SU932985A3 - Способ получени оптически активных или рацемических W-нор-ароматических-13,14-дегидропростагландинов или их солей - Google Patents
Способ получени оптически активных или рацемических W-нор-ароматических-13,14-дегидропростагландинов или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU932985A3 SU932985A3 SU772481552A SU2481552A SU932985A3 SU 932985 A3 SU932985 A3 SU 932985A3 SU 772481552 A SU772481552 A SU 772481552A SU 2481552 A SU2481552 A SU 2481552A SU 932985 A3 SU932985 A3 SU 932985A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- oxo
- trinor
- trans
- phenylprost
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims abstract 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 213
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 75
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 C -C-alkoxy Chemical group 0.000 claims description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 claims description 4
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 3
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- SZNDJUMYVNVLDE-UHFFFAOYSA-M 5-(oxan-2-yloxy)pentyl-triphenylphosphanium bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CCCCCOC1CCCCO1 SZNDJUMYVNVLDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N CCCOP(O)=O Chemical compound CCCOP(O)=O DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGJLELKXNPZOK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CC=CC=C1 UTGJLELKXNPZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHZRIIULCQKKN-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutylphosphonic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCP(O)(O)=O)C HAHZRIIULCQKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100365736 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SEP7 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150105385 SHS1 gene Proteins 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical group [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150018164 dio1 gene Proteins 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;sodium Chemical compound [Na].CS(C)=O UPQNPBHYPACBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Цель изобретени - получение новых фармаколоически -активных Ш-нор-ароматических 13 1 -дегидропростагландинов или их солей общей формулы I,
Поставленна цель достигаетс способом, заключающимс в том, что оптически активное соединение или рацемическую смесь соединений общей
формулы 11, получают соединение общей I, где Rj- гидроксил; - проста св зь, один из R и
водород, а другой - гидроксил или С.,-С -алканоилоксил или бензилоксил и один из R и- R - гидроксил, алкоксил или бензилоксил, а другой водород , или в случае необходимости, окисл ют 9о6 или 9/3-гидроксильную группу в соединении формулы
Tt
-tf
9
Jt4u
где В, R, R имеют указанные значени ; D-СЕС или , где X - хлор бром или иод;
, Y - гидроксил или защитна группа така , как тетрагидропиран-2-илокси, св занна с кольцом через атом эфирного кислорода. водород, а друОДИН из гой гидроксил, ц-Сд-алкоксил, бензилоксил или защитна группа,, св занна с цепью атомом эфирного кислорода , подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу общей формулы (СНзЗд -Л, где А имеет указанные значени , дл получени соединени общей формулы II НО, --х ( - де А, Y, R , R , R, В и R имеют указанные значени , которое, когда Y - защитна группа, и один из R и RL - С -Сд-алкоксил, оксигруппа или защитна группа, в случае необходимос ти, этерифицируют дл получени 9ai или Эр-ацилоксипроизводного, и затем после селективного омывани 9р -ацилок сипроизводного получают 9/ оксипроизводное , причем, удал указанные запричем щитные группы в соединении формулы II, где У - указанна защитна группа и/или один из R, и Rg - указанна защитна группа, а другой водород, или удал защитные группы в 9cit- или 9|Ь-ацилоксипроизводном соединении
где А, В, R6 и R
имеют указанные Ri и R - водозначени ; один из Y - укарод , а другой - гидроксил; занна защитна группа, один из R и Ry - водород, а другой - С 4 алкоксил, бензилоксил или указанна защитна группа, дл получени соединени формулы где А, Y, Ry., В И R имеют указанные значени , после чего при желании удал ют имеющиес защитные группы дл получени соединений общей формулы 1 ,или при желании алкилируют имеющиес гидроксильные группы, или этерифицируют имеющуюс карбоксильную группу, после чего при желании гидролизуют полученную сложноэфирную группу с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли. Пример 1. К перемешиваемому раствору NaH ( дисперси , 1 ,б7 г) в сухом бензоле (300 мл) добавл ют раствор диметил-(2-оксо-4-фенил )-бутилфосфоната (14,бО г) в сухом бензоле (30 мл). После энергичного перемешивани в течение 1 ч, смесь охлаждают до , обрабатывают только измельченным N-бромсукцинимидом (9,28 г) и затем, через-15 мин, бензольным (50 мл) раствором 5/ формил-2at , 4о6-диоксициклопент-1 -ил-уксусна кислота-У лактон-(-и-фенилбензоата (12,9 г). Перемешивание продолжают в течение 90 мин, затем реакционную смесь обрабатывает водным 20%-ным раствором NallPOj, органическую фазу отдел ют, промывают водой и высушивают. После удалени растворителей в вакууме кристаллизаци из диэтилового эфира дает 5Й-(2-бром-3 -оксо-5-фенилпент-1 -транс- -енип} 7аС 4(1-диоксициклопентан-1о -уксусна кислота- -лактон- -И-фенилбензоат (17,6 г т. пл. 13t-l4oC,Cod3.f, - 103,Го,5 5-462° (С 0,51, СНСф,
Пример 2. 5р- 3-оксо- -{.ЛАтрифторметил )-фенокси-бут-1-транс-1-ёнил -2с,.-диоксициклопентан-1о -уксусна кислота- -лактон- -Пфенилбензоат (5,05 г, т. пл. 114-115 С) получают, исход из 5р-формил-2
о/.-диоксициклопентан-1о1-уксусна кислота-д-лактон-Д-Й-фенилбензоата (5,9 г) в ТГФ (70 мл) путем обработки суспензией натриевой соли диметил- (2-оксо-3.-М-трифторметилфенокси)-пропилфосфоната (7,12 г; Nail 80 0,60 г) в ТГФ (180 мл). Добавл ют раствор брома (1,52 г) в уксусной кислоте (5 мл) по капл м к перемешиваемому раствору упом нутого 3-оксосоединени (,95 г) в уксусной кислоте (10 мл) до получени посто нной слабой красной окраски, затем раствор 3 -лaктoн-4-Vl-фeнилбeнзoaт-5p-U ,2Ь-дибром-3-оксо-+-(м-трифторметил-фенокси )-бут-1 -транс-1 -eнилJ-2(j{J сС-диоксициклопентан-1с1 -уксусной кислоты обрабатывают безводным (3,2 г) и нагревают в течение 3 ч при 80°С. После охлаждени до комнатной температуры получают осадок, который отфильтровывают и раствор ют в метиле нклориде. Органическую фазу промывают 10%-ным водным раствором NaJICOj и водой до нейтральной реакции, путем удалени растворител и кристаллизации (из диэтилового эфира) получают дГ -лактон- -Ц-фенилбензоат- - (2-бром-3-оксо- - (м-трифторметил)-феноксибут-1 -транс-1 -енил) -2 (, 4о6-диоксициклопентан- аЬуксусную кислоту, т. пл. 108-110°С.
