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Die
Erfindung betrifft das technische Gebiet der chemischen Verfahren
zur Herstellung von fluorhaltigen Verbindungen, spezieller der Verfahren
zur Herstellung von Carbonsäureestern,
welche in α-Position
(alpha) ein Fluoratom als Substituenten enthalten.
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Es
ist bereits bekannt, dass Ester, welche in α-Position (alpha) ein Fluoratom
als Substituenten enthalten, durch die Umsetzung von α-Hydroxyestern
mit Thionylchlorid zum Chlorsulfit, Umsetzung des Chlorsulfits mit
einer Fluoridquelle zum Fluorsulfit und anschließende thermische Zersetzung,
gegebenenfalls unter Amin oder Pyridinkatalyse, hergestellt werden
können
(
DE 11 22 505 ), siehe
Schema 1:
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Durch
den Einsatz von chiralen, nicht-racemischen α-Hydroxyestern kann diese Umsetzung
bei ansonsten gleicher Reaktionsführung auch verwendet werden,
um die Zielprodukte als chirale, nicht-racemische Verbindungen herzustellen
(WO-A-2006/037887,
FR-A1-2876100). Die nach diesen Verfahren benötigten Chlorsulfite der α-Hydroxyester
können
nach bekannten Verfahren hergestellt werden (z.B. EP-A-0056981, DE-A1-3102516).
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Nachteilig
bei dieser Art der Herstellung ist die Bildung von SO2 als
Abgas und die als Nebenreaktion beobachtete Zersetzung der Chlorsulfite
zu den entsprechenden in α-Position
chlorierten Estern (z.B. DE-A-3102516, dort als Hauptreaktion genutzt).
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Die
chlorierten Ester sind aufgrund sehr ähnlicher Eigenschaften nur
schwer vom Zielprodukt abtrennbar.
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Es
ist ebenfalls bekannt, dass sich in α-Position fluorierte Ester auch
durch Umsetzung von α-Hydroxyestern
zu den entsprechenden Sulfonsäureestern
und anschließende
Umsetzung des Sulfonsäureesters
mit einer Fluoridquelle (z.B. Kaliumfluorid) herstellen lassen (z.B.
DE-A-4131242). Diese Reaktion kann enantioselektiv zur Herstellung
chiraler, nicht-racemischer Zielprodukte genutzt werden, wenn man
das Edukt in chiraler, nicht-racemischer Form einsetzt (siehe Schema
2 an Beispiel eines enantiomeren in α-Position fluorierten Esters).
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Bedingt
durch das hohe Molekulargewicht der Abgangsgruppe wird es notwendig,
während
des Verfahrens mit relativ großen
Massen umzugehen, um am Ende ein relativ leichtes Zielprodukt zu
erhalten. Hierdurch und durch die schlechte biologische Abbaubarkeit
der Abgangsgruppen kommt es im technischen Maßstab zu Problemen.
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Aus
DE-A-3836855 ist bekannt, dass α-fluorierte
Ester durch Desaminierung einer Aminosäure mit Natriumnitrit in Gegenwart
von Fluorwasserstoff und Pyridin erhalten werden können. Weiterhin
ist in DE-A-3836855 die Ringöffnung
eines Epoxids mit einer Mischung von HF und Pyridin Mischung beschrieben, welche
nach Oxidation und Veresterung ebenfalls zu in α-Position fluorierten Estern
führt.
Bei beiden Verfahren sind die verwendeten Mengen an Fluorwasserstoff
und Pyridin relativ hoch, welches deren technische Einsetzbarkeit
erschwert. Darüber
hinaus führt
die Desaminierung im Fall der Herstellung von chiralen, nicht-racemischen
Produkten nur zu unbefriedigenden Enantiomerenüberschüssen (weniger als 60 %).
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Desweiteren
ist aus Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4275–4279 bekannt, dass Alkylfluorformiate
in Gegenwart von Hexabutylguanidiniumfluorid thermisch zu Fluoralkanen
zersetzt werden können
(siehe Schema 3), wobei die Reaktion weitgehend enantioselektiv
verläuft.
Die dabei eingesetzten Alkylfluorformiate lassen sich nach J. Org.
Chem. 1956, 21, 1319–1320
bzw. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4275–4279 durch Umsetzung von Hydroxyalkanen
mit Fluorbromphosgen, Fluorchlorphosgen, Difluorphosgen bzw. Kaliumfluorid
+ UV-Strahlung herstellen.
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Da
in α-Position
fluorierte Ester, insbesondere in ihrer chiralen, nicht-racemischen
Form, wichtige Intermediate für
biologisch aktive Verbindungen darstellen, ist es wünschenswert
einen Herstellungsweg zu finden, der die fluorierten Ester in einfacher
Weise technisch darstellbar macht.
