TW200528101A - Chemical compounds - Google Patents

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TW200528101A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
cancer
formula
compound
Prior art date
Application number
TW094102246A
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English (en)
Inventor
David Michael Andrews
Maurice Raymond Verschoyle Finlay
Clive Green
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Description

200528101 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 . 本發明係關於,σ定衍生物，或其醫藥上可接受之鹽類或 • 活體中可水解之酯類，其具有細胞週期抑制活性，而因此 可有效用於其抗細胞增生（例如抗癌）活性，及因此可有效用 於’α療人類或動物體之方法。本發明亦關於製造該。密淀衍 生物之方法、含有彼等之醫藥組合物及其用於溫血動物（例 如人）中作為製造供產生抗細胞增生效用之醫藥品。 • 【先前技術】 細胞週期為細胞存活、調節及增生之基礎，且須高度調 控以確保每個步驟進度為適時及依照順序的。經由細胞週 期之細胞進程係由週期素依賴激酶（CDK)家族的幾個成員 之連續的活化作用及去活化作用所產生的。CDK之活化係 依其與稱為週期素之胞内蛋白的相互作用而定。週期素與 CDKs結合之關聯為細胞内之⑶尺活性（例如cdki、、 φ CDK4及/或CDK6)所必須的。不同的週期素係表現及退化於 細胞週期之不同的點上，以確定經由細胞週期進程之cdk 的活化及不活化係以正確的順序發生。 再者’ CDKs顯示為許多癌基因訊號傳遞路徑之下游。藉 由週期素之上調作用及/或内±性抑制劑之刪除來解除 CDK活性調控顯示為有絲***信號路徑及腫瘤細胞增生間 之重要主軸。 口此已了解細胞週期激酶抑制劑，特別是CDK1、CDK2 及/或CDK4抑制劑（其分別在G2/M、Gi/s_s_G2/M及㈣階 98938.doc 200528101 & _運作）’應為有價值的細胞增生（例如哺乳動物癌細胞之 生長）活性抑制劑。 、，預期抑制細胞週期激酶具有治療與異常細胞週期及細胞 增生如癌症（實體腫瘤及血癌）、纖維增生性及分生性疾病、 牛皮癖、類風濕關節炎、卡波西氏（Kap〇sl，s)腫瘤、血管瘤、 急性及慢性腎臟病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、動脈再狹 ^體免疫疾病、急性及慢性發炎、㈣疾病疾及視網 膜血官增生之眼睛疾病有關的疾病之價值。
wo 02/20512、wo 03/076435、WO 03/076436、WO 03/076434及W0 03/076433描述了某種可抑制細胞週期激 酶作用之2_苯胺基小㈣基㈣衍生物。本發明係基於發 現一新穎的2(4-哌畊_i-基苯胺基）-4_咪唑基嘧啶基團令人 驚訝的抑制了細胞週期激酶之作用，其顯示了抗CD。及 CDK2之活性，特別是CDK2，因此具有抗細胞增生之特性。 本發明化合物並沒有特定揭示於上述的申請案中，而吾人 意外的發現這些化合物具有有利的特性，依據其一或多種 其藥學活性（特別是抑制CD2K之化合物）及/或藥物動力 學、有效性、代謝及毒性學特質使其特別適合投予活體之 溫血動物（例如人）。特而言之，相較於先前所揭示之化合 物，這些化合物具有改良的生理及代謝特性。 【發明内容】 因此，本發明係提供一種式（I)化合物： 98938.doc 200528101
其中： 環A為一與氮連結之4-7元飽和環，其視需要可含有另一 氮、氧或硫原子；其中若環A含有一個額外的氮原子，則該 氮可視需要經R7取代； R1為鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、 巯基、Cw烷基、cN6烷氧基、c26烯基或C26炔基； p為0-4 ;其中R1基可相同或不同； R2係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺甲醯基、酼基、疊氮基、胺磺醯基、烷基、 Cw烯基、C2·6炔基、Ch烷醯基、n-(Ci_6烷基）胺甲醯基、 NKCu烧基）2胺甲酿基、碳環基-；[134、雜環基_R35、Ci-6 烷基S(0)a其中a為0至2、Cw烷氧基羰基、N-(Ci6烷基）胺磺 醯基或Ν，Ν-((^_6烷基h胺磺醯基；其中R2各自可視需要於碳 上經一或多個R8取代，或R2為_NHR9、-NRWR11或- Ο-R12 ; q為0-2;其中R2基可相同或不同； R3為鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟曱基、三氟甲氧基、 胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、d_3烷基、c2_3 烯基、C2·3炔基、Ch烷氧基、Ci 3烷醯基、n_(Ci_3烷基）胺 98938.doc 200528101 基、烧基）2胺基、Ci_3烧酸基胺基、N-(Ci_3烧基） 胺甲酸基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺甲醯基、Cw烷基S(0)a其中a 為0至2、烧基）胺磺酸基或Ν，Ν-((^-3烧基）2胺石黃酿 基；其中R3各自可視需要於碳上經一或多個Ri3取代； η為0至2;其中R3基可相同或不同； R為氫、Ci_6烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、破環基或與碳 連結之雜環基；其中R4可視需要於碳上經一或多個r14取 代’且若該雜環基含有一個-NH-基團則氮可視需要經一個 選自R15之基團取代； R及R6各自係選自氫、鹵基、墙基、氰基、經基、三氟 甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、酼基、胺磺醯基、Cl_6 烧基、C2_6烯基、c2_6炔基、Cl_6烷氧基、Cl_6烷醯基、Cl_6 烧酿基氧基、KCu烷基）胺基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺基、Cl_6 烷醯基胺基、NJCw烷基）胺甲醯基、N，N-(CN6烷基）2胺甲 醯基、C^6烷基s(0)a其中a為0至2、Cw烷氧基羰基、N-(Cl_6 烧基）胺磺醯基、N，N-(CN6烷基h胺磺醯基、Cw烷基磺醯基 胺基、CM環烷基或4-7元飽和雜環基團；其中R5及R6各自 分別可視需要於碳上經一或多個R16取代；且其中若4-7元飽 和雜環基團含有一個-NH-基團，則氮可視需要經一個選自 R17之基團取代； R7、R9、R10、各自係選自Cl 6烷基、Ci 6烷醯基、
Ci_6院基~醯基、c：2_6浠基磺酸基、C2·6炔基續g盘基、cN6 烷氧基羰基、胺曱醯基、Ν-((^_6烷基）胺甲醯基、 院基）2胺甲醯基、碳環基、雜環基、碳環基_r18_或雜環基 98938.doc 200528101 -R - ’其中R7、R9、Ri〇、R"&Ri2各自可視需要於碳上經 -個選自R2〇之基團取代；且其中若該雜環基團環含有一個 -NH-基團，則氮可視需要經取代； R及R各自係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、 羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Ci 6烷基、Cw烯基、 C2·6炔基、Ci·6烷氧基、c：2_6烯基氧基、^2·6炔基氧基、Cu 烷氧基Ci·6烷氧基、Cl·6烷氧基Ci6烷氧基烷氧基、 烷醯基、Cu烧酿基氧基、N-(Ci·6烧基）胺基、N，N_(C"烷 基）2胺基、C"烷醯基胺基、N-(Ci 6烷基）胺甲醯基、N，N-(C“ 烷基）2胺甲醯基、烷基s(0)a其中a為0至2、CN6烷氧基羰 基、Ν-((^·6院基）胺磺醯基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺續醯基、Cu 烧基續酸基胺基、碳環基、雜環基、碳環基Cl_6烷基_R22_、 雜環基Cw烷基-R23-、碳環基-R24_或雜環*_R25_ ;其中Ri4 及R2G各自可視需要於碳上經一或多個R26取代；且其中若該 雜環基含有一個-NH-基團，則氮可視需要經一個選自R27 之基團取代； R18、R19、R22、r23 r24 r25 r34 或 r35各自係選自 〇 -N(R28)-、-C(O)-、-N(R29)C(0)-、-C(0)N(R3Q)-、-S(0)s-、 -S02N(R31)·或 _N(R32)SQ2-;其中 R28、R29、R30、R31 及 R32 各自係選自氫或Ci_6烷基及8為〇_2 ; R1S、R”、r21及r27各自係選自c"烷基、Cl-6烷醯基、 Cw烷基磺醯基、CU6烷氧基羰基、胺曱醯基、N-CCw烷基） 胺甲酸基、N，N-(CU6烷基）2胺曱醯基、苯曱基、苯曱基氧基 羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中R15、R17、R21及R27各 98938.doc -10- 200528101 自分別可視需要於碳上經一或多個R33取代；且 R8 ' R13、R16、R26及r33各自係選自鹵基、硝基、氰基、 羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺曱醯基、 魏基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、 乙酿氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺 基、N-甲基乙基胺基、乙醯基胺基、N-甲基胺甲醯基、 N-乙基胺f醯基、N，N•二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲 酸基、N-甲基-Ν·乙基胺甲醯基、甲基硫基、乙基硫基、甲 基亞石尹、fe基、乙基亞石黃醯基、甲石黃醯基、乙基磺醯基、甲 氧基‘基、乙氧基幾基、N-甲基胺續S藍基、N-乙基胺石黃酿 基 N，N- 一曱基胺石黃醯基、N，N-二乙基胺石黃酸基或甲基 乙基胺磺醯基； 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 根據本發明另一方面係提供一種式（I)化合物（如上述）， 其中： | 環人為一與氮連結之4-7元飽和環，其視需要可含有另一 氣、氧或硫原子；其中若環A含有一個額外的氮原子，則該 氮可視需要經R7取代； R1為鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、 疏基、烷基、Cl-6烷氧基、c2_6烯基或C2_6炔基； P為0-4;其中R1基可相同或不同； R2係選自鹵基、硝基、氰基、羥基 '三氟甲氧基、胺基、 羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、c2_6烯基、 C2-6炔基、Cw烷醯基、NJCw烷基）胺甲醯基、6 98938.doc 200528101 烷基）2胺甲醯基、Cw烷基s(〇)a其中&為〇至2、烷氧基羰 基、NJCi·6烷基）胺磺醯基或n，n_(Ci^烷基）2胺磺醯基；其 中R2各自可視需要於碳上經一或多個R8取代；或R2為 -NHR9、-NR10Rn 或-0-R12 ; q為0-2 ;其中R2基可相同或不同； R3為鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、 胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、€ι_3烷基、匸2-3 烯基、C2_3炔基、CN3烷氧基、cN3烷醯基、Ν-((^_3烷基）胺 基、N，N-(CN3烷基）2胺基、cU3烷醯基胺基、N-(Ci-3烷基） 胺甲酸基、NKCu烷基h胺甲醯基、Cl-3烷基S(0)a其中a 為0至2、烷基）胺磺醯基或烷基）2胺磺醯 基；其中R3各自可視需要於碳上經一或多個Ri3取代； η為0至2;其中R3基可相同或不同； R為氫、Cw烧基、C2·6烯基、C2·6炔基、碳環基或與碳 連結之雜環基；其中R4可視需要於碳上經一或多個R"取 代；且若該雜環基含有一個-NH-基團則氮可視需要經一個 選自R15之基團取代； R5及R6各自係選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三敦 甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、cN6 烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、烷氧基、Cw烷醯基、Cl_6 烷醯基、Cm烷醯基氧基、烷基）胺基、N，N-(Cle6燒 基）2胺基、CN6烷醯基胺基、烷基）胺甲醯基、Ν，Ν-((^.6 烷基）2胺甲醯基、Cw烷基S(0)a其中a為0至2、Cw烷氧基羰 基、烷基）胺磺醯基、Ν，Ν-((^_6烷基）2胺磺醯基、Cl_6 98938.doc -12- 200528101 烷基磺醯基胺基、Cw環烷基或4_7元飽和雜環基團；其中 R5及R6各自分別可視需要於碳上經一或多個r16取代；且其 中若4-7元飽和雜環基團含有一個-NH_基團，則氮可視需要 經一個選自R17之基團取代； R7、R9、R10、R11及R12各自係選自Cl.6烷基、C“烷醯基、 烷基磺醯基、Gw烯基磺醯基、C2.6炔基磺醯基、Γ ^ 1-6 烷氧基羰基、胺甲醯基、Ν-((^_6烷基）胺甲醯基、Ν，Ν气q 6 烷基）2胺甲醯基、碳環基、雜環基、碳環基-Rl8-或雜環基 -R19-;其中R7、R9、R10、R11及Ri2各自可視需要於碳上經 一個選自R20之基團取代；且其中若該雜環基團環含有一個 -NH-基團，則氮可視需要經R21取代； R及R各自係選自_基、確基、氰基、經基、胺基、 羧基、胺曱醯基、酼基、胺磺醯基、Cw烷基、C2_6烯基、 C2·6炔基、Cw烧乳基、Cw烧氧基Cw烧氧基、C!·6燒氧基 CN6烷氧基Cw烷氧基、CN6烷醯基、c!_6烷醯基氧基、 V ^ 1 - 6 烧基）胺基、NXCu烷基）2胺基、cN6烷醯基胺基uq 6 烧基）胺甲酸基、N，N-(Cu烧基）2胺甲醯基、c1-6烧基s(q) 其中a為0至2、Cu烧氧基羰基、NJCu烷基）胺磺醯基、 烷基）2胺磺醯基、Cw烷基續醯基胺基、碳環基、 雜環基、碳環基匚^6烧基-R22-、雜環基Cl 6烷基_r23_、碳環 基-R24-或雜環基-R25-;其中R14及各自可視需要於碳上 經一或多個R26取代；且其中若該雜環基含有一個 團，則氮可視需要經一個選自R27之基團取代； R18、R”、R22、R23、R24、R25各自係選自 _〇_、_n(r28)… 98938.doc -13- 200528101 -C(O)-、-N(R29)C(0)-、-C(0)N(R3°)-、-S(0)s-、-so2n(r31)-或 _N(R32)S02-;其中 R28、R29、R30、R31 及 R32各自係選自 • 氫或Cw烷基及s為0-2 ; • R15、R17、R21及R27各自係選自Cu烷基、Ci.6烷醯基、 Cw烷基磺醯基、Cw烷氧基羰基、胺甲醯基、N-CCw烷基） 胺曱醯基、Ν，Ν-((^_6烷基）2胺甲醯基、苯甲基、苯曱基氧基 羰基、苯甲醯基及笨基磺醯基；其中R15、R17、R21及R27各 自分別可視需要於碳上經一或多個R33取代；且 ® R8、R13、R16、1126及R33各自係選自鹵基、硝基、氰基、 經基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、 巯基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、 乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺 基、N-甲基-N-乙基胺基、乙醯基胺基、N_甲基胺甲醯基、 N-乙基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、N，N•二乙基胺甲 醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、甲基硫基、乙基硫基、甲 • 基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲 氧基幾基、乙氧基幾基、N_甲基胺石黃醯基、N_乙基胺石黃酸 基、N，N-二甲基胺續醯基、N，N•二乙基胺續醯基或甲基 -N-乙基胺續酿基； 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 ，據本發明另―方面純供—種切)化合物（如 ’其視需要可含有另一 個額外的氮原子，則該 環A為一與氮連結之4_7元飽和環 氮、氧或硫原子；其中若環A含有一 98938.doc 14 200528101 氮可視需要經R7取代； R1為鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、 巯基、Cw烷基、CN6烷氧基、C2-6烯基或C2_6炔基； p為0-4;其中R1基可相同或不同； R2係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、 叛基、胺甲醯基、魏基、胺績酿基、Cl·6烧基、C^6埽基、 C2-6炔基、C卜6烷醯基、N-(Ci-6烷基）胺甲醯基、N，N_(Ci_6 烷基）2胺甲醯基、Cw烷基S(0)a其中a為0至2、Cw烷氧基羰 基、Ν-((^_6烷基）胺磺醯基或N，N-(CN6烷基h胺磺醯基；其 中R2各自可視需要於碳上經一或多個R8取代；或R2為 -NHR9、-NR10Rn 或-Ο-R12 ; q為0-2;其中R2基可相同或不同； R3為鹵基、石肖基、氰基、經基、三敗甲基、三氟甲氧基、 胺基、綾基、胺甲醯基、疏基、胺續酸基、Ci_3烧基、c2 3 細基、C2-3快基、Ci-3烧氧基、Ci-3烧酿基、N-(Ci-3烧基）胺 基、N，N-(C"烧基）2胺基、cU3烷醯基胺基、NyCw燒基） 胺曱醯基、Ν，Ν-((^_3烷基h胺甲醯基、Cl_3烷基S(0)a其中a 為0至2、N-(Cl·3烷基）胺磺醯基或N，N_(Ci·3烷基）2胺磺醯 基，其中R各自可視需要於碳上經一或多個R!3取代； η為0至2,其中R3基可相同或不同； R為氫、c!.6烧基、c2-6烯基、c26快基、碳環基或與石炭 連結之雜環基；其中R4可視需要於碳上經一或多個取 代；且若該雜環基含有一個规基團則氮可視需要經—個 選自R15之基團取代； 98938.doc -15- 200528101 R5及R6各自係選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氣 曱氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、 1，6 烧基、C2-6烯基、C2-6快基、Ci_6烧氧基、Cw烧醯基、（^ 1、6 烷醯基、Ci·6烷醯基氧基、N-CCw烷基）胺基、N，N-(C1-6燒
基）2胺基、Ci-6烧醯基胺基、N-(Ci_6烧基）胺甲酿基、N，1SU(C \ 1 · 6 烷基）2胺甲醯基、Cw烷基S(0)a其中a為0至2、Ci_6烷氧基罗炭 基、Ν-((^-6烷基）胺磺醯基、N，N-(CN6烷基）2胺磺醯基、c 1-6 烷基磺醯基胺基、C3·8環烷基或4_7元飽和雜環基團；其中 R5及R6各自分別可視需要於碳上經一或多個R16取代；且其 中若4-7元飽和雜環基團含有一個-NH-基團，則氮可視需要 經一個選自R17之基團取代； R7、R9、Rie、R11及R12各自係選自C“6烷基、Cl_6烷醯基、 Cw烷基磺醯基、Cw烯基磺醯基、c2-6炔基磺醯基、c 烷氧基羰基、胺甲醯基、N-CCu烷基）胺甲醯基、ν，Ν<(^ 6 烧基）2胺甲it基、碳環基、雜環基、碳環基劣义或雜環基 -R 其中R、R、r10、rU及Ri2各自可視需要於碳上經 一個選自R2G之基團取代；且其中若該雜環基團環含有一個 -NH-基團，則氮可視需要經R2i取代； R14及R20各自係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、 羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、Cw烷基、烯基、 c2_6炔基、cN6烷氧基、c2-6烯基氧基、炔基氧基、〔Μ 烷乳基Cn6烷氧基、Gw烷氧基烷氧基Cl_6烷氧基、6 烷醯基、烷醯基氧基、N-(Cl·6烷基）胺基、Ν，Ν_((：ι·6烷 基）2胺基、Cw烷醯基胺基、小（Ci 6烷基）胺甲醯基、N，N_(Cw 98938.doc -16- 200528101 烷基）2胺甲醯基、cK6烷基Sim甘 凡丞M〇)a其中a為〇至2'Cm烷氧基羰 基、n-(Ci.6烧基）胺相基、n，n_(c"貌基）2胺伽基、。 燒基磺醯基胺基、碳環基、雜環基、碳環基Ch院基_r22_、 雜環基C "烧基H、碳環基_r24_或雜環基_r25_ ;其中r“ 及R各自可視需要於碳上經一或多個r26取代；且其中若該 雜環基含有-個-NH-基團，則氮可視需要經—個選自 之基團取代；
R 、R19、R22、R23、R24、R2S各自係選自 、_n(r28)_、 C(O)- > -N(R29)C(0). > ~C(0)N(R30)- . -S(0)s- > -S02N(R31)- 或-N(R32)S02-;其中 R28 氮或Cu烧基及s為0-2 ;
R29、R 30 R31及R32各自係選自
R 、R17、R21及R27各自係選自Cl_6烷基、Cb6烷醯基、 Ci·6烷基磺醯基、Cw烷氧基羰基、胺甲醯基、n-(cN6烷基） 胺甲驗基、Ν，Ν-((^·6烷基）2胺甲醯基、苯甲基、苯甲基氧基 幾基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中r15、rP、r21及r27各 自分別可視需要於碳上經一或多個R33取代；且 R8 ' R13、R16、R26及r33各自係選自鹵基、硝基、氰基、 經基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、 魏基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、 乙酸氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺 基、N-甲基-N-乙基胺基、乙醯基胺基、N-甲基胺曱醯基、 Ν·乙基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲 酿基、N-甲基-N-乙基胺曱驢基、甲基硫基、乙基硫基、甲 基亞石黃酿基、乙基亞績醯基、甲石黃醯基、乙基磺醯基、甲 98938.doc -17- 200528101 氧基幾基、乙氧基羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯 基、N，N-二甲基胺石黃醯基、N，N•二乙基胺石黃醯基或N_甲基 -N-乙基胺磺醯基； 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 【實施方式】
在本說明書中術語「烷基」係包括直鏈及支鏈烷基基團， 但有關於個別的烷基基團例如「丙基」係僅特定指直鏈基 團。例如「Ci·6烷基」及「Cw烷基」包括甲基、乙基、丙 基、異丙基及第三丁基。然而，關於個別的烷基基團例如 丙基」係僅特定指直鏈基團，而關於個別的支鏈烷基基 團例如「異丙基」係僅特定指支鏈基團。同樣的規則可應 用於其他的基團，例如「碳環基〇1_6烷基氺2〇」包括碳環基 甲基-R20、1-碳環基乙基劣2〇及2-碳環基乙基_R2〇。術語「鹵 基」係指氟、氣、溴及碘。 /視需要之取代基係選自「—或多種」錢，應了解， 該定義包括所有從二或多種特定基團中選出之—種特定基 團或取代基。 「雜環基」為含有至少一個選自氮、硫或氧原子之4]2 個原子的飽和、部分飽和或不飽和之單或雙環，除非另有 說明，其可與碳或氮連結，其中偶·基團可視需要以_c(〇)_ 置換’環氮原子可視需要帶有―個心貌基基團並形成一個 、及化口物< %上氮及/或硫原子可視需要氧化形成氧 化物或S-氧化物。術語「雜環基」之實例及適合的基團有 嗎啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、卩噻唑基、 98938.doc * 18 200528101 t朵基、t林基、㈣基、u·苯并二十坐基“塞二嗤基、 哌畊基、噻唑啶基、吡咯啶基、噻嗎啉基、吡咯啉基、高 哌畊基、3,5-二吟哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、 比井基合井基、異巧σ坐基、N-甲基吼π各基、4-°比咬酮、 1-異喹啉酮、2-吡咯酮、仁噻唑酮、吡啶_Ν_氧化物及喹啉 -Ν-氧化物。在本發明一方面，「雜環基」為含有至少一個 選自氮、硫或氧原子之含有5或6個原子的飽和、部分飽和 或不飽和之單或雙環，除非另有說明，其可與碳或氮連結， -CHr基團可視需要置換，且環硫原子可視需要氧 化形成S-氧化物。 碳環基」為含有3 -12個原子的餘和、部分飽和或不飽 和之單或雙環狀碳環，其中-CHr基團可視需要以_€(〇)_置 換。特而g之，「碳環基」為含有5或6個原子之單環或含有 9或10個原子之雙環。適合的「碳環基」基包括環丙基、環 丁基、1·氧代環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己 烯基、苯基、奈基、四啉基（tetralinyl)、氫茚基或卜氧代氫 茚基。 「4-7兀飽和雜環基」為含有至少一個選自氮、硫或氧原 子之含有4-7個原子的飽和單環，除非另有說明，其可與碳 或氮連結’其中-CHr基團可視需要以_c(0)-置換，且環上 硫原子可視需要氧化形成s-氧化物。「4_7元飽和雜環基」 之κ例及適合的基團有嗎琳基、娘σ定基、1，4-二氧六環基、 匕3-一氧戊缞基、IhouthiolanyU草醯硫酸環基）、咪唑啶 基、吡唑啶基、哌畊基、噻唑啶基、吡咯啶基、噻嗎啉基、 98938.doc -19- 200528101 高派p井基及四氫。比喃基。 環Α為一「與氮連結之4_7元飽和環，其視需要可含有另 一氮、氧或硫原子」。「與氮連結之4J元飽和環，其視需要 可含有另一氮、氧或硫原子」為一含有4-7個原子之飽和單 環，其經由一環上的氮原子與式⑴之苯基基團連結，該環 視需要可含有另一個選自氮、硫或氧之雜原子，其中_CH^ 基團可視需要以-C(O)-置換，且該選擇性的硫原子可視需 要氧化形成S-氧化物。 「C!·3：!：完基」之實例包括甲基、乙基、丙基及異丙基。其 中一個「Cw烷醯基氧基」之實例為乙醯氧基。「ci 6烷氧基 羰基」包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-及第三·丁氧基羰 基。「Cw烧氧基」及「Cw烷氧基」之實例包括甲氧基、乙 氧基及丙氧基。「Cw烷醯基胺基」及「Ci 3烷醯基胺基」之 實例包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺。「c16烷基s(0)a其 中a為0至2」及「Ci_3烧基s(0)a其中a為〇至2」之實例包括 甲基硫基、乙基硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲 石黃酸基及乙基磺醯基。「Cn0烷基s(〇)r其中r為1至2」之實例 包括、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基及乙基磺 &基。「Cw烷醯基」及「Cw烷醯基」之實例包括丙醯基及 乙酿基。「N-Cw烷基胺基」及「n-CN3烷基胺基」之實例 包括甲基胺基及乙基胺基。「N，N_(Ci6烷基）2胺基」及 「N，N-(Ci·3烷基h胺基」之實例包括二_N_甲基胺基、二-(N-乙基）胺基及N-乙基-N-甲基胺基。「c2_6烯基」及「C2_3烯基」 之實例有乙烯基、烯丙基及1-丙烯基。「C2_6炔基」及「c2_3 98938.doc -20- 200528101
快基」之實例有乙快基、卜丙炔基及2-丙快基炫 基）胺賴基」及「N-(Cl_3烧基）胺剌基」之實例有化（甲 基）胺《基及N-(乙基）胺伽基。「N|(c"烧基）2胺磺驢 基」及「N，N-(Cl_3烧基）2胺石黃酸基」之實例有N，N<二f基） Ua基及N-(甲基）-N-(乙基）胺續酸基。「N-(c"燒基）胺 甲I基」纟N-(C"烧基）胺甲酿基」之實例有甲基胺基幾 基及乙基胺基幾基。「N，N.(C“燒基）2胺甲醯基」及 「N，N-(Ci·3烷基h胺甲酸基」之實例有二^基胺基幾基及甲 基乙基胺基m基。「C3.8環㈣」之實例有環丙基、環丁基、 環戊基及環己基。「Cl_6絲磺醯基胺基」之實例包括甲基 石黃醯基胺基、異丙基雜基胺基及第三了基賴基胺基。 「一烧基磺醯基」之實例包括甲基伽基、異丙基石黃酿基 及第二丁基績酿基。「C2_6烯基磺酿基」之實例包括乙稀基 磺醯基、烯丙基磺醯基及丨_丙烯基磺醯基。「Cw炔基磺醯 基」之貫例包括乙炔基磺醯基、i-丙炔基磺醯基及2_丙炔基 石哭鹺基。「Ci_6烷氧基C!·6烷氧基」之實例包括甲氧基乙氧 基、2-乙氧基丙氧基及2_異丙氧基丁氧基。「Ci6烷氧基Ci_6 烷氧基Cw烷氧基」之實例包括甲氧基乙氧基甲氧基、2_ 乙氧基丙氧基甲氧基及3-(2-異丙氧基丁氧基）乙氧基。「C2 6 烯基氧基」之實例包括乙烯基氧基及烯丙基氧基。「〇26炔 基氧基」之實例包括乙炔基氧基及2_丙炔基氧基。 適合的本發明化合物之醫藥上可接受之鹽類有，例如為 充为驗性之本發明化合物之酸加成鹽，例如與有機酸或無 機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸 98938.doc •21 - 200528101 或馬來酸所形成之酸加成鹽。此外，為充分酸性之適合的 本發明化合物其醫藥上可接受之鹽類為鹼金屬鹽類例如鈉 鹽或鉀鹽、鹼土金屬鹽類例如鈣鹽或鎂鹽、銨鹽或與可提 供生理上可接受陽離子之無機鹼所形成的鹽類，例如與甲 基胺、一甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或叁_(2_羥乙基） 胺所形成的鹽類。 含有魏基或經基之在活體中可水解之式⑴化合物酯類 為’例如在人類或動物體中水解產生原酸或醇之醫藥上可 接文之酯類。含有羧基之適合的醫藥上可接受的酯類包括 烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、Ci 6烷醯基氧基甲基 酯例如新戊醯氧基甲基、2_苯并呋喃酮亞基酯（phthalidyl esters)、Cw環烷氧基羰基氧基Cn6烷基例如^環己基羰基 氧基乙基、丨，3_二氧雜環戊烯-2-onylmethyl酯例如5-甲基 •1，3-二氧雜環戊烯-2-〇nylmethyl及Ci 6烷氧基羰基氧基乙 基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基，並可在本發明化合物中 之任何羧基基團上形成。 含有經基基團之在活體中可水解之式⑴化合物酯類包 括’例如磷酸酯和醯氧基烷基酯以及可在活體中將酯水 解放解彳于到原^基基團之相關化合物。c氧基烧基酯之 實例包括乙驢氧基甲氧基及2,2_二甲基丙醯基氧基-甲氧 基。在活體中可水解酯形成羥基之化合物包括烷醯基、苯 甲酿基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基和苯基乙醯基、 烷氧基羰基（提供碳酸烷基酯）、二烷基胺甲醯基及(二烷 基胺基乙基）-N-烷基胺曱醯基（提供胺曱醯酯）、二烷基胺基 98938.doc -22- 200528101 乙酿基及羧基乙料。苯甲絲上取代基之實例包括嗎琳 及底井基其係由％上氮原子經由—個伸甲基基團連結至 本甲&&基環的3_或4-的位置。 某些式（1)化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中心（E_ 或Z-異構物），應了解，本發明包含所有該等具有⑽抑制 活性之光學、非對映異構物及幾何異構物。
本發明係關於任何及所有具有CDK抑制活性之互變異構 物形式的式4⑴化合物。特而言之，熟習本項技藝之讀者應 了解，當R4為氫時，式⑴中之咪唑環可互變異構化。 亦應了解，某些式⑴化合物可以溶劑合物或非溶劑合物 的形々式存在，例如水合物形式。應了冑，本發明係包含所 有該等具有CDK抑制活性之溶劑合物形式。 各種基團中特別的基團係如下所示。該等基團可使用於 適合上文或下文中所定義之任何釋義、申請專利範圍或實 施例。 • 環A為一與氮連結之4_7元飽和環’其視需要可含有另一 氮或氧原子；其中若環A含有—個額外的氮原子，則該氮可 視需要經R7取代；其中 R7係選自Cw烷醯基、Cl·6烷基磺醯基、CM烯基碏醯基、 碳環基-R18-或雜環基-R'm、自可視需要於碳上經 個4自R 0之基團取代；且其中若該雜環基含有一個 基團，則氮可視需要經R21取代； R18及 R19為-C(O)-; R20選自齒基、氰基、經基、Cl_6貌氧基、&块基氧基、 98938.doc -23» 200528101
Cn6烧酸基氧基、烷基）2胺基、Cl_6烷基S(〇)a其中a 為2或雜環基；其中r2〇可視需要於碳上經一或多個R26取代； R為c 1 _ 6烧基；及 R26為經基。 環A為一與氮連結之4 — 6元飽和環5其視需要可含有另一 氮或氧原子；其中若環A含有一個額外的氮原子，則該氮可 視需要經R7取代；其中 R係選自Cw烷醯基、Cw烷基磺醯基、C2 6烯基磺醯基、 碳環基-R18-或雜環基;其中R7各自可視需要於碳上經 一個選自R20之基團取代；且其中若該雜環基含有一個_ΝΗ· 基團’則氮可視需要經R21取代； R18及 R19為-C(O)-; R〇選自鹵基、氰基、羥基、Cw烷氧基、c2_6炔基氧基、 Cu烷醯基氧基、N，N-(Ci0烷基）2胺基、Ci6烷基s(〇h其中a 為2或雜環基；其中R2〇可視需要於碳上經一或多個R26取代； R為c1-6烧基；及 R26為經基。 環A為一與氮連結之4-7元飽和環，其視需要可含有另一 氮、氧或硫原子；其中若環A含有一個額外的氮原子，則該 氮可視需要經R7取代；其中 R係适自Cw烧醯基、c^6烧基續酸基、C2·6烯基續酸基、 碳壞基-R18·或雜環基汛';其中R7各自可視需要於碳上經 一個選自R20之基團取代；且其中若該雜環基含有一個·NH_ 基團，則氮可視需要經R21取代； 98938.doc -24- 200528101 氰基、羥基、Cw烷氧基、^2·6炔基氧基
Cu烷醯基氧基、N，N_(Cl·6烷基）2胺基、Cw烷基s(〇)a其中a 為2或雜環基；其中r2〇可視需要於碳上經一或多個R26取代； R18及 R19為-C(0)-; R為C 1 _ 6烧基；及 R 6為經基。 環A為一與氮連結之6元飽和環，其視需要可含有另一氮
原子；其中若環A含有一個額外的氮原子，則該氮可視需要 經R7取代；其中 R係遥自Cw烷醯基、Cl_6烷基磺醯基及Cw烯基磺醯 基；其中R7各自可視需要於碳上經一個選自R2〇之基團取 代；其中 R係選自羥基、Cu烷氧基、Cl 6烷醯基氧基及n，n_(c" 烧基）2胺基。
r2()選自鹵基 環A為哌畊基、嗎啉基、吡咯啶基或氮0旦基；其中該 哌畊-1-基可視需要於氮上經R7取代；其中 R係選自乙醯基、丙醯基、2,2-二甲基丙醯基、3_甲基丁 醯基、丁醯基、異丁醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、乙烯 基石頁醯基、環丙基—R!8…四氫呋喃基_R'或吡咯啶基-R、； 其中R各自可視需要於碳上經一個選自R2〇之基團取代；且 其中若該雜環基含有一個-nh-基團，則氮可視需要經RZ1 取代； R18及 R19為-c(0)-; R20係選自氟、氣、氰基、羥基、甲氧基、丙炔基 98938.doc -25- 200528101 氧基、乙醯氧基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲磺醯基、 四唑基、吡咯啶基、嗎啉基、氮咀基；其中R2G可視需要於 碳上經一或多個R26取代； R為曱基；及 R26為羥基。 環A為旅畊_卜基或嗎琳基；其中該σ辰畊基可視需要於氮 上經R7取代；其中 R7係選自乙醯基、丙醯基、甲基丙醯基、2,2-二甲基丙 醯基、丁醯基、3_曱基丁醯基、甲磺醯基、乙烯基磺醯基、 環丙基-R18-、吡咯啶-2-基-R19-、四氫呋喃基-R19-或四氫 咬喃-3-基-R19_;其中R7各自可視需要於碳上經一個選自r2〇 之基團取代；且其中若該雜環基含有一個…^基團，則氮 可視需要經R21取代； R20係選自氟、氯、氰基、羥基、甲氧基、2_丙炔基氧基、 乙I氧基、二甲基胺基、二乙基胺基、甲磺醯基、氮祖_ 1 _ 基、吡咯啶_丨-基、嗎啉基、四唑-1-基或四唑-5-基；其中 R20可視需要於碳上經一或多個r26取代； R18及 R19為-C⑼_ ; R21為甲基；及 R為經基。 環A為嗎琳基或旅__1_基；其中若環a為旅ρ井·i•基，則 -ΝΗ_基團可視需要經R7取代；其中 /係選自乙II基、甲基《基、乙基⑽基及乙稀基續 土，其中R各自可視需要於碳上經—個選自尺2〇之基團取 98938.doc -26 - 200528101 代；其中 r20係選自羥基、甲氧基、乙醯氧基及二甲基胺基。 • 環A、R2及q共同形成哌畊-1-基、嗎啉基、4_甲磺醯基哌 • 畊-基、4·乙醯基哌畊基、4-(2-乙醯氧基乙醯基）哌畊 基、4_(2-羥基乙醯基）哌畊基、4-(2-氣乙醯基）哌畊β1_基、 4-(2-甲氧基乙醯基）哌畊_基、（3·甲氧基丙醯基）哌畊-卜 基、（3-羥基-3-曱基丁醯基）哌畊_1_基、（3_羥基_2,2_二甲基 丙酸基）派畊-1-基、（(R)_3-甲基-2-羥基丁醯基）哌畊-丨·基、 • ((S) — 3_甲基-2-羥基丁醯基）哌畊-1-基、4-(2-二甲基胺基乙 醯基）哌畊-基、4-[2气二甲基胺基）乙基磺醯基]哌畊_丨_基、 4-[2_(甲氧基）乙基績醯基]旅畊-1-基、4-[2-(羥基）乙基績醯 基]哌畊-1-基、4-(環丙基羰基）哌畊_1_基、‘（I-羥基環丙基 罗厌基）旅。井-1-基、4-(1-氰基環丙基幾基）旅p井-基、4-(2-經 基-2-甲基丙醯基）哌畊-；[_基、4-((R)-2-羥基丙醯基）哌畊-1-基、4-((S)-2-羥基丙醯基）娘啡-1-基、4_((R)_2-甲氧基丙醯 _ 基）π底P井-1-基、4-((S)-2 -甲氧基丙醯基）旅π井_1_基、4-((R) — 四氫呋喃-2-基羰基）哌畊-1-基、4-((S)-四氫呋喃-2-基羰基） 哌畊-1-基、4-(異丁醯基）哌畊-1-基、4-((R)-2-羥基丁醯基） 哌畊-1-基、4-((S)-2-羥基丁醯基）哌啡_1_基、（R)_3_乙醯基 胺基吡咯啶-1-基、（S)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基、（r)-2-(環 丙基胺基羰基）吡咯啶-1-基、（R)-2-(N_甲基胺甲醯基”比咯 °定-1-基、（S)-2-(N，N-二甲基胺甲酸基）吼。各咬-1-基、4-(乙 稀基磺醯基）哌啡-1-基、4-[2-(2-丙炔-1-基氧基）乙醯基]哌 ' 畊-1-基、4-(四氫呋喃基-3-基羰基）哌畊-1-基、4-(3-二甲基 98938.doc -27- 200528101 胺基丙醯基）哌畊-1·基、4-[2-(N-甲基-N-羥基曱基胺基）乙 隨基]旅p井-1-基、4-[3-經基-2-(經基甲基）丙酸基]σ底呼-1-基、4-[2-(1，2,3,4-四唑-1_基）乙醯基；]哌畊-1-基、 4-[2-(1，2,3,4-四唑-5-基）乙醯基]哌畊-丨_基、4-(1-甲基-L-脯 胺醯基）哌畊-1-基、4-[2-(甲磺醯基）乙醯基]哌畊-1-基、 4-(2,2-二氟乙醯基）哌畊-1-基、4-[2-(吡咯啶-卜基）乙醯基] 哌啡-1-基、4-[2-(嗎啉基）乙醯基]哌畊-丨_基、4-[2-(二乙基 胺基）乙醯基]ϋ辰呼-1-基、4-(丙酸基）σ辰啡-1-基、4-(3-經基 丙醯基）哌畊-卜基、4-[2-(氮吸-1-基）乙醯基]哌畊-1-基、 (R)-3-胺基吡咯啶-1-基、（S)-3-胺基吡咯啶-1-基、（3R，5S)-4-乙醯基-3,5-二甲基哌畊-1-基、（2S，5R)-4-乙醯基-2,5-二甲 基哌畊-卜基、（2RS，6SR)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]苯基、3-羥 基氮°旦-1-基、3-乙醯基胺基氮σ旦基、3-(2-經基乙醯基胺 基）氮0旦-1_基、3 -甲石黃醯基胺基氮σ旦基、3 -甲石黃基氧基 氮祖-1-基、3-疊氮基氮。旦-1-基、3·胺基氮。旦_丨·基、 (3R)-3-{[(2S)-2-羥基丙醯基]胺基} u比咯啶-1-基、 (3S)-3-{[(2S)-2-羥基丙醯基]胺基比咯啶-1-基、（3S)-3-(乙 醇醯基胺基）吼咯啶-1-基及（3R)-3-(乙醇醯基胺基）吡咯啶 -1-基。 環A為4-(2 -乙酿氧基乙酸基）ϋ辰呼-1-基、4-(經基乙酷基） 哌畊-1-基、4-((R)-2-羥基丁醯基）哌畊-1-基、4-((R)-2-羥基 丙醯基）哌呼-1-基、4-((R)-2-曱氧基丙醯基）哌畊-1-基、 4-((R)-3 -甲基-2-經基丁酸基）旅呼-1-基、4-((R)·四氫吱喃 -2_基綠基）旅畊-1-基、4-((S)-2-經基丁酿基）娘畊-1-基、 98938.doc -28- 200528101 4-((S)-2 -甲氧基丙酸基）派畊-1-基、4-((s)-3 -甲基-2-經基丁 酿基）哌畊-1-基、4-((S)-四氫呋喃-2-基羰基）哌畊-1-基、 4-(lv氰基環丙-1-基羰基）哌畊-1-基、4-(1-羥基環丙-1-基羰 基）哌畊-1-基、4-(1-甲基-L-脯胺醯基羰基）哌畊-1-基、 4-(2-(R)-四氫呋喃-2-基羰基）哌畊-1-基、4-(2-(S)-2-羥基丙 酸基）旅_ -1 -基）旅_ -1 -基、4-(2-(S)_四氫吱喃-2-基）旅_ -1-基、4-(2,2-二氟乙醯基）哌畊-1-基、4_(2_乙醯氧基乙醯 基）旅"1井-1-基、4-(2-二甲基胺基乙醯基）旅叫1-；[-基、4-(2-二 甲基胺基乙基磺醯基）哌畊-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙醯基） 哌畊-1-基、4-(2-羥基乙醯基）哌畊_ι_基、‘（2-羥基乙基石黃 醯基）哌畊-1-基、4-(2-羥基丙醯基）哌畊-1-基、4-(2 -甲磺醯 基乙醯基）哌畊-1-基、4-(2_甲氧基乙醯基）哌畊-丨_基、4-(2-曱氧基乙基磺醯基）哌畊-1-基、4-(2-甲基-2-羥基丙醯基）哌 畊-1-基、4-(2-甲基丙醯基）哌畊·丨_基、嗎啉基乙醯基） 哌畊-1-基、4-(2-吡咯啶_i-基乙醯基）哌畊_；μ基、4-(3_二甲 基胺基丙醯基）哌畊-1-基、4-(3_羥基-2,2-二甲基丙醯基）哌 啡-1-基、4-(3-羥基丙醯基）哌畊_丨_基、4_(3_甲氧基丙醯基） 哌畊-1-基、4-(3-甲基-3-羥基丁醯基）哌畊_1_基、4-(4_羥基 丁醯基）哌畊-1-基、4-(乙醯氧基乙醯基）哌畊_丨-基、4气乙醯 基）哌畊-1-基、4-(氮呕-1-基乙醯基）哌畔基、4_(氯乙醯 基）哌畊-1-基、4-(環丙基）哌畊_丨_基、4气丙醯基）哌喷-卜基、 4-(四氫呋喃-3-基羰基）哌畊_丨_基、4气乙烯基磺醯基）哌畊 基、4-[2-(1Η-四唾-5-基）乙酸基]派_小基、4-[2-(2-丙 炔基氧基）乙醯基]哌畊-1-基、4-[2_(沁羥基甲基_N_甲基胺 98938.doc >29- 200528101 基）乙醯基]哌畊基、(四唑d•基）乙醯基]哌啡基、 4»乙醯基哌畊基、4_甲磺醯基哌畊_丨_基、嗎啉基及哌畊 -1-基。 環八為4-甲基磺醯基哌畊_丨_基、‘乙烯基磺醯基哌畊 基、4-乙醯基哌畊基、(乙醯氧基乙醯基）哌畊_丨_基、 4-(羥基乙醯基）哌畔_；μ基、4_(二甲基胺基乙醯基）哌畊-卜 基‘(I一甲基胺基乙基磺醯基）旅畊_卜基、4-(2 -甲氧基 乙基磺醯基）哌畊-i-基、4_(2-羥基乙基磺醯基）哌畊_丨_基、 旅畊-1-基或嗎琳基。 R1為i基或Cw烷基。