Пример 3. -лактон- -И-фенилбезоат-51 (З-оксо-5-фенилпент-1-транс-1 -енил)-2с(.,4о -диоксициклопентан-{с1-уксусную кислоту (,3 г, т. пл. 127-1284 Jif - 135M:dL336r - 595 ( С 0,5 QO) получают путем обработки бензольного раствора (70 мл)
3 -лактон-4- п-фенилбензоат-$р-формил-2сС , о -диоксициклопентан-1 ot-уксусной кислоты (3,5 г) суспензией в бензоле (70 мол) натриевой соли фосфоната, полученной, исход из NaH (O.tS г 80% дисперси ), и диметил-(2-оксо-4-фенил )-бутилфосфоната C3i93 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре обрабатывают избытком водного 20 -ного раствора NafDO и затем органическую фазу отдел ют, промывают до нейтральной реакции и после кристаллизации из метанола получаюто( ,р-ненасыщенный кетой.
fl р и м е р t, Примен в методике примера 1 фосфонат, выбранный из группы, состо щей из:
диметил- 2-оксо-4-( -фтор)-фенилЗ-бутилфосфоната;
диметил-Г2-оксо-Ц-(3-хлор)-фенилЗ-бутилфосфоната;
диметил- 2-оксо-+-(3-трифторметил) -фенил -бутилфосфоната;
диметил- 2-оксо-+-(-метокси)-фенил 1-Путилфосфоната;
диметил-(2-оксо-3 фенил)-пропилфосфоната;
диметил-(2-оксо-5-фенил)-пентилфосфоната;
диметил-(2-оксо-35-метил- -фенил)-бутилфосфоната J
диметил-(2-oкco-ЗR-мeтил- -фeнил)-бутилфосфоната;
диметил-(2-оксо-ЗЯ-метил-3-фенокси )-пропилфосфоната;
диметил-(2-оксо-ЗК-метил-3-фенокси )-пропилфосфоната;
диметил-(2-оксо-3 фенокси)-пропилфосфоната;
диметил-(2-оксо-З-бензилокси)-пропилфосфоната;
диметил- 2-оксо-3-(4-метокси)-фенокси -пропилфосфоната;
диметил-С2-оксо-3-(3-хлор)-феноксиЗ-пропилфосфоната;
диметил- 2-оксо-3-(-фтор)-фенокси}-пропилфосфоната;
диметил- 2-оксо-3-(3-трифторметил) -феноксиЗ-пропилфосфоната; получают следующие производные -лактон-4-У1-фенилбензоат-2с|{ ,4о -диоксициклопентан-1о1-уксусной кислоты:
5р- 2-бром-3-оксо-5- -фтор) -фенилпент-1-транс-1-енилЗ ;
51 2-бpoм-3-oкco-5-(3 -xлop)- , -фенилпент-1-транс-1-енил -;
5|Ь-12-бром-3-оксо-5- (3 -трифторметил )-фенилпент-1-транс-1-енилЗ-; 5Й- 2-бром-3 оксо-5( метокси -фенилпент-1-транс-1-енил -; 5f)- (.-бром-3-оксо-А-фенилбут-1-транс-Т-енил}-; (2-бром-3-оксо-6-фенилгекс-1 -тра с-Т-енил )-; 5Р(2-бром-3-оксо-43-метил-5-фен пент-1-транс-1-енил)-; 5f} (2-бром-З-оксо-+И-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-; (2-6poM-3-oKCO-4S-метил-А-феноксибут-1-транс-1-енил )-; Sp- (2-бром-3 оксо- 3-метил-4-фен сибут-1-транс-1-енил)-; (2-бром-З-OKCO- R-метил-f-феноксибут-Т-транс-1-енил )-; 5|1-(2-бpoм-3oкco-l-фeнoкcибyт-тpaнc- -eнил )-; 5f)- (2-бром-3-оксо- 1-бензилоксибу -1-транс-1-енил)-; 5р -Г2-бром-3-оксо-4-(1 -метокси -феноксибут-1-транс-1-енил -; , t 5р-С2-бром-3-оксо-4-(3- :лорфеноксибут-1-транс-1-енил}-; 5 -T2-6pOM-3-oKco-t-(i| -фтор)-ф ноксибут-1-транс-1-енилД-; 5р-Е2-бром-3-оксо- -(3 -трифтор метил)-феноксибут-1-транс-1-енилД-. Пример 5. Примен в ме тодике примера 3 диметилфосфонат выбранный из группы, состо щей из:. диметиЛ- 2-оксо-4-(4-фтор)-фенил -бутилфосфоната; диметил- 2-оксо-4- (З-хлор)-фенил -бутилфсофоната; диметил-,2-оксо- - (3-трифтормети -фенилЗ-бутилфосфоната; диметил-Е2-оксо- -(4-метокси)-фе нилЗ-бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-фенил)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-5-фенил)-пентилфосфоната; Диметил-(2-оксо-35-метил-4-фенил -бутилфосфоната; диметил- (2-оксо-ЗК-метил- -фенил -бутилфосфоната; диметил-(2-оксо-35-метил-3-фенок си)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3R-метил-3-фенок си)-пропилфосфоната; диметил-(2-оксо-3-фенокси)-пропи фосфоната; диметил-(2-оксо-З-бензилокси)-пр пилфосфоната; диметил-С2-оксо 3-С -метокси-)фе ноксиЗ-пропилфссфоната; 5 диметил-С2-оксо-3 I3-хлор)-фенокси -пропилйосфоната; диметил- 2-оксо-З-Г -фтор)-феноксиЗ-пропилфосфоната; диметил-Е2-ОКСО-3-С3-трифторметил)-фснокси3 пропилфосфоната; получают следующие производные 0 -лактон- -И фенилбензоат-2о(.,-диоксици клопентан-Ы-уксусной кислоты: З/ -СЗ-оксо-З- -фтор)-фенилпент -1-транс-1-енилЗ-; 5|i- З-оксо-5- (3 -хлор)-фенилпент-1-транс-1 -енил -; ГЗ-оксо-5-(3-тр фторметил)-фенилпент- 1-транс-1-енилJ-; 5р- D-OKCO-S- -метокси)-фенилпент-1-транс-1-енил -; 5f (3-оксо-4-фенилбут-1-транс-1-енил}-; 5р-(3-оксо-6-фенилгекс-1-транс-1-енил -; . 