TW200302084A - N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters - Google Patents

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200302084 Μ (發明說明應敘明：發明所酈之技術領域、先前技術、內容、斑施方式及圓式簡單說明） 【發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關4-經取代-苯基胺基苯甲羥肟酸衍生物之 氧化酯，藥學組成物，及其使用方法。 5 【先前技術】 發明背景 MAPK/ERK激酶（“MEK”)之酶係於，例如，免疫調節 、發炎及增殖性疾病（諸如，癌症及血管再狹窄）涉及之雙 重特性激酶。 10 增殖性疾病係由細胞内之訊息系統或某些蛋白質之訊 息轉換機構之缺陷而造成。缺陷包含固有活性或訊息級聯 (signaling cascade)内之一或更多之訊息蛋白質之細胞濃度 之變化。細胞會產生結合至其本身受體之生長因子，造成 自體分泌迴路，其持續地刺激增殖作用。細胞内之訊息蛋 15 白質之突變或過度表現會導致細胞内之假性絲狀***訊息 。一些最普遍之自體分泌發生於使稱為Ras之蛋白質（G-蛋 白質，其於結合至GTP時被活化，且於結合至GDP時被 去活化）編碼之基因内。上述生長因子受體及許多其它絲狀 ***受體於被活化時會導致使Ras從GDP結合態轉變成 20 GTP結合態。此訊息對於大部份細胞型式之增殖作用係一 絕對必需事物。於此訊息系統之缺陷（特別是Ras-GTP錯合 物之去活化）於癌症中係普遍，且導致被慢性活化之Ras下 之訊息級聯。 活化之Ras必然導致絲氨酸/蘇氨酸激酶之級聯之活化 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 作用。已知需用於其本身活化作用之活性Ras-GTP之一類 激酶係Raf族。其等必然活化MEK(例如，MEK〗及MEK2) ，其然後活化ΜAK激酶，ERK(ERK〗及ERK2)。藉由絲狀 ***原活化MAP激酶對於增殖作用係重要的；此激酶之基 5 本活化對於誘發細胞變性係足夠。下游Ras訊息之封鎖（例 如，藉由使用主要之負Raf-Ι蛋白質）可完全抑制絲狀*** ，無論係自細胞表面受體或自致癌性Ras驟變物所誘發。 雖然Ras本身不是一種蛋白質激酶，但其參與Ras及其它 激酶之活化作用，最可能係經由磷酸化機構。一旦被活化 10 ，Raf及其它激酶於MEK-1之情況中係於二非常接近之絲 氨酸殘質（S218及S222)上使MEK磷酸化，其對於作為激酶 之MEK之活化作用係必要。MEK於藉由單一胺基酸分離 之酥氨酸（Y185)及蘇氨酸殘質（T183)上使MAP激酶磷酸化。 此雙重磷酸化作用使MAP激酶活化至少1〇〇倍。然後，被 15 活化之MAP激酶催化大量蛋白質（包含數種傳錄因子及其 它激酶）之礙酸化作用。許多此等MAP激酶磷酸化作用對 於目標蛋白質（諸如，激酶、傳錄因子或另外之細胞蛋白質 )係以絲狀***式活化。除Raf-Ι及MEKK外，其它激酶活 化MEK，且MEK本身似乎係一種訊息集成之激酶。現今 2〇 瞭解係MEK對於MAP激酶之碟酸化作用係具高特定性。 事實上，迄今尚無非MAP激酶（ERK)之MEK之基材被證 實，且MEK不能以MAP激酶磷酸化作用序列為基準使肽 磷酸化，或使變質之MAP激酶磷酸化。MEK亦似乎於磷

酸化前與MAP激酶強烈地締結，其暗示藉由MJEK使MAP 0續次頁（發明說明頁不敷使用時1請註記並使用續頁） 200302084 發明說明_胃 玖、發明說明 激酶磷酸化可能需此二蛋白質間之事先強烈交互作用。 MEK之此要件及不尋常特定性暗示其於其對其它蛋白質激 酶之作用機構具足夠差異性，MEK之選擇性抑制劑（可能 經由變構機構操作，而非經由ATP結合位置之一般封鎖） 5 可被發現。 已發現本發明之化合物係MEK之抑制劑，且係用於 治療各種增殖性疾病狀態（諸如，與MEK之活動過度有關 之狀態），及藉由MEK級聯調節之疾病。 【發明内容】 10 發明概要 本發明提供如下化學式之化合物 其中 W係

r2係氫、曱基、氟或氯； R3係氫或氣； R4 係-CH2S(CH2)m(CH3)、-C Ξ C-(CH2)qNHCH3、-C Ξ C-0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 發明說明Μ頁 玖、發明說明 CH2OCH3 、 (Z)-CHCHCH2OCH3 、 -(CH2)nC02R6 、- (CF2)pCF3、-CH2(CF2)qCF3、（CH2)mCF(CF3)2、 CH(CF3)2 、-CF2CF(CF3)2、-C(CF3)3、_CeC-(CH2)qN(CH3)2、-(z)-CHCH-(CH2)qNHCH3、（Z)-CHCH-5 (CH2)qN(CH3)2 或（:(0)(^3 烷基； m係0至1 ; n係0至2 ; P係1至5 ; q係1至2 ; 10 係氫、氟、溴或氣； R6係氫、甲基或乙基； 及其藥學可接受鹽，（(^_6)醯胺及（CN6)酯。

本發明提供化學式I之化合物，其中，W係 〇H 係氫、 氟或氯；R3係氣；R4係-(CH2)nC02R6，其中η係 0 ; r4係-c^c-ch2och3 ;或 r4 係 c(o)cv3 烷基；且 R5 係 氫。 本發明亦提供一種藥學組成物，其包含化學式I之化 合物及藥學可接受載劑。 另外，本發明提供一種治療有需要之患者之增殖性疾 病之方法，包含服用治療有效量之化學式I之化合物。 本發明亦提供使用化學式I之化合物製造用於治療增 殖疾病之藥劑。 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 玖、發明g兌明 翻麵續頁 再者，本發明提供治療有需要之患者之癌症、再狹窄 、牛皮癬、自體免疫疾病、動脈粥瘤硬化、骨關節炎、風 濕性關節炎、心臟衰弱、慢性疼痛及神經病變型疼痛之方 法’包含投用治療有效量之化學式！之化合物。 5 纟發明亦提供使用化學式1之化合物製造用於治療癌 症、再狹窄、牛皮癖、自體免疫疾病、動脈粥瘤硬化、骨 關節炎、風濕性關節炎、心臟衰弱、慢性疼痛及神經病變 型疼痛之藥劑。 此外，本發明提供一種治療有需要之患者之癌症之方 10法’包含服用治療有效量之化學式J之化合物，及結合放 射性治療或至少一化學治療試劑。 【實施方式3 本發明之詳細說明 某些用辭於下被界定且於此整個揭露内容中被使用。 15 本發明中之”鹵素，，或，，鹵基，，用辭係指氟、溴、氯及碘 原子或氟基、溴基、氯基及碘基。例如，氟及氟基等用辭 被暸解在此係相等。 烷基（諸如，’’Cw烷基，，）包含具一自由價之脂族鏈（即 ，烴基或含有氫及碳原子之烴基結構）。烷基被瞭解包含直 20鏈及分支之結構。例子包含甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、孓戊基、夂 戊基、異戊基、新戊基、（R)-2_甲基丁基、（s)_2_甲基丁基 、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、己基等。” CiG烷基，，一辭 於其定義内包含” C】_4烷基，，及” C〗_2烷基，，等辭。 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 烯基係相似於烷基，但具有至少一雙鍵（二相鄰之sp2 碳原子）。依雙鍵及取代基（若有）之配置而定，雙鍵之幾何 可為共同（E式）或相反（Z式）、順式或反式。相似地，炔基 具有至少一三鍵（二相似sp碳原子）。不飽和之烯基或炔基 5可個別具有一或更多個雙鍵或三鍵，或其混合物。相同於 烷基，不飽和基可為直鏈或分支。烯基及炔基之例子包含 乙烯基、婦丙基、2-甲基-2-丙婦基、順_2_丁婦基、反-2-丁 烯基及乙醯基。 本1¾明包含以化學式I界定之化合物之水合物及藥學 10可接受之鹽類及溶劑化物。本發明之化合物可擁有足夠之 驗性管能基，因此可與任何數量之無機及有機之酸反應， 形成藥學可接受鹽。 “藥學可接受鹽”一辭於此使用係指對於活有機體係實 貝上無毐性之化學式I之化合物之鹽。典型上之藥學可接 15受鹽包含藉由本發明化合物與藥學可接受之礦物或有機酸 反應而製得之鹽類。此等鹽類亦稱為酸加成鹽。此等鹽類 包含於#勒存學勒5W，1977;66:2-19)中所列 之藥學可接受鹽類，其係熟習此項技藝者所知。 普遍用於形成酸加成鹽之酸係諸如氫氯酸、氫溴酸、 '；氫碘酸、硫酸、磷酸等之無機酸，及諸如對-甲苯磺酸、甲 烷磺酸、苯磺酸、草酸、對-溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、 轉、檬酸、苯甲酸、乙酸等之有機酸。此等藥學可接受鹽類 之例子係硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫 酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、 3檟次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 發明說明 玖、發明說明 5 10 15 焦磷酸鹽、溴化物、氫溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽 、癸酸鹽、癸酸酯、辛酸鹽、丙烯酸鹽、坑壞血酸鹽、甲 酸鹽、氫氯化物、二氫氯化物、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸 鹽、丙炔酸鹽、葡萄醛酸鹽、谷酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸 鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽 、癸二酸鹽、福馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來 酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、肉桂酸 鹽、馬尿酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯 二甲酸鹽、丁烯-1，4-二酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，心二羧酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯曱酸鹽 、甲基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基苯曱酸鹽、二硝 基苯甲酸鹽、鄰-乙酸基苯曱酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、鄰對苯 二甲酸鹽、對-甲苯硫酸鹽、對-溴苯石黃酸鹽、對-氯苯石黃酸 鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯基丙酸 鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α -羥基丁酸鹽、甘 醇酸鹽、酒石酸鹽、半酒石酸鹽、苯磺酸鹽、曱烷磺酸鹽 、乙烧石黃酸鹽、丙烧石黃酸鹽、經基乙烧續酸鹽、1 -萘續酸 鹽、2-萘磺酸鹽、1，5-萘二磺酸鹽、扁桃酸鹽、酒石酸等。 較佳之藥學可接受鹽係氫氯化物。 需瞭解形成本發明任何鹽之一部份之特殊反電離子一 般並非重要性質，只要此鹽整體上係藥學上可接受，且只 要此反電離子不會造成對此鹽整體上之非所欲性質。進一 步瞭解等鹽可以水合物存在。 於此間使用時，”立體異構物”一辭係指藉由以相同鍵 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使周續頁） 12 20 200302084

玫、發明說明 ^結之相同原子組成但具有不可相互交換之不同三度空間 口物此二度空間結構被稱為構型。於此間使用 係指其分子係、另—者之不可重疊鏡像之 、構物之。對掌中心’’係指附接四個不同基之碳 原子。於此間使料’ ”非對映立體異構物，，—辭係指非對 、月旦之立奴異構物。”外消旋物，，或，，外消旋混合物，，等辭係 指對映體之混合物。 #本發明化合物之對映體可由熟習此項技藝者使用此項 技灰已知之“準技術（諸如，j. #人於”對映體、外 10消旋物及解析法”，John Wlley & s〇ns Inc 1981所述旬解 析。解析法之例子包含再結晶技術或對掌色譜術。 本發明之某些化合物具有一或更多之對掌中心，且可 以各種立體異構之構型存在。因此等對掌中心之結果，本 發明化合物係以外消旋物、對映體混合物及以個別之對映 15體及非對映立體異構物及非對映立體異構物之混合物發生 。所有此等外消旋物、對映體及非對映立體異構物皆係於 本發明範圍内。 化學式I之化合物可藉由熟習此項技藝者可輕易獲得 之技術及程序製備，例如，藉由依循於下列路徑圖所示之 20程序或其相似之變化。此等合成策略於下列範例中進一步 例示。此等路徑圖並非被用於以任何方式限制本發明範圍 於此間使用時，下列用辭具有所示之意義··”B0C，，代 3曰弟·一 丁氧基幾基，Celite®ir' 4s被酸洗且約95%Si〇7之、/1¾ 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使甩續頁） 13 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 慮背1 DMA係指N，N-二甲基乙酿胺；”DMT-MM，，係指4_ (4,6 一甲氧基-三嗪I基）_‘甲基嗎啉鏺氯化物； ，’EtOAc”係指乙酸乙酯；，，Et〇H”係指乙醇；，，扮2〇”係指二 乙基蜒，h係指小時；”LlHMDS，，係指1，1，1，3,3,3_六甲基 一矽氮烷鋰或雙（三甲基矽烷基醯胺）鋰；” Lindlar催化劑，， 係才曰以Pb(〇Ac)2清洗之P(i/CaC〇3催化劑；” Me，，係指曱基 ;”制H”係指f醇；，，MsC1，，係指甲板烧石黃酸基氯化物；

