ES2300236T1 - Formas novedosas de fluvastatina sodica y su preparacion. - Google Patents

Formas novedosas de fluvastatina sodica y su preparacion. Download PDF

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Abstract

Forma cristalina de fluvastatina sódica caracterizada porque presenta un patrón PXRD con un pico robusto a aproximadamente 3,7 ñ 0,2 grados dos-theta.

Claims (58)

1. Forma cristalina de fluvastatina sódica caracterizada porque presenta un patrón PXRD con un pico robusto a aproximadamente 3,7 \pm 0,2 grados dos-theta.
2. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la forma cristalina está caracterizada asimismo porque presenta un patrón PXRD con picos a aproximadamente 3,7, 6,4 y 7,3 \pm 0,2.
3. Forma cristalina según la reivindicación 1 ó 2, en la que la forma cristalina está caracterizada porque presenta un patrón PXRD tal como se representa sustancialmente en la Figura 2.
4. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la forma cristalina es polimórficamente estable.
5. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el cristal es estable a la exposición a humedades relativas desde aproximadamente 0% a aproximadamente 60% durante un periodo de 10 días.
6. Forma cristalina según la reivindicación 5, en la que la forma cristalina contiene por lo menos aproximadamente el 3% de agua en peso.
7. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el cristal es estable al calentamiento hasta aproximadamente 80ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora.
8. Forma cristalina según la reivindicación 7, en la que el cristal contiene aproximadamente el 2% de agua en peso.
9. Forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la forma cristalina no se convierte en fluvastatina sódica caracterizada porque presenta un PXRD que tiene picos a aproximadamente 3,6, 10,8, 17,8, 18,3 y 21,6 \pm 0,2 grados dos-theta en más del 10% en peso.
10. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende el secado por pulverización de una solución de fluvastatina sódica en metanol a una temperatura de salida de por lo menos aproximadamente 90ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el gas está a una temperatura de salida comprendida entre aproximadamente 110ºC y aproximadamente 120ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la solución se seca por pulverización a una temperatura de entrada comprendida entre aproximadamente 170ºC y aproximadamente 220ºC.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que la temperatura de entrada es de aproximadamente 200ºC.
14. Fluvastatina sódica amorfa que tiene por lo menos aproximadamente el 3% de agua en peso.
15. Forma amorfa según la reivindicación 14, en la que la fluvastatina sódica amorfa contiene aproximadamente del 3% a aproximadamente el 5,2% de agua en peso.
16. Forma amorfa según la reivindicación 14 ó 15, en la que la forma amorfa está caracterizada porque presenta un patrón PXRD tal como se representa sustancialmente en las Figuras 1 y 3.
17. Forma amorfa según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en la que la forma amorfa es polimórficamente estable.
18. Fluvastatina sódica amorfa según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en la que la forma amorfa es estable a la exposición a humedades relativas comprendidas entre aproximadamente 0% y aproximadamente 60% durante un periodo de 10 días.
19. Fluvastatina sódica amorfa según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en la que la fluvastatina sódica amorfa no se convierte en fluvastatina sódica caracterizada porque presenta un PXRD que tiene picos a aproximadamente 3,6, 10,8, 17,8, 18,3 y 21,6 \pm 0,2 grados dos-theta en más del 10% en peso.
20. Procedimiento para la preparación de la fluvastatina sódica amorfa que comprende el secado por pulverización de una solución de fluvastatina sódica en metanol, en el que el gas está a una temperatura de salida inferior a aproximadamente 90ºC.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que la fluvastatina sódica amorfa contiene por lo menos aproximadamente el 3% de agua en peso.
22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21, en el que el gas está a una temperatura de salida comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 38ºC.
23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que el gas está a una temperatura de salida de aproximadamente 34ºC.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en el que la solución se seca por pulverización a una temperatura de entrada comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 170ºC.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que la temperatura de entrada es de aproximadamente 50ºC.
26. Procedimiento para la preparación de fluvastatina sódica amorfa que comprende secar por pulverización una solución de fluvastatina sódica en acetona.
27. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que la fluvastatina sódica amorfa contiene por lo menos aproximadamente el 3% de agua en peso.
