TR201807401T4 - kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar. - Google Patents

kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar. Download PDF

Info

Publication number
TR201807401T4
TR201807401T4 TR2018/07401T TR201807401T TR201807401T4 TR 201807401 T4 TR201807401 T4 TR 201807401T4 TR 2018/07401 T TR2018/07401 T TR 2018/07401T TR 201807401 T TR201807401 T TR 201807401T TR 201807401 T4 TR201807401 T4 TR 201807401T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
formulation
histidine
arginine
buffer
aspartate
Prior art date
Application number
TR2018/07401T
Other languages
English (en)
Inventor
Igawa Tomoyuki
Moriyama Chifumi
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44306888&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201807401(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TR201807401T4 publication Critical patent/TR201807401T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/248—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Mevcut buluşun bir amacı, subkutanöz uygulama için uygun olan ve kümeleşme oluşumunun uzun vadeli depolama sırasında bastırıldığı, kararlı, antikor ihtiva eden formülasyonların sağlanmasıdır. Mevcut buluş sahipleri, histidin tamponu veya tris(hidroksimetil)aminometanda karşı iyon türleri olarak asidik amino asit, aspartik asit veya glutamik asidin kullanılması, spesifik olarak histidin-aspartat tamponu veya histidin-glutamat tamponu, veya tris(hidroksimetil)aminometan-aspartat ya da tampon olarak tris(hidroksimetil)aminometan-glutamatın kullanılması aracılığıyla çarpıcı kararlı hale getirme etkisinin elde edildiğini keşfetmiştir. Mevcut buluş sahipleri, aynı zamanda arginin gibi bir bazik amino aside karşı iyon türleri olarak asidik amino asit, aspartik asit veya glutamik asidin kullanılması, spesifik olarak arginin-aspartat veya arginin-glutamatın kullanılması aracılığıyla çarpıcı kararlı hale getirme etkisinin elde edildiğini de keşfetmiştir.

Description

Tarifnamede aIlEtÜ/apilân önceki teknige ait dokümanlar. tamamüburaya referans yoluyla dahil edilmektedir.
|Ornekler| Asagldh, mevcut bulus spesiûk olarak Örnekler klîinlEla atlflia bulunarak tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamII bununla sIlEllEl oldugu seklinde bir yorumlama yaplißîamaIIB degerlendirilmesi zinciri/SEKANS KIMLIK NO: 1; L zinciri/SEKANS KIMLIK No: 2) ve Mab2 (H zinciri/SEKANS KIMLIK NO: 3; L zinciri/SEKANS KIMLIK NO: 4; tosilizumab), kararIEKSpresyon CHO hücre hattEkullantlârak teknikte uzman kisiler tarafian bilinen bir yöntem aracügilsîla eksprese edilmis ve daha sonra protein A kullanllârak teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen bir yöntem aracingüla yüksek saflilZl derecesinde saflastlElIhlStEl Saflastßmiß Mabl ve Mab2, asag-ki Örnekler klýnlda tarif edilen kararlUIlZJçallgmasIda kullanUBwlîstlEl Histidin-klorür veya histidIn-asetat ihtiva eden iki tip formülasyonun kararlMglüMabl ve Mab2 kullanüârak 40°C'de depolanmak veya donma-çözülme islemine sokulmak suretiyle degerlendirilmistir. Mabl ve Mab2 formülasyonlarÇl her bir formüle edilen solüsyona karsü gece boyunca yapllân diyaliz (Tablo 1) ve daha sonra solüsyonlarI derisimi araciIJgIEla hazlîllanmlgtlü Mab1 ve Mab2'nin nihai derisim, 37 mg/ml'ye ayarlanmlStlE Donma-çözülme çallginasüon yavas donma-çözülme çevrimi (-20°C'de dondurmayEtakiben oda lehkl[gllEUa çözme) ve daha sonra on hlZIZIdonma-çözülme çevriminin (-20°C'de dondurmayEtakiben sük su banyosunda çözme (37°C)) gerçeklestirilmesi aracllIgIMa yapiliilgtlü Donma-çözülme veya 40°C'de depolamanI ardlEUan her bir formülasyondaki küme miktarüboyut dlSIama kromatografisi (SEC) kullanlßrak yapllân alan yüzdelik yöntemi aracMglEla hesaplanmlgtlîl Kümelerdeki artgl(%), Mab1 veya Mab2'nin azalan kararliIigllElEgöstermektedir. DolayElTLla, küme miktarIdaki artigi ilgili formülasyonlar arasIdaki kararliügll karsllâstEIIIhasI yönelik bir gösterge olarak kullanilBwlStlEl Boyut Dlgama Kromatoqrafisi (SEC) Boyut dlglama kromatogransi (SEC), her bir formülasyondaki kümelesme ve düsük molekül aglElltgll sahip bozulma ürünlerinin miktarII analiz edilmesi için gerçeklestirilmistir. Her bir formülasyon, asagi tarif edilen mobil fazla yaklaslKI 0,4 ila 2,0 mg/ml'ye seyreltilmis ve daha sonra, olusan bir mobil fazla kullanlßrak analiz edilmistir (tespit dalga boyu: 220 nm). Monomer tepe noktasIdan daha erken görünen elüsyon tepe noktasü küme olarak analiz edilmis ve monomer tepe noktasIan daha sonra görünen, ancak tampon kaynaklEflepe noktaslüdan daha erken görünen elüsyon tepe noktaslîilse düsük molekül aglEll[g]lEb sahip bozulma ürünü olarak analiz edilmistir. Ilgili içerikler (0/0), alan yüzdelik yöntemi araclIlgllýla hesaplanmlgtlîl Formülasyon Listesi No. Tampon Stabilizatör pH 1 20mM Histidin-Klorür 2 20mM Histidin-Asetat 150mM NaCI 6.0 Mabl ve Mab2 kullanilarak yapilan, histidin-klorür veya histidin-asetat ihtiva eden iki tip formülasyonun kararllIlEl çallginaslîlsonuçlarü Sekiller 1 ila 3'te gösterilmektedir. Sonuçlar, Mabl'in hem sülîhalde depolama hem de donma-çözülme slBiletla histidin-asetata klýlasla histidin-klorürde biraz daha kararlüoldugunu göstermistir. SlîElhalde depolama sonucu, Mab2'nin histidin-asetata klýlasla histidin-klorürde yaklasllîl iki kat daha kararlEIoldugunu göstermistir. degerlendirilmesi (1) Genellikle, hidroklorik asit, histidin ve arginine karsEilyon türleri seklinde kullanilBilStE Önceki asetik asit, fosforik asit ve sülfürik asidin degerlendirme sonuçlarÇlasetik asidin histidine karsEl iyon türleri olarak kullanIIglIda üstün kararlühale getirme etkisine sahip oldugunu göstermistir. Ancak, yukarlöhki Örnek 1'de tarif edildigi gibi, mevcut bulus, hidroklorik asidin Mabl ve Mab2'e iliskin olarak kullan-@Ha histidine karsßnyon türleri olarak asetik asitten biraz daha üstün oldugunu göstermistir. Hidroklorik asit, yaygI bir karsllnyon türü olurken hidroklorik asidin genellikle kaplar için kullanilan paslanmaz çeligi asIlîilna egilimine sahip (1997)). Bunun yanIa, pH degerinin uçuculuktan dolayElasetik asitte degisme egiliminde oldugu rapor edilmistir (Injectable Drug Development, Authors: Pramod K. Gupta (Editor), Gayle A. Brazeau, Gayle A).
Dolaylîlgla, bu Örnekte, mevcut bulus sahipleri, paslanmaz çelik için aslEtllElElIblmayan ve Mabl ve Mab2'ye iliskin tamponda karsünyon türleri olarak asetik asit ve hidroklorik asitten daha üstün kararlEhale getirme etkisine sahip olan uçucu olmayan karsEIyonlarlZlaramlgtIE edilen hidroklorik asit, asetik asit, fosforik asit ve sülfürik asidin dlglEUaki anyon türlerini degerlendirmistir. Spesifik olarak, her ikisi de amino asit olan aspartik asit ve glutamik asit, karslîiiyon türleri olarak degerlendirilmistir. Örnek 1'de tarif edildigi gibi, histidin-klorürün hem Mabl hem de Mab2'de histidin-asetata klýasla daha üstün bir kararIEhale getirme etkisine sahip oldugu gösterilmis ve böylelikle, karsüiyon türlerinin kararlElhale getirme etkisi, hidroklorik asidin etkisiyle karsllâstlîllfhlgtlü Spesifik olarak, Tablo 2'de gösterilen üç formülasyona göre, hidroklorik asit, aspartik asit ve glutamik asidin kararliIlEl üzerindeki etkisi, Mabl kullanllârak, tampon olarak histidine karsüanyon türleri ve stabilizatör olarak arginin seklinde degerlendirilmistir.