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Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel (IV), gegebenenfalls in optisch aktiver Form,
worin
R
1 für Wasserstoff,
(C
1-C
24)-Alkyl,
(C
2-C
24)-Alkenyl,
(C
2-C
24)-Alkinyl,
(C
3-C
9)-Cycloalkyl,
(C
1-C
6)-Alkyl-(C
3-C
9)-cycloalkyl
oder einen Rest der Formel -CO
2R
4, -(CH
2)
nCO
2R
4,
-COR
4, -SOR
4 oder
-SO
2R
4, wobei n eine
ganze Zahl von 0 bis 12 bedeutet, oder Aryl, Heterocyclyl, Phenyl-(C
1-C
6)-alkyl oder Heterocyclyl-(C
1-C
6)-alkyl, wobei jeder der letztgenannten
4 Reste am Ring am Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere
Reste aus der Gruppe Halogen, (C
1-C
12)-Alkyl, (C
1-C
12)-Alkoxy, (C
1-C
12)-Haloalkyl und (C
1-C
12)-Haloalkoxy substituiert ist und Heterocyclyl
jeweils einen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen aus
der Gruppe N, O und S bedeutet, steht,
R
2 für Wasserstoff,
(C
1-C
24)-Alkyl,
(C
2-C
24)-Alkenyl,
(C
2-C
24)-Alkinyl,
(C
3-C
9)-Cycloalkyl,
(C
1-C
6)-Alkyl-(C
3-C
9)-cycloalkyl
oder einen Rest der Formel -CO
2R
4, -(CH
2)
nCO
2R
4,
-COR
4, -SOR
4 oder
-SO
2R
4, wobei n eine
ganze Zahl von 0 bis 12 bedeutet, oder gegebenenfalls substituiertes
Aryl, vorzugsweise Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder
mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, (C
1-C
12)-Alkyl, (C
1-C
12)-Alkoxy, (C
1-C
12)-Haloalkyl und (C
1-C
12)-Haloalkoxy substituiert ist, steht,
R
3 für
(C
1-C
24)-Alkyl,
(C
2-C
24)-Alkenyl,
(C
2-C
24)-Alkinyl,
(C
3-C
9)-Cycloalkyl,
(C
1-C
6)-Alkyl-(C
3-C
9)-cycloalkyl,
Aryl, Heterocyclyl, Phenyl-(C
1-C
6)-alkyl oder Heterocyclyl-(C
1-C
6)-alkyl, wobei jeder der letztgenannten
4 Reste am Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste
aus der Gruppe Halogen, (C
1-C
12)-Alkyl,
(C
1-C
12)-Alkoxy,
(C
1-C
12)-Haloalkyl
und (C
1-C
12)-Haloalkoxy
substituiert ist und Heterocyclyl jeweils einen heterocyclischen Rest
mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S bedeutet, steht,
R
4 für
(C
1-C
24)-Alkyl,
(C
2-C
24)-Alkenyl,
(C
2-C
24)-Alkinyl,
(C
3-C
9)-Cycloalkyl,
(C
1-C
6)-Alkyl-(C
3-C
9)-cycloalkyl,
Aryl, Heterocyclyl, Phenyl-(C
1-C
6)-alkyl oder Heterocyclyl-(C
1-C
6)-alkyl, wobei jeder der letztgenannten
4 Reste am Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste
aus der Gruppe Halogen, (C
1-C
12)-Alkyl,
(C
1-C
12)-Alkoxy,
(C
1-C
12)-Haloalkyl
und (C
1-C
12)-Haloalkoxy
substituiert ist und Heterocyclyl jeweils einen heterocyclischen Rest
mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S bedeutet, steht,
dadurch
gekennzeichnet, dass man
- (a) eine Verbindung
der Formel (I) worin R1,
R2 und R3 wie in
Formel (IV) definiert sind,
mit einer Dihalogencarbonylverbindung
oder einem Äquivalent
davon zur Verbindung der Formel (II) [Variante (a1)] oder (III)
[Variante (a2)] umsetzt, wobei in den Formeln (II)
und (III)
R1, R2 und
R3 wie in Formel (IV) definiert sind und
X
ein Halogenatom aus der Gruppe Cl oder Br bedeutet,
und
- (b) für
den Fall, dass in Stufe (a) nach Variante (a1) die Verbindung die
Verbindung (II) erhalten worden ist, die Verbindung (II) mit einem
Fluorierungsreagenz zur Verbindung der genannten Formel (III) umsetzt,
- (c) die nach Stufe (a) oder (b) erhaltene Verbindung der Formel
(III) thermisch, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators,
unter Decarboxylierung zur Verbindung der genannten Formel (IV)
umsetzt.
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In
der Formel (I) und allen nachfolgenden Formeln können die Reste Alkyl auch in
den zusammengesetzten Bedeutungen wie Alkoxy, Haloalkyl und Haloalkoxy
sowie die entsprechenden ungesättigten
und/oder substituierten Reste im Kohlenstoffgerüst jeweils geradkettig oder
verzweigt sein.
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Der
Ausdruck "(C1-C4)Alkyl" bedeutet eine Kurzschreibweise
für Alkyl
mit einem bis 4 Kohlenstoffatomen, d. h. umfasst die Reste Methyl,
Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl,
2-Butyl, 2-Methylpropyl or tert-Butyl. Allgemeine Alkylreste mit
einem größeren angegebenen
Bereich von C-Atomen, z. B. "(C1-C6)Alkyl" umfassen entsprechend
auch gradkettige oder verzweigte Alkylreste mit einer größeren Zahl
von C-Atomen, d. h. gemäß Beispiel
auch die Alkylreste mit 5 und 6 C-Atomen.
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Wenn
nicht speziell angegeben, sind bei den Kohlenwasserstoffresten wie
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylresten, auch in zusammengesetzten Resten,
die niederen Kohlenstoffgerüste,
z.B. mit 1 bis 6 C-Atomen bzw. bei ungesättigten Gruppen mit 2 bis 6
C-Atomen, bevorzugt. Alkylreste, auch in den zusammengesetzten Bedeutungen
wie Alkoxy, Haloalkyl usw., bedeuten z.B. Methyl, Ethyl, n- oder
i-Propyl, n-, i-, t- oder 2-Butyl, Pentyle, Hexyle, wie n-Hexyl,
i-Hexyl und 1,3-Dimethylbutyl, Heptyle, wie n-Heptyl, 1-Methylhexyl
und 1,4-Dimethylpentyl; Alkenyl- und Alkinylreste haben die Bedeutung
der den Alkylresten entsprechenden möglichen ungesättigten
Reste; Alkenyl bedeutet z.B. Vinyl, Allyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl,
2-Butenyl, Pentenyl, 2-Methylpentenyl oder Hexenyl group, vorzugsweise
Allyl, 1-Methylprop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, But-2-en-1-yl,
But-3-en-1-yl, 1-Methyl-but-3-en-1-yl oder 1-Methyl-but-2-en-1-yl.