5й-(3 оксо-4-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-; (3 оксо-4К-метил-5-фенилпент-1 -транс-1-енил )-; 5р- (3-оксо- -метил-)-феноксибут-1 -транс-1-енил )-; 5)5-(3-оксо- Я-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил )-; 5|i- СЗ-оксо- }-феноксибут-1 -транс-1-енил )-; 5р-(3-оксо-4-бензилоксибут-1-транс-1-енил )-; 5f -l3-OKCO-k- -метокси)-феноксиут-1-транс-1-енил}-; 3-оксо- - (3 -хлор) -феноксибут-1-транс-1-енил -; 5р-13-оксо-4-(4-фтор)-феноксибут-1-транс -енилЗ-; 5j)-L3 oKco-i -(3 -трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-eнилJкаждое из этих соединений ввод т во взаимодействие с бромом в уксусной кислоте и затем отщепл ют галоидоводород безводным карбонатом кали , примен методику примера 2, и получают следующие производные -лактон- -И-фенилОензоат-2flt ,W диоксициклопентан-Ы-уксусной кислоты: 5j)- 2-бром-3-оксо-5-(3 -хлор)-фенилпеит-1-транс-1-енил -; 5ft- 2-6poM-З-оксо-5-(3 -хлор)-фенилпент-1-транс-1-енилД-; -бром-З-оксо-5- (3 -трифторметил )-фенилпент-1-транс-1-енил -; 5р-. -бром-З-оксо-5-(-метокси ) -фенилпент-1-транс-1-енил -; 5|Ь(2-бром-3-оксо- -фенилбут- 1-транс-1-енил )-; 5p-(2-бром-3-оксо-6-фенилгекс-1-транс-1-енил )-; 5р|-(2-бром-3-оксо- -метил-5 фенил пент-1-транс-1-енил)-; Ь- (2-6poM-3-OKco-itR-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-; 5&- (2-бром-3-оксо-45-метил-4-феноксибут-1-транс-1-еиил )-; 5р (2-бром-3-оксо-4и-метил- -феноксибут-1-транс-1-енил )-; 5р- (2-бром- 3-оксо- -феноксибут-1 -транс-1-енил )-; 5 Ь-(2-бром-3-оксо- -бензилоксибут - 1-транс-1-енил)-; 5р-С2-бром-3-оксо- -(4 -метокси) -феноксибут-1-транс-1-енилЗ-; 5|3 Г2-бром-3 оксо-4- (З-ХЛОР)-феноксибут-1-транс- 1-енилЗ- Sji- 2-бром-3-оксо- -(Ц -фтор)-фе ноксибут-1-транс-1-енил -; 5|i-t2-6poM-3-oKco-)-(3 -трифторметил )-феноксибут-1-транс-1-енил}-. Пример 6, раствор бр ма (30 мл) в четыреххлористом углероде добавл ют к раствору -лактон-п-фенилбензоат-5-| (3-оксо-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-2з.,-диоксицик лопентан-ТоС-уксусной кислоты в четыреххлористом углероде (150 мл). После обесцвечивани реакционную смесь обрабатывают пиридином (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Органический слой промывают t н водной серной кислотой и водой до нейтральной реакции, высу шивают и растворитель затем выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира и получают (2-бром-З-оксо-5-фенилпент-1-тран -1-енил)-2с|1, W-диoкcициклoпeнтaн-1ot-уксусна кислота 3 -лактон- -И-фенилбензоат , т. пл. 139-1 0С. Пример 7. К раствору 2,5 г 5|Ь- З-оксо-4- (4-фтор)-феноксибут- 1-транс-1 -енил 3-.«i, 4с диоксициклопентан- 1с -уксусна кислота- -лактон- - )1- фенилбензоата в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавл ют пирролидонгидротрибромид (3 г) и смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После разбавлени диэтиловым эфиром (2 объема) осадок от фильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат собирают, промывают водным А0%-ным раствором (NH4.) до нейтральной реакции, высушивают и упаривают досуха в вакууме. Полученное 1а{,2(/-дибромпроизводное (1 г) раствор ют в сухом бензоле (25 мл) 7f обрабатывают 1,6 мл пиридина в течение 12 ч при комнатной температуре. Бензольный слой промывают водной kn. {,50, водным 10%-ным NaHCO и водой до нейтральной реакции и упаривают досуха. После фильтровани на силикагеле (50 г), использу в качестве элюента смесь метиленхлорида с циклогексаном (80:20), получают 3,8 г чистого 5(-2t-6poM-3-OKCo-i- (k -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил Д-2о W-диоксиииклопентан-1 об-уксусна кислота-3 -лактон- -П-фен11Лбензоата . Т. пл.. 1 Й-115 С,Г( j.