KR102181915B1 - Trka 키나아제 억제제로서 n-피롤리디닐, n'-피라졸릴-우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물 - Google Patents

Trka 키나아제 억제제로서 n-피롤리디닐, n'-피라졸릴-우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물 Download PDF

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Abstract

식 (I)의 화합물 또는 이것의 입체이성질체, 타우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 또는 전구약물:
Figure 112015055857336-pct00182

(여기서 R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, 고리 B, 및 고리 C는 본원에서 규정된 바와 같고, 여기서 고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치임)는, TrkA 키나아제의 억제제이고 TrkA 키나아제 억제제로 치료될 수 있는 질환 예컨대 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 어떤 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병 말초 신경병증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군의 치료에 유용하다.

Description

TRKA 키나아제 억제제로서 N-피롤리디닐, N'-피라졸릴-우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물{N-PYRROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-UREA, THIOUREA, GUANIDINE AND CYANOGUANIDINE COMPOUNDS AS TRKA KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 치료요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 TrkA 키나아제 억제를 나타내고, 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 어떤 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병성 말초 신경병증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군의 치료에 유용한 피롤리디닐 우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물에 관한 것이다.
통증 상태를 위한 현재의 치료 요법은 여러 계열의 화합물들을 이용한다. 오피오이드(예컨대 모르핀)는 구토, 변비 및 부정적인 호흡기 효과 뿐만 아니라 중독 잠재성을 포함하는 몇 가지 단점을 갖는다. 비-스테로이드성 항-염증성 진통제(NSAID, 예컨대 COX-1 또는 COX-2 유형) 역시 중증 통증 치료에 불충분한 효능을 포함하는 단점을 갖는다. 또한, COX-1 억제제는 점막의 궤양을 유발할 수 있다. 따라서, 통증, 특히 만성 통증의 완화를 위해 신규하고 보다 효과적인 치료가 지속적으로 요구된다.
Trk는 뉴트로핀(NT)이라 불리는 가용성 성장 인자의 그룹에 의해 활성화된 고친화성 수용체 타이로신 키나아제이다. Trk 수용체 패밀리는 3개의 멤버를 갖는다: TrkA, TrkB 및 TrkC. 상기 뉴로트로핀 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자(NGF), (ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래의 신경친화성 인자(BDNF) 및 NT-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3이 있다. Trk는 신경조직에서 광범위하게 발현되며, 신경 세포의 유지, 신호전달 및 신경 세포의 생존에 관여한다(Patapoutian, A. 등, Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Trk/뉴로트로핀의 경로의 억제제는 수많은 통증의 전임상 동물 모델에서 효과적인 것으로 증명되었다. 예를 들면, RN-624와 같은 길항적 NGF 및 TrkA 항체는 염증성 및 신경병성 통증 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. 등, (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil . 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth . 83, 442-448) and neuropathic pain animal models (Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999) Eur . J. Neurosci . 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. 등, Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol . Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci . Lett. 336, 117-120).
또한 종양 세포 및 종양을 침습하는 대식 세포에 의해 분비된 NGF는 직접 말초 통증 섬유에 위치한 TrkA를 자극시키는 것으로 나타났다. 마우스와 랫트에서의 다양한 종양 모델을 이용하여, 단일 클론 항체로 NGF를 중화시키는 것이 가장 높은 내성 용량의 모르핀과 유사하거나 우수한 정도까지 암 관련 통증을 억제하는 것으로 입증되었다. TrkA 키나아제는 NGF 주도된 생물학적 반응의 매개자로서 작용할 수 있기 때문에, TrkA 및/또는 다른 Trk 키나아제의 억제제는 만성 통증 상태를 위한 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
최근 문헌은 또한 Trk 키나제의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이가 신경교세포종(Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), ovarian (Davidson. B., 등, Clin . Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), 결장직장암(Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), 흑색종(Truzzi, F., 등, Dermato -Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), 두경부암(Yilmaz, T., 등, Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), 위 암종(Du, J. 등, World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), 폐 암종(Ricci A., 등, American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), 유방암(Jin, W., 등, Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), 교모세포종(Wadhwa, S., 등, Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), 수모세포종(Gruber-Olipitz, M., 등, Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), 분비 유방암(Euthus, D.M., 등, Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), 타액샘 암(Li, Y.-G., 등, Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), 유두상 갑상선 암종(Greco, A., 등, Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) 및 성인 골수성 백혈병(Eguchi, M., 등, Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363)을 포함한 많은 암과 연관되어 있음을 보여주었다. 암의 전임상 모델에서, TrkA, B 및 C의 비선택적 소분자 억제제는 종양 성장을 억제하고 종양 전이를 멈추게 하는데 효과적이었다(Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).
또한, 뉴로트로핀/Trk 경로의 억제제는 NGF 항체 또는 TrkA의 비-선택적 소분자 억제제를 이용한 염증성 질환의 전임상 모델의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들면, 뉴로트로핀/Trk 경로의 억제제는 천식(Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology &Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), 간질성 방광염(Hu Vivian Y; et. al. Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), 방광 통증 증후군(Liu, H.-T., 등, (2010) BJU International, 106 (11), pp. 1681-1685), 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 염증성 장질환(Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000) 46(5), 670-678) 및 아토피 피부염과 같은 염증성 피부 질환(Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), 습진 및 건선(Raychaudhuri, S. P., 등, J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819)을 포함하는 염증성 폐질환의 전임상 모델에 연관되어 왔다.
TrkA 수용체는 또한 인간 숙주에서 트라이파노소마 크루지의 기생충 감염의 질병 과정(샤가스병)에 매우 중요한 것으로 여겨진다(de Melo-Jorge, M. 등, Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).
Trk 억제제는 또한 골다공증, 류마티스성 관절염 및 골 전이와 같은, 골 재형성 조절의 불균형과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 골 전이는 진행된 유방암 또는 전립선암 환자의 최대 70%와 폐, 대장, 위, 방광, 자궁, 직장, 갑상선 또는 신장의 암종 환자의 약 15~30%에서 발생하는 빈번한 암의 합병증이다. 골용해성 전이는 중증 통증, 병리적 골절, 생명을 위협하는 고칼슘혈증, 척수 압박, 및 다른 신경-압박 증후군을 일으킬 수 있다. 이런 이유로, 골 전이는 심각하고 비용이 많이 드는 합병증이다. 따라서, 증식하는 골 아세포의 세포자멸사를 유도할 수 있는 제제는 매우 유리할 것이다. TrkA 수용체의 발현은 골 골절의 마우스 모델에서 골-형성 영역에서 관찰되어 왔다(K. Asaumi, 등, Bone (2000) 26(6) 625-633). 또한, NGF의 국재화는 거의 모든 골-형성 세포에서 관찰되었다(K. saumi, et al.). 최근에는, Trk 억제제가 인간 hFOB 골아세포에서 모든 3개의 Trk 수용체에 결합하는 뉴로트로핀에 의해 활성화된 신호전달을 억제한다는 것이 입증되었다(J. Pinski, 등, (2002) 62, 986-989). 이러한 데이타는 암 환자에서의 골 전이와 같은 골 재형성 질환의 치료를 위한 Trk 억제제의 용도에 대한 이론적 근거를 뒷받침한다.
Trk 억제제는 쇼그렌 증후군(Fauchais, A.L., 등, (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp. 50-57), 자궁내막증(Barcena De Arellano, M.L., 등, (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp. 1202-1210; Barcena De Arellano, 등, (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp. 1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp. 94-106), 당뇨병성 말초 신경병증(Kim, H.C., 등, (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp. 1228-1234; Siniscalco, D., 등, (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp. 523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp. 185-192), 및 전립선염 및 골반 통증 증후군(Watanabe, T., 등, (2011) BJU International, 108(2), pp. 248-251; and Miller, L.J., 등, (2002) Urology, 59(4), pp. 603-608)과 같은 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다..
통증 또는 암 치료에 효과적인 것으로 여겨지는 Trk 키나아제의 몇 가지 계열의 소분자 억제제는 공지되어 있다(Expert Opin . Ther . Patents (2009) 19(3), 305-319).
국제 출원 공보 제WO 2010/032856호는 하기 식으로 표시되는 화합물을 기술한다.
Figure 112015055857336-pct00001
상기 식에서, 고리 B는 방향족 고리이고, 고리 D는 방향족 고리이며, L은 NR3, NR3C(R4aR4b), O 또는 OC(R4aR4b)이고, 이는 타키키닌 수용체 길항제인 것으로 주장된다.
발명의 요약
피롤리디닐 우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물은 TrkA의 억제제이고, 장애 및 질환 예컨대 만성 및 급성 통증을 포함하는 통증을 치료하는데 유용한 것으로 이제 발견되었다. 본 발명의 화합물은 염증성 통증, 신경병성 통증, 및 암, 수술, 또는 골절과 연관된 통증을 포함하는 다중 유형의 통증을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기를 치료하는데 유용하다: 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 어떤 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병 말초 신경병증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군, 및 골 재형성의 조절의 불균형, 예컨대 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이와 관련된 질환.
더 구체적으로, 식 I의 화합물 또는 이것의 입체이성질체, 타우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 본원에서 제공된다:
Figure 112015055857336-pct00002
여기서 고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고 R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, 고리 B 및 고리 C는 본원에서 규정된 바와 같다.
본 발명의 또 하나의 측면은 TrkA에 의해 조절된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 입체이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질환 및 장애는 염증성 통증, 신경병성 통증, 및 암, 수술, 또는 골절과 연관된 통증을 비제한적으로 포함하는 만성 및 급성 통증을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 질환 및 장애, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 어떤 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병 말초 신경병증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군, 및 골 재형성의 조절의 불균형, 예컨대 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이와 관련된 질환. 일 구현예에서, 치료는 상기 포유동물을, 본 발명의 화합물로 추가의 치료제와 함께 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 질환 및 장애 예컨대 염증성 통증, 신경병성 통증, 및 암, 수술, 또는 골절과 연관된 통증을 비제한적으로 포함하는 만성 및 급성 통증의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물울 제공한다. 본 발명의 또 하나의 측면은 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 어떤 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병 말초 신경병증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군, 및 골 재형성의 조절의 불균형, 예컨대 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이와 관련된 질환으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물울 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 질환 및 장애 예컨대 염증성 통증, 신경병성 통증, 및 암, 수술, 또는 골절과 연관된 통증을 비제한적으로 포함하는 만성 및 급성 통증의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 암, 염증 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 어떤 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병 말초 신경병증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군, 및 골 재형성의 조절의 불균형, 예컨대 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이와 관련된 질환로부터 선택된 질환 및 장애의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법, 및 정제 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
TrkA에 의해 조절된 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물, 및 그것의 약제학적 제형이 본원에서 제공된다.
본 발명의 대표적인 화합물 (아래의 표 B 참고)은, 10 μM 농도에서 약 230 개의 다른 키나아제에 대해 TrkA에 대한 선택성이 크다는 것으로 발견되었다. 또한, 본 발명의 화합물 예컨대 아래의 표 A에서 보여질 것들은, p38α에 비해 TrkA에 대해 적어도 1000 배 초과인 것으로 발견되었다.
하나의 구현예는 식 I의 화합물 또는 이것의 입체이성질체, 타우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112015055857336-pct00003
여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
또는 Rc 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로프로필 고리를 형성하고;
X는 O, S, NH, 또는 N-CN이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (트리플루오로메톡시)(1-6C)알킬, (1-3C 설파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 아미노카보닐(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, 디하이드록시(2-6C)알킬, (1-6C)알킬, (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, (1-4C 알콕시카보닐)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 하이드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)트리플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시카보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬 또는 하이드록시카보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H, F, 또는 OH이고;
고리 B는 Ar1 또는 hetAr1이고;
Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 가지며, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고;
고리 C는
Figure 112015055857336-pct00004
이고;
R3는 H, (1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)사이클로알킬, hetAr2, 또는 C5-C8 다리걸친 탄소환 고리이고;
Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로환 고리이고;
hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 가지며 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이고;
R4은 (1-6C 알킬)SO2-, (1-6C 알킬)C(=O)- 및 아래 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055857336-pct00005
Rm는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
Rn는 (1-3C)알킬이고;
Rq는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
Rx는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 하이드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2-, (3-6C 사이클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, 또는 트리플루오로(1-3C)알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ry는 F 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
Rz는 (3-4C)사이클로알킬, 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고; 그리고
R5는 H, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬설파닐, 페닐 [이것은 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨], (3-4C)사이클로알킬, 아미노, 아미노카보닐, 또는 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은, R4가 (1-6C 알킬)SO2- 및 (1-6C 알킬)C(=O)- 이외의 것인 화합물을 포함한다.
2 이상의 라디칼이 구조에 부착된 치환체를 규정하기 위해 계속해서 사용된 예에서, 처음 명명된 라디칼은 말단인 것으로 간주되고 마지막 명명된 라디칼은 문제의 구조에 부착된 것으로 간주되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들면, 라디칼 "알콕시알킬"은 알킬 그룹에 의해 문제의 구조에 부착된다.
용어들 "(1-6C)알킬", "(1-4C)알킬" 및 "(1-3C)알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 1 내지 6 개의 탄소 원자, 1 내지 4 개의 탄소 원자, 및 1 내지 3 개의 탄소 원자, 각각, 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지된 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 3 내지 4 개의 탄소 원자, 또는 3 개의 탄소 원자, 각각의 포화된 선형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예들은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 및 3,3-디메틸-2-부틸.
"(1-6C)알킬설파닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, (1-6C 알킬)S- 그룹을 의미하고, 여기서 상기 라디칼은 황 원자 상에 있고 (1-6C 알킬) 부분은 상기에서 규정된 바와 같다. 예들은 메틸설파닐 (CH3S-) 및 에틸설파닐 (CH2CH2S-)를 포함한다.
"(1-4C)알콕시", "(1-3C)알콕시" 및 "(1-6C)알콕시"는 -OR 라디칼을 의미하고, 여기서 R는, 상기에서 규정된 바와 같이 (1-4C)알킬,(1-3C)알킬, (1-6C)알킬, 또는 (2-6C)알킬, 각각을 의미한다. 예들은 메톡시, 에톡시, 등을 포함한다.
"(1-4C 알콕시카보닐)(1-6C)알킬"은 본원에서 규정된 바와 같이 (1-6C)알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 본원에서 규정된 바와 같이 (1-4C 알콕시)카보닐 그룹으로 치환된다.
"(1-3C 알콕시)트리플루오로(1-6C)알킬"은 본원에서 규정된 바와 같이 (1-6C)알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 3 개의 플루오로로 치환되고, 또 하나의 탄소는 본원에서 규정된 바와 같이 (1-3C)알콕시 그룹으로 치환된다.
"(1-4C 알콕시카보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬"은 본원에서 규정된 바와 같이 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하나의 (1-4C 알콕시카보닐 그룹, 즉, 알킬-O-C(=O)- 그룹으로 치환된다.
"아미노"는 -NRR' 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 R'는 본원에서 규정된 바와 같이 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 예들은 H2N-, CH3NH-, (CH3)2N, 등을 포함한다.
"아미노(1-6C)알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자 분지된 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하나의 -NRR' 그룹으로 치환되고, 여기서 R 및 R'는 본원에서 규정된 바와 같이 수소 또는 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 예들은 아미노메틸, 메틸아미노에틸, 2-에틸아미노-2-메틸에틸, 등을 포함한다.
"아미노카보닐"은 RR'NCO- 라디칼을 의미하고 여기서 R 및 R' are 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 본원에서 규정된 바와 같다. 예들은 H2NCO-, 디메틸아미노카보닐, 등.
"아미노카보닐(1-6C)알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화된 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지된 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 본원에서 규정된 바와 같이 하나의 아미노카보닐 그룹, 예를 들면, 2-아미노카보닐에틸, 1-, 2-, 또는 3-디메틸아미노카보닐프로필, 등으로 치환된다.
"하이드록시카보닐"은 HOC(=O)-를 의미한다.
"시아노(1-6C)알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화된 탄화수소 라디칼 또는 시아노 (CN) 그룹으로 치환된 3 내지 6 개의 탄소의 분지된 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(3-6C)사이클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소 원자의 고리형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 의미한다.
"디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬"은 본원에서 규정된 바와 같이 (1-6C)알킬 그룹을 의미하고, 여기서 2 개의 탄소 각각은 본원에서 규정된 바와 같이 하나의 (1-3C)알콕시 그룹으로 치환된다.
"디하이드록시(2-6C)알킬"은 2 개의 하이드록시 (OH) 그룹으로 치환된 2 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화된 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지된 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 단, 2 개의 하이드록시 그룹 모두는 동일한 탄소 원자 상에 있지는 않는다.
"할로겐"은 본원에서 사용된 바와 같이 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"헤테로환"은 특정한 헤테로사이클릭 그룹에 대해 인용된 바와 같이 1 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리계를 의미하고, 여기서 상기 헤테로환은 특정한 헤테로사이클릭 그룹에 대해 규정된 바와 같이 치환체로 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 특정한 헤테로아릴 그룹에 대해 인용된 바와 같이 1 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 불포화된 고리계를 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴은 특정한 헤테로아릴 그룹에 대해 규정된 바와 같이 치환체로 임의로 치환된다.