Alkenyl schließt
insbesondere auch geradkettige oder verweigte Kohlenwasserstoffreste
mit mehr als einer Doppelbindung ein, wie 1,3-Butadienyl und 1,4-Pentadienyl,
aber auch Allenyl- oder Kumulenyl-reste mit einer bzw. mehreren
kumulierten Doppelbindungen, wie beispielsweise Allenyl (1,2-Propadienyl), 1,2-Butadienyl
und 1,2,3-Pentatrienyl; Alkinyl bedeutet z.B. Propargyl, But-2-in-1-yl,
But-3-in-1-yl, 1-Methyl-but-3-in-1-yl. Alkinyl schließt insbesondere
auch geradkettige oder verweigte Kohlenwasserstoffreste mit mehr
als einer Dreifachbindung oder auch mit einer oder mehreren Dreifachbindungen
und einer oder mehreren Doppelbindungen ein, wie beispielsweise
1,3-Butatienyl bzw. 3-Penten-1-in-1-yl.
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Alkyliden,
z. B. auch in der Form (C1-C10)Alkyliden,
bedeutet den Rest eines geradkettigen oder verzweigten Alkans, der über eine
Zweifachbindung gebunden ist, wobei die Position der Bindungsstelle
noch nicht festgelegt ist. Im Falle eines verzweigten Alkans kommen
naturgemäß nur Positionen
in Frage, an denen zwei H-Atome
durch die Doppelbindung ersetzt werden können; Reste sind z. B. =CH2, =CH-CH3, =C(CH3)-CH3, =C(CH3)-C2H5 oder
=C(C2H5)-C2H5.
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Cycloalkyl
bedeutet ein carbocyclisches, gesättigtes Ringsystem mit vorzugsweise
3–8 C-Atomen, z.B.
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Im Falle von
substituiertem Cycloalkyl werden cyclische Systeme mit Substituenten
umfaßt,
wobei die Substituenten mit einer Doppelbindung am Cycloalkylrest, z.
B. eine Alkylidengruppe wie Methyliden, gebunden sind. Im Falle
von substituiertem Cycloalkyl werden auch mehrcyclische aliphatische
Systeme umfaßt,
wie beispielsweise Bicyclo[1.1.0]butan-1-yl, Bicyclo[1.1.0]butan-2-yl,
Bicyclo[2.1.0]pentan-1-yl, Bicyclo[2.1.0]pentan-2-yl, Bicyclo[2.1.0]pentan-5-yl,
Adamantan-1-yl und Adamantan-2-yl.
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Halogen
bedeutet beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Haloalkyl,
-alkenyl und -alkinyl bedeuten durch gleiche oder verschiedene Halogenatome,
vorzugsweise aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom, insbesondere
aus der Gruppe Fluor und Chlor, teilweise oder vollständig substituiertes
Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl, z.B. Monohaloalkyl (= Monohalogenalkyl),
Perhaloalkyl, CF3, CHF2,
CH2F, CF3CF2, CH2FCHCl, CCl3, CHCl2, CH2CH2Cl; Haloalkoxy
ist z.B. OCF3, OCHF2,
OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 und OCH2CH2Cl; Entsprechendes gilt für Haloalkenyl
und andere durch Halogen substituierte Reste.
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Aryl
bedeutet ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System,
beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl,
Pentalenyl, Fluorenyl und ähnliches,
vorzugsweise Phenyl.
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Ein
heterocyclischer Rest oder Ring (Heterocyclyl) kann gesättigt, ungesättigt oder
heteroaromatisch sein; wenn nicht anders definiert, enthält er vorzugsweise
ein oder mehrere, insbesondere 1, 2 oder 3 Heteroatome im heterocyclischen
Ring, vorzugsweise aus der Gruppe N, O, und S; vorzugsweise ist
er ein aliphatischer Heterocyclylrest mit 3 bis 7 Ringatomen oder
ein heteroaromatischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen. Der heterocyclische
Rest kann z.B. ein heteroaromatischer Rest oder Ring (Heteroaryl)
sein, wie z.B. ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System,
in dem mindestens 1 Ring ein oder mehrere Heteroatome enthält. Vorzugsweise
ist er ein heteroaromatischer Ring mit einem Heteroatom aus der
Gruppe N, O und S, beispielsweise Pyridyl, Pyrrolyl, Thienyl oder
Furyl; weiterhin bevorzugt ist er ein entsprechender heteroaromatischer
Ring mit 2 oder 3 Heteroatomen, z. B. Pyrimidinyl, Pyridazinyl,
Pyrazinyl, Triazinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl. Weiterhin bevorzugt ist er
ein partiell oder vollständig
hydrierter heterocyclischer Rest mit einem Heteroatom aus der Gruppe
N, O und S, beispielsweise Oxiranyl, Oxetanyl, Oxolanyl (= Tetrahydrofuryl),
Oxanyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidyl oder Piperidyl,
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Weiterhin
bevorzugt ist er ein partiell oder vollständig hydrierter heterocyclischer
Rest mit 2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, beispielsweise
Piperazinyl, Dioxolanyl, Oxazolinyl, Isoxazolinyl, Oxazolidinyl,
Isoxazolidinyl und Morpholinyl. Als Substituenten für einen
substituierten heterocyclischen Rest kommen die weiter unten genannten
Substituenten in Frage, zusätzlich
auch Oxo. Die Oxogruppe kann auch an den Heteroringatomen, die in
verschiedenen Oxidationsstufen existieren können, z.B. bei N und S, auftreten.
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Bevorzugte
Beispiele für
Heterocyclyl sind ein heterocyclischer Rest mit 3 bis 6 Ringatomen
aus der Gruppe Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxiranyl, 2-Oxetanyl,
3-Oxetanyl, Oxolanyl
(= Tetrahydrofuryl), Pyrrolidyl, Piperidyl, insbesondere Oxiranyl,
2-Oxetanyl, 3-Oxetanyl oder Oxolanyl, oder ist ein heterocyclischer Rest
mit zwei oder drei Heteroatomen, beispielsweise Pyrimidinyl, Pyridazinyl,
Pyrazinyl, Triazinyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Piperazinyl, Dioxolanyl, Oxazolinyl,
Isoxazolinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl oder Morpholinyl.