° -120° (CHCl) Пример 8. Раствор диметил- 2-оксо-А- (|-фтор)-феноксиЗ-бутилфосфоната (0,79 г) в сухом бензоле (5 мл) добавл ют по капл м к суспензии NaH (80 дисперси в нефтепродукте , 72 г) в сухом бензоле (8 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. После добавлени N-хлорсукцинимида (0,33 г) и перемешивани в течение 30 мин, бензольный раствор отфильтровывают , и полученный таким образом диметил- 1-хлор-2-оксо- -(-хлор)-феноксиЗ-бутилфосфонат добавл ют к суспензии NaH (80% дисперси , 72 г) в сухом бензоле. Через 20 мин к раствору карбониона добавл ют 5/Оформил-Р.), 4о диоксициклопентан-1с5.-уксусна - кислота- -лактон-4-И-фенилбензоата (0,7 г в бензоле (25 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После добавлени водного 50%-ного раствора ЫаНлРО, органический слой отдел ют. промывают водой до нейтральной реакции , упаривают до небольшого объема, и остаток абсорбируют на силикагеле (30 г). Элюирование метиленхлоридом дает 0,72 г 5| 2-хлор-3-оксо-5-(4 -фтор (-феноксипент-1-транс-Т-енил 2аС , о диоксициклопентан-1 оС-уксусна кислота-Зг лактон-4-И-фенилбензоата. Т. пл. W6- QB ClЫ2r, (fflCJgl Примерз. Использу в методике примера 8 вместо N-хлорсукцинимида N-хлорацетамид и диметил-f2-оксо-3- (-фтор)-фенилЗ-ПРОПИЛФОСФОнат дл образовани карбаниона, получают 0,71 г 5|Ь-E2-xлop3-oкco-(4 -фтор -феноксибут-1-транс-1-енилЗ-2вС ,с(;диоксициклопентан-1о(-уксусна кислота-3 лактон- -У1-фенилбензоат. Totljf -118 (ШС1э).
Пример 10. Раствор (2 6ром-3 оксо-5 фенилпент-1-транс-1-енил )-2:, W-диоксициклопентан-W-уксусна кислота- -лактон- |-|г -фенилбензоата () и диметоксиэтане (150 мл) добавл ют к 0,07 м раствору боргидрида цинка в диэтиловом эфире (3 ), и смесь перемешивают в течение 3 ч. После разрушени избытка реагента водой 2н, серной кислотой, органический слой отдел ют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Обычные действи привод т к сырой смеси двух 3S- и ЗК Оксиэпимеров. Разделение на колонке с силикагелем (бензол . диэтиловый эфир 80:20) дает 27 г 5|Ь- (2-бром-33 окси-5-фенилпент-1-транс-1 -енил}-2о(,а6-диоксициклопентан-1б -уксусна кислота-д-лактон- -И-фенилбензоата , т. пл. 102-10 °С, ,8, Го-З бГ -327,3iC 0,5, CHClo) и 15 г изо-йера , т. пл. U8 - lA9°C,totJ :-82,2 , - ЬЗ (С .0,5, |CHCl)j. П р и м е р 11. Эфират трехфторис того бора (0,02мл) добавл ют к раствору 5р (2-бром-3-оКси-5-фенилпент-. 1-транс-1-енил )-2о1,Ы-диоксициклопентан-1сЬ-уксусна кислота-ЗГ-лактон- -И-фенилбензоата (1,08 г) в метиленхло риде, охлаждают до , и смесь затем обрабатывают избытком раствора диазометана в метиленхлориде до посто нной желтой окраски. Органическую фазу нагревают до комнатной температуры , промывают водным КаНСОз и водой до нейтральной реакции, сушат и упаривают досуха. Кристаллизаци из метанола дает 1 г 38-метоксипроизводного т. пл. 12б-137С, LciJD -77,5 ,б5 (С 0,5, QlClg). Подобным образом, щ. описано выше, раствор в метиленхлориде сырой смеси 3S и ЗК спиртов (1,1 г) обрабатывают эфиратом BFj и диазометаном. Образовавшуюс смесь 3S- и ЗК метоксис6единений (1,2 г) хроматографируют на силикагеле (0 г , примен в качестве элюента смесь бензола с диэтиловым эфиром (90:10), получают 35-меток сипроизводное (0,6 г) и 5|(2-бром-ЗЯ метокси-5фенилпент-1-транс1-енил )-2о(.,Ы-диоксициклопентан-1с -уксусна кислота-лактои-4-И-фенилбензоат (0,32 г), -т. пл, 115-117 0, аЪ -68,З ГdLjз6 , (С 0,5%, ШС.)%).