"하이드록시(1-6C)알킬" 및 "하이드록시(1-4C)알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자, 각각의 선형 포화된 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자 또는 3 내지 4 개의 탄소 원자, 각각의 분지된 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 하이드록시 (OH) 그룹으로 치환된다.
"하이드록시(1-3C알콕시)(1-6C)알킬"은 본원에서 규정된 바와 같이 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬 그룹을 의미하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 하이드록시 그룹으로 치환된다.
"모노플루오로(1-6C)알킬", "디플루오로(1-6C)알킬" 및 "트리플루오로(1-6C)알킬"은 본원에서 규정된 바와 같이 (1-6C)알킬 그룹을 의미하고 여기서 1 내지 3 개의 수소 원자, 각각은, 플루오로 그룹에 의해 치환된다.
"테트라플루오로(2-6C)알킬" 및 "펜타플루오로(2-6C)알킬"은 2 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지된 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 4 내지 5 개의 수소 원자, 각각은, 플루오로 그룹에 의해 치환된다.
"(트리플루오로메톡시)(1-6C)알킬"은 하나의 CF3O- 그룹으로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"트리플루오로(1-3C 알킬)아미도"는 (1-3C 알킬)C(=O)NH- 그룹을 의미하고, 여기서 상기 탄소 중 하나는 3 개의 플루오로로 치환된다.
"트리플루오로(1-3C)알콕시"는 본원에서 규정된 바와 같이 (1-3C)알콕시 그룹을 의미하고, 여기서 상기 탄소 원자 중 하나는 3 개의 플루오로로 치환된다.
(1-3C 설파닐)(1-6C)알킬"은 하나의 (1-3C)S- 그룹으로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명의 화합물은 타우토머 형태, 예컨대 하기 일반적인 및 구체적인 예에서 실증된 헤테로원자 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹 등으로 존재할 수 있는 그룹을 함유하는 것에 주목해야 한다:
Figure 112015055857336-pct00006
(여기서 Y' = O, S, 또는 NR임), 하나의 형태가 본원에서 명명된, 기재된, 표시된 및/또는 청구될지라도, 모든 타우토머 형태는 그와 같은 명칭, 설명, 표시 및/또는 청구항에 본질적으로 포함되는 것으로 의도된다.
식 I의 일 구현예에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 수소이다. 일 구현예에서, Ra는 메틸이고 Rb, Rc 및 Rd는 수소이다. 일 구현예에서, Ra 및 Rb는 메틸이고 Rc 및 Rd는 수소이다. 일 구현예에서, Ra, Rb 및 Rc는 수소이고 Rd는 메틸이다. 일 구현예에서, Ra 및 Rb는 수소이고 Rc 및 Rd는 메틸이다.
일 구현예에서, Rc 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로프로필 고리를 형성한다.
일 구현예에서, X는 O이다.
일 구현예에서, X는 S이다.
일 구현예에서, X는 NH이다.
일 구현예에서, X는 N-CN이다.
일 구현예에서, R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 예를 들면, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸 및 2-메톡시프로필이다. 특정한 예들은 아래 구조를 갖는 2-메톡시에틸 및 2-메톡시프로필을 포함한다:
Figure 112015055857336-pct00007
일 구현예에서, R1은 2-메톡시에틸이다.
일 구현예에서, R1은 (트리플루오로메톡시)(1-6C)알킬, 예를 들면, (트리플루오로메톡시)에틸, (트리플루오로메톡시)프로필, 등이다. 일 구현예에서, R1은 (트리플루오로메톡시)에틸이다.
일 구현예에서, R1은 (1-3C 설파닐)(1-6C)알킬, 예를 들면 메틸설파닐에틸, 에틸설파닐에틸, 등이다. 일 구현예에서, R1은 메틸설파닐에틸이다.
일 구현예에서, R1은 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 또는 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 1,3-디플루오로프로프-2-일, 2,2-디플루오로에틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 이들은 아래 구조를 갖는다:
Figure 112015055857336-pct00008
일 구현예에서, R1은 테트라플루오로(2-6C)알킬 또는 펜타플루오로(2-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸이다.
일 구현예에서, R1은 시아노(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 2-시아노에틸이다.
일 구현예에서, R1은 아미노카보닐(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 아미노카보닐메틸이다. 일 구현예에서, R1은 식 MeNHC(=O)CH2-를 갖는 메틸아미노카보닐메틸이다.
일 구현예에서, R1은 하이드록시(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 2-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시프로필이다.
일 구현예에서, R1은 디하이드록시(2-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 아래 구조이다:
Figure 112015055857336-pct00009
일 구현예에서, R1은 (1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일 구현예에서, R1은 (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, 즉, (1-3C)알킬 그룹이고, 이 그룹은 (1-3C 알킬)아미노 그룹, 예를 들면 (1-3C알킬)NH- 그룹 예컨대 메틸아미노로 치환된다. 일 구현예에서, R1은 (2-메틸아미노)에틸이다.
일 구현예에서, R1은 (1-4C 알콕시카보닐)(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 메톡시카보닐메틸이고, 이것은 아래 구조를 갖는다:
Figure 112015055857336-pct00010
일 구현예에서, R1은 아미노(1-6C)알킬, 예컨대 메틸아미노(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 2-메틸아미노에틸이다.
일 구현예에서, R1은 하이드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 예들은 하이드록시메톡시(1-6C)알킬을 포함한다. 일 구현예에서, R1은 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00011
일 구현예에서, R1은 디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 예들은 디메톡시(1-6C)알킬을 포함한다. 일 구현예에서, R1은 1,3-디메톡시프로프-2-일이고, 이것은 아래 구조를 갖는다:
Figure 112015055857336-pct00012
일 구현예에서, R1은 (1-3C 알콕시)트리플루오로(1-6C)알킬이다. 예들은 메톡시트리플루오로(1-6C)알킬을 포함한다. 일 구현예에서, R1은 3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필이다.
일 구현예에서, R1은 하이드록시트리플루오로(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R1은 3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필이다.
일 구현예에서, R1은 (1-4C 알콕시카보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 예들은 (메톡시카보닐)메톡시(1-6C)알킬을 포함한다. 일 구현예에서, R1은 아래 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015055857336-pct00013
일 구현예에서, R1은 하이드록시카보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 예들은 (메톡시카보닐)하이드록시(1-6C)알킬을 포함한다. 일 구현예에서, R1은 아래 구조를 갖는 그룹이다:
Figure 112015055857336-pct00014
일 구현예에서, R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 및 트리플루오로(1-6C)알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, R2는 H이다.
일 구현예에서, R2는 F이다.
일 구현예에서, R2는 OH이다.
식 I의 일 구현예에서, 고리 B는 Ar1이고, 여기서 Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬, 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, Ar1은 할로겐, CF3, (1-4C)알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, Ar1은 F, Cl, CF3, MeO 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, 고리 B는, Ar1로 나타낼 때, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 3-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 2-시아노페닐, 4-시아노페닐 및 3-시아노-4-플루오로페닐로부터 선택된다.
일 구현예에서, 고리 B는 Ar1이고, 여기서 Ar1은 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, Ar1은 1 이상의 F 또는 Cl로 임의로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, Ar1은 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 또는 4-클로로-3-플루오로페닐이다.
식 I의 일 구현예에서, 고리 B는 hetAr1이고, 여기서 hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴이고, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 B는 hetAr1이고, 여기서 hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 가지며, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 그룹으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 고리 B의 예는 피리딜, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 이속사졸릴 고리를 포함하고, 이들 고리는 (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 그룹으로 치환된다. 일 구현예에서, 고리 B는 피리딜, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 이속사졸릴 고리이고, 이들 고리는 할로겐 및 (1-6C)알킬 로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 그룹으로 치환된다.
일 구현예에서, 고리 B는, hetAr1로 나타낼 때, 아래의 구조를 갖는 피리드-4-일, 피리드-3-일, 피리드-2-일, 5-플루오로피리드-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-5-일, 5-클로로피리드-3-일, 5-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-4-일 및 1-메틸피라졸-4-일로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00015
일 구현예에서 고리 B(1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 그룹으로 임의로 치환된 피리딜이다.
이제 고리 C를 언급할 것이다:
Figure 112015055857336-pct00016
일 구현예에서, R3는 H이다.
일 구현예에서, R3는 (1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R3는 메틸 또는 에틸이다.
일 구현예에서, R3는 하이드록시(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R3은 2-하이드록시에틸이다.
일 구현예에서, R3은 Ar2이고, 여기서 Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, R3은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-(하이드록시메틸)페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐 및 3-클로로-2-플루오로페닐. R3의 특정한 예는, Ar2으로 나타낼 때, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐 및 4-메틸페닐을 포함한다.
일 구현예에서, R3은 페닐이다.
일 구현예에서, R3은 hetCyc1이고, 여기서 hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로환 고리이다. 일 구현예에서, R3은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 모폴리닐 고리이다. 일 구현예에서, R3은 테트라하이드로-2H-피란-4-일이다.
일 구현예에서, R3은 (3-7C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서 R3은 사이클로헥실이다.
일 구현예에서, R3은 hetAr2이고, 여기서 hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 가지며 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이다. 일 구현예에서, R3은 티에닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 또는 피리다지닐이고, 이들은 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 일 구현예에서, R3은 피라졸릴, 피리딜 또는 피리다지닐이고, 이들은 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 일 구현예에서, R3은 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리다지닐 또는 3-클로로피리드-5-일이다.
일 구현예에서, R3은 C5-C8 다리걸친 탄소환 고리이다. 그 예는 아래의 구조를 포함한다:
Figure 112015055857336-pct00017
일 구현예에서, R3은 Ar2, hetAr2 및 (1-6C)알킬로부터 선택된다.
일 구현예에서, R3은 Ar2 및 hetAr2로부터 선택된다.
일 구현예에서, R3은 Ar2로부터 선택된다.
식 I의 일 구현예에서, R4은 (1-6C 알킬)SO2-, (1-6C 알킬)C(=O)- 및 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00018
Figure 112015055857336-pct00019
여기서 Rm, Rq, Ry, Rz, 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다.
식 I의 일 구현예에서, R4은 (1-6C 알킬)SO2- 및 (1-6C 알킬)C(=O)-로부터 선택된다.
식 I의 일 구현예에서, R4는 (1-6C 알킬)SO2-이다. 일 구현예에서, R4는 CH3SO2-이다.
식 I의 일 구현예에서, R4는 (1-6C 알킬)C(=O)-이다. 일 구현예에서, R4는 CH3C(=O)-이다.
식 I의 일 구현예에서, R4는 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00020
여기서 Rm, Rq, Ry, Rz, 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다.
식 I의 일 구현예에서, R4는
Figure 112015055857336-pct00021
이다.
여기서 Rm, Ry 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다. 일 구현예에서, p는 0이다. 일 구현예에서, p는 1이다. 일 구현예에서, R4는 아래의 구조를 갖는다:
Figure 112015055857336-pct00022
식 I의 일 구현예에서, R4는
Figure 112015055857336-pct00023
이다.
여기서 Rz, Ry 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다. 일 구현예에서, Rz는 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rz는 메틸이다. 일 구현예에서, Rz는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rz는 CF3이다. 일 구현예에서, Rz는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일 구현예에서, p는 0이다. 일 구현예에서, p는 1이다. 일 구현예에서, R4는 아래의 구조를 갖는다:
Figure 112015055857336-pct00024
식 I의 일 구현예에서, R4는
Figure 112015055857336-pct00025
이다.
여기서 Rz, Ry 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다. 일 구현예에서, Rz는 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rz는 메틸이다. 일 구현예에서, Rz는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rz는 CF3이다. 일 구현예에서, Rz는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일 구현예에서, p는 0이다. 일 구현예에서, p는 1이다.
식 I의 일 구현예에서, R4는
Figure 112015055857336-pct00026
이다.
여기서 Rz, Ry 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다. 일 구현예에서, Rz는 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rz는 메틸이다. 일 구현예에서, Rz는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rz는 CF3이다. 일 구현예에서, Rz는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일 구현예에서, p는 0이다. 일 구현예에서, p는 1이다.
식 I의 일 구현예에서, R4는
Figure 112015055857336-pct00027
이다.
여기서 Rz, Ry 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다. 일 구현예에서, Rz는 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rz는 메틸이다. 일 구현예에서, Rz는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rz는 CF3이다. 일 구현예에서, Rz는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일 구현예에서, p는 0이다. 일 구현예에서, p는 1이다.
식 I의 일 구현예에서, R4는 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00028
여기서 Rq, Ry 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다. 일 구현예에서, Rq는 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rq는 메틸이다. 일 구현예에서, Rq는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rq는 CF3이다. 일 구현예에서, p는 0이다. 일 구현예에서, p는 1이다.
식 I의 일 구현예에서, R4는 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00029
여기서 Rq, Ry 및 p는 식 I에 대해 규정된 바와 같다. 일 구현예에서, Rq는 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rq는 메틸이다. 일 구현예에서, Rq는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rq는 CF3이다. 일 구현예에서, p는 0이다. 일 구현예에서, p는 1이다.
식 I의 일 구현예에서, R4는 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00030
여기서 Rn, Rq, Rx, Ry, n 및 m는 식 I에 대해 규정된 바와 같다.
일 구현예에서, Rq는 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rq는 메틸이다. 일 구현예에서, Rq는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, Rq는 CF3이다.
일 구현예에서, Rx는 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노 또는 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, m은 0 또는 1이다.
식 I의 일 구현예에서, R4은 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00031
Figure 112015055857336-pct00032
일 구현예에서, R5는 H이다.
일 구현예에서, R5는 (1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다. 일 구현예에서, R5는 메틸이다.
일 구현예에서, R5는 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루로(2-6C)알킬 또는 펜타플루로(2-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R5는 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2-테트라플루오로프로필또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필이다.
일 구현예에서, R5는 할로겐이다. 일 구현예에서, R5는 F이다. 일 구현예에서, R5는 Cl이다. 일 구현예에서, R5는 Br이다.
일 구현예에서, R5는 CN이다.
일 구현예에서, R5는 (1-4C)알콕시이다. 일 구현예에서, R5는 메톡시 또는 에톡시이다.
일 구현예에서, R5는 하이드록시(1-4C)알킬이다. 일 구현예에서, R5는 하이드록시메틸 또는 3-하이드록시프로필이다.
일 구현예에서, R5는 (1-4C 알킬)OC(=O)-이다. 일 구현예에서, R5는 CH3CH2OC(=O)-이다.
일 구현예에서, R5는 (1-6C)알킬설파닐이다. 일 구현예에서, R5는 메틸설파닐 (MeS-)이다.
일 구현예에서, R5은 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, R5은 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, R5은 페닐이다.
일 구현예에서, R5는 (3-4C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R5는 사이클로프로필이다. 일 구현예에서, R5는 사이클로부틸이다.
일 구현예에서, R5은 아미노이다. 일 구현예에서, R5는 NH2이다.
일 구현예에서, R5은 아미노카보닐이다. 일 구현예에서, R5는 H2NC(=O)-이다.
일 구현예에서, R5는 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도이다. 일 구현예에서, R5는 CF3C(=O)NH-이다.
일 구현예에서, R5는 H, 할로겐, CN, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬설파닐, 또는 페닐이고, 이들은 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
일 구현예에서, R5는 H, 할로겐, CN, (1-6C)알킬, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, 또는 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, R5는 H, 할로겐, 또는 (1-6C)알킬이다.
일 구현예에서, R5는 H, 메틸, Cl 또는 Br이다.
일 구현예에서, 식 I은 화합물을 포함하고, 여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H이고;
X는 O이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H이고;
고리 B는 Ar1이고;
Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
고리 C는
Figure 112015055857336-pct00033
이고;
R3은 Ar2이고;
Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00034
Rm는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
Rn는 (1-3C)알킬이고;
Rq는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
Rx는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 하이드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2- (3-6C 사이클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-3C)알콕시 또는 트리플루오로(1-6C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ry는 F 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
Rz는 (3-4C)사이클로알킬, 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고; 그리고
R5는 (1-6C)알킬이다.
일 구현예에서, 식 I은 화합물을 포함하고, 여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H이고;
X는 O이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H이고;
고리 B는 Ar1이고;
Ar1은 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고;
고리 C는 식
Figure 112015055857336-pct00035
이고;
R3은 페닐이고;
R4는 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00036
Figure 112015055857336-pct00037
Rm는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
Rn는 (1-3C)알킬이고;
Rq는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
Rx는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 하이드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2- (3-6C 사이클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-3C)알콕시 또는 트리플루오로(1-6C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ry는 F 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
Rz는 (3-4C)사이클로알킬, 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고; 그리고
R5는 (1-6C)알킬이다.
식 I의 또 하나의 구현예에서, 식 IA에 따른 화합물을 제공하고, 여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
또는 Rc 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되고 Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로프로필 고리를 형성한다.
X는 O, S, NH 또는 N-CN이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (트리플루오로메톡시)(1-6C)알킬, (1-3C 설파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 아미노카보닐(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, 디하이드록시(2-6C)알킬, (1-6C)알킬, (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, (1-4C 알콕시카보닐)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 하이드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)트리플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시카보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬 또는 하이드록시카보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H, F, 또는 OH이고;
고리 B는 Ar1 또는 hetAr1이고;
Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 가지며, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고;
고리 C는 식 C-1이고;
Figure 112015055857336-pct00038
R3는 H, (1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)사이클로알킬, hetAr2, 또는 C5-C8 다리걸친 탄소환 고리이고;
Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로환 고리이고;
hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 가지며 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이고;
R4는 아래 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055857336-pct00039
Rm는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
Rq는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
Ry는 F 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
Rz는 (3-4C)사이클로알킬, 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고; 그리고
R5는 H, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬설파닐, 페닐 [이것은 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨], (3-4C)사이클로알킬, 아미노, 아미노카보닐, 또는 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도이다.