Rl為氟、氯或甲基。 p為0-2 ;其中R1基可相同或不同。 P為0或1。 p為1。 p為0。 R2係選自經基、胺基、疊氮基、胺績醯基、Ci 6燒基、 N (Cb6烧基）胺甲醯基、碳環基七34_、_nhr9或_〇_汉12 · R及R12各自係選自Cw烷醯基*Ci·6烷基磺醯基；其中R9 及R各自可視需要於碳上經一個選自R2〇之基團取 R2G為羥基；及 ’ R34為-n(r29)C(0)-;其中 為氫。 R2係選自經基、胺基、疊氮基、甲基、N甲基胺甲酸基、 N，N-二曱基胺曱醯基、碳丙基-R34-、-NHR9或-〇_Ri2 ; R9及R12各自係選自乙醯基、兩醯基或甲磺醯基；其中Μ 98938.doc -30- 200528101 19 及R各自可視需要於碳上經一個選自R2〇之基團取代； R為經基；及 R 為-n(r29)c(o)_ ;其中 R29為氫。 R係選自羥基、胺基、疊氮基、甲基、甲基胺甲醯基、 N，N-二甲基胺甲醯基、乙醯胺基、{[(2S)_2_羥基丙醯基]胺 基}、乙醇醯基胺基、甲磺醯基胺基、2-羥基乙醯胺基、甲 石黃酸基氧基或N-環丙基胺甲醯基。 q為〇或1。 q為2 〇 q為1 〇 q為0。 &3為_基。 R3為氟或氯。 R3為5-氟或5-氯。 R3為5-氟。 R3為5-氯。 η為0或1。 η為1 〇 η為0 〇
MgCw烷基或碳環基；其中R4可視需要於碳上經一或多 個R14取代；其中 R14為碳環基。 R4為Cw烷基或環丁基·；其中R4可視f要於碳上經一或多 個R14取代；其中 98938.doc -31 - 200528101 R14為環丙基。 R4為乙基、異丙基、異丁基、環丁基或環丙基甲基。 R4為異丙基。 R5及R6各自係選自氫或CN6烷基；其中R5及r6各自分別可 視需要於碳上經一或多個R1 6取代；其中 R16係選自甲氧基。 R5及R6各自係選自氫、甲基、乙基或丙基；其中尺5及R6 各自分別可視需要於碳上經一或多個R!6取代；其中
Rl6係選自甲氧基。 R5及R6各自係選自氫、甲基、乙基、甲氧基甲基、丙基。 R為Cw烷基；其中r5可視需要於碳上經一或多個r10取 代；其中
Rl6為甲氧基。 R為Cw烷基；其中R5可視需要於碳上經一或多個r10取 代；其中 r16為甲氧基。 R為甲基、乙基、丙基或曱氧基甲基。 r5為曱基。 R6為氯。 R4為異丙基，R5為曱基及R6為氫。 因此，在本發明另一方面係提供一種式（1)化合物（如上 述），其中 %、八為一與氮連結之4_7元飽和環，其視需要可含有另一 I或氡原子；其中若環八含有一個額外的氮原子，則該氮可 98938.doc -32- 200528101 視需要經R7取代； R1為鹵基或cle6烷基。 P為0或1。 R2係選自羥基、胺基、疊氮基、基、 月女曱ia基、Ν,Ν-CCV6烷基h胺甲醯基、碳環基_尺34_、 或-0-R12 ; q為0-2;其中R2基可相同或不同。 R3為鹵基。 η為0或1。 R4acN0烷基或碳環基；其中R4可視需要於碳上經一或多 個R14取代； R5及R6各自係選自氫或〇10烷基；其中R5&R6各自分別可 視需要於碳上經一或多個R16取代； R7係選自Cw烷醯基、Cl·6烷基磺醯基、烯基磺醯基、 碳環基-R18-或雜環基-R';其中R7各自可視需要於碳^經 一個選自R20之基團取代；且其中若該雜環基含有一個仏 基團，則氮可視需要經R21取代； R及R各自係選自Ck烧醯基或Cw院基績酿基；其中R9 及R12各自可視需要於碳上經一個選自R2〇之基團取代； R14為碳環基； R16係選自甲氧基； R18及 R19為-C(O)-; R2Q選自鹵基、氰基、羥基、Cw烷氧基、（：2·6炔基氧基、 Ci·6烷醯基氧基、N，N-(Ci_6烷基）2胺基、Cw烷基s(〇)a其中a 98938.doc -33- 200528101 或多個R26取代； 為2或雜環基；其中R2〇可視需要於碳上經 &為cv6烧基； r26為經基；或 R 4為·N(R29)C(0)-;其中 R29為氫； 或其醫藥上可接受之鹽類或在活體中可水解之西旨類。 因此，在本發明另一方面係提供_種式⑴化合物（如上 述），其中：
壞A、Riq共同形成派呼小基、嗎琳基、心甲石黃酸基旅 畊小基、4-乙醯基哌，井小基、4_(2乙醯氧基乙醯基冰 基、4♦經基乙醯基）派，井+基、心（2'氯乙酿基冰啡小基、 4-(2-甲氧基乙醯基）派，井]•基、（3_甲氧基丙醯基）派畊小 基、（3-羥基-3-甲基丁醯基）哌畊基、（3_羥基_22_二 丙醯基）哌畊-丨_基、（(R)_3^基_2_羥基丁醯基）哌啡_丨_基: ((S)-3-甲基-2-羥基丁醯基）哌畊基、4-(2_二甲基胺基乙 醯基）哌畊-1-基、4-[2-(二甲基胺基）乙基磺醯基]哌畊基、 4_[2-(甲氧基）乙基磺醯基]哌畊基、4_[2_(羥基）乙基磺醯 基]哌畊-1-基、4-(環丙基羰基）哌畊基、4 — (1_羥基環丙基 羰基）哌畊-1-基、4-(1-氰基環丙基羰基）哌畊基、‘（孓羥 基-2-甲基丙醯基）哌畊_丨_基、4_((κ)-2_羥基丙醯基）哌畊 基、4-((S)-2-羥基丙醯基）旅畊+基、甲氧基丙醯 基）派畊-1-基、4-((S)-2-甲氧基丙醯基）痕畊小基、‘((r). 四氫呋喃-2-基羰基）哌畊基、4-((S)-四氫呋喃-2-基羰基） 哌畊-1-基、4-(異丁醯基）哌畊-；μ基、4_gr>2_羥基丁醯基） 派畊-1-基、4-((S)-2-羥基丁醯基）哌畊-丨_基、乙醯基 98938.doc -34- 200528101 胺基吡咯啶-1-基、（S)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-基、（R)_2_(環 丙基胺基羰基）吼咯啶基、（R)_2-(N-甲基胺甲醯基比咯 咬-1-基、（S)-2-(N，N-二甲基胺甲醯基）吡咯啶-1-基、4_(乙 烯基磺醯基）哌畊-1_基、4-[2-(2-丙炔_1_基氧基）乙醯基]哌 畊-1-基、4-(四氫呋喃基基羰基）哌畊-基、4_(3_二甲基 胺基丙醯基）哌畊-1-基、4-[2-(N-甲基-N-羥基甲基胺基）乙 醯基]旅畊-1-基、4-[3-羥基-2-(羥基甲基）丙醯基]哌畊-;μ 基、4-[2-(1，2,3,4_四唑-b基）乙醯基]哌畊_丨_基、 4-[2-(1，2,3,4-四唑-5-基）乙醯基]哌畊基、4-(1-甲基_L-脯 胺酿基）哌畊-1-基、4-[2-(甲磺醯基）乙醯基]哌畊-丨-基、 4-(2,2-二氟乙醯基）旅啩_1_基、4-[2-(吼洛淀_1-基）乙酿基] 娘畊-1-基、4-[2-(嗎琳基）乙醯基]派畊-基、4-[2_(二乙基 胺基）乙酸基井-1-基、4-(丙醯基）旅呼-1-基、4-(3 -經基 丙醯基）哌畊-1-基、4-[2-(氮。旦_1_基）乙醯基]哌畊-丨_基、 (R)-3-胺基°比洛咬-1-基、（8)-3-胺基呢洛咬-1-基、（3以，53)-4-乙醯基-3,5-二曱基派畊-1-基、（2S，5R)-4-乙醯基-2,5-二曱 基旅呼-1-基、（2RS，6SR)-2,6-二甲基嗎琳_4_基]苯基、3-經 基氮°旦-1-基、3 -乙酿基胺基氮基、3_(2_經基乙醯基胺 基）氮°旦-1-基、3-甲石黃醯基胺基氮。旦-1-基、3_甲磺醯基氧基 氮°旦-1-基、3-疊氮基氮吸-1_基、3-胺基氮。旦-1_基、 (3R)-3-{[(2S)-2-羥基丙醯基]胺基} σ比咯啶小基、 (3S)-3- {[(2S)-2-經基丙酸基]胺基}。比略咬q _基、（38)-3-(乙 醇醯基胺基）σ比略咬-1-基及（3R)-3-(乙醇醯基胺基）σ比洛啶 -1 -基， 9893S.doc -35- 200528101 R1為氟、氯或甲基； P為0或1 ; R係選自羥基、胺基、疊氮基、甲基、N-曱基胺甲醯基、 N，N-二甲基胺甲醯基、{[(2s)-2_羥基丙醯基]胺基}、乙醇醯 基胺基、甲石黃醯基胺基、2-羥基乙醯胺基、甲石黃醯基氧基 或N-環丙基胺甲醯基； q為0-2 ;其中R2基可相同或不同；
R3為5-氟或5-氯； η為0或1 ; R4為乙基、異丙基、異丁基、環丁基或環丙基甲基； R5及R6各自係選自氫、甲基、乙基、甲氧基甲基、丙基； 或其醫藥上可接受之鹽類或在活體中可水解之酯類。， 因此，在本發明另一方面係提供一種式（I)化合物（如上 述），其中·· 環Α為一與氮連結之4-7元飽和環，其視需要可含有另— 氮、氧或硫原子；其中若環A含有—個額外的氮原子，則該 氮可視需要經R7取代；其中 Λ R3為ΐ基； 或多 R為Cw烷基或碳環基；其中R4可視需要於碳上經 個R14取代；其中 R5及R6各自係選自氫或Ci 6烷基;其中RW各自分別可 視S要於碳上經一或多個Rl6取代； R7係選自c"貌醯基、c"烧基績酿基、c“稀基石黃酿基、 碳環基-R18-或雜環基士丨9 豆中7夂 K ，其中尺各自可視需要於碳上經 98938.doc -36- 200528101 一個選自R2°之基團取代；且其中若該雜環基含有-個-ΝΗ· 基團’則氮可視需要經R2 1取代； R為碳環基； R16係選自甲氧基； rU及 R19為-c(o)-; R選自_基、氰基、羥基、C"烷氧基、c2—6炔基氧基、
Cl·6烧酿基氧基、N，N-(C“烧基）2胺基、Cl-6烧基s(0)a其中a 為2或雜環基；其中r2〇可視需要於碳上經一或多個r26取代； R21為Cw烷基； R26為羥基；或 p為0 ;
q為0 ; η為0或1 ; 或八4藥上可接χ之鹽類或在活體巾可水解之_類。 因此，在本發明另一方面係提供一種式（I)化合物（如上 述），其中： %Α為一與氮連結之6元飽和環，其視需要可含有另一氮 原子〃中右裱八含有一個額外的氮原子，則該氮可視需要 經R7取代； R如砥自Cw烷醯基、Cw烷基磺醯基及c2_6烯基磺醯 基’其中R可視需要於碳上經_個選自r2G之基團取代；其中 係达自纟工基、Ci·6燒氧基、c16烧醯基氧基及n，n_(Ci_6 烧基）2胺基。 ρ為0 ; 98938.doc 37- 200528101 q為0 ; R為鹵基； η為0或1 ;
VgCw烷基或碳環基；其中R4可視需要於碳上經一或多 個R14取代； R 4為碳環基； R為。！·6烷基；其中R5可視需要於碳上經一或多個r〖6取 代；其中
Rl6為甲氧基；及 R6為氫。 或其醫藥上可接受之鹽類或在活體中可水解之酯類。 因此，在本發明另一方面係提供一種式（j)化合物（如上 述），其中： 環A為4_甲基磺醯基哌畊-1-基、4-乙烯基磺醯基哌畊_ι_ 基、4-乙醯基哌畊-1-基、4-(乙醯氧基乙醯基）哌啡4_基、 4-(羥基乙醯基）哌畊-1-基、4-(二甲基胺基乙醯基）哌畊 基、4-(2 - 一甲基胺基乙基石黃酿基）σ辰ΪΤ井基、4-(2-甲氧基 乙基磺醯基）哌畊-1-基、4-(2-羥基乙基磺醯基）哌畊_丨_基、 哌畊-1-基或嗎啉基。 p為0 ; q為0 ; R3為鹵基； η為0或1 ; R4為乙基、異丙基、異丁基、環丁基或環丙基甲基； 98938.doc -38- 200528101 R為甲基、乙基、曱氧基甲基；及 R6為氫。 或/、西市上可接叉之鹽類或在活體中可水解之酯類。 在本發明另一方面，較佳的本發明化合物為任一項實例 之化口物或其醫藥上可接受之鹽類或在活體中可水解之 類。 在本發明另一方面，較佳的本發明化合物為任一項實例 18 22、87、92、94、96、1 〇4、113、118或 121之化合物 或/、西某上可接受之鹽類或在活體中可水解之酯類。 本發明較佳的方面為該等與式（1)有關之化合物或其醫藥 上可接受之鹽類。 本發明另一方面係提供一種製備式（I)化合物或其醫藥上 可接受之鹽類或在活體中可水解之酯類之方法，該方法（其 中各種基團，除非另有說明，否則係如式（1)之定義）包括： 製程a)將式（II)之嘧啶，其中L為一可置換基團；
(II) 與式（III)之苯胺反應 98938.doc -39 200528101
(III) 或 製程b)將式（IV)之化合物
與式（V)之化合物反應
其中T為Ο或S ; Rx可相同或不同，其係選自CN6烷基；或 製程c)將式（VI)之嘧啶，其中X為一可置換基團；
98938.doc -40- 200528101 與式（VII)之雜環基反應 (R2)q Θ (VII) 或 製程d)製備式（I)化合物；將式（VIII)之嘧啶，
(R3)
nh2
6 與式（IX)之化合物反應，其中Y為一可置換基團
且其後若需要： (i) 將式（I)化合物轉變成另一個式（I)化合物； (ii) 移除任何保護基團， (iii) 形成醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 L為一可置換基團，適合的L基為例如鹵素或磺醯基氧基 基團，如氯、溴、甲基磺醯基氧基或甲苯-4-磺醯基氧基基 團。 98938.doc -41 - 200528101 χ為一可置換基團，適合的x基為例如溴或碘基團。較佳 的X為溴。 Y為可置換基團，適合的γ基為例如齒素或磺醯基氧基 基團’如漠、峨或三氟甲基磺醯基氧基基團。較佳的γ為蛾 基。 ’、 斗寸疋的上述反應之反應條件如下。 製程a)式（11)之嘧啶與式（III)之苯胺可： (1)在一適合的溶劑例如酮類如丙酮或醇類如乙醇或丁 醇’或芳香如甲苯或N-甲基u比咯啶之存在下，視需要可 在適合的酸，例如無機酸如鹽酸或硫酸，或有機酸如乙酸 或曱酸（或適合的路易斯酸）存在下，及在〇它至回流溫度的 範圍内’較佳的係在回流溫度下共同反應；或 (ii)在標準的Buchwald條件下（如參見J· dm. CTze所。S〇c.， 118, 7215; J. Am, Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62 1568及6066)例如於醋酸鈀的存在下，在適合的溶劑例如芳 香系溶劑如甲苯、苯或二甲苯中，與適合的驗例如無機鹼 如碳酸絶或有機驗如第三丁醇鉀，在適合的配體存在下例 如2,2，-雙（二苯基膦二萘基，並於25至80°C的溫度範 圍内反應。 式（II)之嘧啶，其中L為氯，可根據流程I來製備： 98938.doc -42- 200528101
f (R3)n-
x
VT (II)
流程I 式（III)之苯胺為市售之化合物，或其為文獻中已知之化 合物，或其可以本項技藝中已知之標準方法來製備。 製程b)式（IV)之化合物與式（V)之化合物可共同於一適合 的溶劑例如N-甲基吡咯酮或丁醇中，於1 00-200°C的溫度範 圍内，較佳的係於150-170°C的範圍内反應。該反應較佳的 係在一適合鹼的存在下進行，例如氫化鈉、甲醇納或碳酸 卸。 式（V)化合物可根據流程2來製備： 98938.doc 43- 200528101
MeMgBr, THF -20°C
(V)
流程2 式（IV)及（Va)之化合物為市售之化合物，或其為文獻中已 知之化合物，或其可以本項技藝中已知之標準方法來製備。
DMFDMA, Δ
(Vc) 製程c)式（IV)之化合物與式（VII)之胺可共同在標準的 Buchwald條件下（如參見《/· jm· CAem· iS^c·，118，7215; /· dm. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568^6066) 5 m 如於醋酸鈀的存在下，在適合的溶劑例如芳香系溶劑如甲 苯、苯或二曱苯中，與適合的驗例如無機驗如破酸絶或有 機鹼如第三丁醇鉀，在適合的配體存在下例如2,2’-雙（二苯 基膦）-l，lf-二萘基，並於25至80°C的溫度範圍内反應。 式（VI)化合物可根據WO 02/205 12所描述之製程來製備。 式（VII)之雜環基為市售之化合物，或其為文獻中已知之 化合物，或其可以本項技藝中已知之標準方法來製備。 製程d)式（VIII)之化合物與式（IX)之胺可如製程a中所述 共同在標準的Buchwald條件下反應。 式（VIII)化合物之合成係如流程1所描述。 98938.doc -44- 200528101 f(IX)之化合物為市售之化合物，或其為文獻中已知之 、物或其可U本項技藝中已知之標準方法來製備。 式（VI)之fee為市售之化合物，或其為文獻中已知之化合 物，或其可以本項技藝中已知之標準方法來製備。
應了解，在本發明化合物中，某些各種環上之取代基， 可用標準的芳香系取代反應，藉由習用的官能基修飾作用 以㈣㈣之前或之後來進行’而該項反應係包括在本 毛月之方法中◊該反應及修飾作用包括例如藉由芳香系取 代反應之取代基導入作用、取代基還原作用、取代基的烷 化作用或取代基氧化作用。該等製程之反應物及反應條件 為化學技藝者所熟知。特別的芳香系取代反應之實例包括 使用濃硝酸將硝基基團導入、使用例如醯基鹵化物及路易 斯酸（例如三氯化鋁），於Friedel Crafts條件下將醯基基團導 入、使用例如烷基鹵化物及路易斯酸（例如三氣化鋁），於 Fnedel Crafts條件下將烷基基團導入，及_素基團的導 入。特別的修飾作用之實例包括例如與鎳催化劑作用之催 化性的氫化作用’或在鹽酸的存在及加熱下與鐵作用，將 硝基基團還原成胺基基團；將烷基硫基氧化成烷基亞磺醯 基或烷基磺醯基。 應了解’在本文所提到的某些反應中，可能需要或希望 於化合物的任何敏感基團上加保護基。需要或希望加保護 基之狀況或保護作用之適合的方法係為熟習本項技藝者所 了解。可根據標準實行（其說明參見T. W. Green，Protective
Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1990)來 98938.doc -45 - 200528101 使用習知的保護基團。因此，若反應物包括例如胺基、羧 基或羥基之基團，則可能希望於本文所提到的某些反應 中；於該基團上加保護基。 適合胺基或烷基胺基之保護基團為例如醯基基團，例如 烷醯基基團如乙醯基，烷氧基羰基基團例如烷氧基羰基、 乙乳基羰基或第三丁氧基羰基基團，芳基甲氧基羰基基團 例如苯甲基氧基羰基，或芳醯基基團例如苯甲醯基。上述
保濩基團之去保護作用所需之條件係依選擇的保護基團而 有所不同。因此，例如醯基基團，如烷醯基或烷氧基羰基 基團或芳醯基基團，可藉由例如以適當的鹼例如驗金屬氫 氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解，將之移除。另外，醯 基基團如第二丁氧基羰基可藉由例如與適當的酸如鹽酸、 石瓜酸、碗酸或三氟乙酸作用，來將之移除，而芳基甲氧基 碳基基團如苯甲基氧基魏基團可藉由例如於催化劑如碳鈀 上氫化，或與路易斯酸如4(三氣乙酸）石朋作肖，來將之移 除一適合的選擇性_級胺之保護基團為，例如蔡酿基基 團其可藉由與烧基胺如二甲基胺基丙基胺作用或與耕作用 來移除。 適合經基之保護基團為例如醯基基團，例如貌醯基基團 如=醯基，芳酸基基團例如苯甲醯基，或芳基甲基基團例 如苯甲基。上述保護基團之去保護作用所需之條件係依選 擇的保護基團而有所不同。因此，例如醯基基團，如烷醯 基或烧氧錢基基團或㈣基基團，可藉㈣如以適當的 驗例如驗金屬氫氧化物如氫氧㈣或氫氧域水解，將之 98938.doc •46- 200528101 矛夕除。另夕卜’芳基甲基基團如苯甲基基團可藉由例如於催 化劑如碳纪上氫化，來將之移除。 適a羧基之保濩基團為例如酯化基團，例如甲酯或乙酯 基團，其可藉由例如以適當的鹼如氫氧化鈉水解來移除， 或例如第一 丁自曰基團其可藉由例如與酸例如有機酸如三氟 乙酸作用來移@ ’或例如苯甲酯基團，其可藉由例如於催 化劑如破妃上氮化來移除。 保4基可在合成中任何方便的階段使用化學技藝中熟知 之習用技術來移除。 如削文中所說明的，本發明中定義之化合物具有抗細胞 增生活性，例如抗癌活性，其咸信係由化合物之CDK抑制 /舌性所產生。XI些性質可使用例如下列所示之程序來分析。 分析 下列所使用的縮寫為： HEPES為N-[2_羥基異基]哌畊-2-N，_[2-乙基磺酸] DTT為一硫鍊糖醇（dithiothreitol) PMSF為苯基甲基石黃酿氧 化合物係使用親近閃爍檢測（SPA_Scintillati〇n Pr〇ximity Assay)進行96孔形式之活體外激酶分析來試驗，以測量併 入試驗物質之[γ-33-P]腺核苷三磷酸（GST-視網膜母細胞瘤 蛋白；GST-RB)。在每個孔槽中放入試驗化合物（以DMS〇 及水稀釋至正確濃度），並在控制的孔槽則以羅斯克維汀
(roscovitine)作為抑制劑控制或以DMS0作為陽性控制。 將大約0_2 μΐ稀釋於25 μΐ培養緩衝液中的CDK2/週期素E 98938.doc -47- 200528101 部分純化酵素（其量係依酵素活性而定）加到每個孔槽中，然 後加入20 μΐ的GST-Rb/ATP/ATP33混合物（培養緩衝液中係 含 0.5 /ig GST-Rb及 0.2 μΜ ATP及 0·14 /xCi[Y_33-P]腺核苷三 磷酸），將生成的混合物缓慢震盪，然後於室溫下培養6〇分 鐘。 於每個孔槽中加入150 μΐ含有（0.8 mg/每孔之蛋白A-PVT SPA珠（Amersham))之停止溶液、20 pM/每孔之抗麩胱甘肽 移轉酶、兔IgG(購自 Molecular Probes)、61 mM EDTA及含 有 0.05%疊氮化鈉之50 mM HEPES pH 7.5。 將測定盤以Topseal-S測定盤密封器密封，放置2小時，之 後放2500 rpm，1124 xg下旋轉5分鐘。測定盤的每個孔槽以 Topcount判讀 30秒。 將用於稀釋酵素之培養缓衝液與基質混合，其含有50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MnCl2、1 mM DTT、100 μΜ釩 酸鈉、100 μΜ NaF、10 mM甘油磷酸鈉、BSA(最終1 mg/ml)。 試驗基質 在本分析中僅使用部份的視網膜母細胞瘤蛋白（Science 1987 Mar. 13; 235 (4794): 1394-1399; Lee W. H. Bookstein R·，Hong F·，Young L. J.，Shew J· Y·，Lee Ε· Υ·)，進行與編 碼胺基酸379-928之視網膜母細胞瘤基因（得自視網膜母細 胞瘤蛋質體ATCC pLRbRNL)之GST tag. PCR融合，並將序 列複製至pGEx 2T融合載體中（Smith D. B.及Johnson，K. S. Gene 67, 31 (1988);其含有一個誘導型表現之tac啟動子， 用於任何大腸桿菌（E· coli)之内部lac Iq基因，及凝血酶裂 98938.doc -48- 200528101 解之編碼區（購自Pharmacia Biotech)其係用於擴增胺基酸 792-928。將該序列再次複製至pGEx 2T中。 使用標準的誘導性表現技術將得到之視網膜母細胞瘤 792-928序列表現於大腸桿菌中（BL21(DE3) pLysS細胞），並 如下將其純化。
將大腸桿菌漿液懸浮於10 ml/g的NETN緩衝液（50 mM 叁緩衝液（Tris) pH 7.5、120 mM NaC卜 1 mM EDTA、0.5% 體積/體積 NP-40、1 mM PMSF、1 ug/ml leupetin、1 ug/ml &卩1'〇1^11111及11^/1111抑肽素（卩6卩81&1:111))，並每10〇1111以2义45 秒高頻聲波分做均質處理。離心後，將上清液裝入麩胱甘 肽瓊脂糖凝膠的管柱中（Pharmacia Biotech，Herts UK)，並 以NETN緩衝液沖洗。以激酶緩衝液（50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM DTT、ImM PMSF、1 ug/ml leupetin、1 ug/ml aprotinin及 1 ug/ml抑肽素（pepstatin))，將 蛋白以50 mM溶於激酶緩衝液之還原麩胱甘肽溶離。收集 含有GST-Rb(792-927)之分溶液並以反激酶緩衝透析至隔 夜。將最終的產物使用8-16%三緩衝液-甘胺酸凝膠（Tris Glycine)(Novex，San Diego，USA)以十二基硫酸納 (SDS)PAGE(聚丙烯醯胺凝膠）分析。
CDK2及週期素E 使用HeLa細胞及活化的T細胞mRNA作為模板以逆轉錄 酶-PCR將CDK2及週期素E之開放讀碼框架分離，並複製至 旯蟲表現載體pVL1393(得自Invitrogen 1995，型號 VI392-20)。然後將CDK2及週期素E雙重表現[使用標準病 98938.doc -49- 200528101 毒baculogold共轉染技術]於昆蟲”21細胞系統（衍生自秋 黏蟲（Fall Army Worm)卵囊組織之草地夜蛾（Sp〇d〇ptera Frugiperda)細胞-市售商品）。 產生週期素E/CDK2之實例 下列實例係提供於SF21細胞中產生週期素E/CDK2(於 TC100 + 10% FBS(TCS) + 0·2°/〇 普路羅尼克（plur〇nic))之詳 細說明’且每個週期素E & CDK2之病毒具有雙重感染之 MOI 3。 將生長於滾式培養瓶中之SF21細胞培養至2·33χ1〇6細胞 /ml，用於對抗10 X 500 ml滾式培養瓶之2 〇χ1〇Ε6細胞/ml。 將該滾式培養瓶置於28°C之滾筒裝置中培養。 3天後（72小時）計算細胞，由2個培養瓶得到之平均細胞 數為1.86 X 10E6細胞/ml (99%存活率）。然後以每個病毒 MOI 3量的雙重病毒染該培養的細胞。 在加到培養細胞中之前’將病毒混合一起，並將培養細 胞放回28t的滾筒裝置中。 2天後（48小時）收集後感染之5公升的培養細胞。收集的 總細胞數為1·58 X 10E6細胞/ml (99%存活率）。然後於4。〇 Heraeus Omnifuge 2.0 RS 每批 250 ml 以 25〇〇 rpm將細胞離心 30分鐘。將上層澄清液丟棄。
Cdk2及週期素E之部分共純化
將Sf21細胞再懸浮於溶胞緩衝液中（5〇❿…叁缓衝液pH 8·2、10 mM MgCl2、1 mM DTT、10 mM甘油鱗酸鹽、〇 1 mM 原飢酸納、O.lmMNaF、ImMPMSF、— 98938.doc -50- 200528101 ug/ml aprotinin)，以10 ml的Dounce均質器均質2分鐘。離心 後，將上清液裝入Poros HQ/M 1.4/100離子交換管柱（PE Biosystems Hertford，UK)中。以開始為0-1M NaCl梯度（以 去除蛋白酶抑制劑之溶胞緩衝液進行）於20管柱之體積將 Cdk2及週期素E共同溶離。使用抗Cdk2及抗週期素E抗體 (Santa Cruz Biotechnology，California，US)以西方墨點分析 來檢測共溶離作用。 同樣的，可進行設計作為分析CDK1及CDK4抑制作用之 試驗。CDK2(EMBL批號X62071)可與週期素A或週期素E(參 見EMBL批號M73812)共同使用，而該等試驗之詳細說明係 包含於PCT國際申請案第WO 99/21845號中，其相關的生化 及生物評估部分係以引用的方式併入本文中。 雖然式（I)化合物之醫藥特性會隨其結構改變而變，但一 般而言式（I)化合物所具有的活性可在IC5〇濃度或250 μΜ至 1 ηΜ劑量時驗證出。 當在上述活體外分析中，試驗實例8之CDK2活性經測量 其 IC50 =0·181 μΜ。 本發明化合物在活體中的活性可藉由標準的技術，例如 藉由測量細胞生長之抑制作用及分析細胞毒性來分析。 可藉由以磺醯羅丹明B(Sulforhodamine B)(SRB)將細胞 染色來測量細胞生長之抑制作用，磺醯羅丹明B為一種可將 蛋白質染色之螢光染劑，因此可得到孔槽中蛋白質（亦即細 胞）的估計量（參見 Boyd，M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac 98938.doc -51 » 200528101
Oncol 10:1-12)。因此，測量細胞生長抑制作用之詳細說明 係提供如下： 將體積100 μΐ細胞置於含有適當培養基之96孔的測定盤 中；培養基為 MCF-7、SK-UT-1B 及 SK-UT-1 之 Dulbecco，s Modified Eagle培養基。放置隔夜使細胞吸附，然後加入最 咼濃度為l%DMSO(v/v)之各種濃度的抑制劑化合物。進行 一對照組的測定盤試驗，得到細胞在給予試劑之前的值。 於37°C (5% C〇2)下將細胞培養三天。
在第三天結束前將TCA加到測定盤中使其最終濃度為 16%(Wv)。然後將測定盤於培養丨小時，移除上清液並以 自來水沖洗測定盤。乾燥後，加入1〇〇μ1 SBR染劑（〇·4% SRB 溶於1%乙酸中）’於37t係放置30分鐘❶移除過量的SRB並 以1%乙酸沖洗測定盤。將與蛋白質結合之SRB溶解於ι〇 mM pH 7·5的叁緩衝液並於室溫下震盪3〇分鐘。於54〇 判讀ODs讀S ’由抑制劑濃度對吸收度之半對數圖中確定 造成50%生長抑制作用之抑制劑濃度。當降低的光學密度 低於測定盤中細胞在實驗開始時所得到的密度時，則此= 化合物的濃度為其毒性值。 一般於SRB試驗中，本發明仆人铷 个义月化合物之1C5〇值係在ImM至1 nM的範圍内。 ，根據本發明另一方面係提供—種醫藥組合物，其含有如 前文所^義之式（I)㈣衍生物或其醫藥上可接受之鹽類 活體中可水解之酯類，及醫藥μ 5 、 及|本上可接受之稀釋劑或載劑。 該組合物可為適合口服投犖 又条之形式，例如錠劑或膠囊、 98938.doc -52- 200528101 管内或輸液）之無 或乳T ’或直腸 腸外注射（胞括靜脈内、皮下、肌肉内、血 菌溶液、懸浮液或乳劑、局部投藥之軟膏 給藥之栓劑。 以習用的方法製 一般上述之組合物可使用習用的賦形劑 備。 式⑴化合物通常係以每平方公尺動物體面積5_测叫 範圍内之單位劑量投與溫血動物，亦即⑽mg/kg，
而該量通常提供了治療上有效劑量。單位劑型如錠劑或勝 囊通常含有例w-250 mg的活性成份。較佳的，係、使用㈣ mg/kg範圍之每曰劑量。然而，每曰劑量需依所欲治療之宿 主、，定的投藥路徑及所欲治療疾病的嚴重程度而定。因 此，最佳劑量可由治療任何特定病患之醫師來決定。 根據本發明另一方面係提供一種醫藥組合物，其含有如 前文所定義之式⑴痛啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽類或 活體中可水解之g旨類，用於以療程作為治療人類或動物體 之方法中。 已毛現本發明定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽類或 活體中可水解之酯類為有效的細胞週期抑制劑(抗細胞增 生劑）’該特性咸信係由其CDK抑制性質所產生。因此，本 &月化口物預期可有效用於治療單獨或部分由CDK酵素傳 :之疾病或醫學症狀…亦即可使用該等化合物於需要該種 /σ療之:血動物身上，產生CDK抑制效果。因此，本發明 化合物提供—種特徵為抑制CDK酵素之治療惡性細胞增生 之方法，亦即可使用該等化合物藉由單獨或部分抑制CDKs 98938.doc •53- 200528101 來產生抗增生效果。因CDK$及許多一般人類的癌症例如 血癌及乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、***癌、 膀胱癌、胰臟癌及卵巢癌，而本發明化合物預期具有廣泛 的抗癌特性。因此，預期本發明化合物將具有對抗這些癌 症之抗癌活性。此外亦可預期本發明化合物將具有抗血 癌、淋巴癌及實體腫瘤例如組織（如肝臟、腎臟、***及 胰臟）内之惡性瘤及肉瘤。特而言之，本發明化合物預期可 有效的減緩初級及再發性的實體腫瘤生長，例如大腸、乳 房、岫列腺、肺及。更特而言之，本發明化合物或其醫藥 上可接叉之鹽類或活體中可水解之酯類預期可抑制這些與 CDK有關之初級及再發性實體腫瘤的生長，特別是這些明 顯依賴CDKs生長及擴展的腫瘤，其包括例如某些大腸、乳 房、***、肺、外陰部及皮膚之腫瘤。 本文中癌症係指，特別是指企癌、乳癌、肺癌、大腸癌、 直腸癌、胃癌、***癌、膀胱癌、胰臟癌及卵巢癌、肝 癌、腎臟癌、皮膚癌及外陰癌。 進一步預期本發明化合物在廣泛的其他疾病狀態上將具 有抗其他細胞增生疾病之活性，其包括血癌、纖維增生性 及分生性疾病、牛皮癬、類風濕關節炎、卡波西氏腫瘤、 血管瘤、急性或慢性腎病、動脈粥狀硬化、動脈硬化、動 脈再狹窄、自體免疫疾病、急性或慢性發炎、骨絡疾病及 視網膜血管增生之眼部疾病。 根據本發明本方面係提供如前文所定義之式⑴化合物或 其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類，作為醫藥 98938.doc -54- 200528101 •品之用；及如前文所定義之式w化合物或其醫藥上可接受 .《鹽類或活體中可水解之酯類之用途，其係用於製造於: ^動物&人身上產生細胞週期抑制性（抗細胞增旬效果^ - f 11品。特而言之，該抑制效果係藉由抑制CDK2^DK4 特別是CDK2來預防其進入或進化㈣時期’或藉由抑制 CDK1預防其進入或進化過Μ時期所產生的。 根據本發明另-方面係提供—種如前文所定義之式⑴化 合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之醋類，其 係用於製造供治療癌症（實體腫瘤及血癌）、纖維增生性及分 生性疾病、牛皮癖、類風濕關節炎、卡波西氏腫瘤、血管 瘤w丨生或忮性腎病、動脈粥狀硬化、動脈硬化、動脈再 狹窄二自體免疫疾病、急性或慢性發炎、骨絡疾病及視網 膜血笞牦生之眼部疾病，特別是治療癌症之醫藥品。 根據本發明另一方面係提供一種如前文所定義之式（I)化 合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類之用 • 逆，其係用於製造供治療癌症之醫藥品。 根據本务明另一方面係提供一種如前文所定義之式（I)化 合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類之用 返’其係用於製造供產生CDK抑制效果之醫藥品。 根據本發明另一項内容係提供一種於需要該種治療之溫 血動物如人身上產生細胞週期抑制（抗細胞增生）效果之方 法’其包括投予該動物一有效量之如上定義之化合物。特 而§之’該抑制效果係藉由抑制CDK2及CDK4特別是CDK2 來預防其進入或進化過S時期，或藉由抑制CDK1預防其進 98938.doc -55- 200528101 入或進化過Μ時期所產生的。 根據本發明另一項内容係提供一種於需要該種治療之溫 血動物如人身上產生細胞週期抑制（抗細胞增生）效果之方 法，其包括投予該動物一有效量之如前文所定義之式⑴化 合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。特 而言之，該抑制效果係藉由抑制CDK2及CDK4特別是CDK2 來預防其進入或進化過S時期，或藉由抑制（：〇]^1預防其進 入或進化過Μ時期所產生的。 根據本發明另一項内容係提供需要該種治療之溫血動物 如人一種治療癌症（實體腫瘤及血癌）、纖維增生性及分生性 疾病、牛皮癖、類風濕關節炎、卡波西氏腫瘤、血管瘤、 急性或慢性腎病、動脈粥狀硬化、動脈硬化、動脈再狹窄、 自體免疫疾病、急性或慢性發炎、骨骼疾病及視網膜血管 增生之眼部疾病之方法，其包括投予該動物一有效量之如 前文所定義之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體 中可水解之酯類。 特而言之，本發明係提供需要該種治療之溫血動物例如 人一種治療癌症之方法，其包括投予該動物一有效量之如 耵文所定義之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體 中可水解之S旨類。 特而言之，本發明係提供一種於需要該種治療之溫血動 物例如人身上產生CDK抑制效果之方法，其包括投予該動 物一有效量之如前文所定義之式（1)化合物或其醫藥上可接 受之鹽類或活體中可水解之酯類。 98938.doc -56- 200528101 在本發明另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含一如 前文所定義之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體 中可水解之酯類及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，可用於 溫血動物例如人身上產生細胞週期抑制（抗細胞增生）效果。
在本發明另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含一如 前文所定義之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體 中可水解之酯類及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，可用於 治療溫血動物例如人之癌症（實體腫瘤及血癌）、纖維增生性 及分生性疾病、牛皮癬、類風濕關節炎、卡波西氏腫瘤、 笞瘤急性或慢性腎病、動脈粥狀硬化、動脈硬化、動 脈再狹窄、自體免疫疾病、急性或慢性發炎、骨骼疾病及 視網膜血管增生之眼部疾病。 在本發明另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含一如 岫文所定義之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體 中可水解之酯類及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，可用於 治療溫血動物例如人之癌症。 在本發明另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含一如 前文所定義之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體 2可水解之醋類及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，可用於 溫血動物例如人身上產生CDK抑制效果。 藉由抑制S-階段所需之啟動活性例如〇〇尺2激活作用，預 ^細胞進人腦合成可有效保護正f的體細胞免於週期特 兴性樂劑之毒性。抑制CDK2或4將可預防進階至正常細胞 之細胞週期中’其可限制作用於s_時期、G2或有絲***之 98938.doc -57- 200528101 週期特異性藥劑的毒性。 因此，在本發明另一方面係提供一種如前文所定義之式 (I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類 及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，作為細胞保護劑之用。 因此，在本發明另一方面係提供一種如前文所定義之式 (I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類 及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，作為預防因以醫藥劑治 療惡性瘤症狀所產生的掉髮。