П р Им е р 12, 1еремешиваемый раствор 5 (2-хлор-3-оксо-4-(4 -фтор )-феноксибут-1-транс-1-енил)-2оС , Сб-диоксициклопентан- Ы-уксусна кислота- лактон- -К1-фенил6ензоата (0,7 г) в метаноле охлаждают до -5 -8с и обрабатывают NaBH (58 мг), Через 30 мин восстановление трансенона завершаетс , и смесь обрабатывают безводным KjCOo (0,21 г) и перемешивают еще два часа. Избыток реагента разрушают путем осторожного добавлени водной уксусной кислоты до рН 6,5 и затем метанол испар ют в вакууме. Остаток распредел ют между водой и этилацетатом, и органический слой, после обычной обработки концентрируют до малого объема и абсорбируют на силикагеле. Элюирование смесью метиленхлорида с диэтиловым эфиром дает 0,27 г 5ргГ2-хлор-35-окси-4-( -фтор)-феноксибут- 1-транс-1 -енил 1 2о4 4ot диоксициклопентан-1с (.-уксусна кислота- У -лактона и 0,145 г ЗК-оксиэпимера. Раствор 35-спирта в бензоле обрабатывают 1,-диокс-2-еном и ;И -толуолсульфокислотой (0,005 г) в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавл ют пиридин (0,15 мл), и ipacтвopитeли выпаривают в вакууме, получают о,2 г соответствующего 3,-бисдиоксанилового эфира (ДИОКС). Приме, р 13. ci -галоидо-dL , 3 - ненасыщенные кетоны, которые получают в соответствии с методикой примеров 19 , восстанавливают, использу боргидрид цинка, как в методике примера 10, или боргидрид натри , как в методике примера 12, получа k-эфир, предпочтительно , 4-Ц-фенилбензоат, следующих 2о(У--диоксициклопентан-1о(.-уксусна кислота-З лактонпроизводных: 5|Ь- Г2-бром-33-окси-5- -фтор)-фенилпент-1-транс-1-енилЗ ; 5(Ь-Г2-бром-35-окси-5- (3-хлор) -фенилпент-1-транс-1-енил -; 5р Е2-бром-35-6кси-5-(3 -трифторметил ) --фенилпент-1-транс-1-енил -; 5р -С2-бром-35-окси-5-(- меток ,, , . си)-фенилпент-1-транс-1-енилЗ-,; (2-бром-38-окси- -фенилбут-1-транс-1-енил )-; 5fi- (2-бром- 3-окси-б-фенил гекс-1 -транс-1-енил )-; (2-бром-35-окси-45-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-; (2-бром-38-окси- 5-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил )-; (2-бром-33-окси- К-метил-4-феноксибут-1-транс-1-енил )-; 5р-(2-бром-35-окси- -феноксибут-транс-1-енил )-; 5р-(2-бром-35-окси-4-бензилоксибу -1-транс-1-енил)-; 5р -Г2-бром-35-окси-4-( -метокси -феноксибутил-1-транс-1-eнилJ-; 5|i-r2-6pOM-ЗЯ-окси- -(i -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил}-; -70 UJ36 -35° (С 0,5%, аОз); 5 - 2-бром-35-окси- «-(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1-енил -; 5р- 2-бром-33-окси-4-СЗ-трифтор метил)-феноксибут-1-транс-1-енил1-; (С 0,5%, ШС1з); 5р- 2-хлор-35-окси-5- С -фтор)-феноксипент-1-транс-1-енилЗ-; 5| -12-хлор-ЗС-окси-4-(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енилЗ-; 5Э-Г2-бром-ЗК-окси-5-( -фтор)-фенилпент-1-транс-1-енил )3-; 5р- 2-бром-ЗД-окси-5-(3 -хлор)-фенилпент-1-транс-Т-енилД-; 5р - 2-бром-31 -окси-5-(3 -трифтор метил) -фенилпент-1 -транс- 1.-енил 1-; . 5P t2-6pOM-3R-OKCM-5- С -метокси -фенилпент-1-транс-1-енилД-; 5р-(2-бром-ЗН-окси- -фенилбут-1-транс-1-енил )-; 5(2-бpoм-ЗR-oкcи-6-фeнилгeкc-1-тpaнc-1-eнил ) ; 5)- (2-бром-ЗЯ окси-|5-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил ); 5 5-С2-бром-ЗК-окси-45-метил- -фенокс;ибут-1-транс-1-енил ) ; (2-бром-ЗК-окси-№-метил-фенок сибут-1-транс-1-енил-); (2-бром-ЗК-окси-4-феноксибут-1 -1-транс-1-енил)-; (2-бром-ЗК-окси- -бензилоксибут-1-транс-1-енил )-; 5(Ь-С2-бром-ЗК-окси-Ц-(it -метокси -фенокси-1-транс-1-енилД} 5 - 2-бром-ЗН-окси- -(Рч -фтор)-феноксибут-1-транс-НенилД-; c. (С 0,51, CHCJ i); 5р)-Г2-бром-311-окси- -(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1-енилЗ; 5Rrt2-6poM-3R-oKCM-4- (3-трифтор метил)-феноксибут-1-транс-1-е ил . о1 зь5 -285Мс 0,, снс1з); 5р)-|;2-хлор-ЗИ-окси-5-( -фтор)-феноксипент-1-транс-1-енилJ-; 5 5р-Е2-хлор-ЗН-окси- -(4-фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил -; в виде смеси двух эпимерных спиртов, которые раздел ют хроматографически на силикагеле или используют в следующих примерах. Пример Т, Примен в методике примера 11 диазоэтан, получают (2-бром-33-этокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-2р4., W-диоксициклопентан-Тйгуксусна кислота- лактон- -И-фенилбензоат . Пример 15. Раствор