식 IA의 일 구현예에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H이다.
식 IA의 일 구현예에서, X는 O이다.
식 IA의 일 구현예에서, R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다.
식 IA의 일 구현예에서, R2는 H이다.
식 IA의 일 구현예에서, 고리 B는 Ar1이고, 여기서 Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
식 IA의 일 구현예에서, R3은 Ar2이고, 여기서 Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
식 IA의 일 구현예에서, R5는 (1-6C)알킬이다.
일 구현예에서, 식 IA의 화합물은 하기인 화합물을 포함하고, 여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H이고;
X는 O이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H이고;
고리 B는 Ar1이고;
Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
고리 C는
Figure 112015055857336-pct00040
이고;
R3은 Ar2 이고;
Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 아래 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055857336-pct00041
Figure 112015055857336-pct00042
Rm는 1-3 개의 플루오로로 치환된 (1-3C)알킬, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
Rq는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
Ry는 F 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
Rz는 (3-4C)사이클로알킬, 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고; 그리고
R5는 (1-6C)알킬이다.
일 구현예에서, 식 IA의 화합물은 하기인 화합물을 포함하고, 여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H이고;
X는 O이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H이고;
고리 B는 Ar1 이고;
Ar1은 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고;
고리 C는
Figure 112015055857336-pct00043
이고;
R3은 페닐이고;
R4는 아래 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055857336-pct00044
R5는 (1-6C)알킬이다.
식 I의 또 하나의 구현예에서, 식 IB에 따른 화합물을 제공하고, 여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
또는 Rc 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되고 Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로프로필 고리를 형성한다.
X는 O, S, NH 또는 N-CN이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (트리플루오로메톡시)(1-6C)알킬, (1-3C 설파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루로(2-6C)알킬, 시아노(1-6C)알킬, 아미노카보닐(1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, 디하이드록시(2-6C)알킬, (1-6C)알킬, (1-3C알킬아미노)(1-3C)알킬, (1-4C 알콕시카보닐)(1-6C)알킬, 아미노(1-6C)알킬, 하이드록시(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 디(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)트리플루오로(1-6C)알킬, 하이드록시트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시카보닐)(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, 또는 하이드록시카보닐(1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H, F, 또는 OH이고;
고리 B는 Ar1 또는 hetAr1 이고;
Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 가지며, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고;
고리 C는
Figure 112015055857336-pct00045
이고;
R3는 H, (1-6C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, Ar2, hetCyc1, (3-7C)사이클로알킬, hetAr2, 또는 C5-C8 다리걸친 탄소환 고리이고;
Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
hetCyc1은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로환 고리이고;
hetAr2은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 가지며 (1-6C)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리이고;
R4는 아래 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055857336-pct00046
Rn는 (1-3C)알킬이고;
Rq는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
Rx는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 하이드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2- (3-6C 사이클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-3C)알콕시 또는 트리플루오로(1-6C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ry는 F 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고; 그리고
R5는 H, (1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 펜타플루오로(2-6C)알킬, 할로겐, CN, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-4C)알킬, (1-4C 알킬)OC(=O)-, (1-6C)알킬설파닐, 페닐 [이것은 할로겐, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨], (3-4C)사이클로알킬, 아미노, 아미노카보닐, 또는 트리플루오로(1-3C 알킬)아미도이다.
식 IB의 일 구현예에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H이다.
식 IB의 일 구현예에서, X는 O이다.
식 IB의 일 구현예에서, R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다.
식 IB의 일 구현예에서, R2는 H이다.
식 IB의 일 구현예에서, 고리 B는 Ar1이고, 여기서 Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
식 IB의 일 구현예에서, R3은 Ar2 이고, 여기서 Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
식 IB의 일 구현예에서, R5는 (1-6C)알킬이다.
식 IB의 일 구현예에서, Rx은 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
식 IB의 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
식 IB의 일 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
일 구현예에서, 식 IB의 화합물은 하기인 화합물을 포함하고, 여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H이고;
X는 O이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H이고;
고리 B는 Ar1 이고;
Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
고리 C는
Figure 112015055857336-pct00047
이고;
R3은 Ar2이고;
Ar2은 할로겐 및 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 아래 구조로부터 선택되고:
Figure 112015055857336-pct00048
Figure 112015055857336-pct00049
Rq는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
Rx는 (1-6C)알킬, 할로겐, CN, 하이드록시(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C 사이클로알킬)CH2- (3-6C 사이클로알킬)C(=O)-, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, NH2, (1-6C 알킬)아미노, 디(1-6C 알킬)아미노, 트리플루오로(1-3C)알콕시 또는 트리플루오로(1-6C)알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ry는 F 또는 1-3 개의 플루오로로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고; 그리고
R5는 (1-6C)알킬이다.
일 구현예에서, 식 IB의 화합물은 하기인 화합물을 포함하고, 여기서:
고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H이고;
X는 O이고;
R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
R2는 H이고;
고리 B는 Ar1이고;
Ar1은 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고;
고리 C는
Figure 112015055857336-pct00050
이고;
R3은 페닐이고;
R4는 아래 구조로부터 선택된다:
Figure 112015055857336-pct00051
Figure 112015055857336-pct00052
R5는 (1-6C)알킬이다.
지적된 바와 같이, 식 I, IA 및 IB의 고리 B 및 -NH-C(=X)-NH- 모이어티는 그것의 상대적 입체화학이 포괄적인 구조 A 및 구조 B에 의해 실증될 수 있는 피롤리딘 고리 상에서 트랜스 입체배치이다:
Figure 112015055857336-pct00053
구조 A 구조 B
여기서 곧은 두꺼운 막대 (
Figure 112015055857336-pct00054
) 및 곧은 대시기호로 된 막대 (
Figure 112015055857336-pct00055
)는 상대적 입체화학을 나타낸다.
식 I의 일 구현예에서, IA 및 IB, 고리 B 및 -NH-C(=X)-NH- 모이어티는 포괄적인 구조 C 및 D에 의해 실증될 수 있는 절대 배열에서 트랜스이다:
Figure 112015055857336-pct00056
구조 C 구조 D
여기서 연속 쐐기 (
Figure 112015055857336-pct00057
) 및 대시기호로 된 쐐기 (
Figure 112015055857336-pct00058
)는 절대적인 입체화학을 나타낸다.
본 발명에 따른 어떤 화합물은 비대칭의 1 이상의 중심을 함유할 수 있고 이성질체의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물에서, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제조 및 단리될 수 있다는 것이 인정될 것이다.
식 I의 화합물 또는 그것의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 그와 같은 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 추가로 인정될 것이다. 예를 들면, 식 I의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등을 갖는 불용매화된 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
식 I의 화합물은 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 식 I의 화합물은 또한, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염은 아니고, 식 I의 화합물을 제조 및/또는 정제하고/거나 식 I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위해 중간체로서 유용한 그와 같은 화합물의 다른 염을 포함한다. 염의 특정한 에는 하이드로클로라이드 염 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 실시예 1-31의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기성 형태를 포함한다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 실시예 1-31의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 포함한다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 실시예 1-31의 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"이란, 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 그것으로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립가능하다는 것을 나타낸다.
본 발명은 또한, 하기를 포함하는, 본원에서 규정된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 그것의 염의 제조 방법을 제공한다:
(a) X가 O인 식 I의 화합물에 대해, 카보닐디이미다졸 및 염기의 존재에서 식 II를 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00059
을 식 III을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00060
과 커플링시키는 단계; 또는
(b) X가 S인 식 I의 화합물에 대해, 디(1H-이미다졸-2-일)메탄티온 및 염기의 존재에서 식 II을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00061
을 식 III을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00062
과 커플링시키는 단계; 또는
(c) X가 O인 식 I의 화합물에 대해, 염기의 존재 하에서, 식 II을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00063
을 식 IV을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00064
(여기서 L1은 이탈 그룹임)과 커플링시키는 단계; 또는
(d) X가 O인 식 I의 화합물에 대해, 염기의 존재 하에서, 식 V을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00065
(여기서 L2는 이탈 그룹임)을, 식 III을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00066
과 커플링시키는 단계; 또는
(e) X가 O인 식 I의 화합물에 대해, 식 VI을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00067
을 디페닐포스포릴 아자이드로 활성화시키고 그 다음 염기의 존재에서 활성화된 중간체를 식 III을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00068
과 커플링시키는 단계; 또는
(f) X가 O인 식 I의 화합물에 대해, 염기의 존재 하에서, 식 II을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00069
을 식 VII을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00070
과 커플링시키는 단계; 또는
(g) X가 O인 식 I의 화합물에 대해, 염기의 존재 하에서, 식 VIII을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00071
을 식 III을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00072
과 커플링시키는 단계; 또는
(h) 염기의 존재 하에서, R1이(트리플루오로메톡시)(1-6C)알킬,(1-3C 설파닐)(1-6C)알킬, 모노플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, 테트라플루오로(2-6C)알킬, 또는 펜타플루오로(2-6C)알킬인 식 I의 화합물에 대해, 식 IX을 갖는 상응하는 화합물
Figure 112015055857336-pct00073
을(트리플루오로메톡시)(1-6C)알킬-L3,(1-3C 설파닐)(1-6C)알킬-L3, 모노플루오로(1-6C)알킬-L3, 디플루오로(1-6C)알킬-L3, 트리플루오로(1-6C)알킬-L3, 테트라플루오로(2-6C)알킬-L3, 또는 펜타플루오로(2-6C)알킬-L3 (여기서 L3은 이탈 원자 또는 이탈 그룹임)을 갖는 상응하는 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(i) 팔라듐 촉매 및 염기의 존재에서, 식 X를 갖는 화합물:
Figure 112015055857336-pct00074
(여기서 L4는 Br 또는 OTf이고, R1, Ra, Rb, Cc, Rd, R2, R3 및 R5는 식 I에 대해 규정된 바와 같고, 단, R5는 할로겐 아님)을 각각의 하기 식을 갖는 상응하는 붕소산 에스테르 또는 보론산:
Figure 112015055857336-pct00075
과 반응시키는 단계; 및
임의로 보호 그룹을 제거하고 임의로 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계.
상기 방법에서, 용어 "상응하는"은, "상응하는 화합물"에 대한 정의는 달리 언급되지 않으면 식 I에 대해 규정된 바와 같다는 것은 의미한다.
방법 (a)에 대해 언급하면, 상기 염기는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, THF, DMA 및 DMF를 포함한다. 상기 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (b)에 대해 언급하면, 상기 염기는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, THF, DMA 및 DMF를 포함한다. 상기 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (c)에 대해 언급하면, 이탈 그룹은, 예를 들면, 페녹시 또는 4-니트로페녹시일 수 있다. 상기 염기는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적합한 용매는 DMA, DMF 및 DCE를 포함한다. 상기 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (d)에 대해 언급하면, 이탈 그룹은, 예를 들면, 페녹시 또는 4-니트로페녹시일 수 있다. 상기 염기는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적합한 용매는 DCE, DMA 및 DMF를 포함한다. 상기 반응은 주위 온도에서 편리하게 수행된다.
방법 (e)에 대해 언급하면, 상기 염기는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적합한 용매는 톨루엔 및 DMF를 포함한다. 상기 반응은 편리하게 고온, 예를 들면 용매의 환류 온도에서 수행된다.
방법 (f)에 대해 언급하면, 상기 염기는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적합한 용매는 DCM, DCE, DMF 및 THF를 포함한다. 상기 반응은 편리하게 약 0 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행된다.
식 VII의 화합물은 식 III의 화합물을 비스(트리클로로메틸) 카보네이트과, 염기, 예컨대 아민 염기의 존재 하에서 반응시켜서 제조될 수 있다.
방법 (h)에 대해 언급하면, 상기 염기는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. 적합한 용매는 DMF, DMA 및 THF를 포함한다. 상기 반응은 편리하게 주위 온도 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다.
방법 (i)에 대해 언급하면, 반응은 편리하게 리간드, 예컨대 PPh3 또는 트리사이클로헥실포스핀의 존재에서 수행된다. 적합한 팔라듐 촉매는 Pd2dba3 또는 Pd(PPh3)4를 포함한다. 적합한 염기는 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 또는 인산칼륨을 포함한다. 적합한 용매의 예는 디옥산, 톨루엔, 또는 DME을 포함한다. 반응은 편리하게 80 내지 110 ℃의 온도에서 수행된다.
상기 방법들 중 임의의 것에서 기재된 화합물 중 아민 그룹은, 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 임의의 편리한 아민 보호 그룹으로 보호돨 수 있다: Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. 아민 보호 그룹의 예는 아실 및 알콕시카보닐 그룹, 예컨대 t-부톡시카보닐 (BOC) 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)을 포함한다. 마찬가지로, 카복실 그룹은, 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 임의의 편리한 카복실 보호 그룹으로 보호될 수 있다: Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. 카복실 보호 그룹의 예는 (1-6C)알킬 그룹, 예컨대 메틸, 에틸 및 t-부틸을 포함한다. 알코올 그룹은, 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 임의의 편리한 알코올 보호 그룹으로 보호될 수 있다: Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. 알코올 보호 그룹의 예는 벤질, 트리틸, 실릴 에테르, 등을 포함한다.
식 II, III, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물은 본 발명의 추가 측면으로서 제공된다. 일 구현예에서, 식 II, III, III, IV, V, VI, VII 및 VIII의 화합물은 식 I의 화합물의 합성용 중간체로서 유용하다.
고리 B는 Ar1이고 Ra, Rb, Rc, Rd 및 R2는 수소인 상기-기재된 방법 (a), (b), (c), 및 (f)의 일 구현예에서, 중간체 II의 단일 거울상이성질체, 즉 II-A의 거울상이성질체 1은 사용하기 전에 키랄 결정화에 의해 제조된다. 따라서, 일 구현예에서, II-A의 거울상이성질체 1을 제조하는 방법은 하기를 포함한다:
라세미트랜스 II-A를 제조하는 단계
Figure 112015055857336-pct00076
여기서 고리 B 및 NH2 그룹은 트랜스 입체배치이고; 고리 B는 Ar1 또는 hetAr1 이고; Ar1은 할로겐, CF3, CF3O-, (1-4C)알콕시, 하이드록시(1-4C)알킬, (1-6C)알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고; 그리고 hetAr1은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 자기며, (1-6C)알킬, 할로겐, OH, CF3, NH2 및 하이드록시(1-2C)알킬 로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 그룹으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고; 상기 방법은 하기를 포함함:
라세미트랜스 II-A를 디-p-톨루일-D-타르타르산으로 처리하여 라세미트랜스 II-A의 디-p-톨루일-D-타르타르산 염을 제공하는 단계;
트랜스 II-A의 디-p-톨루일-D-타르타르산 염을 재결정화하여 트랜스 II-A의 거울상이성질체 1의 디-p-톨루일-D-타르타르산 염을 제공하는 단계; 및
트랜스 II-A의 거울상이성질체 1의 디-p-톨루일-D-타르타르산 염을 무기 염기로 처리하여 실증된 절대 배열을 갖는 트랜스 II-A의 거울상이성질체 1의 유리 염기를 제공하는 단계:
Figure 112015055857336-pct00077
II-A의 거울상이성질체 1
트랜스 II-A의 거울상이성질체 1의 일 구현예에서, R1은 2-메톡시에톡시이고 고리 B는 4-플루오로페닐이고, 라세미 트랜스 II-A는 하기를 포함하는 방법으로 제조된다:
4-플루오로벤즈알데하이드를 니트로메탄과, 아세트산 및 암모늄 아세테이트의 존재에서 반응시켜 (E)-1-플루오로-4-(2-니트로비닐)벤젠을 제공하는 단계
Figure 112015055857336-pct00078
(E)-1-플루오로-4-(2-니트로비닐)벤젠을 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트리메틸실릴)메틸)에탄아민과, 촉매량의 산 (예컨대 TFA)의 존재에서 반응시켜 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로피롤리딘을 제공하는 단계
Figure 112015055857336-pct00079
및
트랜스-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로피롤리딘을 백금 (IV) 옥사이드 또는 라니 니켈과, 수소 분위기에서 반응시켜 트랜스-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민을 제공하는 단계
Figure 112015055857336-pct00080
여기서 상기 4-플루오로페닐 및 아미노 그룹은 트랜스 입체배치임.
트랜스 II-A의 거울상이성질체 1의 일 구현예에서, R1은 2-메톡시에톡시이고 고리 B는 3,4-디플루오로페닐이다.
일 구현예에서, 무기 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드 예컨대 수산화나트륨이다.