已知會造成掉髮之治療惡性瘤症狀之醫藥劑實例，包括 烧化劑例如異環鱗酸胺（ifosfamide)及環填酸胺 (cyclophosphamide);抗代謝例如甲氨蝶呤（methotrexate)、 如5-氟尿°密咬、扎西他賓（gemcitabine)及阿糖胞苷 (cytarabine);長春植物驗例如長春生物驗如長春新驗 (vincristin)、長春驗（vinbalstin)、長春地辛（vindesine)及諾 維班（vinorelbine);紫杉烧類（taxane)例如派克紫杉醇 (paclitaxel)或多西他賽（docetaxel)； 拓撲異構酶 I(topoisomerase I)抑制劑例如依立替康（irintotecan)或拓撲 替康（topotecan);細胞毒性抗生素例如阿黴素 (doxorubicin)、柔紅黴素（daunorubicin)、米托蒽酿 (mitoxantrone)、放線菌素 D(actinomycin D)及絲裂黴素 (mitomycin);及其他例如依託泊苷（etoposide)及維A酸 (tretinoin) 〇 在本發明另一方面，式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽 類或活體中可水解之酯類可與一或多種上述藥劑共同投 98938.doc -58- 200528101 予。在此種情況下式（工）化合物 方法 ，例 (线性或非性統性 才又市。特而言之，式⑴化合物 奶非系統性方法投藥 如局部投藥。 因此，本發明之另一項内容係提供溫血動物(例如人)於 以醫樂劑治療一或多項惡性瘤 田压狀期間，預防其掉髮之方 法，其包括投與該動物一有效量之式⑴化合物或其醫藥上 可接X之鹽類或活體中可水解之酯類。
分開投與該動物 ▲本發明之另一項内容係提供溫血動物(例如人)於以醫藥 劑治療-或多項惡性瘤症狀期間，預防其掉髮之方法，盆 包括將-有效量之式(1)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或 活體中可7]C解之g旨類及—有效量之該醫藥制時、連續或 根據本發明另-方面係提供_種醫藥組合物，作為預防 因以醫藥劑治療惡性瘤症狀所產生的掉髮，該醫藥組合物 係包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水 解之類’及该醫藥劑與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明另—方面係提供-種包括式（I)化合物或其醫 藥上可接欠之鹽類或活體中可水解之酯類，及一醫藥劑之 套組，作為治療因治療惡性瘤症狀所造成的掉髮。 根據本發明另一方面係提供一種套組，其包括： a) 式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解 之酯類於第一單位劑型中； b) 已知會造成的掉髮之治療惡性瘤症狀之醫藥劑，於第 一單位劑型中，及 98938.doc -59- 200528101 c)含有該第一及第二劑型之容器裝置。 根據本發明另一方面係提供一種式（I)化合物或其醫藥上 可接党之鹽類或活體中可水解之酯類之用途，其係用於製 造供預防於以醫藥劑治療惡性瘤症狀期間的掉髮之醫藥 品°
根據本發明另一方面係提供一種預防掉髮之組合治療， 其包括投予一有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽 類或活體中可水解之酯類，視需要可含有醫藥上可接受之 稀釋劑或載劑，與一有效量之治療惡性瘤症狀的醫藥劑同 w、連續或分開投與溫血動物（例如人）。 如上述用於治療或預防特定細胞增生疾病所需的劑量大 小將依所欲治療之宿主、投藥路徑及所欲治療疾病的嚴重 程度而不同。單位劑量的範圍例wM〇〇 mg/kg，較佳的係 口又疋為 1_50 mg/kg 〇 前文所定義之CDK抑制活性可作為單一療法，或除了本 明化合物外可包含—或多種其他物或治療。該聯合 治療可藉由同時、連續或分開給予該治療中個別的也份之 方法來進行。在醫學腫瘤學的領域中，一般在施行上係使 用不同形式的治療組合來治療每個癌症病患。在醫學腫瘤 學中，除了前文所定義之細胞週期抑制 療之其他組份可料術、放射線治療或化學治療。㈤; 治療可涵蓋三種主要的治療劑： 化子 (=前文戟義之細胞週期抑制劑以相同或不同機制運 作之其他細胞週期抑制劑； 98938.doc -60- 200528101
(ii) 細胞生長抑制劑例如抗***劑（如塔莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、 屈落昔芬（droloxifene)、埃昔芬（iodoxyfene));黃體素（例如 乙酸甲地孕酮（megestrol acetate));芳香酶抑制劑（例如阿那 曲嗤（anastrozole)、來曲峻（letrozole)、伏羅唾（vorazole)、 依西美坦（exemestane));抗黄體素、抗雄激素劑（例如氟他 米特（flutamide)、尼魯米特（nilutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)及乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate)); LHRH促進劑或拮抗劑（例如戈舍瑞林醋酸鹽（goserelin acetate)、亮丙瑞林（luprolide));睪酮5α-二氫還原酶抑制劑 例如柔沛（finasteride);抗侵入劑（例如金屬蛋白酶抑制劑， 如馬立馬司他（marimastat)及尿激酶血纖蛋白溶酶原活化 受體功能抑制劑）；生長因子功能抑制劑（例如生長因子包括 例如血小板衍生生長因子及例如肝細胞生長因子，該等抑 制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪胺酸激酶 抑制劑及絲胺酸/酥胺酸）；及 (iii) 如用於醫學腫瘤學之抗增生或抗腫瘤藥物及其組合 物，例如抗代謝物（例如抗葉酸劑（antifolate)如甲胺蝶呤 (methotrexate)，氟嘴咬如5-氟尿哺σ定（5-FU)、σ票吟及腺甘 酸類似物、阿糖胞苷（cytosine arabinoside);抗腫瘤抗生素 (例如蒽環類（anthracycline)如竇沙比星（doxorubicin)、柔紅 黴素（daunomycin)、表阿黴素（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)、絲裂黴素（mitomycin-C)、更生黴素 (dactinomycin)及普卡黴素（mithramycin));翻衍生物（例如 98938.doc -61 · 200528101 順顧（cisplatin)、卡翻（carboplatin));烧化劑（例如氮芬氣 (nitrogen mustard)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、布沙分（busulphan)、環磷酸胺 (cyclophosphamide)、異環磷醯胺（ifosfamide)、亞石肖基脲 (nitrosourea)、塞替派（thiotepa);抗細胞***劑（例如長春 生物驗如長春新驗（vincristine)及紫杉醇如泰素（tax〇i)及泰 索帝（taxotere));拓撲異構酶（t〇p〇isomerase)抑制劑（例如表 鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)如依託泊苷（et〇poside)及替 尼泊苷（teniposide)、安吖啶（amsaCrine)、拓撲替康 (topotecan))。根據本發明之本方面係提供一種作為癌症之 聯合治療之醫藥產物，其係包含一如前文所定義之式⑴化 合物及另一個如前文所定義之抗腫瘤物質。 除了作為治療藥物外，式（I)化合物及其醫藥上可接受之 鹽類在做為部份新治療劑研發之實驗動物如貓、狗、兔、 猴子、大鼠及小鼠中，其評估細胞週期活性抑制劑效果之 活體外及活體内試驗系統之發展及標準化上，亦可有效的 作為藥理學工具。 本發明亦應用了本文所描述之本發明化合物之上述其他 醫藥組合物、製程、方法、用途及醫藥品製造内容、選擇 性及較佳的實施例。 實例 本發明現在將以下列非限定實例來說明，其中除非另有 說明，否則： ⑴所給予的溫度係以攝氏α)度數表示；操作係在室溫 98938.doc -62 200528101 ..或，^ /jnL度進行，亦即。在18_25°C的溫度範圍； ()有機洛劑係以無水硫酸鎮乾燥；蒸發溶劑係使用旋 轉式療發器於减壓（6〇〇_4〇〇〇〇帕斯卡（Pascals); 4|3〇mmHg)T，以至高6〇它的溫度來進行； ㈣層析法係指發膠快速層析法；薄層分析（tlc)係於矽 膠板上進行； 而σ反應私序之後TLC為及所給予的反應時間 僅作為說明用； ()最、、、ς產物具有良好的質子核磁共振圖譜（NMR)及/或 質譜數據； (VI)所給予的產率僅做說明用且並非必須的，其可由多 -人製程發展來獲得；若需要較多的物質，則可重複 製備； (vii)當給予的NMR數據係以δ值的形式為主要診斷質子 之值，以百萬分之一（PPm)相對四甲基矽烷（TMS)作 為内W ‘準表不，除非另有說明，其係於300 MHz 使用perdenterio二甲基亞砜（DMS〇-d6)作為溶劑；除 非另有說明，否則i9FNMR係於DMS〇_d6中所紀錄； (vm)化學符號係為一般的意義；使用si單位及符號； (ix)溶劑比例係以術語體積：體積（v/v)表示；及 (X)質譜係於70電子伏特之電子能量下，以化學離子化 (CI)方法使用直接曝光探針來操作；其中係以電子衝 擊（EI)、快速原子衝擊（FAB)或電子噴霧（ESp)來顯示 離子化產生；給予m/z值；一般，只有顯示原質量之 98938.doc -63 - 200528101 離子才有寫出；除非另有說，否則所引用的質量離 子為（MH)+ ; (xi) 除非另有說，否則含有不對稱經取代之碳及/或硫原 子之化合物為不可解晰的； (xii) 當所描述的合成係與前述的實例之描述相類似時， 所用的量為與上述實例中所用的毫莫耳比例相當； (xvi)下列所用的縮寫為：
THF 四氫吱喃； DMF N，N-二甲基甲醯胺； DMFDMA 二甲基甲醯胺二甲基縮醛； EtOAc 乙酸乙酯； MeOH 甲醇； EtOH 乙醇 DIPEA N，N-二異丙基乙基胺； HATU 0-(7-氮雜苯并***-1-基）-1，1，3,3-四 甲基六氟磷酸錁； HOBt 1-羥基苯并***； EDAC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二_ 亞胺鹽酸鹽； ether ***； TFA 三氟乙酸； DCM 二氯曱烷；及 DMSO 二曱基亞砜。 (xvii)所提到之Isolute SCX-2管柱，係指吸附驗性化合物之 98938.doc -64- 200528101 「離子交換」萃取管，亦即以強陽離子吸著劑為基 底含有苯磺酸之聚丙烯管，係根據其製造商， International Sorbent Technologies Limited，Dyffryn Business Park, Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF82 7RJ之說明來使用； (xviii) 所提到之Isolute胺管柱，係指吸附酸性化合物之 「離子交換」萃取管，亦即含有與矽膠粒子共價鍵 結之胺基矽烷的聚丙烯管，係根據其製造商， International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ之說明來使用； (xix) 所提到之Chemelut管柱，係指移除水分之萃取管， 亦即矽藻土之聚丙烯管，係根據其製造商，Varian， Harbor City，California，USA之說明來使用；及 (XX) HPLC係於菲羅門（Phenomenex)色譜柱上進行，其係 指以菲羅門（Phenomenex)150 X 21.2 mm Luna 10微 米C18色譜柱，使用5至95之0.2% TFA乙腈水溶液以 20 ml/分鐘之流速進行10分鐘； (xxi)大孔性聚苯乙烯碳酸樹脂係指Argonaut Technologies MP之碳酸樹脂，其每公克樹脂具有3 莫耳當量之容量，其係購自Argonaut Technologies， New Road， Hengeod， Mid Glamorgan， United Kingdom，CF82 8AU o 實例1 98938.doc -65- 200528101 2_丨4_(4_甲磺酿哌畊-1-基）苯胺基】_4_(1_異丙基_2甲基 -1H_味唾-5-基）嘴咬 將2-胺基-4-(1-異丙基-2-甲基味唾_5-基）喂咬（WO 03/07643 6之方法39;220 111§，1111111〇1)、1_溴_4-(4-甲磺醯基 哌畊基）苯（W0 2001062742; 319mg，1 mmol)、叁（二苯亞甲 基丙晒）一纪（〇) (23 mg，2 mol%)、2-(二-第三丁基膦基）二 苯基（6 mg，2 mol%)及丁三丁醇鈉（135 mg，} 4 mm〇1)溶於 無水的1，4-二噚烷（1〇 mi)中，充入氮（3次）。將反應於氮氣 壓95 C下加熱至隔夜，然後減壓蒸發。將殘餘物乙Et〇Ac (2〇 ml)濕磨，過濾並再蒸發得到一膠狀物。於石夕膠上以 MeOH:DCM(2:98至5:95)進行層析得到標題化合物之黄色 固體。（70 mg 15%)。NMR: 1.39 (d，6H)，2.47 (s，3H)，2.92 (s， 3H)，3。17 (m，4H)，3.26 (m，4H)，5·70 (七重峰，1H)，6·92 (d， 2Η)，6·94 (d，1Η)，7·39 (s，1Η)，7·48 (d，2Η)，8.32 (d，1Η)， 9.18 (s，1H); m/z 456。 實例2 2-[4-(4-甲磺醯基哌畊基）苯胺基卜4-(1_異丙基-2_甲基 -1H-味吐-5-基）_5_氣喷咬 根據實例1之製程使用2_胺基-5-氯-4_(1-異丙基甲基 -1HH5-基）喷啶（方法5)，於1〇〇。〇加熱3〇小時來製備標 題化合物。於矽膠上以Me〇H:DcM(2:98至6:94)進行層析。 NMR·· 1.36 (d，6H)，2.46 (d，3H)，2.80 (s，3H)，3.16 (m，4H)， 3.23 (m，4H)，4·79 (七重峰，1H)，6 91 (d，2H)，7_22 (s，1H)， 7·49 (d，2H)，8.51 (d，1H)，9.49 (s，1H) ; m/z 490。 98938.doc -66- 200528101 實例3 2-[4-(4-甲磺醯基哌畊〇-基）苯胺基】_4-(1-環丁基-2_曱基 -1H-咪唑-5_基）嘧啶 將5-(3-二甲基胺基丙-2-烯-1-酉篮基）-：1-環丁基_2-甲基咪 。坐（WO 03/076435 之方法 37; 233 mg，1 mmol)及 N-{4-[4-(甲 基磺酿基）哌啡-1-基]苯基}胍（方法1; 39〇 mg，ι·3 mm〇1)溶 於2-甲氧基乙醇（8 ml)，於ll〇°c攪拌加熱18小時。將反應 混合物於減壓下蒸發並於矽膠上以Me〇H:DCM(3:97至8:92) 進行層析，將殘餘物純化。蒸發後以***濕磨，得到黃色 固體之標題化合物。（227 mg，48.5%)。NMR: 1.60-1.71 (2xm， 2H)，2.36 (m，4H)，2.49 (s，3H)，2.91 (s，3H)，3.18 (m，4H)， 3.25 (m，4H)，5.51 (五重峰，1H)，6.91 (d，1H)，6.97 (d，2H)， 7·3〇 (s，1H)，7.54 (d，2H)，8·33 (d，1H)，9.23 (s，1H) ; m/z 468 〇 實例4-17 下列化合物係以實例3之製程使用適合的咪唑及 N {4-[4-(甲基石黃酿基）旅p井-1-基]苯基}脈（方法1)或 N-[4-[4_(乙醯基哌畊-；μ基）苯基]胍重碳酸鹽（方法2)來製 備0
98938.doc 200528101
實例 R1 R2 RJ NMR m/z SM 4l Me 環丙基-甲基 MeS〇2~ 0.09 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 1.00 (m, lH),2.39(s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 4.49 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.15 (s, 1H) 468 Meth 41 in WO 03/076435 52 Et Et MeS〇2- 1.11 (t, 3H), 1.24(t, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.18 (m, 4H),3.23 (m, 4H), 4.50 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.61 (s, 1H),8.28 (d, 1H), 9.12 (s, 1H) 456 Meth 55 of WO 03/076434 63 Et z-Pr MeS〇2~ 1.28 (t, 3H), 1.40 (d, 6H), 2.79 (q, 2H), 2.91(s, 3H), 3.17 (m, 4H),3.24 (m, 4H), 5.61 (七重峰，1H)，6.93 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.40 (s,. 1H), 7.49 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 9.18 (s, 1H) ' 470 Meth 9 74 MeOCH2- z-Pr MeS〇2~ 1.42 (d, 6H), 2.92 (s, 3H), 3.17 (m,4H), 3.24 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 5.52 (:七重峰，1H), 6.94 (d， 2H), 6.99 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.21 (s, 1H) 486 Meth 50 of WO 03/076434 98938.doc 68- 200528101
實例 Rl Rz R3 NMR m/z SM 85 Pr Et MeS〇2~ 0.97 (t,3H), 1.12 (t, 3H), 1.72 (六重峰，2H), 2.68 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.16 (m, 4H),3.27 (m, 4H), 4.51 (q, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.12 (s, 1H) 470 Meth 13 96 Me Et MeS02- 1.12 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.91 (s, 3H),3.17(m, 4H), 3.24 (m, 4H), 4.50 (q, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.13 (s, 1H) 442 Meth 16 of WO 02/20512 10’ Me /-Bu ]V[eS〇2- 0.60 (d,6H), 1.69(七重峰， 1H), 2.36 (s, 3H), 2.92 (s, 3H),3.16(m, 4H), 3.25 (m, 4H), 4.32 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.58 (s，lH), 8.29 (d, 1H), 9.18 (s, 1H) 470 Meth 29 of WO 03/076436 ll8 Et z'-Pr MeC(O)- 1.28 (t,3H), 1.40 (d,6H), ' 2.02 (s, 3H), 2.79 (q, 2H), 3.00 (t, 2H),3.08 (t, 2H), 3.57 (m, 4H), 5.60 (七重峰，lH),6.91(d，2H)， 6.94 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (d，2H), 8.31 (d，1H), 9.18 (s, 1H) 434 Meth 9 98938.doc 69- 200528101
實例 Rl R1 R3 NMR m/z SM 12 Pr Et MeC(O)- 0.95 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1·70 (七重峰，2H), 2.02 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.59 (q, 4H), 4.51 (q, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.29 (d, 1H),9.11 (s, 1H) 434 Meth 13 13 Me 環丁基 MeC(O)- 1.60 (六重線，1H), 1.73 (q, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.30-2.48 (m, 4H), 3.031 (t, 2H),3.09 (t, 2H), 3.59 (q, 4H), 5.58 (五重峰，1H), 6.93 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.34 (d,lH), 9.24 (s, 1H) 432 Meth 37 of WO 03/076435 14 Et Et MeC(O)- 1.12 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.57 (q,4H), 4.49 (q, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.10 (s, 1H) 420 Meth 55 of WO 03/076434 15 Me Et MeC(O)- 1.11 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.57 (q, 4H), 4.50 (q, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (s, 1H) 406 Meth 16 of WO 02/20512 98938.doc 70- 200528101 實例 R1 R2 R3 NMR m/z SM 169 MeOCH2- z-Pr MeC(O)- 1.42 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.27 (s, 3H),3.57 (q, 4H), 4.53 (s，2H), 5.52(七重峰， 1H), 6.91 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.44 (s,lH), 7.47 (d, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.20 (s, 1H) 450 Meth 50 of WO 03/076434 17ιυ Me z-Bu MeC(O)- 0.60 (d，6H)，1.69(:七重峰， 1H), 2.02 (s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.58 (q, 4H), 4.33 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.28 (d, lH),9.13(s, 1H) 434 Meth 29 of WO 03/076436
1該化合物需要進一步於中性鋁石上以EtOAc:DCM(l:l) 然後EtOAc:DCM(l:l)與5% v/v MeOH溶離，進行層析。標 題化合物由MeOH中結晶出。（120 mg 25.6%)。 2以MeOH:DCM(2:98至6··94)層析。標題化合物由乙腈中 結晶出。（149 mg 32.7%)。 3 以 MeOH:DCM(3:97至 5:95)層析。（127 mg 27%)。 4以 MeOH:DCM(3:97)層析。（180 mg 37%)。 5以1^^〇11:〇〇1^(2:98至6:94)層析。（290 11^34.5%)。 6以 MeOH:DCM(2:98至 6:94)層析。（340 mg 38.5%)。 7以以。〇11:〇〇]\1(2:98至6:94)層析。（3 5 0 11^41_7%)。 將5 - (3 -二甲基胺基丙-2 -細-1 -酿基）-1 -異丙基-2 -乙基17米 吐（方法9; 470 mg，2 mmol)及Ν-[4-(4·乙酿基派喷-1-基）苯 98938.doc -71 - 200528101 基]胍重碳酸鹽（方法2; 740 mg，2·3 mmol)溶於2-曱氧基乙 醇（10 ml)，於110°C攪拌加熱24小時。將反應混合物於減壓 下蒸發並於石夕膠上以1^011:0〇]\/[(2:98至6:94)進行層析，將 殘餘物純化。蒸發後***濕磨，得到黃色固體之標題化合 物。（290 mg 33.4%)。 9以 MeOH:DCM(3:97至 5:95)層析。（186nlg20.7%)。 以 MeOH:DCM(2:98至 6:94)層析。（372 mg 40%)。 實例18 2-[4_(4-乙醯基旅畊-1-基）苯胺基卜4_(1_異丙基_2_甲基 -1H-咪唑-5-基）嘧啶 (2E)-3-(二甲基胺基）-1-(1_異丙基·2-甲基咪唑_5_基） 丙-2-稀-1-酮（WO 03/076436之方法 24; 140 mg，0.63 mmol) 及N-[4-(4 -乙酸基旅p井-1-基）笨基]脈重碳酸鹽（方法2; 240 mg，0.74 mmol)溶於2-甲氧基乙醇（1〇 ml)，於氮氣壓下2〇〇 °C的微波條件下反應3 0分鐘。減壓蒸發並於石夕勝上以 ]^0只:00^1(2:98至6:94)進行層析，以***濕磨後得到標題 化合物之黃色固體。（85 mg 31.5%)。NMR: 1.39 (d，6H)，2.02 (s，3H)，2.45 (s，3H)，3·00 (b t，2H)，3·06 (b t，2H)，3.56 (b q， 4H)，5.70 (七重峰，1H)，6.91 (d，2H)，6.95 (d，1H)，7.38 (s， 1H)，7.46 (d，2H)，8.31 (d，1H)，9.15 (s，1H) ; m/z 420。 實例19 2_[4-(4_乙醯基哌畊小基）苯胺基卜‘士環丙基甲基 甲基-1H_咪唑-5-基】嘧啶 以實例18之製程由5-(3-二曱基胺基丙-2-烯-1-醯基）-1_環 98938.doc -72- 200528101 丙基甲基-2-甲基咪唑（WO 03/076435之方法41)來製備標題 化合物，但本反應係於200°C微波中加熱40分鐘。148 mg 53.4%。NMR: 〇·1〇 (m，2H)，0·28 (m，2H)，1。02 (m，1H)，2.03 (s，3H)，2·38 (s，3H)，3.01 (t，2H)，3.08 (t，2H)，3.57 (q，4H)， 4.48 (d，2H)，6.92 (d，2H)，7.01 (d，1H)，7.43(d，2H) 7.57 (s， 1H)，8-281 (d，1H)，9.12 (s，1H) ; m/z 432 〇 實例20 2-[4_(哌畊-1-基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑 -5-基）嘧啶 將2-[4-(4 -乙酿基旅呼-1-基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2-曱基 -1H-咪唑-5-基）嘧啶（實例18; 1.3 g)於異丙醇（15 ml)及33% 鹽酸（1.5 ml)中，於90°C授拌並加熱4·5小時。減壓蒸發反 應，然後以7Ν溶於MeOH的氨驗化並再蒸發。加入甲苯並 將混合物再蒸發（3次）。於中性鋁石（活性π)上以 MeOH:DCM(5:95)溶離層析，將殘餘物純化，得到黃色膠狀 之標化合物。（330 mg 28%)。NMR: 1.40 (d，6H)，2.46 〇, 3H)， 2·82 (m，4H)，2.96 (m，4H)，5·69 (七重峰，1H)，6.85 (d，2H)， 6·93 (d，1H)，7.18 (s，1H)，7.42 (d，2H)，8.30 (d，1H)，9.11 (s， 1H) ; m/z 378 o 實例21 2-{4-[4-(2-乙醯氧基乙醯基）哌畊_i_基】苯胺基卜扣^ —異 丙基-2-曱基-1H-11 米嗤-5-基）喊咬 於室溫下將2-[4-(旅喷-1-基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基 -1HH5-基）嘧啶（實例 20; 330 mg，〇·88 mmol)於 DCM(6 98938.doc -73- 200528101 ml)攪拌。加入三乙胺（153 mg5 1.51 mmc^)，接著逐滴加入 乙氧基乙醯氯（143 mg，1.05 mmol)。授拌1.25小時後加入 DCM( 10 ml)及食鹽水（5 ml)。將反應劇烈攪拌1〇分鐘，然 後將有機層分離出，乾燥並減壓蒸發得到黃色泡沫狀之標 題化合物。一定量的產率。將該固體以***濕磨並再蒸發。 NMR: 1.40 (d，6H)，2.08 (s，3H)，2.48 (s，3H)，3·〇5 (b d，4H)， 3.54 (b d，4H)，4·81 (s，2H)，5·70 (七重峰，1H)，6·92 (d，2H)， 6.95 (d，1H)，7.40 (s，1H)，7.48 (d，2H)，8.31 (d，1H)，9.18 (s， 1H) ; m/z 478 o 實例22 2·{4_[4-(2-羥基乙醯基）哌畊-i-基】苯胺基卜4-(1-異丙基 -2 -甲基-1H-11 米嗤-5_基）喊咬 於室溫下將2-{4-[4-(2-乙醯氧基乙酸基）派p井-1-基]笨胺 基}-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唾-5-基）嘴咬（實例21; 330 mg)於MeOH(5 ml)中攪拌並加入MeOH(1.6 ml)。28小時後， 減壓蒸發反應。於矽膠上以MeOH:DCM(4:96至5:95)層析， 得到黃色固體之標題化合物。（108 mg 36%)。NMR: 1.39 (d 6H)，2.46 (s，3H)，3.05 (b s，4H)，3.48 (b s，2H)，3.61 (b s， 2H)，4.12 (d，2H)，4.57 (t，1H)，5.69 (七重峰，1H)，6.92 (d， 2H)，6.95 (d，1H)，7.38 (s，1H)，7.47 (d，2H)，8.31 (d，lH)， 9.15 (s，1H) ; m/z 436 〇 實例23 2-{4-[4-(2-二曱基胺基乙醯基）派畊-i-基】苯胺基— 異丙基-2 -甲基-1H-味唾-5-基）嘴唆 98938.doc -74- 200528101 於室溫下將氯乙酸氯（50 μΐ，0_65 mmol)逐滴加到擾拌中 的2-[4-(旅畊-1-基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唾 5-基）嘧啶（實例 20; 200 mg，0.53 mmol)及三乙胺（90 μΐ， 0.65 mmol)之MCD(5 ml)溶液中。50分鐘後，加入2Μ二甲基 胺之THF溶液（2 ml，4 mmol)，並將反應攪拌5小時，然後減 壓蒸發。於中性鋁石（活性II)上以MeOH:DCM(l:99至3:97) 層析，得到的物質進一部於矽膠上以MeOH:DCM:7N NH3 MeOH(3 :97:.0025至10:90:.0025)純化，得到黃色泡沫之標題 化合物。。（150 mg 60%產率）。NMR: 1.39 (d，6H)，2.19 (s， 6H)，2·46 (s，3H)，3·02 (b t，2H)，3.59 (b t，2H)，3.68 (b t， 2H)，5.69 (七重峰，1H)，6.92 (d，2H)，6.94 (d，1H)，7.39 (s， 1H)，7.47 (d，2H)，8.31 (d5 1H)，9.17 (s，1H) ; m/z 463。 實例24 2-{4-[4-(氣乙醯基）哌畊-i-基】苯胺基卜4-(1_異丙基甲 基-1H-味嗅-5-基）°¾唆 將溶於DCM(25 ml)之2-[4-(哌畊-1-基）苯胺基]-4-(1-異丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）嘧啶（實例20; 1.89 g，5 mmol)、二 異丙基乙基胺（0.956 ml，5 ·5 mmol)於〇°C與氯乙醯氯（0.43 8 ml，5·5 mmol)作用。於環境溫度下將混合物攪拌2小時，以 DCM(25 ml)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 ml)及飽和的 氯化鈉水溶液（20 ml)沖洗。將溶液乾燥並減壓蒸發後，得 到標題化合物。（1.96 g，87%)。NMR (CDC13) 8.30 (d，1H)， 7.44 (d，2H)，7.35 (s，1H)，6.96 (s，1H)，6.92 (d，1H)，6·85 (d， 1H)，5.68-5.56 (m，1H)，4.12 (s，2H)，3.83-3.76 (m，2H)， 98938.doc -75- 200528101 3.72-3.67 (m，2H)，3·22-3·11 (m，4H)，2·59 (s，3H)，1.48 (d， 6H) ; m/z 454 〇 實例25 2-{4_【4-(氮°旦-1基乙醯基）哌畊-1_基】苯胺基卜4_(1-異丙 基_2_甲基-1H-味吐-5-基）喊唆鹽酸鹽 將2-{4-[4-(氯乙醯基）哌畊基]苯胺基異丙基 甲基-1H-咪唑-5-基）。密啶（實例24; 〇 34 g，〇·75 mmol)及氮咀 (2 ml)於環境溫度下攪拌24小時。以EtOAc(20 ml)稀釋溶 液，以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 ml)及飽和的氯化鈉水溶液 (10 ml)沖洗，然後乾燥並減壓蒸發。於40g矽膠上以3〇/〇 MeOH-氨/DCM至5%MeOH-氨/DCM梯度層析，將殘餘物純 化，得到胺，將其溶於EtOAc(3 ml)並與1·0莫耳的*** -HC1(0.75 ml)作用轉變為鹽酸鹽。以***（2〇 ml)濕磨並過 濾得到標題化合物。（24 mg，7%)。NMR: 9·77 (s5 1H)，8.58 (d，1H)，8.20 (s，1H)，7.61 (d，2H)，7.35-7.24 (m，2H)，7.13 (d，1H)，5.64-5.55 (m，ih)，4·65 (brs，1H)，4.44 (d，2H)， 4.23-4.11 (m，2H)，4.09-3.96 (m，2H)，3.81-3.71 (m，2H)， 3.69-3.59 (m，2H)，3.42-3.31 (m，2H)，3.30-3.17 (m，2H)， 2.48-2.24 (m，2H)，2.81 (s，3H)，1.48 (d，6H) ; m/z 475。 實例26-28 使用實例25之製程由2-{4-[4-(氯乙醯基）哌畊-1-基]苯胺 基異丙基-2-曱基-1H-咪唑-5-基）嘧啶及適合的胺來 製備下列鹽類。 98938.doc -76- 200528101
實例 R NMR m/z Salt 26 〇 10.29 (brs, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 5.65 -5.56 (m, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.06 -1.84 (m, 4H), 1.49 (d, 6H) 450 HC1 27 9.90 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 8H), 3.51 -3.41 (m, 4H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.49 (d, 6H) 505 HC1 28 fN(Et)2 9.98 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, ΪΗ), 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 5.65 - 5.56 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 4H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.24 - 3.12 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.50 (d, 6H), 1.24 (t, 6H) 491 i HC1 實例29 2-{4-[4-(乙烯基磺醯基）哌畊-1-基】苯胺基卜4-(1-異丙基 -2-甲基-1H-咪唑-5-基）嘧啶 於室溫下將2-[4-(哌畊-1-基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基 -1H-咪唑-5·基）嘧啶（實例 20; 37〇 mg，0.98 mmol)於 DCM(l〇 ml)中授拌。加入三乙胺（150 mg，1.49 mmol)，接著逐滴加 入2-氣-1-乙基石黃醯氯（196 mg，1.2 mmol)之DCM(1 ml)溶 液。攪拌1 ·25小時後，減壓蒸發反應並以***濕磨。將產 98938.doc •77- 200528101 生的固體與水（15 ml)作用，以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並以 DCM(2x20 ml)萃取。以食鹽水（1〇 ml)沖洗有機層，乾燥並 蒸發得到一膠狀物。於矽膠上以MeOH:DCM(3:97至5:95) 層析，得到黃色固體之標題化合物。（140 mg 30.4%)。NMR 1.39 (d，6H)，2.46 (s，3H)，3·16 (s，8H)，5.68 (七重峰，1H)， 6.20 (d，1Η)，6.85 (dd，1Η)，6.91 (d，2Η)，6·95 (d，1Η)，7.38 (s，1Η)，7·47 (d，2Η)，8·30 (d，1Η)，9。16 (s，1Η) ; m/z 468。 實例30 2·{4-[4-(2-二甲基胺基磺醯基）哌畊基]苯胺基卜4-(]μ 異丙基-2 -甲基-1Η -味唾-5 -基）喊咬 於室溫下將溶於THF(1.5 ml)之二甲基胺（2.0 Μ)加到攪 拌中 >谷於THF(3 ml)的2-{4-[4-(乙烯基績g藍基）旅τι井-1·基]苯 胺基}-4-(1-異丙基-2-甲基_1H_味嗤-5-基）。密σ定（實例29; 140 mg，0.3 mmol)懸浮液中。2小時後另外再加入二甲基胺溶液 (0.5 ml)。將反應擾拌1小時後，放置至隔夜。減壓蒸發反 應，以***濕磨並過濾得到黃色固體之標題化合物。（134 mg 89%)。NMR: 1.40 (d，6H)，2.46 (s，3H)，2.62 (t，2H)，3.13 (t，4H)，3.20-3.35 (2H 及 4H)[可轉變]，5.68 (七重峰，1H)， 6.92 (d，2H)，6·95 (d，1H)，7.38 (s，1H)，7.47 (d，2H)，8.31 (d， 1H)，9.18 (s，lH)[+duetero 乙酸：3.01 (b d，2H) 3 14 (t 4H) 3.33 (t，4H)，3.37 (m5 2H)] ; m/z 478。 實例31 2-{4_[4-(2-曱氧基乙基磺醯基）哌畊-1-基】苯胺基卜4-(ι_ 異丙基-2-甲基-1 Η-味峻-5-基）哺咬 98938.doc -78- 200528101 將甲醇鈉（40 mg，0.74 mmol)加到溶於Me〇H(4 ml)之 2-{4-[4-(乙烯基績醯基）哌畊-1-基]笨胺基異丙基_2-曱基- 基）。密°定（貫例 29; 30〇〇 mg，0.64 mmol)中。 於室溫下攪拌5小時後，蒸發反應。於矽膠上使用 MeOH:DCM:EtOAc (5:47.5:47.5)層析，以***濕磨，得到 黃色固體之標題化合物。NMR: 1.41 (d，6H)，2.47 (s，3H)， 3·13 (m，4H)，3·26(4Η並排可交換），3.37 (t5 2H)，3·67 (t，2H)， 5.69 (七重峰，1Η)，6.93 (d，2Η)，69.6 (d，1Η)，7·39 (s，1Η)， 7.49 (d，2H)，8.32 (d，1H)，9。18 (s，1H) ; m/z 500。 實例32 2_{4-[4-(2-羥基乙基磺醯基）哌畊·1-基】苯胺基}-4_(l_異 丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）嘧啶 將2-{4-[4-(乙烯基磺醯基）哌畊-1-基]苯胺基}-4-(1-異丙 基_2_甲基-1H-咪唑-5-基）嘧啶（實例29; 260 mg，0.56 mmol) 及氫氧化鋇（560 mg，3.27 mmol)溶於水（1〇 ml)之混合物於 65tN90°C加熱超過6小時。於1、2、3及5小時後，加入1，4-二噚烷（1 ml)。減壓蒸發後以水（10 ml)及飽和的碳酸氫鈉溶 液（10ml)處理殘餘物。以DCM(30ml2x20ml)及EtOAc(25 ml)萃取懸浮液。將兩項萃取液（分別）以食鹽水（1〇 ml)沖洗 並乾燥（Na2S04)。將萃取液混合並蒸發。於矽膠上使用 MeOH:DCM(4:96至8:92)層析，得到黃色固體之標題化合 物。（108 mg 40%)。