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Wenn
ein Grundkörper "durch einen oder
mehrere Reste" aus
einer Aufzählung
von Resten (= Gruppe) oder einer generisch definierten Gruppe von
Resten substituiert ist, so schließt dies jeweils die gleichzeitige Substitution
durch mehrere gleiche und/oder strukturell unterschiedliche Reste
ein.
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Substituierte
Reste, wie ein substituierter Aryl-, Phenyl-, Heterocyclyl- und
Heteroarylrest, bedeuten beispielsweise einen vom unsubstituierten
Grundkörper
abgeleiteten substituierten Rest, wobei die Substituenten beispielsweise
einen oder mehrere, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Reste aus der Gruppe
Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Cyano,
Azido, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Formyl, Carbamoyl, Mono- und
Dialkylaminocarbonyl, substituiertes Amino, wie Acylamino, Mono-
und Dialkylamino, und Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl und Alkyl, Haloalkyl,
Alkylthio-alkyl, Alkoxy-alkyl, gegebenfalls substituiertes Mono-
und Dialkyl-aminoalkyl und Hydroxy-alkyl bedeuten; im Begriff "substituierte Reste" wie substituiertes
Alkyl etc. sind als Substituenten zusätzlich zu den genannten gesättigten
kohlenwasserstoffhaltigen Resten entsprechende ungesättigte aliphatische
und aromatische Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Alkenyl,
Alkinyl, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Phenyl, Phenoxy etc. eingeschlossen.
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Die
beispielhaft genannten Substituenten ("erste Substituentenebene") können, sofern
sie kohlenwasserstoffhaltige Anteile enthalten, dort gegebenenfalls
weiter substituiert sein ("zweite
Substitutentenebene"), beispielsweise
durch einen der Substituenten, wie er für die erste Substituentenebene
definiert ist. Entsprechende weitere Substituentenebenen sind möglich. Vorzugsweise
werden vom Begriff "substituierter
Rest" nur ein oder
zwei Substitutentenebenen umfasst.
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Bevorzugt
Substituenten für
die Subtituentenebenen sind beispielsweise
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Bei
Resten mit C-Atomen sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise
1 bis 4 C-Atomen, insbesondere 1 oder 2 C-Atomen bevorzugt. Bevorzugt
sind in der Regel Substituenten aus der Gruppe Halogen, z.B. Fluor
und Chlor, (C1-C4)Alkyl,
vorzugsweise Methyl oder Ethyl, (C1-C4)Haloalkyl, vorzugsweise Trifluormethyl,
(C1-C4)Alkoxy, vorzugsweise
Methoxy oder Ethoxy, (C1-C4)Haloalkoxy,
Nitro und Cyano. Besonders bevorzugt sind dabei die Substituenten
Methyl, Methoxy, Fluor und Chlor.
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Gegebenenfalls
substituiertes Phenyl ist vorzugsweise Phenyl, das unsubstituiert
oder ein- oder mehrfach, vorzugsweise bis zu dreifach durch gleiche
oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Halogenalkyl, (C1-C4)Halogenalkoxy und Nitro substituiert ist,
z.B. o-, m- und p-Tolyl, Dimethylphenyle, 2-, 3- und 4-Chlorphenyl,
2-, 3- und 4-Trifluor- und -Trichlorphenyl, 2,4-, 3,5-, 2,5- und
2,3-Dichlorphenyl, o-, m- und p-Methoxyphenyl.
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Die
Formel (I) und nachfolgende Formeln umfassen auch alle Stereoisomeren
und deren Gemische. Solche Verbindungen der Formel (I) enthalten
ein oder mehrere asymmetrische C-Atome oder auch Doppelbindungen,
die in den allgemeinen Formeln (I) nicht gesondert angegeben sind.
Die durch ihre spezifische Raumform definierten möglichen
Stereoisomeren, wie Enantiomere, Diastereomere, Z- und E-Isomere
sind alle von der Formel (I) umfaßt und können in den bevorzugten enantioselektiven
Verfahrensweise gezielt hergestellt werden, wenn optisch aktive
Ausgangsstoffe eingesetzt werden.
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Bevorzugte
Kettenlängen
für Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl in den Resten R1, R2, R3 und R4 sind C1-C12, besonders bevorzugt C1-C6, ganz besonders C1-C4,
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Bevorzugte
Ringröße für Cycloalkyl
in den R1, R2, R3 und R4 ist C3-C7, insbesondere
C3-C6.
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Vorzugsweise
steht
R1 für Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, (C2-C12)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl oder einen Rest der Formel
-CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 oder -SO2R4, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 12 bedeutet,
oder Phenyl, Heterocyclyl mit 3 bis 6 Ringatomen, Phenyl-(C1-C4)-alkyl oder
Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl,
wobei jeder der letztgenannten 4 Reste am Ring unsubstituiert oder durch
einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, (C1-C4)-Alkyl,
(C1-C4)-Alkoxy,
(C1-C4)-Haloalkyl
und (C1-C4)-Haloalkoxy
substituiert ist und Heterocyclyl jeweils einen heterocyclischen
Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S bedeutet.
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Insbesondere
steht
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl,
(C1-C4)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl
oder einen Rest der Formel -CO2R4, -(CH2)nCO2R4,
-COR4, -SOR4 oder
-SO2R4, wobei n
eine ganze Zahl von 0 bis 12 bedeutet, oder Phenyl.
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Ganz
besonders steht R1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl.
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Bevorzugt
steht
R2 für Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, (C2-C12)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl oder einen Rest der Formel
-CO2R4, -(CH2)nCO2R4, -COR4, -SOR4 oder -SO2R4, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 12 bedeutet,
oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl, das
unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe
Halogen, (C1-C6)-Alkyl,
(C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Haloalkyl und
(C1-C6)-Haloalkoxy
substituiert ist.
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Insbesondere
steht
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl,
(C1-C4)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl
oder einen Rest der Formel -CO2R4, -(CH2)nCO2R4,
-COR4, -SOR4 oder
-SO2R4, wobei n
eine ganze Zahl von 0 bis 12 bedeutet, oder Phenyl.
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Ganz
besonders steht R2 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl.