상기와 같은 유사한 방법은 디-p-톨루일-L-타르타르산을 이용하여 사용되어 II-A의 거울상이성질체 2를 제공할 수 있다:
Figure 112015055857336-pct00081
II-A의 거울상이성질체 2
여기서 R1 및 고리 B는 본원에서 규정된 바와 같다. 트랜스 II-A의 거울상이성질체 2의 일 구현예에서, R1은 2-메톡시에톡시이고 고리 B는 4-플루오로페닐이다. 트랜스 II-A의 거울상이성질체 2의 일 구현예에서, R1은 2-메톡시에톡시이고 고리 B는 3,4-디플루오로페닐이다.
TrkA 억제제로서 작용하기 위한 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 A에서 기재된 검정에 의해 실증될 수 있다.
식 I의 화합물은 통증, 암, 염증/염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 어떤 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병 말초 신경병증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군의 치료에서 유용하다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 만성 및 급성 통증을 포함하는 통증의 치료에 유용하다. 예를 들면, 식 I의 화합물은 염증성 통증, 신경병성 통증, 및 암, 수술 또는 골절관 연관된 통증을 포함하는 다중 유형의 통증의 치료에 유용하다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 급성 통증을 치료하는데 유용하다. 급성 통증은, 국제통증연구협회에 의해 규정된 바와 같이 질환, 염증, 또는 조직에 대한 손상으로부터 유래된다. 이러한 유형의 통증은 일반적으로 예를 들면, 외상 또는 수술 후에 갑작스럽게 등장하고 불안 또는 스트레스에 의해 동반될 수 있고, 주어진 기간 및 중증도로 국한된다. 일부 예에서, 만성으로 될 수 있다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 만성 통증을 치료하는데 유용하다. 만성 통증은, 국제통증연구협회에 의해 규정된 바와 같이, 그 자체가 질환을 나타내는 것으로 널리 믿는다. 환경적인 및 심리적 인자에 의해 훨씬 악화될 수 있다. 만성 통증은 급성 통증보다 장기간에 걸쳐 존재하고 일반적으로 3 개월 이상에 걸쳐 대구분의 이료 치료에 대해 내성이 있다. 환자에게 심각한 문자를 종종 야기할 수 있고 있다.
식 I의 화합물은 암을 치료하는데 또한 유용하다. 특정한 예들은 신경교세포종, 난소, 췌장, 결직장 및 전립선암을 포함한다.
식 I의 화합물은 염증 및 어떤 감염성 질환을 치료하는데 또한 유용하다. 예를 들면, 식 I의 화합물은 간질성 방광염 (IC), 고통스로운 방광 증후군 (PBS), 요실금, 천식, 아토피 피부염, 및 건선을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
식 I의 화합물은 포유동물에서 신경퇴행성 질환을 치료하는데 또한 유용하고, 이 방법은 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 신경퇴행성 질환의 치료하는데 효과적으로 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 Sp35-TrkA 상호작용의 차단을 통해 수초화, 뉴런의 생존, 및 희소돌기교세포 분화를 촉진하여 탈수초화 및 수초발육부전을 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병이다.
식 I의 화합물은 포유동물에서 어떤 감염성 질환 예컨대 트라이파노소마 크루지 감염을 치료하는데 또한 유용하다.
식 I의 화합물은 포유동물에서 쇼그렌 증후군을 치료하는데 또한 유용하다.
식 I의 화합물은 포유동물에서 자궁내막증을 치료하는데 또한 유용하다.
식 I의 화합물은 포유동물에서 당뇨병 말초 신경병증을 치료하는데 또한 유용하다.
식 I의 화합물은 포유동물에서 전립선염을 치료하는데 또한 유용하다.
식 I의 화합물은 포유동물에서 골반 통증 증후군을 치료하는데 또한 유용하다.
식 I의 화합물은 또한 골 재형성의 조절의 불균형, 예컨대 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이와 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료한다" 또는 "치료"는 치료적 또는 일시적 처방의 조치를 의미한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 비제한적으로, 검출가능한 또는 검출불가능하든지 하기를 포함한다: 장애 또는 병태와 연관된 증상의 전체적 또는 부분적 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정된 (즉, 악화는 아님) 상태, 질환 진행의 지연 또는 느려짐, 질환 상태의 개선 또는 일시적 처방, 및 차도 (부분 또는 전체 여부). "치료"는, 치료를 수용하지 않는다면, 기대된 생존과 비교하여 지속적 생존을 또한 의미할 수 있다.
어떤 구현예에서, 식 I의 화합물은 본원에서 규정된 바와 같은 질환 및 장애를 예방하는데 유용하다. 용어 "예방하는"은 본원에서 사용된 바와 같이 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태, 또는 그것의 증상의 전체적 또는 부분적 개시, 재발 또는 퍼짐의 예방을 의미하고, 증상의 개시 전에 식 I의 화합물의 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명의 하나의 구현예는 통증을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 통증을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 통증은 만성 통증이다. 일 구현예에서, 상기 통증은 급성 통증이다. 일 구현예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경병성 통증, 또는 암, 수술, 또는 골절과 연관된 통증이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 통증을 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 통증을 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 통증은 만성 통증이다. 일 구현예에서, 상기 통증은 급성 통증이다. 일 구현예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경병성 통증, 또는 암, 수술, 또는 골절과 연관된 통증이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 암을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본원은 TrkA의 조절장애를 갖는 암으로 진단된 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, TrkA의 조절장애는 야생형 TrkA의 과발현 (자가분비 활성화)를 포함한다.
일 구현예에서, TrkA의 조절장애는 TrkA 유전자 융합을 야기하는 1 이상의 염색체 전좌 또는 반전을 포함한다. 일 구현예에서, 조절장애는, 발현된 단백질이 비-TrkA 및 TrkA 단백질, 및 최소 한도로 TrkA 키나아제 도메인으로부터 잔기를 함유하는 융합 단백질인 유전적 전좌의 결과이다. 일 구현예에서, TrkA 융합 단백질은 LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, 또는 TPR-TrkA이고, 여기서:
Figure 112015055857336-pct00082
일 구현예에서, TrkA의 조절장애는 TrkA 단백질에서1 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함한다. 일 구현예에서, 조절장애는 TrkA 단백질로부터 1 이상의 잔기의 결실을 포함하고, 이로써 TrkA 키나아제의 항시적 결실을 야기한다. 일 구현예에서 상기 결실은 TrkA 동형체 2에서 잔기 303-377의 결실을 포함한다.
일 구현예에서, TrkA의 조절장애는, 발현된 단백질이 TrkA 키나아제의 항시적 활성을 야기하는 결실된 1 이상의 잔기를 갖는 TrkA의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 스플라이스 변화를 포함한다. 일 구현예에서, 대안적으로 항시적 활성을 갖는 TrkA의 스플라이스된 형태는 TrkA 동형체 2에 대해 발현된 단백질 누락 잔기 192-284 및 393-398를 야기하는 엑손 8, 9, 및 11의 결실을 갖는다.
TrkA의 조절장애를 갖는 것으로 확인된 암 (참고 아래의 문헌 참조를 참고하고; 또한 www.cancer.gov 및 www.nccn.org를 참고한다)은 하기를 포함한다:
(A) 상기 TrkA의 조절장애가 TrkA 유전자 융합을 야기하는 1 이상의 염색체 전좌 또는 반전을 포함하는 암으로서, 이 암을 하기를 포함한다:
Figure 112015055857336-pct00083
(B) 상기 TrkA의 조절장애가 TrkA 단백질에서 1 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함하는 암, 이 암은 하기를 포함한다:
Figure 112015055857336-pct00084
(C) 야생형 TrkA (자가분비 활성화)의 과발현에 의해 유도된 암, 이 암은 하기를 포함한다:
Figure 112015055857336-pct00085
일 구현예에서, 본원은 TrkA의 조절장애를 갖는 암으로 진단된 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 암은 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 교모세포종 다형성, 급성 골수 백혈병, 결직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경교세포종, 췌장 암종, 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종 및 위 암종으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 동일한 또는 상이한 작용 기전에 의해 작동하는 1 이상의 추가의 치료제 또는 치료와 함께 암을 치료하는데 유용하다.
일 구현예에서, 추가의 치료제(들)은, 카보잔티닙, 크리조티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 페르트주맙, 레고라페닙, 선니티닙, 및 트라스투주맙을 포함하는, 수용체 티로신 키나제-표적화된 치료제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 추가의 치료제(들)은, Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들면 소라페닙, 트라메티닙, 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들면 에버롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스) 및 세포자멸사 경로의 조절물질 (예를 들면 오바타클락스)를 포함하는, 신호 전달 경로 억제제 로부터 선택된다.
일 구현예에서, 추가의 치료제(들)은 삼산화 비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루오로우라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로마이드, 및 빈크리스틴을 포함하는, 세포독성 화학치료제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 추가의 치료제(들)은 아플리베르셉트 및 베바시주맙을 포함하는 신생혈관형성-표적화된 치료제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 추가의 치료제(들)은 알데스류킨, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 시푸류셀-T를 포함하는 면역-표적화된 제제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 추가의 치료제(들)은 NGF-표적화된 생물의약품 예컨대 NGF 항체, 및 panTrk 억제제를 포함하는, TrkA 경로에 대항하여 활성인 제제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 추가의 치료제 또는 요법은 방사선요오드 요법, 외부-빔 방사선 및 라듐 223 요법을 포함하는 방사선요법이다.
일 구현예에서, 추가의 치료제(들)은 암의 치료 기준인 상기 열거된 치료 또는 치료제 중 임의의 하나를 포함하고, 상기 암은 TrkA의 조절장애를 갖는다.
일 구현예에서, 본원은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하기로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 요법 또는 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다: 방사선요법 (예를 들면 방사선요오드 요법, 외부-빔 방사선, 라듐 223 요법), 세포독성 화학치료제 (예를 들면 삼산화 비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 플루오로우라실, 젬시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로마이드, 빈크리스틴), 티로신 키나제 표적화된-치료제 (예를 들면 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르트주맙, 레고라페닙, 선니티닙, 트라스투주맙), 세포자멸사 조절물질 및 신호 전달 억제제 (예를 들면 에버롤리무스, 페리포신, 라파마이신, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라메티닙, 베무라페닙), 면역-표적화된 치료 (예를 들면 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 시푸류셀-T) 및 신생혈관형성-표적화된 치료 (예를 들면아플리베르셉트, 베바시주맙), 여기서 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 상기 양은, 추가의 요법 또는 치료제와 함께, 상기 암을 치료하는데 효과적이다. 이들 추가의 치료제는 동일 또는 별도의 복용 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 표적 약제학적 실시에 따른 동일 또는 상이한 투여 계획으로 본 발명의 1 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본원은 또한 하기를 제공한다: (i) (a) 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, (b) 추가의 치료제 및 (c) 임의로, 종양 질환의 치료를 위해 동시의, 별개의 또는 순차적인 사용을 위한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 화합물 또는 그것의 염 및 추가의 치료제의 양은 상기 암을 치료하는데 함께 효과적인 조성물; (ii) 그와 같은 조합을 ?l삼하는 약제학적 조성물; (iii) 암의 치료용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조합의 사용; 및 (iv) 동시의, 별개의 또는 순차적인 사용을 위한 조합된 제제와 같은 그와 같은 조합을 포함하는 상업적 패키지 또는 생성물; 및 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법.
일 구현예에서, 병용 요법은 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 교모세포종 다형성, 급성 골수 백혈병, 결직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경교세포종, 췌장 암종, 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종 및 위 암종으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 염증 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 염증을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 염증성 질환은 염증성 폐 질환 (예컨대 천식), 간질성 방광염, 방광 통증 증후군, 염증성 장질환 (궤양성 대장염 및 크론병 포함), 및 염증성 피부 질환 예컨대 아토피 피부염이다.
일 구현예에서, 염증 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 본 발명의 화합물을 1 이상 추가 제제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 추가 제제의 예는 하기를 포함한다: 항-TNF 치료제 (예를 들면 모노클로날 항체 예컨대 인플릭시맙 (레미케이드), 아달리무맙 (휴미라), 세르톨리주맙 페골 (심지아), 및 골리무맙 (심포니), 또는 순환 수용체 융합 단백질 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐)), 항대사물질 및 항엽산제 약물 (예를 들면 메토트렉세이트), 또는 표적화된 키나아제 억제제 (예를 들면 JAK 패밀리 억제제 룩솔리티닙, 토파시티닙, CYT387, 레스타우르티닙, 파크리티닙 및 TG101348).
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 트라이파노소마 크루지 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 트라이파노소마 크루지 감염을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 증후군을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 자궁내막증을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 자궁내막증을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 당뇨병 말초 신경병증을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 당뇨병 말초 신경병증을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 전립선염을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 전립선염을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 골반 통증 증후군을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 골반 통증 증후군을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 신경퇴행성 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 포유동물에서 골 재형성의 조절의 불균형과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 상기 포유동물에게 식 I의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질환은 골다공증, 류마티스성 관절염, 및 골 전이이다.
일 구현예에서, 포유동물에서 골 재형성의 조절의 불균형과 관련된 질환을 치료하는 방법은 본 발명의 TrkA 억제제를 1 이상의 추가의 치료제 또는 치료와 함께 투여하는 것을 포함한다. 추가의 치료제 또는 치료의 예는 하기를 포함한다: 항-TNF 치료제 (예를 들면 모노클로날 항체 예컨대 인플릭시맙 (레미케이드), 아달리무맙 (휴미라), 세르톨리주맙 페골 (심지아), 및 골리무맙 (심포니), 또는 순환 수용체 융합 단백질 예컨대 에타네르셉트 (엔브렐)), 항대사물질 및 항엽산제 약물 (예를 들면 메토트렉세이트), 또는 표적화된 키나아제 억제제 (예를 들면 JAK 패밀리 억제제 룩솔리티닙, 토파시티닙, CYT387, 레스타우르티닙, 파크리티닙 및 TG101348).
본원에서 사용된 바와 같이, "효과적인 양"은, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에게 투여될 때, 하기를 하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다: (i) 식 I의 화합물로 치료될 수 있는 특정한 질환, 병태, 또는 장애를 치료함, 또는 (ii) 본원에서 기재된 특정한 질환, 병태, 또는 장애 중 1 이상의 증상을 약화시키고, 개선하거나 제거함.
그와 같은 양에 상응하는 식 I의 화합물의 양은 인자 예컨대 특정한 화합물, 질환 상태 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 동일성 (예를 들면, 중량)에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 당해분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 본원에서 기재된 질환을 가지고 있거나 그것을 발달시킬 위험이 있는 온혈 동물을 의미하고, 비제한적으로, 기니아 피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 햄스터, 및 영장류 (인간 포함)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 동일한 또는 상이한 작용 기전에 의해 작용하는 1 이상의 추가의 치료제와 함께 사용될 수 있다. 추가의 치료제의 예는 하기를 포함한다: 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타존, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 예컨대 NSAID (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (예컨대 모르핀), 및 화학치료제.
본원은 또한, 포유동물에서 통증의 치료에 사용하기 위해 (a) 식 I의 적어도 하나의 화합물; 및 (b) 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타존, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 예컨대 NSAID (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (예컨대 모르핀)로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 치료제를 효과적인 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 (a) 및 (b)는 별개의 복용 형태 또는 동일한 복용 형태일 수 있다.
용어 "약제학적 조합"은 본원에서 사용된 바와 같이 1 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 생긴 약제학적 요법을 의미하고 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은, 식 I의 화합물 중 적어도 하나, 및 적어도 하나의 추가의 치료제 둘 모두가 단일 독립체 또는 복용량의 형태로 환자에게 동시에 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은, 식 I의 화합물 중 적어도 하나, 및 적어도 하나의 추가의 치료제가 가변 개재 시한으로 동시에 또는 순차적으로 별개의 독립체에로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하고, 여기서 그와 같은 투여는 환자의 신체에서 2 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 이들은 또한, 칵테일 치료, 예를 들면 3 초과의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원은 포유둥물에서 통증을 치료하는 방법을 또한 제공하고, 이 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 하기를 효과적인 양으로 공-투여하는 것을 포함한다: (a) 식 I의 적어도 하나의 화합물; 및 (b) 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타존, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 예컨대 NSAID (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 오피오이드 (예컨대 모르핀), 칼시토닌 유전자-관련된 펩타이드 수용체 길항제, 하위유형-선택적 이온 통로 조절물질, 항경련제 (예를 들면 프레가발린 및 가바펜틴), 이중 세로토닌-노레피네프린 재흡수 억제제 (예를 들면 둘록세틴, 벤라팍신 및 밀나시프란), 및 트리사이클릭 항우울제 (예컨대 아미트립틸린, 노르트립틸린 및 데시프라민)로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 치료제.
용어 "공-투여하는"은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 상기 제제가 투여의 동일 또는 상이한 경로에 의해 또는 동일 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 계획을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 2 이상의 제제의 포유동물에의 투여를 포함하고, 이로써 제제 및/또는 그것의 대사물 둘 모두는 동시에 포유동물에서 존재한다. 별개의 조성물에서 동시 투여, 별개의 조성물에서 상이한 시간에서의 투여, 및/또는 제제 둘 모두가 존재하는 조성물에서의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)은 단일 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물(들) 및 다른 제제(들)은 조성물에서 혼합된다.
본원은 또한, 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타존, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 예컨대 NSAID (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (예컨대 모르핀)으로부터 선택된 추가의 치료제와 함께 포유동물에서 통증의 치료용 식 I의 화합물을 함유하는 약제를 제공한다.