NMR: 1.40 (d，6H)，2.49 (s，3H)，3.13 (m， 4H)，3·23 (t，2H)，3·30 (m，4H)，3·76 (q，2H)，5·〇1 (t，1H)， 5·69 (七重峰，1H)，6.93 (d，2H)，6.96 (d，IH)，7·39 (s，1H)， 98938.doc -79- 200528101 7·48 (d，2H)，8.31 (d，1H)，9。18 (s，1H) ; m/z 486。 實例33 2-[4-(4-乙醯基哌畊q•基）苯胺基卜4_(1_異丙基_2•甲基 -1H-咪唑-5-基）5-氣嘧啶 (2E)-2-氯-3-(二甲基胺基）異丙基-2_甲基·1H_咪唑 士基）丙I烯-卜_(由方法3得來1.68 g，約5 mm〇l)及 N-[4-(4-乙醯基哌畊q•基）苯基]胍重碳酸鹽（方法2)(i94 g， 6 mmol)溶於2-甲氧基乙醇（25 ml),於氮氣壓下U(rc下加 熱3.5小時。於矽膠上以]^〇11:1)(：：]^3:97至5:95)層析純化殘 餘物，以***濕磨後得到標題化合物之泡沫。NMR: i36(d， 6H)，2.02 (S，3H)，2·48 (s，3H)，3.00 (b t，2H)，3.08 (b，t 2H)， 3.56 (b q，4H)，4.80(七重峰，1H)，6.90 (d，2H)，7。21 (s，1H)， 7.47 (d，2H)，8.50 (s，1H)，9·48 (s，1H) ; m/z 454。 實例34 2-[4·(哌畊-1-基）苯胺基卜4-(1_異丙基_2_甲基·ih_咪唑 -5-基）-5•氣，咬 以實例20之方法由2_[4·(4_乙醯基哌畊_丨·基）苯胺 基]-4-(1-異丙基_2_甲基_1Η-咪唑基）·5_氣嘧啶（實例33; 800 mg)來製備標題化合物。但是於中性鋁石（活性π)上以 MeOH:DCM(3:97)層析純化後’分離出黃色膠狀物之標題化 合物。以***濕磨得到一泡狀物。（5〇mg7%)。nmr: 〖.Μ (d，6H)，2.45 (S，3H)，2·82 (m，4H)，2 % (m，4H)，4 82 (七重 峰，1H)，6.85 (d，2H)，7.4i (s，1H)，7.42 (d，2H)，8 49 (s，1H)， 9·43 (s，1H) ; m/z 412。 98938.doc -80- 200528101 實例35 2-{4-[4_(乙醯氧基乙醯基）哌畊基】苯胺基卜4_(1_異丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）-5-氣嘧啶 使用實例21之製程使用4〇〇 mg 0.97 mmol的2-[4十辰呼 -l-基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）-5_氯嘧 啶（實例34)製備標題化合物。進行後續處理後，於矽膠上使 用MeOH:DCM(3:97至6:94)層析將混合物純化，得到一固體 (230 mg )。NMR: 1.35 (d，6H)，2.08 (s，3H)，2.48 (s，3H)， 3·04 (b d，4H)，3.52 (b d，4H)，4.80 (七重峰，1H)，4.81 (s， 2H)5 6.92 (d，2H)，7·22 (s，1H)，7.48 (d，2H)，8.51 (d，1Η)， 9·49 (s，1H) ; m/z 5 12。 實例36 2-{4-[4-(羥基乙醯基）哌畊_le基】苯胺基卜異丙基_2_ 甲基-1H-咪唑-5·基）-5-氣嘧啶 以實例22之製程將2-{4-[4-(乙醯氧基乙醯基）哌啡-^基] 苯胺基卜4-(1-異丙基甲基-1H_咪唑-5-基）嘴啶（實例35) 去保護。減壓蒸發反應混合物。將殘餘物溶於DCM(30 ml) 中，以水（15 ml)及食鹽水（15 ml)沖洗，乾燥並蒸發。以乙 醚濕磨殘餘物並再蒸發得到標題化合物之固體。（1 8 〇 mg)。 NMR: 1.34 (d，6H)，2.48 (s，3H)，3.03 (b s, 4H)，3.52 (b d, 4H)，4.11 (d，2H)，4.59 (t，1H)，4.80 (七重峰，：iH)，6.91 (d， 2H)，7·21 (s，1H)，7.47 (d，2H)，8.51 (s，1H)，9.49 (s，1H)，； m/z 470 0 實例37 98938.doc 200528101 2-{4-[4-(2-羥基-2-甲基丙醯基）哌啡-1-基】苯胺基卜4_(1-異丙基-2 -甲基-1H-味唾-5-基）-5 -氣响咬 將2-經基異丁酸（162 mg，1 mmol)加到1，Γ-幾基二咪唾 (162 mg，1 mmol)之DCM(4 ml)溶液中，並於室溫下攪拌15 分鐘。加入2-[4-(哌啡-1-基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基 -1H-咪唑-5-基）嘧啶（實例 34; 400 mg，0.97 mmol)之 DCM(8 ml)溶液並繼續攪拌19小時。加入DCM(25 ml)並以5%(v/v) 乙酸（15 ml)、水（15 ml)、食鹽水（15 ml)沖洗有機層並乾燥， 然後減壓蒸發。於矽膠上以MeOH:DCM(4:96至8:92)層析， 以乙鱗濕磨後得到標題化合物之固體。（67 mg 14%)。NMR: 1.30 (d，6H)，1.34 (d，6H)，2.48 (s，3H)，3.04 (t，4H)，3.62 (b s，4H)，4.00 (b s，4H)，4·79 (七重峰，1H)，5.41 (s，1H)，6·90 (d，2H)，7·22 (s，1H)，7.48 (d，2H)，8.51 (s，1H)，9·49 (s，1H); m/z 498 〇 實例38 2_{4_[4-(2_(S)_2_羥基丙醯基）哌啡-i-基】苯胺基}-4-(l•異 丙基-2-甲基-1H_咪唑-5-基）-5-氣嘧啶 於2-[4-(旅畊-1-基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2·甲基-1H-咪唑 -5-基）-5_ 氣嘴啶（實例 34; 276 mg，l.oo mmol)之 DCM(7 ml) 溶液中加入L-乳酸（9〇 mg，1.50 mmol)及 DIPEA(245 μΐ，181 ml，2·1 mm〇l)。逐滴加入hatu(330 mg，1·3 mmol)之DMF(3 ml)溶液’然後於環境溫度係將混合物攪拌2〇小時。真空濃 縮溶液然後將殘餘物溶於Et〇Ac(20 ml)中，以碳酸氫鈉水 溶液（15 ml)沖洗，然後再以食鹽水（15 mi)沖洗。將有機萃 98938.doc -82- 200528101 取液乾燥並濃縮。於矽膠上以2N NH3-MeOH:DCM(3:97至 5:95)層析，純化殘餘物，得到白色固體之標題化合物（233 mg 72%) 〇 NMR: 1_37 (d，3H)，1.45 (d，6H)，2.58 (s，3H)， 3·12-3·17 (m，4H)，3.56-3.60 (m，2H)，3.75-3.92 (m，3H)， 4.48-4.54 (m，1H)，4.96 (五重峰，1H)，6.91(d，2H)，6·94 (s， 出），7.43 (d，2H)，7.50 (s，1H)，8.38 (s，1H) ; m/z 484。 實例39-47 以實例38之製程使用適合的酸及2-[4-(哌畊-1-基）苯胺 基]-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）-5-氯嘧啶（實例34) 來製備下列化合物。
w 實例 R NMR (300MHz, CDC13) m/z 39 ⑻-MeCH(OH)- 1.37 (d, 3H), 1.45 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.96 (五重峰，1H), 6.91 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 484 40 MeOCH2- 1.43 (d, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.93 (五重峰，1H), 6.91 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H) 484 41 1-經基壤丙-I-基 (d6-DMSO): 0.74-0.78 (m, 2H), 0.90-0.95 (m, 2H), 1.34 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.04-3.08 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 4·79 (五重峰，1H)，6.33 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.45, (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H) ^ 496 98938.doc -83- 200528101 實例 R NMR (300 MHz, CDC13) m/z 42 ⑻-MeCH(OMe)- 1.42-L46 (m, 9H), 2.58 (s, 3H), 3.11-3.16 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.78-3.86 (m, 4H), 4.20 (q, 1H), 4.94 (五重峰，1H), 6.91 (d，2H), 6.93 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 498 43 (5)-MeCH(OMe)- 1.42-1.46 (ra, 9H), 2.58 (s, 3H), 3.11-3.16 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.78-3.86 (m, 4H), 4.20 (q, 1H), 4.94 (五重峰，1H), 6·91 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 498 44 〇S)-MeCH2CH(OH)- 1.01 (t, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 4H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 3H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.92 (五重峰，1H)，6.91 (d，2H), 6.96 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H) 498 45 MeCH(Me)- U7 (d, 6H), 1.44 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.94 (五重峰，1H), 6.91 (d，2H)， 6.93 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) 482 46 環丙基 0.77-0.83 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H), 1.44 (d, 6H), 1.74-1.81 (τη, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.79-3.87 (m, 4H), 4.94 (五重峰，1H), 6·91 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H) 480 47 (/?)-MeCH2CH(OH)- 1.01 (t, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.69-1.78 (tn, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 4H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 3H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.92 (五重峰，1H), 6.91 (d, 2H), 6.96 (s，1H)，7.42 (d, 2H),7.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H) 498
實例48_64 以實例38之製程使用適合的酸及2-[4-(哌啡-1-基）苯胺 基]-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）-5-氣嘧啶（實例34) 來製備下列化合物。然後將分離的游離鹼溶於EtOAc(3 ml) 中並加入幾滴的MeOH幫助溶解。加入1.0 Μ氯化氫***溶 -84- 98938.doc 200528101 液（1當量）’將產生的鹽酸鹽以***濕磨然後過濾並真空乾 燥0
賞例 ~R ~ ' NMR m/z 48 MeOCH2CH2- 1.42 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 4H), 3.57 (t, 2H), 3.77-3.82 (m, 4H), 4.80 (五重峰，1H), 7.34-7.38 (tn, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.08 (brs, 1H) 498 49 1-氰基環丙-1-基- 1.42 (d, 6H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.85-3.91 (m, 4H), 4.80 (五重峰，1H), 7.24 (d，2H)，7.59 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.01 (brs, 1H) 505 50 (i?)-四氫吱喃-2-基- 1.42 (d, 6H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.70-3.83 (m, 6H)，4.70 (dd, 1H), 4.80 (五重峰，111)，7.23-7.30 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.02 (brs, 1H) 510 51 ⑶-四氫σ夫喃-2-基- 1.42 (d, 6H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.70-3.83 (m, 6H), 4.70 (dd, 1H), 4.80 (五重峰，1印，7.23-7.30 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.02 (brs, 1H) 510 52 MeC(Me)(OH)CH2- 1.19 (s, 6H), 1.42 (d, 6H), 2.50 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.25-3.33 (m, 4H), 3.81-3.89 (m, 4H), 4.80 (五重峰，1H), 7.34-7.40 (m, 2H)，7.63 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.08 (brs, 1H) 512 98938.doc -85- 200528101
實例 R NMR m/z 53 HOCH2C(Me)2- 1.18 (s, 6H), 1.42 (d, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.25-3.29 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.84-3.90 (m, 4H), 4.80 (五重峰，1H)，7·32-7·40 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.07 (brs, 1H) 512 54 (及)-MeCH(Me)CH(OH)- 0.84 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.85-3.92 (m, 4H), 4.06 (d，1H), 4.79 (五重峰， 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 512 55 〇S>MeCH(Me)CH(OH)- 0.84 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.85-3.92 (m, 4H), 4e〇6 (d, 1H), 4.79 (五重峰， 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.09 (brs, 1H) 512 56 HC 三 CCH2OCH2- 1.42 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 4H), 3.49 (t, 1H), 3.67-3.75 (m, 4H), 4.23 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.80 (五重峰，1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H) 508 57 四鼠°夫喃_3_基- 1.42 (d, 6H), 2.03 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 4H), 3.77-3.84 (m, 4H), 4.80 (五重峰，111)，7.28-7.36 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.05 (brs, 1H) 510 58 (Me)2NCH2CH2- 1.42 (d, 6H), 2.74-2.78 (m, 9H), 2.93 (t, 2H), 3.21-3.32 (m, 6H), 3.72-3.78 (m, 4H), 4.80 (五重峰，1H), 7·22'-7·28 (m, 2H), 7.59 (d，2H), 7.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.01 (brs, 1H) 511 59 HOCH2N(Me)CH2- 1.42 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.88-2.95 (7H, m), 3.20-3.31 (m, 4H), 3.42-3.51 (m, 4H), 4.80 (五重峰，1H), 7.05 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.98 (s, 1H),8.71 (s, 1H), 9.89 (brs, 1H) 511 98938.doc -86- 200528101
實例 R NMR m/z 60 (HOCH2)2C- 1.42 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 4H), 3.78-3.90 (m, 4H)，4.80 (五重峰，1H), 7.29-7.35 (m，2H), 7.61 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H) 514 61 四σ坐-1-基-CH〗- 1.42 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 4H), 4.80 (五重峰，1H), 5.72 (s, 2H)，7·20-7·26 (m，2H)， 7.59 (d, 2H), 7.99 (s, 1Ή), 8.74 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H) ' 522 62 1Η-四唑-5-基-CH2- (MeOD): 1.54 (d, 6H), 2.82 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 4H), 4.32 (s, 2H)，4.92 (五重峰，1H), 7·55 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H) 522 63 1-曱基-L-脯胺醯基 1.42 (dr 6H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 6H), 3.11-3.22 (m, 4H), 3.59-3.85 (m, 6H), 4.70-4.84 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 9.93 (s, 1H) 523 64 MeS02CH2- 1.42 (d, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.80 (五重峰，1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.02 (brs, 1H) 532 ^ 實例65-86 以實例38之製程使用適合的酸及2·[4-(哌畊-1-基）笨胺 基]-4-(1-異丙基-2-甲基-1Η-咪唑-5-基）嘧啶（實例20)來製 備下列化合物。 98938.doc 87- 200528101
R 實例 R HNMR(300 MHz) m/z 65 (R)-HOCH(Me) (CDCl3) ?8.31 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.66 - 5.56 (m, 1H), 4.51 (q, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 2H), 3.64 -3.54 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 4H), 2.72 (brs, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.48 (d, 6H), 1.37 (d, 3H) 450 66 環丙基 9.19 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, IH), 1.40 (d, 6H), 0.79 - 0.67 (m, 4H) 447 67 MeOCH2- 9.18 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m，4H), 2.48 (s, 3H), 1.40 (d, 6H) 450 68 (S)-MeOCH(Me)- 9.22 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 4.24 (q, 1H), 3.65 (d, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (brs, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.23 (d, 3H) 464 69 (S)-HOCH(Me)- 9.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.74 - 5.64 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 3.72 -3.50 (m, 4H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.20 (d, 3H) 450 98938.doc -88 - 200528101
實例 R H NMR (300 MHz) m/z 70 (R)-MeOCH(Me)- 9.20 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.74 - 5.64 (m, 1H), 4.24 (q, 1H), 3.65 (d, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.23 (d, 3H) 464 71 z-Pr- 9.21 (s, 1H), 8.31 (d, 1H)S 7.47 (d, 2H), 7.40 (s3 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.74 - 5.64 (m, 1H), 3.67 (brs, 4H), 3.04 (d, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, 6H), 1.01 (d, 6H) 448 72 MeC(Me)(OH)CH2- 9.19 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.74 - 5.64 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.39 (d, 6H), 1.20 (s, 6H) 478 73 2-⑻-四氫吱喃-2-基 9.20 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.69 -3.55 (m, 4H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.40 (d, 6H) 476 74 2-(S)-四氫呋喃-2-基 9.20 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.69 -3.55 (m, 4H), 3.10 - 2.99 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (d, 6H) ’ 476 751 1-羥基環丙 9.95 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 -7.57 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.24 - 3.87 (m, 4H), 3.51 (s, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.50 (d, 7H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H) 462 98938.doc -89- 200528101
實例 R H NMR (300 MHz) m/z 761 (S)-MeCH2CH(OH)_ 9.83 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.50 (s, 2H)，7.15 (d, 1H)，5.64 - 5.54 (ra, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.25 (q, 1H), 3.99 - 3.70 (m, 4H), 3.42 - 3.25 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.72 -1.58 (m, 2H), 1.49 (d, 6H), 0.89 (t, 3H) 464 77l (R)-MeCH2CH(OH)- 9.90 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.21 (s, iH), 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.25 (q, 1H), 4.02 - 3.73 (m, 4H), 3.45 -3.30 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.49 (d, 6H), 0.89 (t, 3H) 464 78l 1-亂基環丙-1-基 9.74 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 2H>, 7.12 (d, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.97 (brs, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 4H), 3.36 -3.25 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 1.48 (d, 6H) 471 79l (R)-MeCH(Me)CH(OH)- 9.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.04 - 3.78 (m, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.94 -1.82 (m, 1H), 1.50 (d, 6H), 0.87 (dd, 6H) 478 80l (S)-MeCH(Me)CH(OH)- 9.87 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 5.64 -5.54 (m, 1H), 4.20 (brs, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.98 -3.70 (m, 4H), 3.38 - 3.25 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.93 < 1.82 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 0.88 (d, 3H), 0.85 (d, 3H) 478 811 MeOCH2CH2- 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 5,66 - 5.56 (m, 1H), 4.80 (brs，1H), 4.02 (s, 4H), 3.58 (t, 2H), 3.52 (s, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 1.50 (d, 6H) 464 98938.doc -90- 200528101
實例 R H NMR (300 MHz) m/z_ 821 HOCH2C(Me)2- 9.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 ^ 7.60 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.50 (d, 6H), 1.20 (s, 6H) 478 831 F2CH- 9.73 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.34 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.47 (d, 6H) ' 456 841 HCeCCH2OCH2- 9.89 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.64 -5.55 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.49 (t, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.50 (s, 6H) 474 851 HOC(Me)2- 9.24 (brs, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.19 -7.13 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 4.84 (brs, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.24 (s, 4H), 2. 81 (s, 3H), 1.52 (d, 6H), 1.41 (s, 6H) 464 861 Et- 9.89 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.44 - 3.30 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (q, 2H), L49 (d, 6H), 1.01 (t, 3H) ' 471 將分離的游離驗溶於EtOAc(3 ml)中並加入幾滴的 MeOH幫助溶解。加入ΐ·〇 Μ氯化氫***溶液（1當量），將產 生的鹽酸鹽以***濕磨然後過濾並真空乾燥。 實例87 2_{4-[4-(乙醯基）哌畊-ΐ_基】苯胺基卜4·(1-異丙基-2-甲基 -1Η_咪唑-5-基）-5-氟嘧咬 將（2Z)-3-(二曱基胺基）-2-氟-1-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪 98938.doc -91 - 200528101 • 嗤-5-基）丙-2-烯-1 -酮（方法 14; 6.0 g，25 mmol)及 n_[4-(4-乙 醯基哌畊-1-基）苯基]胍重碳酸鹽（方法2; 1212 g，375 mmol)溶於2_甲氧基乙醇（90 ml)之溶液，加熱回流18小時。 減壓蒸發反應混合物並於碎勝上以MPLC (3% MeQH:DCM) 分離出標題化合物。蒸發後得到脆的泡沫。產率=8·9 g (81%>NMR: 1.36 (d，6H)，2.03 (s，3H)，[2.5 (S，3H)於 DMSO 訊號下]，2.98 (m，2H)，3.08 (m，2H)，3.57 (m，4H)，5.44 (七 重峰，1H)，6·90 (d，2H)，7.34 (d，1H)，7.42 (d，2H)，8.44 (d， 1H)，9.24 (s，1H) ; m/z 438。 實例88 2_[4十辰畊小基）苯胺基】-4-(l-異丙基_2_甲基_1H•咪唑 -5-基）·5_氟嘧咬鹽酸鹽 以實例20之製程由2_{4-[4-(乙醯基）哌畊-^基]苯胺 基}-4-(1-異丙基_2•甲基-1Η_咪唑基）·5_氟嘧啶（實例87) 來製備標題化合物。從反應混合物結晶出的標題化合物HC1 φ 鹽將其過濾出，以異丙醇及***沖洗。產率=8.01 g (98%)。 NMR: 1·46 (d，6H)，2.78 (s，3H)，3.21 (brs，4H)，3.32 (m， 4H)，5·24 (七重峰，1H)，6.96 (d，2H)，7·47 (d，1H)，8.05 (d， 2H)，8.70 (d，1H)，9.42 (brs，1H)，9.65 (s，1H) ; m/z 396。 實例89-102 • 以貫例38之製程使用適合的酸及2-[4-(哌啡_1_基）苯胺 :基異丙基甲基·1H_咪唑-5_基）_5•氟嘧啶鹽酸鹽（實 . 例88)來製備下列化合物。 在κ例89_96中，將分離的游離鹼溶於EtOAc(3 ml)中並加 98938.doc -92· 200528101 入幾滴的Me OH幫助溶解。加入1 ·0 Μ氯化氫***溶液（1當 量）’將產生的鹽酸鹽以***濕磨然後過濾並真空乾燥。
實例 "R ' NMR (CDC13) m/z 89 "Et^ '~ L01 (t, 3H), L46 (d, 6H), 2.38 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.73-3.81 (m, 4H), 5.25 (五重峰， 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.75 (d, 1H). 9.85 (brs, 1H). 452 90 HOCH2CH2- 1.46 (d, 6H), 2.53 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.10-3.17 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 5.28 (五重峰，1H), 6.97 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.60 <d5 1H). 9.18(brs, 1H). 468 91 MeOCH2CH2- 1.45 (d, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 33.69-3.77 (m, 4H), 5.25 (五重峰，1H), 7·18-2·26 (m, 2H)，7.55 (d, 2H)，8·06 (d， 1H), 8.73 (d, 1H), 9.76 (brs, 1H). 482 92 McOCH2~ 1.47 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 4H), 3.73-3.82 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 5.24 (五重峰，1H), 7.4Ο.7.47 (m> 2H), 7.63 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.90 (brs, 1H). 468 93 i-Pr- 1.01 (d，6H), 1.45 (d, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.90 (五重峰厂 1H), 3.10-3.18 (m, 4H), 3.66-3.74 (m, 4H), 5.25 (五重峰，1H), 7.08-7.16 (m，2H), 7.51 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.69 (brs, 1H). 466 -93- 98938.doc 200528101
實例 R NMR (CDC13) m/z 94 (i?)-MeCH(OH)- 1.10 (d, 3H)S 1.45 (d, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.20-3.33 (m, 4H)，3.75-3.87 (m, 4H)，4.47 (q, 1H), 5.25 (五重峰，1H)， 7.27-7.33 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.81 (brs, 1H). 468 95 MeC(Me)(OH)- 1.34 (s, 36H), 1.47 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.34-3.41 (m, 4H), 3.80-4.00 (m, 4H), 5.24 (五重峰，1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.92 (brs, 1H). 482 96 〇S>MeCH(OH)- 1.21 (d, 3H), 1.48 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.15 (b s, 4H), 3.74 (b s, 4H), 4.46 (q, 1H), 5.27 (七重峰，1H), 7· 90 (b s, 2H), 7.50 (b d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.57 (b s, 1H) 468
實例 Rl R2 form NMR(CDC13) iyF NMR m/z 97 Et H R 1.02 (t, 3H), 1.47 (d, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.58 (brs, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (m，1H), 4.36 (m, 1H), 5.54 (七重峰， 1H), 6.80 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) -147.82 482 98 Me Me R 1.42 (d, 3H), 1.47 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 4.20 (q, 1H), 5.54 (七重峰，1H), 6.80 (s， 1H), 6.92 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) -147.93 482 98938.doc -94- 200528101