Pd/C係指位於碳上之鈀；，，(Ph3P)2PdCl2,，係指二氯雙（三苯 基膦）鈀（II);，，(Ph3P)4Pd，，係指四（三苯基膦）鈀⑼；”pyB叩，， 〇係私苯并二唑基-氧·三-吡咯烷并基-鱗六氟磷酸鹽。 ’’RT”係指室溫；，，TEA”係指三乙基胺；”TFA”係指三氟乙酸 ;”thf”係指四氫呋喃”；”TLC”係指薄層色譜分析術；且 TMS”係指三曱基矽烷基。除非其它指示外，所有用辭及 取代基係如前定義。試劑及起始物料係熟習此項技藝者可 15輕易獲得。路徑圖1及2提供化學式〗之化合物之合成。 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 14 200302084 玫、發明說明 發明說明續頁 路徑圖1

於路徑圖1之步驟A，2-(芳基胺基）-苯甲酸或二苯基 胺（3)係於諸如四氫呋喃、乙腈或二甲基甲醯胺之非質子溶 5 劑中且於強鹼（例如，1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷鋰 (LiHMDS))存在中自適當苯曱酸（1)及適當苯胺（2)之偶合作 用而製得。例如，苯胺（2)及苯甲酸（1)被溶於適當有機溶劑 且於氮氣下冷卻至約-78 °C。懸浮液以過量之適當驗（諸如 ，UHMDS)處理，且加溫至室溫。反應典型上於約2小時 10 至約5天内完成。形成之笨甲酸可藉由移除溶劑（例如， 藉由於減壓下蒸發或藉由經Celite®過滤沈殿之固體及以適 富/谷齊彳清洗）而隔離。若要的話，苯甲酸（3)可藉由標準方法 (諸如，色譜分析術、結晶或蒸餾）進一步純化。 於路徑圖1步驟B，化學式I之化合物一般係於鹼（若 15 需要）存在中藉由肽偶合劑使2-(芳基胺基）-笨甲酸（3)與疾 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 15 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 _____— 氧基胺（4)聯合而獲得。被瞭解烷氧基胺（4)可被適當保護。 於此等例子中，路徑圖1可被改良以包含藉由此項技藝已 知之程序移除保護基。較佳偶合劑包含1，1，·羰基二咪唑 (CDI)、雙（三曱基矽烷基醯胺）鋰（LiHMDS)、二苯基膦酸氯 5化物（DPP-C1)、苯并***_基_氧_三，比咯烷并基鱗六氟磷酸 鹽（PyBOP)、笨并***基氧_三（二甲基胺基）鎸六氟磷酸 鹽（BOP)、N，N、二環己基碳二醯亞胺（DCC)4乙基_3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氣化氫（EDCI)。較佳之鹼包含 二異丙基乙基胺、三乙基胺、4-甲基嗎啉或吡啶或經取代 10之°比°定’例如，4-二甲基胺基吡啶或2,6-二甲基吡啶。較 佳溶劑係極性非質子溶劑，諸如，二氯甲烷、四氫呋喃或 二甲基甲龜胺。反應一般係於約-78°C至約25 °C間之溫度 實行，且一般係於約丨小時與約5天内完成。產物醯胺可 藉由移除溶劑（例如，藉由於減壓下蒸發，及若要的話，藉 15由標準方法（諸如，色譜分析術、結晶或蒸餾）進一步純化） 而隔離。 熟習此項技藝者能瞭解二苯基胺（3)上之心之取代基 或化學式I之化合物上之A處之取代基可於偶合反應前被 還原。還原係於此項技藝已知之條件下對烯或炔之衍生物 20 施行，諸如，經由氫化反應，例如，於氫氛圍下以pd/c為 之0 另外’化學式I之化合物一般係以路徑圖之步驟C及 D藉由烷氧基胺（4)與”被活化”之苯曱酸衍生物（3a)接觸而 製付，其中’活化基”X’完成酸鹵化物、肝、混合軒或活 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 16 500302084 玖、發明說明 發明說明續頁 化a日’老如，五氟苯基酯、硝基苯基酯或硫酯。較佳之鹼 匕S —異丙基乙基胺、三乙基胺、4-甲基嗎口林、咪°坐、口比 疋或、、二取代之°比咬，例如，4-二甲基胺基1"比σ定或2,6-二曱 基比°疋。較佳溶劑係極性非質子溶劑，諸如，二氯甲烷、 四氫呋喃或二甲基甲醯胺。

W-NH2 步驟B (4)

化學式I

於路徑圖2步驟A，4-碘基苯基胺基苯甲酸（3，）係依據 路控圖1之步驟A之一般程序自適當笨曱酸（1)及適當4-碘 0 基苯胺（5)聯合而製得。 於路徑圖2之步驟B，4-碘基苯基胺基笨甲酸（3，）係依 據路徑圖1之步驟B或路徑圖1之步驟c及D之一般程序 0繪次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 17 [200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 與烷氧基胺（4)偶合。 ~~ 於路徑圖2之步驟C，化學式〗之化合物係自私碘基_ 苯基胺基苯甲醯胺（6)且藉由於諸如三乙基胺之適當溶劑中 與試劑M-R4(7)進行以過渡金屬促進之偶合反應而製得。 5整個混合物於室溫攪拌約2至24小時。過渡金屬促進之偶 合反應係以鈀（〇)或鈀（11)偶合劑（諸如，（ph3p)4pd或 (PhPhPdCl2)及碘化亞銅而實行。M被定義成於過渡金屬 促進之偶合方法中轉化碳基片斷之官能基。適當M基之例 子包含二烷基甲錫烷基、三烷基矽烷基、三甲基矽烷基、 !〇鋅、銅、硼、鎭及鐘。熟習此項技藝者能瞭解取代基&可 藉由諸如氧化、還原、去保護或氫化而進一步轉化。取代 基I亦可經由熟習此項技藝者所知之標準合成程序轉化成 不同R4。形成之化學式ϊ之化合物，及被保護之化學式工 化合物，可藉由移除溶劑而隔離，例如，於減壓下蒸發， 15且右要的話，可藉由諸如色譜分析術、結晶或蒸餾之標準 方法進一步純化。 苯胺（2)可藉由熟習此項技藝者可輕易獲得之技術及程 序且藉由依循於下列路徑圖所示之程序或其相似變化而製 得。此等路位圖非欲被以任何方式限制本發明。 20 0續次良（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 18〜、 200302084 發明說明®胃 玖、發明說明 路徑圖3

於路徑圖3之步驟A，適當之硫酯（11)與4-第三丁氧 基羰基胺基-3-取代-苯曱基溴化物（諸如，4-第三丁氧基羰 5 基胺基-3·氟苯曱基溴化物反應（J MW C/wm· 2000;43:5017) 以提供結構（12)之化合物。於步驟B，化合物（12)之BOC 保護基以，例如，TFA水解以提供所欲苯胺（2a)。 路徑圖4

OMe (14)

2-FV4-碘基苯胺（13), Cul, (Ph3P)2PdCl2lTEA

步驟A 10 於路徑圖4之步驟A，適當乙炔（14)(諸如，甲基丙烯 基醚）與適當典基苯胺（13)係經由Sonogashira反應偶合 。例如，4-碘基苯胺（13)(諸如，2-氟基-4-碘基苯胺）於氮氣 下與Cul及（Ph3P)2PdC〗2混合。乙炔衍生物（14)被添加至適 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 19 200302084

發明說明HI 玖、發明說明 當溶劑（諸如，TEA)，且整個混合物於室溫攪拌約2至24 小時。 路徑圖5

(3a)

5 於標準條件下使苯胺（2b)與適當苯甲酸（1)反應形成二 苯基胺（如上述之路徑圖1步驟A)後，炔基二苯基胺（3a)係 於催化劑（諸如，Lindlar催化劑或於碳上之鈀）及瓦解催化 劑作用之適當化合物（諸如，喹啉或吡啶）（若要的話）存在中 溶於適當溶劑（諸如，四氫呋喃）。此混合物於氫氛圍下且 10 於室溫攪拌約1至24小時。形成之烯基二苯基胺（3c)可藉 由移除溶劑（例如，藉由於減壓下之蒸發）而隔離，且若要 的話，藉由標準方法（諸如，色譜分析術、結晶或蒸餾）進 一步純化。於路徑圖1步驟B之條件下與適當烷氧基胺反 應（與2-(芳基胺基）苯甲酸（3a及3b))產生化學式I之所欲化 15 合物，其中，R4 係-C三 C-CH2OCH3 或-C=C，CH2OCH3。 路徑圖6 3,‘二氫吡喃· p-TsOH, Et20

步驟A

(16)

步驟B

2-R2冬碘基笨胺（13),CuI, (Ph3P)2Pda2l TEA

0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使周續頁） 20 200302084 發明說明 玖、發明說明 於路徑圖6之步驟B，適當之乙炔衍生物（16)(其係已 以，例如，四氫吡喃基醚保護）及適當4-碘基苯胺（13)(諸如 ，2-氟基-4-石典基苯胺）經由路徑圖4步驟A之Sonogashira 反應偶合，提供所欲苯胺（2c)。 路徑圖7

於路徑圖7之步驟A，丙炔基醇化合物（20)係自碘化 物化合物（18)且藉由依據路徑圖2步驟C之一般程序之過 渡金屬促進之偶合反應而製得。 10 於路徑圖7之步驟B，丙炔基醇化合物（20)經由氫化作 用（例如，於氫氛圍下以Pd/C)轉化成完全飽和之取代基， 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 21 200302084 發明說明續頁 玖、發明說明 以提供曱基4-取代-苯基胺基苯曱酸酯（22)。 5 於路徑圖7之步驟C，甲基4-取代-苯基胺基苯甲酸酯 (22)以熟習此項技藝者所知方式去保護（例如，於EtOH内 之水性NaOH)，然後依據路徑圖1步驟B之一般程序與經 基胺偶合。 於路徑圖7之步驟D，化合物（24)被溶於適當溶劑（諸 如，四氮吹喃）’且與甲烧石黃酸基氯化物反應產生中間產物 甲磺醯鹽，然後與EtO Ac内之Nal反應產生碘化物化合物 (26) ° 10 於路徑圖7之步驟E及F，碘化物化合物（26)係個別與 曱基胺及二曱基胺反應產生化學式I之化合物，其中，m 係 3 且 R4 係-(CH2)mNHCH3(28)及-(CH2)mN(CH3)2(30)。 15 0續次頁〔發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 22 20 200302084 發明說明 玖、發明說明 路徑圖8 h2n

FUa-l (24) 步驟A (5)