본원은 또한, 식 I의 화합물과 함께 포유동물에서 통증의 치료를 위해 항-염증성 화합물, 스테로이드 (예를 들면, 덱사메타존, 코르티손 및 플루티카손), 진통제 예컨대 NSAID (예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (예컨대 모르핀)로부터 선택된 치료제를 함유하는 약제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로로, 예를 들면 위장관 (예를 들면 직장으로 또는 경구로), 코, 폐, 근육조직 또는 맥관구조, 또는 경피로 또는 진피로 투여될 수 있다. 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산물, 서스펜션, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 제제의 종래의 구성성분, 예를 들면 희석제, 담체, pH 조정제, 감미제, 팽화제, 및 추가로 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 원하면, 조성물은 멸균하고 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 서스펜션일 것이다. 그와 같은 조성물은 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
또 하나의 제형은 본원에서 기재된 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 적합한 담체 및 부형제는 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고 예를 들면 하기에서 상세히 기재되어 있다: Ansel, Howard C., 등, Ansel' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., 등 Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. 제형은 또한 1 이상 버퍼, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 희석제 및 다른 공지된 첨가물을 포함하여 약물 (즉, 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물)의 품격있는 제시를 제공하거나 의약품 (즉, 약제)의 제조에 도움이 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 상기에서 정의된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 하나의 구현예에 따라, 본 발명은 포유동물에서 통증의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다 통증. 일 구현예에서, 상기 통증은 만성 통증이다. 일 구현예에서 상기 통증은 급성 통증이다. 일 구현예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경병성 통증, 또는 암, 수술, 또는 골절과 연관된 통증이다.
또 하나의 구현예에 따라, 본 발명은 포유동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 염증 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일 구현예에서, 염증성 질환은 염증성 폐 질환 (예컨대 천식), 간질성 방광염, 방광 통증 증후군, 염증성 장질환 (궤양성 대장염 및 크론병 포함), 및 염증성 피부 질환 예컨대 아토피 피부염이다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 감염성 질환, 예를 들면 트라이파노소마 크루지 감염의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 쇼그렌 증후군의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 자궁내막증의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 당뇨병 말초 신경병증의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 전립선염의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 골반 통증 증후군의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가 측면에 따라, 본 발명은 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트라이파노소마 크루지 감염으로부터 선택된 병태의 치료용 약제의 제조에서의, 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 상기 병태는 만성 통증이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 급성 통증이다. 일 구현예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경병성 통증, 또는 암, 수술, 또는 골절과 연관된 통증이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 암이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 염증이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 신경퇴행성 질환이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 트라이파노소마 크루지 감염이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 쇼그렌 증후군이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 자궁내막증이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 당뇨병 말초 신경병증이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 전립선염이다. 일 구현예에서, 상기 병태는 골반 통증 증후군이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기 기재된 실시예에서, 달리 지적되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 도로 제시된다. 시약은 알드리치 화학회사, 랜캐스터, TCI 또는 메이브릿지와 같은 상업적 공급업체로부터 구입되었고, 이들은 달리 지적되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용되었다 .
하기 제시된 반응들은 일반적으로 질소나 아르곤의 양압 하에서 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브(달리 명시되지 않는 한)에서 수행되었고, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 구비되었다. 유리제품은 오븐 건조되고/거나 열 건조되었다.
칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 또는 C-18 역상 칼럼을 갖는 바이오티지 시스템(제조사: Dyax사) 상에서, 또는 실리카 SepPak 카트리지(Waters) 상에서 수행되었다.
생물학적 검정
실시예 A
TrkA 키나아제 결합 분석
TrkA 결합 활성을 TrkA LanthaScreen™ Eu 키나아제 결합 분석에서 결정하였다. 5 nM His-태그된 재조합 인간 TrkA(Invitrogen, 카달로그 번호 PV3144의 6His 태그된 세포질 도메인)를 버퍼(25 mM MOPS, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% Triton X-100) 중에서, 4 nM Alexa-Fluor® Tracer 236(Invitrogen 카달로그 번호 PV5592), 2 nM 바이오티닐화된 항-His(Invitrogen 카달로그 번호 PV6090), 및 2 nM 유로퓸-라벨링된 스트렙타비딘(Invitrogen 카달로그 번호 PV5899)과 함께 배양하였다. DMSO 중의 본 발명의 화합물의 3배 연속 희석물을 2% DMSO의 최종 백분율에 첨가하였다. 22℃에서 60분 배양 후, 상기 반응을 615 nM 및 665 nM에서 TR-FRET 이중 파장 검출을 통해 엔비젼 멀티모드 플레이트 리더(PerkinElmer)를 이용하여 측정하였다. 대조군의 퍼센트를 비율척도 방출 인자를 사용하여 계산하였다. IC50 값은 4 파라미터 모델을 대조군 데이터의 퍼센트에 핏팅함으로써 결정하였다.
표 A는 실시예 A의 분석에서 시험될 때 본 발명의 화합물에 대한 평균 IC50 값을 제공하며, 여기서 A는 평균 값 IC50 <100 nM을 나타낸다.
실시예 B
p38 키나아제 결합 분석
p38α 결합 활성은 p38α LanthaScreen™ Eu 키나아제 결합 분석에서 결정하였다. 5nM의 불활성, GST-태그된 재조합 인간 p38α(Invitrogen, 카달로그 번호 PV3305의 GST-태그된 세포질 도메인)를 버퍼(25mM [Na+] HEPES pH 7.3, 10mM MgCl2, 100μM NaVO4) 중에서 5nM Alexa-Fluor® Tracer 199(Invitrogen 카달로그 번호PV5830), 및 2nM 유로퓸 라벨링된 항-GST 항체(Invitrogen 카달로그 번호 PV5594)와 함께 배양하였다. DMSO 중의 본 발명의 화합물의 3배 연속 희석물을 2% DMSO의 최종 백분율에 첨가하였다. 22℃에서 60분 배양 후, 상기 반응을 615 nM 및 665 nM에서 TR-FRET 이중 파장 검출을 통해 엔비젼 멀티모드 플레이트 리더(PerkinElmer)를 이용하여 측정하였다. 대조군의 퍼센트는 비율척도 방출 인자를 사용하여 계산하였다. IC50 값은 4 파라미터 모델을 대조군 데이터의 퍼센트에 핏팅함으로써 결정하였다. 실시예 1-31의 화합물들을 이 분석에서 시험하였고, 모든 화합물들은 p38α보다 TrkA에 대해 1000배 더 강력한 것으로 나타났다.
표 A
Figure 112015055857336-pct00086
실시예 C
오프 - 타겟 (Off-Target) 키나아제 프로파일링
본 발명의 두 가지 대표적인 화합물(실시예 2, 14)을 대상으로 이들의 전체 키나아제 패널 내에서 이용가능한 모든 키나아제에 대하여 이들의 KinaseProfiler™ 서비스에서 밀리포어사에 의해 10 μM의 농도에서 오프-타겟 키나아제 활성을 시험하였다. 이들 화합물들을 밀리포어의 설명에 따라 각각의 개별적인 키나아제에 대한 Km의 근처의 ATP 농도에서 중복으로 작동시켰다. 상기 결과가 표 B에 나타나 있다. 데이터는 대조군의 퍼센트(POC)로서 보고되고, 이는 두 가지 반복구의 평균이다.
KinaseProfiler™에서 실시예 2 및 실시예 14의 화합물들은 패널 내의 다른 키나아제에 비해 TrkA를 억제하는데 두드러지고 예기치 못한 선택성을 나타내었다. 사실상, 본 화합물들은 10 μM의 농도에서 오프-타겟 키나아제에 크게 불활성이었으므로, 포유동물에서 치료 용량에서 오프-타겟 키나아제를 억제할 것으로 예상되지 않을 것이다. 다른 오프-타겟 키나아제를 억제하지 않으면서 Trk 경로를 선택적으로 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 오프-타겟 키나아제의 억제와 관련된 부작용이 본질적으로 없는 약물 프로파일로 이어질 수 있다. 그러한 약물 프로파일은 이전에 보고된 것보다 통증, 염증, 암 및 특정 피부 질환을 치료하는데 있어 안전한 접근법에 해당할 것이다.
표 B
Figure 112015055857336-pct00087
Figure 112015055857336-pct00088
Figure 112015055857336-pct00089
Figure 112015055857336-pct00090
Figure 112015055857336-pct00091
Figure 112015055857336-pct00092
Figure 112015055857336-pct00093
합성 중간체의 제조
제조 A
Figure 112015055857336-pct00094
2- 메톡시 - N -( 메톡시메틸 )- N -(( 트리메틸실릴 ) 메틸 ) 에탄아민
단계 A: 2- 메톡시 - N -(( 트리메틸실릴 ) 메틸 ) 에탄아민: 2-메톡시에탄아민 (14.2 mL, 163 mmol)의 DMSO 용액 (15 mL)에 90 ℃에서 (클로로메틸)트리메틸실란 (11.4 mL, 81.5 mmol)의 DMSO (10 mL) 용액을 부가 깔때기로 40 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 90 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하고 그 다음 주위 온도로 냉각했다. 그 다음 혼합물을 H2O (150 mL)로 희석하고 EtOAc (2 × 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (150 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (8.14 g, 62% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 162.0 (M+H).
단계 B: 2- 메톡시 - N -( 메톡시메틸 )- N -(( 트리메틸실릴 ) 메틸 ) 에탄아민: 포름알데하이드 (37% 수성, 4.91 g, 60.6 mmol)의 MeOH (2.45 mL) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 2-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)에탄아민 (8.14 g, 50.5 mmol)의 적가 부가로 처리했다. 2상 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 다음 K2CO3 (6.97 g, 50.5 mmol)을 부가하고 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 황색 오일을 K2CO3 (2.00 g, 14.4 mmol) 상에서 경사분리하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 황색 오일을 경사분리한 후, 고형 K2CO3을 Et2O (2 × 10 mL)로 세정하고, Et2O 세정물을 경사분리된 황색 오일과 조합하고 회전식 증발기 상에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (9.92 g, 96% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.00 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 0.00 (s, 9H).
제조 B1
Figure 112015055857336-pct00095
(3 S ,4 R )-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민
단계 A: (E)-1- 플루오로 -4-(2- 니트로비닐 )벤젠: 아세트산 (2.0 L, 35.5 mol) 및 암모늄 아세테이트 (310.5 g, 4.03 mol)을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 니트로메탄 (611 mL, 11.3 mol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드 (200 g, 1.61 mol)을 부가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃로 가열했다. 반응을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 그 다음 H2O (4 L)을 2 시간에 걸쳐 기계적 교반과 함께 부가했다. 서스펜션을 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고 2:1 물/아세트산 (500 mL)로 세정했다. 고형물을 진공 오븐 (50 ℃)에서 건조시키고 표제 생성물을 옅은 황색 고형물 (238 g, 1.42 mol, 88% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (1H), 7.55 (3H), 7.16 (2H).
단계 B: 트랜스- 3-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-4-니트로- 피롤리딘 : DCM (1.09 L) 및 TFA (9.3 mL, 120 mmol) 중 (E)-1-플루오로-4-(2-니트로비닐)벤젠 (201 g, 1.20 mol)의 서스펜션에 30 분에 걸쳐 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트리메틸실릴)메틸)에탄아민 (제조 A; 383 g, 1.86 mol)을 적가하고 내부 반응 온도를 빙욕에서 냉각하여 23 내지 36 ℃에서 유지했다. 반응 혼합물을 수성 포스페이트 완충 용액 (pH 7, 500 mL)에 붓고 DCM (300 mL)로 희석했다. 상들을 분리하고 수성 상을 DCM (400 mL)로 추출했다. 유기 상들을 조합하고, 염수 (300 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 원유를 40% EtOAc/헵탄으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (245 g, 76% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 269.1 (M+H).
단계 C: 트랜스- 4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민: EtOH (1 L) 중 트랜스-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로피롤리딘 (289 g, 1.08 mol)의 용액에 백금(IV) 옥사이드 (24.5 g, 108 mmol)을 Parr 용기에서 부가하고 Parr 진탕기에 설치했다. 용기를 진공처리하고 질소 (3x)로 역충전하고, 그 다음 진공처리하고 수소 (60 psi)로 역충전했다. 용기에 반응이 완료될 때까지 필요에 따라 수소로 재충전했다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 MeOH (50 mL)로 헹구고, 그 다음 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (243 g, 95% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
단계 D: (3S,4R)-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 (2S,3S)-2,3-비스(4- 메틸벤조일옥시) 석시네이트의 제조: THF (3.0 L) 및 H2O (333 mL) 중 (3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 (120 g, 504 mmol)의 용액에 디-p-톨루일-D-타르타르산 (195 g, 504 mmol)을 부가했다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 냉동고 (-11 ℃) 내에 18 시간 동안 두었다. 혼합물을 교반하여 슬러리를 얻고, 여과하고, Et2O (4 x 100 mL)로 헹구었다. 고형물을 진공 오븐(40 ℃)에서 건조시키고 4 시간 동안 교반하고, 그 다음 하기 절차로 2회 재결정화했다: 고형물을, 45 ℃로 가열하면서 THF (1.06 mL) 및 H2O (118 mL)에서 용해시키고, 그 다음 주위 온도로 2 시간에 걸쳐 냉각되도록 하고, 그 다음 냉동고 (-11 ℃) 내에 18 시간 동안 두었고; 혼합물을 교반하여 슬러리를 얻고, 여과하고, Et2O (4 x 100 mL)로 헹구었다. 2 회 재결정화한 후, 고형물을 진공 오븐(40 ℃)에서 건조시키고 18 시간 동안 표제 화합물을 백색 결정성 고형물 (96 g, 31% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 239.2 (M+H).
단계 E: (3 S ,4 R )-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민:(3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 (2S,3S)-2,3-비스(4-메틸벤조일옥시)석시네이트 (20 g, 32.0 mmol)을 DCM (300 mL)에서 용해시키고 1M NaOH (2 x 200 mL)로 세정했다. 조합된 수성 상들을 DCM (200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하고, 그 다음 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (6.17 g, 81%, >99% ee). MS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
하기 피롤리딘 중간체 B2 및 B3을, 키랄 결정화를 포함하고 적절한 벤즈알데하이드를 단계 A에서 사용하고 EtOH 및 백금(IV) 옥사이드를 MeOH 및 라니 니켈 각각으로 단계 C에서 대체하면서 제조 방법 B1, 단계 A-E에 따라 제조했다. 중간체 B4-B7을 제조 방법 B1, 단계 A-C 에 따라 제조했다.
Figure 112015055857336-pct00096
제조 C
Figure 112015055857336-pct00097
(3S,4R)-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
단계 A: ( E )-3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )아크릴로일 클로라이드의 제조: 톨루엔 (50 mL) 중 (E)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴산 (5.15 g, 25.5 mmol)의 서스펜션에을 옥살릴 클로라이드 (4.43 mL, 51.0 mmol)을 부가하고 혼합물을 5 분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 DMF (0.0493 mL, 0.637 mmol)을 부가했다 (즉각적인, 완만한 가스 방출). 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 빙욕을 제거하고 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 했다 (지속된 가스 방출). 교반을 16 시간 동안 계속하고 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 Et2O (100 mL)에서 용해시키고, 활성탄으로 처리하고 MgSO4 층으로 캡핑된 충전된 Celite® 플러그를 통해 여과했다 (Et2O 용출). 여과물을 진공에서 농축하여 (E)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴로일 클로라이드 (6.1 g, 109%)을 희미한 녹색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H) ppm.
단계 B: ( R,E )-4- 페닐 -3-(3-(3,4,5- 트리플루오로페닐 )아크릴로일) 옥사졸리딘 -2-온: THF (60 mL) 중 (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (3.92 g, 24.0 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (25.2 mL, 25.2 mmol, THF 중 1.0 M)을 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 45 분 동안 교반하고 THF (15 mL) 중 (E)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴로일 클로라이드 (5.56 g, 25.2 mmol)의 용액을 부가했다. 혼합물을 17 시간 동안 교반하고 그 시간 동안 혼합물은 주위 온도에 도달하고 냉수 (300 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 50% EtOAc/헥산 (3 x)로 추출하고 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, MgSO4/활성탄 상에서 건조시키고 MgSO4 층으로 캡칭된 충전된 SiO2 플러그를 통해 여과했다 (용출용 50% EtOAc/헥산). 여과물을 진공에서 농축하여 (R,E)-4-페닐-3-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴로일)옥사졸리딘-2-온 (8.40 g, 100%)을 아이보리 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H) ppm.
단계 C: ( R )-3-((3 S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-카보닐)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온: 톨루엔 (270 mL) 중 (R,E)-4-페닐-3-(3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴로일)옥사졸리딘-2-온 (9.50 g, 27.4 mmol) 및 TFA (2.11 mL, 2.74 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 톨루엔 (25 mL) 중 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트리메틸실릴)메틸)에탄아민 (제조 A, 8.43 g, 41.0 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 2.5 시간 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 1M K2CO3 (200 mL)로 처리하고 주위 온도로 따뜻하게 했다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세정했다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 Et2O 그 다음 30% EtOAc/헥산으로 용출하는 MgSO4 층이 캡칭된 충전된 SiO2 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고 잔여물을 25% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-((3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (7.1 g, 58% 수율)을 무색 시럽으로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.35 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, 4H) ppm.
