JP3472917B2 - 含窒素芳香族複素環を有する新規ウレア誘導体 - Google Patents

含窒素芳香族複素環を有する新規ウレア誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＴＮＦ−α産生阻害
作用を有し、種々の疾患の治療剤として、特に慢性関節
リウマチ等の自己免疫性疾患の治療剤として有用な新規
ウレア誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ＴＮＦ−α（Tumor Necrosis Factor-
α：腫瘍壊死因子）は、腫瘍部位に出血性壊死を誘導す
る因子として発見されたが、現在では、炎症を通した生
体防御・免疫機構に広く関わるサイトカインとして認識
されている。しかしながら、ＴＮＦ−αの持続的かつ過
剰な産生は組織障害を引き起こしたりして、さまざまな
病気の原因や増悪をもたらす要因となっている。従っ
て、ＴＮＦ−αが過剰に産生されている病的状態におい
ては、ＴＮＦ−αの過剰産生を抑制することが重要であ
ると報告されている（山崎、臨床免疫，27, 1270, 199
5）。そのＴＮＦ−αが関係する病態例として、上記文
献には関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬ
Ｅ）、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、
糖尿病等多くの病態が挙げられている。
【０００３】また、ＴＮＦ−αが自己免疫性疾患である
慢性関節リウマチおよびクローン病の発症に重要な役割
を果たしていることが報告されている（Andreas Eigler
etal., Immunology Today, 18, 487, 1997 ）。
【０００４】ＴＮＦ−αは、上記文献その他に報告され
ているように、慢性関節リウマチ、クローン病、全身性
エリテマトーデス等の自己免疫性疾患を初め種々の疾患
に関与することが知られており、その産生を阻害または
作用を抑制する化合物は、種々の疾患の治療に有用であ
ると期待され、数多くの研究がなされてきた。それらの
薬物研究の概要は上記文献（山崎、臨床免疫，27, 127
0, 1995、Andreas Eigler et al., Immunology Today,
18, 487, 1997 ）に紹介されている。また、最近、Ｔ
ＮＦ−αの分泌に関与する蛋白質分解酵素がメタロプロ
テアーゼであることがわかり、メタロプロテアーゼ阻害
剤のＴＮＦ−α産生阻害作用についての研究も報告され
ている（特表平９−５０８１１５）。
【０００５】ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する薬物の研
究は、上述のように種々行われているが、その薬物の化
学構造に着目してみると、本発明の化合物の化学構造的
特徴を有する薬物は全く知られていない。本発明の化合
物の化学構造的特徴は、ウレア構造を基本構造とし、側
鎖に硫黄原子および含窒素芳香族複素環を有するところ
にある。このようなウレア構造を基本骨格とする薬物に
ついての研究はほとんど報告されておらず、しかも側鎖
に硫黄原子を有する薬物となると、具体的報告はこれま
でなされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記の様に、ウレア構
造を基本構造とし、側鎖に硫黄原子と含窒素芳香族複素
環を有する化合物についての具体的報告はなく、このよ
うな化合物の合成研究およびその薬理作用、特にＴＮＦ
−α産生阻害作用についての研究は非常に興味ある課題
であった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、薬物への
応用がほとんど研究されていないウレア構造に着目し、
その一方の側鎖に硫黄原子を導入すると共に、他方の側
鎖に含窒素芳香族複素環を導入した新規ウレア誘導体の
合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに
成功した。さらにそれらの薬理作用を研究し、それらの
新規化合物が優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有するこ
とを見出した。
【０００８】本発明は下記一般式［Ｉ］で示される化合
物またはその塩類（以下特記なき限り本発明化合物と総
称する）並びにそれらを有効成分とする医薬組成物に関
するものである。
【０００９】
【化５】
【００１０】［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基または下記式［II］を示す。
【００１１】
【化６】
【００１２】Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、フェニル基、カルボキシル基またはそのエ
ステルを示し、またＡ1 に隣接する硫黄原子と連結して
硫黄原子を環内に有する非芳香族複素環を形成してもよ
い。
【００１３】Ｒ3 およびＲ4 は同一かまたは異なって、
水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基またはフェニル基を示
す。Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基ま
たは低級アルコキシ基を示す。
【００１４】Ｒ6 は窒素原子を環内に有する芳香族複素
環を示す。
【００１５】Ａ1 およびＡ2 は同一かまたは異なって、
低級アルキレン基を示す。
【００１６】上記で規定した各低級アルキル基は、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、アダマンチル基、
フェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、窒素原子を環内に有する芳香族または非芳香族
複素環で置換されていてもよい。
【００１７】上記で規定した各フェニル基は、低級アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、カルボキシル基またはそのエステルで置換されてい
てもよい。
【００１８】上記で規定した窒素原子を環内に有する芳
香族または非芳香族複素環は低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロア
ルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基ま
たは低級アルコキシ基で置換されていてもよい。ただ
し、Ｒ ６ がイミダゾール環またはプリン環である場合
は、Ｒ ３ およびＲ ４ は同時に水素原子であることは
ない。］
【００１９】
【発明の実施の形態】上記で規定した基を以下に詳しく
説明する。
【００２０】低級アルキル基とはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、
イソペンチル、イソヘキシル、t-ブチル、３，３−ジメ
チルブチル等の１〜８個の炭素原子を有する直鎖または
分枝のアルキルを示す。
【００２１】低級アルケニル基とはビニル、アリル、３
−ブテニル、５−ヘキセニル、イソプロペニル等の２〜
８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニルを
示す。
【００２２】シクロアルキル基とはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルを示す。
【００２３】シクロアルケニル基とはシクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘプテニル等の３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルケニルを示す。
【００２４】低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロ
ポキシ、t-ブトキシ等の１〜８個の炭素原子を有する直
鎖または分枝のアルコキシを示す。
【００２５】ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素を示す。
【００２６】低級アルキレン基とはメチレン、エチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン、ジメ
チルエチレン、プロピルエチレン、イソプロピルエチレ
ン、メチルプロピレン等の１〜８個の炭素原子を有する
直鎖または分枝のアルキレンを示す。
【００２７】窒素原子を環内に有する芳香族複素環と
は、ピリジン、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、
オキサゾール、チアゾール、キノリン、インドール、ベ
ンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾ
ール等の１個または２個の窒素原子を環内に有する単環
式若しくは縮合多環式芳香族複素環を示す。
【００２８】窒素原子を環内に有する非芳香族複素環と
は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペラジン、ホモピペラジン等の１個または２個
の窒素原子を環内に有する非芳香族複素環を示す。
【００２９】硫黄原子を環内に有する非芳香族複素環と
は、テトラヒドロチオフェン、チオラクトン、ジチオラ
ン等の１個または２個の硫黄原子を環内に含む非芳香族
複素環を示す。
【００３０】エステルとはメチル、エチル、プロピル等
の１〜８個の炭素原子を有するアルキルエステル、ベン
ジルエステルまたはフェニルエステルを示す。
【００３１】本発明化合物において、チオール基、ヒド
ロキシ基、非芳香族複素環または芳香族複素環の窒素原
子は保護基で保護されていてもよい。
【００３２】チオール基の保護基とは、アシル基、置換
チオ基等のチオール基の保護基として汎用されるものを
示す。
【００３３】詳しく説明すると低級アルカノイル基、フ
ェニルカルボニル基、テノイル基、ニコチノイル基等の
アシル基；低級アルコキシカルボニル基、置換低級アル
コキシカルボニル基等のエステル基；低級アルキルチオ
基、フェニルチオ基等の置換チオ基；置換カルバモイル
基が挙げられる。なお、上記フェニルカルボニル基およ
びフェニルチオ基のフェニル環はハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換され
ていてもよい。
【００３４】チオール基の好ましい保護基の具体例とし
ては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバ
ロイル基、ベンゾイル基、テノイル基等のアシル基；ｔ
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
等のエステル基；エチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、フ
ェニルチオ基等の置換チオ基が挙げられる。
【００３５】ヒドロキシ基の保護基とは、アシル基、置
換低級アルキル基、置換シリル基等のヒドロキシ基の保
護基として汎用されるものを示す。詳しく説明するとホ
ルミル基、低級アルカノイル基、ハロゲノ低級アルカノ
イル基、フェニルカルボニル基等のアシル基；低級アル
コキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニ
ル基等のエステル基；アリル基、低級アルコキシ低級ア
ルキル基、置換低級アルコキシ低級アルキル基、フェニ
ル低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒ
ドロフラニル基等の置換低級アルキル基；低級アルキル
シリル基、フェニルシリル基等の置換シリル基が挙げら
れる。なお、上記フェニルカルボニル基、フェニル低級
アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルキル基およ
びフェニルシリル基のフェニル環はハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換さ
れていてもよい。
【００３６】ヒドロキシ基の好ましい保護基の具体例と
しては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、モノ
クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等のエステル基；アリル基、メトキシメチ
ル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメ
チル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基、４−メ
トキシベンジル基、トリチル基、２−テトラヒドロピラ
ニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の置換アルキル
基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイ
ソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基が挙げら
れる。
【００３７】非芳香族複素環または芳香族複素環の窒素
原子の保護基とは、アシル基、置換低級アルキル基、置
換スルホニル基等のアミノ基の保護基として汎用される
ものを示す。
【００３８】詳しく説明するとホルミル基、低級アルカ
ノイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、フェニルカル
ボニル基等のアシル基；低級アルコキシカルボニル基、
置換低級アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニ
ル基等のエステル基；アリル基、フェニル低級アルキル
基、ベンゾイル低級アルキル基等の置換低級アルキル
基；低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基
等の置換スルホニル基が挙げられる。なお、上記フェニ
ルカルボニル基、フェノキシカルボニル基、フェニル低
級アルキル基、ベンゾイル低級アルキル基およびフェニ
ルスルホニル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されて
いてもよい。
【００３９】非芳香族複素環または芳香族複素環の窒素
原子の好ましい保護基の具体例としては、ホルミル基、
アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセ
チル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシカルボニ
ル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカ
ルボニル基等のエステル基；アリル基、ベンジル基、ト
リチル基、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル
基等の置換アルキル基；ベンゼンスルホニル基、２，
４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、トルエンス
ルホニル基等の置換スルホニル基が挙げられる。
【００４０】本発明における塩類とは医薬として許容さ
れる塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の
無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等
の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩な
どが挙げられる。また、本発明化合物に幾何異性体また
は光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本
発明の範囲に含まれる。尚、本発明化合物は水和物の形
態をとっていてもよい。
【００４１】本発明化合物の好ましい例としては、一般
式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記のもの
である化合物またはその塩類が挙げられる； (1a)Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基または一般式［I
I］から選択され、前記の低級アルキル基がフェニル基
で置換されていてもよい基を示す；および／または (2a)Ｒ2 が水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基
またはそのエステルから選択される基を示す；および／
または (3a)Ｒ2 がＡ1 に隣接する硫黄原子と連結してテトラヒ
ドロチオフェン環またはチオラクトン環から選択される
非芳香族複素環を形成している基を示す；および／また
は (4a)Ｒ3 およびＲ4 が同一かまたは異なって、水素原子
または低級アルキル基から選択され、該低級アルキル基
がシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アダマンチ
ル基、フェニル基、ピリジン環またはピペリジン環から
選択される基で置換されていてもよく、さらに前記フェ
ニル基がハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カ
ルボキシル基またはそのエステルから選択される基で置
換されていてもよい基を示す；および／または (5a)Ｒ5 が水素原子または低級アルキル基から選択され
る基を示す；および／または (6a)Ｒ6 がピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イ
ミダゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンズイ
ミダゾール環またはベンゾチアゾール環から選択される
窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し、該芳香族
複素環が低級アルキル基で置換されていてもよい基を示
す。
【００４２】すなわち、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1a)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2a)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(3a)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(4a)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(5a)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(6a)の
化合物またはその塩類、および ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1a)、
(2a)、(3a)、(4a)、(5a)および(6a)の２つ以上の組合わ
せからなる化合物またはその塩類である。
【００４３】本発明化合物のより好ましい例としては、
一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記の
ものである化合物またはその塩類が挙げられる； (1b)Ｒ1 が水素原子または低級アルキル基から選択され
る基を示す；および／または (2b)Ｒ2 が水素原子を示す；および／または (3b)Ｒ3 が低級アルキル基を示し、該低級アルキル基が
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アダマンチル
基またはフェニル基から選択される基で置換されていて
もよく、さらに該フェニル基がハロゲン原子で置換され
ていてもよい基を示す；および／または (4b)Ｒ4 が水素原子を示す；および／または (5b)Ｒ5 が水素原子を示す；および／または (6b)Ｒ6 がピリジン環を示す。
【００４４】すなわち、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1b)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2b)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(3b)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(4b)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(5b)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(6b)の
化合物またはその塩類、および ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1b)、
(2b)、(3b)、(4b)、(5b)および(6b)の２つ以上の組合わ
せからなる化合物またはその塩類である。
【００４５】本発明化合物のさらに好ましい例として
は、一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下
記のものである化合物またはその塩類が挙げられる； (1c)Ｒ1 が水素原子、メチル基、ベンジル基または一般
式［II］から選択される基を示す；および／または (2c)Ｒ2 が水素原子、イソプロピル基またはメトキシカ
ルボニル基から選択される基を示す；および／または (3c)Ｒ2 がＡ1 に隣接する硫黄原子と連結して２−オキ
ソテトラヒドロチオフェン環またはテトラヒドロチオフ
ェン環を形成している基を示す；および／または (4c)Ｒ3 が水素原子、イソペンチル基、２−シクロペン
チルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−シク
ロヘプチルエチル基、２−シクロオクチルエチル基、２
−（シクロヘキセン−１−イル）エチル基、１−アダマ
ンチルメチル基、２−（１−アダマンチル）エチル基、
フェネチル基、２，２−ジフェニルエチル基、３−フェ
ニルプロピル基、４−フルオロフェネチル基、４−（エ
トキシカルボニル）フェネチル基、４−（トリフルオロ
メトキシ）フェネチル基、２−（１−ピペリジル）エチ
ル基または２−（４−ピリジル）エチル基から選択され
る基を示す；および／または (5c)Ｒ4 が水素原子、２−シクロヘキシルエチル基また
はフェネチル基から選択される基を示す；および／また
は (6c)Ｒ5 が水素原子またはメチル基を示す；および／ま
たは (7c)Ｒ6 が１−ピロリル基、１−イミダゾリル基、４−
（１−メチルイミダゾリル）基、４−（２−メチルチア
ゾリル）基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピ
リジル基、４−（１−メチルピリジニウム）基、４−ピ
リミジニル基、３−インドリル基、２−ベンズイミダゾ
リル基または２−ベンゾチアゾリル基から選択される基
を示す；および／または (8c)Ａ1 がエチレン基またはイソプロピルエチレン基を
示す；および／または (9c)Ａ2 がメチレン基、エチレン基、メチルメチレン
基、プロピレン基、テトラメチレン基またはペンタメチ
レン基から選択される基を示す。
【００４６】すなわち、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1c)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2c)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(3c)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(4c)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(5c)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(6c)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(7c)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(8c)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(9c)の
化合物またはその塩類、および ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1c)、
(2c)、(3c)、(4c)、(5c)、(6c)、(7c)、(8c)および(9c)
の２つ以上の組合わせからなる化合物またはその塩類で
ある。
【００４７】本発明化合物の最も好ましい例としては、
一般式［Ｉ］で示される化合物において、各基が下記の
ものである化合物またはその塩類が挙げられる； (1d)Ｒ1 が水素原子またはメチル基から選択される基を
示す；および／または (2d)Ｒ2 が水素原子を示す；および／または (3d)Ｒ3 が２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘ
キシルエチル基、２−（シクロヘキセン−１−イル）エ
チル基、２−（１−アダマンチル）エチル基、フェネチ
ル基、３−フェニルプロピル基または４−フルオロフェ
ネチル基から選択される基を示す；および／または (4d)Ｒ4 が水素原子を示す；および／または (5d)Ｒ5 が水素原子を示す；および／または (6d)Ｒ6 が３−ピリジル基または４−ピリジル基から選
択される基を示す；および／または (7d)Ａ1 がエチレン基を示す；および／または (8d)Ａ2 がメチレン基、エチレン基またはプロピレン基
から選択される基を示す。
【００４８】すなわち、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1d)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(2d)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(3d)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(4d)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(5d)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(6d)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(7d)の
化合物またはその塩類、 ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(8d)の
化合物またはその塩類、および ・一般式［Ｉ］で示される化合物において、上記(1d)、
(2d)、(3d)、(4d)、(5d)、(6d)、(7d)および(8d)の２つ
以上の組合わせからなる化合物またはその塩類である。
【００４９】本発明化合物は、上記好ましい例、上記よ
り好ましい例、上記さらに好ましい例、上記最も好まし
い例の化合物またはその塩類において、チオール基、ヒ
ドロキシ基、非芳香族複素環または芳香族複素環の窒素
原子が保護基で保護されている化合物またはその塩類で
あってもよい。チオール基が保護基で保護されている化
合物またはその塩類では、Ｒ1 はチオール基の保護基で
ある。特に、チオール基がアセチル基で保護されている
化合物またはその塩類が好ましい。
【００５０】本発明化合物の代表的な合成経路図を次頁
に示す。
【００５１】
【化７】
【００５２】本発明化合物［Ｉ］は、例えば前記反応経
路図に示される様に種々の合成ルートにて合成できる。
この合成方法をルート別に示すと次の様になる。但し、
これらのルートは代表的なルートを例示するものであっ
て、全ての方法を示すものではなく、詳細な合成方法は
後述の実施例で説明する。
【００５３】ルートＡ）［III ］→［IV］→［I ］ ルートＢ）［III ］→［V ］→［IV］→［I ］ ルートＣ）［III ］→［I ］
【００５４】これらのルートの合成方法を以下により詳
しく説明する。
【００５５】ルートＡ）
【化８】
【００５６】化合物［III ］をアミノアルコール誘導体
［VI］と縮合剤（例えば１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール［VII ］）存在下で反応させて、式［IV］で表さ
れる化合物に導き、次いで、化合物［IV］をチオール誘
導体［VIII］とMitsunobu 反応を用いて縮合させ本発明
化合物［Ｉ］を得る。
【００５７】ルートＢ）
【化９】
【００５８】化合物［III ］を式［IX］で表される化合