R4·係·(CF2)PCF3, ·(CHACFiCFA^ChCFiCFA 或-qCFA， 其中，m係0 %5係-CH2(CF2)pCF3, -(CH2)mCF(CF3)2, -CH(CF3)2·或-C(CF3)3· 其中，m係1 於路徑圖8之步驟A，所欲之全氟烷基苯胺Pd)係藉 由適當4-碘基苯胺（5)(諸如，2-氟基-4-碘基苯胺）與全氟烷 5 基碘化物（24)(諸如，CF3(CF2)nI)之Ullmann縮合反應而製 得（例如，N. YoshAno 專尺之 Bull· Chem. Soc. Jpn， 1992;65:2141)。 於路徑圖8之步驟B，所欲苯胺（2e)係自全氟烷基苯胺 (2d)且藉由苯甲基之氟原子與適當還原劑（諸如LiAlH4)之 10 還原移除而製得（reirdWron 1 996;37:4655)。 其中R4係-(CH2)nC02R6，η係1，且R6係氫或乙基之 苯胺（5)係可購得或可由熟習此項技藝者製得。其中R4係-(CH2)nC〇2R6，η係1，且R6係曱基之苯胺（5)可藉由可購得 0續次頁（發明說明頁下敷使用時，請註記並使用續頁） 23 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 之相對應本胺與重氣曱垸之酯化反應製得。其中尺伏 (CHACO#6，η係2，且&係氫之苯胺（5)係可購得或可由 熟習此項技#者製得。其中h係·(CHACOA6，η係2， 且I係甲基或乙基之苯胺（5)可藉由可購得之相對應苯胺 5 與重氮甲烷之酯化反應製得。 發」查圖9 νη2 路徑圖9之苯胺被用於化學式Ϊ之化合物之製備，其 中’ R4係-(CH2)nC02R6 ’ η係〇，且R6係甲基。其中 10係氫之苯胺係可購得，且其中R2係氟之苯胺可依據熟習 此項技藝者可得之文獻程序製得。 本發明提供化學式I之化合物，其中·· 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 24 200302084 發明說明 玖、發明說明 w係HO、^o〆；或 W係

W係

W係

I係氫、氟或氯；或心係氫或氟；或K係氫；或R2係氟 r3係氟； 5 R4 係-CeC_CH2OCH3、-(CH2)nC02R6 或 C(0)C卜3 烷基；或 r4 係 co2ch3 ;或 r4 係 c(o)ch3 ;或 R4 係-C 三 C-CH2OCH3 ;或 R5係氫。 本發明亦提供如下化學式之化合物

其中， β續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 25 200302084

發明說明MM 玖、發明說明 w係H〇〜 R2係氫、氟或氯； r3係氟； R4 係-CH2S(CH2)m(CH3)、-C 三 C-CH2OCH3、（Z)-5 CHCHCH2〇CH3 、 -(CH2)nC02R6 、 -(CF2)pCF3 、- CH2(CF2)qCF3、（CH2)mCF(CF3)2、-CH(CF3)2、-CF2CF(CF3)2 、-C(CF3)3 、-(Z)-CHCH-(CH2)qNHCH3 或（Z)-CHCH- (CH2)qN(CH3)2，或 C(0)CH3 ; n係0 ; 10 R5係氫； r6係氫或甲基； 及其藥學可接受鹽。 本發明亦提供如下化學式之化合物

15 其中，

HO W係 r2係氫、氟或氯； R3係鼠J， 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 26 200302084 玫、發明說明 發明說明糸買頁 IM系-C^C-CH2〇CH3、-(CH2)nC02Rpt C(〇)CH3 ; η係0 ; R5係氫； 係氫或曱基； 5 及其藥學可接受鹽。 特別地，本發明提供之化合物係 曱基4-[[2,3-二氟·6-[[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基]-苯基] 胺基]苯甲酸酯； 4-[[2,3_二氟-6·[[(2-羥基乙氧基）胺基懷基]_苯基]胺基] !〇 苯甲酸； 3,4-二氟-2-[[2-氟-4-(3-甲氧基-1-丙炔基）苯基]-胺基]-Ν-(2-羥基乙氧基）苯曱醯胺； 曱基4-(2,3-二氟-6-{[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基}-苯胺 基）-3-氟苯甲酸酯； 15 4—(2,3_二氟_6_{[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基卜苯胺基）-3- 氟苯曱酸； 2-(4-乙醯基-2-氣-苯基胺基）_3,4_二氟-Ν-(2-羥基-乙氧 基）-苯甲醯胺，及 2-{2-氟-4-[(甲基胺基）獄基]苯胺基}-3,4-二氟-Ν-(2-羥 20 基乙氧基）苯曱醯胺。 本發明化合物不受限地包含下列化合物： 甲基4-[[2,3-二氟«[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基]苯基] 胺基]苯曱酸酯； 4-[[2,3-二氟-6-[[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基]苯基]胺基] Ε續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使闬續頁） 27 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 苯曱酸；及 3.4- 二氟-2-[[2-氟-4-(3-曱氧基-1-丙炔基）苯基]胺基;1-N-(2-羥基乙氧基）苯甲醯胺。 亦藉由本發明提供之化合物係不受限地包含下列化合 5 物： 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-甲基硫烷基甲基-苯基胺基羥 基-乙氧基）-苯曱醯胺； 2-(4-乙基硫烷基甲基1氟-苯基胺基）_3,4_二氟_义(2-羥 基·乙氧基）-苯甲醯胺； 10 3,4_二氟_2-[2-氟-4-(3-甲基胺基-丙炔基苯基胺基]- Ν-(2·羥基-乙氧基）_苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-[2-氟-4-(3-甲氧基-丙_：[_炔基>苯基胺基]-Ν_ (2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-[2-氟-4_((Ζ)-3-甲氧基_丙烯基 > 苯基胺基卜 15 Ν-(2-經基-乙氧基）-苯甲酸胺； 4-[2,3-二氟-6-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基苯基胺基]_ 3-氟-苯甲酸； 4-[2,3-二氟-6-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基）_苯基胺基]_ 3-氟-苯甲酸甲基酯； Ζ〇 4-[2，>二氟羥基-乙氧基氨基甲醯基）-苯基胺基]_ 3 -氣-本甲酸乙基醋； {4-[2,3-二氟-6-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基）_苯基胺基]_ 3-氟-苯基}-乙酸； {4_[2,3-一氣-6-(2-羥基·乙氧基氨基甲醯基苯基胺基]· Ε續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續苜） 28^ 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 3-氟苯基}-乙酸甲基酯； {4-[2,3-二氟-6-(2-羥基-乙氧基氨基曱醯基)_苯基胺基卜 3-氟-苯基）-乙酸乙基酯； 3-{4-[2,3-二氟-6-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基）_苯基胺 5 基]-3-氟-苯基卜丙酸； 3-{4-[2,3-二氟-6-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基>苯基胺 基]-3-氟-苯基}-丙酸甲基酯； 3-{4-[2,3-二氟-6-(2_羥基-乙氧基氨基甲醯基苯基胺 基]-3-氟-苯基}-丙酸乙基酯； 10 3，4-二氟-2-(2-氟-4-五氟乙基-苯基胺基）_N-(2-經基-乙 氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-七氟丙基-苯基胺基）-Ν·(2-羥基-乙 氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-九氟丁基-苯基胺基）-Ν-(2-羥基-乙 15 氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-(2-氟-4-十一氟戊基-苯基胺基）-Ν-(2-羥基- 乙氧基）-苯甲醯胺； 3，4 -二氟^-2-(2 -氟-4-十二氟己基-苯基胺基）(2 -經基一 乙氧基）-苯曱醯胺； 2〇 3,4-二氣-2-[2-氟-4-(2,2,3,3,3-五氟-丙基）-苯基胺基]-]^- (2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-[2-氟~4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟-丁基）-苯基胺基 ]-Ν-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氣-2-[2-氟-4-(2,3,3,3-iS 氣-2-二氣甲基-丙基）-苯 0續次頁（發明說明頁下敷使用時，請註記並使用續頁） 29 200302084 發明說明β；!； 玖、發明說明 基胺基]-N-(2-經基-乙氧基）-苯甲醯胺’ 3.4- 二氟-2-[2-氟-4-(l，2,2,2-四氟-1-三氟曱基-乙基）·苯 基胺基]-N-(2-羥基-乙氧基）_苯曱醯胺； 2-(4-乙醯基-2-氟·苯基胺基）_3,4_二氟-N-(2-羥基-乙氧 5 基）-笨甲醯胺； 3.4- 二氟-2-[2-氟-4-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙基）-苯基 胺基]-N-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺； 3.4- 二氟-2-[2-氟-4-(1，1，2,3,3,3-六氟-2-三氟甲基-丙基 )-苯基胺基]-Ν·(2-羥基-乙氧基）-苯曱醯胺； 10 3,4-二氟-2-[2-氟-4-(2,2,2-三氟-1，1-雙-三氟曱基-乙基）- 笨基胺基]-N-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺； 甲基4-(2,3-二氟-6-{[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基}苯胺基 )-3 -氟苯甲酸g旨； 4-(2,3-二氟-6-{[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基}苯胺基）-3_ 15 氟苯甲酸； 2-(4_乙醯基氯-苯基胺基）_3,4-二氟經基-乙氧 基）-苯甲醯胺；及 2」2_氟[(甲基胺基）羰基]苯胺基}-3,4-二氟-N-(2-羥 基乙氧基）苯曱醯胺。 a 於此間使用時，，，患者，，一辭係指任何溫血動物，諸如 ，人類、馬、狗、天竺鼠或老鼠，但不限於此。較佳地， 患者係人類。 “治療”-辭對於本發明之目的係指一旦狀態已建立時 ，所述狀態之治療、預防或防止、改善或去除。 E續次頁（'發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 30 200302084