實例 R1 R2 form NMR (CDC13) 19fnmr m/z 991 i-Pr H R 0.83 (d, 3H), L10 (d, 3H), 1.47 (d, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.87 (septuplet, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.58 (m, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 5.54 (七重峰,1H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) -147.82 496 100 Et H S 1.02 (t, 3H), 1.47 (d, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.58 (brs, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (m, 1H)，4.36 (m, 1H), 5.54 (七重峰：， 1H), 6.80 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) -147.82 482 101 Me Me s 1.42 (d, 3H), 1.47 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 4.20 (q, 1H), 5.54 (七重峰：，1H), 6.80 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) -147.93 482 1022 i-Pr H s 0.83 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.47 (d, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.87 (七重峰：,1H), 2.59 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.58 (m, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 5.54 (septuplet, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.23 (d, 1H) -147.82 496 以溶於 DCM: EtOAc(l:l)之 5% MeOH.NH3(7N)溶液層 析。 2以化合物需要進一步以溶於Et〇Ac之5% MeOH層析。 實例103 2-{4-[4_(2-乙醯氧基乙醯基）哌•基]苯胺基異 丙基-2·甲基-in-咪唑-5-基）-5-氟嘧啶 98938.doc -95- 200528101 使用實例21之製程使用2-[4-(哌畊基）苯胺基•異 丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）-5·氟嘧啶（實例88, 200 mg，〇·5 mmol)製備標題化合物。進行後續處理後，於矽膠上使用 MeOH:DCM(3:97至6:94)層析將混合物純化，得到17〇 11^的 固體。M/z 496。 實例104 2-{4-[4·(2-羥基乙醯基）哌畊4·基】苯胺基卜4-(1-異丙基 -2-甲基-1Η-咪唑_5·基）-5-氟嘧啶鹽酸鹽 以實例22之製程將2-{4-[4_(2-乙醯氧基乙醯基）哌畊-卜 基]苯胺基}-4-(l-異丙基_2_甲基_m_咪唑-5_基）_5-氟嘧淀 (貝例1 〇 3)去保遵。減壓蒸發反應混合物。將殘餘物溶於 DCM(15ml)中，以水（i〇mi)及食鹽水（i〇mj)沖洗，乾燥並 蒸叙。以乙_1濕磨殘餘物並再蒸發得到134 mg標題化合物 之固體。加入1M乙_ /HC1由EtOAc將其轉變成鹽酸鹽。蒸 發及以***濕磨後得到一固體。NMr: 1.46 (d，6H)，2.78 3H)，3·14 (b s，4H)，3.58 (b s，2H)，3.68 (b s，2H)，4·13 (s， 2H)，5.26 (七重峰，1H)，7.10 (b s，2H)，7·50 (d，2H)，8.08 (d， 1H)，8.72 (d，1H)，9.68 (b s，1H) ; m/z 454。 實例105 2-{4-[4-(乙醯基）哌畊-基】苯胺基}_4_(1-環丁基_2•甲基 -1H-咪唑-5·基）-5-氟嘧啶 以實例18之製程由（2Z) -1-(1-環丁基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）-3-(一甲基胺基）2_氟丙-2-烯-1-酮（方法16; 1 ·4〇6 g)及 N-[4-(4-乙醯基哌畊-丨_基）苯基]胍重碳酸鹽（方法2; 2.7i g) 98938.doc -96- 200528101 得到一白色固體（2·21 g，88%)。NMR: 1.61-1.72 (m，2H)， 2·〇6 (s，3H)，2.30轉2.43 (m，4H)，2。75 (s，3H)，3.27-3.39 (m， 4H)，3。77-3.85 (m，4h)，5·22 (五重峰，1H)，7.42-7.48 (m， 2H)，7.69 (d，2H)，8.09 (d，1H)，8.74 (d，1H)，9·97 (brs，1H); m/z 450。 實例106 2-[4-(派畊-1-基）苯胺基]-4-(1-環丁基-2-甲基-1H-咪唑 -5-基）-5-氟嘧啶 以實例20之製程由2-{4-[4-(乙醯基）哌畊-1-基]苯胺 基}_4_(1_環丁基_2-甲基咪唑-5·基）-5-氟嘧啶（實例105; 1.89 g)來製備標題化合物，得到一黃色固體（1 538 g， 90%) ° NMR(CDC13): 1.61-L78 (m，2H)，2·35-2·45 (m，4H)， 2.59 (s，3H)，3.03-3.09 (m，4H)，310-3.15 (m，4H)，5·33 (七 重峰，1H)，6.93 (s，1H)，6.95 (d，2H)，7.42 (d，2H)，7.49 (d， 1H)，8.22 (d，1H) ; m/z 408。 實例 107_ll〇 以實例38之製程使用適合的酸及气哌畊基）苯胺 基卜4-(1-環丁基_2_甲基咪唑-5_基）-5-氟嘧啶鹽酸鹽（實 例106)來製備下列化合物。將分離的游離鹼溶KEt〇Ac(3 ml)中並加入幾滴的Me〇H幫助溶解。加入1·0 Μ氯化氫*** 溶液（1當量），將產生的鹽酸鹽以***濕磨然後過濾並真空 乾燥。 98938.doc -97- 200528101
實例 R NMR (300MHz, CDC13) m/z 107 hoch2- 1.6I-L72 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 4H), 3.70-3.85 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 5.22 (五重峰 t, 1H), 7.42 (m, 2H，7.68 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.74 (1H, s), 9.95 (brs, 1H). 466 108 〇S)-MeCH(OH)- 1.22 (d, 3H), 1.63-1.72 (m, ?H), 2.30-2.43 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.80-3.96 (m, 4H), 4.46 (q, 1H)，5.22 (五重峰:，1H)，7.39-7.47 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.08 (d, IH), 8.74 (d, 1H), 9.95 (brs, 1H). 480 109 ⑻-MeCH(OH)- 1.22 (d, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.80-3.96 (m, 4H), 4.46 (q, 1H), 5.22 (五重峰，1H)，7.39-7.47 (m, 2H), 7.68 (d，2H)， 8.08 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.95 (brs, 1H). 480 110 MeOCH2- 1.62-1.72 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 5.22 (五重峰，1H), 7.43-7.50 (m，2H)，7.70 (d, 2H)， 8.09 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.99 (brs, 1H). 480 實例111 2_【4_(嗎啉）苯胺基卜4·(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基） 嘧啶 將（2Ε)·3_(二甲基胺基異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）丙-2-烯-03/076436 之方法 24)(110 mg，0.5 mmol)及N-[4_(嗎啉）苯基]胍重碳酸鹽（方法4; 170 mg，〇·6 mmo1)溶於二甲基乙醯胺（4 ml)，於200°C的微波加熱20分 98938.doc -98- 200528101 鐘。減壓蒸發反應混合物並於矽膠上以MeOH:DCM(4:96至 8:92)層析純化殘餘物，以***濕磨後得到90 mg 50%的固 體。NMR: 1.42 (d，6H)，2.48 (s，3H)，3.06 (t，4H)，3.75 (t， 4H)，5·71 (七重峰，1H)，6·91 (d，2H)，6.97 (d，1H)，7.40 (s， 1H)，7.48 (d，2H)，8.32 (s，1H)，9.18 (s，1H) ; m/z 379。 實例112 2_[4-(嗎啉）苯胺基】-4-(1-乙基-2-甲基-1H_咪唑-5-基）-5-氟嘧啶鹽酸鹽 將（2E)-3-(二甲基胺基）-1-(1-乙基-2_甲基米σ坐-5_ 基）-2_ 氟-丙-2-稀-1-酮（方法 15; 250 mg，1.11 mmol)及 N-[4-(嗎琳）苯基]脈重碳酸鹽（方法4; 405 mg，1.44 mmol)溶 於2-甲氧基乙醇（4.5 ml)，以200°C的微波加熱30分鐘。減壓 蒸發反應混合物並於於中性鋁石（活性II)上以MeOH:DCM: EtOAc (1:79.5:19.5)層析純化殘餘物，以***濕磨後得到 230 mg 54%標題化合物之固體。以1M***/HC1由MeOH將 其轉變成鹽酸鹽。以***濕磨及蒸發後得到標得到標題化 合物之固體。NMR: 1.19 (t，3H)，2.70 (s，3H)，3.12 (b s，4H)， 3.60 (b s，可交換），3e79 (t，4H)，4.59 (q，2H)，7.05 (b s，2H)， 7.44 (d，2H)，8.20 (d，1H)，8.68 (d，1H)，9·54 (s，1H) ; m/z 383 ° 實例113 2_[4_(嗎啉）苯胺基】-4_(1-異丙基-2-甲基_1H-咪唑_5-基）-5-氟喷咬 將（2E)-3-(一曱基胺基）-2-氟-1-(1-乙基-2-甲基- ΐΗ-ϋ米唾 98938.doc -99- 200528101 -5-基）丙-2-烯 _1_酮（方法 14; 240 mg，L0 mmol)及 N-[4-(嗎 啉）苯基]胍重碳酸鹽（方法4; 367 mg，1·3 mmol)溶於2-甲氧 基乙醇（4·5 ml)，以160°C的微波加熱40分鐘，然後再以180 °C的微波加熱20分鐘。減壓蒸發反應混合物，並於秒膠上 以 MeOH:DCM:EtOAc (4:48:48 至 10:45:45)層析純化殘餘 物，得到180 mg 45%標題化合物之固體。以1M***/HC1由 MeOH將其轉變成鹽酸鹽。以***濕磨並蒸發後得到標題化 合物之固體。NMR(373K): 1.48 (d，6H)，2.77 (s，3H)，3.09 (t 4H)，3·78 (t，4H)，5.30 (七重峰，1H)，6·94 (d，2H)，7.43 (d， 2H)，7·88 (d，1H)，8.602 (d，1H) ; m/z 397。 實例114 2-[4-(嗎啉）苯胺基]_4·(1_環丁基甲基-1H-咪唑-5-基） 以實例111之製程由（2E)-1-(1-環丁基-2-曱基-1H-咪唑-5-基）-3-(二甲基胺基）丙-2-烯-1-酮（WO 03/076435之方法37; 233 mg)及N-(4-嗎啉_4_苯基）胍（方法4; 405 mg)來製備標題 化合物，得到一白色固體（228 mg，61 %)。NMR: 1.59-1.72 (m， 2H)，2.32-2.44 (m，4H)，2·75 (s，3H)，3.21-3.28 (m，4H)， 3·84-3·92 (m，4H)，5·40 (五重峰，1H)，7.09 (d，1H)， 7.24-7.32 (m，2H)，7.66 (d，2H)，8.11 (s，1H)，8.57 (d，1H)， 9.77 (brs，1H) ; m/z 391 〇 實例115 2·[4_(嗎啉）苯胺基卜‘（1-環丁基_2_曱基-iH-咪唑-5-基）-5-襄嘴咬 98938.doc -100- 200528101 以實例111之製程由（2Z)-1-(1-環丁基-2-甲基-1H•咪唑·5-基）-3-(二甲基胺基）-2-氟丙-2-烯-1-酮（方法16; 234 mg)及 N-(4-嗎琳-4-苯基）脈（方法4; 410 mg)來製備標題化合物，得 到一白色固體（288 mg，76%)。NMR: 1.61-1.72 (m，2H)， 2·29_2·45 (m，4H)，2.75 (s，3H)，3.26-3.34 (m，4H)， 3.90-3.97 (m，4H)，5·22 (五重峰，1H)，7.38-7.45 (m，2H)， 7·68 (d，2H)，8.08 (d，1H)，8·73 (d，1H)，9·95 (brs，1H) ; m/z 409 〇 實例116 2-{4-[4-(乙醯基）哌畊-1-基卜3-甲基苯胺基卜4-(1-異丙基 2-甲基-1H-味嗤-5_基）_5_氟喊咬 將（2E)-3-( 一曱基胺基）-2 -氣-1-(1-異丙基-2-甲基-1H -口米 唑-5-基）丙-2-烯-1-酮（方法 14; 1.53 g，6·4 mmol)及 N-[4_(4-乙醯基哌啡-1-基）3-甲基苯基]胍重碳酸鹽（方法31; 3.23 g， 9.60 mmol)溶於2-甲氧基乙醇（1〇 ml)中，加熱回流24小時。 減壓蒸發反應混合物並於矽膠上以MeOH:DCM: EtOAc (1:49·5:49·5至10:45:45)層析純化殘餘物，得到的固體需要 進一步以MeOH:DCM(l:99至10:90)純化。以***濕磨並蒸 發溶劑後，得到一脆的泡沫之標題化合物，並將其以50°c 真空烘箱乾燥至隔夜。（1.91 g，66%)。NMR(400MHz) 1.40 (d， 6H)，2.05 (s5 3H)，2.26 (s，3H)，2·55 (s，3H 於 DMSO 訊號下）， 2·77 (dt，4H)，3.5 8 (m，4H)，5.41(七重峰，iH)，6.98 (d，1H)， 7.34 (d，1H)，7.35 (d，1H)，7.42 (dd，1H)，8.49 (d，1H)，9.28 (s，1H); 19F NMR (400ΜΗζ)-149·40 (t，IF) ; m/z 452。 98938.doc -101 - 200528101 實例 117-118 使用實例116之製程由（2Z)-3-(二甲基胺基）-2-氟-1-(1-異 丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）丙-2-烯-1-酮（方法14)及適合 的胍來製備標題化合物。
實例 R NMR (400MHz) m/z SM 1171 C1 1·43 (d，6H)，2.05 (s，3H)，2.51 (s，3H，於DMSO信號下 ）， 2.89 (dt，4H)，3·59 (m, 4H)，5.37 (七重線，1H)，7.12 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.54 (s, 1H); 19F NMR (400MHz) -148.33 (t, IF) 472-474 方法32 1182 F 1.44 (d，6H), 2·04 (s, 3H)，2.57 (s, 3H,於DMSO信號下 ·)， 2.92 (dt，4H)，3.58 (m，4H)，5.42 (七重線，1H), 7.00 (t，1H)， 7.30 (dd，1H)，7.36 (d，1H), 7.58 (dd，1H)，8.55 (d，1H)，9.55 (s, 1H); 19F NMR (400 MHz) -148.47 (t, IF) 456 方法33 1 以 MeOH:DCM:EtOAc (1:49.5:49.5 至 10:45:45)層析。 (469.8 mg，69%) ° 2 以 MeOH:DCM:Et〇Ac (1:49.5:49.5 至 10:45:45)層析。 (2.72 g，72%) ° 實例119 2-{4-[4_(乙酿基）旅啡-1 _基】-3-甲基苯胺基}-4-(1-異丙基 -2-曱基-1H-咪唑-5-基）嘧啶 98938.doc -102- 200528101
331·8 mg，1.5 mmol)及N_[4_(4•乙醯基哌畊基）3_甲基苯 基]胍重碳酸鹽（方法31; 758.3 mg，2·25 mm〇1)來製備標題 化δ物。減壓蒸發反應混合物並於石夕膠上以Me〇H:DCM:
EtOAc (1:49.5:49.5至10:45:45)層析純化殘餘物，得到一白 色固體（419.4 mg，65%)。NMR: 1.41 (d，6H)，2.05 (s，3H)， 2·27 (s，3H)，2.48 (s，3H)，2.77 (dt5 4H)，3·58 (m，4H)， 5·66(七重峰，ΐΗ)，6·97 (d，1Η)，6·99 (d，1Η)，7·37 (d，1Η)， 7·41 (s，ih)，7.47 (dd，1H)，8.35 (d，1H)，9.20 (s，1H) ; m/z 434 〇 實例 120-121 以實例119之製程由（2E)-3-(二甲基胺基）-1-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）丙-2-烯-1-酮（W0 03/076436之方法24;) 及適合的胍來製備下列化合物。
200528101 實例 R NMR (400MHz) m/z SM 1201 Cl 1.45 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H+DMSO), 2.90 (dt, 4H),~~ 3·59 (m, 4H), 5.62 (七f 線，1H)，7·05 (d, 1H)，7.12 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.45 (s, 1H) 454-456 方法32 1212 F 1.45 (d, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.57 (s, 3H+DMSO), 2.93 (dt, 4H), 3.59 (m, 4H), 5.68 (七重線，1H)，7.00 (t, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.46 (s, 1H) 438 方法33 本化合物需要進一步以乙腈：1% NH3/H20(25:75至
70:30)(475 mg，52%)進行鹼性製備式HPLC層析。 2(413·5 mg，63%)。 實例122 2-[4-(哌畊-1-基）3-甲基苯胺基】_4-(1-異丙基-2·甲基_1H-咪唑-5-基）-5-氟嘧啶 將2-{4-[4-(乙醯基）旅呼-1-基]-3_甲基苯胺基異丙 基-2-甲基·1Η·咪唑-5-基）-5-氟嘧啶（實例116; 1.89 g，4.19 mmol)於異丙醇（20 ml)、H2〇 (5 ml)及33%的鹽酸（4 ml)中撥 拌並於90°C加熱10小時。減壓蒸發溶劑得到一殘餘物，將 其置於水及DCM中分溶，以飽和的碳酸氫鈉鹼化並以Dcm 萃取二次。將有機層混合，以食鹽水沖洗，乾燥病蒸發溶 劑得到脆的泡沫狀之標題化合物，將其以5〇°c的真空洪箱 乾燥至隔夜。（1 ·53 g，89%)。NMR: 1.39(d，6H)，2.23(s 3H) 2.51 (s，3HKDMSO訊號下），2·72 (m，4H)，2.85 (m，4H) 3.29 (s，111於1120 訊號下），5.42 (七重峰，1H)，6 95 (d，1H)， 7.30 (d，1H)，7.35 (d，1H)，7.40 (dd，1H)，8.48 (d，1H)，9.24 (s，1H) ; 19F NMR (400MHz)- 149.59 (t，lF) m/z 410。 98938.doc -104- 200528101 實例123 2-[4-(哌啩-1-基）3-氟苯胺基卜‘(I-異丙基甲基-1H-咪 唑-5-基）-5-氟嘧啶 以貫例122之製程由2-{4-[4-(乙酸基）σ辰ττ井_ι_基]苯 胺基}-4-(1-異丙基-2-甲基—1Η-咪唾-5-基）-5-氟喂唆（實例 118; 455 mg，1 mmol)來製備本化合物。將得到脆的泡沫之 標題化合物，以50°C的真空烘箱乾燥至隔夜（337.8 mg， 82%)。NMR (400 MHz) 1.41 (d，6H)，2.23(s，3H)，2.50 (s，3H 於 DMSO 訊號下），2.90 (s，8H)，3.29 (s，1H 於 H20 訊號下）， 5·43 (七重峰，1H)，6.96 (t，1H)，7·29 (dd，1H)，7.36 (d，1H)， 7.53 (dd，1H)，8·53 (d，1H)，9.50 (s，1H) 19F NMR(400 ΜΗζ)-18·60 (t，IF) ; m/z 414。 實例124 2-{4-[4-((2S)_2-羥基丙醯基）哌畊-i-基卜3-甲基苯胺 基異丙基-2-甲基-1H-咪唑_5_基）-5-氟嘧啶 將2-[4-(哌畊-1-基）3-甲基苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基 -1H-咪唑-5-基）-5-氟嘧啶（實例 122; 490.8 mg，1.20 mmol)、 L-乳酸（129.7 mg，1.44 mmol)、HOBt. Η2Ο(220·5 mg，1.44 mmol)及 DIPEA(0.24 ml，1·44 mmol)之 DMF(5 ml)溶液冷卻 至〇 C ’接著分次加入ED AC (230· 05 mg，1.44 mmol)。然後 於環境溫度下將混合物攪拌3.5小時。真空濃縮溶液，然後 將殘餘物以水及DCM+飽和的碳酸氫鈉分溶。將有機萃取液 以水（3次）、鹽水沖洗，乾燥並濃縮。於粗產物之Me〇H(5 ml) 溶液中加入一顆KOH，並於環境溫度下將混合物攪拌20分 98938.doc -105 - 200528101 鐘。將蒸發得到的殘餘物，於矽膠上以MeOH:DCM(l:99至 5:95)層析純化，以***濕磨後得到標題化合物之固體，將 其以50°C的真空烘箱乾燥至隔夜（415mg，72%)。NMR:(500 MHz於 373K) 1.27 (d，3H)，1.40 (d，6H)，2·28 (s，3H)，2.48 (s， 3Η 於 DMSO 訊號下），2.82 (m，4Η)，3.65 (m，4Η)，4.47 (m， 2Η)，5·38 (七重峰，1Η)，7.00 (d，1Η)，7.35 (m，2Η)，7.40 (dd，
1H)，8.40 (d，1H)，8.80 (s，1H); 19F NMR (400 ΜΗζ)-149·33 (t，IF) ; m/z 482 o 實例 125-128 以實例124之製程使用適合的酸及嘧啶來製備下列化合
實例 R R1 NMR (500MHz) at 373K m/z SM 1251 Me CH2OH 1.40 (d, 6H), 2.27 (s，3H)，2.50 (s，3H，於 DMSO 信號下丨)，2.80 (m, 4H), 3.57 (m，4H)， 4.13 (d, 2H), 4.20 (t, 1H), 5.37 (septet, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.80 (s, 1H); I9F NMR (400MHz)-149.31 (t, IF) 468 實例122 98938.doc -106- 200528101 實例 R R1 NMR (500MHz) at 373K m/z SM 126" F CH2OH 1.44 (d，6H)，2.59 (s，3H 於DMSO信號下)， 2.94 (brs, 4H), 3.57 (brd, 4H), 4.13 (brd, 2H), 4_59 (br t, 1H)，5.43 (七重線，1H)，7_00 (t， 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.55 (s, 1H); 19F NMR-148.46 (t, IF) 472 實例123 1273 F (S)-MeCH(OH)- 1.25 (d, 3H), 1.44 (d，6H)，2.50 (s，3H,於 DMSO 信號下），3.00 (m，4H)，3.66 (m，4H): 4,46 (m，2H), 5.38 (七重線，1H)，6.99 (t，1H)， 7.28 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.09 (s, 1H); 19FNMR (500MHz) -148.40 (t, IF), -122.6 (s, IF) 486 實例123 1284 F CH2OMe 1.43 (d，6H), 2.50 (s, 3H，於 DMSO 信號 下），3.00 (m，4H)，3·33 (s，3H)，3.60 (m， 4H), 4.10 (s, 2H), 5.40 (septet, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.09 (s, 1H); l9FNMR (500MHz) -148.40 (t, IF), -122.7 (s, IF) 486 實例123
1加入額外的酸（9 mg)及EDAC(23 mg)，而反應時間=4.5 小時，（365 mg，65%) 2加入額外的酸（1〇 mg)及EDAC(20 mg)，而反應時間=5.5 小時，NMR: (400 MHz，室溫）。以 MeOH:DCM( 1:99至 6:94) 層析，（334.5 mg，71%) 3加入額外的酸（10 mg)及EDAC(19 mg)，而反應時間=6 小時，（378 mg，78%) 4不需要以溶於Me0HtK0H來處理粗產物，（310 mg， 64%) 實例129 2-{4-[((3R，5S)-4-乙醯基-3,5-二曱基哌畊-1-基】苯胺 98938.doc -107- 200528101 基）-4-(1-異丙基-2-甲基_1H-味唾_5_基卜氟嘧啶 以實例116之製程由（2Z)-3-(二甲基胺基）_2_氟·丨气卜異丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）丙_2-晞-1-酮（方法14; 331 mg， 1.38 mmol)及 N-[4-(3R，5S)-4-乙酿基-3,5-二甲基派 π井 _ι_ 基] 苯基]胍（方法34; 737.1 mg，2·1〇 mm〇1)來製備標題化合 物。減壓蒸發反應混合物並於矽膠上以Me〇H:DCM: Et〇Ac (1·49·5·49·5至10:45:45)層析純化殘餘物，得到一固體，將 其以50 C的真空烘箱乾燥至隔夜（485 mg，76%)。NMR: (400 MHz) 1.30 (d，6H)，1.41 (d5 6H)，2.05 (s，3H)，2.50 (s，3H於 DMSO 訊號下），2.73 (m，2H)，3·40 (d，2H)，4.30 (brs，2H)， 5·45 (七重峰，1H)，6.95 (d，2H)，7.35 (d，1H)，7.45 (d，2H)， 8.49 (d5 1H)? 9.25 (s, 1H); 19F NMR (400 MHz)-149.80 (t5 IF) ; m/z 466 〇 實例130 2_{4_[((2S，5R)_4-乙醯基_2,5_二甲基哌畊_1_基】苯胺 基}-4_(1-異丙基_2-甲基_1H咪唑冬基）_5_氟嘧啶 以實例116之製程由（2Z)_3_(二甲基胺基）-2-氟-異丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5_基）丙-2-烯-1-酮（方法14; 335 mg， 1-40 mm〇l)及Ν_[4-(23,5Ιι)-4_乙醯基_2,5_二甲基哌畊 基） 苯基]胍（方法35; 737.1 mg，2.10 mmol)來製備標題化合 物。減壓条發反應混合物並於矽膠上以Me〇H:DCM: Et〇Ac (1:49.5:49.5至6:47:47)層析純化殘餘物，得到一固體，其需 要進一步以MeOKLDCM (1:99至0:94)純化。以***濕磨並蒸 發溶劑後，得到標題化合物之固體，將其以5〇。〇的真空烘 98938.doc -108- 200528101 箱乾燥至隔夜（330 mg，51%)。NMR: (500MHz) 0·95 (d，3H)， 1·33 (d，3Η)，1.40 (d，6Η)，2·03 (s，3Η)，2·50 (s，3Η+ DMSO)， 3·17 (m，2H)，3·43 (brs，1H)，3.83 (brs，1H)，4.00 (m，1H)， 4.47 (brs，1H)，5.40 (七重峰，1H)，6·83 (d，1H)，7.32 (d，2H)， 7.37 (d，2H)，8.35 (d，1H)，8_7 (s，1H) ; 19F NMR (500 MHz)-149.95 (t，IF) ; m/z 466 o 實例131 2-(3-氣-4-哌畊-1-基）苯胺基-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪 B 唑-5-基）嘧啶鹽酸鹽 於85°C將2·[3-氣-4-(4-乙醯基哌啡-1-基）_苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唾-5_基）口密咬（實例120; 4.1 g，9.1 mmol)於異丙醇（41 ml)及33%的鹽酸（4·1 ml)中攪拌加熱25 小時。將反應減壓蒸發然後以水（2〇〇 ml)稀釋，以DCM(200 ml)沖洗，以飽和的碳酸氫鈉水溶液鹼化並以氣仿（2χ4()() 萃取。將溶液乾燥並減壓蒸發得到胺，將其溶於 φ MeOH:DCM(60 m1，1:1)並與 1·〇莫耳的***-HC1(9.1 ml)作 用轉變為鹽酸鹽。將固體以***（4〇 ml)濕磨並過濾，得到 標題化合物（3_2 g，77%)。NMR: 1.42 (d，6H)，2.61 (s，3H)， 3.16 (m，4H)，3.40 (m，4H)，5_58 (七重峰，m)，71〇 (d，1H)， 7·14 (d，1H)，7·48 (dd，1H)，7·81 (s，2H)，8.49 (d，1H)，9·64 • (s，1H) ; m/z 412 〇 實例132 , 2-[3-氣-4-(羥基乙醯基）哌畊^-基】苯胺基_4·(1_異丙基 -2-甲基_1Η-味嗤_5_基唆 98938.doc -109- 200528101 將2-(3-氯-4-哌畊-1-基）苯胺基-4-(1-異丙基_2_甲基_1H_ 味嗤-5-基）嘧啶鹽酸鹽（實例131; 〇·44 g，le0 mm〇1)溶於 DCM:DMF(14 ml，6:1)，並於 〇°C 加入甘醇酸（9〇 mg，i 2 mmol)、HOBt.H2O(0.16 g，1.2 mmol)及 DIPEA(1.4 mi，8 〇 mmol)。於 〇°C 加入 EDAC(0.23 g，1.2 mmol)，然後於環境溫 度下將混合物攪拌43小時。以DCM(40 ml)稀釋溶液，然後 以水（3x50 ml) 1.0莫耳的KOH溶液（50 ml)、食鹽水（5〇 ml) 及水（50 ml)沖洗。將有機萃取液乾燥並濃縮於矽膠上以 MeOH:DCM(2.5:97.5)層析純化殘餘物，得到標題化合物之 淡黃色固體（0.13 g5 28%)。NMR: 1.19 (t，1H)，1.48 (d， 2.58 (s，3H)，3·01 (m，4H)，3.44 (m，2H)，3·83 (m，2H)，4·21 (s，2H)，5.57 (七重峰，1H)，6.90 (d，1H)，6.95 (d，1H)，7·37 (m，3H)，7.74 (s，1H)，8.34 (d，1H) ; m/z 470。 實例133 2-(3•氣-4-哌畊-1-基）苯胺基—‘（I異丙基甲基-；111-咪 唾-5-基）-5 -氟嘴咬鹽酸鹽 以實例131之方法由2-[3-氯-4-(4-乙醯基哌畊-1-基）-苯胺 基]-4-(1-異丙基-2-甲基_1H-咪唑_5_基）_5_氟嘧啶（實例117; 4.1 g，9.1 mmol)來製備標題化合物，分離後得到棕色固體 (1.5 g, 94%) 〇 NMR： 1.40 (d5 6H), 3.09 (m9 4H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (m，4H)，3.29 (m，iH)，5.37 (七重峰，iH)，7·14 (d，1H)， 7·36 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7·78 (d，1H)，8·54 (d，1H)，9·58 (s，1H) ; m/z 430。 實例134 98938.doc -110- 200528101 2_[3_氣”基乙酿基-基）苯胺基】邻-異丙基 -2-甲基-1H-咪唑-5_基）_5-氟嘧咬 以實例132之方法由2-(3-氯如底呼+基）苯胺基_4-(1-異 丙基2甲基1H米坐-5-基）_5_氟鳴咬鹽酸鹽（實例133; 〇4〇 g，0·86 mm〇1)來製備標題化合物，於矽膠上以
Me〇H:DCM(5:95)層析純化，得到一黃色固體（〇25匕 60%)。丽R: 1.47 (d，6H)，2.61 (s，3H)，3 〇1 (m，4H), 3 44 (m，2H), 3.84 (m，2H)，4.22 (s，2H)，5.55 (七重蜂，1H)，6.96 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)，8.26 (d，1H) ; m/z 488。 實例135 2 (3氣4-{4-[(2S)_l_氧代丙醇】旅_ j基丨苯胺 基）-4-(1-異丙基-2-甲基-1 Η-味嗤-5-基）-5-氣鳴咬 以貫例38之方法由2-(3-氯-4-哌畊_1_基）苯胺基-4-(1_異 丙基-2-曱基-1H-咪唑-5-基）-5-氟嘧啶鹽酸鹽（實例133; 〇.4〇 g，0.86 mmol)來製備標題化合物。減壓蒸發反應混合物。 以水（60 ml)稀釋殘餘物，並以DCM(3x50 ml)萃取。將組合 的有機相以水（100 ml)沖洗，然後乾燥並濃縮。於矽膠上以 MeOH:DCM(5:95)層析純化殘餘物，得到標題化合物之黃色 固體（0.35 g，88%)。NMR: 1.39 (d，3H)，1.46 (d，6H)，2.60 (s， 3H)，2.80 (s，1H)，3.01 (m，4H)，3.60 (m，2H)，3.77 (m，1H)， 3.79 (m，1H)，4_52 (q，1H)，5.51 (七重峰，ih)，6.96 (d，1H)， 7.37 (dd，1H)，7.58 (d，1H)，7.59 (s，1H)，7.68 (d，1H)，8.27 (d，1H) ; m/z 502。 98938.doc -Ill - 200528101 實例136 2普氣Μ4·甲氧基乙酿基）旅啡+基】苯胺基·4-(1•異丙 基_2•甲基-1H_咪唑_5_基）_5_氟嘧啶 以實例38之方法由2_(3-氯-4-旅啡小基）苯胺基-4-(1-異 丙基-2-甲基1H-味唾基）_5_敦口密。定鹽酸鹽（實例⑴；〇肩 g，0.86 mmol)來製備標題化合物。減壓蒸發反應混合物。 以水（100 ml)稀釋殘餘物，並以氯仿（3χΐ〇〇 mi)萃取。將組 合的有機相減壓濃縮，以然後EtOAc(l〇〇 ml)稀釋並以水 050 _沖洗，然後乾燥並濃縮。以乙㈣磨殘餘物並於石夕 膠上以Me〇H:DCM(5:95)層析純化，得到標題化合物之黃色 固體（0·27 mg，62%)。NMR: i 4〇 (d，6H)，2 7〇 (s，3η)，2 8ι (m，4H)，3.22 (s，3H)，3.46 (m，4H)，4.03 (s，2H)，5·17 (七重 峰，1H)，7.03 (d，1H)，7·24 (dd，1H)，7.72 (d，1H)，7.95 (s， 1H)，8.69 (s，1H)，9.78 (s，1H) ; m/z 5〇2。 實例137 1-(4-{[5-氟_4-(1_異丙基_2_甲基咪唑基）嘧啶·2_ 基】胺基}苯基）氮哩_3_醇 將（2Ζ)·3-(二甲基胺基）-2-氟-1-(1-異丙基_2•甲基_1H-咪 唑-5-基）丙-2·烯-1-酮（方法 14; 1.54 g，6·46 mM)&N_[4-(3- 經基氮°旦-1 -基）苯基]脈重碳酸鹽（方法39; 2.3 g，9·7 mM)置 於2-甲氧基乙醇（17 1111)中，於氮氣壓下13〇。(：：攪拌加熱24小 時。真空移除溶劑並將殘餘物置於DCM及水間分溶。以水， 稀碳酸氫鈉、水及飽和氯化鈉沖洗有機層，然後以無水硫 酸納乾煉，過濾並蒸發。將粗產物以石夕膠層析法以 -112- 98938.doc 200528101 . MeOH:DCM(5:95)溶離純化。將管柱中溶離出之產物以*** . 濕磨，過濾，以相同的溶劑沖洗並乾燥，得到標題化合物 • 之棕色固體（886 mg，18.3%)〇NMR: L35 (d，6H) 2 5 (s 3H+ • 於 H2〇峰），3-4 (t，2H)，4.0 (t，2H)，4.5 (q，1H)，5 42 (m，1H)， 5.53 (d，1H)，6.37 (d, 2H)，7.28 (m，3H)，8·4 (d，1H) 9 〇7 (s 1H) ; m/z 383。 實例138 1·(4-{[5-氟_4-(l -異丙基-2-甲基-1H-咪唾_5_基）峨咬_2_ ® 基]胺基}苯基）氮咀_3_基甲基磺酸鹽 於冰冷的1-(4- {[5·氟-4-(1 -異丙基-2 -甲基-1 米唾-5-基） °密°定-2_基]胺基}苯基）氮σ旦—3-醇（實例137; 〇·728 g，1.905 mM)及三乙胺（153 μΐ，2.09 mM)之無水DCM(22 ml)溶液 中，加入甲磺醯氯（162 μΐ，2.09 mM)。於〇°C將反應混合物 攪拌30分鐘，及於環境溫度攪拌20小時。以更多的DCM稀 釋反應混合物並依次以水（兩次）及飽和氣化鈉萃取，以無水 ^ 硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物之棕色泡沫 (717mg，82%)。NMR: 1.37 (d，6H)，2.48 (s5 3H+DMSO)，3.25 (s，3H)，3·82 (m，2H)，4·2 (m，2H)，5·4 (m，2H)，6.45 (d，2H)， 7.35 (m，3H)，8.42 (d，1H)，9.13 (s，1H) ; m/z 461。 實例139 N_[4-(3整氮基氮吸_1_基）苯基卜5_氟異丙基-2-曱 . 基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺 於1-(4-{[5 -氟-4-(1-異丙基·2_甲基- lH-味嗤-5-基）鳴°定 -2-基]胺基}苯基）氮。旦-3-基曱基磺酸鹽（實例138; 876 mg， 98938.doc -113- 200528101 1.90 mM)之無水DMF(7.3 ml)溶液中，加入疊氮鈉（619 mg， 9.5 mM)。於氮氣壓80°C，將反應攪拌加熱丨^小時。以EtOAc 稀釋反應混合物並以水（兩次）及飽和氯化鈉萃取，然後以無 水硫酸納乾燥，過濾並蒸發。將粗產物以矽膠層析法以 MeOH:DCM(2:98)溶離純化得到標題化合物之棕色泡沫 (389 mg，50〇/〇)。NMR·· 1.4 (d，6H)，2.53 (s，3H+DMS0)，3.65 (m，2H)，4.10 (m，2H)，4.44 (m，1H)，5·4 (m，1H)，6.44 (d， 2H)，7.33 (m，3H)，8.35 (d，1H) ; m/z 408。 實例140 N-[4-(3-胺基氮哩_1-基）苯基卜5_氟-4_(1-異丙基曱基 -1H-咪唑-5·基）嘧啶-2-胺 於N-[4-(3-疊氮基氮。旦-1-基）苯基]-5_氟_4_(丨_異丙基_2_ 甲基-1Η-口米嗤-5-基密啶-2-胺（實例139; 382 mg，938 mM) 之THF(10 ml)>谷液中加入三苯基膦（260 mg，0.984 mM)。於 鼠氣及至下將反應稅掉24小時。然後加入水（2.〇 ml)並將 混合物於65 °C下攪拌加熱3小時。加入鹽酸（1 M，1.5 ml)並 真空移除THF。然後加入更多的水並以EtOAc萃取溶液。將 氫氧化鈉（1 M，1.5 ml)加到水層中並以EtOAc萃取溶液。將 有機層混合，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到標題 化合物之黃色泡沫（324 mg，91%)。NMR (DMSO-d6+d4-乙酸） 1·38 (d，6H)，2.5 (s，3H)，3.73 (m，2H)，4.05 (m，3H)，5.43 (m， 1H)，6.45 (d，2H)，7·33 (s，1H)，7.4 (d，2H)，8.4 (d，1H) ; m/z 382。 