단계 D: (3 S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카복실산: LiOH (39.0 mL, 39.0 mmol)의 1M 수용액을 0 ℃로 냉각하고 H2O2 (3.37 mL, 33.0 mmol, 30 wt%)을 부가했다. 냉각된 혼합물을 THF (75 mL) 중 (R)-3-((3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (7.0 g, 15.6 mmol)의 용액에 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 부가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 2.0 M 수성 Na2SO3 (33.0 mL, 65.9 mmol)을 도입하고 반응 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 했다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 6 N HCl로 pH 5로 산성화했다. 혼합물을 NaCl로 처리하고 10% iPrOH/DCM (8 x)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 DCM으로 용출하는 MgSO4 층으로 캡핑된 충전된 Celite® 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 (3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 (4.0 g, 85% 수율)을 무색 시럽으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 304.1 (M+H).
단계 E: 벤질 (3 S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리 딘-3- 일카바메이트의 제조: 톨루엔 (50 mL) 중 (3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실산 (4.0 g, 11.9 mmol)의 용액에 DIEA (5.18 mL, 29.7 mmol) 그 다음 디페닐 포스포릴 아자이드 (5.3 mL, 27.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 가열 환류하고 1 시간 동안 교반했다. 벤질 알코올 (2.47 mL, 23.7 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물 (150 mL)에 부가했다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc (2 x)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수로 세정하고, MgSO4/활성탄 상에서 건조시키고 충전된 Celite®을 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔여물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산, EtOAc, 5% MeOH/EtOAc 단계 구배)로 정제하여 벤질 (3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일카바메이트 (1.07 g, 22% 수율)을 청동색 시럽으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 409.1 (M+H).
단계 F: (3 S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드의 제조: 벤질 (3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일카바메이트 (1.05 g, 2.31 mmol) 및 TFA (15 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 7 시간 동안 가열했다. 추가의 TFA (10 mL)을 부가하고 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 최소량의 DCM에서 용해시키고 Et2O (200 mL) 중 1M HCl에 0 ℃에서 적가했다. 수득한 서스펜션을 여과하고 수집된 고형물을 에테르로 세정하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물 (785 mg, 98% 수율)을 밝은 회색 분말로서 얻었다. 1H NMR (D2O) δ 7.06-7.10 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 3H) ppm.
제조 D
Figure 112015055857336-pct00098
(3S,4R)-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
단계 A: tert -부틸 (3 S ,4 R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일 카바메이트 의 제조: DMF (3 mL) 중 tert -부틸 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일카바메이트 (250 mg, 0.89 mmol, 상업적으로 이용가능한), DIEA (0.48 mL, 2.68 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (149 mg, 1.07 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 4 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 다음 밤새 주위 온도로 냉각했다. EtOAc 및 포화된 NaHCO3 (10 mL 각각) 사이에서 분할한 후, 유기 층을 물 및 염수 (2 x 10 mL 각각)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 tert -부틸 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일카바메이트 (250 mg, 83% 수율)을 점성 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS (apci) m/z = 339.1 (M+H).
단계 B: (3S,4R)-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드의 제조: 이소프로필 알코올 (14.8 mL, 73.9 mmol) 중5-6 N HCl 중 tert-부틸 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일카바메이트 (250 mg, 0.74 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 (230 mg, 100% 수율)을 베이지색 고형물로서 얻었다. LCMS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
제조 A-100
Figure 112015055857336-pct00099
tert - 부틸 트랜스- 4- 페닐피롤리딘 -3- 일카바메이트
단계 A: 트랜스- 1-벤질-3-니트로-4- 페닐피롤리딘: (E)-(2-니트로비닐)벤젠 (149 g, 1.00 mol)의 DCM (2 L) 용액에 TFA (19.5 mL, 0.250 mol)을 부가하고, 그 다음 -15 ℃로 냉각시키고 그 다음 N-메톡시메틸-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (274 g, 1.00 mol)의 DCM (500 mL)을 서서히 부가하고, 반응 온도를 -15 내지 -10 ℃에서 유지하면서 3 시간에 걸쳐 서서히 부가했다. 반응을 주위 온도로 따뜻하게 하고 18 시간 동안 교반하고, 그 다음 2 N NaOH (500 mL)로 세정하고 2 N HCl (1 L)로 처리했다. 수득한 백색 서스펜션을 1 시간 동안 교반한 후 여과하고 DCM로 세정했다. 그 다음 DCM (1 L) 및 2 N NaOH (750 mL)을 수집된 백색 고형물에 부가하고 모든 고형물이 용해될 때까지 교반했다. 상-분리 후, 수성 층을 DCM(2 × 1 L)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 생성물을 황백색 고형물 (205 g, 73% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 283.1 (M+H).
단계 B: 트랜스- 1-벤질-4- 페닐피롤리딘 -3-아민: EtOH (1.20 L) 중 트랜스-1-벤질-3-니트로-4-페닐-피롤리딘 (93.9 g, 333 mmol)의 서스펜션에 농축된 HCl (450 mL)을 부가하고, 그 다음 아연 분진 (173 g, 2.66 mol)을, 55-60 ℃의 농도를 유지하면서 소량씩 1.5 시간에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 그 다음 얼움/물 배쓰에서 냉각하고 그 다음 농축된 NH4OH (900 mL)의 부가했다. 혼합물 (pH = 10-11)을 여과하고 수집된 아연을 CHCl3로 세정했다. 그 다음 여과물을 상-분리하고, 수성 층을 CHCl3 (2 × 400 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 H2O, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 호박색 오일 (85.0 g, 100% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 253.2 (M+H).
단계 C: 트랜스- (1-벤질-4- 페닐 - 피롤리딘 -3-일)- 카밤산 tert -부틸 에스테르: 트랜스-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-아민 (85.0 g, 333 mmol), THF (750 mL) 및 트리에틸아민 (69.6 mL, 500 mmol)의 혼합물에, (Boc)2O (72.7 g, 333 mmol)을 나누어서 30 분에 걸쳐 서서히 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 CHCl3에서 용해시키고 수성 Na2CO3 및 염수로 세정했다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 옅은-황색 고형물 (116 g, 99% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 353.0 (M+H).
단계 D: tert -부틸 트랜스- 4- 페닐피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조: 2 갤런 Parr 반응기에 트랜스-(1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert -부틸 에스테르(114 g, 323 mmol), EtOH (2 L) 및 10% Pd/C (50% 습식, 11.0 g)을 충전했다. 반응기를 N2로 몇 번 퍼지하고, 56-57 psi의 H2를 충전하고 80 ℃에서 진탕했다. HPLC 분석에 따라 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 조 생성물을 황색 고형물로서 제공했다. 조 물질을 톨루엔으로부터 분쇄하여 표제 생성물을 백색 고형물 (68.4 g, 78% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 262.9 (M+H).
제조 A-101
Figure 112015055857336-pct00100
트랜스- tert -부틸 3-아미노-4- 페닐피롤리딘 -1- 카복실레이트
단계 A: 트랜스-N -(1-벤질-4- 페닐피롤리딘 -3-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트 아미드: DCM (400 mL) 중 트랜스-1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-아민 (제조 A-100, 단계 B, 61.9 g, 245 mmol)의 용액에 DIEA (64.1 mL, 368 mmol)을 부가하고 혼합물을 빙욕에서 냉각했다. 트리플루오로아세트산 무수물 (38.1 mL, 270 mmol)을 30 분에 걸쳐 N2 분위기 하에서 적가했다. 부가 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세정했다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질을 헥산으로 처리하고 수득한 황색 서스펜션을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세정하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물 (78.7 g, 92% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 349.1 (M+H).
단계 B: 트랜스- tert -부틸 -3- 페닐 -4-(2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )
피롤리딘-1- 카복실레이트의 제조: EtOH (400 mL) 중 트랜스-N-(1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (78.7 g, 226 mmol)의 용액을 N2으로 퍼지하고 활성탄 (31.7 g, 45.2 mmol) 상에서 20% Pd(OH)2으로 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 30 psi의 H2 하에서 parr 반응기에서 7 시간 동안 진탕하고, 그 다음 GF/F 페이프를 통해 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM (250 mL)에서 용해시키고, 그 다음 TEA (49.4 mL, 355 mmol)을 빙욕에서 냉각하면서 부가했다. Boc2O (56.8 g, 260 mmol)을 15 분에 걸쳐 서서히 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 그 다음 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고 잔류물을 40% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (63.2 g, 75% 수율)로서 제공했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.39 (m, 5H), 6.36 (br s, 1H), 4.47-4.55 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.78-4.00 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.22-3.45 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 C: 트랜스- tert -부틸 3-아미노-4- 페닐피롤리딘 -1- 카복실레이트의 제조:A MeOH (200 mL) 중 트랜스 tert -부틸 3-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-카복실레이트 (63.2 g, 176 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각하고 2 N NaOH (220 mL, 440 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 따뜻하게 하고, 그 다음 농축하여 대략 200 mL를 얻었고 H2O (200 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 DCM로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (46.2 g, 99% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 163.0 (M+H-Boc).
제조 B-100
Figure 112015055857336-pct00101
트랜스- 1-(2- 메톡시에틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
단계 A: tert -부틸 트랜스- 1-(2- 메톡시에틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 일카바메이트. 건조 DMF (50 mL) 중 tert -부틸 트랜스-4-페닐피롤리딘-3-일카바메이트(제조 A-100, 4.82 g, 17.5 mmol)의 용액에 DIEA (9.12 mL, 52.4 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.97 mL, 20.9 mmol)을 순차적으로 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 46 시간 동안 교반하고 그 다음 H2O (300 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4/활성탄 상에서 건조시키고, 충전된 MgSO4로 캡핑된 SiO2 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 용출했다. 용액을 농축하고 진공에서 건조시켜서 생성물을 백색 고형물 (5.15 g, 92% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 321.1 (M+H).
단계 B: 트랜스- 1-(2- 메톡시에틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드의 제조: 2:1 EtOAc-MeOH (150 mL) 중 tert -부틸 트랜스-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐피롤리딘-3-일카바메이트 (5.10 g, 15.9 mmol)의 용액에 디옥산 (59.7 mL, 239 mmol) 중 4 N HCl을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축했다. 수득한 폼을 EtOAc (200 mL)로 처리하고, 5 분 동안 초음파처리하고 미세 백색 서스펜션이 형성될 때까지 격렬하게 교반했다. 서스펜션을 여과하고, EtOAc로 세정하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 백색 분말 (5.10 g, 100% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 221.1 (M+H).
제조 D-100
Figure 112015055857336-pct00102
(3 S, 4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
단계 A: ( R )-3- 신나모일 -4- 페닐옥사졸리딘 -2-온: (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (5.90 g, 36.2 mmol)의 THF (50 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각하고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (36.9 mL, 36.9 mmol, THF 중 1.0 M)으로 15 분에 걸쳐 적가 처리했다. -78 ℃에서 15분 교반 후, 그 다음 신나모일 클로라이드 (6.33 g, 38.0 mmol)의 THF (10 mL) 용액을 도입했다. 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 및 2 시간 주위 온도에서 교반한 후 그것을 포화된 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하고 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물을 옅은 황색 고형물 (10.6 g, 99.9% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 293.9 (M+H).
단계 B: ( R )-3-((3 S, 4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카보닐 )-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온: (R)-3-신나모일-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (8.00 g, 27.3 mmol) 및 TFA (0.210 mL, 2.73 mmol)의 톨루엔 (500 mL) 용액을 먼저 5-10 ℃로 냉각하고, 그 다음 2-메톡시-N-(메톡시메틸)-N-((트리메틸실릴)메틸)에탄아민 (제조 C, 8.40 g, 40.9 mmol)의 톨루엔 (30 mL) 용액을 적가했다. 수득한 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 3 시간 동안 교반하고, 그 다음 포화된 NaHCO3 및 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질을 16-20% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 (6.5 g, 60% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 395.2 (M+H).
단계 C: (3 S, 4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카복실산: LiOH (41.2 mL, 41.2 mmol)의 1M 수용액에 0 ℃에서 H2O2 (3.37 mL, 33.0 mmol, 30 wt%)을 부가했다. 그 다음 혼합물을 THF (100 mL) 중 (R)-3-((3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐피롤리딘-3-카보닐)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (6.50 g, 16.5 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 0 ℃에서 부가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 2.0 M 수성 Na2SO3 (33.0 mL, 65.9 mmol)을 0 ℃에서 도입하고 반응 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 했다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 세정했다. 수성 층을 pH 3-5까지 1 N HCl로 산성화하고, 그 다음 NaCl (10 g)으로 처리하고, 그 다음 10% iPrOH/DCM로 추출했다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물 (4.11 g, 100% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 250.1 (M+H).
단계 D: 벤질 (3 S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조: 톨루엔 (70 mL) 중 (3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐피롤리딘-3-카복실산 (4.11 g, 16.5 mmol)의 용액에 TEA (5.74 mL, 41.2 mmol) 그 다음 디페닐 포스포릴 아자이드 (4.99 mL, 23.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 가열 환류하고 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 벤질 알코올 (3.42 mL, 33.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하고, 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질을 1% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 (2.5 g, 43% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 355.2 (M+H).
단계 E: (3 S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드의 제조: 벤질 (3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-페닐피롤리딘-3-일카바메이트 (0.257 g, 0.725 mmol) 및 TFA (3.91 mL, 50.8 mmol)을 60 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을, 톨루엔 대 공비혼합물을 사용하여, 진공에서 농축하고, 그 다음 Et2O 중 2 N HCl으로 처리하고 다시 농축하여 표제 화합물 (0.21 g, 100% 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 221.2 (M+H).
제조 E-100
Figure 112015055857336-pct00103
(3 S ,4 R )-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 트리플루오로아세테이트
단계 A: ( R,E )-3-(3-(3,5- 디플루오로페닐 )아크릴로일)-4- 페닐옥사졸리딘 -2-온: Et2O (150 mL) 중 (E)-3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴산 (10.0 g, 54.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIEA (9.48 mL, 54.3 mmol) 그 다음 피발로일 클로라이드 (6.69 mL, 54.3 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 - 78 ℃로 냉각했다. 그 동안에 THF (200 mL) 중 (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (8.86 g, 54.3 mmol)을 -78 ℃로 냉각하고 부틸리튬 (21.7 mL, 2.5 M, 54.3 mmol)을 서서히 부가했다. 혼합물을 20 분 동안 -78 ℃에서 교반하고 혼합된 무수물의 용액에 캐뉼라로 이동시켰다. 조합된 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 0 ℃로 따뜻하게 하고 추가 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (600 mL)로 희석하고, 물, NaHCO3, 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 10-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 (11.0 g, 61.5% 수율)을 얻었다.
단계 B: (3 S ,4 R )-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 트리플루오로아세트산 염: (R)-3-신나모일-4-페닐옥사졸리딘-2-온을 (R,E)-3-(3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴로일)-4-페닐옥사졸리딘-2-온으로 대체하면서 제조 D-100, 단계 B 내지 E에서 기재된 방법으로 제조하여 표제 화합물 (1.70 g, 102% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 257.2 (M+H).
제조 F-100
Figure 112015055857336-pct00104
(3 S ,4 R )-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민
신나모일 클로라이드를 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)아크릴로일 클로라이드로 대체하면서 제조 D-100에서 기재된 방법에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 257.1 (M+H).
제조 G-100
Figure 112015055857336-pct00105
( 3S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
단계 A: tert -부틸 (3 S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3-( 트리플루오로메틸 )- 페닐 ) 피롤리딘 -3- 일카바메이트의 제조: DMF (1 mL) 중 tert-부틸 (3S,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-피롤리딘-3-일카바메이트 (100 mg, 0.303 mmol, 상업적으로 이용가능한), N,N-디에틸프로판-2-아민 (0.145 mL, 0.908 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.0361 mL, 0.363 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 4 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 다음 밤새 주위 온도로 냉각했다. EtOAc 및 포화된 NaHCO3 (10 mL 각각) 사이에서 분할한 후, 유기 층을 물 및 염수 (2 x 10 mL 각각)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 백색 고형물 (80 mg, 68% 수율)로서 얻었다. LCMS (apci) m/z = 389.1 (M+H).
단계 B: (3 S ,4 R )-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )- 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드의 제조: IPA (4.12 mL, 20.6 mmol) 중5-6 N HCl 중 tert-부틸 (3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일카바메이트 (80.0 mg, 0.206 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축하고 Et2O로 분쇄하여 생성물을 베이지색 고형물 (74 mg, 99.5% 수율)로서 얻었다. LCMS (apci) m/z = 289.1 (M+H).
제조 H-100
Figure 112015055857336-pct00106
(3 S ,4 R )-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
tert-부틸 (3S,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-피롤리딘-3-일카바메이트를 tert-부틸 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하면서 제조 방법 G-100에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
제조 I-100
Figure 112015055857336-pct00107
(3 S ,4 R )-4-(2,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
tert-부틸 (3S,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-피롤리딘-3-일카바메이트를 tert-부틸 (3S,4R)-4-(2,4 디-플루오로-페닐)피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하면서 제조 방법 G-100에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (apci) m/z = 257.1 (M+H).
