1.0]ブタン−1−イル、ビシクロ[1.1.0]ブタン−2−イル、ビシクロ[2.1.0]ペンタン−1−イル、ビシクロ[2.1.0]ペンタン−2−イル、ビシクロ[2.1.0]ペンタン−5−イル、アダマンタン−1−イル及びアダマンタン−2−イルが含まれる。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。ハロアルキル、−アルケニル及び−アルキニルは、それぞれ、部分的に又は完全に同じ又は異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素及び臭素の群からのハロゲン原子、特にフッ素及び塩素の群からのハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニルであり、例えばモノハロアルキル、ペルハロアルキル、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl;ハロアルコキシ、例えばOCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3及びOCH2CH2Clである;同じことがハロアルケニル及び他のハロゲン置換基に適用される。
アリールは、モノ−、ビ−又はポリ環式芳香族系であり、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、フルオレニル等であり、好ましくはフェニルである。
複素環式基又は環(ヘテロサイクリル)は、飽和、不飽和又はヘテロ芳香族であることができる;他に定義のない限り、好ましくは1個又はそれ以上、特に1、2又は3個のヘテロ原子、好ましくはN、O及びSの群からのヘテロ原子を複素環式環に含む;それは好ましくは3〜7個の環原子を有する脂肪族複素環式基、又は5若しくは6個の環原子を有するヘテロ芳香族基である。複素環式基は、例えばヘテロ芳香族基又は環(ヘテロアリール)、例えばモノ−、ビ−又はポリ環式芳香族系であって、少なくとも1個の環が1個又はそれ以上のヘテロ原子を含むものであり得る。それは好ましくはN、O及びSの群からのヘテロ原子を有するヘテロ芳香族環、例えばピリジル、ピロリル、チエニル又はフリル、であり;それはまた、好ましくは、2又は3個のヘテロ原子を有する対応するヘテロ芳香族環、例えばピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルでもある。それはまた、好ましくは、N、O及びSの群からの1個のヘテロ原子を有する部分的に又は完全に水素化された複素環式基、例えばオキシラニル、オキセタニル、オキソラニル(=テトラヒドロフリル)、オキサニル、ピロリニル、ピロリジル又はピペリジルでもある。
それはまた、好ましくは、N、O及びSの群からの2個のヘテロ原子を有する部分的に又は完全に水素化された複素環式基、例えばピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル及びモルホリニルでもある。置換複素環式基の可能な置換基には、以下に特定する置換基、及び更にオキソが含まれる。オキソ基は、例えばN及びSの場合に、種々の酸化状態で存在し得る環ヘテロ原子に存在していてもよい。
複素環式基(ヘテロサイクリル)の好ましい例は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキシラニル、2−オキセタニル、3−オキセタニル、オキソラニル(=テトラヒドロフリル)、ピロリジル、ピペリジル、特にオキシラニル、2−オキセタニル、3−オキセタニル又はオキソラニルの群からの、3〜6個の環原子を有する複素環式基、又は2若しくは3個のヘテロ原子を有する複素環式基、例えばピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル又はモルホリニルである。
基本構造が基のリスト又は総括的に定義された基の群からの“1個又はそれ以上の基により”置換されている場合、それぞれの場合に、これは同じ及び/又は構造的に異なる複数の基による同時の置換を含む。
置換された基、例えば置換されたアリール、フェニル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリール基は、例えば、非置換の基本構造から誘導された置換基であって、ここで置換基が、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノ−及びジ−アルキルアミノカルボニル、置換アミノ、例えばアシルアミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、及びアルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、場合によっては置換されたモノ−及びジ−アルキルアミノアルキル、及びヒドロキシアルキルの群からの1個又はそれ以上、好ましくは1、2又は3個の基である。置換アルキル等のような“置換された基”の用語において、置換基は、前述の飽和炭化水素基に加えて、対応する不飽和の脂肪族及び芳香族基、例えば場合によっては置換されたアルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、フェニル、フェノキシ等、を含む。
一例として前述した置換基(“第1置換基レベル”)は、炭化水素基を含む場合、場合によっては、更に例えば第1置換基レベルについて定義した置換基の一つにより、そこで置換されてもよい(“第2置換基レベル”)。対応する更なる置換基レベルが可能である。“置換された基”の用語は、好ましくは1つ又は2つの置換基レベルのみを含む。