實例141 98938.doc -114- 200528101 Ν_[1-(4·{[5-氟-4_(1_異丙基-2-甲基-1H_咪唑_5_基）嘧啶 -2-基】胺基}苯基）氮咀-3-基】-2-羥基乙醯胺 於N-[4-(3-胺基氮吸-1-基）苯基]-5-氟-4-(1·異丙基-2-甲 基-1Η-咪唑-5-基）嘧唆-2-胺（實例 Η0; 107 mg，0.28 mM)、 甘醇酸（26 mg，0.337 mM)及 HOBt 水合物（46 mg，0.337 mM) 之無水DCM(4.0 ml)混合物中，加入二異丙胺（56 μΐ，0.337 mM)及EDAC(65 mg，0.3 3 7 mM)。於氮氣及室溫下將反應攪 拌72小時。真空移除DCM並將殘餘物溶於EtOAc及水中。 進行相分溶及分離。依序以水、稀飽和氫氧化鋼（兩次）、水 及飽和氣化鈉沖洗有機層，然後以無水硫酸鈉乾燥，過濾 並蒸發。將殘餘物溶於MeOH(2.0ml)中並加入1.0莫耳的氫 氧化鈉（0.25 ml)。將溶液於室溫下攪拌1小時。以EtOAc及 水稀釋反應混合物，並進行相分溶及分離。以水及飽和氯 化鈉沖洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。以乙 醚濕磨粗產物，過濾，以***沖洗並乾燥得到標題化合物 之黃色固體（79 mg，64%)。NMR: 1.38 (s，6H)，2.5 (s， 3H+DMS0)，3.64 (t，2H)，3.8 (d，2H)，4.03 (t，2H)，4_63 (m， 1H)，5·37 (t，1H)，5·45 (m，1H)，6·4 (d，2H)，7.33 (m，3H)， 8_28 (d，1H)，8.4 (d，1H)，9.08 (s，1H) ; m/z 440。 實例142 N-[l-(4-{[5-氟-4-(1-異丙基_2-曱基_1H_咪唑-5-基）嘧啶 -2-基】胺基}苯基）氮哩基】乙醯胺 於攪拌中的N-[4-(3-胺基氮沮-1-基）苯基;ι-t氟異丙 基-2-曱基-1H-口米唑-5-基密啶-2-胺（實例140; 117 mg，0_29 98938.doc -115- 200528101 mM)及三乙胺（44 μΐ，0.317 mM)之DCM(4.0 ml)溶液中，加 入乙酸酐（30 μΐ，0.317 mM)。於氮氣及室溫下將反應授掉 2·5小時。加入幾滴的MeOH並授拌溶液1 〇分鐘。後以更多 的DCM稀釋反應混合物並依序以水（兩次）及飽和氯化納萃 取。然後以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。以乙_ 濕磨粗產物，過濾以***沖洗並乾燥後，得到標題化合物 之黃色固體（99 mg，81%)。NMR: 1.4 (d，6H)，1.8 (s，3H)，2 5 (s，3H+DMSO)，3.5 (t，2H)，4.05 (t，2H)，4·53 (m，1H)，5_43 (m，1H)，6·4 (d，2H)，7·33 (m，3H)，8.42 (m，2H)，9·〇8 (s 1H) ; m/z 424 o 實例143 N_[l_(4-{[5_氟-4-(1-異丙基_2-甲基_1H_味唾-5_基）喷咬 _2_基】胺基}苯基）氮哩_3_基】甲基磺醯胺 於攪拌中的N-[4-(3-胺基氮。旦-丨-基）苯基]_5_氟異丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）嘧啶胺（實例140; 110 mg，0.29 mM)及三乙胺（44 μΐ，0.317 mM)之 DCM(4.0 ml)溶液中，加 入甲基磺醯氯（25 μΐ，0.317 mM)。於氮氣及室溫下將反應攪 拌24小時。基反應過濾，並將濾出的固體以DCM沖洗。留 下的為純產物之固體。取出濾液並加入更多的DCM。依序 、K (兩次）及飽和氯化鈉沖洗溶液，然後以無水硫酸納乾 燥，過濾並蒸發。將該產物與第丨批得到的產物混合以*** ’”、、磨，過濾、以***沖洗並乾燥後，得到標題化合物之黃 色固體。NMR: 1_4 (d，6H)，2.6 (s，3H)，2.9 (s，3H)，3.55 (t, 2H)，4.13 (t，2H)，4.25 (m，1Η)，5·37 (m，1H)，6 4 (d，2H)， 98938.doc -116- 200528101 7.33 (d, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 9.22 (s, 1H) ; m/z 460 o 實例144 (3-氣-4-嗎啉-4-基-苯基）-【4-(3_異丙基_2- f基-3H_咪唑 -4-基）-嘧啶-2-基卜胺 使用實例112所描述之製程，利用n-(3-氯-4-嗎啉_4-基_ 苯基）-胍碳酸鹽（方法 17; 500 mg，1.97 mmol)及（2E)-3-(二 甲基胺基）-1-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）丙-2-烯酮 (W0 03/076436 之方法 24; 363 mg，1.64 mmol)製備標題化 合物。產率：412 mg，61%之白色固體。NMR: 1·42 (d，6H)， 2·47 (s，3H)，2·90 (t，4H)，3.72 (t，4H)，5.60 (m，1H)，7·02 (d， 1H)，7.10 (d，1H)，7·40 (s，1H)，7.54 (dd，1H), 7.78 (d，1H)， 8.37 (d，1H)，9.43 (s，1H) ; m/z 413。 實例145 (3-氣-4-嗎淋-4-基-苯基）-[5-氟_4·(3_異丙基甲基_3jj_ 咪吐-4-基）-嘲咬_2_基卜胺 使用實例112所描述之製程，利用N-(3-氯-4-嗎啉-4-基_ 苯基）-脈碳酸鹽（方法 17; 500 mg，1.97 mmol)及（2Z)-3-(二 甲基胺基）-2 -氣-1-(1-異丙基-2-甲基_1H -口米^坐-5-基）丙-2 -烯 -1-酮（方法 14; 392 mg，1.64 mmol)。產率：203 mg，30%之白 色固體。NMR: 1.41 (d，6H)，2.49 (s，3H)，2.90 (t，4H)，3.72 (t，4H)，5.35 (m，1H)，7.10 (d，1H)，7.34 (d，1H)，7.50 (dd， 1H)，7·73 (d，1H)，8.52 (d，1H)，9.51 (s，1H) ; m/z 431。 實例146 98938.doc -117- 200528101 N-{4-[(2RS，6SR)-2,6-二甲基嗎琳-4-基】苯基卜5-氟-4-(1-異丙基-2 -甲基-1H·味唾-5_基）喊咬_2_胺 將（2E)-3-(二甲基胺基）-1-(1-乙基·2_甲基-1H-咪唑-5-基）-2_ 氟丙-2_ 炸(方法 15; 327 mg，1.3 7 mmol)及 N-[4-(順-2,6-二甲基嗎啉）苯基]胍重碳酸鹽（方法20; 510 mg，1.65 mmol)溶於2-甲氧基乙醇（8 ml)，以11 〇°c加熱17小 時。減壓蒸發反應混合物並於矽膠上以MeOH:DCM: EtOAc (4:48··48)至（10:45··45)層析純化殘餘物，以異己烷濕磨後得 到一固體。（274 mg，47.2%)。NMR(CDC13) 1.26 (d，6Η)，1·44 (d，6Η)，1·68 (s，2Η)，2.39 (t，2Η)，2·58 (s，3Η)，3·39 (d，2Η)， 3.82 (m，2H)，5·57 (七重峰，1H)，6.82 (s，1H)，6.89 (d，2H)， 7·37 (d，2H)，7.57 (d，1H)，8·22 (d，1H) ; m/z 425。 實例147 (11)-1_{4-[4-(3_異丙基_2-甲基_311_味峻-4-基）-响唆_2-基 胺基】苯基-吡咯啶-2-羧酸環丙醯胺 將（R)-1 -(4-(脈基-苯基比n各。定-2-紱酸環丙醯胺（方法63; 0.29 g，1.0 mmol)及（(2E)-3-(二甲基胺基）_1-(1_異丙基-2-甲 基-1H-咪唑-5-基）丙-2-烯-1-酮（WO 03/076436之方法24; 0.15g，0.68 mmol)加到2-曱氧基乙醇（4 ml)中，以200°C的微 波加熱2小時。真空移除溶劑並小心的以DCM、1% MeOH/DCM、2% MeOH/DCM及最後 3% MeOH/DCM溶離層 析該膠狀物，得到一黃色固體（110 rng，36%)。NMR(299.954 MHz，CDC13) 8·28 (d，1H)，7.39 (d，1H)，7.34 (s，1H)， 6.85-6.82 (m，2H)，6.60-6.57 (m，3H)，5.61 (七重峰，1H)， 98938.doc -118- 200528101 3·96_3·92 (m，1Η)，3·62 (t，lh)，3·19 (q，1Η)，2·76-2·67(ιη， 1H)，2,56 (s，3H)，2.30-2.22 (m，2H)，2·07_1·84 (m，2H)， 1.47 (d，6H)，0·78-0·70 (m，2H)，0.45-0-38 (m，2H) ; m/z 446 〇 實例148 Ν-(3·氟-4-嗎啉-4-基苯基）-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑 -5-基）嘧啶_2_胺 將（2E)-3-(二甲基胺基）-1-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）丙-2-烯-1_酮（w〇 03/076436之方法24)及N_(3-氟-4-嗎啉 苯基）脈重碳酸鹽（方法23; 540 mg，1.8 mmol)溶於2 -甲氧基 乙醇（10 ml)，以l〇〇t：加熱49小時。減壓蒸發反應混合物並 於矽膠上以MeOH:DCM(2:98至6:94)層析純化殘餘物，以乙 醚濕磨，得到標題化合物之固體（296 mg，50%hNMR(；CDCl〇 1·51 (d，6H)，2_59 (s，3H)，3.06 (t，4H)，3·89 (t，4H)，5·68 (七 重峰，1H)，6.91 (m，2H)，7.08 (m，2H)，7·38 (s，1H)，7.57 (dd， 1H), 8.32 (d5 1H) ; m/z 397 〇 實例149 5·氟-N_(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基）-4-(1-異丙基_2-甲基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺 將（2E)-3-(二甲基胺基）-2 -氟-1-(1_異丙基_2·甲基-1H_味 唑-5-基）丙-2-烯 _1_酮（方法 14; 360 mg，1_5 mm〇i)及 N-(3-氟 -4-嗎琳苯基）胍重碳酸鹽（方法23;54〇mg，i.8mm〇1),溶於 2-曱氧基乙醇（10 ml)，以l〇〇°C加熱45小時。減壓蒸發反應 混合物並於矽膠上以MeOH:DCM (3:97)層析純化殘餘物， 98938.doc -119- 200528101 以***濕磨後得到標題化合物之固體（298 mg，48%)。 NMR(CDC13) 1.50 (d5 6H)，2.60 (s，3H)，3·05 (t，4H)，3.88 (t， 4H)，5·58 (七重峰，1H)，6.90 (m，2H)，6.95 (d，1H)，7.08 (dd， 1H)，7.49 (dd，1H)，7.59 (d，1H)，8·26 (d，1H) ; m/z 415。 實例150 (R)_l-{4-[5-氟_4_(3_異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基）嘧啶 -2-基胺基】苯基卜吡咯啶-2_羧酸環丙醯胺 將（R)-1-(4-胍基-苯基 >吡咯啶-2-羧酸環丙醯胺（方法 63)( 0·36 g，1·25 mmol)及（2Z)-3-(二甲基胺基）-2-氟-1-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）丙-2-烯-1-酮（方法14; (M5g， 0.63 111111〇1)加到2-甲氧基乙醇（4 1111)中，以200。(：的微波加熱 2小時。真空移除溶劑並小心的以DCM、1% MeOH/DCM、 2% MeOH/DCM及最後3% MeOH/DCM溶離層析該膠狀物， 得到一黃色固體（180 mg，62%)。NMR(400.132 MHz，CDC13) 8.21 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.34 (d，2H)，6.80 (s，1H)，6.59 (m，3H)，5.55 (七重峰，1H)，3.62 (t，1H)，3.21-3.25 (m，1H)， 2.74-2.68 (m, 1H)，2.58 (s，3H)，2.28-2.22 (m, 2H), 2.05-1.98 (m，1H)，1.96-1.86 (m, 1H)，1.45 (d，6H)， 0.79-0.72 (m，2H)，0.44-0.37 (m，2H) ; m/z 464。 實例151 N-[(3R)_l_(4-{[5-氟-4·(1_異丙基-2_ 曱基-1H_咪唑-5_基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）-吡咯啶_3_基]乙醯胺 將4-((3R)-乙醯胺基吡咯啶-1-基）苯基胍碳酸鹽（方法45; 1.25 g，4.28 mmol)及（2Z)-3_(二甲基胺基）-2-氟-1-(1-異丙 98938.doc -120· 200528101 基-2-曱基-1H-咪唑-5·基）丙-2-烯-1-酮（方法14; 0·79 g，3·3 mmol)溶於2-甲氧基乙醇（20 ml)，於氮氣下以115°C加熱18 小時。減壓蒸發後，於矽膠上以^^〇11/〇〇]\1(100至2.5:97.5) 層析純化殘餘物，以***濕磨，得到標題化合物之黃褐色 固體（612 mg，43%)。NMR: 1.38 (d，6H)，1·80 (s，3H)， 1·80-1·92(ηι，1Η)，2.12-2.26 (m，1Η)，2.49 (s，3Η)，2·97-3·03 (m，1H)，3.14-3.25 (m，1H)，3·29-3_49 (m，2H)，4.3-4.41 (m， 1H)，5.20-5.32 (m，1H)，6.50 (d5 2H)，7.30 (s，1H)，7.32 (d， 2H)，8.09 (d，1H)，8·39 (s，1H)，9.05 (s，1H) ; m/z 438。 實例152 N-[(3S)_l-(4-{[5_ 象-4-(1-異丙基-2-曱基-1H-啼唾-5-基） 嘧啶-2-基】胺基}苯基）-吡咯啶-3_基】乙醯胺 以上述實例151之相同的製程，但使用4-((3S)·乙醯胺基 °比嘻啶-1 -基）苯基胍碳酸鹽（方法5丨）來製備標題化合物。 NMR: 1.37 (d，6H)，1.81 (s，3H)，1·78-1·92 (m，1H)， 2.11-2.22(m，1H)，2·44 (s，3H)，2.94-3.06 (m，1H)，3.14-3.49 (m，3H)，4.29-4.41 (m，1H)，5.40-5.43 (m，1H)，6.49 (d，2H)， 7.30 (s，1H)，7.32 (d，2H)，8.09 (d，1H)，8·40 (d，1H)，9.03 (s， 1H) ; m/z 438 〇 實例153 N-{4-[(3S)_3-胺基吼咯啶-1_基】苯基}_5_氟_4气l異丙基 曱基-1H-味嗤-5·基）喊淀-2_胺 將 N-[(3S)-l-(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-1Η-咪唾 _5_基） σΠ2-基]胺基}苯基户比嘻。定_3_基]乙酸胺（實例i 52; 〇 49 g 98938.doc -121 - 200528101 1.12 mmol)溶於異丙醇（2〇加）、水（5 ml)及鹽酸（2 ml)中， 於氮氣下加熱回流18小時。減壓蒸發後將混合物溶於水（15 ml)中並以飽和氫氧化銨水溶液調整至pH 9。以DCM(5xl5 ml)萃取溶液，乾燥並減壓蒸發後得到標題化合物之固體 (0.42 g，95%)。NMR: 1.38(d, 6H)5 1.61-1.73 (m5 1H)? 2.00-2.13 (m5 1H)，2.44 (s，3H), 2.80-2.88 (m，1H)， 3.12-3.20 (m，1H)，3·20_3·42 (m，2H)，3.49-3.60 (m，1H)， 5.40-5.51 (m，1H)，6·46 (d，2H)，7.30 (d，2H)，7.33 (s，1H)， 8.40 (s，1H)，9.00 (s，1H) ; m/z 396。 實例154 (2S)_N-[(3S)-1_(4_{[5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑 -5-基）嘧啶-2-基】胺基}苯基）-吡咯啶-3-基]-2-羥基丙醯胺 將N-{4-[(3S)-3_胺基吡咯啶-1-基]苯基}-5-氟-4-(1-異丙 基-2-曱基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺（實例153; 220 mg，0.55 6 mmol)、L-乳酸（61 mg，0.667 mmol)、HOBt單水合物（103 mg， 0.667 mmol)及亨尼氏鹼Hunig’s base(0.12 ml, 0.667 mmol) 溶於DCM(5 ml)中，並於氮氣及室溫下與EDAC(128 mg， 0.667 mmol)反應18小時。以DCM(20 ml)稀釋混合物，以水 (20 ml)、IN氫氧化鉀水溶液（20 ml)及飽和的氯化納（15 ml) 沖洗。將混合物乾燥並減壓蒸發後以HPLC於Phen〇menex 管柱上（0-50%乙腈/水，〇·2% TFA)純化。將分溶液以水（20 ml)稀釋，以固體碳酸鉀鹼化並以EtOAc /DCM(20 ml，2:1) 萃取兩次。以飽和的氣化納水溶液（15 mi)沖洗〉谷液’乾燥 並減壓蒸發後得到標題化合物之黃色固體（79 mg，30%)。 98938.doc -122- 200528101 NMR: 1.20 (d? 3H)? 1.37 (d5 6H)3 1.90-2.04(m5 1H)? 2.11-2.27 (m，1H)，2.47 (s，3H)，3.00-3.09 (m，1H)， 3.20-3.47 (m，3H)，3.91-4.00 (m，1H)，4.32-4.47 (m，1H)， 5.38 (s，1H)，5.40-5.49 (m，1H)，6.49 (d，2H)，7.30 (s，1H)， 7.32 (d，2H)，7.76 (d，1H)，8.40 (d，1H)，9.06 (s，1H) ; m/z 468。 實例155 N_[(3S)-1_(4_{[5-氟-4-(1-異丙基 _2-甲基 咪唑 _5-基） 嘲咬-2-基I胺基}苯基）-u比洛咬_3_基卜2-經基乙醯胺 使用類似實例154之製程，以N-{4-[(3S)_3·胺基吡咯咬小 基]苯基}-5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）嘴唆-2- 胺（實例 153; 220 mg，0.556 mmol)及甘醇酸（51 mg，0.667 mmol)為起始物質製備標題化合物（38111§，15%)。1^]^111: 1.39 (d，6H)，1.91-2.04 (m，1H)，2.13-2.25 (m，1H)，2·44 (s， 3Η)，3.04-3.12 (m，1Η)，3.18-3.47 (m，3Η)，3·80 (d，2Η)， 4.38-4.47 (m，1H)，5.32 (t，1H)，5.40-5.52 (m，1H)，6.50 (d， 2H)，7·30 (s，1H)，7.35 (d，2H)，7·82 (d，1H)，8.40 (d，1H)， 9.04 (s，1H) ; m/z 454。 實例156 N_{4-[(3R)_3-胺基吨咯啶-1-基】苯基}_5_氟-4_(1_異丙基 -2-甲基-1 Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺 使用與實例153相同的方式以N-[(3R)-l-(4-{[5-氟-4-(1_ 異丙基-2-曱基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-基]胺基}苯基）比咯 啶-3-基]乙醯胺（實例151)為起始物來製備標題化合物（0.45 98938.doc -123- 200528101 g，99%)〇NMR·· 1·36 (d，6H)，1·6 卜 1·76 (m5 1H)，2.00-2.16 (m， 1H)，2.47 (s，3H)，2.79-2.89 (m，1H)，3·14-3·41 (m，3H)， 3·28 (brs，2H)，3.50-3.60 (m，1H)，5.40-5.52 (m，1H)，6.44 (d， 2H)，7.31 (d，2H)，7.35 (s，1H)，8.39 (d，1H)，9.00 (s，1H); m/z 396 o 實例157 (28)屮-[(311)_1_(4_{[5_氟_4-(1_ 異丙基 _2-甲基-1H-咪唑 -5-基）嘧啶-2-基】胺基}苯基）_吡咯啶-3-基】-2-羥基丙醯胺 使用類似實例154之製程，以N-{4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]苯基}-5-氟_4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺（實例 156; 220 mg，0.556 mmol)及 L 乳酸（61 mg，0.667 mmol)為起始物，製備標題化合物（15 mg，6%)。NMR: 1.20 (d，3H)，1.36 (d，6H)，1.89-2.01 (m，1H)，2.14-2.22 (m，1H)， 2.43 (s， 3H)， 3.02-3.10 (m， 1H)， 3.14-3.48 (m, 3H)? 3.92-4.03 (m，1H)，4.34-4.46 (m5 1H)，5.35 (d，2H)， 5.41-5.53 (m，1H)，6.49(d，2H)，7.30(s，1H)，7.32(d，2H)， 8.40(d，1H)，9.05(s，1H) ; m/z 468。 實例158 N_[(3R)_l_(4-{[5-氟-4_(1-異丙基-2-曱基-1H-咪唑-5-基） ，唆-2-基】胺基}苯基）吡咯啶基】_2_羥基乙醯胺 使用類似實例155之製程，以N-{4-[(3R)-3-胺基吡咯啶_1_ 基]苯基卜5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基）嘧啶-2-月文（貫例 156; 220 mg，0.556 mmol)及甘醇酸（51 mg，0.667 mmo1)為起始物，製備標題化合物（38 mg，15%)。NMR: 1.39 98938.doc -124- 200528101 (d，6H)，1.92-2.04 (m，1H)，2.14-2.26 (m，1Η)，2·44 (s，3H)， 3.04-3.13 (m5 1H)，3-18-3.49 (m，3H)，3.80 (d，2H)， 4.46-4.51 (m，1H)，5^43 (t，1H)，5.42-5.51 (m，1H)，6.49 (d， 2H)，7.31 (d，1H)，7.35 (d，2H)，7.82 (d，1H)，8.41 (d，1H)， 9.06 (s，1H) ; m/z 454。 實例159 (S)-l-{4_[5-氟-4-(3-異丙基_2-甲基·3Η-咪唑_4-基）_嘧啶 •2-基胺基】苯基卜吡咯啶-2-羧酸二甲醯胺 將（S)-1-(4-胍基-苯基）-吡咯啶-2-羧酸二甲醯胺（方法54; 0.5 g，1·82 mmol)及（2Z)-3-(二甲基胺基）-2-氟-1-(卜異丙基 -2-甲基-1H-咪唑-5·基）丙-2-烯-1·酮（方法14; 0.2g，0.83 mmol)置於丁醇中（7 ml)加熱回流至隔夜。將反應轉置於微 波管中以200°C加熱2小時。LCMS顯示有15%起始物質及主 要產物。以HPLC純化產物，將需要的分溶液混合並以 K2C03(〇.5 g)鹼化，以DCM(2x50 ml)萃取，乾燥並真空移除 溶劑得到一黃色固體（101 mg，31%)。NMR(400.132 MHz， CDC13) 8·18 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.24 (d，2H)，6.69 (s，1H)， 6.42 (d，2H)，5.59 (七重峰，1H)，4.51(dd，1H)，3.64 (dt，1H)， 3·41 (q，1H)，3.16 (s，3H)，2.98 (s，3H)，2.56 (s，3H)， 2·38-2·28 (m，1H)，2.25-2.14 (m，1H)，2·08_1·98 (m，2H)， L39 (t, 6H) ； m/z 452 〇 實例160 (R)-144_[5-氟-4-(3-異丙基-2-甲基-3H_咪唑-4-基）-嘧啶 基胺基】苯基卜吡咯啶-2-羧酸甲醯胺 98938.doc -125- 200528101 將（R)-1 -(4-(胍基-苯基）_吡咯啶_2_羧酸二甲醯胺（方法59; 0.22 g，0.82 mmol)及（2Z)-3-(二甲基胺基）-2-氟小（1-異丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5·基）丙_2-烯_1-酮（方法14; 0.15g，0.63 mmol)加到2-甲氧基乙醇中ml)，並以2〇〇cc；^波加熱2小 時。真空移除溶劑並層析。以HPLC純化產物，將需要的分 溶液混合並以K2C〇3(0.5 g)鹼化，以DCM(2x5〇 ml)萃取，乾 燥並真空移除溶劑得到一黃色固體（11〇 mg，40%)。 NMR(400.132 MHz，CDC13) 8.21 (d，1H)，7.56 (d，1H)，7.34 (d，2H)，6.79 (s，1H)，6.60 (d5 2H)，6.56 (s，1H)，5.56 (七重 峰，1H)，3.99 (t，1H)，3.64 (t5 1H)，3.20 (q，1H)，2.80 (d，3H)， 2.58 (s，3H)，2.29-2.24 (m，2H)，2.06-1.89 (m，2H)，1.45 (d， 6H) ; m/z 438 o 實例161 (R)-l-{4-[4-(3-異丙基-2-甲基·3Η-味嗤-4-基）喊咬-2·基 胺基】苯基}-吡咯啶-2-羧酸甲醯胺
將（R)-l-(4-胍基-苯基）-吡咯啶羧酸二甲醯胺（方法59; 0.27 g，1.0 mm〇l)及（2E)-3_(二甲基胺基異丙基-2-甲 基-1H-咪唾-5-基）丙-2-稀-1-酮（w〇 03/076436之方法24; 0· 1 5 g，0.68 mmol)加到2_甲氧基乙醇中（4 ml)，並以200〇C 微波加熱2小時。真空移除溶劑並並小心的以dcm、1 %
MeOH/DCM、2% MeOH/DCM及最後 3% MeOH/DCM溶離層 析該膠狀物’得到一黃色固體（101 mg，35%)。NMR(400.132 MHz，CDC13) 8.28 (d，1H)，7.39 (d，2H)，7.34 (s，1H)，6.89 (s， 1H)，6.83 (d，1H)，6.61-6.57 (m，3H)，5.62 (七重峰，1H)， 98938.doc -126- 200528101 3·99 (t，1Η)，3·65 (t，1H)，3.24-3.17 (m5 1H)，2,80 (d，3H)， 2.55 (s，3H)，2.29-2.24 (m，2H)，2.06-1.89 (m，2H)，1.46 (d， 6H); m/z 420。 實例162 N_[(3R)-1-(4_{[4_(1-異丙基 _2-甲基-1H_咪唑 _5_基）嘧啶 _2_基】胺基}苯基）η比略咬_3_基】乙醯胺 將4-((3R)-乙醯胺基吡咯啶^·基）苯基胍三氟乙酸鹽（方 法 70; 1.79 g，4.55 mmol)及（2E)-3-(二甲基胺基）小（1-異丙 基-2-甲基-1H-咪唑-5_基）丙-2-烯-1-酮（w〇 〇3/〇76436之方 法24; 1.01 g，4·55 mmol)加到2_甲氧基乙醇（2〇邮及 DIPEA(1.74 ml，1〇 mm〇i)中，於氮氣下以 115。〇加熱 2〇小 時。減壓蒸發後，於矽膠上以Me〇H/DCM(1〇〇至5:95)層析， 以***濕磨，得到標題化合物之黃色固體（165 mg，9%)。 NMR· 1.39 (m，1H)，1.75-1.90 (m，1H)，1·80 (s，3H)， 2.11-2.22 (m, 1H), 2.44 (s? 3H), 2.98-3.02 (m5 1H), 3.16-3.48 (m? 3H)5 4.28-4.37 (m5 1H)? 5.64-5.75 (m, 1H)? 6.50 (d，2H)，6.89 (d，1H)，7.35 (s，1H)，7.37 (d，1H)，8.09 (d， H)? 8.98 (s5 H) ; m/z 420 〇 ’ 實例163 N [(311)-1-(2_氟_4气[4-(1_異丙基；2_甲基_111_味唾_5_基） 嘧啶-2-基]胺基-2-氟丨苯基）吡咯啶_3-基】乙醯胺 以類似實例162之路徑，以2_氟-4-((311)_乙醯胺基。比咯啶 小基）笨基脈碳酸鹽（方法69; 116 g，5 23 mm〇1)及 (2E)-3-(二曱基胺基）_κ(1_異丙基_2_曱基-iH_咪唑巧_基）丙 98938.doc -127- 200528101 -2-烯-1-酮（WO 03/076436 之方法 24; 2.43 g，7·84 mmol)為 起始物來製備標題化合物（0.24 g，10%)。NMR: 2.41 (d，6H)， • L70-1.86 (m，1H)，1.80 (m，1H)，2.07-2.18 (m，1H)，2·46 (s， ， 3H)，3·04-3.12 (m，1H)，3·19_3·28 (m，1H)，3.32-3.49 (m， 2H)，4·22_4.39 (m，1H)，5.62-5.72 (m，1H)，6.68 (t，1H)，6.98 (d，2H)，7.21 (d，1H)，7·39 (s，1H)，7.50 (d，1H)，8.07 (d，1H)， 8.32 (d，1H)，9.24 (s，1H) ; m/z 438。 製備起始物質 • 方法1 N-{4-[4-(甲基磺醯基）哌啩基】苯基}胍 將1-甲基磺醯基_4-(4-硝基苯基）哌畊[J. Med. Chem. 20 (8)987-996 (1997)](24 g)溶於 EtOH(250 ml)中，以 10% Pd/ 碳（2·4 g)於環境溫度及壓力下氫化。將反應過濾及將催化 劑和不溶的固體以Me〇H:2N鹽酸（100:1〇〇 ml)沖洗。減壓蒸 發得到苯胺之橙色固體（19.8 g，81%) ; m/z 256。 • 將笨胺（4·7 g，16·1 mmol)及氰胺（800 mg，19·0 mmol)之 £丈〇11(25 1111)及1，4-二噚烷（25 1111)之混合物，於90-95。(3總共 加熱19小時。5·5小時後另外再加入氰胺（450 mg)及EtOH 0〇 ml)。減壓蒸發反應混合物。將水（1〇〇爪丨）加到殘餘物 中’再以40%氫氧化鈉鹼化（ρΗ>ι丨）。將固體濾出以微冷的 • 水冲洗’於過濾器上乾燥然後轉置於燒杯中。以丙酮（50 ml) • 濕磨’過渡並烘乾得到標題化合物（3·2 g，58%)。NMR: 2·89 • (S，3H)，3.08 (m，4Η)，3·21 (m，4Η)，3.30 (b s，4Η)，6.73 (d， 2H)，6·73 (d，2H)，6.73 (d，2H) ; m/z 298。 98938.doc -128- 200528101 方法2 N-[4-(4-乙醯基哌啡-1-基）】苯基}胍重碳酸鹽 ， 將1-乙醯基-4-(4-硝基苯基）哌畊[Je Med. Chem. 20 ， （8)987-996 (1997)](20·8 g)溶於EtOH(200 ml)中，以 10% Pd/ 碳（2.1 g)於環境溫度及壓力下氫化。將催化劑濾出EtOH (500 ml)沖洗。減壓蒸發得到苯胺之紫色固體22 g，（仍為濕 的）。 將苯胺（5.0 g，22.8 mmol)置於無水的1，4-二噚烷（55 ml) # 及EtOH(20 ml)中攪拌。加入溶於二哼烷（6.0 ml，25 mmol) 之4N HC1，3至4分鐘後加入另外再加入氰胺（1.6 g，38·1 mmol)及EtOH (4 ml)。於95°C下將反應加熱17.5小時，然後 再加入氰胺（300 ml)及4N HC1/二吟烷（2 ml)。將反應持續加 熱6小時。減壓蒸發後以***（2x 70 ml)濕磨並烘乾。將該 固體溶於水（40 ml)中，緩慢並攪拌加入飽和碳酸氫鈉溶液 (75 ml)(2x 40 ml)。21小時後，過濾收集固體，以丙酮沖洗 並真空乾燥。（5.7 g，77%)。NMR: 2·01 (s，3H)，2.98 (t，2H)， 鲁 3.05 (t，2H)，2.9-3.8 (v b s，可交換），3·54 (m，4H)，6·81 (d， 2H)，6.88 (d，2H) ; m/z 262。 方法3 (2E)-2-氣-3-(二曱基胺基）-1-(1-異丙基-2-甲基_1H-咪唑 -5 -基）丙· 2 -稀-1 -嗣 於室溫下將苯甲基三甲基二氯碘化銨 ’ (benzyltrimethylammonium dichloroiodate)(2.6 g? 7.5 mmol) 分次加到攪拌中的（2E)-3-(二甲基胺基）-1-(1-異丙基-2-甲 98938.doc -129- 200528101 基-1H-味唾-5-基）丙-2-烯-1_酮（w〇 03/076436之方法24; 1·1 g，5 mmol)之 MeOH/DCM(15/30 ml)溶液中。1小時後加 入水（10 ml)及DCM(20 ml)，30分鐘後接著加入飽和碳酸氫 納溶液（20 ml)。將有機層分離出以DCM(25 ml)再萃取。將 組合的有機層以5%(w/v)留待硫酸鈉（3〇至35 ml)及鹽水（25 ml)冲洗，乾燥（NkSCU)並蒸發後得到標題化合物之油狀物 (粗產率1 · 6 8 g仍為濕的）。M/z 2 5 6。 方法4 N-[4_(嗎琳）苯基I胍重礙酸鹽 將 4-嗎啉苯胺（1.78 g，10 mmol)及氰胺（420 mg 10 mmol) 置於1，4-二噚烷（17·5 ml)中攪拌。將7N HC1之1，4-二4烧 (2 ·5 ml)緩慢加入’然後於95 °C加熱11小時。減壓蒸發反應 混合物並以***濕磨然後烘乾至隔夜。以水（2〇 mi)處理該 固體並擾拌加入飽和碳酸氫鈉溶液（15 mi)。過濾收集固 體，以丙酮（15 ml)沖洗並烘乾得到標題化合物2.3 g，8〇%。 NMR 2·95 (4H，m)，3.39 (可交換，v brs)，3·68 (4H，m)，6.68 (2H，d)，6·71 (2H，d)，； m/z 221。 方法5 2-胺基_5-氣-4_(1-異丙基-2_甲基-ijj-咪嗤_5_基）喷咬 將2-胺基-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑_5-基）嘧啶（w〇 03/076436 之方法 39; 0.5 g，0·3 mm〇l)&N-氣琥珀醯亞胺 (0.4 g，3 mmol)之乙酸（5 ml)溶液於65艺氮氣下檀掉2小 時。然後將反應混合物冷卻至室溫並真空移除溶劑。將粗 產物置於EtOAc及水中處理，然後將部份固體碳酸鉀加到擾 98938.doc -130- 200528101 拌的雙相溶液中直到達到pH 8_9。將兩層分離以Et0Ac萃取 水層一次’然後與有機層混合，以鹽水沖洗並乾燥。移除 溶劑後留下一殘餘物，將其置於矽膠上（Me〇H/DCM/ EtOAc 從0/50/50至6/47/47)純化。以***濕磨該泡狀物，過濾得到 白色固體。（0·49 g，85%)。NMR(CDC13) : 1.51 (d，6H)，2.55 (s，3H)，4·85 (七重峰，1Η)，5·01 (b s，2H)，7 48 (s，1H)，8 31 (s，1H) ; m/z 252(35C1)，254(37C1) ; m/z 250 (35C1)， 252(37C1) 〇 方法6 4-[N-(丙醯基）-N-(異丙基）胺基】-5-甲基異噚唑 於-3 C將三乙胺（1 ·〇當量）於45分鐘内逐滴加到N-異丙基 -5-甲基異呤唑胺（WO 03/076436之方法1; 258 g，1.0當量） 及正丙醯氯（1.0當量）之DCM(8.6體積當量）溶液中。然後將 反應於0°C攪拌20分鐘，然後隔夜使其回復至室溫。加入水 (1 〇體積當量）並將混合物擾拌3 〇分鐘。將有機層分離並以水 (2x10體積當量）、2M HCl(3xl0體積當量）及鹽水（1〇體積當 量）沖洗，乾燥，過濾然後從濾液中真空移除溶劑，留下一 黃色油狀物，將其結晶（330 g，91 %)。NMR: 0.91 (3H，t)，0.95 (6H，b s)，1·9 (2H，q)，2·35 (3H，s)，4·8 (1H，七重峰），8.61 (1H，s)。 方法7 Ν-[(Ε)·1-乙醯基-2-胺基乙烯基卜N-異丙基丙醯胺 將4-[N-(丙醯基）-N-(異丙基）胺基]-5-甲基異，吐（方法6， 330 g，1.0當量）於氫氣下（1·〇當量）與10%碳鈀（1〇當量）於 98938.doc -131 - 200528101 ^ m〇H(10體積當量）中，於25t攪拌至隔夜。過濾將催化劑 ， 移除並真空移除1^0^!留下一灰白色的固體（351 g，98%)。其 • 使用時不需進一步純化。 • 方法8 1_異丙基-2-乙基-5_乙醢基咪唑 將Ν-[(Ε)-1-乙醯基-2-胺基乙烯基]異丙基丙醯胺（方 法7，373 g，1.0當量）與氫氧化鈉（14當量）於Et〇Ac EtOH(4 體積當量）中攪拌。將反應加熱回流（85t：)至隔夜。然後加 • 入氯化銨（2.0當量）並攪拌2小時（反應濃度變成細微的沉 殺）。然後讓反應冷卻，將固體濾出並丟棄，然後空移除溶 劑。然後進行製備式層析以5%MeOH/DCM溶離，留下一棕 色油狀物（290 g，86%>NMR: 1.23 (3H，t)，1·43 (6H，d)，2.40 (3H，s)，2.77 (2H，q)，5.0 (1H，b s )，7·87 (1H，s)。 方法9 5-(3-二甲基胺基丙-2-烯-1-醯基）-1-異丙基_2_乙基咪唑 $ 將1-異丙基-2-乙基-5-乙醯基咪唑（方法8, 290 g，1.0當量） 與DMFDMA(2.0當量）於DMF(15體積當量）中攪拌。將反應 加熱至130°C並授拌至隔夜。讓反應冷卻至室溫並真空移除 溶劑。以***濕磨殘餘物及將棕色固體濾出，以***沖洗， 並重複該步驟。將濾液混合，以製備式層析以5% MeOH/DCM溶離純化，得到一黃色固體（223 g，59%)。NMR: 1·24 (3H，t)，1·46 (6H，d)，2·73 (2H，q)，2·96 (6H，b s)，5.09 (1H，七重峰），5·56 (1H，d)，7.51 (1H，s)，7·53 (1H，d)。 方法10 98938.doc -132- 200528101 4-(N-丁酿基-N-乙基胺基）_5_曱基異p号嗤 於攪拌中冰冷的4-乙基胺基-5-甲基異哼唑（WO 03/076436 之方法 5; 49·6 g，305 mM)及三乙胺（77.0 g，763 mM，107 ml)之DCM(800 ml)溶液中緩慢的加入正丁醯氯 (35.5, 333 mM，35 ml)之 DCM(100 ml)溶液。有和缓的放熱 產生。以水、2N HC1、鹽水、飽和NaHC03及鹽水沖洗。乾 燥並蒸發溶劑捌到標題化合物之油狀物，將其結晶得到一 蠟狀固體（45.1 g，75%)。NMR (300Mz，DMSO-d6): 0·78 (t， 3H)，0.96 (t，3H)，1·44 (六重峰，2H)，1.93 (t，2H)，2.33 (s， 3H)，3.49 (q，2H)，8.68 (s，1H) ; m/z 197。 方法11 N-[(E)-1-乙醯基-2·胺基乙烯基卜N-乙基丁醯胺 將4-(N-丁醯基-N-乙基胺基）-5-甲基異嘮唑（方法1〇, 45 g， 230 mM)之 EtOH(1.51)溶液以 10% Pd/C (11.25 g)於 4 巴（bar) 壓力下氫化。將催化劑濾出並蒸發溶液。（以***濕磨殘餘 物並將晶體中間物濾出（33.94 g)。其使用時不需要進一步 純化。 方法12 1·乙基-2·丙基-5-乙醯基咪唑 將N-[(E)-1-乙醯基-2-胺基乙浠基]-N-乙基丁酿胺（方法 u，33·9 g，171 mM)及 NaOH(8.2 g，205 mM)之 EtOH(400 ml) 溶液加熱回流4小時。將NHUC1(11.9 g，222 mM)加到熱溶液 中’使其冷卻並攪拌48小時。過濾反應混合物並蒸發溶液。 將殘餘物置於***中並再次過濾。蒸發溶液得到標題化合 98938.doc -133 - 200528101 物之油狀物（30.5 5 g，74%)。NMR(3 00Mz，DMSO-d6):0·92 (t，3H)，l,17(t，3H)，1.70 (六重峰，2H)，2.37 (s，3H)，2.64 (t， 2H)，4·23 (q，2H)，7.83 (s，1H) ; m/z 181。 方法13 5-(3-二甲基胺基丙-2-稀- I-酿基）-1-乙基-2-丙基味嗤 將1-乙基-2-丙基-5-乙醯基咪唑（方法12, 30.5 g，169 mM) 與 DMF DMA(49.7 g，338 mM，58 ml)於 DMF(100 ml)中以 1 3 0 °C攪:拌1 8小時，使EtOH蒸顧產生。冷卻，產物從反應 混合物中結晶出，過濾並以***（20.94 g)沖洗。蒸發溶劑 並以***濕磨得到第二次產物（8.8 g)(29.74 g，75 °/〇)NMR (300Mz，DMS0-d6): 0.92(t，3H)，1.18 (t，3H)，1·70 (六重峰， 2H)，1.60 (t，2H)5 2.94 (brs，6H)，4.30 (q，2H)，5.56 (d，1H)， 7.50 (d，1H)，7·56 (s，1H) ; m/z 236。 