TW200804279A - Fluvastatin sodium novel forms and preparation thereof - Google Patents

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200804279 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗高膽固醇血症及抗脂企劑氟伐他汀且更 具體而言係關於其單鈉鹽的固態性質。 【先前技術】 在美國，心血管疾病之併發症例如心肌梗塞、中風及外 周血管疾病可佔死亡總數的一半。血流中之高水平低密度 脂蛋白（LDL)與冠狀損傷之形成相關，該等冠狀損傷會阻 塞血流並可造成血管破裂及促成血检形成（Goodman及 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 9版，1996))。降低血漿LDL水平已顯示可降低心血管疾病 患者及雖無心血管疾病但患有高膽固醇血症之患者中之臨 床事件之風險（Scandinavian Simvastatin Survival Study Group，1994; Lipid Research Clinics Program，1984a， 1984b)。 他汀類藥物係目前用於降低具有患心血管疾病風險之患 者的血流中LDL之最有效藥物。該類藥物尤其包括康帕克 定（compactin)、洛伐他汀（lovastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)及氣伐他汀 (fluvastatin)。人們已詳細闡述了他汀類藥物之作用機制。 其可藉由競爭性抑制3-羥基-3-甲基-戊二醯-辅酶A還原酶 (nHMG-CoA還原酶’’）而中斷肝臟中膽固醇及其他固醇之合 成。HMG-CoA還原酶可催化HMG-CoA轉換為甲羥戊酸 酯，其為膽固醇生物合成之速率決定步驟。因此，其抑制 119155.doc 200804279 會導致肝_膽固醇形成速率降低。 伐…二:=為他藥物。其《常用名氟 (1). … 且具有以游離酸形式表現之分子式

氟伐他汀 氣編丁可以商品名Lescol⑧講得。氟伐他汁可呈膠囊 形式作為單鈉鹽供給’ &中含有等效於20及40毫克之氟伐 他汀；且可呈緩釋錠劑供仏 ^ 、、^ 砰奴^供給，其中含有等效於80毫克之氟 戈T氟伐他/7及其納鹽描述於美國專利第4,739,〇73號 (”，〇73專利”）中。在，〇73專利之實例6⑷中，⑷氣伐他㈣ I基ia則體於甲醇中藉由氫氧化納水解，蒸發甲醇後得粗 減他汀納。在實例6(b)中，氟伐他彡T甲基S旨係於乙醇中 精由氮氧化納水解。落恭7 3S含Μ “、、發乙知後，用水吸收殘留物並凍 乾。據報導該柬乾產物之炼點範圍為丨⑽]^。在實例 8中’該納鹽係如實例6(b)所述於乙醇中藉由氫氧化納打開 氟伐他汀内i旨環製備。據報導實例8之產物產生漠化鉀 (ΚΒΓ)顆粒中之紅外光譜，譜帶在34ΐ3、Μ”、μ%、 1572及1216公分-1處。 美國專利第6^24,34()號（，，，3辦利，,）描述了 B型氟伐他汀 119155.doc 200804279 、、，根據34〇專利，，〇73專利實例6⑻及8中實施之氣伐他 乾可產生種A型氟伐他汀鈉與無定形氟伐他汀鈉 之此。物。340專利未描述及表徵該無定形形式之氟伐他 /丁鈉，其僅提及A型比無定形更不易吸潮並具有更佳光學 穩定性。 因此340專利闡明b型結晶形式氟伐他汀鈉之分光特 I4生其據稱具有低吸潮性及光穩定性。其以譜帶在3343、 2995、1 587、1536、1386、1337、1042及1〇14公分-!處之 紅外光譜表徵。A型及B型氟伐他汀鈉以如下粉末χ射線繞 射波峰位置及強度加以表徵。 119155.doc 200804279 A型 Β型 E22 雄） i/r〇(%) Ε22 雄） Ι/Ι〇(%) 3.965 22.265 ιοα 4.063 21:728 100 7.936 11J31 0.9 11.056 7.996 2.9 10.554 8375 L? Π 328 7.805 5.5 10.645 8304 L5 12.210 7.243 45.2 11.931 T412 44·5 12.965 6.823 34-6 12.215 7.240 14,5 14.925 5,931 93 14.496 6.106 LI 15,277 5,795 4‘5 14,812 5.976 0.8 I5J50 5,622 18.5 15.916 5.564 03 16.350 5.417 10.6 17,769 4,988 32 I7J60 4.990 17.6 18.640 4.756 53 18.320 4.839 143 19.856 4.468 5.8 18.875 4,698 1U 20,518 4325 2,9 19396 4.573 7.0 20.908 4245 1·2 19.701 4.503 13-4 21.389 4.151 13 20.395 4.351 13,5 21,722 4.088 U 21.329 4.163 8.5 22,675 3,918 0,8 