Her bir formülasyon, Örnek 1'de tarif edilenle aynÜ/öntem araclügllîcla hazlEllanmlgtIEl Mabl, gece boyunca her bir formülasyon solüsyonuna (Tablo 2) karsEldiyalize allElnlSIlÜ Daha sonra, her bir solüsyon konsantre edilmis ve nihai Mabl derisimi, 200 mg/ml'ye ayarlanmlSIlE Donma-çözülme çallginasüon yavas donma-çözülme çevrimi (-20°C'de dondurulmayEllakiben oda sükligiia çözme) yapllârak gerçeklestirilmistir. Her bir formüle edilen solüsyonun hazlîllanmalela yönelik yöntem, asag- tarif edilmektedir. Formülasyon No. 3 numunesi, asaglülaki gibi hazlEIlanmlStlE L-histidin ve L-arginin, slBisEla 20 mM ve 50 mM'de MilliQ suyunda çözünmüs ve solüsyonlar, 1 N hidroklorik asitle pH 6 degerine titre edilmistir.
Formülasyon No. 4 ve 5 numuneleri, asag-ki gibi hazlHlanmlStlE L-histidin, L-arginin ve L- aspartik asit veya L-glutamik asit, sEislýla 20 mM, 50 mM ve 60 mM'de MiIIiQ suyunda çözülmüs ve daha sonra solüsyonlar, 30 ila 40 mM L-aspartik asit veya L-glutamik asit solüsyonuyla pH 6 degerine titre edilmistir. Donma-çözülme veya -20°C, 25°C ve 5°C'de depolamadan sonra her bir numunedeki kümelesme miktarÇlboyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanilârak yapilân alan yüzdelik yöntemi aracHJgilýla hesaplanmlgtlEl Formülasyon Listesi No. Tampon Stabilizatör pH 20mM Histidin-Klorür 50mM Arg-Klorür 4 20mM Histidin-Aspartat 50mM Arg-Aspartat 6.0 20mM Histidin-Glutamat 50mM Arg-Glutamat Her bir formülasyona iliskin donma-çözülme veya -20°C, 25°C ve 5°C'de depolama sßaslüda artan kümelesme miktarEGO/o), Sekiller 4 ila 7'de gösterilmektedir. 5°C ve 25°C'deki depolama sIEsIa artan kümelesme miktarEI(°/o), kararliügl histidin ve arginine karsEiyon türleri olarak glutamik asit = aspartik asit > hidroklorik asit sßslda artt-IigiElgöstermistir.
Dolaylîlýla, Mabl kararIEEIgill hidroklorik asit yerine karslîlyon türleri olarak aspartik asit veya glutamik asidin kullanllüiasüraclligllýla iyilestirildigi gösterilmistir. AynElegilim, donma- çözülme ve dondurulmus halde depolama durumunda görülmüstür. Glutamik asit formülasyonu, aspartik asit formülasyonu veya hidroklorik asit formülasyonuyla üç ay boyunca -20°C'de yapilan depolama sßslüda artan kümelesme miktarEiO/o), slßsüla %0,8, asidin etkisinden biraz daha güçlü olmustur. Örnekler 1 ve 2, karsElanyon türleri olarak kullanIigJEtla, glutamik asit ve aspartik asidin hidroklorik asit ve asetik aside klýbsla üstün Mabl kararlühale getirme etkisine sahip oldugunu göstermistir. Glutamik asit ve aspartik asidin uçucu olduguna veya paslanmaz çeligi asIdlEIEEl oldugunu gösteren hiçbir rapor bulunmamaktadü DolayEIîLla, glutamik asit ve aspartik asidin Mabl'e iliskin karsDanyon türleri olarak umut verici oldugu kesfedilmistir. Spesifik olarak, histidin-glutamat ve histidin-aspartat, histidin-klorür ve histidin-asetata klýbsla tampon olarak üstün olmakta ve arginin-glutamat ve arginin-aspartat, arginin-klorür ve arginin-asetata kis-;asla stabilizatör olarak daha üstün olmaktadE degerlendirilmesi (1) Örnek 1'de tarif edildigi gibi, Mab2'nin histidin-asetat tampona klýlasla histidin-klorür tamponunda daha kararlßldugu (Mabl gibi, Sekil 2) kesfedilmistir. Ilaveten, Örnek 2'de tarif edildigi gibi, Mabl'in slýEl/e dondurulmus kosullardaki kararliligilîlhistidin ve arginine karsEl iyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asit veya glutamik asidin kullanilüiasü durumunda çarplEEbir sekilde iyilestirilmistir. Özellikle, Mabl'in dondurulmus kosullardaki kararlEigÇlhistidin ve arginine karsEilyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine glutamik asidin kullanllfnasmlurumunda büyük ölçüde iyilestirilmistir (yaklasiElüç kat). Bu baglamda, glutamik asit ve hidroklorik asit, donma-çözülme sßsia Mab2'i kararlEIhale getirme kabiliyeti bakIiIan histidine karsEiyon türleri seklinde degerlendirilmistir. AynElzamanda, yüksek kararli] hale getirme etkisine sahip olan, arginin ihtiva eden formülasyonlar da degerlendirilmis ve histidine karsEilyon türleri olarak glutamik asidin kullanllîhasüjurumunda gözlemlenen kararlEliiale getirme etkisini karsHâstElnak için kontrol olarak kullanllßîlstlü Her bir formülasyon, Örnek 1'de tarif edilenle aynEyöntem aracUJgilsîla haziEIhnmStlEl Mab2, formüle edilen her bir solüsyona (Tablo 3) karsügece boyunca diyalize allEinlgtlE Daha sonra her bir solüsyon konsantre edilmis ve Mab2'nin nihai derisimi, yaklas[lZl 40 ila 230 mg/ml'ye ayarlanmlStE Her bir formüle edilen solüsyonun hazlElianmasI yönelik yöntem, asagi tarif edilmektedir. Formülasyon No. 6 ve 8 numuneleri, asagidaki gibi hazlEIlanmlStlB L-histidin ve L-argininin (tek baslEla formülasyon n0:8) her biri, 50 mM'de MilliQ suyunda çözünmüs ve solüsyonlar, 1 N hidroklorik asitle pH 6 degerine titre edilmistir. Formülasyon No. 7 numunesi, asaglki gibi hazlEllanmlgtE L-histidin ve L-glutamik asit, sßsiîla 50 mM ve 25 mM'de MilliQ suyunda çözünmüs ve daha sonra solüsyon, 30 ila 40 mM L-glutamik asit solüsyonuyla pH 6 degerine titre edilmistir. Numunenin hazlEIlanmasEUan sonra her bir formülasyondaki Mab2 derisimi, Tablo 4'te gösterilmektedir. Donma-çözülme çallginasÇl- °C'de yapiiân on donma çevrimi ve bunu takiben oda slîlakligilia çözülme (yavas donma- çözülme) islemiyle gerçeklestirilmistir. Yavas donma-çözülme islemini takiben, her bir formülasyondaki kümelesme miktarÇlboyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanilarak yaplßn alan yüzdelik yöntemi araciligllýla hesaplanmlgtEl Formülasyon Listesi No. Tampon Stabilizatör pH 6 50mM Histidin-Klorür 8 50mM HistidIn-Klorür 50mM Arginin-Klorür Ölçüm Sonucu: Her bir formülasyon solüsyonunda Mab2 derisim listesi No. Tampon Stabilizatör pH Mab2 Derisimi (mg/mL) 6A 50mM Histidin-Klorür - 6.0 47 6D 122 6E 143 6F 164 6G 186 6H 229 7A 50mM Histidin-Glutamat 46 7D 119 7E 144 7F 165 7G 196 8A 50mM Histidin-Klorür 50mM Arginin-Klorür 44 SD 120 SE 144 8F 168 BG 192 Donma-çözülme çallginasia her bir formülasyona yönelik artan kümelesme miktarEKO/o), Sekil 8'de gösterilmektedir. Sonuçlar, histidine karslZIyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine glutamik asidin kullanllIhaslîiraclDgiîla Mab2 kararllüglII yaklasllZliki kat iyilestirildigini göstermistir. Buna ek olarak, glutamik asidin kararlElhale getirme etkisi, konvansiyonel stabilizatör olan 50 mM arginin klorürün etkisiyle karsllâstlîllâbilir olmustur. DolaylîlEa, tek bas. glutamik asidin karsEilyon türleri olarak yüksek kararlijhale getirme etkisini uyguladigiü gösterilmistir.