物と縮合剤（例えば１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル［VII ］）存在下で反応させて、式［V ］で表される
化合物に導き、次いで、化合物［V ］をＴＢＡＦ（フッ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）で脱保護反応させ
化合物［IV］を得る。以下、ルートＡと同様にして本発
明化合物［Ｉ］を得る。
【００５９】ルートＣ）
【化１０】
【００６０】化合物［III ］を式［X ］で表される化合
物と縮合剤（例えば１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル［VII ］）存在下で反応させて、本発明化合物［Ｉ］
を得る。
【００６１】上記合成方法において、反応物質が分子内
にチオール基、ヒドロキシ基またはアミノ基を有する場
合、それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護して
おいてもよく、またそれらの保護基は反応後常法により
除去することもできる。また、反応物質が分子内にカル
ボキシル基を有する場合、カルボキシル基は必要に応じ
てエステル化してもよく、またエステルは加水分解など
によりカルボン酸にすることもできる。
【００６２】本発明化合物において、Ｒ2 がＡ1 に隣接
する硫黄原子と連結してチオラクトン環を形成する場合
は、上記経路以外に次の様な方法によってこの化合物を
合成することもできる。即ちチオラクトン環は、式
［Ｉ］において、Ｒ2 がカルボキシル基を、Ｒ1 が水素
原子を示す場合に、それらの基を縮合させ合成すること
もできる。
【００６３】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。
【００６４】本発明化合物の化学構造的特徴は、ウレア
構造を基本構造とし、一方の側鎖に硫黄原子を、他方の
側鎖に含窒素芳香族複素環をそれぞれ有するところにあ
る。このようなウレア構造を基本骨格とする薬物につい
ての研究はほとんど報告されておらず、しかも側鎖に硫
黄原子を有する薬物となると、具体的報告はこれまでな
されていない。本発明の目的であるＴＮＦ−α産生阻害
作用を有する薬物の研究に限定してみると、本発明化合
物と類似の化学構造を有する薬物は全く知られていな
い。
【００６５】本発明者等は、このように従来ほとんど薬
物としての研究がなされていないウレア構造を基本構造
とする化合物の合成研究を鋭意行い、数多くの新規化合
物の創製をすると共に、それらの新規化合物が優れたＴ
ＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出し、本発明を
完成した。本発明化合物は、側鎖の硫黄原子が種々の基
（式［Ｉ］中のＲ1 で示される。但し水素原子を除
く。）と結合したままでも、ＳＨの形状（式［Ｉ］中の
Ｒ1 が水素原子で示される。）でも効果を発揮するが、
Ｒ1 がＳＨ基の保護基としての役割をする場合には、そ
の保護基としての結合が加水分解等を受け最終的にＳＨ
の形状となって効果を発揮する場合もある。また、分子
中にカルボン酸エステルを含む場合、エステルのままで
も効果を発揮するが、エステル結合が加水分解等を受け
最終的にカルボン酸の形状となって効果を発揮する場合
もある。さらに、分子中に遊離のヒドロキシ基またはア
ミノ基に変換される基を含む場合、それらの基は適切な
保護基で保護されたまま投与されてもよく、それらの保
護基を除去して投与されてもよい。
【００６６】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物のＴＮＦ−α産生阻害作用を検討した。詳細に
ついては後述の薬理試験の項で示すが、リポポリサッカ
ライド（ＬＰＳ）の刺激によって引き起こされたＴＮＦ
−αの遊離に対する抑制効果をin vivo で検討した結
果、本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を示
した。
【００６７】ところで、ＴＮＦ−αの産生は慢性関節リ
ウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免
疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧
血、糖尿病等の発症と深く関わり合いがあることが知ら
れており、本発明化合物の様に、その産生を阻害する化
合物はそれらの幅広い疾患の治療に有用であると期待さ
れる。
【００６８】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されてい
る技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳
糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤
などを必要に応じて加えればよい。
【００６９】本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型
等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍ
ｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００７０】以下に、本発明化合物の製造例、製剤例お
よび薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよ
りよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定
するものではない。
【００７１】
【実施例】［製造例］ 参考例１ ３−（４−ピリジル）プロピルアミン（参考化合物１−
１）
【化１１】
【００７２】Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］フ
タルイミド（７９９ｍｇ）及びヒドラジン一水和物（６
００ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、４時間
加熱還流する。冷却後反応液を減圧濃縮し、残留物にク
ロロホルムを加える。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、標記化合物（参考化合物１−１、３６
６ｍｇ）を得る。
【００７３】（参考化合物１−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５９，２９３２，２８５
９，１６０２，１５５８，１４１６，１２１９，１０６
９，９９４，８９３，８３５，７９８，７５５
【００７４】参考例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【００７５】・（ＲＳ）−１−（４−ピリジル）エチル
アミン（参考化合物１−２）
【００７６】・３−（２−ピリジル）プロピルアミン
（参考化合物１−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９８０，２９３５，１７０
７，１５９２，１１１０
【００７７】・３−（３−ピリジル）プロピルアミン
（参考化合物１−４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６２，３２８４，２９３
１，２８５８，１５７５，１４７８，１４２３
【００７８】・３−（１−ピロリル）プロピルアミン
（参考化合物１−５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６８，３２９５，３０９
７，２９３１，２８６８，１５００，１４４９，１３５
２，１２８０，１０９０，１０６０
【００７９】・（２−メチル−４−チアゾリル）メチル
アミン（参考化合物１−６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６３，３２９０，２９２
２，２８４９，１６００，１５２５，１４７８，１４４
０，１１８５，１１２５
【００８０】・５−（４−ピリジル）ペンチルアミン
（参考化合物１−７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９３２，２８５
８，１６０３，１５３６，１４８４，１４１６，１３９
１，１３１６，１２２０，８０４
【００８１】・（４−ピリミジニル）メチルアミン（参
考化合物１−８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６２，１６５８，１６４
１，１５８６，１５５１，１３８９
【００８２】参考例２ Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−（４−ピリジル）
メチルアミン（参考化合物２−１）
【化１２】
【００８３】臭化２−シクロヘキシルエチル（１．５０
ｇ）のエタノール（１６ｍｌ）溶液に、４−ピコリルア
ミン（１．００ｇ）、無水炭酸カリウム（１．３２ｇ）
およびヨウ化ナトリウム（３．４９ｇ）を加え、撹拌し
ながら１７時間加熱還流する。反応液に水を加え、エー
テルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残留
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（参考化合物２−１、０．６８ｇ）を得る。
【００８４】参考例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【００８５】・Ｎ−フェネチル−３−（４−ピリジル）
プロピルアミン（参考化合物２−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３０２５，２９３３，１６０
２，１４９５，１４５３，１４１５
【００８６】参考例３ ４−（４−ピリジル）ブチルアミン（参考化合物３−
１）
【化１３】
【００８７】窒素雰囲気下、氷冷しながら水素化リチウ
ムアルミニウム（３７０ｍｇ）を無水エーテル（１４ｍ
ｌ）に懸濁し、４−（４−ピリジル）ブチロニトリル
（７０５ｍｇ）の無水エーテル（１０ｍｌ）溶液を滴下
する。室温で２．５時間撹拌する。氷冷下、反応液に無
水硫酸ナトリウムを加え、水（０．５ｍｌ）を１滴ずつ
滴下する。次いでテトラヒドロフランを加え、不溶物を
濾過する。濾液を減圧濃縮し、標記化合物（参考化合物
３−１、８２７ｍｇ）を得る。
【００８８】（参考化合物３−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２８４，３０６８，３０２
４，２９３２，２８５８，１６０２，１５５７，１４５
８，１４１５，１２１９，１０６９，９９３，８０４，
７５２
【００８９】参考例４ ２−（アミノメチル）ベンゾチアゾール 塩酸塩（参考
化合物４−１）
【化１４】
【００９０】１） ２−フェニル−４，５−ジヒドロ−
１，３−オキサゾール−５−オン（１．８ｇ）の酢酸
（１４ｍｌ）溶液に、２−アミノチオフェノール（１．
２ｍｌ）を加え、４０℃に加熱しながら１時間撹拌す
る。反応液に水を加え、析出物を濾取し、２−（ベンゾ
イルアミノメチル）ベンゾチアゾール（０．７５ｇ）を
結晶として得る。
【００９１】ｍｐ １３９．５〜１４２．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７０，１６３９，１５３
６，１５２２，１３１７
【００９２】２） ２−（ベンゾイルアミノメチル）ベ
ンゾチアゾール（７５０ｍｇ）のジオキサン（１０ｍ
ｌ）溶液に濃塩酸（５．８ｍｌ）を加え、撹拌しながら
４０時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮する。氷冷
下、残留物に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）
を加えてｐＨ１０以上とし、クロロホルムで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られる残留物をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、４Ｎ塩化水素酢酸エチ
ル溶液（１．４ｍｌ）を加える。減圧濃縮し、析出物を
濾取し、標記化合物（参考化合物４−１、４８６ｍｇ）
を得る。
【００９３】（参考化合物４−１） ｍｐ ２５０℃以上 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０６３，１５０２，１４３
６，１３５８，１０８４
【００９４】参考例５ ２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチルアミン（参
考化合物５−１）
【化１５】
【００９５】２−アミノエタノール（２．０ｍｌ）の無
水塩化メチレン（６５ｍｌ）溶液に、ｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン（５．４ｇ）およびイミダゾール（２．
７ｇ）を加え、室温で一晩撹拌する。反応液に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物（参考化合物５−
１、６．０ｇ）を得る。
【００９６】（参考化合物５−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９２９，２８５７，１４７
２，１２５６，１１０７，８３６，７７７
【００９７】参考例６ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−（トリフル
オロメトキシ）フェニル］エチルアミン 塩酸塩（参考
化合物６−１）
【化１６】
【００９８】４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル
アミン（１．４７ｇ）のエタノール（２２ｍｌ）溶液に
２−ブロモエタノール（０．７７ｍｌ）、無水炭酸カリ
ウム（１．４０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．５４
ｇ）を加え、撹拌しながら一晩加熱還流する。冷却後、
不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残留物にエーテ
ルを加えて抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製したのち、酢酸エチル（０．１ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液
（０．６５ｍｌ）を加える。析出物を濾取すると、標記