置換基レベルの好ましい置換基は、例えば:
炭素原子を有する基の場合、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、特に1又は2個の炭素原子を有するものが好ましい。一般に、好ましい置換基は、ハロゲン、例えばフッ素及び塩素、(C1−C4)アルキル、好ましくはメチル又はエチル、(C1−C4)ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノの群からの置換基である。メチル、メトキシ、フッ素及び塩素の置換基が特に好ましい。
炭素原子を有する基の場合、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、特に1又は2個の炭素原子を有するものが好ましい。一般に、好ましい置換基は、ハロゲン、例えばフッ素及び塩素、(C1−C4)アルキル、好ましくはメチル又はエチル、(C1−C4)ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノの群からの置換基である。メチル、メトキシ、フッ素及び塩素の置換基が特に好ましい。
場合によって置換されるフェニルは、好ましくは非置換のフェニル、又はハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ハロアルコキシ及びニトロの群からの同じ若しくは異なる基でモノ−若しくは
ポリ置換されたフェニル、好ましくはトリ置換までのフェニル、例えばo−、m−及びp−トリル、ジメチルフェニル類、2−、3−及び4−クロロフェニル、2−、3−及び4−トリフルオロ−及び−トリクロロフェニル、2,4−、3,5−、2,5−及び2,3−ジクロロフェニル、o−、m−及びp−メトキシフェニルである。
ポリ置換されたフェニル、好ましくはトリ置換までのフェニル、例えばo−、m−及びp−トリル、ジメチルフェニル類、2−、3−及び4−クロロフェニル、2−、3−及び4−トリフルオロ−及び−トリクロロフェニル、2,4−、3,5−、2,5−及び2,3−ジクロロフェニル、o−、m−及びp−メトキシフェニルである。
式(I)及び以下の式は全ての立体異性体及びそれらの混合物を含む。式(I)のかかる化合物は、式(I)で個別に特定されてはいない1個又はそれ以上の不斉炭素原子或いは二重結合を含む。特定の三次元形状により定義される起り得る立体異性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Z−及びE−異性体、は全て式(I)に包含され、そしてこれらは、好ましいエナンチオ選択的方法において、場合によっては光学活性出発物質を使用したときは、選択的に製造することができる。
R1、R2、R3及びR4基中のアルキル、アルケニル、アルキニルの好ましい鎖長はC1−C12、更に好ましくはC1−C6、非常に好ましくはC1−C4である。
R1、R2、R3及びR4中のシクロアルキルの好ましい環サイズはC3−C7、特にC3−C6である。
好ましくは、
R1は、水素、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はフェニル、3〜6個の環原子を有するヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで、後者の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有する複素環式基である。
R1は、水素、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はフェニル、3〜6個の環原子を有するヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで、後者の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有する複素環式基である。
特に、
R1は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はフェニルである。
R1は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はフェニルである。
とりわけ、R1は、水素又は(C1−C4)−アルキルである。
好ましくは、
R2は、水素、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−ハロアルキル及び(C1−C6)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されたものである。
R2は、水素、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−ハロアルキル及び(C1−C6)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されたものである。
特に、
R2は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又はフェニルである。
R2は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又はフェニルである。
とりわけ、R2は、水素又は(C1−C4)−アルキルである。
好ましくは、
R3は、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である。