Bu arada, tamponun osmotik balei; oranIlEl, enjeksiyon agr-dan dolayEisubkutanöz uygulamaya yönelik formülasyonlarda izotonik 1.0'a tercihen yaklEl olduguna inanilhiaktadlü Donma-çözülme slßsüüaki kararlHJKl 50 mM histidin-klorür/SO mM arginin-klorür ile 50 mM histidin-glutamat arasiEUa klýbslanabilir olmustur. Sonraki ikilideki tamponun osmotik balelcü öncekilerden yaklasllîl 100 mOsm daha düsük olmustur. Dolayiîlsîla, yukari tarif edildigi gibi, kararllHglI karsEliyon türleri olarak aspartik asit veya glutamik asidin kullanllBiasEl aracügilýla iyilestirilmesi durumunda kararlilllg osmotik baslîiiç arttlEllEwaks- tek baslEEi arttiîilâbilmektedir. Bu, subkutanöz uygulamaya yönelik formülasyonlarI gelistirilmesinde büyük bir avantaj olabilmektedir.
Bu arada, depolama sßsia formülasyonlarI kararlHJgJII gelistirilmesi için arginin, seker ve benzeri ilave edilmektedir. Ancak, osmotik baslik. izotonik seviyeden daha büyük olmaslZl durumunda, subkutanöz uygulamada enjeksiyon agr- sebep olabilmektedir. Dolaylglîa, bu tür stabilizatörlerin osmotik balel; göz önünde bulundurularak ilave edilmesi gerekmektedir. (Injectable Drug Development, Authors: Pramod K. Gupta (Editor), Gayle A.
Brazeau, Gayle A; Challenges in the development of high protein concentration formulations, arginine karsünyon türleri olarak ilave edilmesi durumunda, ne hidroklorik asit ne de asetik asit, kararlElliale getirici Mabl etkisine sahip olmamlgtlîl Dolaylâlýla, hidroklorik asit ve asetik asit, yalnlîca osmotik baletÜrttlEna etkisini üretmistir. Buna bagllîblarak, osmotik balel; aç-an, kararlEl hale getirme etkisine sahip olmayan iyon türlerinin derisiminin formülasyonlarda asgari seviyeye indirilmesi gerekmektedir. Spesifik olarak, yine osmotik baslik; bakIiIan, hidroklorik asit ve asetik asidin mevcut olmamasEtercih edilmektedir.
Histidin-glutamat ve histidin-aspartat, histidin-klorür ve histidin-asetata klýhsla tampon olarak üstün olmakta; ve arginin-glutamat ve arginin-aspartat, arginin-klorür ve arginin-asetata klýlasla stabilizatör olarak üstün olmaktadE degerlendirilmesi (2) Örnekler 2 ve 3'te tarif edildigi gibi, histidin ve arginine karsljyon türleri olarak glutamik asidin kullanHEiasEl araclILgllýla, Mabl'in kararllliglü özellikle dondurularak depolanmaslZI süsia yaklasllZl iki ila üç kat çarplElZbir sekilde iyilestirilmistir. Bu baglamda, -20°C'deki depolama kararlüglßallgmasühistidin ve arginine karsEiyon türleri olarak glutamik asidin ve stabilizatör olarak sekerin (trehaloz) kullanlEhasEdurumunda -20°C'de Mabl'in kararlEfgII degerlendirilmesi için gerçeklestirilmistir. Bir slîEdepolama ve donma-çözülme çallgmasEda ayn üamanda gerçeklestirilmistir.
Her bir formülasyon, asaglîîbki gibi hazlEllanmlgtlE Mab1, her bir formüle edilen solüsyona karslîgece boyunca diyalize allEl'nlganblo 5); ve daha sonra, solüsyonlar konsantre edilmis ve Mabl'in nihai derisimi, 200 mg/ml'ye ayarlanmStlE Her bir formüle edilen solüsyonun hazlîlbnmaslîib yönelik yöntem, asag- tarif edilmektedir. L-histidin, L-arginin, L-glutamik ve daha sonra solüsyonlar, 30 ila 40 mM L-glutamik asit solüsyonuyla pH 6 degerine titre edilmistir. Donma-çözülme çallglnasü-20°C'de yapüân on donma döngüsü ve bunu takiben oda sEbkligiia yapüân çözülme islemiyle (yavas donma-çözülme) gerçeklestirilmistir.
Donma-çözülme isleminden veya -20°C ve 25°C'de depolama yapllîhasian sonra her bir formülasyondaki kümelesme miktarüboyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanliârak yapüân alan yüzdelik yöntemi araciligllýla hesaplanmlStEl Formülasyon Listesi No. Tampon Stabilizatör Seker pH 11 100mM Trehabse 12 150mM Trehabse Her bir formülasyonun -20°C'de depolanmasü donma-çözülme isleminden ve 25°C'de depolanmasIan sonraki artan kümelesme miktarEQ°/o), Sekiller 9 ila 11'de gösterilmektedir. 50 mM veya daha fazla trehalozun ilave edilmesi aracElgilýla, -20°C'deki depolama ve donma- çözülme islemi süsüija kümelesmenin zorlukla arttigilîlformülasyon, Sekiller 9 ila 11'de görüldügü gibi elde edilmistir. Ilaveten, trehaloz derisimine bagllEkararlEliiale getirme etkisi, °C'de sülîhalde yapilan depolamada gözlemlenmistir. Yukari tarif edildigi gibi, mevcut bulus sahipleri, yalnlîta amino asitler ve sekerden olusan ve hem slîEhalde depolama hem de dondurulmus halde depolama yapDBwasElsßletla kararllîhale getirme durumuna katklîl saglayan basit formüIasyonlarlîlkesfetmistir. degerlendirilmesi (2) Örnek 1'te tarif edildigi gibi, Mab2'nin Mabl gibi, (Sekil 2) histidin-asetata klýlasla histidin- klorürle daha fazla kararlljliale getirildigi gösterilmistir. Ilaveten, Örnek 2'de tarif edildigi gibi, Mabl'in slîEl/e dondurulmus kosullardaki kararlHJgiÇlhistidine ve arginine karsEIyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asit veya glutamik asidin kullanUEiasEdurumunda çarplElZlbir sekilde gelistirilmistir. Bu baglamda, Mab2'nin slîühalde depolanmasEl(25°C) slßsiaki kararIlIJgiü histidine karsEiyon türleri olarak hidroklorik asit ve glutamik asidin degerlendirilmesi için kullanilfhlStlEl Aynüamanda yüksek kararlElhale getirme etkisine sahip, arginin ihtiva eden formülasyonlar da degerlendirilmis ve histidine karsElyon türleri olarak glutamik asidin kullanllüiaslîl durumunda gözlemlenen kararlEl hale getirme etkisini karsllâstlElnak için kontrol olarak kullanllßîlSIB Her bir formülasyon, Örnek 1'de tarif edilenle aynÜ/öntem aracUJEMa hazlEhnmlStlEl Mab2, her bir formüle edilen solüsyona karslîgece boyunca diyalize allEInlgtlEUablo 3). Daha sonra solüsyonlar konsantre edilmis ve nihai Mab2 derisimi, yaklaslEI 40 ila 230 mg/ml'ye ayarlanmlgtß Formüle edilen solüsyonlar. hazElianmasI yönelik yöntem, Örnek 3'te tarif edilenle aynEblmustur. Numunenin hazlEllanmasIan sonra her bir formülasyondaki Mab2 derisimi, Tablo 4'te gösterilmektedir. Her bir formülasyonun 25°C'de iki ila dört hafta boyunca depolanmasüsßsütjaki kümelesme miktarü boyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanilârak yapilân alan yüzdelik yöntemi araciIlgilýla hesaplanmStIE Her bir formülasyonun 25°C'de depolanmasIdan sonraki artan kümelesme miktarl]%), Sekil 12'de gösterilmektedir. Sonuçlar, donma-çözülme çalismasi. aksine, Mab2'nin kararlilIgIlEl, histidine karsEliyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine glutamik asidin kullanilîhasEl durumunda bile degismedigini göstermistir. Mabl ve Mab2'nin pI degerleri sÜsMa 5,8 ve 9,3'tür. Bu, slîlîlhalde depolama sÜsIa düsük pI degerine sahip antikorlar üzerindeki karsü iyon türlerinin kararlEliiale getirme etkisinin çarplîßldugunu göstermektedir. getirme etkisinin degerlendirilmesi Mab3, faktör IX ve faktör X bispesifik antikor olmakta ve IgG4'ten türetilen sabit bölgeye sahip olmaktadlE Ilaveten, pI degeri, amino asit sekansII degistirilmesi aracHJgiüla 6,8'e düsürülmüstür. 12'de tarif edilen yönteme göre hazlEllanan tamamen insanlastlîilBilSNSZZ antikoru) olmakta ve antikor sIiflljise IgG2'dir. pI degeri, amino asit sekansII degistirilmesi araciElgiEla 5,6'ya düsürülmüstür. Örnek 24'te tarif edilen yöntem araclllgllîla insanlastlElIEiE ve L zinciri, Örnek 25 yöntemi araciIJEMa degistirilmistir) olmaktadIEl Antikor sIiEllSlIgGl'dir. Örnekler 2 ve 3'te tarif edildigi gibi, Mabl ve Mab2'nin leZl/e dondurulmus durumlardaki kararllHgill histidin ve arginine karsüiyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asit veya glutamik asidin kullanllBiasmurumunda çarplîEbir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir. O halde, 5 ila 8'Iik izoelektrik nokta degerine sahip olmak için modifiye edilmis antikorlar olan Mabl ve Mab2 ve aynüamanda Mab3, Mab4 ve Mab5, histidine ve arginine karsülyon türleri olarak hidroklorik asit ve aspartik asidin kullanilîhaslîdurumunda solüsyon kararllIIglII ve donma-çözünme kararlll]glII degerlendirilmesi için kullanlß1l$tlrîl Mab1, Mab2, Mab3, Mab4 ve Mab5'in pI degerleri, asag-ki Tablo 6'da gösterilmektedir.