化合物（参考化合物６−１、４３７ｍｇ）を結晶として
得る。
【００９９】（参考化合物６−１） ｍｐ １０１．０〜１１５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４０９，２９５９，２４５
８，１５９２，１５１４，１１５８
【０１００】参考例６と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０１０１】・Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−
［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチルアミン
塩酸塩（参考化合物６−２） ｍｐ １４７．５〜１５３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４０６，２９６７，２７９
４，２４５９，１７１５，１６１３，１５７８，１４４
８，１４１６，１３６８，１３０９，１２８４，１１８
２，１１２８，１１１０，１０６３，１０２０，８５
２，７８２，７６０，７０２
【０１０２】・Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）エチル］−２−（１−ピペリジル）エチルアミン
（参考化合物６−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３４，２８５５，２８１
０，１４６４，１２５６，１１３８，１０８９，８３
６，７７６
【０１０３】・２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−テトラ
ヒドロチエニルメチル）エチルアミン塩酸塩（参考化合
物６−４） ｍｐ １９０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）２９２５，２８５２，２７８
７，２５９６，１５９５，１４７７，１４５０
【０１０４】参考例７ ２−シクロオクチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エ
チルアミン 塩酸塩（参考化合物７−１）
【化１７】
【０１０５】窒素雰囲気下、氷冷しながら水素化リチウ
ムアルミニウム（３５８ｍｇ）を無水エーテル（２２ｍ
ｌ）に懸濁し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）シクロオ
クチル酢酸アミド（９９８ｍｇ）の無水エーテル（８ｍ
ｌ）溶液を滴下する。室温で一晩撹拌する。氷冷下、反
応液に酢酸エチルおよび０．１Ｎ塩酸を発泡しなくなる
まで加える。次いで４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え
て塩基性とし、エーテルで抽出する。有機層を１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をエ
ーテル（０．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下４Ｎ塩化水素酢
酸エチル溶液（０．７５ｍｌ）を加える。析出物を濾取
すると、標記化合物（参考化合物７−１、５００ｍｇ）
を結晶として得る。
【０１０６】（参考化合物７−１） ｍｐ １３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３７４，２９１８，２８５
２，１５９１，１４４６
【０１０７】参考例８ ４−（アミノメチル）キノリン（参考化合物８−１）
【化１８】
【０１０８】４−キノリンカルボキシアルデヒド（２．
０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に酢酸アンモニウ
ム（９．８ｇ）を加え、室温で３時間撹拌する。更に、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）を加え、４
０分間撹拌する。反応液を水中に注ぎ、減圧濃縮する。
濃縮液をクロロホルムで抽出する。有機層に１Ｎ塩酸を
加えて抽出する。塩酸抽出液を４Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液の添加でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化合物
８−１、０．１４ｇ）を得る。
【０１０９】（参考化合物８−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３２８９，１５９５，１５１
１，１４６４，１３１６
【０１１０】実施例１ １−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−（４−ピリジルメチル）ウレア（化
合物１−１）
【化１９】
【０１１１】窒素雰囲気下、１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（３．６０ｇ）を４−（アミノメチル）ピリ
ジン（２．００ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６２ｍ
ｌ）溶液に溶解し、室温で１０分間撹拌する。反応液
に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−シクロヘキシ
ルエチルアミン塩酸塩（４．６４ｇ）を加え、２時間加
熱還流する。氷冷下、反応液にクロロホルムを加え抽出
する。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物（化合物１−１、５．０９ｇ）を
得る。
【０１１２】（化合物１−１） ｍｐ １４３．０〜１４５．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３２，２９２２，２８５
０，１６２４，１５３７，１４４３，１４０７，１３７
２，１０７２
【０１１３】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０１１４】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（４−ピリジ
ル）エチル］ウレア（化合物１−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，２９２２，２８５
０，１６２７，１５３７，１４４８，１４１５，１３６
５，１２６９，１０５３
【０１１５】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（４−ピリジ
ル）プロピル］ウレア（化合物１−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４０，２９２２，２８５
０，１６２１，１５３８，１４４２，１４２２，１４０
４，１３７３，１２９４，１２４９，１２２２，１０７
５，１０６１
【０１１６】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（ＲＳ）−１−
（４−ピリジル）エチル］ウレア（化合物１−４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３０７，２９２３，２８５
０，１６３２，１５３２，１４４９，１４０９，１２４
２，１０５１
【０１１７】・１−（２−シクロペンチルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジルメチ
ル）ウレア（化合物１−５） ｍｐ １２２．７〜１２５．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４２，２９４２，２８６
５，１６２３，１５３５，１４０５，１３６７，１２６
６，１２３６，１０７７
【０１１８】・１−［２−（１−アダマンチル）エチ
ル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリ
ジルメチル）ウレア（化合物１−６）
【０１１９】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−イ
ソペンチル−３−（４−ピリジルメチル）ウレア（化合
物１−７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２７，２９５５，２８６
９，１６３１，１６０６，１５６３，１５３５，１４６
８，１４１６，１３６６，１２３７，１０６６，７５６
【０１２０】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−（２−ピリジルメチル）ウレア（化合物
１−８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９２８，１６３
２，１５９７，１５７１，１５３７，１４７８，１４３
７，１２７３，１０４８，７５１，７０１
【０１２１】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−（３−ピリジルメチル）ウレア（化合物
１−９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３０，１６２６，１５３
６，１４２８，１０４４
【０１２２】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−（４−ピリジルメチル）ウレア（化合物
１−１０） ｍｐ ９８．１〜９９．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４７，３０３１，２９２
４，２８６２，１６２２，１５３０，１４５１，１４２
２，１３６４，１２７６，１２２３，１０７８，１００
２，７９４，７７１，７４６，６９６
【０１２３】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−［２−（２−ピリジル）エチル］ウレア
（化合物１−１１）
【０１２４】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−［２−（３−ピリジル）エチル］ウレア
（化合物１−１２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，２９３０，１６２
８，１５３８，１２３５，１０４９，１０３０，７５３
【０１２５】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］ウレア
（化合物１−１３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２９，２９３０，１６２
５，１５３７，１４９６，１４５３，１４１６，１３６
５，１２７３，１２３３，７０１
【０１２６】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−［３−（２−ピリジル）プロピル］ウレ
ア（化合物１−１４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，３０２６，２９２
９，１６２５，１５９７，１４９６，７５１
【０１２７】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−［３−（３−ピリジル）プロピル］ウレ
ア（化合物１−１５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２７，２９２９，１６３
２，１５３７，１４９６，１４７９，１４５４，１２３
４
【０１２８】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−フ
ェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレ
ア（化合物１−１６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２７，２９３１，１６２
７，１５３９，１４９６，１４５２，１４１４，１３６
７，１２７２，１２３４，１０６７，７５２，７０２
【０１２９】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−
（３−フェニルプロピル）−３−［３−（４−ピリジ
ル）プロピル］ウレア（化合物１−１７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２５，２９３１，１６２
６，１６０７，１５３９，１２７１，１２３８，１０５
２，７５３，７００
【０１３０】・１−（４−フルオロフェネチル）−１−
（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（４−ピリジ
ル）プロピル］ウレア（化合物１−１８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２９，２９３１，１６２
７，１６０７，１５４０，１５０９，７５６
【０１３１】・１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−［４−（トリ
フルオロメトキシ）フェネチル］ウレア（化合物１−１
９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２８，２９３２，１６２
８，１５４０，１５１０，１２６２，７５９
【０１３２】・１−［４−（エトキシカルボニル）フェ
ネチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−
（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−２０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３０，２９３２，１７１
４，１６０９，１５３８，１４４６，８０８，７６５
【０１３３】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（１−ピロリ
ル）プロピル］ウレア（化合物１−２１） ｍｐ ８８．２〜８９．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３２，３２３９，２９２
１，２８４６，１６１６，１５４０，１５０４，１４８
２，１４４４，１４０６，１３４３，１３１９，１２７
７，１２５６，１２３８，１２１９，１０９４
【０１３４】・１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