21‘785 4.076 15.9 24089 3.691 κο 22.610 3.929 7,5 24,533 3.626 0.5 23.868 3‘725 5·4 26.5J9 3358 0.2 24.281 3.663 3,6 27.973 3.187 0.9 24.463 3.636 3.6 28.861 3.091 25.446 3.498 5.6 25.655 3,470 3.6 26.357 3379 3.3 27.040 3.295 2·8 28.747 3.103 3,4 29.940 2.9S2 2.8 32.165 2781 1,6 35,173 2.549 1·0 37.131 2.419 1.3 美國專利申請公開案第2003/0032666號報導存在四種晶 119155.doc 200804279 體形式之氟伐他汀單鈉，稱為c、D、E&F型。該等形式 之水含量在3-32%之間。該等新穎晶體形式之氟伐他汀鈉 係藉由將氟伐他汀鈉樣品保存於具有2〇_9〇%相對濕度之大 氣中獲得。 根據6 6 6號公開案，c、D、E及F型氟伐他汀鈉之粉末X 射線繞射（PXRD)圖案在如下d值及定量強度下具有待徵波 峰： C 型 D 型 E 型 F 型 雄） 強度 _ 強度 雄） 強度 峨 強度 23.8 (vs) 24.6 (vs) 27.6 ㈣ 29.6 11.8 (W) 12*5 (w) 13.9 (vw) 14.8 (vw) 7.8 (V3) 8.3 (vs) 9.2 ⑽ 9.9 (W) 7,6 (VW) 74 (vw) 8.5 (vw) 8.6 (vw) 7.4 (vw) 62 ⑽ 8.1 (vw) 83 (vw) 6Λ (vw> 4.97 (w) 7.4 (TW) 7,4 (s) 6,1 (VW) 4.85 (vw) 6.9 ⑻ 6S (vw) 5.90 (w) 4.52 ㈣ 6Λ (vw) 62 (vw) 5,00 (vw) 4.40 (vw) 4M (m) 5,93 (w> 4.88 (w) 4.14 (vw) 4.77 (m> 5.03 (m) 4.73 ⑽ 3.96 (vw) 4.63 ㈣ 4.94 (ra) 4.56 ⑼ 3.41 (vw) 4J5 (w) 4.35 (vw) 4,40 (vw) 3.10 (vw) 4.03 (w) 423 (w) 4.12 (vw) 3·97 (vw) 3.98 (vw) 4,03 (vw) 352 ㈣ 3.54 (vw) 3,96 (VW) 3.33 (vw) 2.98 (vw) 3.50 (vw) 3.08 (vw) 3.36 (vw) 2.99 (vw) 2.93 (vw) 其中，（vs)=非常強強度；（s)=強強度；（m)=中等強度； (w)=弱強度；及（vw)=非常弱強度。 亦應提及國際公開案第WO 02/36563號描述之對映體純 -10- 119155.doc 200804279 [3足5幻及[3&5及]氟伐他汀鈉之晶體形式。

其他結晶形式之氟伐他汀鈉（及其製備方法）在以下PCT 公開案中亦有提及：WO 04/96765、WO 04/113291及WO 04/113292、WO 05/003286、WO 05/080332、WO 06/ 21967、WO 06/30304、WO 06/085338及 WO 06/038219。 無水無定形氟伐他汀鈉闡述於美國專利申請公開號第 2005/0209259號中，並以XRD繞射圖判別。 本發明係關於氟伐他汀鈉及其固相表現之特徵。產生不 同晶體形式（多晶型）是一些分子及分子複合物之特性。單 個分子（如式（I)之氟伐他汀）或鹽複合物（如氟伐他汀納）可 產生具有獨特物理特性例如熔點、X射線繞射圖案、紅外 吸收指紋及NMR光譜之多種固體。一種結晶形式可產生與 無定形材料或另一結晶形式不同之熱特性。熱特性可於實 驗室内藉由諸如毛細管溶點、熱解重量分析法（"TGA")及 差示掃描熱量測定法（nDSCfl)等技術量測並可用於區分某 些多晶型形式與其他形式。不同結晶形式之物理特性差異 源自主體固體中相鄰分子（複合物）之取向及分子間相互作 用。因而，多晶型體在與多晶型家族中之其他形式比較 時，其為共有相同分子式，但具有不同之有利及/或不利 之物理特性之獨特固體。藉由控制獲得固體形式鹽之條件 可影響該等特性。 固態物理特性實例包括粉碎固體之流動性。流動性可在 將材料加工成醫藥產品期間影響該材料之處理容易度。當 粉末化化合物顆粒無法容易地相互流過時，調配師在製備 119155.doc 200804279 錠劑或膠囊調配物時必須對此情況加以考慮，此時可能需 要使用滑動劑，例如，膠態二氧切、滑石粉、澱粉或: 驗價碟酸約。 活性醫藥成份之多晶型體之一個最重要物理特性是其在 水溶液中的溶解度，具體而言係在患者胃液中的溶解度。 舉例而言，當透過胃腸道的吸收緩慢時，吾人常希望在患 者胃或腸環境下不穩定的藥物能緩慢溶解，以避免在不利