Numuneler, asaglki gibi hazlEllanmlgtlEl Mabl, Mab2, Mab3, Mab4 ve Mab5, her bir diyaliz tamponuna karslZgece boyunca diyalize aIlErnlSIEl (Tablo 7). Daha sonra, her bir antikor solüsyonu konsantre edilmis ve her bir formülasyona iliskin bir stok tamponu (Tablo 8) oraya ilave edilmis ve böylelikle nihai antikor derisimi, yaklasllZJ 100 ila 190 mg/ml'ye ayarlanmigtlEl Yukar- tarif edilen sekilde hazlElanan formüle edilmis solüsyonlarI bir listesi, Tablo 9'da gösterilmektedir. Her bir formülasyona Iliskin olarak, 25°C'de smalde depolama çallglnasü ve donma-çözülme çallginaslîgerçeklestirilmistir. Donma-çözülme çallglnasü-20°C'de yapllân on donma döngüsü ve bunu takiben oda slîlakllgia yapllân çözülme islemiyle (yavas donma-çözülme) gerçeklestirilmistir. Yavas donma-çözülme islemini takiben, her bir numunedeki kümelesme miktarÇlboyut dlSIama kromatografisi (SEC) kullanilârak yapllân alan yüzdelik yöntemi araclIJgllýla hesaplanmStlEl No. Numune DiyalizTampon pH 13 Mab3 Su 14 Mab3 Mab4 50mM Histidin-Klorür 17 Mab2 20mM Histidin-Klorür 18 Mab2 6.0 19 Mabl Mabl 21 Mab3 Su 22 Mab3 23 Mab5 20mM Histidin-Klorür 24 Mab5 No. Numune Stok Tampon pH 13 Mab3 500mM Histidin-Klorür 14 Mab3 500mM Histidin-Aspartat Mab4 50mM Histidin-Klorür 17 Mab2 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Klorür 19 Mabl 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Klorür Mabl 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Aspartat 21 Mab3 200mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Klorür 22 Mab3 200mM Histidin-Klorür, 500mM ArginIn-Aspaitat 23 Mab5 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Klorür 24 Mab5 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Aspartat No. Numune Formülasyon pH Mab Derisimi (mg/mL) Mab4 50mM Histidin-Klorür 18 Mab2 20mM Histidin-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 19 Mabl 20mM Histidin-Klorür, 50mM Arginin-Klorür 110 Mab1 20mM Histidin-Klorür, 50mM ArginIn-Aspartat 21 Mab3 20mM Histidin-Klorür, 50mM Arginin-Klorür 22 Mab3 20mM HIstidin-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 24 Mab5 20mM Histidin-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat Donma-çözülme veya 25°C'de slýlîlhalde depolama isleminden sonra her bir formülasyondaki artan kümelesme miktar. (0/0) yönelik sonuç, Sekiller 13 ila 20'de gösterilmektedir. 25°C'de slîEhalde yapüân depolama islemi slîehslüda artan kümelesme miktarlar.. karsUâstlîilnasÇl kararllJIgil histidin-aspartat formülasyonu ve histidin-klorür formülasyonu arasIia ve arginin-aspartat formülasyonu ve arginin-klorür formülasyonu aralelcIa karsüâstlEllâbilir oldugunu göstermistir (Sekiller 13, 15, 17 ve 19).
Bu arada, donma-çözülme isleminden sonra artan kümelesme miktarlarII karsllâstlîilnasü histidin-aspartat formülasyonuyla olan kararllDgllEl histidin-klorür formülasyonuna klýlasla iki veya daha fazla kat daha yüksek oldugunu ve arginin-aspartat formülasyonuyla olan kararIEÜEI ise arginin-klorür formülasyonundan daha yüksek oldugunu ortaya çilZarmStlEl (Sekiller 14, 16, 18 ve 20). Böylelikle, antikorun dondurulmus durumdaki kararllIlglEllEl histidin veya arginine karsEliyonIar olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asidin kullanißîasü aracEiglüla çarplîübir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir. lÖrnek 71 Mabl, Mab2, Mab3, Mab4 ve Mab5 kullanüârak karsElvon türlerinin kararlüiale aetirme etkisinin degerlendirilmesi Örnekler 2, 3 ve 6'da tarif edildigi gibi, antikorun slîElve dondurulmus durumlardaki kararIlIEgJII histidin formülasyonunda karsEliyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asit veya glutamik asidin kullanüîhaslîldurumunda çarpIEEbir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir. O halde, hidroklorik asit ve aspartik asit, tris(hidroksimetil) aminometan (Tris) formülasyonunda karsüyon türleri olarak kullanllüilglve Mabl, Mab2, Mab3, Mab4, ve Mab5 kullanllârak slîü depolama kararl[[[g]|:l ve donma-çözülme kararllIEgllZl bakIiIan degerlendirilmistir.