Sf(.2. -бром-35-окси- -феноксибут-1-транс-1 -енил) -2о, W-диоксициклопентан- Ici-уксусна кислота-3 -лактон- -И-фени/|бензоата , -71° (С 0,5%, CHCi-j), (0,13 г) , в сухом диметилформамиде (5 МА) перемешивают в присутствии окиси бари (0,12 г) и бромистого бензила (0,1 г) в течение 5 дней. После фильтрации избыток растворител испар ют в вакууме и остаток распредел ют между диэтиловым эфиром и водбй. Органическую фазу после обычной обработки концентрируют и абсорбируют на силикагеле. Элюирование смесью бензол-диэтиловый эфир (85:15) дает 0,098 г. (2-бром-3-бензилокси-{-феноксибут-1-транс-1-енил )-2э(, (-диоксициклопентан- с -уксусна кислота- лактон-4-И-фенилбензоата . -SlUd-J, 3V(C.0,U, fflCi. Пример 16.i Раствор (2-бром-35-окси-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-2о,4о1-диоксициклопентан-1с -уксусна кислота-З лактон-4-И-фенилбензоата (2,72 г) в сухом метаноле (30 мл) перемешивают с 0, г безводного КпСО- при комнатной температуре в течение 2-5 ч. Смесь затем обрабатывают водным раствором NalLPQt до рН 5, метанол выпаривают в вакууме и остаток распредел ют между диэтиловым эфиром и фосфатным буферным раствором (рН 6,8)« После упаривани растворител , остаток абсорбируют на силикагеле (30 г) и -элюируют диэтиловым эфиром дл удалени метил-И-фенилбензоата и этилацетатом дл получени 5р-(2-бром-35-окси-5-фенилпент-1- транс-1 -енил) , «« -диоксициклопентан-Ц-уксусна кислота- лактон, Го13;0 -12,7°. ,5 (С 0,5, fflClj). Пример 17. В соответствии с примером 16, селективное омыление с)1ожноэфирных групп/соединений, полу ченных в примерах 10-15 позвол ет получить следующие 2с(,(.-дио1 сицикло пентан- 1о6-уксусна кислота- лактонпроизводные: 5 |- 2--бром-33-окси-5-( -фтор)-фенилпент-1-транс-1-енилД-; 5| - 2-бром-33-окси-5-(3 --хлор)-фенилпент-1-транс-1-енилЗ-; 5р)-Г2 бром-35 окси 5 (3 -трифтор метил)-фенилпент-1-транс-1-енилJ-; 5| - 2-бpoм-ЗS-oкcи-5-(V-мeтoкcи -фенилпент-1-транс-1-енилЗ-; 5р-(2-бром-35-окси- -фенилбут- 1-транс-1-енил )-; 5(2-бром-33-окси-6-фенилгекс-1-транс-1-енил )-; 5В-(2-бром-35-окси- 5-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-; 51 (2-бром-35-окси- 3-метил-А-феноксибут-1-транс-1-енил )-; 5fi- (2-бром-ЗЗ-окси- К-метил- -феноксибут-1-транс-1-енил )-р 5|i С2-бром-33-окси- -феноксибут-транс-1-енил ); S С2-бром-33-окси- -бензилоксибут-il-транс-1-енил )-; 5)- 2-6ром-33-окси-4- (k -метокси )-феноксибу т- 1 транс 1-енил}-; 5)- 2-бpoм-ЗS-oкcи-if-()- -феноксибут-1-транс-1-енилЗ-; 5|5- 2-бром-33-окси- -(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1-енил -; 5jb- 2-бром ЗЗ-окси-4-(3 -трифтор мётил)--феноксибут-1-транс-1-енил 5 )- 2-хлор-33-окси-5-(-фтор)-феноксипент-1-транс-1-енилЗ-; 5р)- 2-хлор-33-окси- -(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил -; 5р)С2-бром-33-окси-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-; С2-бром- ЗЗ-мбТокси-5-фенилпент -1-транс-1-енил)-; 5|Ь-(2-бром-3-этокси-5-фенилпент-транс-1-енил )-; 5|Ь-C2-бpoм-3-мeтoкcи-43-мeтил-5-фeнилпeнт- 1-транс-1-енил)-; 5В-(2-бром-33-метокси-4Я-метил-5 -фенилпент-1-транс-1-енил)-; С2-бром-33-бензилокси-Ц-фенок сибут-1-транс-1-енил)-, так же, как и их ЗК-эпинерные произ водные. Пример 18. Раствор 0,25 г 5| - 2 бром-33-окси- -(3 -трифторме тил)-феноксибут-1-транс-1-енил11-2о1, -диоксициклопентан-1о1-уксусна ки лота-гг-лактона,Го1 ;р -13,2° (С 0,5% СНС) в метиленхлориде (8 мл обрабатывают 2,3 дигидропирзном (0,12 мол) и .Ц-толуолсульфокислотой (7 мг) . Через 2 ч смесь промывают водным NallCOj и водой до нейтральной реакции. Органический раствор сушат Na2S04 и растворитель испар ют , получают 5| Г2-бром-38-окси- -- (3-трифторметил)-феноксибут-1 -, -транс-1-енил -2о1,-диоксици клопентан-1с -уксусна кислота- лактон-, 3-бис- тетрагидропираниловый (ТГП) эфир 0,33 г) , -29,5° (С 0,5, CUCi). Использу эту методику, получают 3 бисацетальные эфиры (диоксанилэфиры , cL -этоксиэтилэфиры и, предпочтительно , 2-тетрагидропиранилэфиры) следующих 2oi,Ы-диоксициклопентан-Ы-уксусна кислота- -лактонпроизводных: 5р- 2-бром-33-окси-5-(-фтор)-фенилпент-1-транс-1-енил}-; 5р -Г2-бром-33-окси-5- (3 -хлор)-фенилпент-1 -транс- 1-енил |-; 5|Ь- 2-бром-33-окси-5-СЗ -трифторметил )-фенилпент-1-траке-1-енил}-; 5ji- 