玖、發明說明 h擇丨生之ΜΕΚ 1或MEK 2抑制劑個別係抑制細κ上 或MEK 2酶且貫質上不會抑制其它酶（諸如，败κ3、pKc 、Cdk2A、填解酶激酶、咖及啊受體激酶及c㈣之 化合物。一般，選擇性之贿卜戈職2抑制劑且有對 於MEK 1 5戈MEK 2之‘係上述其它酶之一者之其iC5〇 之至少1/50。較佳地，選擇性抑制劑具有上述酶之一或多 者之IC50者之至少1/100 ’更佳係1/5〇〇，更佳係、 1/5000或更少之ic5Q。 ίο 15 所揭露之組成物可作為與MEK活動過度有關之疾病及 狀態及藉由MEK級聯調節之疾病或狀態之預防及治療。 例子不X限地包含梗塞、敗血性休克、心臟衰弱、骨關節 炎、風濕性關節炎、組織移植排斥，及各種腫瘤（諸如，卵 巢、肺、胰臟、腦部、***及直腸）。 本發明進一步有關於一種治療增殖性疾病（諸如，癌、 再狹窄、牛皮癬、自體免疫疾病及動脈粥瘤硬化）之方法。 本發明之其它方面包含治療與MEK有關（包含與ras有關） 之癌症（無論是固形或造血性）之方法。癌症之例子包含腦 、乳、肺（諸如，非小細胞之肺）、卵巢、胰臟、***、 腎臟、直腸、子宮頸、急性白血病及胃癌。本發明之進一 步方面包含治療或降低異種移植（細胞、皮膚、肢、組織或 骨髓移植）排斥、骨關節炎、風濕性關節炎、囊性纖維化、 糖尿病併發症（包含糖尿病引起之視網膜病及糖尿病引起之 賢病）、肝腫大、心臟肥大、梗塞（諸如，急性病灶腦梗塞 文全面腦部缺氧）、心臟衰弱、敗血性休克、阿滋海默症及 3續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 31 200302084 玫、發明說明 發明說明續頁 慢性或神經病變型疼痛）之徵狀之方法。本發明化合物亦可 用作用於治療病毐感染（諸如，HIV、肝炎（B)、病毐（hbv) 、人類乳頭狀瘤病毐（HPV)、巨細胞病毐（CMV)及非洲淋巴 細胞瘤病毐（EBV)之抗病毐劑。此等方法包含對需要此治 5療或遭遇此一疾病或狀態之患者投以治療有效量之所揭露 之化學式I之化合物或其藥學組成物。 為了本發明目的，，，慢性疼痛，，一辭不受限地包含神經 病變型疼痛、原發性疼痛及與慢性酒精中毒、維他命缺乏 、***或甲狀腺機能不足症有關之疼痛。慢性疼痛係與 1〇各種狀恶有關，其不受限地包含發炎、關節炎及手術後疼 痛。 於此使用時，，，神經病變型疼痛，，一辭係與各種狀態有 關，其不文限地包含發炎、手術後疼痛、想像肢疼痛、灼 傷疼痛、痛風、三叉神經痛、急性疱疹及疱疹後之疼痛、 、、、勺狀神經痛、糖尿病性神經病變、神經叢撕除、神經瘤、 脈管炎、病毐感染、壓擊傷害、壓縮傷害、組織傷害、截 肢、關節炎疼痛及末梢神經系統與中樞神經系統間之神經 受損。 本發明亦在於組合治療之方法，諸如，治療癌症之方 〜法，其中此方法進一步包含提供放射性治療或化學治療， 例如，絲狀***抑制劑（諸如，紫杉醇（taxane)或長春花生 物鹼）。絲狀***抑制劑之例子包含紫杉醇（padiiaxel)、多 烯紫杉醇、新長春鹼、長春花鹼、長春瑞賓及長春氟寧。 其它治療組合物包含本發明之MEK抑制劑及抗癌劑（諸如 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 坎、發明說明 發明說明|賣頁 ，順虱氨鉑、5-氟尿嘧啶或5_氟_2-4(1H，3H)_嘧啶二嗣 (5FU)、氟他胺及健擇（gemicitabine))。 化子治療或放射治療可依據患者需要於投用所揭露化 合物之前、同時或之後投藥。 5 熟習此項技藝者可考量諸如年齡、體重、一般健康、 投用之化合物、投藥路徑、需要治療之疼痛或狀態之型式 及其它藥物存在之因素，依據已知方法決定對患者投藥之 適當治療有效量或劑量之本發明化合物。一般，有效量咬 治療有效量會於約0.1及約1000毫克/公斤/天之間，較佳 10係約1與約300毫克/公斤體重之間，且對於一般體重之成 人每天之劑量會於約10及約5000亳克之間。1〇〇、2〇〇、 3〇〇或400毫克之可購得之膠囊或其它配方物（諸如，液體 及薄膜塗覆之藥錠）可依據所揭示方法投藥。 本發明化合物較佳係於投藥前配製。因此，本發明另 15 一方面係一種藥學組成物，其包含化學式I之化合物及藥 學可接受之載劑。於製備本發明組成物，活性組份（諸如， 化學式I之化合物）一般係與載劑混合，或以載劑稀釋或被 包覆於載劑内。劑量單元形式或藥學組成物包含藥錠、膠 展、藥丸、粉末、顆粒、水性或非水性之口服溶液及懸浮 20液，及包裝於容器内之非經腸之溶液（其被用於再細分成個 別劑量）。 劑量單元型式可被用於各種投藥方法，包含控制式釋 放之配方物，諸如，皮下植入物。投藥方法包含口服、經 直腸、非經腸（經靜脈、肌内、皮下）、腦池内、***内、 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 33 200302084 玫、發明說明 發明說明續頁 腹膜内、膀胱内、局部(滴液、粉末、藥膏、凝膠或乳霜） ，及藉由吸入（口或鼻之噴灑）。 非經腸之配方物包含用於其製備之藥學可接受之水性 或非水性之溶液、分散液、懸浮液、乳化液及無菌粉末。 5載劑之例子包含水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇）、 蔬菜油及可注射之有機酯（諸如，油酸乙酯）。流體性可藉 由使用塗覆劑（諸如，㈣脂）、表面活性劑或保持適當顆 粒尺寸而維持。固態藥劑型式之载劑包含⑷填料或擴張劑 ，⑻黏合劑，⑷稀釋劑，⑷崩解劑，⑷溶劑阻滯劑，⑴ 10吸收加速劑，（g)吸附劑，（h)潤滑劑，⑴緩衝劑，及⑴推進 劑。 組成物亦可含有佐劑，諸如，防腐、濕化、乳化及分 配之試劑；抗微生物劑，諸如，苯甲酸酯、氯丁醇、酚及 山梨糖酸；等滲透試劑，諸如，糖或氯化鈉；吸收延長劑 15 ，諸如，單硬脂酸鋁及明膠；及吸收促進劑。 下列範例代表如上所述之本發明化合物之典型合成。 此等範例僅係例示，且非用以藉由任何方式限制本發明。 β式劑及起始物料對熟習此項技藝者而言可輕易獲得。 製備1

(Κ>(2,2-二曱基-[1，3】二嗔烧-4-基甲基)_經基胺 :製備1，2:5,6-二-Ο異丙甘露糖醇 於四氫吱喃（21毫升）及二甲基曱醯胺（9毫升）内之D- 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 玫、發明說明 發明說明續頁 甘鉻糖醇（1.82克，1〇 〇宅莫耳）攪拌懸浮液，於周圍溫度 時添加對-甲苯磺酸單水合物（0.02克，0.1毫莫耳），其後 添加2,2-二甲氧基丙烧（2 8毫升，〇 〇23 #耳）。反應混合 物於室溫搜拌18小時，然後，另外之2,2-二曱氧基丙烧 5 (0·3笔升，2.4毫莫耳）被添加。懸浮液被加熱至至 C，且攪拌2小時。碳酸氫鈉（1·8克，〇〇16莫耳）被添加 以使酸中和，且混合物被攪拌3〇分鐘。過量N^c〇3被過 濾，且以四氫呋喃（5毫升）清洗。過濾物被濃縮。於剩之淡 貫色油添加甲苯（15亳升），且混合物於3。〇至5。〇時攪拌至 1〇淡黃色凝膠固體形成為止。此固體被過濾且以己烷（2 χ 5 毫升）清洗。產物於真空爐内乾燥18小時，產生^，^二 異丙叉基-D-甘露糖醇（1.24克，47·3%)，灰白色固體， mp 110-113〇C。

OH 15盘驟B :製二甲基-Γ1.31二噁烷-4-暮）-甲醇 於水（700毫升）内之製備i步驟A產物， 異丙叉基甘露糖醇（50克，〇191莫耳），之溶液，添加 固態碳酸氫鈉（20克）。形成之溶液被攪拌至所有固體溶解 為止，然後，於冰-水浴内冷卻。固態高埃酸鈉（81 ·5克， 20 0.38i莫耳）被以一份份地緩慢添加至溶液。氣體析出被觀 察到。白色混合物於周圍溫度攪拌2小時。固態氯化鈉（3〇 克）被添加，且混合物被攪拌15分鐘。白色固體被過濾。 過濾物於冰水浴内冷卻。固態硼氫化鈉被緩慢添加。氣泡 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 35 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 析出。混合物被加溫至周圍溫度，且攪拌隔夜。乳狀混合 物變成清析溶液。水溶液以二氯曱烷（3 χ)萃取。有機溶液 以鹽水清洗，且於硫酸鎂乾燥。溶劑於真空中移除，產生 (SH+)-(2,2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基）_甲醇，無色油，其於 5周圍溫度之高度真空下乾燥隔夜，34.82克（60%) ; MS (APCI+)=133 (M++1)。 企C :製備基-二噁烷基曱氣某、_ 異吲；-1.3-二 Μ 配置機械式攪拌器及添加漏斗之3公升圓底燒瓶於氮 10氛圍下被注以羥基鄰苯二甲醯亞胺（68·0克，0.416莫耳 )及四氫咬喃（1.2公升）。對此溶液添加三苯基膦〇〇9·2克， 0.416莫耳）及製備1步驟Β之產物，二甲基 二噁烷-4-基）曱醇（55.0克，0.416莫耳）。混合物被冷卻至 3 C至5°C，且二乙基偶氮二羧酸酯（85·2毫升，〇 541莫耳） 15被滴入，同時使内溫度保持低於15°C。反應混合物被加溫 至周圍溫度，且攪拌1 8小時。四氫呋喃於減壓下蒸發。對 剩餘之橙色固體添加二氯甲烷（0·5公升），且混合物被攪拌 1小時。白色固體（PhJO)被過濾且以二氯甲烷（0」公升）清 洗。溶劑被移除且乙醇（0·5公升）被添加至形成之固體。混 20合物於至攪拌2小時。白色固體被過濾，以小量冷 的EtOH清洗，且於4〇〇c真空爐乾燥，產生（R)-2-(2,2一二 甲基-[1，3]二噁烷基甲氧基）_異吲嘌-L3·二酮（112·5克， 97%)，白色固體。1H NMR (CDC13) : 51.33 (s，3Η)，1.99 、s’ 3H), 3.96 (m，1Η)，4·]5 (m，2H)，4.30 (m，1H)，4.48 (m， 2!續次頁（翻說頓倾使觸，_揽撤臓頁） 36 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 H)’ 7.59 (m，2H)，7.84 (m，2H); MS (APCI+)=278 (M++1)。 製備 ,2'

-^_^-「1，31二°惡烧-4-基甲基）-韓某 嚴 對於代至5t之二氯甲烧(楊亳升）内之製備i步驟 C產物，（R)_2_(2,2·二甲基_[ι，3]二噁烷基甲氧基）_異吲 嘌-1，3-二酮（74·9克，〇·27莫耳）之攪拌溶液，滴入甲基肼 (15.8笔升，0.29莫耳）。懸浮液之顏色由黃變成白。冷卻 浴被移除且混合物於周圍溫度攪拌2小時。形成之懸浮液 1〇於旋轉式蒸發器上濃縮。對此白色固體添加醚（0·5公升）， 且形成之混合物於周圍溫度攪拌h5小時。白色沈澱物被 過濾且以醚（0.2公升）清洗。過濾物於旋轉式蒸發器上濃縮 產生（R)-(2,2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基甲基）-羥基胺（39 〇 克，98.3%);NMR (CDC13) : <51.35 (s，3H)，1.42 (s， 15 3H)，3·73 (m，3H)，4·05 (m，1H)，4.33 (m，1H)，5.39 (m，2H); MS (APCI+)=148.1 (M++1) 〇 製備2 X°y^H2 (S)-(2,2-二甲基-[1，3】二噁烷-4-基甲基)-羥基胺 :、 步驟A :製備L-古洛糖酸r -内酯 於水（600毫升）内之L-抗壞血酸（83.9克，0.477莫耳） 溶液添加Pd/C (10%，8.3克）。混合物於48 psi，1 8°C之 0續次頁（發明說明S不敷使用時’請註記並使用續頁） 37 200302084 玫、發明說明 發明說明續頁

Parr氫產生器内接受氫化作用62小時。反應混合物被過濾 ，且過濾物於真空中濃縮，於5〇°C真空爐内乾燥丨8小時 後，提供L-古洛糖酸7-内酯（81·〇克，96%)，灰白色固體 :mp 182-184°C。 5 兔驟B :製備5」6-異丙叉某-L-古洛糖酸r -内酯 製備2步驟A之產物，L-古洛糖酸7 _内酯（25 〇克， 140.3毫莫耳）被溶於四氫呋喃（14〇亳升）及二甲基甲醯胺 (200宅升）之混合物。對-甲苯磺酸單水合物（2·67克，μ 〇 毫莫耳）被添加，且反應混合物於冰水浴内冷卻至〇它至5 10 C。2,2-二甲氧基丙烷（22.4毫升，182.4亳莫耳）被滴入， 且反應混合物於周圍溫度攪拌18小時。混合物以固態碳酸 鈉（24.0克）中和，且攪拌1小時。固體被過濾且以四氫呋 喃清洗。THF於真空下移除，且DMF於高度真空下蒸餾 。形成之橙色固體以曱苯（300毫升）磨碎，過濾，以曱苯 15 (2〇毫升）清洗，且於40°C真空爐内乾燥3天，產生5,卜異 丙又基古洛糖酸r-内酯（28.9克，94%)，淡橙色固體： mp 155-158 C ; MS (APCI+)=219.0 (M++1)。