［２−（１−イミダゾリル）エチル］−１−フェネチル
ウレア（化合物１−２２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３１１４，１６２６，１５３
７，１４５４，１２３２
【０１３５】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［（２−メチル−４
−チアゾリル）メチル］ウレア（化合物１−２３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３２，２９２１，２８５
０，１６２９，１５３４，１４４７，１４０６
【０１３６】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−（４−ピリジ
ル）ブチル］ウレア（化合物１−２４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２４，２９２３，２８５
１，１６２６，１６０７，１５３８，１４４８，１４１
５，１３７２，１３１５，１２６９，１０５５，１００
３，７５３
【０１３７】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（４−ピリジ
ル）ペンチル］ウレア（化合物１−２５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３２，２９２３，２８５
２，１６２４，１５３９，１４４８，１４１６，１３７
３，１２７０，１０５５，７５４
【０１３８】・１−（２−シクロヘプチルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジルメチ
ル）ウレア（化合物１−２６） ｍｐ １２４．０〜１３０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４３，３０３８，２９２
２，２８５０，１６２２，１６０８，１５３４，１４９
６，１４５８，１３０２，７９４，７６９
【０１３９】・１−（２−シクロオクチルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジルメチ
ル）ウレア（化合物１−２７） ｍｐ １３０．０〜１３１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３７８２，３６８６，３６３
６，３３４１，２９２１，２８５２，１７１１，１６２
３，１６０８，１５３４，１４９７，１４４９，１４２
０，１３０２，１２７２，７８７，７６８
【０１４０】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリミジニル
メチル）ウレア（化合物１−２８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９２２，２８５
１，１６３３，１５８５，１５３８，１４４８，１４０
９，１３８７，１３５５
【０１４１】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（１−メチル
−４−イミダゾリル）エチル］ウレア（化合物１−２
９）
【０１４２】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−［２−（３−インド
リル）エチル］ウレア（化合物１−３０） ｍｐ １４７．５〜１４９．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２２９，２９２２，１６１
０，１５５７，１２３０，１０６０，７５１
【０１４３】・１−（２−ベンズイミダゾリルメチル）
−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（２−ヒド
ロキシエチル）ウレア（化合物１−３１） ｍｐ １６３．２〜１６５．２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１５４，２９１７，２８５
１，１６１７，１５５４，１４４１
【０１４４】・１−（２−ベンゾチアゾリルメチル）−
３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（２−ヒドロ
キシエチル）ウレア（化合物１−３２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３２３，２９２２，１６３
４，１５３６，１４４８，１４１０
【０１４５】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−キノリルメチ
ル）ウレア（化合物１−３３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１９，２９２２，２８５
１，１６３３，１５３８，１２４２
【０１４６】・１−［２−（１−アダマンチル）エチ
ル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３−（１
−イミダゾリル）プロピル］ウレア（化合物１−３４） ｍｐ １１１〜１２５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３７８，３２１６，３１１
７，２８９９，２８４５，１６２６，１５９６，１５４
２，１４８２，１４５０，１４０９
【０１４７】実施例２ １−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−
１−［２−（１−シクロヘキセニル）エチル］−３−
（４−ピリジルメチル）ウレア（化合物２−１）
【化２０】
【０１４８】窒素雰囲気下、４−（アミノメチル）ピリ
ジン（０．７３ｇ）および１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール（１．２３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１
２ｍｌ）に懸濁し、室温で３０分間撹拌する。反応液
に、Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチ
ル］−２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン
（１．８８ｇ）を加え、１．５時間加熱還流する。放冷
後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物（化合物２−１、３．０１
ｇ）を得る。
【０１４９】（化合物２−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９２８，２８５
６，１６３３，１６０１，１５６３，１５３０，１４７
２，１４１４
【０１５０】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０１５１】・１−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）エチル］−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］
−３−（４−ピリジルメチル）ウレア（化合物２−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４２，２９３２，２８５
５，２８０３，１６４４，１５３６，１４７１，１２５
６，１１０４，８３６，７７６
【０１５２】・１−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）エチル］−１−［２−（４−ピリジル）エチル］−
３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物
２−３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５１，２９３０，２８５
７，１６３４，１６０３，１５３５，１４７０，１４１
５，１３６３，１２５２，１１０３，９２８，８３６，
７７９
【０１５３】・１−［２−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）エチル］−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３
−（４−ピリジルメチル）ウレア（化合物２−４）
【０１５４】実施例３ １−［２−（１−シクロヘキセニル）エチル］−１−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジルメチ
ル）ウレア（化合物３−１）
【化２１】
【０１５５】窒素雰囲気下、１−［２−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）エチル］−１−［２−（１−シクロヘ
キセニル）エチル］−３−（４−ピリジルメチル）ウレ
ア（化合物２−１、３．０１ｇ）およびフッ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液
（８．０ｍｌ）を無水テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）
に溶解し、室温で１晩撹拌する。反応液に水を加え、酢
酸エチルおよびクロロホルムで抽出する。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。析出した結晶を濾取し、標記化合物（化合物３
−１、１．５８ｇ）を得る。
【０１５６】（化合物３−１） ｍｐ １１７．０〜１１８．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４７，２９２５，１６２
２，１５３１，１４２０，１４０３，１３６５
【０１５７】実施例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０１５８】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−
［２−（１−ピペリジル）エチル］−３−（４−ピリジ
ルメチル）ウレア（化合物３−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３１６，２９３５，１６３
６，１５３１，１４７０，１４１５，１３６２，１２７
２，１０４２，７５５
【０１５９】・１−（２−ヒドロキシエチル）−１−
［２−（４−ピリジル）エチル］−３−［３−（４−ピ
リジル）プロピル］ウレア（化合物３−３）
【０１６０】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−３
−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−ピリジルメチ
ル）ウレア（化合物３−４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４９，２９２２，２８５
０，１６２８，１５３６，１４４７，１４１５，１２６
６
【０１６１】実施例４ １−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シク
ロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジルメチル）ウレ
ア（化合物４−１）
【化２２】
【０１６２】窒素雰囲気下、１−（２−シクロヘキシル
エチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−
ピリジルメチル）ウレア（化合物１−１、５５０ｍｇ）
およびトリフェニルホスフィン（９４４ｍｇ）を無水テ
トラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、塩化ナトリウム
−氷冷却下で３０分間撹拌する。液温を５℃以下に保ち
ながらアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（０．
７１ｍｌ）、さらにチオ酢酸（０．２６ｍｌ）を滴下す
る。１５分間撹拌したのち、反応液に１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物４−１）
を得る。
【０１６３】（化合物４−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４８，２９２２，２８５
０，１６９２，１６３３，１６０２，１５３１，１４１
３，１３５８，１２９４，１２２３，１１３４，１１０
８
【０１６４】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０１６５】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（４−
ピリジル）エチル］ウレア（化合物４−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５１，２９２３，２８５
０，１７７２，１７１１，１６３３，１５３８，１４３
４，１３９４，７５５，７２０
【０１６６】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（４−
ピリジル）プロピル］ウレア（化合物４−３） ｍｐ ７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４６，３０６６，３０２
７，２９２３，２８４０，１７０５，１６２７，１６０
４，１５４０，１４８５，１４５５，１４４２，１４２
４，１４１６，１４０３，１３５８，１３１４，１２９
４，１２６４，１２４５，１２２５，１１８６，１１６
７，１１４４，１１１９
【０１６７】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［１−（４−
ピリジル）エチル］ウレア（化合物４−４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９７６，２９２２，２８５
０，１７２７，１６９０，１６３２，１６００，１５２
６，１４４８，１４０７，１３７４，１２９６，１２２
０，１１３５，１１０７
【０１６８】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロペンチルエチル）−３−（４−ピリジ
ルメチル）ウレア（化合物４−５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４９，２９４６，１６９
２，１６３２，１６０２，１５３１，１４１４，１２９