2-6poM-33-OKCH-5 -метокси)-фенилпент-1-транс-1-енил -; 5)Ь- (2-бром-33-окси- -фенилбут-1 -транс-1-енил )-; Sf (2-бром-33-окси-6-фенилгекс-1-транс-1-енил )-; 5))-(2-бром-33-окси-43-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-; С2-бром-33-окси- 3-метил- -феноксибут-1-транс-1-енил )-; 5|3-(2-бром-33-окси- К-метил- -феноксибут-1-транс-1-енил )-; 5ft-(2-бром-33-окси-4-феноксибут-1 -транс-1-енил )-; (2-бром-33-окси-4-бензилоксибут-1-транс-1-енил )-; 5)э-(2-бром-33-окси-4-( -метокси -феноксибут-1-транс-1-енил)-; 5} - 2-бром-33-окси- -(4 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енилД-; 5(Ь- Г2-бром-33-окси- -(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1 енил - .; 5)Ь- Г2-бром-35-ркси- - (3-трифторметил )-феноксибутил-1-транс-1-енил)-; 5р -С2-хлор-33-окси-5-С -фтор)-феноксипент-1-транс-1-енил3-j 5} -С2-хлор-32-окси-А-( -фтор)-феноксибут- 1-транс-1-енилЗ-; (2-бром-33-окси-5 Фенилпент-1 -транс-1-енил ); а также их ЗК Эпимерные производные. Пример 19. Раствор 5рг(2-бром-ЗЗ-метокси-5-фенйлпент-1-транс- 1-енил)-2(, 4г диоксициклопентан-Ыг -уксусна кислота-3 лактона (Д,Ц г) в метиленхлориде (50 мл) обрабатывают 2,3-ДИгидропирано.м (1,3 мл) иИ-толуолсульфокислотой (20 мг). Через 2ч метиленхлоридный раствор промывают водным NatlCO, водой и сушат Растворитель выпаривают и получают таким образом, 5,3 г соответствующего 4-тетрагидропиранилового эфира -3, (С U, а1С1з). Аналогичным образом, исход из 3 -алкоксипроизводных примера 17, при обработке виниловым эфиром (например, 2,3-ДИГИдропираном , 1 ,4-.диокс-2-еном и oi-эток сивиниловым эфиром), получают t-aijeтальные эфиры (2)1,-диоксанилэфиры , (ДИОКС) об-этоксиэтилэфиры и предпочтительно, 2(тетрагидропиранилэфиры ) (ТГП) следующих 2о(., W-диоксициклопентан-1о уксусна кислота-Т -лактонпроизводных:
(2-бром-33-метокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-;5R- (2-бром-3S-метокси-5-фенилпент -1-транс-1-енил)-;
5р)-(2-бром-35-этокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-;
(2-бром-33-метокси- 5-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-;
(2-бром-3-метокси- и-мётил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-;
5(1-(2-бром-ЗЗ-бензилокси- -феноксибут-1-транс-1-енил )-, а также их ЗК-эпимерных соединений,
Пример 20. 0,5М раствор диизобутилалюминийгидрида (ДИБА) в толуоле (9,8 мл) добавл ют в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 5р)-12-бром-.35-окси- -(3 -трифторметил ) -феноксибут-1 -транс-1 -енилЗ-2 з6, (гдиоксициклопентан-1с6уксусна кислота-3 -лактои-3 , -бис-ТГП-эфира (1,Н г) в толуоле (20 мл) и охлаждают до -70°С. Через 30 мин смесь обрабатывают 5 мл 2 М раствора 2-пропанола в толуоле, нагревают до комнатной температуры и затем добавл ют насыщенный водный раствор NalinPOj (5мл). Смесь перемешивают в течение ч и после добавлени безводного NajSO , отфильтровывают. Растворитель испар ют досуха и получают 1,1 г 5р - 2-бром-33-окси-Ц- (3-трифторметил)-феноксибут-1-транс-1-енилЗ-2сз (., дигидроциклопент-ан-1о{гэта нал ь- лактол-З . -бис-ТГП-эфир.
Пример 21. 5рг (2-бром-3S-метокси-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-Tci W-диоксипентан- W-этаналь-д лак тол-4-ТГП-эфир. 0,65 r,otjp 27,3 (С U, аIC10 получают , исход из раствора соответствующе го 0 -лактона (0,8 г) в толуоле (10 мл), путем восстановлени 0,5 м ДИБА в бензоле С, мл) работа при .
Пример 22. Смесь 70%-ного раствора натрбис-(2-метоксиэтокси)алюмиНИИ-гидрида в бензоле (0,58 мл) и толуоле (5 мл) добавл ют, в атмосфере азота, к перемешиваемому раствоРУ 5)Ь- 2-хлор-33-окси- -(1 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енил -2oL ,ofc-диоксйциклопентан-То -уксусна кислота-у-лактон- ,3-дис-диоксанилового эфирау охлажденному до . Перемешивание продолжают в течение 3 ч, и избыток реагента разрушают путем добавлени смеси ацетона с толуолом (1:1),10 мл. Смесь нагревают до комнатной температуры , обрабатывают 2 мл водного насыщенного раствора и перемешивают в течение k ч.Осадок отфильтровывают,выпа .ривают досуха растворитель,и получают 0,41 г 5р -Г2-хлор-33-окси- -(А -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енилЗ-2о4 ,4о -диоксициклопентан-1 /-этаналь-7™-лактол-3 ,-бис-ДИОКС-эфира.