%境中聚集。另一方面，若藥物效能與血液中該藥物高波 峰值具有相關性時（如同他汀類藥物），此點並不利。對於 他丨丁藥物而言，假若胃腸系統可快速吸收該藥物，則較快 溶解形式之效力可能比同等用量下之較慢溶解形式之效力 提高。 通常，化合物之最快速溶解固態係無定形的。 。人希望#現其他形式之敦伐他^ _。新顆形式藥用化 口物之發現可藉由擴大調配科學人員可用於設計調配物之 物質庫來提供改進醫藥產品性能特徵之新機會。舉例而 言，新穎結晶形式可用於設計藥物之醫藥劑型、目標释放 特丨生 致剤里、或其他希望特性。吾人已發現氟伐他汀 鈉之新穎形式。 【發明内容】 在一實施例中，本發明提供一種結晶形式之氟伐他汀 納，其特徵為PXRD圖案在約3·7±()·2度20處有—強波峰。 在另一實施例中，本發明提供一種製備上述結晶形式之 方法，包括於出口溫度最低為9(TC下喷霧乾燥氟伐他汀鈉 119155.doc -12· 200804279 甲醇溶液。 在另一實施例中，本發明提供具有最少約3重量％水分 之無定形氟伐他汀鈉。 在另一實施例中，本發明提供一種製備無定形氟伐他汀 納之方法，包括喷霧乾燥氟伐他汀納曱醇溶液，其中氣體 在出口處之溫度低於約9〇°C。 在另一實施例中，本發明提供一種製備無定形氟伐他汀 納之方法’包括贺霧乾燥I伐他丨丁鈉丙_溶液。 在另灵施例中，本發明提供一種結晶形式之氟伐他汀 鈉，其特徵為在約3.7、9.3、1〇·〇及U.8士〇.2度20處產生χ 射線粉末繞射反射。 在另一實施例中，本發明提供一種製備上述晶體形式之 方去，包括從存於乙腈中之氟伐他汀鈉混合物中沉澱氟伐 他汀鈉，粉碎該濕氟伐他汀鈉，並乾燥該氟伐他汀鈉，以 獲得氟伐他；；丁納形式。 在再一實施例中，本發明提供一醫藥組合物，其包括上 述氟伐財鈉結晶形式中至少之一、及/或具有至少約3% 水分之無定形氟伐他汀鈉及其混合物與醫藥上可接受之賦 形劑。 【實施方式】 在k及氟伐他>丁鋼結晶形式時所用術語"多態穩定 的係扎、一種氟伐他汀鈉多晶型結晶在以下條件下轉換為 另一形式之氟伐他汀鈉之量不超過1 0重量％ ·· a)在相對濕度為約〇%至約60%下暴露約10天，·及/或 119155.doc -13- 200804279 b)加熱至約50°C-100°C之溫度保持約1至3小時。 本文在提及無定形氟伐他汀鈉結晶形式時所用術語，，多 態穩定的”係指無定形氟伐他汀鈉多晶型體在相對濕度為 約0%至約60%下暴露約1〇天時轉換為另一形式之氧伐他汁 鈉之量不超過10重量％。 本文所用術語”強波峰”指一尖波峰（相對於寬波峰而 言），其半高處之波峰寬為約0.2-0.4度2Θ。 本發明提供一種氟伐他汀鈉結晶形式，其特徵為在 PXRD圖案約3.7士 0.2度2Θ處有一強波峰（命名為CVI型）。 CVI型亦可由3.7、6.4及7.3土0.2處之X射線粉末繞射反射加 以表徵，大體上如圖2中描示。C VI型之xrd繞射圖於 3_7 士 0.2度2Θ處顯示一強波峰，該波峰半高處之波峰寬為約 0.2-0·4度2Θ，而無定形於3·9士〇.2度20處波峰之半高處波峰 寬為約1.0度2Θ或更高。該等波峰寬計算顯示於圖“及仏 中。 CVI型係多態穩定的。 具體而言，CVI型氟伐他汀鈉暴露於相對濕度約〇%至約 60%時穩定。當在相對濕度約〇%至約6〇%下保存1〇天時， CVI型保持穩定。CVI型含有至少約3%水分。更具體而 言，CVI型氟伐他汀鈉轉化為LXVI型氟伐他汀鈉之量不超 過1〇%。CVI型氟伐他汀鈉在加熱至約8〇°C達約工小時亦保 持穩定。於該等條件下保存CVI型後，其含有約2%水分。 更具體而s，CVI型氟伐他汀鈉轉化為[χνι型氟伐他汀鈉 之量不超過10%。 119155.doc -14 - 200804279 LXVI型氣伐他汀鈉描述於美國專利第2005/0032884號 中，其特徵為 PXRD 於約 3.6、1〇』、17.8、18.3 及 21.6 士 0_2 度2Θ處具有波峰。 本發明提供一種製備CVIS之方法，包括喷霧乾燥氟伐 他>丁鈉甲醇溶液，其中，氣體出口溫度為至少約9〇〇C。更 佳地，氣體出口溫度為約11〇cC至約12〇〇c。 較佳地，在入口溫度為約17〇。〇至約22〇。〇、更佳約2〇〇它 時對溶液實施喷霧乾燥。 術語”喷霧乾燥”廣泛地指包括將液態混合物打碎成小滴 (霧化）及從混合物中快速除去溶劑之方法。在一典型噴霧 乾燥設備中，使用強驅動力蒸發小滴中之溶劑，該驅動力 可藉由提供乾燥氣體來提供。噴霧乾燥方法及設備描述於

Perrys Chemical Engineer、Handbook，第 20-54 至 20-57 頁 (第六版1984)。 僅作為非限制性實例而言，典型喷霧乾燥設備包括乾燥 至、霧化進入乾燥室的含溶劑進料之霧化構件、吹入乾燥 室以從霧化含溶劑進料中除去溶劑之乾燥氣源、乾燥產物 之出口、及位於乾燥室下游之產物收集構件。該等設備之 實例包含Niro PSD-1、PSD-2 及 PSD-4 型（Niro A/S，Soeborg，