R3は、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である。
特に、
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルである。
R3は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルである。
とりわけ、R3は、(C1−C4)−アルキルである。
好ましくは
R4は、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である。
R4は、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である。
特に、
R4は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルである。
R4は、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルである。
とりわけ、R4は、(C1−C4)−アルキルである。
好ましいのは、上述した好ましい特徴の2つ又はそれ以上が組み合わされた化合物を用いた方法である。
特に好ましいのは、光学活性化合物(IV)の製造までのエナンチオ選択的段階を用いた方法である。
好ましい実施態様において、フッ素化エステルは、迅速に且つ生態学的に困難な二次成分なしに製造可能である。使用される試薬は、それらが比較的低分子量であるために、小さい質量の流れとなる。従って本発明の方法は、容易に得られ得るa−ヒドロキシエステルからa−フッ素化エステルの非常に有利な製造を可能にするので、先行技術に対する機能追加(addition)を構成する。公知の方法からは、式(IV)の化合物の本発明の製造方法が、特にキラルな非ラセミ化合物の場合、効率的に且つ高収率及び高純度で成功することは予期されなかった。また、このことは、塩素及び臭素化合物と比べてフッ素化合物の間でしばしば非常に大きいことが知られている反応性の差によっても、当てはまる。
化合物(IV)の製造方法は、1つの変法において3つの段階(a1)+(b)+(c)から成り(スキーム4参照)、そして別の変法においては2つの段階(a2)+(c)から成る(スキーム5参照)。
本発明は、工程段階(b)+(c)の組み合わせ又は工程(c)をも提供し、この場合、使用される化合物(II)又は(III)は別の経路で製造できる。
本発明はまた、個々の段階(a2)及び(b)、式(III)の化合物、及び(a1)+(b)及び(a2)+(b)の組み合わせを提供する。
工程段階(a)、変法(a1)及び(a2):
式(I)のヒドロキシカルボン酸エステルは殆ど知られているか、又は公知の方法と同様にして製造できる(例えば、EP−A−0163435及びそこで引用される文献参照)。
それらの、変法(a1)に従う式(II)(X=Cl)のクロロホルメートへの変換は、一部は既に記載されている(また、EP−A−0163435を参照)。式(II)のクロロ−又はブロモホルメートは、化合物(I)をジハロカルボニル化合物又はその等価体と反応させることにより製造でき、そして該ジハロゲン化合物又はその等価体は、例えばホスゲン(Cl−CO−Cl)、カルボニルジブロミド(Br−CO−Br)、カルボニルブロミドクロリド(Cl−CO−Br)、ジホスゲン、トリホスゲン等であり得る。
式(II)の化合物のいくつか(特にX=塩素の場合)はDE−A−3102516からも知られており、またはそれに特定された工程により製造できる。
式(I)のヒドロキシカルボン酸エステルは殆ど知られているか、又は公知の方法と同様にして製造できる(例えば、EP−A−0163435及びそこで引用される文献参照)。
それらの、変法(a1)に従う式(II)(X=Cl)のクロロホルメートへの変換は、一部は既に記載されている(また、EP−A−0163435を参照)。式(II)のクロロ−又はブロモホルメートは、化合物(I)をジハロカルボニル化合物又はその等価体と反応させることにより製造でき、そして該ジハロゲン化合物又はその等価体は、例えばホスゲン(Cl−CO−Cl)、カルボニルジブロミド(Br−CO−Br)、カルボニルブロミドクロリド(Cl−CO−Br)、ジホスゲン、トリホスゲン等であり得る。
式(II)の化合物のいくつか(特にX=塩素の場合)はDE−A−3102516からも知られており、またはそれに特定された工程により製造できる。
クロロホルメート(III)、及び変法(a2)によるそれらの製造は新規である。変法(a1)と対照的に、フッ素化ジハロゲン化合物、又はその等価体、例えばカルボニルジフルオリド(F−CO−F)、カルボニルフルオリドクロリド(F−CO−Cl)、カルボニルフロリドブロミド(F−CO−Br)等、は変法(a2)で使用される。
変法(a2)はその他の点では変法(a1)で知られた工程条件と同様の条件で行うことができる。
また好ましいのは、式(I)の光学活性化合物を式(II)又は(III)の光学活性化合物に変換する変法(a1)及び(a2)のバージョンである。従って工程段階(a)はエナンチオ選択的に行うことができ、それは全工程による光学活性化合物(IV)の製造に重要且つ有利である。
工程段階(b):