제조 J-100
Figure 112015055857336-pct00108
(3 S ,4 R )-4-(2,5- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
tert-부틸 (3S,4R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-피롤리딘-3-일카바메이트를 tert-부틸 (3S,4R)-4-(2,5 디-플루오로-페닐)피롤리딘-3-일카바메이트로 대체하면서 제조 방법 G-100에 따라 제조하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (apci) m/z = 257.1 (M+H).
제조 K-100
Figure 112015055857336-pct00109
(3 S ,4 R )-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-아민 디하이드로클로라이드
신나모일 클로라이드를 (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일 클로라이드로 대체하면서 제조 D-100에서 기재된 방법에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 239.1 (M+H).
하기 피롤리딘 중간체를, 적절한 벤즈알데하이드를 단계 A에서 사용하고 EtOH 및 백금(IV) 옥사이드를 MeOH 및 라니 니켈 각각으로 단계 C에서 대체하면서 제조 방법 B1, 단계 A-C 에 따라 제조했다.
Figure 112015055857336-pct00110
제조 L-108
Figure 112015055857336-pct00111
4-( 트랜스- 4-아미노-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 벤조니트릴
4-플루오로벤즈알데하이드를 4-포르밀벤조니트릴으로 단계 A에서 대체하고 EtOH 및 백금(IV) 옥사이드를 MeOH, Zn (분진) 및 포화된 NH4Cl, 각각으로 단계 C에서 대체하여 제조 B1, 단계 A 내지 C에서 기재된 방법에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
제조 L-109
Figure 112015055857336-pct00112
3-( 트랜스- 4-아미노-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 벤조니트릴
4-플루오로벤즈알데하이드를 3-포르밀벤조니트릴로 단계 A에서 대체하고, EtOH 및 백금(IV) 옥사이드를 MeOH, Zn (분진) 및 포화된 NH4Cl, 각각으로, 단계 C에서 대체하면서 제조 B1, 단계 A 내지 C에서 기재된 방법에 따라 제조했다. MS (apci) m/z = 246.2 (M+H).
제조 N-100
Figure 112015055857336-pct00113
트랜스- 5-(4-아미노-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-2- 플루오로벤조니트릴
단계 A: (E)-2- 플루오로 -5-(2- 니트로비닐 ) 벤조니트릴. 3:1 CH3NO2/CH3CN (25 mL) 중 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (3.84 g, 25.0 mmol)의 용액에 DMAP (0.305 g, 2.50 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 23 시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙욕 상에서 냉각하고 Ac2O (3.54 mL, 37.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 주위 온도에 도달하도록 하고 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 고형물을 iPrOH (70 mL)에서 현탁시키고 10 분 동안 교반했다. 서스펜션을 진공 여과를 통해 수집하고, 케이크를 iPrOH로 세정하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말 (3.36 g, 70%)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (t, 1H).
단계 B: 트랜스- 2- 플루오로 -5-(1-(2- 메톡시에틸 )-4- 니트로피롤리딘 -3-일) 벤조니트릴: 제조 B1에서 기재된 절차 중 단계 B에서 (E)-2-플루오로-5-(2-니트로비닐)벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 밝은 금색 시럽 (1.56 g, 53%)으로서 제조했다. MS (apci) m/z = 294.1 (M+H).
단계 C: 트랜스- 5-(4-아미노-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-2- 플루오로벤조니트릴: MeOH (6.0 mL) 중 트랜스-2-플루오로-5-(1-(2-메톡시에틸)-4-니트로피롤리딘-3-일)벤조니트릴 (450 mg, 1.53 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각했다. Zn 분진 (1.00 mg, 15.3 mmol) 및 포화된 수성 NH4Cl (1.0 mL)을 순차적으로 부가하고 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고 LCMS 분석이 완료될 때까지 교반했다. 혼합물을, 헹굼 및 용출용 MeOH을 사용하여 충전된 Celite®을 통해 여과하고 여과물을 농축하여 무색 시럽을 얻었다. 시럽을 1M K2CO3 (15 mL)로 처리하고, 혼합하고 CH2Cl2 (3X)로 추출했다. 조합된 CH2Cl2 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 무색 시럽 (412 mg, 100%)으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 264.1 (M+H).
제조 O-100
Figure 112015055857336-pct00114
트랜스- 3-(4-아미노-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-5- 플루오로벤조니트릴
단계 A: 3- 플루오로 -5- 포르밀벤조니트릴: 건조 THF (25 mL) 중 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (5.00 g, 25.0 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 THF 중 2M iPrMgCl (15.0 mL, 30.0 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안, 그 다음 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 건조 DMF (5.81 mL, 75.0 mmol)을 부가했다. 혼합물을 17 시간 동안 교반하고, 그 시간 동안 온도는 2 시간 후 주위 온도에 도달했다. 혼합물을 빙수 (150 mL) 및 Et2O (100 mL)에 부가했다. 2상 혼합물을 교반하고 6M HCl으로 처리하여 수성 pH=3을 얻었다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 Et2O (2X)로 추출했다. 조합된 Et2O 분획을 포화된 NaCl로 세정하고 MgSO4/활성탄 상에서 건조시켰다. 건조된 용액을 Et2O으로 용출하는 SiO2 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 진공에서 건조시켰다 (3.68 g, 99%). 1H NMR (CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H).
단계 B: 트랜스- 3-(4-아미노-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-5- 플루오로벤조니트릴: 표제 화합물을, 트랜스-5-(4-아미노-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-2-플루오로벤조니트릴 (제조 N-100)의 제조에 대해 기재된 절차에서3-플루오로-5-포르밀벤조니트릴을 사용하여 제조했다. 화합물을 무색 시럽 (542 mg, 93%)으로서 단리했다. MS (apci) m/z = 264.1 (M+H).
제조 P-100
Figure 112015055857336-pct00115
트랜스- 1-(2- 메톡시에틸 )-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-아민
단계 A: 트랜스- 3-(4- 클로로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-4- 니트로피롤리딘: 제조 B1에서 기재된 절차 중 단계 B에서 (E)-1-클로로-4-(2-니트로비닐)벤젠을 사용하여, 표제 화합물을 점성 무색 오일 (5.10 g, 64%)로서 제조했다. MS (apci) m/z = 285.0 (M+H).
단계 B: 트랜스- 1-(2- 메톡시에틸 )-4-(4- 클로로페닐 ) 피롤리딘 -3-아민: MeOH (25 mL) 중 2800 라니 니켈 (H2O 중 MeOH (25 mL), 0.873 g, 5.10 mmol)의 서스펜션에 MeOH (25 mL) 중 트랜스-3-(4-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-4-니트로피롤리딘 (2.90 g, 10.2 mmol)을 부가했다. 혼합물을 H2 가스로 씻어내고 H2의 밸룬 분위기 하에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 N2 가스로 퍼지하고 헹굼 및 용출용 MeOH를 사용하여 충전된 Celite®를 통해 여과했다. 여과물을 농축하여 탁한 오일을 얻었다. 오일을 CH2Cl2에서 용해시키고 Na2SO4/활성탄 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 금색 오일로서 제공했고, 이것을 진공에서 건조시켰다 (2.46 g, 95%). MS (apci) m/z = 255.1 (M+H).
제조 E
Figure 112015055857336-pct00116
5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일 트리플루오로메탄설포네이트
단계 A: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3(2H)-온의 제조: 디옥산 (100 mL) 중 에틸 2-시아노프로파노에이트 (50.5 g, 397.2 mmol) 및 페닐하이드라진 (39 mL, 397.2 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 5 일 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 1/2 용적으로 농축하고 그 다음 얼음에서 냉각하고 차가운 Et2O로 분쇄했다. 고형물을 여과하고, Et2O으로 광범위하게 세정하고 진공에서 건조시켜서 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (34.69 g, 46% 수율)을 솜털 같은 백색 분말로서 얻었다. MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).
단계 B: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일 트리플루오로메탄 설포네이트의 제조: DMF (100 mL) 중 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 (13.72 g, 72.5 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메틸설폰아미드) (27.2 g, 76.1 mmol)의 서스펜션을 DIEA (37.9 mL, 217.5 mmol)으로 처리하고 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 (400 mL) 및 EtOAc (200 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 (5 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 4:1 헥산/EtOAc로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (23.1 g, 99% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 322.0 (M+H).
제조 F
Figure 112015055857336-pct00117
3- 브로모 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-아민
아세토니트릴 (30 mL) 중 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3(2H)-온 [제조 E, 단계 A] (1.60 g, 8.46 mmol)의 서스펜션에 인 옥시브로마이드 (3.64 g, 12.7 mmol)을 한번에 부가했다. 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반하고 그 다음 냉각하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM (50 mL)로 처리하고 그 다음 포화된 NaHCO3 (50 mL)을 서서히 부가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 그 다음 층들을 분리하고 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 2:1 헥산/EtOAc로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (273 mg, 13% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 254.0 (M+H).
제조 G
Figure 112015055857336-pct00118
5-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-1- 메틸피리딘 -2(1H)-온
3-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 [제조 F] (763 mg, 3.03 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)온 (1.42 g, 6.05 mmol), K2CO3 (1.67 g, 12.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (350 mg, 0.30 mmol)을 톨루엔 (10 mL), 물 (5 mL) 및 EtOH (2.5 mL)에서 조합하고 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 95 ℃로 따뜻하게 했다. 냉각된 혼합물을 여과하고 여과물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고 조합된 유기 상들을 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 2% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (504 mg, 59% 수율)을 황색 폼으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 281.2 (M+H).
제조 H
Figure 112015055857336-pct00119
페닐 (4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트
EtOAc (120 mL) 중 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 [제조 G] (2.80 g, 9.99 mmol)의 서스펜션에 2N NaOH (14.98 mL, 29.97 mmol) 그 다음 페닐 클로로포르메이트 (2.5 mL, 19.98 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고 그 다음 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화된 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 시럽으로서 얻었고, 이것을 직접적으로 정제없이 사용했고, 100% 수율로 추정되었다. MS (apci) m/z = 401.2 (M+H).
합성 실시예
실시예 1
Figure 112015055857336-pct00120
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
단계 A: 4- 메틸 -3-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조: 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일 트리플루오로메탄 설포네이트 [제조 E] (1.01 g, 3.11 mmol), (6-메틸피리딘-3-일)보론산 (639 mg, 4.67 mmol), K2CO3 (1.72 g, 12.45 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (360 mg, 0.31 mmol)을 톨루엔 (10 mL), 물 (5 mL) 및 EtOH (2.5 mL)에서 조합하고 교반된 95 ℃에서 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 교반했다. 냉각된 혼합물을 GF 페이퍼를 통해 여과하고 여과물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기 상들을 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 2% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (529 mg, 64% 수율)을 적색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 265.1 (M+H).
단계 B: 1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조: DCM (2 mL) 중 4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (40 mg, 0.15 mmol)의 용액에 트리포스겐 (22 mg, 0.07 mmol) 그 다음 DIEA (79 μL, 0.46 mmol)을 부가했다. 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 (3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3] (50 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA (79 μL, 0.46 mmol)으로 처리했다. 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후 혼합물을 포화된 NH4Cl (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 2.5-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 76% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
실시예 2
Figure 112015055857336-pct00121
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 (2-메틸피리딘-4-일)보론산으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 3-5% MeOH/DCM, 그 다음 역상 HPLC (5-95% ACN/물/0.1% TFA)로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 16% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 547.3 (M+H).
실시예 3
Figure 112015055857336-pct00122
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(3-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 1-2.5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (69 mg, 75% 수율)을 크림색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 551.2 (M+H).
실시예 4
Figure 112015055857336-pct00123
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(2- 메틸피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 (2-메틸피리딘-3-일)보론산으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2-5% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 68% 수율)을 무색 검으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 547.3 (M+H).
실시예 5
Figure 112015055857336-pct00124
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(5- 메틸피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 (5-메틸피리딘-3-일)보론산으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 49% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
실시예 6
Figure 112015055857336-pct00125
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(3-(5- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 (5-메톡시피리딘-3-일)보론산으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 49% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 547.2 (M+H).
실시예 7
Figure 112015055857336-pct00126
1-(3-(5- 시아노피리딘 -3-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 69% 수율)을 옅은 핑크색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 558.2 (M+H).
실시예 8
Figure 112015055857336-pct00127
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 31% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 563.3 (M+H).
실시예 9
Figure 112015055857336-pct00128
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(3-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 (2-에톡시피리미딘-5-일)보론산으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2-4% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 43% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 578.3 (M+H).
실시예 10
Figure 112015055857336-pct00129
1-(3-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 2-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 39% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 574.3 (M+H).
실시예 11
Figure 112015055857336-pct00130
1-(3-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아
(3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B1]로 단계 B에서 대체하면서 실시예 10의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 47% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 556.3 (M+H).
실시예 12
Figure 112015055857336-pct00131
1-((3S,4R)-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(3-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산으로 단계 A에서 그리고 (3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B2]로 단계 B에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 25% 수율)을 크림색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
실시예 13
Figure 112015055857336-pct00132
1-((3S,4R)-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘으로 단계 A에서 그리고 (3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B1]로 단계 B에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 3-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (49 mg, 44% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 530.2 (M+H).
실시예 14
Figure 112015055857336-pct00133
1-((3S,4R)-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B2]로 단계 B에서 대체하면서 실시예 13의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 3-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 41% 수율)을 크림색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 548.2 (M+H).
실시예 15
Figure 112015055857336-pct00134
1-(3-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아
(3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B1]로 단계 B에서 대체하면서 실시예 9의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 33% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 560.3 (M+H).
실시예 16
Figure 112015055857336-pct00135
1-((3S,4R)-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(3-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B2]로 단계 B에서 대체하면서 실시예 9의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 26% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 578.3 (M+H).
실시예 17
Figure 112015055857336-pct00136
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(6-메틸피리딘-3-일)보론산을 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진-3(2H)-온으로 단계 A에서 대체하면서 실시예 1의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2-3% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 48% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 564.3 (M+H).
실시예 18
Figure 112015055857336-pct00137
1-((3S,4R)-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B1]로 단계 B에서 대체하면서 실시예 17의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5-4% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 41% 수율)을 크림색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 546.2 (M+H).
실시예 19
Figure 112015055857336-pct00138
1-((3S,4R)-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
(3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B2]로 단계 B에서 대체하면서 실시예 17의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 31% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
실시예 20
Figure 112015055857336-pct00139
1-(3-(2-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아
단계 A: 페닐 (3- 브로모 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트의 제조: EtOAc (10 mL) 중 3-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 [제조 F] (339 mg, 1.34 mmol)의 용액에 2N NaOH (2 mL, 4.0 mmol) 그 다음 페닐 클로로포르메이트 (337 μL, 2.69 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고 그 다음 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화된 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 페닐 (3-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트를 얻었고, 이것을 정량적 수율을 추정하면서 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. MS (apci) m/z = 374.0 (M+H).
단계 B: 1-(3- 브로모 -4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아의 제조: DCM (10 mL) 중 (3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3] (464 mg, 1.41 mmol) 및 페닐 (3-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (500 mg, 1.34 mmol)의 용액에 DIEA (819 μL, 4.7 mmol)을 부가했다. 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (30 mL) 및 DCM (30 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 2% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)우레아 (483 mg, 67% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 534.1 (M+).
단계 C: 1-(3-(2-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아의 제조: 1-(3-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸) 피롤리딘-3-일)우레아 (100 mg, 0.19 mmol), N-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (147 mg, 0.56 mmol) 및 트리사이클로헥실 포스핀 (11 mg, 0.04 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL)에서 조합하고 5 분 동안 아르곤으로 퍼지했다. Pd2ba3 (17 mg, 0.02 mmol) 및 K3PO4 (432 μL, 1.3M, 0.56 mmol)을 부가하고 혼합물을 추가 30 초 동안 아르곤으로 퍼지하고 그 다음 밀봉하고 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 냉각된 혼합물을 여과하고 여과물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기 상들을 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 2.5-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 그 다음 DCM으로 분쇄하고, 여과하고 여과물을 농축하여 표제 화합물 (14 mg, 13% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 589.3 (M+H).
실시예 21
Figure 112015055857336-pct00140
1-(3-(2-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아 디- 트리플루오로아세테이트
(3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3]를 (3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B1]로 단계 B에서 대체하여 실시예 20의 절차에 따라 제조했다. 조 물질을 2.5-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피 그 다음 역상 HPLC (5-95% ACN/물/0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 17% 수율)을 디-TFA 염으로서 무색 유리로서 얻었다. MS (apci) m/z = 571.3 (M+H).
실시예 22
Figure 112015055857336-pct00141
1-( 트랜스- 4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
DCM (1 mL) 중 트랜스-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 (제조 B4, 12.7 mg, 0.0467 mmol)의 용액에 DIEA (0.016 mL, 0.093 mmol)을 부가하고, 그 다음 페닐 4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 (제조 H, 18.7 mg, 0.047 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 0-70% 아세토니트릴/물로 용출하는 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (15 mg, 56% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 579.2 (M+H).
실시예 23
Figure 112015055857336-pct00142
1-( 트랜스 -4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
트랜스-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민을 트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B5]로 대체하여 실시예 22의 절차에 따라 제조했다. 반응 혼합물을 0-70% 아세토니트릴/물로 용출하는 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (16 mg, 60% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 579.2 (M+H).