28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 27, en el que la solución se seca por pulverización a una temperatura de entrada entre aproximadamente 95ºC y aproximadamente 105ºC.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que la temperatura es de aproximadamente 100ºC.
30. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en el que la temperatura de salida está comprendida aproximadamente entre la temperatura ambiente y aproximadamente 90ºC.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que la temperatura está comprendida entre aproximadamente 55ºC y aproximadamente 65ºC.
32. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que la temperatura está comprendida entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 63ºC.
33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32, en el que la solución se calienta a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y la de reflujo antes del secado por pulverización.
34. Procedimiento según la reivindicación 32, en el que la solución se calienta a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
35. Forma cristalina de fluvastatina sódica caracterizada porque presenta unas reflexiones de difracción de rayos X potentes a aproximadamente 3,7, 9,3, 10,0 y 11,8 \pm 0,2 grados dos-theta.
36. Forma cristalina según la reivindicación 34, en la que la forma cristalina está caracterizada asimismo porque presenta un modelo de difracción de rayos X potentes con picos a aproximadamente 3,4, 6,6, 7,4, 16,4 y 20,1 \pm 0,2 grados dos-theta.
37. Forma cristalina según la reivindicación 35 ó 36, en la que la forma cristalina presenta una forma típica de difractograma de rayos X potentes tal como se representa sustancialmente en la Figura 4.
38. Procedimiento para la preparación de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37 que comprende precipitar la fluvastatina sódica de una mezcla de fluvastatina sódica en acetonitrilo; moler la fluvastatina sódica húmeda y secar la fluvastatina sódica, para obtener la forma de fluvastatina sódica.
39. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que una base sódica se combina con un éster de fluvastatina en acetonitrilo, hidrolizando de este modo el éster y formando la fluvastatina sódica en acetonitrilo.
40. Procedimiento según la reivindicación 39, en el que el éster es preferentemente un éster de alquilo C_{1}-C_{4}.
41. Procedimiento según la reivindicación 40, en el que el éster es preferentemente un éster metílico o t-butílico.
42. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en el que la primera base se disuelve en primer lugar en agua, a la que se añaden el éster y un acetonitrilo.
43. Procedimiento según la reivindicación 42, en el que la base es hidróxido sódico.
44. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 43, en el que la mezcla de reacción se calienta para acelerar la hidrólisis.
45. Procedimiento según la reivindicación 44, en el que el calentamiento se realiza desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente.
46. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 45, en el que el pH de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de aproximadamente 10.
47. Procedimiento según la reivindicación 46, en el que el pH de la mezcla de reacción está comprendido entre aproximadamente 8 y aproximadamente 10.
48. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 47, en el que se añade una cantidad adicional de acetonitrilo para precipitar la fluvastatina sódica.
49. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 48, en el que la precipitación se realiza a aproximadamente la temperatura ambiente.
50. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 49, que comprende asimismo recuperar el precipitado.
51. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 50, en el que se seca el material molido.
52. Procedimiento según la reivindicación 51, en el que secado se realiza a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 60ºC.
53. Procedimiento según la reivindicación 52, en el que la temperatura está comprendida entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 50ºC.
54. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 51 a 53, en el que el secado se realiza a una presión inferior a aproximadamente 100 mm Hg.
55. Composición farmacéutica que comprende por lo menos una de las formas de fluvastatina sódica según las reivindicaciones anteriores y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
56. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar por lo menos una de las formas de fluvastatina sódica según las reivindicaciones anteriores y las mezclas de las mismas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
57. Utilización de una composición farmacéutica según la reivindicación 55 para la preparación de un medicamento destinado a reducir las concentraciones de colesterol en un mamífero.
58. Fluvastatina sódica preparada por el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
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