0 於水（0·3公升）内之製備2步驟B產物，異丙又 基古洛糖酸-1，4-内酯（15.16克，69.5亳莫耳），之攪拌 懸浮液，於3X：至5。(：以小部份添加固態高碘酸鈉。混合物 之pH值以1N水性氫氧化鈉調整至5·5。懸浮液於周圍溫 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 度攪拌2小時，然後，以氯化鈉（2〇·〇克）飽和並過濾。於 此過濾物’於3 °C至5 °C時，以小部份地添加硼氫化鈉 (10.5克’ 0·278莫耳）。反應混合物於周圍溫度攪拌a小 時。添加丙嗣（100亳升）以抵消過量之硼氫化鈉，且持續攪 5 拌3 0分鐘。丙酮於減屋下移除，且水性殘質以二氯甲烧（3 X 300毫升）及EtOAc(3 X 300亳升）萃取。混合之有機層於 硫酸鎮上乾燥，過濾，並蒸發，產生（r)_(+)_(2,2_二曱基_ [1，3]二噁烧-4-基）-甲醇（5.07克，55.7%)，無色清析液體： MS (APCr)=132.9 (M++1)。 10 步驟D :製備⑻-2-(2,2-二甲基-『1，31二嗔烧-4-基甲氧某 異°引p系-1,3 -二酮 配置機械式攪拌器及添加漏斗之3公升圓底燒瓶於氮 氛圍下被注以N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（68.0克，0.416莫耳 )及四氫块喃（1.2公升）。對此溶液添加三苯基膦（1〇9·2克， 15 0.416 莫耳）及（R)-(2,2-二曱基-[1，3]二噁烧-4-基）曱醇（55.0 克，0.416莫耳）。混合物被冷卻至3°c至5。〇，且二乙基偶 氮一魏酸酷（85.2宅升，0.541莫耳）被滴入，同時使内溫度 保持低於15°C。反應混合物被加溫至周圍溫度，且擾拌i 8 小時。四氫呋喃於減壓下蒸發。對剩餘之橙色固體添加二 20 氣曱烷（〇·5公升），且混合物被攪拌1小時。白色固體 (ΡΙίβΡΟ)被過;慮且以_一氣甲烧（〇· 1公升）清洗。溶劑被移除 且乙醇（0J公升）被添加至形成之固體。混合物於3°c至5 °C授拌2小時。白色固體被過濾，以小量冷的EtQH清洗 ，且於4〇°C真空爐乾燥，產生（S)j(2,2-二曱基-以^二嗟、 E續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使闬續頁） 39 200302084 發明說明®頁 玖、發明說明 烧-4-基甲氧基）·異吲嘌_1，3_二酮（112.5克，97%)，白色固 體。1H NMR (CDC13) : 5 1.33 (s，3H)，1.99 (s，3H)，3.96 (m，1H)，4.15 (m，2H)，4·30 (m，1H)，4.48 (m，1H)，7.59 (m， 2H)，7.84 (m，2H); MS (APCI+)二278 (M++1)。 5 免邀一^1_^_備（8)-(2,2-二甲基-「1,31二噁烷-4-基甲基）-經基 m 對於3°C至5°C之二氯甲烷（480毫升）内之（s)-2-(2,2-二 甲基-[1，3]二噁烷-4-基甲氧基）-異吲嘌-l，3-二酮（74.9克， 〇·27莫耳）之攪拌溶液，滴入甲基胼（15.8毫升，0.29莫耳） 10 。懸浮液之顏色由黃變成白。冷卻浴被移除且混合物於周 圍溫度攪拌2小時。形成之懸浮液於旋轉式蒸發器上濃縮 。對此白色固體添加醚（0.5公升），且形成之混合物於周圍 、溫度攪拌1.5小時。白色沈澱物被過濾且以醚（〇·2公升）清 洗。過濾物於旋轉式蒸發器上濃縮，產生（s)-(2,2_二甲基· 15 [Μ]二噁烷-4-基甲基）_ 羥基胺（39·〇 克，98.3〇/〇) ; 1；H NMr (CDC13) : (5 1.35 (s，3H)，1.42 (s，3H)，3·73 (m，3H)，4.05 (m，1H)，4.33 (m，1H)，5.39 (m，2H); MS (APCI+)=148.1 (M++1) o 製備3

.NH2 〇-(2,2-二甲基[l，3】二噁烷_5•基經基胺 盘二甲基-π，31 二噁烷i基氧v異叫 一1 二3-二酮 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 40 20 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 2,2-二曱基-[1，3]二噁烷-5-醇係如上述般製得（F〇rbes， D.C.等人；合成你；以/奶⑷，1998;6:879-882)。1H NMR (400 MHz; DMS0-d6) <5 4.91 (d，1H，J=5.1)，3.70-3.75 (m，

2H)，3.41-3.46 (m，3H)，1.30 (s，3H)，1·24 (s，3H); MS 5 (APCI+)=132.9。於〇°C之無水四氫決喃（3〇毫升）内之2,2- 二甲基-[1，3]二噁烷-5-醇（1·50克，11.35毫莫耳）、N-羥基 鄰本一甲醯亞胺（1.85克，11.35亳莫耳）及三苯基膦（2.98 克’ 11.35毫莫耳）之擾拌溶液，添加二乙基偶氮二魏酸酯 (2.3宅升’ 14.75毫莫耳）。形成之溶液被加溫至室溫。攪 10 拌3小時後，混合物於真空中濃縮，並注以氯仿，提供白 色固體。此固體被過濾且過濾物被收集並濃縮。殘質經由 石夕石管柱色譜分析術（4:1己烷/乙酸乙酯）純化，提供2-(2,2-二甲基-Π，3]二噁烷-5-基氧）-異吲嘌-1，3-二酮，澄清之 結晶（於二步驟 1.74 克，55%) : 1Η NMR (400 MHz; DMS0-15 ά6)δ 7.83 (s? 4H)? 4.11-4.12 (m? 1H)? 4.04-4.09 (m? 2H)5

3.92-3.96 (m，2H)，1.32 (s，3H)，1·25 (s，3H); MS (APCI+)=278.0。 二甲基-『l，31 二噁烷-5-基）-羥某胺 於氮氣下及0°C之二氣甲烷（15毫升）内之範例13步驟 20 A之產物，2_(2,2-二甲基-Π，3]二噁烷·5-基氧）-異吲嘌-1,3-二S同（1.72克，6.20毫莫耳）之攪拌溶液，添加甲基胼（ο.% 毫升，6·82毫莫耳），且加溫至室溫。攪拌2小時後，反應 混合物於真空中濃縮並注以二乙基醚。固體被過濾且過濾 物被收集並濃縮，提供〇_(2,2_二曱基吖丨，；^二噁烷_5_基> 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 41 200302084 發明說明 玖、發明說明

羥基胺，黃色油（0.97 克，100%)。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)J 5.98 (bs，2H)，3.84-3.87 (m，2H)，3.66-3.68 (m， 2H)，3.30-3.35 (m， 1H)， 1.29 (s，3H)， 1.22 (s5 3H); MS (APCI+)=147.9。

甲基4-Γ2,3-二氟-6-f「(2-羥基乙氧基）胺基1羰基1笨基1-胺基 1苯甲酸酯 於氮氣下之-78°C時，於乾燥THF(10毫升）内之2,3,4-10 三氟苯甲酸（1.00克，5.68毫莫耳）溶液緩慢添加雙（三甲基 矽烷基）醯胺鋰（5.36毫升，5.68毫莫耳，於THF内之 1.06M溶液）。形成之溶液於此溫度攪拌15分鐘。此被稱 為溶液A。 於氮氣下之-78°C時，於乾燥THF(10毫升）内之曱基4-15 胺基苯曱酸酯（857毫克，5.68毫莫耳）溶液緩慢添加雙（三 甲基矽烷基）醯胺鋰（10.71毫升，11.36亳莫耳，於THF内 之1.06M溶液）。形成之溶液攪拌15分鐘。此被稱為溶液 B。

溶液A係使用正氮氣壓轉移至溶液B。反應混合物於 20 周圍溫度攪拌隔夜。形成之黃色懸浮液被倒入1M之HCL 溶液（150毫升），且以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。EtOAc 餾份被混合且以水（200毫升）及鹽水（200毫升）清洗，然後 0續次頁（發明說明頁下敷使用時，請註記並使用續頁） 42 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 乾燥（Na2S04)，經Celite®過濾，且溶劑於減壓下移除提供 粗製之3,4-二氟-2-[[4-(曱氧基羰基)-苯基]胺基]苯甲酸，乳 色固體（1.89 克）。4 NMR [400 MHz，（CD3)2SO] 5 13.38 (br s，1H)，9.25 (bi* s，1H)，7.84-7.76 (m，2H)，7.29-7.13 (m， 5 2H)，6.93 (dd，J=8.8, 3.0 Hz，2H)，3.84 (s，3H)。 然後，此材料與2-(胺基氧）乙醇以如下所述直接偶合 •粗製之3,4-二氟-2-[[4-(甲氧基魏基)-苯基]胺基]苯甲酸被 溶於添加CDI (1.63克，10.0毫莫耳）之乾燥THF(20亳升） 。此反應混合物於室溫攪拌2小時，然後，於乾燥THF(10 10 亳升）内之2-(胺基氧）乙醇（1·55克，20.1亳莫耳）溶液被添 加，且反應於室溫攪拌隔夜。反應溶劑於減壓下移除，且 形成之油溶於EtOAc(200毫升），其依序以i]y[之HC1(100 毫升）、水（100亳升）及鹽水（1〇〇毫升）清洗。溶液被乾燥 (Na2S04)，溶劑於減壓下移除，且粗製之油藉由於閃式石夕 15石（1 〇%EtOAc作為洗提液）上之色譜分析術純化，產生甲基 4-[[2,3-二氟-6-[[(2-經基乙氧基）胺基]幾基]苯基]胺基]苯甲 酸 6旨（0.889 克，48%)，白色固體；mp (Et0Ac/己烷）158-160°C。W NMR [400 MHz，（CD3)2SO]5 11.64 (br s，1H)， 8.76 (br s，1H)，7·78 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.41-7.27 (m，2H)， 20 6.80 (dd? J-8.8, 1.8 Hz? 2H)? 4.67 (br s? 1H)? 3.78 (s? 3H)? 3.76 (t，J=4.8 Hz，2H)，3.50 (t，J=4.6 Hz，2H)。對

CnH16F2N2〇5 計算分析：c，55‘7; H，4·4; N，7.7。發現 c， 55·7; H，4·4; N，7.6。 範例2 0續次頁（發明i兌明頁不敷使用日寺，請註記並使臓頁） 43 200302084 發明說明H胃 玖、發明說明 H0、^cr

4-「f2,3-二氟-6-[T(2-羥基乙氧基）胺基1羰基1笨基1胺基1-苯甲

II 範例1之產物，曱基4-[[2,3-二氟-6-[[(2-羥基乙氧基) 5 胺基]羰基]苯基]胺基]苯甲酸酯（306毫克，0.84毫莫耳）， 被溶於乙醇（40毫升），其係被添加1M之NaOH溶液（40毫 升）。此混合物於室溫攪拌15小時，然後，倒入1M之 HC1溶液（100毫升）内。形成之沈澱物以EtOAc(3 X 80毫升 )萃取，然後混合之EtOAc萃取物被混合且以水（2 X 100毫 10 升）及飽和NaCl (100毫升）清洗。有機餾份被乾燥（Na2S04) ，溶劑於減壓下移除，且形成之殘質於閃式矽石上藉由管 柱色譜分析術（50%EtOAc/己烷作為洗提液）純化，提供4-[[2,3-二氟-6-[[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基]苯基]胺基]-苯曱 酸，結晶白色固體（168毫克，57%) ; mp (EtOAc/己烷）180-15 183°C。W NMR [400 MHz，（CD3)2SO] 5 11.89 (br s，2H)， 8.75 (br s，1H)，7.75 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.41-7.25 (m，2H)， 6.79 (dd，J二8.6，1·7Ηζ，2H)，4.76 (br s，1H)，3.76 (t，J=4.8 Hz，2H)，3.50 (t，>4。8 Hz，2H)。對 Ci6H14F2N2〇5 計算分析 :C，54.5; 4·0; N，8.0。發現：C，54.8; Η, 3·9; N，8.0。 20 範例3 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 44 200302084 發明說明_胃 玖、發明說明 H0、^cr