５，１１３５
【０１６９】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（４−
ピリジルメチル）ウレア（化合物４−６）
【０１７０】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−イソペンチル−３−（４−ピリジルメチル）ウレア
（化合物４−７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９５５，２８７
０，１６９３，１６３３，１６０１，１５６３，１５３
１，１４６８，１４１５，１３５７，１２９６，１２３
７，１１３７，９４８
【０１７１】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−（２−ピリジルメチル）ウレア
（化合物４−８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８３，２９３０，１６８
８，１６３６，１５９３，１５３２，１４３６，１３５
５，１１３７，７５２
【０１７２】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−（３−ピリジルメチル）ウレア
（化合物４−９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３７０，２９３０，１６８
９，１６３３，１５３６，１２９０
【０１７３】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−（４−ピリジルメチル）ウレア
（化合物４−１０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６０，３０２６，２９３
０，１６９０，１６３３，１６０２，１５６２，１５３
３，１４９６，１４５４，１４１５，１３５７，１２９
１，１２２４，１１３６，９５１，７５１，７０１
【０１７４】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−［２−（２−ピリジル）エチル］
ウレア（化合物４−１１）
【０１７５】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−［２−（３−ピリジル）エチル］
ウレア（化合物４−１２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９０，１６８８，１６３
３，１５３５，１４７９，１１３６，７５２
【０１７６】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］
ウレア（化合物４−１３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９０，１６８５，１６３
６，１６０４，１５３４，１４９７，１４１６，１３５
６，１２９１，１２２１，１１３６，７５２，７０１
【０１７７】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−［３−（２−ピリジル）プロピ
ル］ウレア（化合物４−１４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９９，３０６２，２９３
１，１６８２，１６３３，１５６８，１５３７，１４７
６，７５１
【０１７８】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−［３−（３−ピリジル）プロピ
ル］ウレア（化合物４−１５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９１，２９３０，１６８
８，１６３２，１５３６，１４７９，１２９０，１１３
５
【０１７９】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピ
ル］ウレア（化合物４−１６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９１，２９３３，１６８
８，１６３２，１６０３，１５３６，１４９７，１４５
３，１４１５，１３５６，１２９０，１２２０，１１３
６，９９４，９５２，７５１，７０１
【０１８０】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（３−フェニルプロピル）−３−［３−（４−ピリ
ジル）プロピル］ウレア（化合物４−１７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９１，２９３５，１６８
８，１６３２，１５３７，１４９６，１４１５，１２９
４，１２１９，９５２，７５３，７００
【０１８１】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（４−フルオロフェネチル）−３−［３−（４−ピ
リジル）プロピル］ウレア（化合物４−１８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９２，２９３３，１６８
６，１６３６，１６０３，１５０９，１２２０
【０１８２】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−［４−
（トリフルオロメトキシ）フェネチル］ウレア（化合物
４−１９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９４，２９３５，１６９
０，１６３４，１６０４，１５３６，１２６１
【０１８３】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−［４−（エトキシカルボニル）フェネチル］−３−
［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物４−
２０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９６，２９３３，１７１
４，１６９０，１６０８，１５３４，１４１５，７６
５，７０６
【０１８４】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（１−
ピロリル）プロピル］ウレア（化合物４−２１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６６，２９２３，２８５
０，１６９０，１６３２，１５３３，１４４７，１４０
４，１３５５，１２８２，１２１８，１１３６，１０９
０
【０１８５】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
３−［２−（１−イミダゾリル）エチル］−１−フェネ
チルウレア（化合物４−２２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３８７，２９３７，１６８
８，１６４０，１５３７，１２８９
【０１８６】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［（２−メチ
ル−４−チアゾリル）メチル］ウレア（化合物４−２
３）
【０１８７】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［４−（４−
ピリジル）ブチル］ウレア（化合物４−２４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９２２，２８５
１，１６９０，１６３２，１６０３，１５３４，１４４
８，１４１４，１３５５，１２９３，１２１９，１１３
７，９５１，７５４
【０１８８】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［５−（４−
ピリジル）ペンチル］ウレア（化合物４−２５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５４，２９２４，２８５
２，１６８９，１６３３，１５３６，１４４８，１４１
５，１３５６，１２９３，１２１８，１１３６，９９３
【０１８９】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘプチルエチル）−３−（４−ピリジ
ルメチル）ウレア（化合物４−２６）
【０１９０】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロオクチルエチル）−３−（４−ピリジ
ルメチル）ウレア（化合物４−２７） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９１９，２８５
４，１６９３，１６３３，１６０２，１５６３，１５３
１，１４４６，１４１５，７５５
【０１９１】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリミ
ジニルメチル）ウレア（化合物４−２８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６９，２９２２，２８５
０，１６９１，１６３２，１５８２，１５３０，１４４
８，１３８６，１３５３
【０１９２】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（１−
メチル−４−イミダゾリル）エチル］ウレア（化合物４
−２９） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９２２，２８５
０，１６９２，１６３９，１５３６，１４４８，１４０
７，１３５５，１２９５，１２２６，１１３７，９５
１，７５３
【０１９３】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［２−（３−
インドリル）エチル］ウレア（化合物４−３０） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３４００，３２５６，２９２
３，２８５０，１６８３，１６３３，１５３７，１４５
４，７４３
【０１９４】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
３−（２−ベンズイミダゾリルメチル）−１−（２−シ
クロヘキシルエチル）ウレア（化合物４−３１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３８，２９２３，２８５
１，１６９３，１６３３，１５３７，１４４６，１２９
６，１２７２，７５１
【０１９５】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
３−（２−ベンゾチアゾリルメチル）−１−（２−シク
ロヘキシルエチル）ウレア（化合物４−３２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３６１，２９２２，１６８
９，１６３９，１５３３
【０１９６】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−［２−（１−シクロヘキセニル）エチル］−３−
（４−ピリジルメチル）ウレア（化合物４−３３）
【０１９７】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−［２−（１−ピペリジル）エチル］−３−（４−ピ
リジルメチル）ウレア（化合物４−３４） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９３４，２８５
１，２８０３，１６９１，１６４９，１６００，１５３
０，１４１４，１３５５，１２７４，１１１４，９９
４，９５２，７５８
【０１９８】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−［３−（４
−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物４−３５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９１，２９３１，１６８
８，１６３２，１６０３，１５３７，１４１６，１３５
７，１２９４，１２２０，１１３６
【０１９９】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
３−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジ
ルメチル）ウレア（化合物４−３６） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９２２，２８５
０，１６９３，１６３３，１６０１，１５３１，１４１
４，１２５２，１１３５
【０２００】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−キノリ
ルメチル）ウレア（化合物４−３７）
【０２０１】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−
（１−イミダゾリル）プロピル］ウレア（化合物４−３
８） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３９２，３１０９，２９０
２，２８４５，１６９０，１６３３，１５３４，１４４
９，１４０５
【０２０２】実施例５ １−（２−シクロヘキシルエチル）−１−［２−（メチ
ルチオ）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピ
ル）］ウレア（化合物５−１）
【化２３】
【０２０３】窒素雰囲気下、４−（３−アミノプロピ
ル）ピリジン（参考化合物１−１、１０１ｍｇ）および
１，１′−カルボニルジイミダゾール（１３１ｍｇ）を
無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、室温で
３０分間撹拌する。反応液に、２−シクロヘキシル−Ｎ
−［２−（メチルチオ）エチル］エチルアミン（１４９
ｍｇ）を加え、２時間加熱還流する。氷冷下、反応液に
水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物（化合物５−１、２１２ｍｇ）を得る。
【０２０４】（化合物５−１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３４６，２９２２，２８５
１，１６２７，１５３５，１４４７，１４１５，１２９
４，１２２１