方法14 (2Z)-3-(二甲基胺基）-2-氟-1-(1-異丙基-2-甲基-1H-味唑 -5-基）丙-2-稀-1-網 於攪拌中的（2E)-3-(二甲基胺基）-1-(1-異丙基-2-甲基 -1H-咪唑-5-基）丙-2-烯-1-酮（W0 03/076436之方法 24; 5.53 g，25 mmol)之MeOH(l00 ml)溶液中，於室溫下約5分鐘内分 次加入Selectfluor (14.1 6 g，40 mmol)。稍微冷卻使溫度維 持在25-30°C。攪拌90分鐘後將反應混合物置於冰/丙酮中冷 卻並過濾。減壓蒸發濾液並將殘餘物置於DCM中。以氨水 及鹽水沖洗，以無水的Na2S04乾燥並減壓蒸發。以MPLC 於矽膠上使用兩支分離的管柱〇〇% EtOH/EtOAc，然後 98938.doc •134· 200528101 3.5% EtOH/DCM)分離屮挪日s儿人仏 _ • 出&碭化合物，侍到金黃色黏稠油狀 物，放置幾個星期你甘々士曰 士 + J使其結晶。產率=2.5g(42%) NMR(300Mz):1.40 (d 6m ο w ， 、，叫)，2.38 (s 3H)，3.05 (s，6H)，4.70 • (七重锋，1H)，6.96 (d，lm 7 λ〇 / irjx i9^ ，丄H)，7.08 (s，1H); 19F NMR (376MHz): -1 66.7(d); m/z 240 〇 方法15 (2z)_3_(二甲基胺基）〈_([乙基甲基_m-喷唑冬基） -2 -氣丙-2_稀-1_嗣 ί 以上述方法14之製程以46 mM量之（2E)_3_(二甲基胺 基）-1-(1_乙基-2-甲基」米唑_5_基）丙_2_烯小嗣（w〇 02/20512之方法16)來製備標題化合物。#MpLC於矽膠上 使用兩支分離的管柱（5% EtOH/EtOAc，然後1〇% EtOH/DCM)分離出標題化合物，並以***濕磨隨即結晶 出。產率=3.93 g (38%)。nmR(3〇〇mz): 1·2 (t，3H)，2.38 (s， 3H)，3.05 (s，6H)，4.18 (q，2H)，6.96 (d，1H)，7·34 (s，1H); 19F NMR (376MHz): -168.2(d); m/z 226。 •方法16 (2Z)-1_(1-環丁基_2_甲基-iH-咪唑_5_基）-3-(二甲基胺 基）-2•氟丙-2_稀·1-8¾ 以方法14之製程由（2E)-1-(1_環丁基_2-曱基-1H-咪唑 基）-3-(二曱基胺基）丙-2-烯-1-酮（WO 03/076435之方法37; 3.0 g)來製備標題化合物。以石夕膠層析法使用 EtOH/EtOAc(5:95至10:90)得到標題化合物之黃色油狀物 攀 (1.64 g，51%)。NMR(CDC13)·· 1·73_1·88 (m，2H)，2.47 (s，3H)， 98938.doc -135- 200528101 2.45-2.55 (m，4H)，3.10 (s，6H)，5.00 (五重峰，1Η)，6·83 (d， 1H), 7.23 (d5 1H); m/z 252 〇 方法17 N-(3-氣-4·嗎啉_4·基-苯基）_胍重碳酸鹽 使用上述方法4之製程使用N-(4-胺基-2-氯苯基）嗎啉（M g，5·19 mmol)、氰胺（273 mg，6·49 mm〇1)、4 〇 Μ Ηα之二 呤烷（1.62 ml，6·49 mmol)溶液及二呤烷（30 ml)來製備標題 化合物。產率：820 mg，50%。NMR: 2·85 (t5 4H)，3.70 (t，4H)， 6·73 (dd，1H)，6·81 (d，1H)，7·00 (d，1H)。 方法18 1-(順-2,6-二甲基嗎啉）-4-硝基苯 將1-氟-4-硝基苯（4·9 g，34.75 mmol)加到順-2,6-二甲基 嗎啉（44.4 g，38.26 mmol)及無水碳酸鉀（2.5 g，18.12 mmol) 之乙腈（50 ml)溶液中。將反應加熱回流19小時，冷卻，過 濾並以乙腈沖洗固體。蒸發遽液得到標題化合物之黃色固 體。（8.1 g，99%) NMR(CDC13) 1.28 (d，6H)，2.61 (t，2H)， 3·66 (td，2H)，3·76 (m，2H)，6.82 (d，2H)，8·13 (d，2H); m/z 237。 方法19 4-(順-2,6-二甲基嗎啉）苯胺 將1 -(順-2,6-二甲基嗎琳）-4-硝基苯（方法1 8，8 g)溶於 EtOH(100 ml)以10%鈀/碳（800 mg)於50°C下氫化還原。將催 化劑濾出後以EtOH沖洗，蒸發濾液得到標題化合物之紅/ 棕色固體，其於幾天後開始固化（定量產率）。NMR(CDC13) 98938.doc -136- 200528101 1.23 (d, 6H), 2.33 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.81 (m, 2H), 6.65 (d, 2H)，6.79 (d5 2H); m/z 207。 方法20 N-【4_(順_2,6_二甲基嗎啉）笨基】胍重碳酸鹽 將4-(順-2,6-二甲基嗎啉）苯胺（方法19，291〇 mtn〇i)及氰 胺（1.5 g，35.71 mmol)置於1，4_二呤烷（45 ml)中攪拌。緩慢 的加入4N HC1之1，4-二噚烷溶液（8·8 ml，35.2 mmol)，然後 於1 〇〇 C下加熱1.75小時。減壓蒸發反應混合物並以***濕 磨殘餘物。將產生的膠狀物以水（3〇 ml)處理並攪拌加入飽 和碳酸氫鈉水溶液（40 ml)。過濾收集固體以丙酮（2X25 ml) 沖洗並烘乾得到標題化合物（6·4 g，71%)°NMR: 1·15 (d， 6Η)，2.21 (t，2Η)，3·48 (td，2Η)，3·68 (m，2Η)，6·85 (d，2Η)， 6.89 (brd, 2H); m/z 249。 方法21 1 -氣2 -嗎琳基_ 5 -頌基苯 將1，2-二氣-4-石肖基苯（8.0 g，50 mmol)加到嗎琳（4.85 g， 55·7 mmol)及無水碳酸钾（3.85 g，27.9 mmol)之乙腈（75 ml) 溶液中。將反應於85°C加熱3小時，冷卻，過濾並以EtAOc(50 ml)沖洗固體。蒸發濾、液以異己烧濕磨並過濾，得到標題化 合物之固體（11.2 g，98%)。NMR(CDC13): 3.28 (t，4H)，3.88 (t， 4H)，6·92 (t，1H)，7·92 (dd，1H)，8.00 (m，1H); m/z 227。 方法22 3_說4-嗎味基苯胺 將1 -氣2-嗎琳基-5-石肖基本（方法21，9 g)溶於 98938.doc -137- 200528101
EtOH:EtOAc(50 : 50 ml)中，以 10%#巴 / 碳（800 mg)氫化還 原。將催化劑濾出後以EtOH沖洗，蒸發濾液得到標題化合 物之棕色固體（定量產率）。NMR(CDC13) 2_96 (t，4H)，3.55 (brs，2H)，3.84 (t，4H)，6.41 (d/s，2H). 6·79 (t，1H); m/z 197。 方法23 N-(3-氟_4_嗎啉基苯基）胍重碳酸鹽 將3-氟4-嗎啉基苯胺（方法22，7.8 g，39.8 mmol)及氰胺 (2.1 g，50 mmol)於 1，4-二嘮烷：EtOH(75:7.5 ml)中攪拌。緩 慢加入4N HC1之1，4_二呤烷（ΐι·9 ml，47。6 mmol)溶液然後 於95°C加熱6小時。減壓蒸發反應混合物並以***濕磨殘餘 物。將得到的固體以水（35 ml)處理並攪拌加入飽和碳酸氫 鈉水溶液（60 ml)。過濾收集固體以冷水（1〇 ml)沖洗，然後 以丙酮（2x25 ml)沖洗，烘乾得到標題化合物（ι〇·9 g，91%) NMR 2·90 (t，4H)，3.72 (t，4H)，5.24 (brs，4H)，6·52 (d/s，1H)， 6·54 (t，1H)，6.87 (t，1H)，； m/z 239 〇 方法24 1_乙醯基-4-(2-氯-4·硝基苯基）哌畊 將2-氯-1-1-4-石肖基苯（10 g，57 mmol)及1-乙醢基派呼 (14.6 g，114 mmol)於55°C加熱1小時。然後讓反應混合物冷 卻至室溫。以EtO Ac及水稀釋黏稠的橙色溶液。以水（3次）、 鹽水沖洗有機層，乾燥並蒸發溶劑得到標題化合物之黃色 固體，將其置於50°C的真空烘箱中乾燥至隔夜。（15·68 g， 97%)。其使用時不需要進一步純化。NMR(400 MHz) 2.03 (d， 3H)，3.18 (dt，4H)，3.62 (m，4H)，7.30 (d，1H)，8.17 (dd，1H)， 98938.doc -138 - 200528101 8。26 (d，1H); m/z 284-286。 方法25 1-乙酿基_4_(2_甲基-4-硝基苯基）哌畊 將1-丁基-3-甲基四氟硼酸咪銼（1·75 g，7·74 mm〇1)加到 攪拌中的1-氟_2-甲基-4-硝基苯（12 g，77.35-乙醯 基旅呼（39.7§，309.4 111111〇1)之乙腈（3 1111)中。然後將反應混 合物於95 °C加熱至隔夜。讓反應混合物冷卻至室溫。以 EtOAc及水稀釋溶液。將形成的沉澱過濾出得到一對應的所 需化合物之固體。以水（4次）、鹽水沖洗有機層，乾燥並蒸 發溶劑得到一固體。將兩項固體混合並以異己烷/***濕磨 並過濾、後’得到標題化合物之黃色固體，將其置於5 〇。〇的 真空烘箱中乾燥至隔夜。（19.61 g，96%)。NMR(400 MHz) 2·〇6 (s，3H)，2·38 (s，3H)，2.99 (dt，4H)，3.61 (m，4H)，7·14 (d，1H)，8.04 (dd，1H)，8.07 (d，1H); m/z 264。 方法26 1-乙醯基-4-(2-策-4-确基苯基）旅_ 將擾拌中的1-(2-氟-4-硝基苯基）哌畊（15 g，66.6 mmol)之 DCM(160 ml)溶液冷卻至〇。〇。然後加入三乙胺（u 23 ml， 79·92 mmol)接著逐滴加人乙酿氣（5 68 ml，79 92 mm〇i)。讓 溶液回溫至環境溫度並攪拌1 ·5小時。以DCM稀釋反應混合 物’以水、飽和碳酸氫鈉及鹽水沖洗。乾燥並蒸發溶劑， 知到一標題化合物之固體，將其置於5〇t的真空烘箱中乾 燥至隔夜（17.46 g，98%)。NMR(400 MHz) 2.05 (s，3H)， 3·30 (dt，4H，於112〇訊號下），3.61 (m，4H)，7·18 (t，1H)， 98938.doc -139- 200528101 8.02 (dd，1H); m/z 268。 方法27 (3R，5S)-3,5-二甲基-1-(4-硝基苯基）哌畊 將 1-氟-4-硝基苯（10 g，70·87 mmol)及（2R，6S)-2,6-二曱基 哌畊（17 g，148.83 mmol)置於乙腈（25 ml)中於70°C加熱2小 時。將溶液真空濃縮然後將殘餘物以DCM及水+飽和碳酸氫 鈉分溶。以水（4次）、鹽水沖洗有機萃取液，乾燥並濃縮得 到標題化合物之黃色固體，將其置於50°C的真空烘箱中乾 燥至隔夜（16·13g，97%)。NMR(400 MHz)l·4(d，6H)，2·39 (m，2H)，2_77 (m，2H)，3·89 (dd，2H)，7.02 (d，2H)，8.03 (d， 2H); m/z 236 〇 方法28 (2S，5R)_2,5-二甲基_1·(4_硝基苯基）哌畊 將 1_ 氟-4-硝基苯（6 g，45.52 mmol)及（2R，5S)-2,5-二甲基 哌畊（21.9 g，191.34 mmol)置於乙腈（20 ml)中於l〇〇t：加熱 11小時。將溶液真空濃縮然後將殘餘物以DCM及水+飽和碳 酸氫鈉分溶。以水（4次）、鹽水沖洗有機萃取液，乾燥並濃 縮。於矽膠上以MeOH:DCM(l:99至5:95)層析純化，標題化 合物之油狀物，將其放置至隔夜固化0 32 g，83%>。 NMR(400 MHz) 1.08 (d，3H)，1.16 (d，3H)，2.55 (dd，1H)， 3.18 (m，2H)，3·34 (m，2H)，3.95 (m，1H)，6.91 (d，2H)，8.03 (d，2H); m/z 236 o 方法29 (2R,6S)-1-乙酿基- 2,6_一曱基-4_(4-硝基笨基）旅呼 98938.doc -140- 200528101 以方法26之製程由（3 R，5 S)-3,5 -二甲基-1-(4-石肖基苯基）派 呼（方法 27，16 g，68.027 mmol)及乙醯氣（8.22 ml，115.65 mmol)製備標題化合物。將得到的固體置於50°C的真空烘箱 中乾燥至隔夜（20.5 g，109%，含有溶劑）。NMR(400 MHz) 1.19 (brd，6H)，2·08 (s，3H)，3.21 (bfd，2H)，4.00 (d，2H)， 4.34 (v brs，2H)，7.08 (d，2H)，8·06 (d，2H); m/z 278。 方法30 (2R，5S)-1_乙醯基_2,5-二甲基-4-(4-硝基苯基）哌畊 以方法26之製程由（2S，5R)-2,5-二甲基-1-(4-硝基苯基）哌 畊（方法 28，8.22 g，34.95 mmol)及乙酷氯（4·5 ml，62.91 mmol)製備標題化合物。將得到的油狀物放置至隔夜使其固 化（11.39 g，>1〇〇%，含有溶劑）。NMR(400 MHz) 1·13 (m， 6H)，3.07 (m，1H)，3·33 (m，1H)，3.68 (m，1H)，4.25 (m，2H)， 4_69 (m，1H)，7.00 (d，2H)，8-05 (d，2H); m/z 278。 方法31 N-[4-(4-乙醯基哌啡基甲基苯基】胍重碳酸鹽 將1-乙酸基-4-(2•甲基-4-硝基苯基）哌畊（方法25，19.5 g， 74·06 mmol)溶於 EtOH(400 ml)以 10% Pd/碳（2 g)於環境溫 度及壓力下氫化。將催化劑濾出Et〇H (5〇〇 ml)沖洗並減壓 瘵發得到苯胺之米色/紫色固體，將其置於5〇。〇的真空烘箱 中乾燥至隔夜（17 g，98%)。 將苯胺（15.5 g，66.44 mmol)置於無水的ι，4-二吟烷（120 ml)及EtOH(20 ml)中攪拌。加入溶於二嘮烷之4N hci (19.93 m1，79·73 mmo1)，接著加入氰胺（4.5 g，106.3 mmol)。將反 98938.doc -141 - 200528101 應於氮氣下100°C加熱2.5小時，然後另外再加入氰胺（838 mg，19.93 mmol)並將反應再加熱5小時。減壓蒸發後以*** 濕磨該固體-膠狀物並再蒸發溶劑。將固體-膠狀物溶於水 (相同體積）’緩慢並攪拌加入過量的飽和碳酸氫納溶液。1 小時後，過濾收集固體並以60°c的真空烘箱中乾燥至隔 夜，得到標題化合物（20.07 g，90%VNMR(400 MHz) 2.04 (s， 3H)，2·22 (s，3H)，2.75 (dt，4H)，3·30 (brs，2H，於H20訊號 下），3.56 (m，4H)，5.97 (v brs，3H)，6·66 (dd，1H)，6·70 (d， 1H)，6·90 (d，1H); m/z 276。 方法32-33 以方法3 1使用適合的硝基化合物來製備下列化合物。
Meth R NMR (400MHz) m/z SM 321 C1 2.05 (s，3H)，2.85 (dt，4H)，3.29 (s，1H，於 H2〇 信號下), 3.57 (m, 4H), 5.13 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (d, 1H) ' 296-298 方法24 332 3 F 2.03 (s，3H), 2.87 (dt, 4H), 3.29 (s，2氏於 H20 信號下）， 3.56 (m, 4H), 5.15 (brs, 3H), 6.53 (m, 2H), 6.87 (t, 1H) 280 方法26 98938.doc -142- 1 只用1.4當量的氰胺，不需要添加額外的氰胺，且僅加熱 2
5·5小時。製備游離鹼：將鹽溶於少量水中，接著加入NaOH 3 水溶液（2.5 Μ)(約22 ml)。將形成的沉澱濾出得到暗黃色固 200528101 體，將其置於50°C的真空烘箱中乾燥至隔夜（13 34 g，1〇〇%) 2添加額外的氰胺及HCL並加熱至隔夜（14·ΐ4 g，68%)。 方法34 N-[4_((3R，5S)-4_乙醯基-3,5_二甲基痕τ»井基）苯基】胍 以方法31之製程由（2R，6S)-1-乙醯基-2,6_二甲基乒硝 基本基）旅哨（方法29，16_44 g5 66.5 mmol)及氰胺（5.03 g， 119·7 mmol)並於95t加熱至隔夜來製備標題化合物。將該 重碳酸鹽置於60°C的真空烘箱中乾燥至隔夜。當它還潮濕 時將其溶於MeOH及丙酮中，蒸發溶劑得到標題化合物之棕 色固體（18.6 g，80%)。NMR(400 MHz) 1.3 (brs，6H)，2.05 (s， 3H)，2·70 (brd，2H)，3·35 (m，4H 於 H2〇 訊號下），3.90_4·60 (v brs，2Η)，5.50-6.40 (v brs，2Η)，6.75 (d，2Η)，6.85 (d，2H); m/z 290 〇 方法35 N-[4-((2S，5R)-4-乙醯基-2,5-二甲基旅啡-i-基）苯基】胍 以方法31之製程由（2R，5S)-1-乙醯基_2,5-二甲基 基苯基）旅呼（方法30，6.5 g，26.29 mmol)及氰胺（2.43 g 57.84 mmol)並於95°C加熱至隔夜來製備標題化合物。將該 重碳酸鹽置於60°C的真空烘箱中乾燥至隔夜。得到—固體 (10.23 g> 100%含有溶劑）。M/z 290。 方法36 1_(4_硝基苯基）-氮哩_3-醇 將攪拌中的4-氟-硝基苯（12.7 g，90 mM)、3-羥基氮σ旦鹽 酸鹽（10.85 g，99 mM)及無水碳酸鉀之乙腈（250 ml)混合物 98938.doc -143 - 200528101 • 加熱回流6小時。冷卻而有一些結晶產生。以水將混合物稀 釋至丨·41並將結晶物質濾出，以水沖洗並乾燥。標題化合物 為黃色晶型固體（14.8 g，85%)。NMR: 3.73 (m，2H)，4 25 (m 2H), 4.60 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.43 (d, 2H), 8.00 (d, 2H)· m/z 195 〇 5 方法37 1-(4-胺基苯基）·氮哩_3•醇 將擾掉中的1-(4 -石肖基苯基）-氮σ旦-3 -醇（方法％ 1515 ’ · 〇 ? 87 mM)之 EtOH(250 ml)溶液以 10% Pd/C(l.5 g)於大氣壓力 下氫化1 8小時。過濾反應混合物並蒸發濾液，以***濕磨 得到標題化合物之灰色晶型固體。許多的產物從反應混合 物中、/儿殿出並將其與催化劑濾出。將其置於1〇〇 mi) 中攪拌15分鐘並將催化劑濾出。蒸發遽液（高度真空）並以少 命的EtOH濕磨。將第二次得到的產物濾出，以***沖洗並 乾燥。NMR: 3.35 (m+水，2H)，3.90 (t，2H)，4.32 (s，2H)，4.45 (m，1H)，5.41 (d，1H)，6.20 (d，2H)，6·45 (d，2H); m/z 165。 方法38 ((E)-{[4-(3-羥基氮哩-i-基）苯基】胺基}甲基亞基）雙胺甲 酸二第三丁酯 於{[(Z)-第三丁氧基羰基亞胺基]_三氟甲磺醯基·甲基》甲 基亞基）胺曱醯酸第三丁酯（丨3.62 g，34.8 mM)及三乙胺（4.9 1^1，34.8 111]\/1)之無水1^]^(183 1111)溶液中，加入1_(4-胺基苯 基）-氣°旦-3-醇（方法37，6.0 g，36.5 mM)。於氮氣及室溫下搜 拌溶液48小時。以更多的DCM稀釋反應混合物並以水（二 98938.doc -144- 200528101 次）、飽和碳酸氫鈉溶液（二次）、水及飽和氯化鈉沖洗。然 後以無水硫酸鈉乾燥溶液，過濾並蒸發。以***/異己烷（2:1) 濕磨粗產物’過濾，以相同的溶劑沖洗並乾燥得到標題化 合物之黃色固體（11.77 g，83%)。NMR: 1_4 (s，9H)，1·5 (s， 9Η)，3.47 (t，1Η)，4·〇2 (t，2Η)，4·5 (m，1Η)，5.55 (d，1Η)， 6.38 (d，2H)，7.23 (d，2H)，9.75 (s，1H)，11.46 (m，1H); m/z 407 〇 方法39 N_[4-(3-經基氣基）苯基】脈重破酸鹽 將（(E)-{[4-(3-羥基氮吸-1-基）苯基]胺基}甲基亞基）雙胺 甲酸二第三丁酯（方法 38, 250 mg，0.62 mM)之 TFA(4.5 ml) 及水（0.52 ml)溶液於室溫攪拌至隔夜。真空將水及過量的 TFA移除。將該粗鹽溶於MeOH(5 ml)中，加入大孔聚苯乙 稀碳酸樹脂（0.49 g，每g 3 ·0 m.equ之容量）固相承載試劑， 並於室溫下緩和的攪拌該混合物4小時。將樹脂濾出並以 MeOH沖洗’將濾液蒸發得到標題化合物之棕色玻璃狀物 (45 mg，77%)。NMR: 3.47 (t，2H)，4.05 (t，2H)，4.54 (m，1H)， 6.42 (d，2H)，7·0 (d，2H); m/z 207。 方法40 [(3R)_l-(4-硝基苯基”比咯啶基】胺甲酸第三丁酯 將（3R)_吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁酯（4.54 g，24.4 mmol)、4 -氟石肖基苯（3.78 g，24 mmol)及碳酸鉀（3·54 g，25.6 mmol)之乙腈（70 ml)溶液，加熱回流18小時。減壓蒸發後將 混合物溶於DCM(200 ml)中，以水（1〇〇 ml)及飽和氯化鈉溶 98938.doc -145- 200528101 液（25 ml)沖洗。將溶液乾燥並過濾。減壓蒸發後於矽膠上 以DCM溶離層析，得到標題化合物（7.19 g，97%)。NMR: 1.3 9 (s，9H)，1.87-1.98 (m，1H)，2.09-2.21 (m5 1H)，3.15-3.23 (m， 1H)，3.32-3.44 (m，1H)，3.45-3.51 (m，1H)，3.53-3.61 (m， 1H)，4.09-4.21 (m，1H)，6.57 (d，2H)，7.21 (s，1H)，8.01 (d， 2H); m/z (MH+-C4H8) 252。 方法41 (3R)_l-(4-硝基苯基）处咯啶-3-胺三氟乙酸鹽 將[(3R)-1-(4-硝基苯基）π比咯啶-3-基]胺甲酸第三丁酯（方 法 40，1.0 g，3.26 mmo)溶於 DCM(15 ml)中與 TFA(7.5 ml)於 室溫下反應1 8小時。倒入冷的***（200 ml)中過濾得到標題 化合物（〇·97 g，93%)。NMR: 2.03-2.17 (m，1H)，2.22-2.44 (m， 1H)，3.40-3.60 (m，3H)，3.68-3.74 (m，1H)，3·95-4·08 (m， 1H)，6·66 (d，2H)，8.08 (d，2H)，8.14 (s，2H)。 方法42 N_[(3R)-l-(4-硝基苯基）吡咯啶-3-基】乙醯胺 將（3R)-1-(4-硝基苯基）°比咯啶-3-胺三氟乙酸鹽（方法41， 0.96 g，3 mmol)及乙酸鈉（〇·245 g，3 mmol)溶於乙酸（10 ml) 中，與乙酸酐（0.57 ml，6 mmol)於室溫下反應18小時。過滤 並以***沖洗後得到標題化合物之黃色固體（0·63 g， 84%)。NMR: 1.79 (s，3H)，1.85-1.98 (m，1H)，2.09-2.23 (m， 1H)，3.19-3.30 (m，1H)，3.39-3.52 (m，2H)，3·55-3·67 (m， 1H)，4.30-4.43 (m，1H)，6.60 (d，2H)，8.04 (d，2H)，8.15 (d， 1H); m/z 250 o 98938.doc -146- 200528101 方法43 Λ N-[(3R)-l-(4-胺基苯基）吡咯啶-3-基】乙醯胺單鹽酸鹽 將N-[(3R)-l-(4-硝基苯基）吼咯啶-3-基]乙醯胺（方法42, 4.5 g，1 8 mmol)以10%把/碳於室溫及1大氣壓下於無水酒精 (200 ml)中氫化。將催化劑過濾出並減壓蒸發後得到 N- [ (3 R) -1 - (4 -胺基苯基）σ比洛°定-3 -基]乙酿胺之紅色油狀物 (3.75 g，95%)。NMR (CDC13): 1.97 (s，3Η)，1.89-2.03 (m， 1H)，2.22-2.34 (m，1H)，3·54 (s，2H)，3.06-3.27 (m，2H)， # 3.34-3.48 (m，2H)，4.52-4.68 (m，1H)，5·79 (brs，1H)，6.48 (d， 2H)，6.69 (d，2H); m/z 220。以溶於 1，4-二嘮烷之4M氣化氫 處理得到標題化合物（4.21 g，96%)。LCMS: m/z 220。 方法44 [(E)_({4 - [(3R)-3_(乙酿基胺基）ntb洛咬_1_基】苯基}胺基） 甲基亞基I雙胺甲酸二第三丁酯 將N-[(3R)-1-(4-胺基苯基）吸咯啶-3-基]乙醯胺單鹽酸鹽 (方法 43, 2.47 g，9.67 mmol)及亨尼氏鹼（2.02 ml，1.16 籲 與[(Z)-l Η-吡唑-1-基甲基亞基]雙胺甲酸二第三丁酯（295 g 9.5 mmol)之THF(50 ml)溶液，於室溫下反應72小時。減麼 蒸發後於矽膠上以EtOAc/異己烷（50:50至100)層析得到桿 題化合物之黃色油狀物（3.06 g，69%)。NMR: 1.3 9 〇 9扣 U1 (s，3H)，1.82-1.93 (m，1H)，2.11-2.24 (m，1H) 3.00-3.08 (m，1H)，3.21-3.51 (m，3H)，4.29-4.40 (m，1H) 6.50 (d，2H)，7.29 (d，2H)，8.12 (d，1H)，9.74 (s，1H)，U 49 (s5 1H); m/z 462。 -147- 98938.doc 200528101 方法45 Λ 4-((3R)-乙醯胺基呢洛咬-ΐ·基）苯基胍碳酸鹽 將[(Ε)-({4-[(3ΙΙ)-3-(乙醯基胺基）。比咯啶小基]苯基}胺基） 甲基亞基]雙胺甲酸二第三丁酯（方法44，3.06 g，6.6 mmol) 與TFA(20 ml)於DCM(100 ml)中於氮氣及室溫下反應18小 時。減壓蒸發橫將殘餘物溶於MeOH(40 ml)中，以大孔聚苯 乙烯碳酸樹脂（0.49 g，每g 3.0 m.equ之容量）（6 g)處理並搜 拌4小時。將混合物過濾並以MeOH沖洗。減壓蒸發得到標 # 題化合物之灰色固體（1.25 g，65%)。NMR: 1.80-1.94 (m，1H), 1.83 (s，3H)，2.09-2.22 (m，1H)，2.96-3.09 (m, 1H)， 3.19-3.29 (m5 1H)? 3.30-3.39 (m? 1H)5 3.40-3.52 (m5 1H), 4.28-4.41 (m，1H)，6.52 (d，2H)，6.91 (d，2H)，7.32 (brs，4H)， 8.13 (d，1H); m/z 262 〇 方法46 [(3S)-1_(4-硝基苯基）吡咯啶-3-基】胺曱酸第三丁酯 以方法40之製程由（3S)-吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁酯為 籲 起始物製備標題化合物（6.11 g，74%)。NMR: 1.36 (s，9H)， 1.83-1.98 (m，1H)，2.08-2.20 (m，1H)，3.12-3.24 (m，1H)， 3·31-3·51 (m，2H)，3.52-3.65 (m，1H)，4.09-4.23 (m，1H)， 6.58 (d，2H)，7.20 (s，1H)，8.01 (d，2H); m/z 198 (MH、C4H8)。 方法47 (3S)-l-(4-硝基苯基）吼咯啶-3-胺三氟乙酸鹽 以方法41之製程由[(3S)-l-(4-硝基苯基）°比咯啶-3-基]胺 98938.doc -148- 200528101 物製備標題化合物（6.6 g， !H)，2.20-2.40 (m，1H)， 1H)，4.38 (brs，2H)，6·64 (d， m/z 208。 甲酸第三丁酯（方法46)為起始 100%)。NMR: 2.03-2.19 (m 3.25-3.75 (m，3H)，3.94-4.04 (m 2H)，8·08 (d，2H)，8·24 (s，3H); 方法48 N_[(3S)-M4-硝基笨基）吨咯啶基】乙醯胺 以方法42之製程由（3S)小（4-硝基苯基）口比口各咬冬胺三敦 乙酸鹽（方法47)為起始物製備標題化合物（4.2 g，93%)。
NMR: 1.80 (s，3H)，1.86-1.98 (m，1H)，2.11-2.24 (m，1H)， 3.15-3.28 (m，1H)，3.37-3.55 (m，2H)，3.64-3.70 (m，1H)， 4.32-4.44 (m，1H)，6.61 (d，2H)，8·04 (d，2H)，8.15 (d，1H); m/z 250 0 方法49 N-[(3S)_1_(4_胺基苯基）n比咯啶基】乙醯胺 以方法43之製程由N-[(3S)-1-(4-硝基苯基）u比咯啶-3-基] 乙酸胺（方法48)為起始物製備標題化合物。NMR: 1.79 (s， 3H)，1.69-1.88 (m，1H)，2.07-2.20 (m，1H)，2.82-2.93 (m， 1H)，3.01-33.14 (m，1H)，3.16-3.38 (m，2H)，4.25-4.36 (m， 1H)，6.31 (d，2H)，6.51 (d，2H)，8.08 (d，lH)+EtOH。 方法50 [(E)-({4-[(3S)-3-(乙醯基胺基）吼咯啶-1-基）苯基]胺基} 甲基亞基I雙胺甲酸二第三丁酯 以方法44之製程由N-[(3S)-1-(4-胺基苯基）吡咯啶-3-基] 乙醯胺（方法49)為起始物製備標題化合物（4.16 g，45%)。 98938.doc -149« 200528101 NMR: i·31·1、（brs，18H)，1.80 (s，3H)，1.82-1.93 (m，1H)， 2.07-2.21 (m，m)，3 〇〇_3 〇8 (m，m)，3 19-3 4〇 (m，2H)， 3。43-3·49 (m，1H)，4.30-4.41 (m，1H)，6.50 (d，2H)，7.26 (d， 2H)，7·57 (s，2H)，8.10 (d，1H); m/z 462。 方法51 4_((3S)-乙醯胺基吡咯啶4-基）苯基胍碳酸鹽 以方法45之製程由[(E)-({4-[(3S)-3-(乙醯基胺基比咯啶 4 —基]苯基}胺基}甲基亞基）雙胺甲酸二第三丁酯（方法50) 為起始物製備標題化合物（2.26 g，86%)。NMR: 1.79 (s，3H)， L79-1·89 (m，1H)，2.09-2.21 (m，1H)，2.97-3.02 (m，1H)， 3.16-3.23 (m) 1H)j 3.27-3.44 (m5 3H), 4.26-4.37 (m, 1H)? 6.20-6.25 (m，ih)，6.46 (d，2H)，6.79 (d，2H)，7.57 (d，2H)， 8·09 (d，1H); m/z 262。 方法52 (R) _l-(4-硝基-苯基>吡咯啶·2_羧酸二甲醯胺 將 4-氟硝基苯（〇·47 g，3·34 mmol)、碳酸鉀（1·39 g5 10 mmol)及（R)_吡咯啶-2-羧酸二甲醯胺（ο·% g，3·52 mmol)於 乙腈（40 ml)中預混合，並加熱回流36小時。以北合氣化銨 (40 ml)中止反應，以DCM(2xl〇〇 ml)萃取，乾燥並真空移 除溶劑得到標題化合物之黃色固體。加入***並攪拌該固 體，過濾並乾燥（0.85 g，96%)。m/z 264。 方法53 (S) _l-(4•胺基·苯基）-吡咯啶-2-羧酸二甲醢胺 將（R)-1-(4-硝基-苯基）-吡咯啶-2-羧酸二曱醯胺（方法52; 98938.doc -150· 200528101 0.85 g)溶於 MeOH(50 ml)中，並加入甲酸銨（1.0 g，16 mmol) 及鈀（0.1 g)。將反應加熱回流60分鐘（反應脫色）。真空移除 MeOH並加入飽和氯化銨（50 ml)。以DCM(2xl00 ml)萃取該 系統，乾燥並真空移除溶劑得到標題化合物之棕色膠狀物 (0.67 g，87%)。該產物若曝露於空氣中會迅速的轉變為黑 色。該產物使用時不需進一步純化。 方法54 (S)_l-(4-胍基-苯基）-吡咯啶-2-羧酸二甲醯胺 於（S)-l-(4-胺基-苯基）-吡咯啶-2-羧酸二甲醯胺（方法53; 0.67 g)中加入乙腈（20 ml)及EtOH(2 ml)。力σ入溶於二口号烧 之HC1(0.86 ml，3.48 mmol)並將反應攪拌10分鐘，有HC1鹽 沉殿。加入氰胺（0.2 g，4.9 mmol)並將該反應加熱回流至週 末。將該黑色的反應過濾並將該黑色的HC1鹽溶於水（5 ml) 中以Na2HC03溶液（20 ml)鹼化。並無觀察到任何固體；將 該水溶液進一步以KOH鹼化至pH 14，以DCM(2xl00 ml)萃 取，乾燥並真空移除溶劑得到標題化合物之黑色膠狀物 (0.50 g，63%) ° m/z 276 ° 方法55 (尺)_1-(4-确基-苯基）-11比鳴》唆-2-敌酸 將脯胺酸（3.5 g，30·4 mmol)、4-碘硝基苯（7.2 g，28.9 mmol)、Pd(PPh3)4 (1.7 g，5 mol%)、蛾化銅（0.3 g，5 mol%)、 苯曱基三乙基氯化銨（11.9 g，52 mmol)、三乙胺（8.3 ml，60 mmol)及碳酸鉀（4.2 g，30 mmol)預混合於 DMF(60 ml)/水（6 ml)中。將反應於80°C加熱8小時。真空移除DMF並將殘餘 98938.doc -151 - 200528101 的黑色膠狀物溶於DCM中，以2.0 N HCl (50 ml)酸化，以 Λ DCM(3x 100 ml)萃取，乾燥並真空移除溶劑得到黑色焦油。 將該焦油溶於最低量的DCM(7 ml)中，並裝入矽膠管柱，以 20% EtOAc/異己烷然後60% EtOAc/異己烷及最後100% EtOAc溶離該系統。得到標題化合物之澄色膠狀物。 NMR(299.954 MHz? CDC13) 8.13 (d, 2H)? 6.52 (d, 2H)? 4.41 (d，1H)，3.66 (t，1H)，3·49 (q，1H)，2.47-2.29 (m，2H)， 2.25-2.12 (m，2H); m/z 237。 _ 方法56 (R)-l_(4-硝基-苯基）-啦咯啶·2-羧酸甲醯胺 於（R)-l-(4-硝基-苯基）-吡咯啶-2-羧酸（方法55; 1.8 g，7.6 mmol)之DCM(50 ml)溶液中加入HATU(3.2 g，8·4 mmol)及 DIPEA(2.0 ml，11.4 mmol)。將反應攪拌10分鐘然後加入甲 基胺（2.0N溶於THF，5.0 ml，15 mmol);將反應攪拌1小時然 後以水（50 ml)中止反應。以DCM(3xl00 ml)萃取反應，乾 燥並真空移除溶劑得到一黃色膠狀物。經由管柱層析法以 ® 20% EtOAc/異己烷然後60% EtOAc/異己烷及最後100%
EtOAc溶離進行純化。得到標題化合物之澄色膠狀物（1.4 g， 74%)。NMR(299.954 MHz，CDC13) 8.10 (d，2H)，6.56 (d，2H)， 6.24 (s，1H)，4·20 (t，1H)，3.75 (t，1H)，3.40 (q，1H)，2.80 (d， 3H)，2.36-2.29 (m，2H)，2.13-2.05 (m，2H); m/z 250。 方法57 (R) -1 _(4_胺基-苯基）-n比洛咬-2-叛酸甲酿胺 將（R)-1-(4-硝基-苯基）-吡咯啶-2-羧酸甲醯胺（方法56; 98938.doc -152- 200528101 1.2 g，4.8 mmol)溶於MeOH(50 ml)中，並加入甲酸銨（1 5 g， 24 mmol)及鈀（(M g)。將反應加熱回流6〇分鐘；將反應脫 色。真空移除MeOH，加入飽和氯化銨（5〇 ml)，αΕ)(：Μ(2χΐ⑻ ml)萃取，乾燥並真空移除溶劑得到標題化合物之棕色膠狀 物（1.0 g，95%p該產物若曝露於空氣中會迅速的轉變為 黑色。該產物可立即使用不需進一步純化。 方法58 1·[4-{(Ε)_ [(第三丁氧基羰基）胺基】[(第三丁氧基羰基）亞 胺基I甲基}胺基]苯基卜Ν-甲基-D-脯胺醯胺 於（R)-l-(4-胺基-苯基）-π比嘻。定_2_魏酸甲醯胺（方法57; 1.0 g，4.5 mmol)之 DCM(60 ml)溶液中一次加入[(ζ)_1Η_σ比 唑-1-基甲基亞基]雙胺甲酸二第三丁酯（1.7 g，5.5 mmol)。 攪拌反應至隔夜然後真空移除溶劑。經由管柱層析法以 20% EtOAc/異己烧、50% EtOAc/異己烧及最後 1〇〇〇/。EtOAc 溶離將殘餘物純化。得到標題化合物之白色泡沫（丨.9 g， 91%)。 方法59 (R)-l-(4-脈基-苯基）_β比嘻咬-2-敌酸甲酿胺 於1-[4-{(Ε)-[(第三丁氧基羰基）胺基][(第三丁氧基羰基） 亞胺基]甲基}胺基）苯基]-Ν-曱基-D-脯胺醯胺（方法58; 1.9 g)中加入DCM(60 ml)及TFA(20 ml)。將反應授拌4小時然後 真空移除溶劑。以2.0N KOH(20 ml)將反應酸化，以 DCM(2x50 ml)萃取。產物無法萃取至DCM中，將該溶液減 量至原來體積的90%並以DCM(3x200 ml)再次萃取，乾燥並 98938.doc -153- 200528101 . 冑空移除溶劑得到標題化合物之棕色固體（G.84 g，78%)。 NMR(299.955 MHz) 7.79 (q, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.17 (q，1H)，2.56 (d，3H)，2.19-2.09 (m，2H)，2.01-1.89 (m, 2H); m/z 261 〇 方法60 (R)-l-(4-硝基-苯基）比咯啶-2_羧酸環丙醯胺 於硝基-苯基）·吡咯啶-2-羧酸（方法55; 1.8 g，7.6 • mmo1)之DCM(50 ml)溶液中加入ΗΑΤυ(3·2 g，8 4 mm〇1)及 DIPEA(2.0 ml，11.4 mmol)。將反應攪拌10分鐘然後加入甲 基胺（0·84 g，15 mmol);將反應攪拌！小時然後以水（5〇 ml) 中止反應。以DCM(3xl00ml)萃取反應’乾燥並真空移除溶 劑得到黃色膠狀物。經由管柱層析法以20% EtOAc/異己 烧、60% EtOAc/異己烧及最後1〇〇% EtOAc溶離進行純化。 得到標題化合物之黃色固體（1.4 g，74%)。NMR(299.954 MHz，CDC13)5 8.13 (d，2H)，6.55 (d，2H)，6·06 (s，1H)，4.14 • (t，1H)，3.70 (t，1H)，3·38 (q，1H)，2.75-2.66 (m，1H)， 2.36-2.99 (m，2H)，2.17-1.95 (m，2H)，0.82-0.73 (m，2H)， 0.46-0.35 (m，2H); m/z 276。 方法61 (R)_l-(4-胺基-苯基）-吡咯啶-2·羧酸環丙醯胺 將（R)-1-(4-硝基-苯基）-吡咯啶-2-羧酸環丙醯胺（方法60; 142 g，5.1 mmol)溶於MeOH中（50 ml)並加入甲酸銨（1.6 g， 26 mmol)及把（0·1 g)。將反應加熱回流6〇分鐘；將反應脫 98938.doc -154- 200528101 色真工私除MeOH，加入飽和氣化銨（5〇 mi)，以dcm(2x 1 〇〇 ml)卒取該系統，乾燥並真空移除溶劑得到標題化合物之棕 色膠狀物（1.0 g，96%)。該產物若曝露於空氣中會迅速的 轉變為黑色。該產物可立即使用不需進一步純化；m/z 246。 方法62 1_[4-{(E)-[(第三丁氧基羰基）胺基】[(第三丁氧基羰基）亞 胺基】甲基}胺基】苯基】-N_環丙基_d_脯胺醯胺 於（R)-l-(4-胺基-苯基）-吡咯啶_2_羧酸環丙醯胺（方法61; 1·2 g，4.9 mmol)之 DCM(60 ml)溶液中一次加入[(ζ：μη^λ 唑-1-基甲基亞基]雙胺甲酸二第三丁酯（1 9 g，6」mm〇1)。 攪拌反應至隔夜然後真空移除溶劑。經由管柱層析法以 20%乙酸乙酯/異己烷、50% EtOAc/異己烷及最後1〇〇% EtOAc溶離將殘餘物純化。得到標題化合物之白色泡沫（2 〇 g，81〇/〇)。NMR(299.954 MHz，CDC13) 11.6 (s，1H)，10.09 (s， 1H)，7·60 (s，1H)，7.40 (d，2H)，6.45 (m，3H)，3.92 (t，1H)， 3.59 (t，1H)，3.19 (q，1H)，2.69 (m，1H)，2.29-2.22 (m，2H)， 2_03，1·84 (m，2H)，1.53 (s5 9H)，1.49 (s，9H)，0.80-0.68 (m， 2H)，0.44-0.32 (m，2H); m/z 488。 方法63 (R)_l-(4•脈基-苯基比洛咬_2_緩酸環丙醯胺 於1-[4-{(Ε)-[(第三丁氧基羰基）胺基η(第三丁氧基羰基） 亞胺基]甲基}胺基）苯基]-Ν-環丙基-D-脯胺醯胺（方法62; 2.0 g)中加入DCM(60 ml)及TFA(20 ml)。將反應攪拌4小時 然後真空移除溶劑。於該膠狀物中加入DCM(75 ml)及大孔 98938.doc -155- 200528101 笨乙浠石厌酸樹脂（〇·49 g，每g 3 ·0 m.equ之容量）固相承載 試劑（20 g)，並於緩慢的將反應攪拌至隔夜。將反應過濾並 真空移除溶劑產生極少量的產物。有白色的固體出現在過 濾器蓋上’將其溶於]VI e Ο Η中並將樹脂加到]VI e Ο Η中，將該 糸統撥拌10分鐘然後過濾，真空移除溶劑得到標題化合物 之白色固體（0.90 g，75%)〇NMR(299.954 MHz，CDC13) δ 7·26 (s，3H)，6·85 (d，2H)，6.49 (d，2H)，3.93 (d，1H)， 3.62-3.60 (m， 1H)，3.17 (q， 1H)，2.70-2.62 (m， 1H)， 2·32_2.41 (m，2H)，2.00-1.92 (m，2H)，0.76-0.63 (m，2H)， 0.42 (q，2H); m/z 287。 方法64 [(3R)_l-(2-氟硝基苯基）吡咯啶_3-基】胺甲酸第三丁酯 以方法40之類似路徑由（3R)-吡咯啶-3-基胺甲酸第三丁 酯為起始物來製備標題化合物（5.40 g，74%)。NMR: 1.36 (s， 9H)，1.81-1.94 (m，1H)，2·02-2·16 (m，1H)，3.30-3.42 (m， 1H)，3.48-3.59 (m，1H)，3.69-3·79 (m，4H)，4.02-4.17 (m， 1H)，6.72 (t，1H)，7.18 (brs，1H)，7.92 (d，2H); m/z 270 _'C4H8)。 方法65 (3R)-l-(2-氟硝基苯基）吡咯啶-3·胺三氟乙酸里 以方法41之類似路徑由[(3R)-1-(2-氟·4-石肖基苯基）°比°各 啶-3-基]胺甲酸第三丁酯（方法64)為起始物來製備標題化 合物（5.12 g，94〇/〇)。NMR: 2.01-2.14 (m，1H)，2·20-2·36 (m， 1H)，3.53-4.01 (m，4H)，6.80 (t，1H)，7.96 (d，2H)，8.18 (s， 98938.doc -156- 200528101 3H); m/z 226。 方法66 N-[(3R)-l-(2_氟_4-硝基苯基）吡咯啶·3_基】乙醯胺 以方法42之類似路徑由石肖基苯奸比㈣ -3-胺三氟乙酸鹽（方法65)為起始物來製備標題化合物 (3.78 g，90%)。NMR: L80 (s，3H)，i Μ]% ⑼，ιη)， 2.05-2.19 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.51-3.71 (m, 2H), 3.73-3.82 (m，H)，4.28-4.36 (m，1H), 6.72 (t，1H), 7.38-7.92