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Bevorzugt
steht
R3 für (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, (C2-C12)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl, Phenyl-(C1-C4)-alkyl oder Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei
jeder der letztgenannten 4 Reste am Ring unsubstituiert oder durch
einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Haloalkyl
und (C1-C4)-Haloalkoxy
substituiert ist und Heterocyclyl jeweils einen heterocyclischen
Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S bedeutet,
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Insbesondere
steht
R3 für (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl.
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Ganz
besonders steht R3 für (C1-C4)-Alkyl.
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Bevorzugt
steht
R4 für (C1-C12)-Alkyl, (C2-C12)-Alkenyl, (C2-C12)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl, Phenyl-(C1-C4)-alkyl oder Heterocyclyl-(C1-C4)-alkyl, wobei
jeder der letztgenannten 4 Reste am Ring unsubstituiert oder durch
einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Haloalkyl
und (C1-C4)-Haloalkoxy
substituiert ist und Heterocyclyl jeweils einen heterocyclischen
Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S bedeutet.
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Insbesondere
steht
R4 für (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C4)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl.
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Ganz
besonders steht R4 für (C1-C4)-Alkyl.
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Bevorzugt
sind auch Verfahren mit Verbindungen, worin zwei oder mehrere der
obengenannten bevorzugten Merkmale kombiniert werden.
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Besonders
bevorzugt sind dabei die Verfahren mit enantioselektiven Stufen
bis zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen (IV).
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In
der bevorzugten Ausführungsform
werden die fluorierten Ester schnell und ohne ökologisch schwierige Nebenkomponenten
herstellbar. Die eingesetzten Reagenzien führen durch ihr relativ geringes
Molekulargewicht zu niedrigen Masseströmen. Das erfindungsgemäße Verfahren
stellt somit eine Bereicherung des Standes der Technik dar, da es
eine sehr vorteilhafte Herstellung von α-fluorierten Estern aus einfach
zugänglichen α-Hydroxyestern
erlaubt. Von den bekannten Verfahren aus war nicht zu erwarten,
dass die erfindungsgemäße Herstellung
von Verbindungen der Formel (IV) effizient und mit der hohen Ausbeute
und Reinheit gelingen würde,
insbesondere im Fall der Herstellung von chiralen nicht-racemischen Verbindungen.
Dies gilt auch wegen der Unterschiede in den Reaktivitäten, die
bekanntermaßen
zwischen Fluorverbindungen im Vergleich zu Chlor- und Bromverbindungen
oftmals sehr groß sind.
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Das
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (IV) besteht nach einer
Variante aus den drei Stufen (a1) + (b) + (c) (siehe Schema 4),
nach einer anderen Variante aus den zwei Stufen (a2) + (c) (siehe
Schema 5).
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Gegenstand
der Erfindung ist auch die Kombination der Verfahrensstufen (b)
+ (c) oder das Verfahren (c), wobei die eingesetzten Verbindungen
(II) bzw. (III) dann auch auf anderem Wege hergestellt werden können.
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Gegenstand
der Erfindung sind auch die einzelnen Stufen (a2) und (b), die Verbindungen
der Formel (III) und die Kombinationen (a1) + (b) und (a2) + (b).
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Zur Verfahrenstufe (a), Varianten (a1)
und (a2):
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Die
Hydroxycarbonsäureester
der Formel (I) sind weitgehend bekannt oder können analog bekannten Verfahren
hergestellt werden (siehe z. B. EP-A-0163435 und dort zitierte Literatur).
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Deren
Umsetzung zu Chlorformiaten der Formel (II) (X = Cl) nach Variante
(a1) ist bereits teilweise beschrieben (siehe auch EP-A-0163435).
Die Chlor- oder Bromformiate der Formel (II) können durch Umsetzung der Verbindungen
(I) mit einer Dihalogencarbonylverbindung oder einem Äquivalent
davon hergestellt werden, wobei als Dihalogenverbindung oder dessen Äquivalent
beispielsweise Phosgen (Cl-CO-Cl), Carbonyldibromid (Br-CO-Br),
Carbonylbromidchlorid (Cl-CO-Br),
Diphosgen, Triphosgen, etc. eingesetzt werden können.
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Die
Verbindungen der Formel (II) (speziell, wenn X = Chlor) sind außerdem teilweise
bekannt aus DE-A-3102516 und können
alternativ nach den dort angegebenen Verfahren hergestellt werden.
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Die
Fluorformiate (III) und deren Herstellung nach Variante (a2) sind
neu. Im Unterschied zur Variante (a1) werden in Variante (a2) fluorhaltige
Dihalogenverbindungen oder dessen Äquivalente eingesetzt, beispielsweise
Carbonyldifluorid (F-CO-F), Carbonylfluoridchlorid (F-CO-Cl) Carbonylfluoridbromid
(F-CO-Br), etc.
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Die
Variante (a2) kann ansonsten unter den Verfahrensbedingungen durchgeführt werden,
wie sie analog für
die Variante (a1) bekannt sind.
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Bevorzugt
sind auch die Ausführungen
der Variante (a1) und (a2) mit Umsetzung von optisch aktiven Verbindungen
der Formel (I) zu optisch aktiven Verbindungen der Formel (II) bzw.
(III). Die Verfahrensstufe (a) kann somit enantioselektiv durchgeführt werden,
was für
die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen (IV) nach dem Gesamtverfahren
von Bedeutung und vorteilhaft ist.
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Zur Verfahrenstufe (b):
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Die
erfindungsgemäßen Umsetzung
der Halogenformiate der Formel (II) mit einem Fluorierungsmittel wird
in der Regel bei Temperaturen zwischen –15°C und 150°C, vorzugsweise zwischen –10°C und 100°C, besonders
bevorzugt zwischen 0°C
und 50°C
durchgeführt.
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Als
Fluorierungsmittel können übliche Fluorierungsreagenzien,
vorzugsweise salzartige, fluorhaltige Verbindungen verwendet werden,
beispielsweise Hydrogenfluorid (HF) oder Mischungen bzw. Salze von
Hydrogenfluorid mit organischen Basen wie organische Aminbasen,
beispielsweise Pyridin/Hydrogenfluorid, Triethylamin/HF oder Tributylamin/HF.