Denmark)。典型地，產物收集構件包含一個與乾燥設備相 連之旋風分離器。在該旋風分離器中，喷霧乾燥過程中產 生之顆粒與乾燥氣體及蒸發溶劑分離，藉此顆粒得以收 集。亦可使用過濾器分離及收集噴霧乾燥產生之顆粒。本 發明方法不僅限於使用上述該等乾燥設備。 119155.doc •15· 200804279 在本發明方法中可以_ f用方式實施噴霧乾燥（參見， J Remington. The Science and Practice of Pharmacy, 第19版，第Π卷，第1627頁，其以引用的方式併入本文 中）本發明中所用之乾燥氣體可為任-合適氣體，但惰 Ιι體例如u、t含氮氣之空氣、及氣氣較佳。氮氣為 可用於本u方法巾之特別佳乾燥氣體。由喷霧乾燥產生 之亂伐他汀鈉產品可由業内常用技術回收，如使用旋風分 離器或過濾器。 本發明方法中所用之乾燥氣體可為任一合適氣體，但惰 性氣體例如氮氣、富含氮氣之空氣、及氬氣較佳。 如必要，入口或出口溫度可不相同，端視設備、氣體或 其他實驗參數而定。舉例而言，吾人已知出口溫度可取決 於諸如吸氣器速率、空氣濕度、入口溫度、噴射氣流、進 料速率或濃度等參數。 本發明亦提供無定形氟伐他汀鈉，其含有至少約3重量 /〇水刀。更佳地’無定形敗伐他汀納含有約3 %到約$ · 2重 量％水分。 本發明之無定形氟伐他汀鈉展示不同溶解特徵，且因此 易具有良好生物利用度品質。該無定形形式由寬PXRD圖 案表徵，大體上如圖1及圖3所示。 本發明提供一種製備無定形氟伐他汀鈉之方法，包括噴 霧乾燥氟伐他汀鈉甲醇溶液，其中氣體出口處溫度低於約 90°C °較佳地，氣體出口處溫度為約3〇。〇到約38〇c，最佳 之出口溫度為約34°C。 119155.doc •16- 200804279

溫到約170°C 較佳地，溶液噴霧乾燥入口溫度為約室 更佳為約50°C。 分 較“也’所獲無定形氟伐他汀鈉含有至少約3重量％水 +本發明亦提供—種製備無定形氟伐他汀鈉之方法，包括 噴霧乾燥氟伐他汀鈉丙_溶液。 車乂U ’溶液係在入口溫度為約阶到約咖。〇、更佳 ^ 90 C t么為約55 c到約阶，最佳為約⑼。c到机。 較佺地’在噴霧乾燥之前將溶液加熱到約室溫至回流。最 佳地’將溶液加熱至約50°C之溫度。 較佳地，所獲無定形氟伐他汀鈉含有至少約3重量％水 分。 上述無定形氟伐他汀鈉係多態穩定的。 :體而言’具有至少約3%水分之無定形氟伐他汀鈉在 暴露於相對濕度為0%至60%時穩定。當暴露於該等相對濕 達1 〇天時，發現该無定形氟伐他汀鈉穩定並含有至少 # “更具體而言，無定形氟伐他汀鈉轉換為[乂…型 說伐他汀鈉之量不超過1 0%。 本^明之無定形形式氟伐他汀鈉含有不超過約10%、更 佳不超過約5%結晶氟伐他汀鈉。該測定可藉由計算XRD 波峰下面積得出。 在另—態樣中，本發明提供一種結晶形式之氟伐他汀 銅其特徵為於約3.7、9.3、士〇2度20處產生χ 119155.doc -17 - 200804279 射線粉末繞射反射（命名為cvn型）。evil型可進一步藉由

於約3.4、6.6、7.4、16.4、及20.1 士0.2度2Θ處具有波峰的X 射線粉末繞射圖案表徵。CVII型之典型粉末χ射線繞射圖 大體上繪示於圖4中。 本發明提供一種製備cvn型之方法，包括：從氟伐他 /丁、氫氧化鈉與乙腈之混合物中沉澱氟伐他汀鈉；研磨濕 氟伐他〉丁鈉及乾燥氟伐他汀鈉，以獲得CVII型氟伐他汀 鈉0 在一實施例中，一種鈉鹼與一種氟伐他汀酯組合於乙腈 中"亥酉曰較佳為C1-C4烧基酯，如甲酯或第三丁酯。該驗 可首先溶解於水，然後與酯及乙腈相組合。驗之實例包含 氫氧化鈉。可加熱反應混合物以加速水解。可從約室溫到 約溶劑回流溫度進行加熱。亦可將反應混合物攪拌一合適 時間。反應混合物之pH值較佳保持在約1〇以下，更佳為約 8到約10。可加入額外量之乙腈以沉澱氟伐他汀鈉。沉澱 可發生於約室溫下。然後可藉由習用技術回收沉澱物，例 如過濾、用水及/或有機溶劑洗滌。 氟伐他汁納以聚集體或塊狀沉澱。該等聚集體可藉由研 磨破碎。 經研磨物質於常壓或低壓及/或高溫下乾燥。亦可在乾 燥過程中對其加以攪拌。合適乾燥條件為約3〇。〇至約 6(TC，更佳為約4(TC至約5(TC。合適壓力為常壓或低於室 壓’較佳為低於約100 mmHg。在一實施例中 於約40°C及低於約lOOmmHg壓力下乾燥。 沉澱物係 119155.doc -18- 200804279 較佳地，無定形氟伐他汀鈉以及上述結晶 約500微米之最大粒徑，更佳為小於3〇〇微米 小於200微米，再甚至更佳為小於1〇〇微米， 50微米。 熟諳此項技術者會瞭解，獲得該氟伐他㈣形式所1 間各異’其端視欲乾燥之濕a伐他㈣之數量和乾燥、= 以及其他因素而定，且可藉由定期進行xrd來敎。〜 形式具有小於 ’甚至更佳為 且最佳為小於 量測粒徑可採用以下主要方法·讲綠 厂土茺乃凌·過師、沉降、電阻感應 (庫爾特（coulter)計數器）、顯微鏡檢查法、小角度雷射光 散射法（LALLS)。 本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包括至少一種上 述氟伐他>丁鈉結晶形式及/或具有至少約3%水分之無定形 氟伐他汀鈉及一種醫藥上可接受之賦形劑。 氟伐他〉丁在哺乳動物尤其人類中表現出抗高膽固醇血症 及抗高脂血症功效。因而，CVI型及cvn型氟伐他汀鈉及/ 或無定形氟*伐他汀鈉可用於將氟伐他汀遞送至患有動脈粥 樣硬化或處於動脈粥樣硬化風險下之人及其他哺乳動物之 胃腸道、血流及肝臟中。具體而言，其可用作各醫藥組合 物及劑型中之活性組份。為此目的，其可調配於各種組合 物及劑型中以供投與人類及動物。 本發明之醫藥組合物含有CVI型及CVII型氟伐他汀鈉及/ 或無定形氟伐他汀鈉或與其他晶型氟伐他汀鈉之混合物， 視情況與一種或多種其他活性組份之混合物。