甲基‘(2,3-«·一氣-6-{[(2-經基乙氧基)胺基】幾基卜苯胺基)-3-氟苯甲酸醋

5 步驟A :製備3,4-二氟-2-『2-氟-4-(曱氧基羰基）笨胺基1笨曱 2,3,4-三氟苯曱酸及甲基4-胺基-3-氟羧酸酯[藉由於 5% Pd/C存在中之甲基2-氟-4-硝基苯甲酸酯（其係依據文獻 前例（J· Org· Chem·，1990; 55:2034-2044)製得）之氫化反應 10 而製得]於THF中之LiHMDS溶液存在中藉由範例1之一 般程序反應。檢查後，純化係藉由於矽石凝膠上之色譜分 析術（50% EtOAc/PE作為洗提液）完成，提供3，‘二氟-2-[2-氟-4-(甲氧基羰基）苯胺基]苯甲酸，淡黃色固體（26%)，其 被直接用於下一步驟。1H NMR [400 MHz，（CD3)2SO]5 13。75 (v br s，1H)，10.25 (bi. s，1H)，7.84 (ddd，J=8.4, 5。9, 1.7 Hz? 1H)? 7.74-7.66 (m? 2H)? 7.31-7.23 (m? 1H)? 7.01-6.94 (m，1H)，3.83 (s，3H)。LCMS (APCI-) 324 (M-H) 〇 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 二氟‘{「㈣ ~ 羞J笨賤_基）_3-氟笼甲酿酯 3,4-二氟-2-[2-氟-4-(甲氧基羰基）苯胺基]苯甲酸（32〇亳 克，0.99亳莫耳）被溶於Me〇H(5〇毫升），其係被添加2_( 5胺基氧）乙醇，其後添加4-(4,6-二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基）_ 心甲基嗎啉嗡氯化物pMT-MM，依據Kunishima等人之程 序[Tetrahedron，55，13159-13170 (1999)]製備](326 毫克， 1.18亳莫耳）。此混合物於室溫攪拌μ小時。MeOH於減 壓下移除且形成之油溶於EtOAc(100毫升），其以水（2 X 10 1〇〇亳升）、鹽水（100毫升）清洗，並乾燥（Na2S04)。溶劑於 減壓下移除，提供粗製之黃色油，其藉由經矽石凝膠栓過 濾（100% EtOAc作為洗提液）產生甲基4-(2,3-二氟-6-{[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基}苯胺基）-3-氟苯甲酸酯，乳色固體 (79%) ; m.p· (EtOAc/己烧）162-165。(：。β NMR [400 MHz， 15 (CD3)2SO] δ 11·82 (ν br s，1Η)，9·08 (ν br s，1Η)，7.70-7.62 (m，2H)，7.49-7.43 (m，1H)，7.38-7.29 (m，1H)，6.81 (ddd， J=8.6，8.6，4.7 Hz，1H)，4.76 (v br s，1H)，3.83-3.78 (m，5H)， 3.53 (t，J=4.8 Hz，2H)。對 C17H15F3N205 計算分析：C，53.1; H，3.9; N，7.3。發現 C，53.3; H，4.2; N，7.3。 2〇 範例4

0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 46 200302084 發明說明續頁 玖、發明說明 4-(2,3-二氟-6-{[(2-羥基乙氧基）胺基】羰基}苯胺基)-3-氟苯 甲酸 曱基4-(2,3-二氟-6-{[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基}苯胺基 )-3-氟苯甲酸酯使用EtOH/lM NaOH以如上所述去保護， 5 ，檢查後，提供4-(2,3-二氟-6-{[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基} 苯胺基）-3-氟苯甲酸，乳色固體（91%);111·?· (MeOH/EtOAc) 196-200〇C。W NMR [400 MHz，（CD3)2SO] 5 12.70 (v bi* s，1H)，11.84 (v br s，1H)5 8.86 (br s，1H)， 7.67-7.60 (m，2H)，7.58-7.41 (m，1H)，7.38-7.29 (m，1H)， 10 6.81 (ddd，J=8.4, 8.4, 4.5 Hz，1H)，4·69 (v br s，1H)，3·83 (t， J=4.7 Hz，2H)，3.54 (t，J=4.7 Hz，2H)。對 C16H13F3N205 之計 算分析：C，51·9; H，3·5; N，7.6。發現 c，51.8; H，3·9; N， 7.3。 範例5

3，4-二氟-2-[[2-氟-4-(3-甲氧基-1-丙炔基）苯基】胺基卜n-(2-羥基乙氧基）苯甲醯胺

3續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 47 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 製備d-4_(3_甲氧基-1-丙炔甚、芣脸 2-氟基-4-碘基苯胺（2.〇〇克，8.44毫莫耳）、（^1(32毫 克，0.17宅莫耳）及（ph3p)2pdci2(119毫克，0.17毫莫耳）被 稱入燒瓶内，其被密封且以N2沖刷。於Tea(8毫升）内之 5甲基丙炔基醚（0·65克，9.28毫莫耳）之溶液被添加，然後 ，整個混合物於室溫擾拌15小時。反應混合物以二乙基_ (1〇〇毫升）稀釋，經Celite⑧過濾，然後，所有溶劑於減壓 下移除。形成之暗棕色油藉由經閃式矽石過濾而純化（1〇0/〇 EtOAc/己烷作為洗提液），提供孓氟甲氧基丙炔基） 10苯胺’淡橙色油，其快速固化產生暗橙色油體（1.38克， 91%) ； NMR [400 MHz, (CD3)2SO] 5 7.07(dd5 J=12.2? 1·8 Hz，1H)，6.98 (dd，J=8.2, 1·7 Hz，1H)，6·71 (dd，J=9.3， 8·4 Hz，1H)，5.56 (s，2H)，4.26 (s，2H)，3.29 (s，3H) 〇

15 步驟B : 1備3,4-二氟-2-f「2-氟-4-(3-甲氧基小丙炔某）茉篡 1胺基1笨甲酸 2，3,4-三氟苯甲酸及範例5步驟A之產物，[2-氟-4-(3-曱氧基-1-丙炔基）苯胺，於THF内之LiHMDS溶液存在中 藉由範例1之一般程序反應。檢查後，於藉由石夕石凝膠上 20 之色譜分析術純化（10% EtOAc/己烷作為洗提液）後，3,‘二 氣-2-[[2-氣-4-( 3 -曱氧基-1-丙炔基）苯基]胺基]-苯甲酸被隔 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續罠） 48 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 離（62%)，淡黃色固體；mp (EtOAc/己烧）221-223°C。 NMR [400 MHz，（CD3)2SO] (5 13.60 (br s，1H)，9.27 (br s， 1H)，7.85-7.79 (m，1H)，7·36 (dd，J=12.0, 1·8 Hz，1H)，7·20 (dd，J=8.3, 1.5 Hz, 1H)，7.18-7.11 (m，1H)，6.96 (td，8.8, 5.5 5 Hz，1H)，4.31 (s，2H)，3.32 (s，3H)。對 C17H〗2F3N03 之計算 分析：C，60.9; H，3.6; N，4.2。發現 C，61.4; H，3·6; N，4.2 o 步驟C :製Jj. 3,4二^氟-2-「「2-氟-4·(3-甲氣某小丙炔基）苯基 1胺基1-Ν-(2-羥基乙氧基）茉甲醯脸 10 標的產物係自範例5步驟Β之產物，3,4-二氟-2-[[2-氟 -4-(3_曱氧基-1-丙炔基）苯基]胺基]苯甲酸製得。此產物（2〇〇 毫克，0.60亳莫耳）被溶於乾燥thF(5毫升）内，且添加 CDI(193毫克，1.19毫莫耳）。於室溫〇·5小時後，TLC顯 示完全轉化成所欲咪唑化物。於乾燥THF(2毫升）内之2-( 15胺基氧）乙醇（184毫克，2.39亳莫耳）之溶液被添加，且反 應/tc*合物於至溫撥拌隔夜。然後，反應溶劑於減廢下移除 ’且形成之殘質於EtOAc(50亳升）與飽和NaHC03溶液（50 亳升）間分配。然後，EtOAc層被乾燥（Na2S04)，溶劑於減 壓下移除，且形成之油藉由於矽石凝膠上之管柱色譜分析 20 術純化（50% Et0Ac/己烷），產生 3,4-二氟-2-[[2-氟-4-(3-甲 氧基-1·丙炔基）苯基]胺基]善(2„羥基乙氧基）苯甲醯胺，白 色固體（165 毫克，71〇/〇) ; mp (Et0Ac/Et20) 121-123。(：。 NMR [400 MHz，（CD3)2SO] 5 11.84 (br s，1H)，8.85 (br s， 1H)，7.46-7.38 (m，1H)，7‘32 (dd, J二 12.1，1·7 Hz, 1H)，7.29- 0繪次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 49 200302084 玖、發明說明 翻說明續頁 (m，H)，7.14 (dd，J=8.4，1·6 Hz，1H)，6.79 (td，J=8.8， 4·7 HZ，1H)，4·74 (br s，1H)，4.30 (s，2H)，3.84 (t，风8 Hz， 2H)，3.56 (t，9 Hz，2H)，3 32 (s，3H)。對 c 办 之計算分析：C，57·9; H，4.4; N，7」。發現 C，57·9; H，4·3; 5 N，7·0。 範例6

2-(4-己6&基I氣_苯基胺基)_3 4二氟_N (2趣基乙氧基卜 苯甲酿胺

10 氯基土碑^苯基胺基）_3.m笨τ 致 於氮氣下之_7S°C，於無水四氫呋 甲心“ 明之2,3,4_三氟苯 師5 W426莫耳)之溶液，緩慢

基）醯胺鋰（426毫升，0.420莫耳，於ΤΗρ ~ 土 7 E 棕色反應混合物於-65°C (内溫度）攪拌15八丸h〇M)。暗 ~。此被稱為溶 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 50 15 200302084

玖、發明說明 液A 〇 於氮氣下之-7rc(外側），於無水四氫^(ι_毫开) 内之2_氯基碘基苯胺（1⑽克，0.426莫耳）之溶液，缓慢

添加雙（三乙基矽烷基）醯胺鋰（852亳升，A 毛7r，〇·852莫耳， 5 Akirich，於THF内之1〇M)。暗綠色溶液被檀掉w小時 。此被稱為溶液B。 溶液A係使用正氮氣壓轉移至溶液B。反應混合物於 周圍溫度攪拌隔夜。反應以2.5公升之乾燥醚(以氣化氮氣 體飽和）驟冷至PH係約1.0為止。沈澱之固體經CeHte®過 10 濾，且以醚充分清洗。 過濾物以1NHC1(2 x 500毫升）、鹽水(2x5〇〇毫升）清 洗，乾燥並濃縮產生淡棕色固體（143克），其自乙醇（450毫 升）及二氣甲烷（1·25公升）結晶，提供2-(2-氯基-4-碘基苯 基胺基）-3,4-二氟基苯甲酸（104克，60%產率），灰白色粉 15 末：mp:226-227°C ; W NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 13.83 (br s)，9.26 (s)，7.85 (ddd，J=8.9, 6·1，1·9 Hz，1H)，7.81 (d， J=1.9 Hz，1H)，7.54 (dd，J=8.6, 1.9 Hz，1H)，7.18 (dt，J二7·3, 9.3 Hz，1H)，6·74 (dd，J=8.5, 7·1 Hz，1H) ; 19F-NMR (376 MHz，DMSO-d6)5-129.9。對 C13H7N02F2C1I 之計算分析/發 20 現：C，38.13/37.33; H，1.72/1.60; N，3.42/3.31。 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使甩續頁) 51 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁

F F

於無水二曱基甲醯胺（49毫升）内之範例6步驟A產物 5 2-(2-氣基-4-碳基苯基胺基）-3,4-二氟基苯甲酸（1 〇·〇克， 24.4亳莫耳）及吡啶（216毫升，26·8亳莫耳）之溶液，添加 五氣苯基三氟乙酸酯（5.35毫升，30.5毫莫耳）。反應溶液 於周圍溫度擾拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯（6〇〇毫升） 稀釋，且以0.1Μ之水性氫氯酸（2 X 240毫升）、25%飽和水 10 性碳酸氫鈉（2 X 240毫升）及飽和鹽水(240毫升）清洗。有機 物於無水硫酸鎂上乾燥，且於減壓下濃縮提供油狀物，其 於矽石凝膠上之純化。以己烷-乙酸乙酯（19:1)洗提而提供 2-(2-氯-4-碘苯基胺基）-3,4-二氟苯曱酸五氟苯基酯（12·8克 ’ 91°/〇)，淡黃色粉末：mp. 108.5-110.0°C ; 4 NMR (400 15 MHz，CDC13)(? 8.77 (br s? 1H)5 8.07 (br s? 1H), 7.69 (br s? 】H)，7.48 (bi* d，J=7.0 Hz，1H)，6.91 (br d，J=7.2 Hz，1H)， “67 (br s，1H) ; 19F-NMR (376 MHz, CDC13)5-123.74(s， F)，—139.17(d，J:16.8Hz，lF)，-152.35 (d，J=21.4Hz，2F)，-156.96 (t，J=21.4 Hz，1F)，-161.81 (t，J=21.4 Hz，2F)。對 S續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 52 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 匕 C19H6N02F7C1I 之計算分析 /發現：C，39.65/39.32; H， 1.05/0.91; N，2.43/2.35; F，23.10/22.85; C1，6.16/6.92; I， 22.05/22.50 〇

5免塵製備2-(2-氣-4·蛾-茉某脸基）-3,4-二氡^(2_經基· 基）-笨甲醯胺 於無水二甲基曱醯胺（36毫升）内之範例6步驟b產物 ，2-(2-氯-4-碘-苯基胺基）_3,4-二氟苯曱酸五氟笨基酯（1〇.〇 克，17·4毫莫耳）之溶液添加2_(胺基氧> 乙醇[藉由文獻程 10 序製備：Dhanak，D·; Reese，C· B·，j· Chem· s〇c，perkin

Trans.l 1987;2829](1.6 克，20.8 毫莫耳）及 N，N-二異丙基 乙基胺（6.0毫升，34·8毫莫耳）。形成之溶液於周圍溫度攪 拌16小時。反應混合物被濃縮至2〇%體積，然後，以乙酸 乙酯（360晕升）稀釋。形成溶液以水（6 χ 6〇亳升）及鹽水（2 15 X 60毫升）清洗。有機物於無水硫酸鎂上乾燥，且於減壓下 濃縮以提供白色固體，其於矽石凝膠上純化。以乙酸乙酯_ 甲醇（9:1)洗提，提供2_(2_氯_4_碘_苯基胺基）·3,4_二氟-Ν_ (2-羥基-乙氧基）-苯曱醯胺（7 31克，9〇%)，白色固體。自 甲醇再結晶提供分析純物料：ηι ρ· 173·175^ ; lH nmr 2〇 (400MHz? DMSO-d6)5 11.93 (br s? 1H)? 8.85 (br s? 1H), 7.76 (d，J=1.7 Hz，1H)，7.48 (dd，J二8.6，1.7 Hz, 1H)，7。44 (dd， 0續次頁（劉職類不__，隨記搬用顧） 53 200302084 發明說明n頁 玖、發明說明 >8.5, 6·2 Hz，1H)，7·25 (dt，J=8.5, 9·3 Hz，1H)，6.58 (dd， J=8.5, 6.4 Hz，1H)，4.70 (br s，ih)，3.86 (br s，2H)，3.56 (br d，J=3.9Hz，2H); MS (APCI+)=469.0; MS (APCI-)=467.0;對 C15H12C1F2IN203 計算之分析/發現：c，38.45/38.60; H， 5 2·58/2·53; N，5.98/5.91; F，8.11/8.08; I，27.08/27.43。

免鄉D 備2-(2-氯-4-三曱基矽烷基乙炔基-茉某胺某 14-二氟-Ν-(2·羥基-乙氧基V茉甲醯脍 範例6步驟C之產物，2-(2-氯-4-碘-苯基胺基）-3,4-二 10 氟_Ν_(2-羥基-乙氧基）_苯甲醯胺（3_25克，6.93毫莫耳）及（ 二曱基石夕烧基）乙炔（1·10亳升，7.78毫莫耳）於三乙基胺（17 亳升）内混合。二氯雙（三苯基膦）-鈀（11)(〇.：12〇克，〇·017莫 耳）及碘化亞銅（0.033克，0.17毫莫耳）被添加，且形成之 /谷液於周圍溫度授摔22小時。反應混合物被吸附於 15 Celite®上20分鐘並過濾，以乙酸乙g旨清洗。過濾物被濃 縮成濃稠之油，進一步以乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，且以水 性檸檬酸（2M，2 X 25毫升）、水及鹽水清洗。有機層於硫酸 鎂上乾燥，且於真空濃縮，提供褐色固體。自庚烷_乙酸乙 S曰再結晶提供2-(2-氯-4-三甲基石夕烧基乙块基_苯基胺基 3’心一氟-N-(2-經基-乙氧基）-苯甲醯胺（2.34克，76%產率） ，灰色固體：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (Ml.96 (s，1H)， 8·95 (s，1H), 7.53 (d，J=1.7 Hz，1H)，7.47 (m，1H)，7·32 (m， 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 1H)9 7.27 (dd? J.8.4? !.8 Hz? 1H)5 6.72 (dd? J=8.0? 6.6 Hz? 1H)，4.73 (t，J-5.5 Hz，1H)，3 87 (表觀 t，J=4 7 Hz，2H)，3 π (m，2H)，0.21 (s，9H); MS (Apci+)=439 1;⑽（Apci· )=437.1。 5 •蜂基-笨基胺某、-3,4-二氤-Ν-Γ2- 羥基-乙_氧基）醯胺 於二氣甲烷（25亳升）内之2·(2-氯-4-三曱基矽烷基乙炔 基-苯基胺基）-3,4-二氟善(2-經基-乙氧基>苯甲醯胺（452毫 克，1.03宅莫耳）溶液以聚苯乙稀結合之對-甲苯磺酸 10 (Arg〇naUt，I·5亳莫耳/克，1·〇5克）處理。形成之混合物於 周圍溫度時攪拌。3.5小時後，反應混合物被過濾，且樹脂 珠粒以包含二氯甲烧·甲醇-30%水性氫氧化銨（1〇〇: 1〇:ι，6〇 宅升）之溶液清洗。過濾、物及清洗物於真空中濃縮，且於乙 酸乙酯（100毫升）及水（20亳升）間分配。有機層以水及鹽水 15清洗，於硫酸鎂上乾燥且於真空中濃縮，提供稻草色發泡 體。自二氯甲烷-甲醇再結晶提供2-(4-乙醯其-2-氣-苯基胺 基）-3,4-二氟-Ν-(2-經基-乙氧基）-苯曱酸胺，白色固體（113 毫克）：m.p· 161.5-162.5。(：。W NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 11.93 (s，1H)，8.99 (s，1H)，7.99 (d，J=1.7 Hz，1H)，7.77 20 (dd，J二8·5, 1.7 Hz，1H)，7.49 (m，1H)，7.39 (m，lH)，6·78 (dd， J=8.3，6.3 Hz，1H)，4.71 (br s，1H)，3.86 (br s，2H)，3.56 (br s，2H)，2·51 (s，3H);MS (APCI+)二385.0; MS (APCI-)二383..0 ，對 Ci7H15ClF2N2〇4+0.06eq CH2C12 之計算分析/發現：c， 52.56/52.52; H，3.91/3.69; N，7.19/7.7。母液之濃度提供額 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 55 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 外量之結晶（147毫克，66%總產率）。 範例7

~[(甲基胺基）幾基]苯胺基二氟(2-經基乙 mm

连AAJ,製備3,4-二氟-2_{2-氟曱某胺基）羱基1苯胺基} 苯甲酸 2，3,4-二氟本甲酸及4-胺基-3-氟-Ν-甲基苯醯胺[Anker 10 等人之 Helv. Chim· Acta·，67(3)，706-716 (1984)]於 THF 内 之LiHMDS溶液存在中依循範例1步驟b之一般程序反應 。檢查後’於矽石凝膠上之色譜分析術（100% EtOAc作為 洗提液）純化後，3,4-二氟-2-{2-氟-4-[(甲基胺基）羰基]苯胺 基}-苯甲酸被隔離，呈淡黃橙色固體；ΠΊ.ρ. (EtOAc/MeOH) 15 242-244°C。】H NMR [400 MHz，（CD3)2SO] 5 13.70 (v br s， 1H)，9·28 (br s，IH)，8.36 (br d，J二4.5 Hz，1H)，7.88-7.80 7.69 (dd? J=12.55 1.7 Hz, 1H)? 7.60 (dd, J=8.5? 1.5 0繽次頁（發明說明貝+敷使用時，請註記並使吊續頁） 56 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁

Hz，1Η)，7·19 (dd，>16.7, 9·3 Hz，1H)，7.01 (ddd，J二8.6, 8.6， 5·8 Hz，1H)，2.77 (d，J=4.4 Hz，3H)。對 之計 异分析· C，55·6; H，3.4; N，8.6。等待發現。 曼2-{2-氟-4-[(甲基胺基）羰基1茉胺某i_3.4_二蠢 5 基乙氧基）茉甲醯胺 標的化合物係藉由範例3步驟B之一般程序使3,4-二 氟-2-{2-氣-4-[(曱基胺基）幾基]苯胺基}苯甲酸與2-(胺基氧） 乙醇及DMT-MM反應而製得，其後藉由於矽石凝膠上之 管柱色譜分析術（10% MeOH/CH2Cl2作為洗提液）而純化， 1〇 產生2-{2-氣-4-[(甲基胺基）羰基]苯胺基}_3,4_二l-N-(2-經 基乙炔氧基）苯甲醯胺，結晶乳色固體（45%) ; m.p.(丙酮 )197-200°C。NMR [400 MHz，（CD3)2SO] 511.84 (br s， 1H)，8.86 (br s，1H)，8.31 (br q，J=4.3 Hz，1H)，7.65 (dd， >12.6, 1·8 Hz，1H)，7.55 (dd，J=8.4, 1·8 Hz，1H)，7.47-7.41 15 (m，1H)，7.27 (dd，J=16.9, 9.5 Hz，1H)，6.84 (ddd，J=8.6, 8.6， 4.8 Hz，1H)，4.72 (v br，s，1H)，3.84 (t，J=4.8 Hz，2H)，3.56 (t，J=4.8 Hz，2H)，2.76 (d，J=4.5 Hz，3H)。對 C17H16F3N304 之計算分析·· C，53.3; H，4·2; N，11.0。等待發現。 範例8 2 測量MEK抑制作用之細胞分析 作為MEK抑制劑之化合物之評估係於測量其抑制老鼠 直腸26 (C26)癌細胞内之MAP激酶（ERK)之磷酸化作用能 力之分析中施行。因為ERK1及ERK2代表對MEK之唯一 己知基材，測量細胞内之ERK填酸化之抑制作用提供藉由 3續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 57 200302084 玖、發明說明 發明說明續頁 ίο 15 本發明化合物之細胞MEK抑制作用之直接讀出。簡言之 ，此分析包含於37°C以改變濃度之測試化合物（或載劑對 照組）治療呈指數生長之C26細胞1小時。然後。細胞被沖 洗除去化合物/載劑，且被細胞溶解於含70mM NaCl、50 mM 甘油磷酸鹽、10 mM HEPES(pH 7·4)、1% Triton X-100 、ImM Na3V04、100//m PMSF、10//M 亮肽素及 10/zm 抑胃酶之溶液。然後，懸浮物接受使用主要抗體辨認之雙 重磷酸化ERK1及ERK2之凝膠電泳及西方點潰法（Western blotting)。為評估總MAPK量，潰點其後被“剝離”且以 辨認未被磷酸化之ERK1及ERK2之多株抗體之1:1混合 物再次探測。 藉由上述報告產生之抑制數據被揭示於第1表。若數 種濃度之抑制劑被測試，IC5G值（產生50%抑制作用之濃 度）自對抑制％之劑量回應曲線圖式決定。否則，於測量 濃度時之抑制百分率報告。 第1表·藉由本發明化合物之ERK磷酸化之細胞抑制 範例#之化合物 IC5〇( β πι) 1 >1.000000 2 0.073 3 0.027 4 >1.000000 5 >1.000000 7 >1.000000 範例9 鹿角菜膠誘發之足底肉趾浮腫（CFE)之老鼠實驗模式 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 58 200302084