Entsprechend gut geeignet sind Alkalimetallfluoride wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid,
Ammoniumfluorid, mit organischen Resten substituierte Ammonium-
oder Phosphoniumfluoride, vorzugsweise quaternäre Ammonium- oder Phosphoniumfluoride,
wie beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder Tetraphenylphosphoniumfluorid.
Bevorzugt werden Pyridin/Hydrogenfluorid, Triethylamin/HF, NaF oder
KF eingesetzt.
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Zur
Herstellung der Verbindungen der Fluorformiate der Formel (III)
wird in Stufe (b) das Fluorierungsreagenz vorzugsweise äquimolar
oder im Überschuss
eingesetzt. Zweckmäßig werden
in der Regel je Mol Edukt der Formel (II) zwischen 1.0 und 10 Moläquivalente,
vorzugsweise zwischen 1,0 und 1,6 Moläquivalente Fluorierungsreagenz,
insbesondere dabei ein stöichiometrischer Überschuss
an Fluorierungsreagenz eingesetzt. Unter 1 Moläquivalent wird dabei ein Mol
eines Fluorierungsreagenzes verstanden, das ein Mol Fluoratom pro
Mol Reagenz überträgt. Entsprechend
bedeutet 1 Moläquivalent
auch ein halbes Mol eines Fluorierungsreagenzes, das pro Mol Reagenz
zwei Fluoratome überträgt (z. B.
ein Erdalkalifluorid).
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Die
Umsetzung in Stufe (b) kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden.
Als Lösungsmittel bei
der Umsetzung werden bevorzugt inerte Lösungsmittel eingesetzt z.B.
alkylierte Aromaten, halogenierte Aromaten, halogenierte Alkane, N,N-dialkylierte
Amide, alkylierte Pyrrolidone, Ether, Nitrile, Pyridine und Sulfolan.
Besonders bevorzugt sind Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol,
Methylenchlorid, Chloroform, Sulfolan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid,
Acetonitril, Benzonitril und Pyridin. Ganz besonders bevorzugt sind
Methylenchlorid, Pyridin, Sulfolan und Dimethylacetamid.
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Die
Verfahrensstufe (b) kann, wie auch alle übrigen erfindungsgemäßen Verfahren,
zweckmäßig bei Normaldruck
durchgeführt
werden. Es ist jedoch auch möglich,
unter erhöhtem
oder vermindertem Druck – vorzugsweise
zwischen 0,1 bar und 10 bar – zu
arbeiten. Optional kann in Stufe (b) ein Katalysator zugesetzt werden,
der speziell den Austausch des Halogens X = Cl oder Br in der Verbindung
(II) gegen Fluor katalysiert und dabei vorzugsweise die nucleophile
Reaktivität
des Fluoridanions im Reaktionsmedium erhöht. Geeignete Katalysatoren
sind beispielsweise Kronenether (z.B. 18-[K]-6), Polyethylenglycoldialkylether,
quaternäre
Ammoniumfluoride oder quaternäre
Phosphoniumfluoride oder CsF.
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Zur Verfahrenstufe (c):
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Die
erfindungsgemäße Umsetzung
(Decarboxylierung) der Fluorformiate der Formel (III) zu den α-fluorierten
Estern (IV) wird in der Regel bei Temperaturen zwischen –15°C und 200°C, vorzugsweise
zwischen 60°C
und 200°C,
besonders bevorzugt 90°C
und 180°C
durchgeführt.
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Die
Decarboxylierung kann ohne weitere Zusätze oder vorzugsweise in Gegenwart
eines Decarboxylierungsreagenzes oder -katalysators, gegebenenfalls
in Gegenwart einer Fluoridquelle wie beispielsweise Kaliumfluorid
oder Hydrogenfluorid, (gemeinsam hier auch als "Katalysator" bezeichnet) erfolgen.
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Als
Decarboxylierungsreagenzien oder -katalysatoren können beispielsweise
Alkalihalogenide (zum Beispiel KF, CsF, oder Mischungen aus diesen),
aromatische oder heteroaromatische tertiäre Amine und -Pyridine, beispielsweise
N,N- Dimethylaminopyridin,
oder Phasen-Transfer-Katalysatoren oder Mischungen aus diesen verwendet
werden.
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Zu
den Phasen-Transfer-Katalysatoren gehören beispielsweise:
- (A) quartäre
Phosphonium- oder Ammoniumverbindungen der Formel (V), in welchen
R5, R6, R7 und
R8 unabhängig
voneinander für
C1-C22-Alkyl, jeweils
gegebenenfalls substituiertes Aryl oder (C1-C4-Alkyl)aryl steht, wobei Aryl die Bedeutung
Phenyl oder Naphthyl hat und die besagten Substituenten Halogen,
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Nitro
oder Cyano bedeuten,
X– ein Äquivalent
eines nucleophilen Anions (z.B. Cl–,
Br–,
J–)
bedeutet,
M+ für N oder P steht,
oder
- (B) Amidophosphoniumsalze der Formel (VI), in welchen
A1, A2, A3,
A4, A5, A6, A7 und A8 unabhängig
voneinander für
C1-C22-Alkyl oder
C2-C12-Alkenyl,
C4-C8-Cycloalkyl,
C6-C12-Aryl, C1-C12-Aralkyl stehen,
oder
A1A2,
A3A4, A5A6 und A7A8 unabhängig
voneinander direkt oder über
O oder N-A9 miteinander zu einem 3- bis 7-gliedrigen
Ring verbunden sind,
A9 für C1-C4-Alkyl steht,
X– für ein nucleophiles
Anion steht (z.B. Cl–, Br–,
J–),
oder
- (C) Verbindungen der Formel (VII), in welchen
A10 und A11 unabhängig voneinander
für einen
der folgenden Reste stehen R9,
R10, R11, R12, R13 und R14 unabhängig
voneinander für
C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C6-C12-Aryl stehen
oder
R9R10,
R11R12, R13R14 paarweise mit
den jeweils verbundenen N-Atomen direkt miteinander zu einem 3-
bis 5-gliedrigen, gesättigten
oder ungesättigten
Ring verbunden sind, der ein Stickstoffatom und ansonsten Kohlenstoffatome
enthält
wobei
der Rest auch für einen gesättigten oder ungesättigten
4- bis 8-gliedrigen Ring stehen kann, der zwei Stickstoffatome und
sonst Kohlenstoffatome enthält,
X– ein Äquivalent
eines nucleophilen Anions (z.B. Cl–,
Br–,
J–)
bedeutet,
oder
- (D) Hexaalkylguanidiniumsalze der Formel (VIII), in welchen
A12, A13, A14, A15, A16 und A17 unabhängig voneinander
für C1-C12-Alkyl oder
C2-C12-Alkenyl, C4-C8-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, C7-C12-Aralkyl stehen, oder
A12A13, A14A15 und
A16A17 unabhängig voneinander
direkt oder über
O oder N-A18 miteinander zu einem 3- bis 7-gliedrigen
Ring verbunden sind,
A18 für C1-C4-Alkyl steht,
X– ein Äquivalent
eines nucleophilen Anions bedeutet.