除活性組份 外’本發明之醫藥組合物可含有一種或多種賦形劑。賦形 119155.doc -19- 200804279 d係為各種目的而加入組合物中。 稀釋劑可增加固態醫藥組合物的體積，並可使含有該組 合物之醫藥劑型更易為患者及監護者處理。固態組合物之 稀釋劑包括，例如，微晶纖維素（例如’ Avicel、、精細纖 維素、乳糖、澱粉、預糊化（pregelitinized)澱粉、碳酸 鈣、硫酸鈣、糖、葡聚糖、糊精、右旋糖、二鹼價磷酸 部、三驗價填酸約、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎮、麥芽糖糊. 精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯6例如，Eudragit®)、氯化 鉀、纖維素粉、氯化鈉、山梨糖醇及滑石粉。 壓製成諸如錠劑等劑型中之固態醫藥組合物可包含其功 能包括在壓製後幫助將活性組份與其他賦形劑結合在一起 之賦形劑。固態醫藥組合物的黏結劑包含***膠、海藻 酉夂卡波姆（carb〇mer)(例如，卡伯波（carb〇p〇i))、魏曱基 纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾豆膠、氫化植 物/由、說乙基纖維素、經丙基纖維素（例如，Klucel®)、經 丙基甲基纖維素（例如，Methocel®)、液態葡萄糖、矽酸鎂 銘、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、帕維酮 (例如，Kolli don⑧、P las done®)、預膠化殿粉、藻酸納及殿 粉。 壓製固態醫藥組合物在患者胃中之溶解率可藉由向該組 合物中加入崩解劑而得以提高。崩解劑包含海藻酸、羧甲 基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉（例如，AC-Di-Sol®、 Primell〇se®)、膠狀二氧化矽、交聯甲基纖維素鈉、交聚 維嗣（例如，Kollidon®、Polyplasdone®)、瓜爾豆膠、矽酸 H9155.doc -20- 200804279 ㈣m♦素m維素、波拉克林鉀（pGlacriiin potassium)、纖維素粉末、預膠化澱粉、藻酸鈉、羥基乙 酸澱粉鈉（例如，Explotab®)及澱粉。 可加入滑動劑以改善非壓製固態組合物之流動特性及提 尚投藥之準確性。可發揮滑動劑功能之賦形劑包括膠狀二 氧化矽、三矽酸鎂、纖維素粉末、澱粉、滑石粉及三鹼價 磷酸鈣。 ' S —種劑型例如錠劑係藉由壓製粉末組合物而製備時， 該組合物受到沖模製的壓力。一些賦形劑及活性組份往往 會黏結於沖模表面，此可導致產品出現凹坑及其他表面不 規則性。可向組合物中加入潤滑劑以減少黏附並使產品易 於自模具釋放。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單 硬脂酸酯、甘油棕櫚酸酯硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植 物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬 脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉及硬脂酸鋅。 矯味劑及風味改善劑使劑型更適合患者口味。可包含於 本發明組合物中之醫藥產品常用矯味劑及風味改善劑包括 麥芽醇、香草越、乙香草路、薄荷醇、棒樣酸、富馬酸、 乙基麥芽醇、及酒石酸。 固態及液態組合物亦可藉由任何醫藥上可接受之著色叫 柒色以改善其外觀及/或方便患者識別產品及單位劑量 水平。 在本發明之液態藥用組合物中，係將具有至少約水 分及任何其他固態賦形劑之上述氟伐他汀鈉晶型之至少一 119155.doc • 21 - 200804279 種及/或無定形氟伐他汀鈉溶解或懸浮於液體載劑中，例 如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。 液態醫藥組合物可含有乳化劑，以將一種活性組份或其 他不溶於液態制之賦形劑均句分散於組合物I可用於 本發明液態組合物之乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、路 蛋白、膽固醇、***膠、石黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、甲 基纖維素、卡波姆、十六醇十人醇混合物及十六烧醇。 本發明之液態醫藥組合物亦可含有增黏劑，以改善產品 口感及/或覆蓋胃腸道内膜。該等增黏劑包含***膠、 海藻酸膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或羧甲基纖維素 鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明 膠、瓜爾豆膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、帕維酮、碳酸丙二 西曰、丙二醇藻酸鹽、藻酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉、磺 蓍膠及黃原膠。 ' 可加入諸如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、 果糖、甘露糖醇及轉化糖等甜味劑以改善味道。 可在安全攝入水平下加入諸如乙醇、苯甲酸鈉、丁羥曱 苯、丁羥茴醚及乙二胺四乙酸等保存劑及螯合劑以改善儲 存穩定性。 本發明之液態組合物亦可含有緩衝液，例如葡糖酸、乳 酸、擰檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸 納。 賦形劑的選擇及用量可由調配人員基於本領域之經驗並 119155.doc •22- 200804279 考慮標準程序及參考文獻來容易地決定。 本發明之固態組合物包括粉末、顆粒、聚積體及壓製組 合物。劑型包括適合於以口服、經口、經直腸、非經腸 (包括經皮下、肌内及靜脈内）、吸入及經眼等方式投與之 劑型。雖然在任一給定情形下最適途徑端視所治療病症之 性貝及嚴重程度而定’但本發明之最佳途徑係口服。該等 劑量可方便地以單位劑型提供且可藉由製藥技術中已熟知 之任何方法製備。 劑型包括固體劑型例如錠劑、粉末、膠囊、栓劑、藥 囊、片劑及菱形錠劑，亦包括液態糖漿、懸浮液及酏劑。 本發明之一特別佳劑型係含有本發明組合物更佳為含有 本發明之粉末或顆粒狀固態組合物並帶有一硬或軟外殼之 膠囊。該外殼可由明膠製得並視情況含有增塑劑例如甘油 及山梨醇、及遮光劑或著色劑。一種特別佳之膠囊填物除 含有本發明之一種或多種氟伐他汀鈉晶型外亦含有賦形劑 硬脂酸鎂、微晶纖維素'預膠化澱粉、月桂基硫酸鈉及滑 石粉。 本發明另一特別佳劑型係壓製錠劑，其除含有本發明之 -種或多種氟伐纟汀鈉晶型夕卜還含有賦形劑微晶纖維素、 &丙基纖維素、爸丙基甲基纖維素、碳酸氫鉀、帕維嗣、 硬脂酸鎮、氧化鐵黃、二氧化欽、及聚乙二醇8〇〇〇。 活性組份及賦形劑可依撼堂向勃 ⑷4攸蘇菓内熟知之方法調配於組合物 及劑型中。 用以製成鍵劑或填充膠壹夕έ日人％ ^ 丹兄胗震之組合物可藉由濕法造粒法製 119155.doc •23- 200804279 若干或全部粉末狀活性組份及賦形

或潤滑劑。 備。在濕法製粒法中， 劑推和在一起，然後 合，以#余> 太麽接七^ 製錠組合物通常可藉由幹摻和製備。例如，可將活性成 份及賦形劑之摻和組合物壓製成塊狀或片狀，然後粉碎成 細小微粒。該等細小微粒可隨後壓成錠劑。 作為乾法製粒法的替代方案，可藉由直接壓製技術將所 摻和組合物直接壓成壓製劑型。直接壓製可產生不含微粒 之更均一錠劑，特別適合直接壓製錠劑之賦形劑包括微晶 纖維素、喷霧乾燥乳糖、二水合磷酸二鈣及膠質二氧化 石夕。該等及其他賦形劑在直接壓製錠劑中之正確用法已為 業内在直接壓製錠劑之特定調配方面具有經驗及技術者所 熟知。 本發明之膠囊填充物可包括任何前述與製備錠劑有關之 摻合物及微粒，只是該等摻合物及微粒不經受最終製旋步 驟。 膠囊、錠劑及菱形錠劑與其他單位劑型較佳地含有等效 於約10毫克至約100毫克氟伐他汀之劑量。較佳地，該劑 ΐ等效於從約20毫克至約80毫克之氟伐他汀。更具體而 言’立即釋放劑型或非控釋放劑型較佳地含有等效於從約 2〇毫克至約40毫克之氟伐他汀；且缓釋劑型較佳地含有等 H9155.doc -24- 200804279 效於從約60毫克至約1〇〇毫克之氟伐他π，更佳約8〇毫克 之氟伐他汀。 在結合特定較佳實施例闡釋本發明之後，製備本發明之 CVI型及CVII型氟伐他汀納A/或無㈣氟伐他《丁納之方法 及適合鑑別其之技術將在下文以實例進一步闡明。該等實 例僅為說明性目的而提供且並非意在以任何方式限定本發 明。 實例 概述 在下述實例中，氟伐他汀鈉之形式係以型Scintag x射線 粉末繞射儀連同固態探測儀加以蓉定。使用15418埃之銅 輻射。樣品固持件係具有大體零背景之圓形標準鋁樣品固 持件。掃描參數係：範圍：2_4()度20;掃描模式：連續掃 描；步長：0.05度；且速率為5度/分鐘。 藉由熱解重量分析(TGA)測定重量損失時，樣品以每分 鐘約10C之加熱速率從約25°c加熱至約2〇〇。(：，同時以切毫 升/分鐘之流速以氮氣實施吹掃。 樣品之水含量係藉由被稱為卡爾_費希爾法 Fisher ·· KF)之方法測定。 實例1 :無定形氟伐他汀鈉及CVI型氟伐他汀鈉之製備 於室溫下將氟伐他汀（5克）溶解於甲醇（20亳升）中。將該 溶液分成兩份。以Buchi小型喷霧乾燥器心29〇(其使用直 =為〇.7毫米之標準噴嘴且帶有Μ毫米噴嘴帽）對該兩部分 實施喷露敫德。 119155.doc -25- 200804279 實例l/a:無定形氟伐他汀鈉之製備 在第一部分中，氮氣入口溫度為5(rc。蒸發之溶劑及氮 氣使噴粉乾燥器溫度為34_38°C。所得樣品以xrd分析後 發現為無定形氟伐他汀鈉（參見圖丨）。藉由KF法分析水含 量為 5.1。/〇。 實例Ι/b : CVI型氟伐他汀鈉之製備 在第二部分中，氮氣入口溫度為200°C。蒸發之溶劑及 氮軋使噴霧乾爍器溫度為112-115 °C。所得樣品以xrd分析 後發現為CVI型氟伐他汀鈉（參見圖2)。