克，Charles 玖、發明說明 公的非近交威斯達（Wistar)鼠（13M5〇 實驗室）於服用鹿角菜膠之經超音波震盈之懸浮液 笔克/ο.ι毫升食鹽水）前丄小時口服1〇毫升/公斤之載劑或 測試化合物。鹿角菜膠被注射於右後足掌之足底下區域内 5。足掌體積係藉由注射後立即及鹿角菜膠注射後$小時藉 由水銀體積描計法而決定。浮腫之抑制百分率被決定，且 藉由線性迴歸計算。相較於對照組動物之膨脹差異藉 由單向ANOVA及其後之Dunnett測試而評估。 範例10 10老鼠之由膠原蛋白誘發之關節炎 卜老鼠之* II型朦原蛋白誘發之關節炎（CIA)係一種關節 炎實驗模式，其具有與風濕性關節炎才目同之病理學、免疫 學及遺傳學之特徵。此疾病係藉由以1〇〇Μ之π型膠: 蛋白（其係關節軟骨之主要組份，其係於弗氏完全佐劑内 15以f内遞送）使DBA/1老鼠免疫而誘發。此疾病之感病性 係藉由II類MHC基因位點而調節，其係與以使風濕性關 節炎與HLA-DR4締結相似。 進行性及炎性之關節炎於被免疾化之多數老鼠内發展 ’其係藉由最高達1〇〇%之足掌寬度而描述。測試化合物係 2〇以範圍含量（諸如，20，60，100及200毫克/公斤體重/ 天）對老鼠投藥。測試期可為數週至數個月，諸如，4〇， 或so天。臨床評分指數被用以評估從紅斑及浮腫（階段u 、關節變形（階段2)至關節黏連（階段3)之疾病進行。此疾 病係多變化，因其可影響動物之一或所有之足掌，對每— 0續次頁（發明說明頁不敷使闬時，請註記並使用續頁） 200302084 發明說明 玖、發明說明 老鼠造成總數為12之可能評分。關節炎關節之組織病理學 顯示滑膜炎、血管翳形成及軟骨與骨骼腐蝕。所有易受 CIA感染之老鼠株對II型膠原蛋白係高抗體反應株，且對 CII具顯著之細胞回應。 5 範例11 SCW誘發之單關節之關節炎 關節炎係以Schwab等人之滅’袭及尤疫 //η1991 ;59:4436-4442)戶斤述且具微小改良而誘發0 老鼠係於第0天藉由關節内注射至右脛骨與距骨間之關節 10 内而接受6//g之超音波震盈之SCW[於10 /z L Dulbecco之 PBS (DPBS)]。於第21天，DTH係以服用100 // g之 SCW(250//L)之IV引發。對於口服化合物之研究，化合物 被懸浮於載劑内（0.5%之羥基丙基-甲基纖維素/0.2% Tween 80)，超音波震盪，且每天投藥兩次（10毫升/公斤體積）， 15 於以SCW再次活化前1小時開始。化合物係以10與500 毫克/公斤體重/天間之量投藥，諸如，20, 30, 60，100, 200 及300毫克/公斤/天。浮腫測量係藉由決定第21天之再次 活化前過敏之後足掌之基線體積及將其與其後時間點（諸如 ，第22，23，24及25天）之體積相比而獲得。足掌體積係 20 藉由水銀體積描計法而決定。 範例12 老鼠之耳-心臟移植之模式

Fey T\A.等人描述將***心臟之新生心臟移植物移植於 老鼠之耳殼内之方法（/. ΡΛαΓ/77.及 Me/Λ” 1998;39:9- 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使闬續頁） 玖、發明說明 物^’合於含有絕對乙醇、於水内之0.2%羥基丙 基曱基纖維素、丙一 ^ 〜六七、 一醉、聚氧乙烯化蓖麻油及右旋糖或其 5 10 ^或忍子載劑之溶液。老鼠係由移植曰(第〇天)至第 天或至移植物被排斥為止每天-次、兩次或三次經由口 服:版^内而用藥。老鼠係從第。天至第13天每天一次、 兩次或三次地用藥。每一隻動物被麻醉，且於接受者之耳 朵基部作切開術，僅切《表纽真皮。切開術係對平行 於頭部開展且至軟骨，其係足夠寬而能容納供老鼠用之適 當通道或老鼠用之插^具。少於60小時大之新生小老鼠 被麻醉及施㈣椎脫臼。㈣自胸腔移除，时鹽水沖洗 解刀縱向平分，以消毐食鹽水沖洗。供體之心臟碎 片^插人工具置於預形成之通道内，且空氣或殘餘流體以 輕壓力自通道溫和地擠出。無需縫合、黏著接合、以繃帶 縛合或以抗生素處理。 移植物在無麻醉下以立體解剖顯微鏡且以1〇至2〇倍 放大率檢測。移植物無可明顯跳動之接受者可被麻醉，且 使用Grass E_2翻皮下針狀微電極（其係被置於耳翼内或直 接置於移植物）及血流速度計錄器評估電活性之存在。移植 物可每天檢測i S4次且持續10, 2〇, 3〇或更多天^試 2〇化合物改善移植物排斥徵狀之能力可與對照組化合物（諸如 ，％孢筮、他克莫司（tacrolimus)或口服之萊福諾密德 (lefluonomide))比較。 範例13 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 61 200302084 玫、發明說明 發明說明編頁 本發明化合物之止痛活性係藉由以老鼠之測試評估。 重175至200克之老鼠被以鹿角菜膠（2%，於0.9%氯化鈉 水溶液内，100# L之注射體積）注射於一後肢之足底肉趾 内。老鼠被置於玻璃板上並以直接置於被注射足下之鹵素 5 燈照射。開始照射至後肢從玻璃收回之時間（秒）被測量， 且以足掌收回潛伏性（PWL)評比。藥物係於鹿角菜膠注射 至足底肉趾後2.5小時藉由經口餵食注射而給予。pwL於 鹿角菜膠注射前、藥物注射前及藥物注射後丨，2(有時係3) 小時測量。 10 15 20 鹿角菜膠（自海藻萃取之多醣）當被注射於皮下時造成 無菌發炎。注射於老鼠足底肉趾内造成很少或未造成與自 發性疼痛有關之行為，但誘發對周圍之熱或機械性之刺激 之痛覺過敏（比預期更大強度之與疼痛有關之行為反應）。 此痛覺過敏於注射後2至3小時達最大。以各種止痛藥治 療老鼠降低以此方式測得之痛覺過敏，且係用於檢測老鼠 内之止痛活性之傳統測試。（Hargreaves κ，如“饤r —F，F1〇res C，Joris j·測量皮膚痛覺過敏之熱痛敏作用 之新穎且敏感之方法，^，1988; 32:77_88及U㈣乂 —d G.於老鼠之鹿角菜膠誘發之發炎期間之孰痛敏作 用敏感性之局部及遠端改良，恤，1987;2δ:99_⑽）。未被 治療之老鼠具有約H)秒之PWL。鹿角菜膠注射使p机降 至約3秒持續至少4小時，表示熱痛覺過敏。鹿角菜膠: 痛覺過敏反應之抑制作用«由藥物前及藥物治療後降： 之陳間之差異而決定，且係以反應之抑制率- _類（翻說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 衣不。 62 200302084 發明說明 玖、發明說明 MEK抑制劑之投藥係以與劑量而定地降低熱痛覺過敏。 【圖式簡單說明】 (無） 63

Claims (1)

1. 200302084 拾、申請專利範圍 1.一種如下化學式之化合物，

   其中， w係

   R2係氫、曱基、氟或氯； R3係氫或氟； R4 係-CH2S(CH2)m(CH3)、-CEC-(CH2)qNHCH3、-CE C-CH2OCH3、（Z)-CHCHCH2OCH3、-(CH2)nC02R6、-10 (CF2)pCF3、-CH2(CF2)qCF3、（CH2)mCF(CF3)2、 CH(CF3)2 、-CF2CF(CF3)2 、-C(CF3)3 、 -C 三 C- (CH2)qN(CH3)2 、 -(Z)-CHCH-(CH2)qNHCH3 或（Z)- CHCH-(CH2)qN(CH3)2、（:(0)(^3 烧基或 C(0)NHCH3 ; m係0至1 ; 15 n係0至2 ; Ρ係1至5 ; q係1至2 ; R5係氫、氣、漠或氯； r6係氫、曱基或乙基； 20 及其藥學可接受鹽。 0續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 64 200302084 申請專利範圍Ιη Μ 拾、申請專利範圍 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，w係 Ο 3 ·如申凊專利範圍第1項所述之化合物，其中，R2係氫、 氟或氯。 5 4·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，r3係氟。 5·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R4係-(CH2)nC02R6。 6·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R4係-CE C-CH2〇CH3 〇 10 7.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R4係 c(o)ch3 〇 8·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R5係氫。 9·一種藥學組成物，包含申請專利範圍第1項所述之化合 物及藥學可接受載劑。 15 10· 一種治療有需要患者之增殖疾病之方法，包含投用治 療有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物。 11 · 一種治療有需要患者之癌症之方法，包含投用治療有效 量之如申請專利範圍第1項所述之化合物。 12·種治療需要患者之再狹窄、牛皮癬、動脈粥瘤硬化 " 骨關節炎、風濕性關節炎、心臟衰弱、慢性疼痛、神經病 又型疼痛之方法，包含投用治療有效量之如申請專利範圍 第1項所述之化合物。 13·種冶療為要患者之癌症之方法，包含投用與放射性 0續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 200302084 申請專利範圍末頁 拾、申請專利範圍 第1項所述之化 治療結合之治療有效量之如申請專利範圍 合物。 14·一種治療需要患者之癌症之方法，包含投用與至少一 化學治療試劑結合之治療有效量之如申請專利範圍第1項 5 所述之化合物。 15·—種化合物，其係選自由如下所組成之族群： 甲基4-[[2,3-二氟-6-[[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基]_苯基] 胺基]苯甲酸酯； 4-[[2,3-二氟-6-[[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基]_苯基]胺基 10 ]苯甲酸； 3,4-二氟-2-[[2-氟-4-(3-甲氧基-1-丙炔基）苯基；μ胺基 Ν-(2-經基乙氧基）苯曱醯胺； 甲基4-(2,3-二氟·6-{[(2-羥基乙氧基）胺基]羰基}-苯胺 基）-3 -氟苯甲酸g旨； 15 4-(2,3 - 一氟- 6-{[(2-|^l基乙氧基）胺基]幾基}-苯胺基）-3- 氟苯甲酸； 2-(4-乙基-2 -氣-苯基胺基）-3,4 -二氣基-乙氧 基）-苯曱醯胺，及 2-{2 -氟-4-[(曱基胺基）獄基]苯胺基}-3,4-二氟-N-(2-經 2〇 基乙氧基）苯曱醯胺。 200302084 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (=)'本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   其中 W係

   R2係氫、曱基、氟或氯；R3係氫或I ; R4係-CH2S(CH2)m(CH3)、-C C-(CH2)qNHCH3、-C C-CH20CH3、（Z)-CHCHCH20CH3、-(CH2)nC02R6、-(CF2)pCF3、-CH2(CF2)qCF3、（CH2)mCF(CF3)2、-CH(CF3)2、-CF2CF(CF3)2、-C(CF3)3、-C C-(CH2)qN(CH3)2、-(Z)-CHCH-(CH2)qNHCH3 或（Z)-CHCH-(CH2)qN(CH3)2、CCCOCw 烷基或 C(0)NHCH3 ; m 係 0 至 1 ; n 係 〇 至 2 ; p 係 1 至5 ; q係1至2 ; R5係氫、氟、溴或氯；R6係氫、甲基或乙基； 及其藥學可接受鹽。