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Bevorzugt
werden N,N-Dimethylaminopyrimidin (DMAP), CsF, Tetraalkylammoniumsalze,
Tetraarylphosphoniumsalze und die Hexaalkylguanidiniumsalze eingesetzt;
besonders bevorzugt sind CsF, Tetraalkylammoniumchloride und -bromide.
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Die
genannten Verbindungen sind dem Fachmann als Phasen-Transfer-Katalysatoren
bekannt.
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Optional
kann ein weiterer Katalysator, wie beispielsweise ein Kronenether
(z.B. 18-[K]-6)
oder ein Polyethylenglycoldialkylether zugesetzt werden.
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Bevorzugt
ist die enantioselektive Verfahrensweise der Stufe (c) unter Anwendung
von Decarboxylierungsreagenzien oder -katalysatoren. Die Unterscheidung
von Reagenzien und Katalysatoren ist nur sinnvoll hinsichtlich der
unterschiedlichen Mengen, die hierbei optimal sind; beide Stoffe
haben gemeinsam, dass sie die Decarboxylierung fördern ("katalysieren"). Geeignete Decarboxylierungsreagenzien
oder -katalysatoren für
die enantioselektive Verfahrensweise sind Alkalihalogenide, vorzugsweise
Fluoride wie KF, CsF oder Mischungen von Fluoriden, oder aromatische
oder heteroaromatische tertiäre
Amine wie N-substituierte Aminopyridine, beispielsweise N,N-Dimethylaminopyridin,
oder die genannten Phasen-Transfer-Katalysatoren oder Mischungen
aus diesen.
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Zur
Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) wird das Decarboxylierungsreagenz
bzw. der Decarboxylierungskatalysator in der Regel in einem Verhältnis zwischen
0,005 Mol und 6 Mol, vorzugsweise zwischen 0,005 Mol und 2 Mol,
besonders bevorzugt in einem Verhältnis zwischen 0,01 Mol und
2 Mol pro Mol Verbindung der Formel (III) eingesetzt.
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Die
Decarboxylierungsreaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden.
Als Lösungsmittel
bei der Umsetzung werden bevorzugt Lösungsmittel aus der Gruppe
der halogenierte Aromaten, halogenierte Alkane, N,N-dialkylierte
Amide, N-alkylierte Pyrrolidone, Ether, Pyridine, Ester, Nitrile
und Sulfolan. Besonders bevorzugt sind Chlorbenzol, Dichlorbenzol,
Trichlorbenzol, Sulfolan und Dimethylacetamid. Ganz besonders bevorzugt
sind Chlorbenzol, Sulfolan Produkte der Reaktion selbst und Dimethylacetamid.
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Bevorzugt
ist auch die Umsetzung ohne Lösungsmittel,
wobei die Edukte und Produkte der Reaktion selbst als Lösungsvermittler
oder Lösungsmittel
dienen. Alle erfindungsgemäßen Verfahren
können
zweckmäßig unter
Normaldruck durchgeführt
werden. Es ist jedoch auch möglich,
unter erhöhtem
oder vermindertem Druck – in
der Regel zwischen 0,1 bar und 10 bar – zu arbeiten.
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In
den Folgenden Ausführungsbeispielen
beziehen sich die Mengenangaben (inklusive Prozentangaben) auf das
Gewicht, wenn nicht speziell Anderes definiert ist.
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Beispiele 1 bis 5
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Je
1,0 g Methyl 2S-[(fluorcarbonyl)oxy]propanoat wurde nach den in
der Tabelle 1 verzeichneten Bedingungen zum 2(R)-Fluorpropionsäuremethylester
umgesetzt. Die aufgeführte
Temperatur gibt die mittlere Badtemperatur des Heizmediums an. Die
Ansätze
wurden ohne Ausdestillieren des Produkts ausgeführt. Die Umsätze zum
Zielprodukt sind in der Tabelle 1 verzeichnet.
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Das
Produkt 2(R)-Fluorpropionsäuremethylester
wurde auch durch sein NMR-Spektrum
charakterisiert:
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ =
1.51 (dd, 3H, H-C3, J1 = 23,9 Hz, J2 = 6,8 Hz), 3.73 (s, 3H, Ester-Methyl),
5,06 (dq, 1H, 48,3 Hz, J2 = 6,9 Hz).
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Der
Enantiomerenüberschuss
wurde durch Gaschromatographie an einer chiralen Trägerphase
bestimmt.
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Abkürzungen
zu Tabelle 1:
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- ee
- = Enantiomerenüberschuss
- *
- = Enantiomerenüberschuß am Ende
der Reaktionszeit;
- Kat.