(n，2H)，8.11 (d，1H); m/z 268 0 方法67 N_[(3R)_l-(4-胺基-2_氟苯基）u比哈唆-3_基】乙醯胺 以方法43之類似路徑由氟_4_硝基苯基）吡 咯啶-3-基]乙醯胺（方法66)為起始物來製備標題化合物 (2.62 g，76%)。NMR: 1 ·64-1.76 (in，1H)，1 79 (s 3H) 2.02-2.16 (m，1H)，2.87-2.92 (m，2H)，2.99-3.05 (m，1H)， 3.16-3.32 (m，2H)，4.16-4.28 (m，1H)，4.68 (brs，2H)， 6.22-6.33 (m，1H)，6·35 (d，2H)，6.73 (d，1H)，8·02 (d，H); m/z 238 0 方法68 [(£)-({2_氟_4-[(31〇-3_(乙醯基胺基比咯啶-1_基】苯基} 胺基）甲基亞基】雙胺甲酸二第三丁酯 以方法44之類似路徑由N-[(3R)-l-(4-胺基-2-氟苯基）吡 咯啶-3-基]乙醯胺（方法67)為起始物來製備標題化合物。 NMR: 1.39 (brs，9H)，1·46 (brs，9H)，1·79 (s，3H)，1.70-1.87 98938.doc -157- 200528101 , (m，1Η)，2·〇2-2·16 (m5 1H)，3.09-3.16 (m，1H)，3.22-3.34 (m， 1H)5 3.3 8^3.47 (m5 1H), 3.51-3.56 (m? 1H)5 4.25-4.32 (m, 1H)，6·68 〇，1H)，7*08 (d，1H)，7.41 (d，1H)，8.08 (d，1H)， 8·89 (brS，lfI)，9·83 (brs，1H)，11.41 (brs，1H); m/z 480。 方法69 2-氟-4_((3Rh乙醯胺基吡咯啶_1_基）苯基胍碳酸鹽 以方法45之類似路徑由[(E)-({2-氟-4-[(3R)-3-(乙醯基胺 基）°比"各唆基]苯基}胺基）甲基亞基]雙胺甲酸二第三丁酯 ® (方法68)為起始物來製備標題化合物（2.43 g，86%^NMR: L75-1.86 (m，1H)，i 8〇 (s，3H)，2 〇6_218 ㈣ ιΗ)， 3.21-3.38 (m5 2H)，3·50-3·60 (m，1H)，4.21-4.34 (m，1H)， 6.72 (t，1H)，6.89 (d，1H)，7.00 (d，1H)，7.29 (brs，3H)，8_08 (d，1H)，9.50 (s，1H)。 方法70 4-((3R)-乙醯胺基吡咯啶基）苯基胍三氟乙酸鹽 將[((E)-({4-[(3R)-3-(乙醯基胺基）。比n各σ定_1_基）苯基]胺 鲁 基}甲基亞基]雙胺甲酸二第三丁酯（方法44，3·31 g，15 mmol)、[(Z)-lΗ-吡唑-1-基甲基亞基]雙胺甲酸二第三丁酯 (5·9 1 g，15 mmol)及三乙胺（4· 1 7 ml，30 mmol)溶於 DCM(50 ml)中，於40°C加熱1 8小時。減壓蒸發後，於石夕膠上以乙酸 乙酯/異己烷（50:50至100)層析，得到[(E)_({4-[(3R)_3_(乙醯 基胺基）σ比^^-1-基]本基}胺基）曱基亞基]雙胺甲酸二第三 丁酯，將其溶於DCM(80ml)中並於氮氣及室溫下以tfa(15 ml)處理18小時。減壓蒸發後，將殘餘物溶於MeOH(20 ml) 98938.doc -158- 200528101 並以***稀釋。過濾收集標題化合物之灰白色固體（1.79 g， 30%於二步驟間）。NMR: 1。80 (s，3H)，1.81-1.93 (m，1H)， 2.10-2.27 (m，1H)，2.99-3。06 (m，1H)，3.19-3.51 (m，3H)， 4.27-4.39 (m，1H)，6.52 (d，2H)，7.03 (d，2H)，7.16 (s，3H)， 8.10 (d，1H)，9.36 (s，1H)。 實例164 下列係說明作為人類治療或預防用途，含有式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類（以下稱 化合物X)之代表性醫藥劑型： ⑻錠劑I mg/每錠 化合物X 100 乳糖Ph. Eur 182.75 交鏈魏甲基纖維素納 12.0 玉米殿粉糊(5% w/v糊） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (b)錠劑II mg/每錠 化合物X 50 乳糖Ph. Eur 223.75 交鏈羧甲基纖維素鈉 6.0 玉米澱粉 15.0 聚乙稀吼17各酮(5% w/v糊） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (c)錠劑III mg/每旋 化合物X 1.0 乳糖Ph. Eur 93.25 交鏈魏甲基纖維素納 4.0 玉米殿粉糊(5% w/v糊） 0.75 硬脂酸鎂 1.0 98938.doc -159- 200528101 (d)膠囊 mg/每膠囊 化合物X 10 乳糖Phe Eur 488.5 硬脂酸鎮 1.5 (e):注射液I (50 mg/ml) 化合物X 5.0% w/v 1M氫氧化納溶液 15.0% v/v 0.1M鹽酸 (調整pH至7.6) 聚乙二醇400 4.5% w/v 注射液之水量 加到100% (f):注射液II 10 mg/ml 化合物X 1.0% w/v 磷酸鈉BP 3.6% w/v 0.1M氫氧化鈉 15.0% v/v 注射液之水量 加到100% (g):注射液III (1 mg/ml，緩衝至pH 6) 化合物X 0.1% w/v 磷酸鈉BP 2.26% w/v 檸檬酸 0.38% w/v 聚乙二醇400 3.5% w/v 注射液之水量 加到100% 備註 上述調配物可以醫藥技藝中熟知之習用製程來獲得。錠 劑（a)-(c)可以習用的方法包覆腸衣，例如包覆酞酸醋酸纖維 素之膜衣。 98938.doc 160 ~

Claims (1)

  1. 200528101 十、申請專利範圍： 1 · 一種式（I)化合物，
    其中 環A為一與氮連結之4-7元飽和環，其視需要可含有另 一氮、氧或硫原子；其中若環A含有一個額外的氮原子， 則該氮可視需要經R7取代； R1為鹵基、石肖基、氰基、經基、胺基、魏基、胺甲酿 基、巯基、Cw烷基、烷氧基、C2_6烯基或C2_6炔基； P為0-4;其中R1基可相同或不同； R係選自函基、硝基、氰基、經基、三氟甲氧基、胺 基、羧基、胺甲醯基、酼基、疊氮基、胺磺醯基、Cw 規基、C2-6烯基、c2_6炔基、Cw烷醯基、烷基）胺 甲酿基、N，N-(Cu6烷基）2胺甲醯基、碳環基-R34-、雜環基 -R35…Cb6烷基s(0)a其中a為〇至2、Cl_6烷氧基羰基、 N (C!_6烧基）胺績g蓝基或n，N-(CN6烧基）2胺磺驗基；其中 2 R各自可視需要於碳上經一或多個R8取代；或R2為 -NHR9、-NR10RU 或-0-RU · q為0-2;其中R2基可相同或不同； 98938.doc 200528101 R為ii基、硝基、氰基、經基、三氣甲基、三氟甲氧 嘗 基、胺基、羧基、胺甲醯基、巯基、胺磺醯基、C1_3烷基、 C2-3烯基、C2_3炔基、Ci-3烧氧基、CU3烧醯基、NJCu炫 基）胺基、NWu烧基）2胺基、CK3烧醯基胺基、n-(Ci-3 烧基）胺曱酿基、Ν,Ν-Α·3烷基）2胺甲醯基、Cy烷基S(0)a 其中a為0至2、烷基）胺磺醯基或Ν，Ν-((^·3烷基）2胺 磺酸基；其中R3各自可視需要於碳上經一或多個Ri3取代； π為0至2，其中R3基可相同或不同； Φ R為氫、Ci·6烧基、C2·6烯基、Cw炔基、碳環基或與碳 連結之雜環基；其中R4可視需要於碳上經一或多個取 代’且右该雜環基含有一個-NH-基團則氮可視需要經一 個選自R15之基團取代； R及R各自係選自氫、鹵基、硝基、氰基、經基、三 氟甲氧基、胺基、魏基、胺甲醯基、魏基、胺績酿基、 C!-6烧基、C2_6烯基、C2-6炔基、CN6烷氧基、CN6烷醯基、 Cw烷醯基氧基、n_(Cn0烷基）胺基、N，N-(Ci 6烷基）2胺 籲 基、Cl-6烷醯基胺基、N-CCu烷基）胺甲醯基、n，N-(CU6 烧基）2胺甲醯基、Cw烷基S(0)a其中a為0至2、Cw烷氧基 幾基、THCw烷基）胺磺醯基、N，N-(Cl6烷基）2胺磺醯基、 Cw烧基磺醯基胺基、Cw環烷基或4-7元飽和雜環基團； • 其中&5及r6各自分別可視需要於碳上經一或多個Ri6取 代，且其中若4-7元飽和雜環基團含有一個基團，則 氮可視需要經一個選自R1 7之基團取代； R R、R 、R及&各自係選自Cu烧基、Cu烧醢 98938.doc 200528101 基、C〖_6烧基續酿基、Cm烯基續醯基、c2_6炔基磺酸基、 Cl-6院氧基幾基、胺甲酿基、NJC"烧基）胺甲醯基、 N，N-(C"烷基h胺甲醯基、碳環基、雜環基、碳環基-Rt 或雜環基-R19·;其中R7、R9、R10、R11及r12各自可視需 要於碳上經一個選自R20之基團取代；且其中若該雜環基 團環含有一個-NH-基團，則氮可視需要經r2i取代； R及R各自係選自_基、頌基、氰基、經基、胺基、 魏基、胺甲酸基、疏基、胺磺酸基、CN6燒基、c2_6稀基、 C2-6炔基、Cw烷氧基、C2_6烯基氧基、C2_6炔基氧基、cN6 烷氧基Cw烷氧基、Cw烷氧基Cw烷氧基C!_6烷氧基、cle6 烷醯基、C"烷醯基氧基、NJCw烷基）胺基、n，n_(Ci_6 炫基）2胺基、Ci_6烧醯基胺基、NJCi·6烧基）胺甲酿基、 N，N-(CN6烷基h胺甲醯基、Cl·6烷基S(0)a其中a為〇至2、 Ci-6院氧基魏基、N-(Ci-6烧基）胺績醯基、N，N-(Ci 6烧基）2 胺磺醯基、Cw烧基續醯基胺基、碳環基、雜環基、碳環 基匕·6烷基_R22-、雜環基Cl·6烷基_r23_、碳環基_R'或雜 ί衣基-R 其中R及R2G各自可視需要於碳上經一或多個 R26取代；且其中若該雜環基含有一個-NH-基團，則氮可 視需要經一個選自R27之基團取代； R18、R19、R22、R23、R24、R25、R34 或 R3S各自係選自 -0-、-N(R28)-、-C(0)-、-N(R29)C(0)-、c(〇)n(r30)、 -S(0)s-、-S02N(R31)-或-N(R32)S02-;其中 R28、r29、r30、 R31及R32各自係選自氫或Cw烷基及s為0-2 ; R15、R17、R21及R27各自係選自Cw烷基、Cl6烷醯基、 98938.doc 200528101 Ci·6烧基石頁酉迪基、Cu燒氧基罗炭基、胺甲驗基、N-(Ci_6燒 基）胺甲醯基、N，N-(CN6烷基）2胺甲醯基、苯甲基、笨甲 基氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中R15、R17、R21 及R各自分別可視需要於碳上經一或多個R3 3取代；且 R8、R13、R16、R26及R33各自係選自鹵基、硝基、氰基、 羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、 巯基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯 基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二 乙基胺基、N-甲基乙基胺基、乙醯基胺基、N-甲基胺 甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、 二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、甲基硫基、 乙基硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、 乙基磺醯基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、N_甲基胺磺醯 基、N-乙基胺磺醯基、N，N_二甲基胺磺醯基、n,n_二乙 基胺磺醯基或N-甲基乙基胺磺醯基； 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 2.如請求項1之式（I)化合物，其中： 火Vi 砷-/凡彳口 ,、rffj ^ -氮或氧原子；其中若環A含有一個額外的氮原子，則該 氮可視需要經R7取代；其中 、以 R7係選自Cw烷醯基、Ci 6烷基續酸 丞匕2_6烯基磺醯 基、碳環基η雜環基_Rl9_;其中自可視需要於 碳上經-個選自㊇之基團取代；且其中若該雜環基含有 一個-NH-基團，則氮可視需要經R21取代； 98938.doc 200528101 Rl8及 R19為-C(O)-; r2g選自鹵基、氰基、羥基、Ci·6烷氧基、c2 6炔基氧基、 m Ci-6烷醯基氧基、N，N_(Cl_6烷基）2胺基、Ci 6烷基S(〇)j 中a為2或雜環基；其中R2〇可視需要於碳上經一或多個R26 取代； r21為Cw烷基；及 r26為羥基； 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 _ 3·如請求項丨或2之式⑴化合物，其中Rl為為_基或&院 基’或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之醋類。 4·如請求項U中任一項之式⑴化合物，其中p為〇或1，或其 m藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 5.如請求項1-4中任一項之式⑴化合物，其中 R2係選自羥基、胺基、疊氮基、Cl·6烷基、N_(Ci 6烷基） 胺甲酿基、N，N_(Ci·6烷基）2胺甲醯基、碳環基』34_、-丽r9 或-Ο - R12 ; _ R及汉12各自係選自Cb6烧醯基或(^-6烧基石黃酉藍基；其中 各自可視需要於碳上經一個選自R20之基團取代； R2()為經基；及 R34為’(R29)C(〇)-;其中 R29為氫； • 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 _ 6·如明求項1-5中任一項之式⑴化合物，其中R3為鹵基，或 其西樂上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 7.如明求項1-6中任一項之式（I)化合物，其中η為0或丨，或其 98938.doc 200528101 醫藥上可接受之赜相i 按又之氣頒或活體中可水解之酯類。 8·如'求項卜7中任一項之式（I)化合物，其中： 或 R4為C"烧基或後環基；其中r4可視需要於碳上經一 多個R14取代；其中 Rl4為碳環基； 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之S旨類。 9.如請求項1-8中任一項之式⑴化合物，其中： R5及R6各自係選自氫或Ci 6烧基；其中&5及以各自分別 可視需要於碳上經一或多個Ri6取代；其中 R16係選自甲氧基； 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 10·如請求項1之式⑴化合物，其中： 環A、R及q共同形成哌畊-1-基、嗎琳基、4-曱磺醯基 哌畊-1-基、4-乙醯基哌畊-丨-基、4-(2-乙醯氧基乙醯基） 哌畔-1-基、4-(2-羥基乙醯基）哌畊-i_基、4-(2-氣乙醯基） 哌畊-1-基、4-(2-甲氧基乙醯基）哌畊-1_基、（3-甲氧基丙 醯基）旅畊-1-基、（3_羥基-3-甲基丁醯基）哌畊-1-基、（3_ 羥基-2,2-二甲基丙醯基）哌畊-1-基、（(r)-3-甲基羥基丁 隨基）哌啩-1-基、（（s)_3_甲基_2_羥基丁醯基）哌畊-丨_基、 4-(2-二甲基胺基乙醯基）哌畊-丨-基、4-[2兴二甲基胺基）乙 基磺醯基]哌畊-1-基、4-[2-(甲氧基）乙基磺醯基]哌畊-1-基、4-[2-(羥基）乙基磺醯基]哌畊-丨-基、4-(環丙基羰基） 哌畊-1-基、4-(1-羥基環丙基羰基）哌畊-1-基、4-(1-氰基 環丙基羰基）哌畊-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙醯基）哌畊-1- 98938.doc 200528101 基、4-((R)-2-羥基丙醯基）哌畊-1-基、4-((S)-2-羥基丙醯 基）哌畊-1-基、4-((R)-2-甲氧基丙醯基）哌畊-1-基、 4-((S)-2-甲氧基丙醯基）哌畊-1-基、4_((R)_四氫呋喃-2-基 羰基）哌畊-1-基、4-((S)-四氫呋喃-2-基羰基）哌啡-1-基、 4-(異丁醯基）哌畊-1-基、4-((R)-2-羥基丁醯基）哌畊-1-基、 4-((S)-2-羥基丁醯基）哌畊-1-基、(r)_3 -乙醯基胺基。比咯啶 -1-基、（S)-3_乙醯胺基吡咯啶-1-基、（r)_2-(環丙基胺基羰 基比咯啶-1-基、（r)-2-(N_甲基胺甲醯基）吡咯淀-1-基、 (S)-2_(N，N-二甲基胺甲醯基）σ比咯啶-1-基、4-(乙烯基磺醯 基）派畊-1-基、4-[2-(2-丙炔-1-基氧基）乙醯基]哌畊-丨_基、 4-(四氫吱喃基-3-基幾基）π辰ρ井-1_基、4-(3-二甲基胺基丙 基）派畊-1-基、4-[2-(N-甲基-N-羥基甲基胺基）乙醯基] 旅味-1-基、4-[3-羥基-2-(羥基甲基）丙醯基；|哌畊-；μ基、 4-[2-(1，2,3,4-四唑-1-基）乙醯基]哌畊 基、4-[2_(1，2,3,4_ 四唾_5_基）乙酸基]哌畊-丨·基、4-(1-甲基^脯胺醯基）哌 畊-1-基、4-[2-(甲磺醯基）乙醯基]哌畊_；μ基、4<2,2_二氟 乙醯基）哌畊-1-基、4-[2-(吡咯啶-丨-基）乙醯基]哌畊-丨_基、 4-[2-(嗎啉基）乙醯基;]哌畊基、4-[2_(二乙基胺基）乙醯 基]哌畊-1-基、4_(丙醯基）哌畊基、4-(3_羥基丙醯基） 哌_-1-基、4·[2_(氮咀-1-基）乙醯基]哌畊基、（R)_3_胺 基吡咯啶-1-基、（S)-3-胺基吡咯啶基、（3R，5S)-4-乙醯 基-3,5-二甲基哌畊-i-基、（28,511)-4_乙醯基_2,5_二甲基哌 畊小基、（2RS，6SR)-2,6-二甲基嗎啉I基]苯基、％羥基 氮咀-1-基、3-乙醯基胺基氮咀基、3_(2_羥基乙醯基胺 98938.doc 200528101 基）氮。旦-1-基、3-甲磺醯基胺基氮0旦-1_基、3-曱磺醯基氧 鑛 基氮也-l-基、3-疊氮基氮咀-1-基、3_胺基氮咀-卜基、 - (3R)-3-{[(2S)-2-羥基丙醯基]胺基}°比咯啶-1-基、 (3S)_3-{[(2S)-2-羥基丙醯基]胺基} °比咯啶-1-基、 (3S)-3-(乙醇醯基胺基户比咯啶-1-基及（3R)-3-(乙醇醯基胺 基）吡咯啶-1-基； R1為H、氯或甲基； P為0或1 ; # r2係選自羥基、胺基、疊氮基、曱基、N-甲基胺甲醯 基、N，N-二甲基胺甲醯基、乙醯胺基、{[(2S)-2-羥基丙醯 基]胺基}、乙醇醯基胺基、甲磺醯基胺基、2-羥基乙醯胺 基、甲磺醯基氧基或N-環丙基胺甲醯基； q為0-2 ;其中R2基可相同或不同； R為5-就或5-氯； η為0或1 ; 鲁 R:為乙基、異丙基、異丁基、環丁基或環丙基甲基； R5及R6各自係選自氫、甲基、乙基、甲氧基 基； τ I、丙 或其醫藥上可接受之鹽類或在活體中可水解之妒， U·如請求項1之式⑴化合物，其係選自： 曰碩。 • 2 {4_[心（2_羥基乙醯基）派__1·基]苯胺基M ^ 基I甲基_1ΗΚ5·基）_5遣嘧咬鹽酸鹽； 、異丙 2 {([4-(2-經基乙酶基）旅_小基]笨胺基卜 土 i甲基]HH5-基）·5遗口密口定鹽； 、異内 98938.doc 200528101 (2S)-l-[4-(4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-甲基 _1H-咪唑-5-基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）哌畊-1-基]-1-氧代丙-2-醇； 2_[4-(嗎琳基）苯胺基]-4-(1-異丙基-2-甲基坐- 5-基）-5-氟嘧啶； 2_{4-[4-(乙醯基）哌畊-1-基]苯胺基異丙基-2-甲 基-1H -味唾-5-基）-5 -氟。密17定； 2-[4-(4-乙醯基哌畊-1-基）苯胺基]_4-(1-異丙基-2-甲基 -1Η -味唾-5 _基）β密。定； 5 -氟-4-(1_異丙基-2-曱基·1Η-σ米唾_5_基）-Ν-{4-[4-(甲 氧基乙醯基）旅啡-1-基]苯基密咬_2_胺； Ν-[4-[(4-乙醯基哌畊_1-基）_弘氟苯基]巧_氟_4_(1_異丙 基-2-甲基-1Η-咪唑-5-基）嘧啶-2-胺； Ν-[4-[(4-乙醯基哌畊_丨_基）_3_氟苯基]_4_(1_異丙基_2_ 甲基·1Η·咪唑-5-基）嘧啶-2-胺；及 (2R)-l-[4-(4_{[5-氟-4_(1_異丙基 _2_ 甲基 _1Η_咪唑 基） 嘧啶-2-基]胺基}苯基）哌畊基氧代丙醇； 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 12. -種製備如請求項u中任一項之式⑴化合物，或其醫藥 上可接受之鹽類或活體中可水解之醋類之方法，#中各種 基團，除非另有說明，否則係如請求項i之定義，該方法 包括： 製程a)將式（II)之㈣，其中[為_可置換基團； 98938.doc 200528101 Μ Τ
    與式（III)之苯胺反應
    H2NV^l)p (R2)。 Θ (III) 或 製程b)將式（IV)之化合物
    98938.doc -10- 200528101 烧基； 其中T為0或S ; Rx可相同或不同，其係選自CN 钃 或 m 製程c)將式（VI)之嘧啶，其中X為一可置換基團
    (VI) 與式（VII)之雜環基反應 (R2)q Θ (VII) 或 C 製程d)製備式（I)化合物；將式（VIII)之嘧啶，
    與式（IX)之化合物反應，其中Y為一可置換基團 98938.doc -11- 200528101
    且其後若需要： (I) 將式（I)化合物轉變成另一式⑴化合物； (II) 移除任何保護基團； Q (111)形成醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 13·種包含如請求項1-11中任一項之式（I)化合物或其醫藥 上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類與一醫藥上可接 ^:之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。 I4·如請求項M 1中任一項之式（I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽類或活體中可水解之酯類，其係用於以療程治療人類 或動物體之方法中。 15·如請求項^丨丨中任一項之式⑴化合物或其醫藥上可接受 〇 之鹽類或活體中可水解之酯類，其係作為醫藥品之用。 16· —種如請求項1-u中任一項之式⑴化合物或其醫藥上矸 接又之鹽類或活體中可水解之酯類之用途，其係用於製造 可有效的於溫血動物如人身上產生細胞週期抑制性（抗細 胞增生）之醫藥品。 ,17. 一種如請求項1-11中任一項之式（I)化合物或其醫藥上町 • Μ之鹽類或活體中可水解之自旨類之用途，其係用於製造 供治療癌症、實體腫瘤及血癌、纖維增生性及分生性病 98938.doc -12- 200528101 ^ 病、牛皮癬、類風濕關節炎、卡波西氏（Kaposi，s)腫瘤、 ^ 血管瘤、急性及慢性腎臟病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、 動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性及慢性發炎、骨路疾病 疾及視網膜血管增生之眼睛疾病有關的疾病，特別是治療 癌症之醫藥品。 18· —種如請求項丨-丨丨中任一項之式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽類或活體中可水解之酯類之用途，其係用於製造 供治療癌症用之醫藥品。 G 19·如請求項18之用途，其中該癌症係指血癌、乳癌、肺癌、 大腸癌、直腸癌、胃癌、***癌、膀胱癌、胰臟癌、印 巢癌、肝癌、腎臟癌、皮膚癌及外陰癌。 20· —種如請求項卜π中任一項之式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽類或活體中可水解之酯類之用途，其係用於製造 供產生CDK抑制效果之醫藥品。 2 1 · —種於需要治療之溫血動物（例如人類）身上產生細胞週期 Γ 抑制（抗細胞增生）效果之方法，其包括投與該動物一有效 量之如請求項1-11中任一項之式⑴化合物。 22· —種於需要治療之溫血動物（例如人類）身上治療癌症、實 體腫瘤及血癌、纖維增生性及分生性疾病、牛皮癖、類風 濕關節炎、卡波西氏（Kap〇si，s)腫瘤、血管瘤、急性及慢 , 性腎臟病、動脈粥樣硬化、動脈硬化、動脈再狹窄、自體 - 免疫疾病、急性及慢性發炎、骨胳疾病疾及視網膜金管增 生之眼睛疾病有關的疾病之方法，其包括投與該動物一有 效ΐ之如請求項丨-丨丨中任一項之式⑴化合物，或其醫藥上 98938.doc -13- 200528101 可接受之鹽類或活體中可水解之酯類。 2 3 · —種於需要治療之溫血動物（例如人類）身上治療癌症之 方法’其包括投與該動物一有效量之如請求項1 _ 11中任一 項之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水 解之酯類。 24. 如凊求項23之方法’其中該癌症為血癌、乳癌、肺癌、大 腸癌、直腸癌、胃癌、***癌、膀胱癌、胰臟癌、印巢 癌、肝癌、腎臟癌、皮膚癌及外陰癌。 25. —種於需要治療之溫血動物（例如人類）身上產生cdk抑 制效果之方法，其包括投與該動物一有效量之如請求項 1-11中任一項之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類戍 活體中可水解之酯類。 26· —種於溫血動物（例如人類）身上產生細胞週期抑制（抗細 胞增生）效果之醫藥組合物，其包含如請求項丨—U中任一 項之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水 解之酯類，與一醫藥上可接受之稀釋劑或载劑。 27· —種用於治療溫血動物（例如人類）之癌症、實體腫瘤及血 癌、纖維增生性及分生性疾病、牛皮癖、類風濕關節炎、 卡波西氏（Kaposi’s)腫瘤、血管瘤、急性及慢性腎臟病、 動脈粥樣硬化、動脈硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病 急性及慢性發炎、骨骼疾病疾及視網膜血管增生之眼睛疾 病有關的疾病之醫藥組合物，其包含如請求項丨_丨丨中任— 項之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水 解之醋類’與一醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 98938.doc -14- 200528101 28. 一種用於治療溫血動物（例如 人_ )之癌症之醫藥組合 物，其包含如請求項1 · 1 1中任〜 貝之式（I)化合物或其醫藥 上可接受之鹽類或活體中可水鲑+ 解之酯類，與一醫藥上可接 受之稀釋劑或載劑。 29. 30. 如請求項28之醫藥組合物，其中該癌症為血癌、乳癌、肺 癌、"大腸癌、直腸癌、胃癌、***癌、膀胱癌、騰臟癌、 卵巢癌、肝癌、腎臟癌、皮膚癌及外陰癌。 一種用於溫血動物（例如人類）身上產生CDK抑制效果之 醫藥組合物，其包含如請求項1-11中任一項之式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽類或活體中可水解之酯類，與一醫 樂上可接受之稀釋劑或載劑。 98938.doc 200528101 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    98938.doc
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AR058073A1 (es) * 2005-10-03 2008-01-23 Astrazeneca Ab Derivados de imidazol 5-il-pirimidina, procesos de obtencion, composiciones farmaceuticas y usos
TWI403320B (zh) * 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007148070A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
CA2670375A1 (en) 2006-12-08 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidines and their use as jnk modulators
PL2265607T3 (pl) 2008-02-15 2017-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Związki pirymidyno-2-aminowe i ich zastosowanie jako inhibitory kinaz JAK
WO2010120237A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Astrazeneca Ab Imidazole substituted pyrimidines useful in the treatment of glycogen synthase kinase 3 related disorders such as alzheimer's disease
JP6399660B2 (ja) * 2012-04-10 2018-10-03 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア 癌治療用組成物および方法
ES2861180T3 (es) 2013-03-13 2021-10-05 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etan-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
WO2017210545A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
KR102030886B1 (ko) * 2016-09-23 2019-10-10 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
UA123810C2 (uk) 2017-01-23 2021-06-02 Цадент Терапеутікс, Інк. Модулятори калієвих каналів
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1994007890A1 (en) * 1992-10-05 1994-04-14 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine compound
PT672041E (pt) 1993-10-01 2002-04-29 Novartis Ag Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
ATE325113T1 (de) 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO1996005177A1 (en) 1994-08-13 1996-02-22 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ES2208737T3 (es) 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
WO1997040017A2 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998016230A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU742293B2 (en) 1997-06-12 2001-12-20 Aventis Pharma Limited Imidazolyl-cyclic acetals
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999018942A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Innovations Ltd. Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
ES2308821T3 (es) 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
TR200002760T2 (tr) 1998-03-27 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV engelleyici pirimidin türevleri
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
US6632820B1 (en) 1998-08-29 2003-10-14 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
CZ2001960A3 (cs) 1998-09-18 2001-10-17 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidiny jako inhibitory protein kinasy
CN1326457A (zh) 1998-09-18 2001-12-12 巴斯福股份公司 作为激酶抑制剂的4－氨基吡咯并嘧啶
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
AU764479B2 (en) 1998-10-29 2003-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ513371A (en) 1999-02-01 2003-08-29 Cv Therapeutics Inc 2,6,9 trisubstituted purine inhibitors of cyclin dependant kinase 2 and IkappaB-alpha
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE311385T1 (de) 1999-10-27 2005-12-15 Novartis Pharma Gmbh Thiazol und imidazo(4,5-b)pyridin verbindungen und ihre verwendung als pharmazeutika
JP2003514906A (ja) 1999-11-22 2003-04-22 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー イミダゾール誘導体およびｒａｆキナーゼ阻害剤としてのその使用
US7101869B2 (en) * 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
AU2457201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
AU2001237041B9 (en) 2000-02-17 2005-07-28 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0100569D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
ATE416175T1 (de) 2001-02-20 2008-12-15 Astrazeneca Ab 2-arylaminopyrimidine zur behandlung von mit gsk3 in zusammenhang stehenden erkrankungen
GB0107901D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
CA2446864C (en) 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
AU2002312933B2 (en) 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2003011837A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0123589D0 (en) 2001-10-01 2001-11-21 Syngenta Participations Ag Organic compounds
WO2003031446A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Smithkline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
BR0213792A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3)
PL370480A1 (en) * 2001-11-07 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
GB0215844D0 (en) * 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US20040235834A1 (en) 2003-03-25 2004-11-25 Farmer Luc J. Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
ATE396731T1 (de) 2003-03-25 2008-06-15 Vertex Pharma Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen
WO2006044457A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
EP1748999A1 (en) 2007-02-07
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IL176942A0 (en) 2006-12-10
RU2006131557A (ru) 2008-03-10
CO5700716A2 (es) 2006-11-30
AR047702A1 (es) 2006-02-08

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