실시예 24
Figure 112015055857336-pct00143
1-( 트랜스- 4-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
트랜스-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민을 트랜스-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B6]로 대체하여 실시예 22의 절차에 따라 제조했다. 반응 혼합물을 0-70% 아세토니트릴/물로 용출하는 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (17 mg, 63% 수율)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 579.2 (M+H).
실시예 25
Figure 112015055857336-pct00144
1-( 트랜스- 4-(3- 클로로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
트랜스-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민을 트랜스-4-(3-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B7]로 대체하여 실시예 22의 절차에 따라 제조했다. 반응 혼합물을 0-70% 아세토니트릴/물로 용출하는 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (15 mg, 57% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 561.2 (M+H).
실시예 26
Figure 112015055857336-pct00145
1-((3S,4R)-1-(2- 메톡시에틸 )-4-(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
건조 CH3CN (1 mL) 중 트리포스겐 (23.1 mg, 0.0740 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 건조 CH3CN (0.5 mL) 중 (3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 (제조 C, 76.4 mg, 0.220 mmol) 및 DIEA (115 μL, 0.660 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 그 시간 동안 온도는 15 ℃에 도달했다. 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (제조 G, 56.1 mg, 0.200 mmol)을 한번에 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 7 시간 동안 교반하고 그 다음 40 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 철저히 혼합하면서 냉각된 H2O (4 mL)로 희석했다. 차가운 혼합물 (pH=5)을 2M NaOH으로 처리하여 pH=10을 만들고 EtOAc (3X)로 추출했다. 조합된 추출물을 H2O 및 포화된 NaCl (2X)로 세정했다. EtOAc 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 EtOAc, 10% MeOH/EtOAc 그 다음 10% (9:1/CH3OH-NH4OH)/EtOAc으로 용출하는 짧은 SiO2 칼럼을 통해 용출했다. 생성물-함유 풀을 농축하여 무색 유리를 얻었다. 유리를 Et2O로 처리하고 백색 서스펜션이 형성될 때까지 진탕했다. 용매를 경사분리하고 잔류 고형물을 Et2O (2X)로 세정하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고형물 (34 mg, 29% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 581.2 (M+H).
실시예 27
Figure 112015055857336-pct00146
1-((3S,4R)-4-(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4- 메틸 -3-(1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
DCM (1.0 mL) 중 페닐 4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 (제조 H, 60.1 mg, 0.150 mmol) 및 (3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 (제조 D, 51.4 mg, 0.165 mmol)의 혼합물을 DIEA (86.3 μL, 0.495 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고 DCM (3 mL)로 희석했다. 희석된 반응 혼합물을 H2O (2X), 1M NaOH (2X) 및 H2O로 세정하고 Na2SO4/활성탄 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고 잔여물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc, 5% MeOH/EtOAc, 10% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc 단계 구배 용출)로 정제했다. 수득한 무색 유리를 Et2O으로 처리하고 백색 과립 서스펜션이 형성될 때까지 진탕했다. 서스펜션을 여과하고, 고형물을 Et2O으로 세정하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고형물 (46 mg, 56% 수율)로서 얻었다. MS (apci) m/z = 545.2 (M+H).
실시예 28
Figure 112015055857336-pct00147
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
단계 A: 5-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드의 제조: 메탄올 (5 mL) 중 3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 [1, 단계 A에서 제조됨] (200 mg, 0.71 mmol)의 용액을 5-6 N HCl/이소프로필 알코올 (5 mL)로 처리하고 환류에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 수득한 고형물을 여과하고, 메탄올로 세정하고 진공에서 건조시켜서 3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (152 mg, 72% 수율)을 옅은 황색 분말로서 얻었다. MS (apci) m/z = 268.1 (M+H).
단계 B: 5-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일)-1- 메틸피리미딘 -2(1H)-온의 제조: DMA (1 mL) 중 3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (161 mg, 0.49 mmol)으로 처리하고 주위 온도에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 요오드화메틸 (20 μL, 0.33 mmol)을 부가하고 혼합물을 교반하고, 뚜껑을 덮고, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 2-5% MeOH/DCM로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온 (23 mg, 50% 수율)을 옅은 황색 검으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 282.1 (M+H).
단계 C: 1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-(1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리미딘 -5-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조: DCM (1 mL) 중 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1-메틸피리미딘-2(1H)-온 (23 mg, 0.08 mmol)의 용액에 트리포스겐 (12 mg, 0.04 mmol)을 부가하고 혼합물을 DIEA (43 μL, 0.24 mmol)으로 처리했다. 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 (3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3] (27 mg, 0.08 mmol) 및 DIEA (42 μL, 0.24 mmol)으로 처리하고 교반을 48 시간 동안 계속했다. 혼합물을 포화된 NH4Cl (20 mL) 및 DCM (20 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 DCM (2 x 10 mL) 플러스 메탄올 (1 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 여과하고, 진공에서 농축하고 3-10% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 19% 수율)을 옅은 황색 유리로서 얻었다. MS (apci) m/z = 564.2 (M+H).
실시예 29
Figure 112015055857336-pct00148
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(3-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
단계 A: 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2(1H)-온의 제조: 5-브로모-1,3-디메틸피리딘-1(1H)-온 (1.0 g, 4.94 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.38 g, 5.44 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.46 g, 14.8 mmol)을 디옥산 (10 mL)에서 밀봉된 용기에서 조합하고 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈가스했다. 팔라듐 아세테이트 (111 mg, 0.49 mmol) 및 XPHOS (354 mg, 0.74 mmol)을 부가하고, 혼합물을 추가의 분 동안 탈가스했다. 용기를 밀봉하고 100 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 GF 페이퍼를 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하고, 여과물을 농축하여 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (정량적 수율 추정)을 황갈색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 250.2 (M+H).
단계 B: 5-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온의 제조: 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일 트리플루오로메탄 설포네이트 [제조 E] (516 mg, 1.6 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (600 mg, 2.41 mmol), K2CO3 (888 mg, 6.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (185 mg, 0.16 mmol)을 톨루엔 (10 mL), 물 (5 mL) 및 EtOH (2.5 mL)에서 조합하고 밀봉된 용기에서 16 시간 동안 95 ℃로 따뜻하게 했다. 냉각된 혼합물을 GF 페이퍼를 통해 여과하고 여과물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기 상들을 염수 (30 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 2% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (363 mg, 77% 수율)을 짙은 핑크색 폼으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 295.1 (M+H).
단계 C: 1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(3-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조: 무수 DCM (2 mL) 중 5-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (45 mg, 0.15 mmol)의 용액에 트리포스겐 (23 mg, 0.08 mmol) 그 다음 DIEA (79 μL, 0.46 mmol)을 부가했다. 용액을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고 그 다음 (3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3] (50 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA (79 μL, 0.46 mmol)로 처리하고 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 NH4Cl (20 mL) 및 DCM (20 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 3-5% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 38% 수율)을 무색 유리로서 얻었다. MS (apci) m/z = 577.3 (M+H).
실시예 30
Figure 112015055857336-pct00149
1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-( 메틸설포닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아
단계 A: 4- 메틸 -3-( 메틸설포닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 아민의 제조: 3-브로모-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 [제조 F] (300 mg, 1.19 mmol), 나트륨 메탄설피네이트 (486 mg, 4.76 mmol) 및 요오드화구리 (249 mg, 1.31 mmol)을 DMSO (5 mL)에서 조합하고, 5 분 동안 아르곤으로 기포를 발생시키면서 퍼지했다 교반했다. 혼합물을 100 ℃에서 밀봉된 튜브에서 6 일 동안 교반하고, 그 다음 냉각된 혼합물을 EtOAc (20 mL)와, 몇 방울의 NH4OH를 함유하는 물 (50 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기 상들을 물 (5 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 헥산/EtOAc (2:1)로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-3-(메틸설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (89 mg, 30% 수율)을 황색, 결정성 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 252.1 (M+H).
단계 B: 페닐 (4- 메틸 -3-( 메틸설포닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트의 제조: EtOAc (2 mL) 중 4-메틸-3-(메틸설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민 (45 mg, 0.18 mmol)의 용액에 2N NaOH (269 μL, 0.54 mmol) 그 다음 페닐 클로로포르메이트 (45 μL, 0.36 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 페닐 클로로포르메이트 (75 μL)을 부가하고 혼합물을 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분할하고 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 염수 (10 mL)로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 페닐 (4-메틸-3-(메틸설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (50 mg, 75% 수율)을 옅은 황색 폼으로서 얻었다. MS (apci) m/z = 372.1 (M+H).
단계 C: 1-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일)-3-(4-메틸-3-( 메틸설포닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조: 무수 DCM (2 mL) 중 (3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3] (38 mg, 0.15 mmol)의 용액에 페닐 (4-메틸-3-(메틸설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (50 mg, 0.13 mmol) 그 다음 DIEA (70 μL, 0.40 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 사이에서 분할했다. 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)로 추출하고 조합된 유기 상들을 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 2% MeOH/DCM으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 37% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 534.2 (M+H).
실시예 31
Figure 112015055857336-pct00150
1-(3-아세틸-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아
단계 A: 에틸 3- 시아노 -2- 옥소부타노에이트의 제조: T 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M) (73.63 mL, 73.63 mmol) 및 THF (75 mL)의 용액에 N2 하에서 -78 ℃에서 was 부가된 프로피오니트릴 (6.304 mL, 88.35 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 그 다음 디에틸 옥살레이트 (10 mL, 73.63 mmol)으로 5 분에 걸쳐 적가 처리하고, -78 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 그 다음 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 Et2O (100 mL)로 추출했다. 수성 상을 6M HCl (13 mL)로 pH 5로 조정하고 그 다음 Et2O (3 x 100 mL)로 추출했다. 이들 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 에틸 3-시아노-2-옥소부타노에이트 (11.42 g, 99% 수율)을 황색-오렌지색 오일로서 얻었다.
단계 B: 에틸 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복실레이트의 제조: EtOH (300 mL) 중 에틸 3-시아노-2-옥소부타노에이트 (11.42 g, 73.6 mmol)의 용액에 페닐하이드라진 (7.2 mL, 73.6 mmol) 그 다음 염화수소 (iPrOH 중 5-6 M) (14.7 mL, 73.6 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 냉각하고 50 mL로 농축했다. 잔류물을 포화된 NaHCO3 (150 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하고 DCM (3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 0-50% 아세톤/헥산으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 (7.49 g, 49% 수율)을 진공에서 건조시킨 후 오렌지색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
단계 C: 5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복실산의 제조: THF (24 mL) 및 MeOH (12 mL) 중 에틸 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실레이트 (3.0 g, 12.2 mmol)의 용액에 LiOH (2M aq) (13.5 mL, 27.0 mmol)을 부가하고 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 부분적으로 농축하고 그 다음 6M HCl (4.5 mL)로 pH 3으로 조정하고 10% MeOH/DCM (3 x 25 mL)로 추출했다. 수성 상을 6M HCl (1 mL)로 pH 1로 추가 산성화하고, 그 다음 10% MeOH/DCM (3 x 25 mL)로 추출했다. 수성 상을 NaCl로 포화시키고 10% MeOH/DCM (3 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 (2.4 g, 90% 수율)을 황갈색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).
단계 D: 5-아미노-N- 메톡시 -N,4-디메틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드의 제조: ACN (46 mL) 중 5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 (1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (539 mg, 5.5 mmol) 및 DIEA (2.4 mL, 13.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 용액이 형성될 때까지 교반하고, 그 다음 HATU (2.1 g, 5.52 mmol)으로 처리하고 주위 온도에서 90 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고 DCM (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 아세톤으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-아미노-N-메톡시-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사마이드 (550 mg, 46% 수율)을 복숭아색-황갈색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 261.1 (M+H).
단계 E: 1-(5-아미노-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 에타논의 제조: DCM (15 mL) 중 5-아미노-N-메톡시-N,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복사마이드 (365 mg, 1.40 mmol)의 용액을 N2 하에서 0 ℃로 냉각하고 MeMgBr (Et2O 중 3M) (491 μL, 1.47 mmol)을 4 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 DCM (5 mL)로 처리하고 90 분 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, MeMgBr (0.3 mL)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 0 ℃로 냉각하고 MeMgBr (0.4 mL)로 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화된 NH4Cl (25 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 아세톤으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)에타논 (189 mg, 63% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 216.1 (M+H).
단계 F: 페닐 (3-아세틸-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 카바메이트의 제조: EtOAc (4 mL) 중 1-(5-아미노-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)에타논 (89 mg, 0.41 mmol)의 용액에 NaOH (0.41 mL, 2M, 0.83 mmol) 그 다음 페닐클로로포르메이트 (62 μL, 0.49 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 17 시간 동안 교반하고 그 다음 10 mL EtOAc로 희석했다. 상들을 분리하고, 유기 상을 H2O (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하고, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 헥산 (3 mL)로 처리하고 초음파처리했다. 수득한 고형물을 침강시키고, 헥산을 피펫으로 제거하고 고형물을 진공에서 건조하여 페닐 (3-아세틸-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (133 mg, 99% 수율)을 담황색 분말로서 얻었다. MS (apci) m/z = 336.1 (M+H).
단계 G: 1-(3-아세틸-4- 메틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 ) 피롤리딘 -3-일) 우레아의 제조: iPrOH (2 mL) 중 (3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-아민 [제조 B3] (105.8 mg, 0.41 mmol)의 용액을 페닐 (3-아세틸-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)카바메이트 (133 mg, 0.40 mmol)에 부가했다. 혼합물을 환류에서 10 분 동안 교반하고 그 다음 16 시간에 걸쳐 주위 온도로 서서히 냉각했다. 혼합물을 iPrOH (0.5 mL)로 희석하고, 그 다음 여과하고, iPrOH (2 x 0.5 mL) 및 Et2O (3 x 1 mL)로 세정하고 진공에서 건조시켜서 표제 생성물 (113 mg, 57% 수율)을 황백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 498.2 (M+H).

Claims (34)

  1. 식 I의 화합물 또는 이것의 입체이성질체, 타우토머, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
    Figure 112020051675684-pct00151

    여기서:
    고리 B 및 NH-C(=X)-NH 모이어티는 트랜스 입체배치이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H이고,
    또는 Rc 및 Rd는 H 및 (1-3C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 원자와 함께, 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    X는 O이고;
    R1은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이고;
    R2는 H이고;
    고리 B는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    고리 C는
    Figure 112020051675684-pct00152
    이고;
    R3는 페닐이고;
    R4는 -SO2Me; -C(=O)Me; 메틸, 플루오로, 메톡시, 또는 시아노로 임의로 치환된 피리딜; 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 메틸, 또는 사이클로프로필아미노로 임의로 치환된 피리니디닐;
    Figure 112020051675684-pct00183
    및
    Figure 112020051675684-pct00184
    로부터 선택되고;
    R5는 (1-6C)알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1이 -(CH2)2OMe인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 고리 B가 하나 이상의 F로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 식 I의 고리 B 및 -NH-C(=X)-NH- 모이어티는 구조 C에서 보여진 절대 배열에서 트랜스인 화합물:
    Figure 112020051675684-pct00163

    구조 C.
  6. 청구항 1에 있어서,
    Figure 112020051675684-pct00185

    Figure 112020051675684-pct00186

    Figure 112020051675684-pct00187

    Figure 112020051675684-pct00188
    및
    Figure 112020051675684-pct00189

    으로부터 선택된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리딘-4-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(5-메틸피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(5-시아노피리딘-3-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)우레아;
    1-(3-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)우레아;
    1-(3-(2-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)우레아;
    1-(트랜스-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(트랜스-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(트랜스-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(트랜스-4-(3-클로로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3,4,5-트리플루오로페닐)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(3-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(메틸설포닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아; 및
    1-(3-아세틸-4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-((3S,4R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)우레아
    로부터 선택된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1 내지 4, 6 및 7 중 어느 하나의 항에서 규정된 식 I의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1 내지 4, 6 및 7 중 어느 하나의 항에서 규정된 식 I의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 포유동물에서 통증, 암, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병 말초 신경병증, 전립선염 또는 골반 통증 증후군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 청구항 9에 있어서, 만성 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 청구항 9에 있어서, 급성 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 청구항 9에 있어서, 염증성 통증, 신경병성 통증, 암과 연관된 통증, 수술과 연관된 통증, 또는 골절과 연관된 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 청구항 8에 있어서, TrkA의 조절장애를 갖는 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 청구항 8에 있어서, 상기 암이 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 교모세포종 다형성, 급성 골수 백혈병, 결직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경교세포종, 췌장 암종, 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종 및 위 암종으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  16. 청구항 5에서 규정된 식 I의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 포유동물에서 통증, 암, 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 감염성 질환, 쇼그렌 증후군, 자궁내막증, 당뇨병 말초 신경병증, 전립선염 및 골반 통증 증후군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 청구항 16에 있어서, 만성 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 청구항 16에 있어서, 급성 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 청구항 16에 있어서, 염증성 통증, 신경병성 통증, 암과 연관된 통증, 수술과 연관된 통증, 또는 골절과 연관된 통증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 청구항 16에 있어서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, TrkA의 조절장애를 갖는 암을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 암이 비-소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 교모세포종 다형성, 급성 골수 백혈병, 결직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경교세포종, 췌장 암종, 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종 및 위 암종으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
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