樣品之重量損失為 4.5%，藉由KF法分析水含量為4.5%。 實例2 :無定形氟伐他汀鈉之製備 將氟伐他汀（2克）加入到丙酮（50毫升）中。將該混合物加 熱至5(TC並以Buchi小型喷霧乾燥器b_290(其使用直徑為 0.7毫米之標準喷嘴且帶有14毫米的喷嘴帽）喷霧乾燥。氮 氣入口溫度為100°C。蒸發之溶劑及氮氣使喷霧乾燥器溫 度為60-63°C。所得樣品以XRD分析後發現為無定形氟伐 他汀鈉（參見圖3)。藉由KF法分析水含量為5.2%。 實例3 :加熱CVI型氟伐他汀鈉 將獲自實例Ι/b之CVI型氟伐他汀鈉（〇·5克）置於習用爐中 於80°C保持1小時。所得樣品以KF法及XRD分析後發現為 含有2%水分之CVI型氟伐他汀鈉。 實例4 ·於室溫及〇-60。/。相對漏度條件下保存無定形氟伐 他汀鈉 將獲自實例2之兩種無定形氟伐他、;丁納樣品（各約〇·25克） 119155.doc -26 - 200804279 保存於0%及60%相對濕度下10天。在該保存時間之前與之 後以XRD分析樣品。保存於0%及60%相對濕度條件下之樣 品在保存時間末藉由XRD分析發現係無定形氟伐他汀鈉。 保存於0%相對濕度條件下之樣品含有4%水分。 實例5 :於室溫及0-60°/。相對濕度條件下保存CVI型氟伐他 汀鈉 將獲自實例Ι/b之兩種無定形氟伐他汀鈉樣品（各約0.25 克）保存於〇%及60%相對濕度下10天。在該保存時間之前 與之後以XRD及KF法分析樣品。保存於0%及60%相對濕 度條件下之樣品在保存時間末藉由XRD分析發現係CVI型 氟伐他汀鈉。保存於0%相對濕度條件下之樣品含有3%水 分。 實例6 :於室溫及80-100%相對濕度條件下保存CVI型氟伐 他汀鈉及無定形氟伐他汀鈉 將獲自實例2之無定形氟伐他汀鈉（0.5克）及獲自實例1/b 之CVI型氟伐他汀鈉保存於100%相對濕度條件下10天且藉 由XRD分析發現為LXVI型氟伐他汀鈉。保存於100%相對 濕度條件下之樣品含有約25%水分。 實例7 : CVII型氟伐他汀鈉之製備 將4公斤NaOH珠及68公斤水加入反應器中並攪拌直至得 到澄清溶液。然後，向該反應器中加入45公斤FDE-tBu， 隨後加入144公斤乙腈。 將該混合物加熱至35=t3°C並在相同溫度下攪拌2-4小 時。 119155.doc -27- 200804279 經檢測pH值係在8.5-10範圍内。倘使pH>10，則藉由 32%鹽酸溶液修正直至pH值在8.5-10範圍内。 然後過濾該混合物以除去異物並使之處於25士3°C。 滴加576公斤乙腈並保持溫度為25士3°C。在添加過程中 有沉澱產生。 在2 5 土 3 C下將該混合物擅;掉至少3小時。 過濾該混合物並以預先製備的10公斤水與28公斤乙腈之 混合物洗滌濾餅。 研磨3 1 · 1 〇公斤濕氟伐他、;丁納以破碎塊狀物。將經研磨 物質裳入真空爐中並在4〇 士 3°C之溫度及$1〇〇 mmHg之真空 下遵循以下詳細乾燥方案實施乾燥： 1 ·開始2小時不授拌。 2·以1-3 rpm之速率攪拌1分鐘。 3·每0.5-1.5小時以1-3 rpm之速率攪拌丨_3分鐘，攪拌25小 4·在持續攪拌下進行乾燥直至達到乾燥。 他汀鈉。 獲得11.15公斤幹物質，經XRD分析表明為cvn型氟伐 在結合本發明之特別佳實施例闡釋本發明並以實例對其

神與範圍。 所闡釋及說明的本發明之 利範圍所定義之本發明精 【圖式簡單說明】 圖

他汀鈉之XRD繞射 119155.doc -28- 200804279 圖。 圖la展不獲自實例l/a之無定形氣伐他汀納於半南時之 波峰寬計算。 圖2展示獲自實例Ι/b之CVI型氟伐他汀鈉之XRD繞射 圖。 ，圖2a展示獲自實例Ι/b之CVI型氟伐他汀鈉於半高時之波 .峰寬計算。 圖3展示獲自實例2之無定形氟伐他汀鈉之XRD繞射圖。 圖4展示CVII型氟伐他汀鈉之XRD繞射圖。 119155.doc -29-

Claims (1)

1. 200804279 十、申請專利範圍： 1· 一種氤伐他汀鈉（fluvastatin sodium)晶型，其特徵為 PXRD圖案在約3·7士〇 2度2Θ處有一強波峰。 2.如請求項1之結晶形式，其中該晶型之進一步特徵為 PXRD圖案在約3·7、6·4及7.3土 0.2處有波峰。 3·如請求項1或2之晶型，其中該晶型之進一步特徵為其 PXRD圖案大體上如圖2所示。 4·如請求項1或2之晶型，其中該晶型係多態穩定的。 5·如請求項1或2之晶型，其中該晶體在暴露於約〇%至約 60%相對濕度下達1〇天時係穩定的。 6.如請求項5之晶型，其中該晶型含有至少約3重量％水 分。 7·如請求項1或2之晶型，其中將該晶型加熱至約8〇°C達約丄 小時時係穩定的。 8·如請求項7之晶型，其中該晶型含有約2重量％水分。 9·如請求項1或2之晶型，其中該晶型轉化成其pxrd特徵 在約3.6、ι〇·8、17·8、18·3及21·6±〇·2度處有波峰之氟 伐他汀鈉之量不超過10重量％。 1〇· 一種製備如請求項1之晶型之方法，其包括在出口溫度 至少約9〇°C時喷霧乾燥氟伐他汀鈉之甲醇溶液。 11·如請求項1〇之方法，其中該出口溫度為約U(rc至約 120〇C。 