式(II)のハロホルメートとフッ素化剤との本発明の反応は一般に−15℃と150℃の間、好ましくは−10℃と100℃の間、更に好ましくは0℃と50℃の間の温度で行われる。使用されるフッ素化剤は慣用のフッ素化試薬、好ましくは塩型フッ素化合物、例えばフッ化水素(HF)、又はフッ化水素と有機アミン塩基のような有機塩基との混合物若しくは塩、例えばピリジン/フッ化水素、トリエチルアミン/HF又はトリブチルアミン/HF、であり得る。同様に適しているのは、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、有機基で置換されたフッ化アンモニウム若しくはホスホニウム、好ましくは第4級フッ化アンモニウム若しくはホスホニウム、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化テトラフェニルホスホニウムである。ピリジン/フッ化水素、トリエチルアミン/HF、NaF又はKFの使用が好ましい。
式(II)のハロホルメートとフッ素化剤との本発明の反応は一般に−15℃と150℃の間、好ましくは−10℃と100℃の間、更に好ましくは0℃と50℃の間の温度で行われる。使用されるフッ素化剤は慣用のフッ素化試薬、好ましくは塩型フッ素化合物、例えばフッ化水素(HF)、又はフッ化水素と有機アミン塩基のような有機塩基との混合物若しくは塩、例えばピリジン/フッ化水素、トリエチルアミン/HF又はトリブチルアミン/HF、であり得る。同様に適しているのは、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、有機基で置換されたフッ化アンモニウム若しくはホスホニウム、好ましくは第4級フッ化アンモニウム若しくはホスホニウム、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化テトラフェニルホスホニウムである。ピリジン/フッ化水素、トリエチルアミン/HF、NaF又はKFの使用が好ましい。
式(III)のフルオロホルメートの化合物を製造するために、段階(b)でフッ素化試薬を好ましくは等モル量で又は過剰に使用する。適切なのは、一般に式(II)の反応体1モル当たり、1.0から10モル当量の間、好ましくは1.0から1.6モル当量の間のフッ素化試薬、特にフッ素化試薬を化学量論的過剰量で使用する。当然ながら、1モル当量は、試薬1モル当たりフッ素原子1モルを転移させる1モルのフッ素化試薬を意味する。同様に、1モル当量はまた、試薬1モル当たり2個のフッ素原子を転移させる半モルのフッ素化試薬(例えば、アルカリ土類金属フッ化物)を意味する。
ステップ(b)での反応は、溶媒を用いて又は溶媒なしで行うことができる。反応に使用される溶媒は、好ましくは不活性溶媒、例えばアルキル化芳香族化合物、ハロゲン化芳香族化合物、ハロゲン化アルカン、N,N−ジアルキル化アミド、アルキル化ピロリドン、エーテル類、ニトリル、ピリジン類及びスルホラン、である。特に好ましいのは、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、スルホラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル及びピリジンである。とりわけ好ましいのは、塩化メチレン、ピリジン、スルホラン及びジメチルアセトアミドである。
工程段階(b)は、本発明の他の全ての工程と同様、標準圧で行うのが適切である。しかしながら、高圧又は減圧、好ましくは0.1バールから10バールの間、で行うこともできる。場合によっては、段階(b)で、化合物(II)中のハロゲンX=Cl又はBrをフッ素に交換するのを特異的に触媒することができ、そして同時に好ましくは反応媒体中のフルオリドアニオンの求核反応性を向上させる触媒を添加することができる。適する触媒は、例えばクラウン・エーテル(例えば18−[C]−6)、ポリエチレングリコールジアルキルエーテル、第4級フッ化アンモニウム又は第4級フッ化ホスホニウム又はCsFである。
工程段階(c):
式(III)のフルオロホルメートのフッ素化エステル(V)への本発明の反応(脱カルボキシル化反応)は一般に−15℃から200℃の間、好ましくは60℃から200℃の間、更に好ましくは90℃から180℃の間の温度で行われる。
式(III)のフルオロホルメートのフッ素化エステル(V)への本発明の反応(脱カルボキシル化反応)は一般に−15℃から200℃の間、好ましくは60℃から200℃の間、更に好ましくは90℃から180℃の間の温度で行われる。
脱カルボキシル化反応は、更なる添加物なしで、又は好ましくは脱カルボキシル試薬若しくは触媒の存在下で、場合によってはフルオリド源、例えばフッ化カリウム又はフッ化水素(また、本発明では一緒に“触媒”とも云う)の存在下で行うことができる。
脱カルボキシル化試薬又は触媒は、例えばアルカリ金属ハロゲン化物(例えばKF、CsF又はそれらの混合物)、芳香族若しくはヘテロ芳香族第3級アミン及びピリジン類、例えばN,N−ジメチルアミノピリジン、又は相間移動触媒、又はそれらの混合物であり得る。
相間移動触媒には、例えば下記が含まれる:
(A)式(V)の第4級ホスホニウム又はアンモニウム化合物:
〔式中、
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、C1−C22−アルキル、それぞれ場合によっては置換されたアリール又は(C1−C4−アルキル)アリールであり、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義され、そして上記置換基はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ又はシアノであり、
X−は、1当量の求核性アニオン(例えば、Cl−、Br−、I−)であり、
M+はN又はPである〕、又は
(A)式(V)の第4級ホスホニウム又はアンモニウム化合物:
R5、R6、R7及びR8は、それぞれ独立して、C1−C22−アルキル、それぞれ場合によっては置換されたアリール又は(C1−C4−アルキル)アリールであり、ここでアリールはフェニル又はナフチルと定義され、そして上記置換基はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ニトロ又はシアノであり、
X−は、1当量の求核性アニオン(例えば、Cl−、Br−、I−)であり、
M+はN又はPである〕、又は
(B)式(VI)のアミドホスホニウム塩;
〔式中、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7及びA8は、それぞれ独立して、C1−C12−アルキル又はC2−C12−アルケニル、C4−C8−シクロアルキル、C6−C12−アリール、C7−C12−アラルキルであるか、又は
A1A2、A3A4、A5A6、及びA7A8は、それぞれ独立して、互いに直接又はO若しくはN−A9を介して結合して、3−ないし7−員環を与え、
A9はC1−C4−アルキルであり、
X−は求核性アニオン(例えば、Cl−、Br−、I−)である〕、又は、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7及びA8は、それぞれ独立して、C1−C12−アルキル又はC2−C12−アルケニル、C4−C8−シクロアルキル、C6−C12−アリール、C7−C12−アラルキルであるか、又は
A1A2、A3A4、A5A6、及びA7A8は、それぞれ独立して、互いに直接又はO若しくはN−A9を介して結合して、3−ないし7−員環を与え、
A9はC1−C4−アルキルであり、
X−は求核性アニオン(例えば、Cl−、Br−、I−)である〕、又は、
(C)式(VII)の化合物:
〔式中、
A10及びA11は、それぞれ独立して、下記の基の1つ:
(R9、R10、R11、R12、R13及びR14は、それぞれ独立して、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル又はC6−C12−アリールであるか、又は
R9R10、R11R12、R13R14は対になって、それぞれ独立して、それぞれに結合した窒素原子によって、互いに直接に結合して3ないし5−員の飽和若しくは不飽和の、1個の窒素原子とその他は炭素原子を含む環を与え、ここで基:
はまた、飽和若しくは不飽和の、4ないし8−員の、2個の窒素原子とその他は炭素原子を含む環でもあり得る)であり、
X−は、1当量の求核性アニオン(例えば、Cl−、Br−、I−)である〕、又は
A10及びA11は、それぞれ独立して、下記の基の1つ:
R9R10、R11R12、R13R14は対になって、それぞれ独立して、それぞれに結合した窒素原子によって、互いに直接に結合して3ないし5−員の飽和若しくは不飽和の、1個の窒素原子とその他は炭素原子を含む環を与え、ここで基:
X−は、1当量の求核性アニオン(例えば、Cl−、Br−、I−)である〕、又は
(D)式(VIII)のヘキサアルキルグアニジニウム塩:
〔式中、
A12、A13、A14、A15、A16及びA17は、それぞれ独立して、C1−C12−アルキル又はC2−C12アルケニル、C4−C8−シクロアルキル、C6−C12−アリール、C7−C12−アラルキルであるか、又は
A12A13、A14A15、及びA16A17は、それぞれ独立して、直接又はO若しくはN−A18を介して互いに結合して、3−ないし7−員環を与え、
A18はC1−C4−アルキルであり、
X−は、1当量の求核性アニオンである〕。
A12、A13、A14、A15、A16及びA17は、それぞれ独立して、C1−C12−アルキル又はC2−C12アルケニル、C4−C8−シクロアルキル、C6−C12−アリール、C7−C12−アラルキルであるか、又は
A12A13、A14A15、及びA16A17は、それぞれ独立して、直接又はO若しくはN−A18を介して互いに結合して、3−ないし7−員環を与え、
A18はC1−C4−アルキルであり、
X−は、1当量の求核性アニオンである〕。
N,N−ジメチルアミノピリミジン(DMAP)、CsF、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアリールホスホニウム塩及びヘキサアルキルグアニジウム塩の使用が好ましく、特にCsF、テトラアルキルアンモニウムクロリド及びテトラアルキルアンモニウムブロミドが好ましい。
前述の化合物は当業者には相間移動触媒として知られている。
場合によっては、更なる触媒、例えばクラウン・エーテル(例えば18−[C]−6)又はポリエチレングリコールジアルキルエーテル、を添加することが可能である。
脱カルボキシル化試薬又は触媒を使用する段階(c)のエナンチオ選択的方法が好ましい。試薬及び触媒の区別は、この文脈で最適な量が異なることだけである;両物質に共通するのは、それらが脱カルボキシル化反応を促進する(“触媒する”)ことである。エナンチオ選択的方法に適した脱カルボキシル化試薬又は触媒は、アルカリ金属ハライド、好ましくはKF、CsFのようなフッ化物又はフッ化物の混合物、又はN−置換アミノピリジン、例えばN,N−ジメチルアミノピリジン、のような芳香族若しくはヘテロ芳香族第3級アミン、又は前述の相間移動触媒又はそれらの混合物である。
式(IV)の化合物を製造するために、脱カルボキシル化試薬又は脱カルボキシル化触媒は一般に、式(III)の化合物1モル当たり、0.005モルから6モルの、好ましくは0.005モルから2モルの間の割合、更に好ましくは0.01モルから2モルの間の割合で使用される。