【０２０５】実施例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０２０６】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−［２−（メチルチオ）エチル］−３−（４−ピリジル
メチル）ウレア（化合物５−２） ｍｐ ６５．５〜６７．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３３１，２９２３，１６３
０，１６００，１５３４，１４１３
【０２０７】・１−［（２ＲＳ）−２−（ベンジルチ
オ）−３−メチルブチル］−１−フェネチル−３−［３
−（４−ピリジル）プロピル）］ウレア（化合物５−
３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，３０６２，３０２
６，２９５７，２８６８，１６２８，１６０３，１５３
０，１４９５，１４５３，１４１５，１３８３，１３６
４，１２９７，１２４２，１２２０
【０２０８】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−３
−（４−ピリジルメチル）−１−［（２ＲＳ）−２−テ
トラヒドロチエニル］メチルウレア（化合物５−４） ｍｐ ９５．２〜９６．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３０１，２９２５，２８５
１，１６２６，１６０２，１５６３，１５２２，１４４
５，１４１２
【０２０９】・１−［（３ＲＳ）−２−オキソ−３−テ
トラヒドロチエニル］−３−フェネチル−３−［３−
（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物５−５） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９３９，１７０４，１６３
３，１５３０，１３０５，１２２０
【０２１０】・１，１′−［（１Ｒ，１′Ｒ）−１，
１′−ビス（メトキシカルボニル）−２，２′−（ジチ
オ）ジエチル］−３，３′−ビス［３−（４−ピリジ
ル）プロピル］−３，３′−ジフェネチルジウレア（化
合物５−６）
【０２１１】実施例６ １−［（Ｒ）−２−（アセチルチオ）−１−（メトキシ
カルボニル）エチル］−３−フェネチル−３−［３−
（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物６−１）
【化２４】
【０２１２】窒素雰囲気下、１，１′−［（１Ｒ，１′
Ｒ）−１，１′−ビス（メトキシカルボニル）−２，
２′−（ジチオ）ジエチル］−３，３′−ビス［３−
（４−ピリジル）プロピル］−３，３′−ジフェネチル
ジウレア（化合物５−６、１．０１ｇ）をアセトン（１
０ｍｌ）に溶解したのち、水（２．５ｍｌ）及びトリ−
ｎ−ブチルホスフィン（０．６９ｍｌ）を加え、室温で
４．５時間撹拌する。窒素雰囲気下、反応液にトリエチ
ルアミン（０．４４ｍｌ）および無水酢酸（０．３０ｍ
ｌ）を加え、室温で２０分間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残さに１Ｎ塩酸を加え酸性とする。エーテルで洗
浄した水層に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
加えて弱塩基性としたのち、酢酸エチルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物（化合物６−１、０．５０
ｇ）を得る。
【０２１３】（化合物６−１） ［α］ D 20 −４０．９°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）２９５０，１７４４，１６９
３，１６４３，１５２４，１２０４，１１３６
【０２１４】実施例７ １−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２−メルカ
プトエチル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］
ウレア（化合物７−１）
【化２５】
【０２１５】窒素雰囲気下、１−（２−シクロヘキシル
エチル）−１−（２−（アセチルチオ）エチル）−３−
［３−（４−ピリジル）プロピル）］ウレア（化合物４
−３、２００ｍｇ）をメタノール（１．０ｍｌ）に溶解
したのち、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）
を滴下し、室温で２０分間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸
を加えｐＨ７とする。減圧濃縮後、１０％炭酸水素ナト
リウム水溶液（３００ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物７−１）
を得る。
【０２１６】実施例７と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０２１７】・１−（２−メルカプトエチル）−１−フ
ェネチル−３−［２−（４−ピリジル）エチル］ウレア
（化合物７−２）
【０２１８】実施例８ １−［２−（アセチルチオ）エチル］−１−（２−シク
ロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジルメチル）ウレ
ア 塩酸塩（化合物８−１）
【化２６】
【０２１９】窒素雰囲気下、１−［２−（アセチルチ
オ）エチル］−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３
−（４−ピリジルメチル）ウレア（化合物４−１、６５
４ｍｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素
酢酸エチル溶液（０．４５ｍｌ）を加える。１時間撹拌
したのち減圧濃縮し、エーテルを加える。析出物を濾取
し、標記化合物（化合物８−１、３８４ｍｇ）を結晶と
して得る。
【０２２０】（化合物８−１） ｍｐ １４５．０〜１４７．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２８５，２９２３，２８５
１，２４２８，１６９２，１６３７，１６０５，１５３
０，１４９８，１４０７，１３６７，１２９８，１１３
８，７８４
【０２２１】実施例８と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。
【０２２２】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［３−（４−
ピリジル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物８−２） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３５０，２９２３，２８５
１，１６９０，１６３７，１５３６，１４４８，１３７
４，１２９６，１２４６，１１３７，７５４
【０２２３】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロペンチルエチル）−３−（４−ピリジ
ルメチル）ウレア 塩酸塩（化合物８−３） ｍｐ １５１．４〜１５２．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７１，２９４８，２８６
４，２４２８，１６８９，１６３７，１６０６，１５２
６，１４９８，１４０７，１３６７，１１３８，７８６
【０２２４】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−（４−
ピリジルメチル）ウレア 塩酸塩（化合物８−４） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３４８，２９０１，２８４
６，２６１４，１６９４，１６４３，１６０５，１５２
２，１４５０，１４０１，１３４６，１２９２，１２７
８，１２２４，１１３３
【０２２５】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−（４−ピリジルメチル）ウレア
塩酸塩（化合物８−５） ｍｐ １６７．０〜１６８．０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７３，２４２９，２０９
５，１９８８，１６９８，１６３６，１６０８，１５２
６，１４９９，１４０８，１３６７，１３０２，１２８
８，１２２４，１１３５，１０１８，１００３，７８
３，７５４，７０６
【０２２６】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−フェネチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピ
ル］ウレア フマル酸塩（化合物８−６） ｍｐ １１０．１〜１１５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３８４，２９２６，２５４
０，２１６２，１７１３，１６７１，１６１８，１５４
０，１５０７，１３８０，１２８５，１２６４，１１６
８，９８８
【０２２７】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−［（２−メチ
ル−４−チアゾリル）メチル］ウレア 塩酸塩（化合物
８−７） ｍｐ １２１．０〜１２４．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３０２，２９２３，２８５
２，２４２６，１６９０，１６４２，１６０３，１５３
１，１４５０，１４０８，１３０５
【０２２８】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−（２−シクロヘプチルエチル）−３−（４−ピリジ
ルメチル）ウレア 塩酸塩（化合物８−８） ｍｐ １３８．３〜１４０．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２８６，２９２４，２８５
３，２４３６，２０９１，１９９０，１６９３，１６３
６，１６０５，１５２６，１４９８，１４４６，１４０
６，１３６７，１３００，７８４
【０２２９】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
３−（２−ベンゾチアゾリルメチル）−１−（２−シク
ロヘキシルエチル）ウレア 塩酸塩（化合物８−９） ｍｐ １２０．３〜１２５．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７０，２９２２，１６９
４，１６３７，１５１８，１４４２，１２９３
【０２３０】・１−［２−（アセチルチオ）エチル］−
１−［２−（１−シクロヘキセニル）エチル］−３−
（４−ピリジルメチル）ウレア 塩酸塩（化合物８−１
０） ｍｐ １６５．０〜１６７．０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２８０，３０８５，２９２
６，２４２４，２０９３，１６９６，１６３７，１５２
５，１４０７，１３６６，１２９５，１１３７，１０２
０，７８４
【０２３１】・１−（２−シクロヘキシルエチル）−１
−（２−メルカプトエチル）−３−［３−（４−ピリジ
ル）プロピル］ウレア 塩酸塩（化合物８−１１） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）３３３３，２９２２，２８５
０，１６３４，１５３２，１４４７，１２９４，１２２
０
【０２３２】実施例９ ヨウ化 ４−［３−［２−（アセチルチオ）エチル］−
３−（２−シクロヘキシルエチル）ウレイドメチル］−
１−メチルピリジニウム（化合物９−１）
【化２７】
【０２３３】１−［２−（アセチルチオ）エチル］−１
−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（４−ピリジル
メチル）ウレア（化合物４−１、３７０ｍｇ）のアセト
ン（２ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（０．１３ｍｌ）を加
える。一晩撹拌したのち減圧濃縮し、析出物を濾取し、
標記化合物（化合物９−１、３８６ｍｇ）を結晶として
得る。
【０２３４】（化合物９−１） ｍｐ ３４．５〜６０．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２７，２９２１，２８４
９，１６８９，１６３２，１５２１，１４４７，１４０
８，１３６８，１２９６，１２３６，１１８２，１１３
６，９４５，７４８
【０２３５】［製剤例］本発明化合物の経口剤および注
射剤の一般的な製剤例を以下に示す。
【０２３６】 １）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ
【０２３７】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本発明化合物
および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠
剤を得ることができる。
【０２３８】 ２）カプセル剤 処方１ １５０ｍｇ中 本発明化合物 ５ ｍｇ 乳糖 １４５ ｍｇ
【０２３９】本発明化合物および乳糖の混合比を適宜変
更することにより、所望のカプセル剤を得ることができ
る。
【０２４０】 ３）注射剤 処方１ １０ｍｌ中 本発明化合物 １０〜１００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ ｍｇ 水酸化ナトリウム（または塩酸） 適量 滅菌精製水 適量
【０２４１】本発明化合物および添加物の混合比を適宜
変更することにより、所望の注射剤を得ることができ
る。
【０２４２】［薬理試験］McGeehanらの方法（Nature,
370 , 558-561 (1994)）に準じて、リポポリサッカライ
ド（ＬＰＳ）刺激により引き起こされたＴＮＦ−αの産
生に対する抑制効果をin vivo 試験で検討した。
【０２４３】試験動物として体重約２００ｇ、８週齢前
後の雌性ラット（一群５匹）を使用した。サルモレラ菌
由来のＬＰＳを生理食塩水に溶解してＬＰＳ溶液（１ｍ
ｇ／ｍｌ）を調製した。被験化合物を１％メチルセルロ
ース水溶液に溶解しまたは均一に懸濁し、被験化合物調
整液を得た。
【０２４４】ラットに上記ＬＰＳ溶液（０．５ｍｌ／ｋ
ｇ）を皮下投与した。ＬＰＳ投与後直ちに、被験化合物
調製液（５ｍｌ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ被験化合物含