12·如印求項1〇之方法，其中該溶液係在入口溫度為約17〇它 至約220°C時實施噴霧乾燥。 119155.doc 200804279 13.如請求項1〇或U之方法，其中該入口溫度為約2〇(rc。 14· 一種無定形氟伐他汀鈉，其具有至少約3重量％水分。 15·如請求項14之無定形氟伐他汀鈉，其中該無定形氟伐他 汀鈉含有約3重量。/〇至約5.2重量％水分。 1 6 ·如請求項14或15之無定形氟伐他汀鈉，其中該無定形形 式之特徵為其PXRD圖案大體上如圖1及圖3所示。 . 17·如請求項Μ或15之無定形氟伐他汀鈉，其中該無定形形 式係多態穩定的。 18·如請求項14或15之無定形氟伐他汀鈉，其中該無定形形 式在暴露於約〇%至約60%相對濕度下1〇天時係穩定的。 19·如請求項14或15之無定形氟伐他汀鈉，其中該無定形氣 伐他订鈉轉化成其PXRD特徵在約3.6、10.8、17.8、18J 及21.6士 0.2度2Θ處有波峰之氟伐他汀鈉之量不超過1〇重 量 〇/〇 〇 20· 種I備無疋形氟伐他汀鈉之方法，其包括喷霧乾燥氣 伐他汀納甲醇溶液，其中氣體出口溫度低於約9〇它。 \ι；ι 21·如請求項20之方法，其中該無定形氟伐他汀鈉含有至少 約3重量％水分。 • 22·如請求項20或21之方法，其中該氣體出口溫度為約3〇艺 至約38°C。 23·如請求項20或21之方法，其中該氣體出口溫度為約 34〇C 〇 24·如請求項20或21之方法，其中該溶液係在入口溫度為約 室溫至約170°C時實施噴霧乾燥。 119155.doc 200804279 口溫度為約50°C。 #法’其包括喷霧乾燥氟 25·如請求項24之方法，其中該入 26· —種製備無定形氟伐他汀鈉之 伐他、;丁鈉之丙酮溶液。 27. 如請求項26之方法’其中該無定形氟伐他汀納含有至少 約3重量％水分。 28. 如請求項26或27之方法，纟中該溶液係在人口溫度為約 95°C至約l〇5°C時實施喷霧乾燥。 29·如請求項28之方法，其中該入口溫度為約1〇〇。〇。 3〇·如請求項26或27之方法，其中該出π溫度為約室溫至約 90〇C。 31·如請求項30之方法，其中該出口溫度為約55。〇至約 65〇C。 32. 如請求項31之方法，其中該出口溫度為約6〇它至約 63〇C。 33. 如請求項26或27之方法，其中在噴霧乾燥之前將該溶液 加熱到約室溫至回流溫度之間。 34·如叫求項33之方法，其中係將該溶液加熱至約5〇。〇之溫 度。 3 5. 種鼠伐他>丁納晶型，其特徵為在約3 · 7、9 · 3、10 · 0及 11·8±0·2度2Θ處產生X射線粉末繞射反射。 3 6 ·如研求項3 5之結晶形式，其中該結晶形式之進一步特徵 為其X射線粉末繞射圖案在約3·4、6.6、7.4、16.4及 20.1土0.2度2Θ處有波峰。 37.如請求項35或36之結晶形式，其中該結晶形式具有大體 119155.doc 200804279 上示於圖4中之典型χ射線粉末繞射圖。 3 8· —種製備如請求項35之結晶形式之方法，其包括從氟伐 他汀鈉之乙腈混合物中沉澱氟伐他汀鈉、研磨該濕的氟 伐他ί 丁納及乾燥該氟伐他、;丁納，以獲得該氟伐他汀鈉形 式。 39. 如請求項38之方法，其中鈉鹼係在乙腈中與氟伐他汀的 一種酯組合，藉此在乙腈中水解該酯並形成氟伐他汀 納。 40. 如請求項39之方法，其中該酯較佳為^―山烷基酯。 4 1 ·如請求項40之方法，其中該酯係甲酯或第三丁醋。 42·如請求項39至41中任一項之方法，其中首先使該鹼溶解 於水，然後將該酯及乙腈加入其中。 43·如請求項42之方法，其中該鹼為氫氧化鈉。 44·如請求項39至41中任一項之方法，其中加熱該反應混合 物以加速水解。 45·如凊求項44之方法，其中係在約室溫至約溶劑回流溫度 下進行加熱。 46.如請求項38至41中任一項之方法，其中該反應混合物之 ρ Η值保持低於約1 〇。 47·如請求項46之方法，其中該反應混合物之？11值為約8至 約10 〇 48·如清求項38至41中任一項之方法，其中另外添加乙腈， 使該氟伐他、;丁納沉澱。 49·如清求項38至41中任一項之方法，其中該沉澱過程係在 119155.doc 200804279 約至溫下實施。 5 0. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 如明求項38至41中任-項之方法，其進〆步包括回收該 沉澱物。 一 '員3 8至41中任一項之方法，其中該經研磨物質係 經乾燥。 如明求項51之方法，其中係在約30。。至約60°C之溫度下 實施乾燥。 月求項52之方法，其中該溫度為約40°C至約50°C。 月求項51之方法，其中係在低於約100 mmHg壓力下實 施乾燥。 ' 一種醫藥組合物，其包括如請求項1或35之至少一種氟 伐他/Γ鈉形式及至少_種醫藥上可接受的載劑。 二：製備醫藥組合物之方法，其包括組合如請求項“戈 之至夕種氟伐他汀鈉形式與其混合物，及一種醫藥 上可接受的賦形劑。 ▲、如明求項5 5之醫藥組合物於製備降低哺乳動物膽 固醇含量之藥劑上之用途。 一種藉由請求項10、20、25或38之方法製備的氟伐他江 納。 種稭由凊求項56之方法製備的氟伐他汀鈉。 119155.doc