脱カルボキシル化反応は溶媒を用いて又は溶媒なしで行うことができる。反応に使用される溶媒は、好ましくはハロゲン化芳香族化合物、ハロゲン化アルカン、N,N−ジアルキル化アミド、N−アルキル化ピロリドン、エーテル類、ピリジン類、エステル、ニトリル及びスルホランの群からの溶媒である。特に好ましいのは、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、スルホラン及びジメチルアセトアミドである。とりわけ好ましいのは、クロロベンゼン、スルホラン、反応生成物自体及びジメチルアセトアミドである。溶媒を用いない反応もまた好ましく、その場合、反応体及び反応生成物自体が可溶化剤又は溶媒として働く。本発明の全ての工程は、標準圧で行うことが適切である。しかしながら、高圧又は減圧、一般に0.1バールから10バールの間、で行うこともできる。
以下の実施例において、定量的データ(パーセントを含む)は、他に特定的に定義されない限り、重量基準である。
実施例1〜5
それぞれの場合、2S−[(フルオロカルボニル)オキシ]プロパン酸メチル1.0gを、表1に記録した条件下で2(R)−フルオロプロピオン酸メチルに変換した。掲げた温度は加熱媒体の平均浴温度を報告する。反応は生成物を留去せずに行った。標的生成物への変換率を表1に記載する。
それぞれの場合、2S−[(フルオロカルボニル)オキシ]プロパン酸メチル1.0gを、表1に記録した条件下で2(R)−フルオロプロピオン酸メチルに変換した。掲げた温度は加熱媒体の平均浴温度を報告する。反応は生成物を留去せずに行った。標的生成物への変換率を表1に記載する。
2(R)−フルオロプロピオン酸メチル生成物はそのNMRスペクトルによっても特徴付けられる。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.51 (dd, 3H, H-C3, J1 = 23.9 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H, エステルメチル), 5.06 (dq, 1 H, 48.3 Hz, J2 = 6.9 Hz)。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.51 (dd, 3H, H-C3, J1 = 23.9 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H, エステルメチル), 5.06 (dq, 1 H, 48.3 Hz, J2 = 6.9 Hz)。
エナンチオマー過剰率はキラル担体相上のガスクロマトグラフィーにより測定した。
実施例6−10
それぞれの場合、ラセミ体2−[(フルオロカルボニル)オキシ]プロパン酸メチル1.0gを、表2に記録した条件下でラセミ体2−フルオロプロピオン酸メチルに変換した。掲げた温度は加熱媒体の平均浴温度を報告する。反応は生成物を留去せずに行った。標的生成物への変換率を表2に記載する。2(R)−フルオロプロピオン酸メチル生成物はそのNMRスペクトルによっても特徴付けられる。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.51 (dd, 3H, H-C3, J1= 23.9 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H, エステルメチル), 5.06 (dq, 1H, 48.3 Hz, J2 = 6.9 Hz)。
それぞれの場合、ラセミ体2−[(フルオロカルボニル)オキシ]プロパン酸メチル1.0gを、表2に記録した条件下でラセミ体2−フルオロプロピオン酸メチルに変換した。掲げた温度は加熱媒体の平均浴温度を報告する。反応は生成物を留去せずに行った。標的生成物への変換率を表2に記載する。2(R)−フルオロプロピオン酸メチル生成物はそのNMRスペクトルによっても特徴付けられる。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.51 (dd, 3H, H-C3, J1= 23.9 Hz, J2 = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H, エステルメチル), 5.06 (dq, 1H, 48.3 Hz, J2 = 6.9 Hz)。
実施例11
ピリジン4.7gを初めにジクロロメタン10ml中に充填し、そして室温でピリジン−HF錯体(M=99.11g/mol)1.9gと混合した。2−[(クロロカルボニル)オキシ]プロパン酸メチル(ee.99%)10gをこの混合物に滴下して加え、そして得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、該混合物を半濃縮塩酸に加え、有機相を取り除き、そして水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)そして濃縮した。これにより2−[(フルオロカルボニル)オキシ]プロパン酸メチル7.8gを89%の含量(収率:77%、ee:99%)で得た。エナンチオマー過剰率の分析をキラルGCで行った。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.55 (dd, 3H, H-C3, J1= 7.1 Hz, J2 = 1.6 Hz), 3.76
(s, 3H, エステルメチル), 5.12 (dq, 1 H, J1= 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz)。