Numuneler, asagülaki gibi hazlEllanmlSIlEl Mabl, Mab2, Mab3, Mab4 ve Mab5, her bir diyaliz tamponuna karsEgece boyunca diyalize alühilgtß (Tablo 10). Daha sonra, her bir antikor solüsyonu konsantre edilmis ve her bir formülasyona iliskin bir stok tamponu (Tablo 11) oraya ilave edilmis ve böylelikle nihai antikor derisimi, yaklaslKl 100 ila 110 mg/ml'ye ayarlanmlStlE Yukarida tarif edilen sekilde hazlEIlanan formüle edilmis solüsyonlarI bir listesi, Tablo 12'de gösterilmektedir. Her bir formülasyona iliskin olarak, 25°C'de SMJlialde depolama çallglnaslîlve donma-çözülme çalSinasi]gerçeklestirilmistir. Donma-çözülme çallglnasü - °C'de yapllân on donma döngüsü ve bunu takiben oda lebkllglEUa (25°C) yapllân çözülme islemiyle (yavas donma-çözülme) gerçeklestirilmistir. Yavas donma-çözülme islemini takiben, her bir numunedeki kümelesme miktarÇl boyut dlSlama kromatografisi (SEC) kullanilarak yapüân alan yüzdelik yöntemi aracillgllîla hesaplanmlgtß No. Numune Diyaliz Tampon pH Mabl 20mM Tris-Klorür 6.5 26 Mabl 20mM Tris-Aspaitat 27 Mab2 20mM TrIs-Klorür 28 Mab2 20mM Tris-Aspartat 29 Mab3 Su Mab3 Su 31 Mab4 20mM Tris-Klorür 32 Mab4 20mM TrIs-Aspartat 33 Mab5 20mM Tris-Klorür 34 Mab5 20mM Tris-Aspaitat No. Numune Stok Tampon pH Mabl 20mM Tris-Klorür, SOOmM Arginin-Klorür 6.5 26 Mabl 20mM Tris-Klorür, 500mM Arginin-Aspartat 27 Mab2 20mM Tris-Klorür, SOOmM Arginin-Klorür 28 Mab2 20mM Tris-Klorür, SOOmM Argi'nin-Aspartat 29 Mab3 ZOOmM Tris-Klorür, SOOmM Arginin-Klorür Mab3 200mM Tris-Klorür, SOOmM Arginin-Aspartat 31 Mab4 20mM Tris-Klorür, SOOmM Argi'nin-Klorür 32 Mab4 20mM Tris-Klorür, SÜOmM Argi'nin-Aspartat 33 Mab5 20mM TrIs-Klorür, SOOmM Argi'nin-Klorür 34 Mab5 20mM Tris-Klorür, SOOmM Argi'nin-Aspartat No. Numune Formülasyon pH Mab Derisimi (mg/mL) 26 Mabl 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 27 Mab2 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Klorür 28 Mab2 20mM Tris-Klorür, 50mM Argini'n-Aspartat 29 Mab3 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Klorür Mab3 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 32 Mab4 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 33 Mab5 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Klorür 34 Mab5 20mM TrIs-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat Donma-çözülme veya 25°C'de slîlîlhalde depolama isleminden sonra her bir formülasyondaki artan kümelesme miktarlEa (0/0) yönelik sonuç, Sekiller 21 ve 22'de gösterilmektedir. 25°C'de SIEJhalde depolama slßsia artan kümelesme miktarlarlEII karsllâstlElnasÇlkararIHJgll Tris- aspartat/arginin-aspaitat formülasyonu ile Tris-klorür/arginin-klorür formülasyonu arasIa karsllâstlîllâbilir oldugunu göstermistir (Sekil 21).
Bu arada, donma-çözülme isleminden sonra artan kümelesme miktarlarII karsllâstlîilnasü Tris-aspartat/arginin-aspartat formülasyonuyla olan kararl[[[g]I Tris-klorür/arginin-klorür formülasyonuyla olandan daha yüksek oldugunu ortaya çiEarmistE(Sekil 22). DolayElýla, aynllamanda antikorun dondurulmus durumdaki kararliüglEllEl Tris formülasyonunda karsü iyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asidin kullanHB1asÜaraclIlgilsîla çarplEDJIr sekilde iyilestirildigi de gösterilmistir. lÖrnek 81 Mabl, Mab2 ve Mab3 kullanüârak Tris icin karsEilVon türlerinin kararlüiiale getirme etkisinin degerlendirilmesi Örnek 7'de tarif edildigi gibi, antikorun dondurulmus durumdaki kararlHJgill Tris formülasyonunda karsEilyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asidin kullanHBiasEl durumunda çarplîljbir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir. O halde, hidroklorik asit ve aspartik asit, Tris'e karsEiyon türleri olarak kullanüüîlgl ve Mabl, Mab2 ve Mab3 kullanilârak süEl depolama kararllilgüie donma-çözülme kararliJJgiElbakIiIan degerlendirilmistir.
Numuneler, asagIki gibi hazlElianmlgIE Mabl, Mab2 ve Mab3, her bir diyaliz tamponuna (Tablo 13) karslîgece boyunca diyalize allEmlgtB Daha sonra her bir antikor solüsyonu 100 mg/ml veya daha yüksek bir derisimde konsantre edilmis ve bir diyalizat oraya ilave edilmis ve böylelikle, nihai antikor derisimi yaklasllZl 100 mg/ml'ye ayarlanmlStlEl Yukarlöh tarif edilen sekilde hazlElianan formüle edilmis solüsyonlarI bir listesi, Tablo 14'te gösterilmektedir. Her bir formülasyona iliskin olarak, 25°C'de slîEhalde depolama çaliginasEl/e donma-çözülme çallginaslîgerçeklestirilmistir. Donma-çözülme çaligtnaslZl-20°C'de yapllân on donma döngüsü ve bunu takiben oda leiakllglIa (25°C) yapllân çözülme islemiyle (yavas donma-çözülme) gerçeklestirilmistir. Yavas donma-çözülme islemini takiben, her bir numunedeki kümelesme miktarÇI boyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanilarak yapllân alan yüzdelik yöntemi araciligüla hesaplanmlStE No. Numune Diyaliz Tampon pH Mabl 50mM Tris-Klorür 6.5 36 Mab1 50mM Tris-Aspartat 37 Mab2 50mM Tris-Klorür 38 Mab2 50mM Tris-Aspartat 39 Mab3 50mM Tris-Klorür 40 Mab3 50mM Tris-Aspartat No. Numune Formülasyon pH Mab Derisimi (mg/mL) Mabl 50mM Tris-Klorür 6.5 100 36 Mabl 50mM Tris-Aspartat 37 Mab2 50mM Tris-Klorür 38 Mab2 50mM Tris-Aspartat 39 Mab3 50mM Tris-Klorür 40 Mab3 50mM Tris-Aspartat Her bir formülasyonda donma-çözülme veya 25°C'de slîEhalde depolama isleminden sonra artan kümelesme miktar. (0/0) yönelik sonuç, Sekiller 23 ve 24'te gösterilmektedir. Bu sonuca baglüblarak, artan kümelesme miktarlarII karsllâstlülnasühem 25°C'de yapilan slîEl halde depolama hem de donma-çözülme islemi sÜsIia, Tris-aspartat formülasyonuyla olan kararlUJEI Tris-klorür formülasyonundan daha yüksek oldugunu ve donma-çözülme islemi süsüdaki kararliEigI özellikle iki veya daha fazla kat daha yüksek oldugunu göstermistir.
Dolaylîlýla, aynElzamanda antikor kararl[[[g1II da tamponlama maddesi olarak kullanlßn Tris'e karsEilyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asidin kullanüBiasljaracHJIjilýla çarplEI]›ir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir.
SEKANS LISTESI <110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHlKI KAISHA <120> Kararl hale getirilmis antikor ihtiva eden 5 VZ formülasyonlar <130> 568264PCEP <160> 4 <170> Patentln version 3.4 <220> <223> Yapay olarak sentezlenmis bir peptid sekansi <400> 1 GI u Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His GI u Ala Leu His Ala 420 425 430 His Tyr Thr GI n Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Yapay <220> <223> Yapay olarak sentezlenmis bir peptid sekans <400> 2 <210> 3 <211> 449 <212> PRT <213> Yapay <220> <223> Yapay olarak sentezlenmis bir peptid sekans <400> 435 440 <210>4 <211> 214 <212> PRT <213> Yapay <220> <223> Yapay olarak sentezlenmis bir peptid sekans <400> 4 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys pro Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro pro 115 120 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 130 135 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn 145 150 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Ala Cys Glu Val Thr His Gln giy Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 + 20mM His-HCIHSOmM NaCl/pHö + 20mM His-HCIHSOmiM NaCllpHß o ZOmM His-AceHSOmM NaCUpHö +20mM I-isPHCWSÜriM NaClIpHS + ZOmM His-AceHSOmM NaCVpH6

Claims (15)

ISTEMLER
1. Bazik amino asit-aspartat içeren bir kararlüantikor içeren formülasyon olup, burada söz konusu bazik amino asit, histidin ve argininden olusan gruptan seçilmektedir ve burada söz konusu formülasyon bir slîlîliormülasyondur.
2. Histidin-aspartat tamponu içeren istem 1'e göre formülasyon.
3. Arginin-aspartat içeren istem 1'e göre formülasyon.
4. Histidin-aspartat tamponu ve arginin-aspartat içeren istem 1'e göre formülasyon.
5. KararlÇlantikor içeren bir formülasyon olup, asagldhkileri içermektedir tris(hidroksimetil)amin0metan-aspartat tamponu ve/veya tris(hidroksimetil)aminometan-glutamat tamponu içeren.
6. Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre formülasyon olup: i) burada formülasyon, büyük ölçüde klorür iyonu ve asetat iyonu içermemektedir; ii) burada formülasyon ilaveten bir seker içermektedir; iii) burada antikor, insanlastlülmlglantikor veya insan antikorudur; iv) burada antikor derisimi, 50 mg/ml veya daha fazladlü v) burada antikor derisimi 50 ila 250 mg/ml'dir.
7. Antikorun 5 ila 8'lik bir izoelektrik noktasi (pI) sahip olacak sekilde modiûye edildigi istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre formülasyon.
8. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre formülasyon olup: i) burada leIliormülasyonun viskozitesi, 30 mPa's veya daha azdlîj ii) burada sütüormülasyon, en az altßy boyunca 2°C ila 8°C'de kararIIlîi iii) burada formülasyon, formülasyonun hazlîllanmasßüsia liyofilizasyon islemine tabi tutulmamaktadlü iv) burada formülasyon, -30°C ila -10°C'de dondurularak depolanmaktadlü
9. Tampon derisiminin 5 ila 100 mM oldugu Istemler 2, 4 ve 6 ila 8'den herhangi birine göre formülasyon.
10. Arginin derisiminin 5 ila 300 mM oldugu istemler 3 ve 6 ila 9'dan herhangi birine göre formülasyon.
11. Antikorun bir anti-IL-6 reseptör antikoru oldugu istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre formülasyon.
12. Tamponun büyük ölçüde yalnlîta amino asit(ler) içerdigi istemler 2, 4 ve 6 ila 11'den herhangi birine göre formülasyon.
13. Subkutanöz uygulamaya yönelik olan istemler 1 ila 12'den herhangi birine göre formülasyon.
14. Asaglöhkiler için karsElyon türleri olarak aspartik asidin kullanilBiaslZbraclIJgilîla yüksek derecede derisik, antikor içeren formülasyonun dondurulmus bir halde depolanmaslîl süsia kümelesme olusumunun bastlîlllIhalela yönelik bir yöntem: 1) formülasyondaki bir tampon, burada söz konusu tampon, histidin-aspartat veya tris(hidroksimetil)aminometan-aspartattß 2) formülasyondaki bir stabilizatör, burada söz konusu stabilizatör arginindir; burada söz konusu formülasyon bir slîlillormülasyondur.
15. Asag Ikiler için karsEiyon türleri olarak aspartik asidin kullanilîhasElaraclHgllQa yüksek derecede derisik, antikor Içeren formülasyonun slIElhalde depolanmasüsßsia kümelesme olusumunun bastIElIB'ialeh yönelik bir yöntem: 1) formülasyondaki bir tampon, burada söz konusu tampon, histidin-aspartat 5 veya tris(hidroksimetiI)aminometan-aspartattß 2) formülasyondaki bir stabilizatör, burada söz konusu stabilizatör arginindir; burada söz konusu formülasyon bir slîEHormülasyondur.
TR2018/07401T 2010-01-20 2011-01-20 kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar. TR201807401T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010010060 2010-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807401T4 true TR201807401T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=44306888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07401T TR201807401T4 (tr) 2010-01-20 2011-01-20 kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar.

Country Status (22)

Country Link
US (3) US10022319B2 (tr)
EP (3) EP3378486B1 (tr)
JP (2) JP5939799B2 (tr)
KR (5) KR20120117862A (tr)
CN (2) CN105944099B (tr)
AR (2) AR080428A1 (tr)
AU (5) AU2011208075B2 (tr)
BR (1) BR112012018023A2 (tr)
CA (2) CA3115615C (tr)
DK (1) DK2526963T3 (tr)
ES (1) ES2671224T3 (tr)
IL (3) IL296486A (tr)
MX (1) MX349560B (tr)
MY (1) MY185867A (tr)
NZ (1) NZ601374A (tr)
PL (1) PL2526963T3 (tr)
RU (1) RU2653447C2 (tr)
SG (2) SG10202003196SA (tr)
TR (1) TR201807401T4 (tr)
TW (2) TWI609698B (tr)
WO (1) WO2011090088A1 (tr)
ZA (1) ZA201205446B (tr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
KR101374454B1 (ko) 2005-03-31 2014-03-17 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 회합제어에 의한 폴리펩티드 제조방법
EP4218801A3 (en) 2006-03-31 2023-08-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
EP2006381B1 (en) 2006-03-31 2016-02-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
PL2202245T3 (pl) 2007-09-26 2017-02-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sposób modyfikowania punktu izoelektrycznego przeciwciała poprzez podstawienie aminokwasu w cdr
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
JP5711751B2 (ja) 2009-10-26 2015-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ グリコシル化された免疫グロブリンの調製方法
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
MX2013005024A (es) 2010-11-08 2013-11-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-il-6 receptor administrado subcutaneamente.
MY166429A (en) 2010-11-17 2018-06-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Multi-specific antigen-binding molecule having alternative function to function of blood coagulation factor viii
EP2735315B1 (en) 2011-07-19 2019-10-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stable protein-containing preparation containing argininamide or valinamide
KR101993488B1 (ko) 2011-09-01 2019-06-26 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 한외여과에 의해 고도로 농축된 항체를 포함하는 조성물의 제조 방법
ES2828656T3 (es) * 2012-04-04 2021-05-27 Polaris Group Composición que comprende arginina desiminasa pegilada
US9969794B2 (en) 2012-05-10 2018-05-15 Visterra, Inc. HA binding agents
US20150157619A1 (en) * 2012-07-10 2015-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation for injection
EP2905342A4 (en) 2012-10-03 2016-03-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd METHOD FOR PREVENTING POLYPEPTIDE REDUCTION BY ADDITION OF AMINO ACID TO A LIQUID CULTURE MEDIUM
EP2727602A1 (en) * 2012-10-31 2014-05-07 Takeda GmbH Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody
JP6534615B2 (ja) 2013-09-27 2019-06-26 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
WO2015080513A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-04 Hanwha Chemical Corporation A liquid formulation of a fusion protein comprising tnfr and fc region
BR112016021083A2 (pt) 2014-03-17 2017-10-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Conjugados anticorpo-fynomer
TW201625299A (zh) 2014-06-20 2016-07-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 用於因第ｖｉｉｉ凝血因子及／或活化的第ｖｉｉｉ凝血因子的活性降低或欠缺而發病及／或進展的疾病之預防及／或治療之醫藥組成物
TWI700300B (zh) 2014-09-26 2020-08-01 日商中外製藥股份有限公司 中和具有第ｖｉｉｉ凝血因子（ｆｖｉｉｉ）機能替代活性的物質之抗體
TWI701435B (zh) 2014-09-26 2020-08-11 日商中外製藥股份有限公司 測定ｆｖｉｉｉ的反應性之方法
CN107073113A (zh) * 2014-10-18 2017-08-18 辉瑞大药厂 抗il‑7r抗体组合物
TWI741969B (zh) * 2014-10-30 2021-10-11 日商中外製藥股份有限公司 具備注射器蓋之附針預填充注射器製劑
EP3224359B1 (en) * 2014-11-25 2023-10-25 Bio-Rad Laboratories, Inc. Arginine improves polymerase storage stability
AU2016224409B2 (en) 2015-02-27 2021-01-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for treating IL-6-related diseases
US11142587B2 (en) 2015-04-01 2021-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide hetero-oligomer
EP3398965A4 (en) 2015-12-28 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR PROMOTING THE EFFICACY OF PURIFYING A POLYPEPTIDE CONTAINING AN FC REGION
BR112018014123A2 (pt) * 2016-01-12 2018-12-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited formulação farmacêutica aquosa estável.