- = Decarboxylierungskatalysator
- Kat [eq]
- = Menge Kat. in Moläquivalenten
bezogen auf Edukt
- T
- = Reaktionstemperatur
(mittlere Temperatur des Heizmediums)
- Konz
- = Konzentration an
Edukt am Anfang der Reaktion
- Lsgm
- = Lösungsmittel
- Umsatz
- = Umsatz der Reaktion
bezogen auf Edukt
- DMAP
- = N,N-Dimethylaminopyridin,
- MCB
- = Monochlorbenzol,
- DMAA
- = Dimethylacetamid,
- 18[K]6
- = Kronenether 18-Krone-6
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Beispiele 6 bis 10
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Je
1,0 g racemisches Methyl 2-[(fluorcarbonyl)oxy]propanoatwurde nach
den in der Tabelle 2 verzeichneten Bedingungen zum racemischen 2-Fluorpropionsäuremethylester
umgesetzt. Die aufgeführte
Temperatur gibt die mittlere Badtemperatur des Heizmediums an. Die
Ansätze
wurden ohne Ausdestillieren des Produkts ausgeführt. Die Umsätze zum
Zielprodukt sind in der Tabelle 2 verzeichnet. Das Produkt 2(R)-Fluorpropionsäuremethylester
wurde auch durch sein NMR-Spektrum
charakterisiert: 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 1,51
(dd, 3H, H-C3, J1 = 23,9 Hz, J2 =
6,8 Hz), 3,73 (s, 3H, Ester-Methyl), 5,06 (dq, 1H, 48,3 Hz, J2 = 6,9 Hz).
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Abkürzungen
zu Tabelle 2: Siehe Abkürzungen
zu Tabelle 1
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Weitere Abkürzungen zu Tabelle 2:
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- HBGCl
- = Hexabutylguanidiniumchlorid,
- Bu4NBr
- = Terabutylammoniumbromid,
- Bu4NCl
- = Terabutylammoniumchlorid,
- THF
- = Tetrahydrofuran
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Beispiel 11
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4,7
g Pyridin wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und bei Raumtemperatur
mit 1,9 g Pyridin-HF-Komplex versetzt (M = 99,11 g/mol). In diese
Mischung wurden 10 g Methyl 2-[(chlorcarbonyl)oxy]propanoat (ee.
99 %) zugetropft und die resultierende Reaktionsmischung über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend
wurde die Mischung auf halbkonzentrierte Salzsäure geben, die organische Phase
abgetrennt und die wässrige
Phase mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden getrocknet (Na2SO4)
und eingeengt. Man erhielt 7,8 g Methyl 2-[(fluorcarbonyl)oxy]propanoat
mit einem Gehalt von 89 % (Ausbeute: 77 %, ee: 99 %). Die Analysen
des Enantiomerenüberschusses
wurden mittels chiraler GC vorgenommen.
1H
NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 1,55 (dd, 3H, H-C3, J1 = 7,1 Hz, J2 =
1.6 Hz), 3,76 (s, 3H, Ester-Methyl), 5,12 (dq, 1H, J1 =
7,6 Hz, J2 = 1,1 Hz).
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Beispiel 12
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11.2
g 2-RS-Ethylhexyl-2'S-[(chlorcarbonyl)oxy]propanoat
wurden bei Raumtemperatur in eine Mischung aus 3.7 g Kaliumfluorid
und 0.56 g des Kronenethers 18-Krone-6 in 25 g Methylenchlorid zugetropft. Nach
Rühren über Nacht
erhielt man 9.2 g 2-RS-Ethylhexyl-2'S-[(fluorcarbonyl)oxy]propanoat mit
einem Gehalt von 82 % (Ausbeute: 72 % der Theorie).
13C NMR (151 MHz, CD3CN): δ = 11.2 (CH3CH2-), 14.3 (C6),
16.9 (C3'), 23.6
(C5), 24.3, 24.4 (CH3CH2-),
29.5 (C4), 30.9 (C3), 39.5 (C2), 68.7 (C1), 76.2 (C2'), 145.5 (COF, J
= 1.9 Hz), 169.9 (C1').
wobei in den Formeln (II) und (III) R1, R2 und R3 wie in Formel (IV) definiert sind und X ein Halogenatom aus der Gruppe Cl oder Br bedeutet, und
R9, R10, R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C6-C12-Aryl stehen oder R9R10, R11R12, R13R14 paarweise mit den jeweils verbundenen N-Atomen direkt miteinander zu einem 3- bis 5-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring verbunden sind, der ein Stickstoffatom und ansonsten Kohlenstoffatome enthält wobei der Rest
auch für einen gesättigten oder ungesättigten 4- bis 8-gliedrigen Ring stehen kann, der zwei Stickstoffatome und sonst Kohlenstoffatome enthält, X– ein Äquivalent eines nucleophilen Anions (z.B. Cl–, Br–, J–) bedeutet, oder
worin R1, R2 und R3 wie in Formel (IV) definiert sind, mit einer Dihalogencarbonylverbindung oder einem Äquivalent davon zur Verbindung der Formel (II) [Variante (a1)] oder (III) [Variante (a2)] umsetzt,
wobei in den Formeln (II) und (III) R1, R2 und R3 wie in Formel (IV) definiert sind und X ein Halogenatom aus der Gruppe Cl oder Br bedeutet, und (b) für den Fall, dass in Stufe (a) nach Variante (a1) die Verbindung die Verbindung (II) erhalten worden ist, die Verbindung (II) mit einem Fluorierungsreagenz zur Verbindung der genannten Formel (III) umsetzt, (c) die nach Stufe (a) oder (b) erhaltene Verbindung der Formel (III) thermisch, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, unter Decarboxylierung zur Verbindung der genannten Formel (IV) umsetzt.
wobei in Formeln (III) R1, R2 und R3 wie in Formel (IV) definiert ist, thermisch, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, unter Decarboxylierung zur Verbindung der genannten Formel (IV) umsetzt.
wobei in Formel (III) R1, R2 und R3 wie in der genannten Formel (IV) definiert sind, und die erhaltenen Verbindung (III) thermisch, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, unter Decarboxylierung zur Verbindung der genannten Formel (IV) umsetzt.