ピリジン4.7gを初めにジクロロメタン10ml中に充填し、そして室温でピリジン−HF錯体(M=99.11g/mol)1.9gと混合した。2−[(クロロカルボニル)オキシ]プロパン酸メチル(ee.99%)10gをこの混合物に滴下して加え、そして得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。引き続き、該混合物を半濃縮塩酸に加え、有機相を取り除き、そして水相をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)そして濃縮した。これにより2−[(フルオロカルボニル)オキシ]プロパン酸メチル7.8gを89%の含量(収率:77%、ee:99%)で得た。エナンチオマー過剰率の分析をキラルGCで行った。
1H NMR (400 MHZ, CD3CN): δ = 1.55 (dd, 3H, H-C3, J1= 7.1 Hz, J2 = 1.6 Hz), 3.76
(s, 3H, エステルメチル), 5.12 (dq, 1 H, J1= 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz)。
実施例12
2’S−[(クロロカルボニル)オキシ]プロパン酸2−RS−エチルヘキシル11.2gを室温で塩化メチレン25g中のフッ化カリウム3.7gとクラウン・エーテル18−クラウン−6 0.56gとの混合物に滴下して加えた。一晩撹拌した後、2’S−[(フルオロカルボニル)オキシ]プロパン酸2−RS−エチルヘキシル9.2gを82%の含量(収率:理論量の72%)で得た。
13C NMR (151 MHZ, CD3CN): δ = 11.2 (CH3CH2-), 14.3 (C6), 16.9 (C3’), 23.6 (C5), 24.3, 24.4 (CH3CH2-), 29.5 (C4), 30.9 (C3), 39.5 (C2), 68.7 (C1), 76.2 (C2’),
145.5 (COF, J = 1,9 Hz), 169.9 (C1’)。
2’S−[(クロロカルボニル)オキシ]プロパン酸2−RS−エチルヘキシル11.2gを室温で塩化メチレン25g中のフッ化カリウム3.7gとクラウン・エーテル18−クラウン−6 0.56gとの混合物に滴下して加えた。一晩撹拌した後、2’S−[(フルオロカルボニル)オキシ]プロパン酸2−RS−エチルヘキシル9.2gを82%の含量(収率:理論量の72%)で得た。
13C NMR (151 MHZ, CD3CN): δ = 11.2 (CH3CH2-), 14.3 (C6), 16.9 (C3’), 23.6 (C5), 24.3, 24.4 (CH3CH2-), 29.5 (C4), 30.9 (C3), 39.5 (C2), 68.7 (C1), 76.2 (C2’),
145.5 (COF, J = 1,9 Hz), 169.9 (C1’)。
Claims (12)
- 場合によっては光学活性形の、式(IV):
R1は、水素、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はアリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで、後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R2は、水素、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
R3は、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R4は、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である〕の化合物の製造方法であって、
(a)式(I):
の化合物を、ジハロカルボニル化合物又はその等価体と反応させて式(II)[変法(a1)]又は(III)[変法(a2)]:
の化合物を得、そして
(b)化合物(II)が変法(a1)に従って段階(a)で得られた場合、化合物(II)をフッ素化試薬と反応させて前述した式(III)の化合物を得、
(c)段階(a)又は(b)で得られた式(III)の化合物を熱的に、場合によっては触媒の存在下で、脱カルボキシル化反応させて前述した式(IV)の化合物を得ること
を含む上記製造方法。 - 式(IV)において、
R1が、水素、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はフェニル、3〜6個の環原子を有するヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル(C1−C4)−アルキルであり、ここで、後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R2が、水素、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−ハロアルキル及び(C1−C6)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
R3が、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、そして
R4が、(C1−C12)−アルキル、(C2−C12)−アルケニル、(C2−C12)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C4)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C4)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C1−C4)−ハロアルキル及び(C1−C4)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である、