む）を経口投与した。ＬＰＳ投与２時間後、腹部大動脈
より採血し、これを４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠
心分離した。得られた血漿中のＴＮＦ−αレベルをラッ
トＴＮＦ−α特異ＥＬＩＳＡキットで測定した。なお、
ＬＰＳ−非投与群（コントロール）では血漿中にＴＮＦ
−αの産生は認められなかった。
【０２４５】被験化合物のＴＮＦ−αの産生抑制率は、
下記の式により求めた。
【０２４６】 Ａ：被験化合物非投与群の血漿中のＴＮＦ−αレベル Ｂ：被験化合物投与群の血漿中のＴＮＦ−αレベル
【０２４７】（結果）表１に１０ｍｇ／ｋｇ経口投与に
よるＴＮＦ−αの産生抑制率（％）を示した。
【０２４８】
【表１】
【０２４９】
【発明の効果】以上のことから、本発明化合物は優れた
ＴＮＦ−α産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−αが関
与する疾患、例えば慢性関節リウマチ、クローン病、全
身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性
感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の治療剤と
して広い医薬用途を有することは明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 31/428 31/428 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/4436 31/4436 31/47 31/47 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 213/36 213/36 213/38 213/38 215/12 215/12 233/64 １０５ 233/64 １０５ 235/14 235/14 239/26 239/26 277/28 277/28 277/64 277/64 333/32 333/32 409/12 409/12 // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (72)発明者 須原 寛 大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番 19号 参天製薬株式会社 研究所内 (56)参考文献 特開 昭63−246739（ＪＰ，Ａ) ***国特許出願公開3044566（ＤＥ, Ａ１) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1985）, 28（10），ｐ1414−1422 Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳ Ｒ Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．，（1989）, （８），ｐ1918−1920 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/325 A61K 31/381 A61K 31/40 A61K 31/4045 A61K 31/417 A61K 31/426 A61K 31/428 A61K 31/4402 A61K 31/4406 A61K 31/4409 A61K 31/4436 A61K 31/47 A61K 31/505 C07D 209/16 C07D 213/36 C07D 213/38 C07D 215/12 C07D 233/64 105 C07D 235/14 C07D 239/26 C07D 277/28 C07D 277/64 C07D 333/32 C07D 409/12 C07F 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式［Ｉ］で表される化合物または
    その塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ１ は水素原子、低級アルキル基、フェニル
    基または下記式［II］を示す。 【化２】 Ｒ２ は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
    基、フェニル基、カルボキシル基またはそのエステルを
    示し、またＡ１ に隣接する硫黄原子と連結して硫黄原
    子を環内に有する非芳香族複素環を形成してもよい。Ｒ
    ３ およびＲ４ は同一かまたは異なって、水素原子、
    低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル
    基、シクロアルケニル基またはフェニル基を示す。 Ｒ
    ５ は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または
    低級アルコキシ基を示す。Ｒ６ は窒素原子を環内に有
    する芳香族複素環を示す。Ａ１ およびはＡ２ は同一
    かまたは異なって、低級アルキレン基を示す。上記で規
    定した各低級アルキル基は、シクロアルキル基、シクロ
    アルケニル基、アダマンチル基、フェニル基、ハロゲン
    原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、窒素原子を環
    内に有する芳香族または非芳香族複素環で置換されてい
    てもよい。上記で規定した各フェニル基は、低級アルキ
    ル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
    ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
    カルボキシル基またはそのエステルで置換されていても
    よい。上記で規定した窒素原子を環内に有する芳香族ま
    たは非芳香族複素環は低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
    ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル
    基、フェニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または低
    級アルコキシ基で置換されていてもよい。ただし、Ｒ
    ６ がイミダゾール環またはプリン環である場合は、Ｒ
    ３ およびＲ ４ は同時に水素原子であることはな
    い。］
  2. 【請求項２】窒素原子を環内に有する芳香族複素環がピ
    リジン環、ピリミジン環、ピロール環、イミダゾール
    環、オキサゾール環、チアゾール環、キノリン環、イン
    ドール環、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール
    環またはベンゾチアゾール環から選択され、窒素原子を
    環内に有する非芳香族複素環がピペリジン環、モルホリ
    ン環、ピペラジン環またはホモピペラジン環から選択さ
    れ、硫黄原子を環内に有する非芳香族複素環がテトラヒ
    ドロチオフェン環またはチオラクトン環から選択される
    請求項１記載の化合物またはその塩類。
  3. 【請求項３】１）Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基また
    は下記式［II］から選択され、前記の低級アルキル基が
    フェニル基で置換されていてもよい基を示す；および／
    または 【化３】 ２）Ｒ2 が水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基
    またはそのエステルから選択される基を示す；および／
    または ３）Ｒ2 がＡ1 に隣接する硫黄原子と連結してテトラヒ
    ドロチオフェン環またはチオラクトン環から選択される
    非芳香族複素環を形成している基を示す；および／また
    は ４）Ｒ3 およびＲ4 が同一かまたは異なって、水素原子
    または低級アルキル基から選択され、該低級アルキル基
    がシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アダマンチ
    ル基、フェニル基、ピリジン環またはピペリジン環から
    選択される基で置換されていてもよく、さらに前記フェ
    ニル基がハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カ
    ルボキシル基またはそのエステルから選択される基で置
    換されていてもよい基を示す；および／または ５）Ｒ5 が水素原子または低級アルキル基から選択され
    る基を示す；および／または ６）Ｒ6 がピリジン環、ピリミジン環、ピロール環、イ
    ミダゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンズイ
    ミダゾール環またはベンゾチアゾール環から選択される
    窒素原子を環内に有する芳香族複素環を示し、該芳香族
    複素環が低級アルキル基で置換されていてもよい基を示
    す；請求項１記載の化合物またはその塩類。
  4. 【請求項４】１）Ｒ1 が水素原子または低級アルキル基
    から選択される基を示す；および／または ２）Ｒ2 が水素原子を示す；および／または ３）Ｒ3 が低級アルキル基を示し、該低級アルキル基が
    シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アダマンチル
    基またはフェニル基から選択される基で置換されていて
    もよく、さらに該フェニル基がハロゲン原子で置換され
    ていてもよい基を示す；および／または ４）Ｒ4 が水素原子を示す；および／または ５）Ｒ5 が水素原子を示す；および／または ６）Ｒ6 がピリジン環を示す；請求項１記載の化合物ま
    たはその塩類。
  5. 【請求項５】１）Ｒ1 が水素原子、メチル基、ベンジル
    基または下記式［II］から選択される基を示す；および
    ／または 【化４】 ２）Ｒ2 が水素原子、イソプロピル基またはメトキシカ
    ルボニル基から選択される基を示す；および／または ３）Ｒ2 がＡ1 に隣接する硫黄原子と連結して２−オキ
    ソテトラヒドロチオフェン環またはテトラヒドロチオフ
    ェン環を形成している基を示す；および／または ４）Ｒ3 が水素原子、イソペンチル基、２−シクロペン
    チルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−シク
    ロヘプチルエチル基、２−シクロオクチルエチル基、２
    −（シクロヘキセン−１−イル）エチル基、１−アダマ
    ンチルメチル基、２−（１−アダマンチル）エチル基、
    フェネチル基、２，２−ジフェニルエチル基、３−フェ
    ニルプロピル基、４−フルオロフェネチル基、４−（エ
    トキシカルボニル）フェネチル基、４−（トリフルオロ
    メトキシ）フェネチル基、２−（１−ピペリジル）エチ
    ル基または２−（４−ピリジル）エチル基から選択され
    る基を示す；および／または ５）Ｒ4 が水素原子、２−シクロヘキシルエチル基また
    はフェネチル基から選択される基を示す；および／また
    は ６）Ｒ5 が水素原子またはメチル基を示す；および／ま
    たは ７）Ｒ6 が１−ピロリル基、１−イミダゾリル基、４−
    （１−メチルイミダゾリル）基、４−（２−メチルチア
    ゾリル）基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピ
    リジル基、４−（１−メチルピリジニウム）基、４−ピ
    リミジニル基、３−インドリル基、２−ベンズイミダゾ
    リル基または２−ベンゾチアゾリル基から選択される基
    を示す；および／または ８）Ａ1 がエチレン基またはイソプロピルエチレン基を
    示す；および／または ９）Ａ2 がメチレン基、エチレン基、メチルメチレン
    基、プロピレン基、テトラメチレン基またはペンタメチ
    レン基から選択される基を示す；請求項１記載の化合物
    またはその塩類。
  6. 【請求項６】１）Ｒ1 が水素原子またはメチル基から選
    択される基を示す；および／または ２）Ｒ2 が水素原子を示す；および／または ３）Ｒ3 が２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘ
    キシルエチル基、２−（シクロヘキセン−１−イル）エ
    チル基、２−（１−アダマンチル）エチル基、フェネチ
    ル基、３−フェニルプロピル基または４−フルオロフェ
    ネチル基から選択される基を示す；および／または ４）Ｒ4 が水素原子を示す；および／または ５）Ｒ5 が水素原子を示す；および／または ６）Ｒ6 が３−ピリジル基または４−ピリジル基から選
    択される基を示す；および／または ７）Ａ1 がエチレン基を示す；および／または ８）Ａ2 がメチレン基、エチレン基またはプロピレン基
    から選択される基を示す；請求項１記載の化合物または
    その塩類。
  7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれかに記載の化合物ま
    たはその塩類において、チオール基、ヒドロキシ基、非
    芳香族複素環または芳香族複素環の窒素原子が保護基で
    保護されている化合物またはその塩類。
  8. 【請求項８】チオール基がアセチル基で保護されている
    請求項７記載の化合物またはその塩類。
  9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物ま
    たはその塩類を有効成分とする医薬組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害
    剤。
  11. 【請求項１１】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする自己免疫性疾患治療
    剤。
  12. 【請求項１２】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする抗リウマチ剤。
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