BR112018014277A2 (pt) * 2016-01-13 2018-12-18 Genmab As formulação, e, método de preparação de uma solução injetável de um axl-adc
EP3419663A1 (en) * 2016-02-24 2019-01-02 Visterra, Inc. Formulations of antibody molecules to influenza virus
US20190060241A1 (en) * 2016-04-13 2019-02-28 Medimmune, Llc Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents
AR108240A1 (es) * 2016-04-28 2018-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones que contienen anticuerpos
CN109661241A (zh) 2016-09-06 2019-04-19 中外制药株式会社 使用识别凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体的方法
BR112019018022A2 (pt) * 2017-03-01 2020-06-02 Medimmune Limited Formulações de anticorpos monoclonais
WO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2018-10-04 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
EP3603670A4 (en) 2017-03-31 2021-03-10 Public University Corporation Nara Medical University MEDICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF BLOOD CLOG FACTOR IX ANOMALY WITH A MULTI-SPECIFIC ANTIGIBINDING MOLECULAR FUNCTION OF BLOOD CLOTHING FACTOR VIII
KR20190129061A (ko) 2017-03-31 2019-11-19 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 수성 제제 및 주사기 내 수성 제제, 및 항체 단백질 탈응집제 및 항체 단백질 탈응집 방법
CA3061705A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Stable anti-osmr antibody formulation
EP3615065A1 (en) * 2017-04-28 2020-03-04 Amgen Inc. Excipients to reduce the viscosity of antibody formulations and formulation compositions
RU2019138507A (ru) 2017-05-02 2021-06-02 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AU2018338859A1 (en) 2017-09-29 2020-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multispecific antigen-binding molecule having blood coagulation factor VIII (FVIII) cofactor function-substituting activity, and pharmaceutical formulation containing said molecule as active ingredient
KR20200074160A (ko) 2017-10-20 2020-06-24 가꼬우호우징 효고 이카다이가쿠 항il-6 수용체 항체를 함유하는 수술 후의 유착을 억제하기 위한 의약 조성물
CN109350740B (zh) * 2017-11-30 2023-06-20 百奥泰生物制药股份有限公司 一种治疗il-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂
TWI822728B (zh) 2018-01-31 2023-11-21 加藤元一 含有il-6抑制劑的哮喘治療劑
EP3781124A1 (en) * 2018-04-16 2021-02-24 Merck Patent GmbH Method for stabilizing protein comprising formulations by using a meglumine salt
US20200113912A1 (en) 2018-09-12 2020-04-16 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Disease with Immune Stimulatory Conjugates
JP7467438B2 (ja) * 2018-10-18 2024-04-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 抗ｒｓｖ抗体の製剤及びその使用方法
MA54095A (fr) * 2018-10-31 2022-02-09 Richter Gedeon Nyrt Formulations pharmaceutiques aqueuses
KR20200093949A (ko) 2019-01-29 2020-08-06 현대자동차주식회사 엔진 시스템
US20220220210A1 (en) 2019-03-29 2022-07-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody-containing inhibitor for inhibiting deterioration of bbb function
JP7501876B2 (ja) 2019-04-17 2024-06-18 国立大学法人広島大学 Ｉｌ－６阻害剤及びｃｃｒ２阻害剤を組み合わせて投与することを特徴とする泌尿器がんの治療剤
MA55750A (fr) * 2019-04-23 2022-03-02 Sanofi Sa Formulations d'anticorps stables et à faible viscosité et leurs utilisations
CA3141085A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Brenda Stevens Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
EP3996740A4 (en) * 2019-07-12 2023-07-05 Contrafect Corporation THERAPEUTIC PROTEIN FORMULATIONS INCLUDING ANTIBODIES AND THEIR USES
WO2021070885A1 (ja) 2019-10-11 2021-04-15 中外製薬株式会社 後天性血友病ａの予防および／または治療に用いられる医薬組成物、および当該医薬組成物を含む製品
EP3808777A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Glenmark Specialty S.A. Stable liquid antibody formulations
US20240057587A1 (en) * 2019-11-14 2024-02-22 Miyoshi Oil & Fat Co.,Ltd. Organic ammonium salt and hydrogen-bonding material treatment agent using same
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
AU2021281152A1 (en) * 2020-05-28 2022-12-22 Kashiv Biosciences, Llc An improved process of storing and preparing the protein
IL298551A (en) * 2020-05-29 2023-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd A formulation containing antibodies
WO2022006327A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
US20220042977A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 ProStabilis, Inc. Protein Solubility Screening Kits and Their Use
KR20220028972A (ko) * 2020-08-31 2022-03-08 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
CN112798720B (zh) * 2021-01-11 2022-04-19 苏州药明生物技术有限公司 组氨酸缓冲液在减少蛋白聚体中的应用
CN117320749A (zh) 2021-03-12 2023-12-29 中外制药株式会社 用于治疗或预防重症肌无力的药物组合物
CN117858722A (zh) * 2021-08-18 2024-04-09 百奥泰生物制药股份有限公司 用于治疗il-6相关疾病的包含高浓度人源化抗体的液体制剂
USD987969S1 (en) * 2022-02-24 2023-06-06 L'atelier De Chaussures, S.L Heel for footwear
CN117007791A (zh) * 2023-07-18 2023-11-07 广州市进德生物科技有限公司 一种辣根过氧化物酶偶联物稀释保存液

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55102519A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Green Cross Corp:The Stabilization of interferon
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
IT1240314B (it) 1989-09-28 1993-12-07 Immunobiology Research Institutes, Inc. Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi.
AU665190B2 (en) 1990-07-10 1995-12-21 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DE69127627T2 (de) 1990-08-29 1998-02-19 Genpharm Int Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper
AU668349B2 (en) 1991-04-25 1996-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
EP0656941B1 (en) 1992-03-24 2005-06-01 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
CA2177367A1 (en) 1993-12-03 1995-06-08 Andrew David Griffiths Recombinant binding proteins and peptides
KR100261941B1 (ko) 1994-07-13 2000-07-15 나가야마 오사무 사람의 인터루킨-8에 대한 재구성 사람항체
HU223602B1 (hu) 1994-10-07 2004-10-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Krónikus reumatoid artritisz kezelésére szolgáló, IL-6 receptor elleni antitestet tartalmazó gyógyszerkészítmény
CN101011574B (zh) 1994-10-21 2012-10-03 岸本忠三 Il-6受体的抗体在制备药物组合物中的用途
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CN102416176A (zh) 1995-07-27 2012-04-18 基因技术股份有限公司 稳定等渗的冻干蛋白质制剂
DE19539574A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
AU744146B2 (en) 1996-09-26 2002-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody against human parathormone related peptides
UA76934C2 (en) 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
AU758240B2 (en) 1998-02-25 2003-03-20 Merck Patent Gmbh Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins
JP3998419B2 (ja) 1998-04-03 2007-10-24 中外製薬株式会社 ヒト組織因子（ｔｆ）に対するヒト型化抗体およびヒト型化抗体の作製方法
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
TWI242043B (en) 2000-03-10 2005-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Polypeptide inducing apoptosis
DE10022092A1 (de) 2000-05-08 2001-11-15 Aventis Behring Gmbh Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
AU2002210917B2 (en) 2000-10-20 2006-05-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Degraded TPO agonist antibody
JP5290489B2 (ja) 2001-11-08 2013-09-18 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｉｇｇ抗体の安定な液体医薬製剤
EP2311489A3 (en) 2002-02-14 2013-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Formulation of antibody-containing solutions comprising a sugar as a stabilizer
EP1539212A4 (en) 2002-07-12 2007-05-02 Medarex Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING OXIDATIVE DEGRADATION OF PROTEINS
JP4768439B2 (ja) 2002-10-15 2011-09-07 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション 変異誘発による抗体のＦｃＲｎ結合親和力又は血清半減期の改変
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
AU2003293543A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
KR101235507B1 (ko) 2003-02-28 2013-02-20 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 단백질을 함유하는 안정화 제제
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
CN1798575A (zh) 2003-04-04 2006-07-05 健泰科生物技术公司 高浓度抗体和蛋白制剂
CN1798767B (zh) 2003-04-10 2011-02-16 晶面生物技术公司 通过诱变来改变抗体对FcRn的结合亲和力或血清半衰期
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
WO2005019266A2 (en) 2003-07-15 2005-03-03 Amgen Inc. Human anti-ngf neutralizing antibodies as selective ngf pathway inhibitors
JP5452835B2 (ja) 2003-07-15 2014-03-26 中外製薬株式会社 形質転換細胞によるＩｇＭの産生とその定量方法
ATE518888T1 (de) 2003-10-09 2011-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Stabilisierte lösung mit hoher igm-konzentration