請求項1に記載の製造方法。 - 式(IV)において、
R1が、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はフェニルであり、
R2が、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又はフェニルであり、
R3が、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルであり、そして
R4が、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルである、
請求項1又は2に記載の製造方法。 - 芳香族若しくはヘテロ芳香族第3級アミン、相間移動触媒及び/又はフッ素源が段階(c)で熱的脱カルボキシル化反応に使用される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 段階(c)での脱カルボキシル化反応が60から200℃の間の温度で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 反応がキラルな非ラセミ反応体を使用して行われ、そして段階(c)の脱カルボキシル化反応が、DMAP、KF、CsF、テトラアルキルアンモニウムクロリド、テトラアルキルホスホニウムクロリド、ヘキサアルキルグアニジニウムクロリド、ヘキサアルキルグアニジニウムフルオリド、及び上記の群の化合物の混合物からの脱カルボキシル化試薬若しくは触媒の存在下で、エナンチオ選択的に行われる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 段階(c)での溶媒が、ハロゲン化芳香族化合物、N,N−ジアルキル化アミド、スルホラン又はエステルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法。
- 段階(c)で、式(III)の化合物1モル当り、脱カルボキシル化試薬/触媒を0.005ないし6モル使用する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- 場合によっては光学活性形の、式(IV):
R1は、水素、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はアリール、ヘテロサイクリル、フェニル(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル(C1−C6)−アルキルであり、ここで、後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R2は、水素、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又は場合によっては置換されたアリール、好ましくはフェニルであって、これは非置換であるか又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されたものであり、
R3は、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基であり、
R4は、(C1−C24)−アルキル、(C2−C24)−アルケニル、(C2−C24)−アルキニル、(C3−C9)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキル−(C3−C9)−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、フェニル−(C1−C6)−アルキル又はヘテロサイクリル−(C1−C6)−アルキルであり、ここで後の4つの基の各々は、環が非置換であるか、又はハロゲン、(C1−C12)−アルキル、(C1−C12)−アルコキシ、(C1−C12)−ハロアルキル及び(C1−C12)−ハロアルコキシの群からの1個若しくはそれ以上の基で置換されており、そしてヘテロサイクリルはそれぞれの場合、N、O及びSの群からのヘテロ原子を1〜3個有するヘテロサイクリル基である〕の化合物の製造方法であって、
(c)式(III):
- 請求項9に定義した、場合によっては光学活性形の式(III)の化合物。
- R1が、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数)、又はフェニルであり、
R2が、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、又は式:−CO2R4、−(CH2)nCO2R4、−COR4、−SOR4若しくは−SO2R4の基(ここで、nは0〜12の整数である)、又はフェニルであり、
R3が、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C4)−アルキル−(C3−
C6)−シクロアルキルであり、そして
R4が、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は(C1−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルであり、好ましくは前述の式(III)のキラルな非ラセミ化合物である、
請求項11に記載の式(III)の化合物。
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