WO2005035754A1 (ja) 2003-10-14 2005-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体
AU2003271174A1 (en) 2003-10-10 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
RU2392967C2 (ru) 2003-10-17 2010-06-27 Тугаи Сейяку Кабусики Кайся Терапевтический агент для мезотелиомы
EP1712240B1 (en) * 2003-12-25 2015-09-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Stable water-based medicinal preparation containing antibody
JP2008505054A (ja) 2004-02-11 2008-02-21 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｉｌ−６アンタゴニストで骨関節炎を治療する方法
BRPI0506125B8 (pt) 2004-07-09 2021-05-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd anticorpo anti - glipicano 3, seu método de produção, polinucleotídeo, vetor e inibidor do crescimento de células
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EA016022B1 (ru) 2004-12-21 2012-01-30 Сентокор, Инк. Выделенное антитело млекопитающего против il-12 и способ изменения его активности
EP1876236B9 (en) 2005-04-08 2015-02-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody substituting for function of blood coagulation factor viii
US7785595B2 (en) 2005-04-18 2010-08-31 Yeda Research And Development Company Limited Stabilized anti-hepatitis B (HBV) antibody formulations
EP1977763A4 (en) 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
US20070206584A1 (en) * 2006-01-31 2007-09-06 Fulling Stephen W Systems and methods for providing a dynamic interaction router
AU2007212147A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Llc Protein formulations
CN101426527A (zh) * 2006-02-03 2009-05-06 米迪缪尼有限公司 蛋白质制剂
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP2006381B1 (en) 2006-03-31 2016-02-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
CN101460622A (zh) * 2006-03-31 2009-06-17 中外制药株式会社 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法
EP4218801A3 (en) 2006-03-31 2023-08-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
US7285876B1 (en) 2006-05-01 2007-10-23 Raytheon Company Regenerative gate drive circuit for power MOSFET
DK2374818T3 (da) 2006-06-02 2013-01-21 Regeneron Pharma Højaffinitetsantistoffer mod human IL-6-receptor
US20080070230A1 (en) 2006-06-12 2008-03-20 Wyeth Methods for reducing or preventing liquid-liquid phase separation in high concentration protein solutions
WO2008045373A2 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Amgen Inc. Stable antibody formulations
EP2094729A1 (en) 2006-12-11 2009-09-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Abeta antibody parenteral formulation
AU2007338791B2 (en) * 2006-12-21 2014-03-13 Amgen Inc Stable buffered formulations containing polypeptides
CA2674608A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Wyeth Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
GB0700523D0 (en) * 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
CA2681743A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Imclone Llc Stable antibody formulations
AU2008232902B2 (en) 2007-03-30 2013-10-03 Medlmmune, Llc Antibody formulation
GB0707938D0 (en) 2007-04-25 2007-05-30 Univ Strathclyde Precipitation stabilising compositions
US20110014676A1 (en) 2007-06-29 2011-01-20 Battelle Memorial Institute Protein stabilization
SG193868A1 (en) 2007-09-26 2013-10-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Modified antibody constant region
WO2009041621A1 (ja) * 2007-09-26 2009-04-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗il-6レセプター抗体
PL2202245T3 (pl) 2007-09-26 2017-02-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sposób modyfikowania punktu izoelektrycznego przeciwciała poprzez podstawienie aminokwasu w cdr
ES2834741T3 (es) 2007-12-05 2021-06-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-NR10 y uso del mismo
SG187410A1 (en) * 2007-12-28 2013-02-28 Baxter Int Recombinant vwf formulations
ES2563483T3 (es) 2008-04-11 2016-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Molécula de unión a antígeno capaz de unirse repetidamente a dos o más moléculas de antígeno
WO2009141239A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical formulation comprising an antibody against ox40l, uses thereof
SG10201703707YA (en) 2009-03-19 2017-06-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical formulation containing improved antibody molecules
EP2522724B1 (en) 2009-12-25 2020-02-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Polypeptide modification method for purifying polypeptide multimers
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
MY166429A (en) 2010-11-17 2018-06-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Multi-specific antigen-binding molecule having alternative function to function of blood coagulation factor viii
TW201625299A (zh) 2014-06-20 2016-07-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 用於因第ｖｉｉｉ凝血因子及／或活化的第ｖｉｉｉ凝血因子的活性降低或欠缺而發病及／或進展的疾病之預防及／或治療之醫藥組成物
EP3395835B1 (en) 2015-12-25 2021-02-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody having enhanced activity, and method for modifying same
AR108240A1 (es) 2016-04-28 2018-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones que contienen anticuerpos
WO2018021450A1 (ja) 2016-07-29 2018-02-01 中外製薬株式会社 増強されたｆｖｉｉｉ補因子機能代替活性を有する二重特異性抗体
CN109661241A (zh) 2016-09-06 2019-04-19 中外制药株式会社 使用识别凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体的方法
EP3603670A4 (en) 2017-03-31 2021-03-10 Public University Corporation Nara Medical University MEDICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF BLOOD CLOG FACTOR IX ANOMALY WITH A MULTI-SPECIFIC ANTIGIBINDING MOLECULAR FUNCTION OF BLOOD CLOTHING FACTOR VIII
AU2018361430A1 (en) 2017-11-01 2020-06-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody variant and isoform with lowered biological activity

Also Published As

Publication number Publication date
MY185867A (en) 2021-06-14
CN105944099B (zh) 2021-06-04
SG182517A1 (en) 2012-08-30
US11612562B2 (en) 2023-03-28
EP2526963B1 (en) 2018-04-25
MX349560B (es) 2017-08-03
KR20220054725A (ko) 2022-05-03
AU2021245178A1 (en) 2021-11-04
CA2786981C (en) 2021-06-08
KR20120117862A (ko) 2012-10-24
AR122198A2 (es) 2022-08-24
EP3378486A3 (en) 2018-12-05
TWI609698B (zh) 2018-01-01
IL265501B2 (en) 2023-02-01
EP3378486B1 (en) 2021-03-03
IL265501A (en) 2019-05-30
EP3892292A2 (en) 2021-10-13
KR20200062393A (ko) 2020-06-03
TW201600112A (zh) 2016-01-01
IL220934B (en) 2021-06-30
CA3115615C (en) 2023-11-07
US20230277442A1 (en) 2023-09-07
NZ601374A (en) 2014-07-25
WO2011090088A1 (ja) 2011-07-28
US10022319B2 (en) 2018-07-17
US20130022625A1 (en) 2013-01-24
DK2526963T3 (en) 2018-06-06
ZA201205446B (en) 2013-04-24
ES2671224T3 (es) 2018-06-05
TW201138828A (en) 2011-11-16
MX2012008225A (es) 2012-08-17
EP2526963A1 (en) 2012-11-28
AU2020200395B2 (en) 2021-07-08
EP3892292A3 (en) 2021-12-29
CA2786981A1 (en) 2011-07-28
CA3115615A1 (en) 2011-07-28
SG10202003196SA (en) 2020-05-28
PL2526963T3 (pl) 2018-10-31
RU2653447C2 (ru) 2018-05-08
IL296486A (en) 2022-11-01
JPWO2011090088A1 (ja) 2013-05-23
CN105944099A (zh) 2016-09-21
CN102858366A (zh) 2013-01-02
AU2011208075B2 (en) 2016-07-21
TWI505838B (zh) 2015-11-01
KR20190011326A (ko) 2019-02-01
CN102858366B (zh) 2016-11-09
AR080428A1 (es) 2012-04-11
JP5939799B2 (ja) 2016-06-22
IL265501B (en) 2022-10-01
US20180344630A1 (en) 2018-12-06
AU2020200395A1 (en) 2020-02-13
KR20180000339A (ko) 2018-01-02
KR102391571B1 (ko) 2022-04-27
EP3378486A2 (en) 2018-09-26
EP2526963A4 (en) 2015-01-28
BR112012018023A2 (pt) 2017-06-20
JP6265563B2 (ja) 2018-01-24
EP3892292B1 (en) 2024-07-24
AU2016204729A1 (en) 2016-07-28
AU2011208075A1 (en) 2012-08-16
AU2018202013A1 (en) 2018-04-12
RU2012135384A (ru) 2014-02-27
KR101944211B1 (ko) 2019-01-30
JP2016117756A (ja) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807401T4 (tr) kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar.
KR102456742B1 (ko) 항체 함유 제제
JP6469765B2 (ja) アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
US10556009B2 (en) Anti-Blys antibody formulations and methods of treatment using them
KR102166399B1 (ko) 면역글로불린 단일 가변 도메인의 안정한 제제 및 이의 용도
JP7190822B2 (ja) ヒト抗ｒａｎｋｌ抗体の製剤及びその使用方法
KR20190131623A (ko) 항체 제제
JP2020528419A (ja) 二重特異性抗体製剤
JP2023011601A (ja) ミオスタチンに結合するフィブロネクチンベースの足場ドメインタンパク質の安定製剤
WO2024006665A1 (en) Antibody formulations