Пример 23. Путем восстановлени ЗГ- актона пример ов 18 и 19 примен в качестве восстановител ДИБА, в соответствии с методиками примеров 20 и 21, или нaтpбиc-(2-мeтoкcиэтoк- cи)-aлюминий-гидpид, в соответствии с методикой примера 22, следующие 2о1,4 --дигидроциклопентан- loL-этаналь-З лактолпроизводные:
5f7- 2-бром- 35-окси- 5- -фтор) гфенилпент-1-транс-1-енилЗ-;
5р- 2-бром-33-окси-5-(3 -хлор)- -. фенилпент-t-транс-1-енил -;
5)- 2-бром-33-окси-5-(3 -трифторметил )-фенилпент-1-транс-1-енилЗ-;
5р- 2-бром-33-окси-5-( -метокси -фенилпент-1-транс-1-енилЗ-;
(2-бром-35-окси -фенилбут-1-транс-1-енил )-;
5|Ь-(2-бром-35-окси-6-фенилгекс-1-транс-1-енил )-;
(2-бром-35-окси- 3-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил -;
5р|-(2-бром-ЗЗ-окси- З-метил- -феноксибут-1-транс-1-енил ;
5|1-(2-бром-33-окси-АП-метил-«-феноксибут-1-транс-1-енил )-;
5|)- (2-бром-ЗЗ-окси- - еноксибут-1 -транс-1-енил)-; 5р-(2-бром-35-окси -бензилоксибу -1-транс-1-енил)-; 5)- 2-бром-33-окси- -(П -метокси) -феноксибут-1-транс-1-енил -;, 5р- 2-бром-35-окси-|-(1 -фтор)-феноксибут-1-транс-1-енилЗ-; 51 -Г2-бром-35 окси А-(3 -хлор)-феноксибут-1-транс-1-енилД-; 5|i-C2-6poM-3S-OKCM-A-(3 -трифто метил)-феноксибут-1 - транс-1-eнилJ-; 51 - 2-хлор-35-окси 5-С -фтор)-феноксипент-1-транс-1-енил}-; 5р - 2-хлор-33-окси- 1-С4 -фтор) -феноксибут-1-транс-1-енилД-; 5 j (2-бром 33-окси-5-фенилпент-1-транс-1-енил - , получают в виде 3 бисацетальных эфиров . (бис-ДИОКС-эфиры, бист/ этокс этилэфиры и, предпочтительно, бис-ТГП-эфиры ), и 8 виде (-ацетальных эфиров (ДИОКС-эфиры, oi. -этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, ТГП-эфиры) пблучают следующие 2dL, -диоксицикло пентан- оЬ-этаналь-ЗГ лактолпроизводны 5|Ь-(2-бром-33-метокси-5-фенилпент -1-транс-1-енил)-; 5р1- (2-бром-33-метокси-5 фенилпент -1-транс-1-енил)-; 5р)-(2-бром-33-этокси-5-фенилпеит-1-транс-1-енил )-; - . Г (2-бром-ЗЬ-метокси-43-метил-5-фенилпент-1-транс-1-енил )-; (2-бpoм-ЗS-мeтoкcи- R-мeтил-5-фeнилпeнт-1-транс-1-енил )-; 5ji- (2-бром-33-бензилокси-4-фенокс бут-1 -транс-1 -.енил) -. Пример 24. 5с-9о П W-диокси -153-метокси-20,19,18-тринорпрост-5 -ен-13 инова кислота 11-ТГП-эфир ( т,1 г),, +13,2 (С .П, ШС1,), получают путем добавлени раствора 1,28 г (2-бром-33-метокси-5 фенйлпент-1-транс-1-енил ) дисксициклопентан-1а (-этаналь-9 лактол-4-ТГП-эфира в бензоле (0,6 мл) и диметилсульфоксида (ДМСО) (1,5 мл) к перемешиваемому раствору илида, полученного из трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида (5,6 г) и трет-бутилата кали ( 3 г), в 12 мл сухого ДМСО, охлажден ному до 20С. Смесь перемешивают в течение 3 ч, разбавл ют водой и экст рагируют диэтиловым эфиром дл удале ни окиси трифенилфосфина. Эфирные экстракты объедин ют, промывают обра но направленной струей 0,5 н.КОН, и затем отбрасывают. Щелочные промывные воды- объедин ют с первоначальной щелочной фазой, подкисл ют до рН 4,9 и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, смешанным с пентаном 1:1. Эти объединенные органические экстракты промывают насыщенным и выпаривают досуха, получа целевой продукт. Пример 25. При охлаждении реакционной смеси до 15 20с и в атмосфере азота, раствор трет-бутилата кали (5,03 г) в сухом ДМСО добавл ют к раствору 10,25 г трифенил-С -карбоксибутил )-фосфонийбромида, и получают темный красно-желтый раствор илида в ДМСО, К этому перемешиваемому раствору (охлажденному до 25-17°) добавл ют раствор 2,06 г 5Э(2-бpoм-33-oкcи-5-фeнилпeнт-1-тpaнc-1-eнил )-Зз ,4з6-диoкcициклoпeнтaн- 1о6-этаналь- 3 лактол-3,-бис-ТГП-эфира в ДМСО (10 мл). Через ч смесь разбавл ют 0,5 н.КОН (60 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают (2x5) 0,5 н,КОН и водой до нейтральной реакции, и затем отбрасывают . Щелочные фазы собирают, подкисл ют до рН 4,9 2н.Н,23Пд и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-пентан (1:1), после обычной обработки получают 1,92 г 5с-9о, 11d, 153-триокси-20 ,19,18-тринор-17 фенилпрост-5-ен-13-инова кислота-11,15-бис-ТГП-эфира ,с( 3j) +11, (аС1з). Метиловый эфир получают путем добавлени эфирного раствора диазометана к раствору кислоты до устойчивой желтой окраски . Растворитель выпаривают в вакууме , получа 0,8 г 5с-9с/, 1 lof, 153-триокси-20 ,19,18-тринор-11-фенилпрост-5 ен-13 метиловый эфир-иновой кислоты-11,15 бис-ТГП-эфира. Пример 26. Суспензию NaH (80% в нефтепродукте, 1,49 г) в сухом ДМСО (40 мл) нагревают в атмосфере азота при 60-65 С в течение 3 ч до прекращени выделени водорода, затем раствор охлаждают до 15-17 и обрабатывают раствором трифенил-(4-карбоксибутил )-фосфонийбромида (10,9 г) в ДМСО, при энергичном перемешивании . К образовавшемус темному красно-оранжевому раствору добавл ют раствор 5р)-Т2-хлор-33-окси-4- (4-фтор)-феноксибут-1-транс-1 -енил J-2ciL, 4о6-диоксициклопентан- loL-этаналь-3 лактол-3 ,4-бис-ДИОКС-эфира (1,71 г) в ДМСО (10 мл), охлажда
реакционную смесь до 15-20С. Через 14 ч ее разбавл ют водой (50 мл) и водную среду несколько раз экстрагируют диэтиловым .эфиром дл удалени трифенилфосфина. Эти органические экстракты промывают 1 H.Nadl, водой и затем отбрасывают. Объединенные водные фазы подкисл ют 2 н.серной кислотой до рН k,k и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-пентан (1:1); эти органические экстракты объедин ют промывают водным насыщенным раствором ( и затем упаривают досуха, получают 1,52 г 5c-9oi, 11о, 15S-тpиoкcи-20 ,19,18,1 7-тетранор-1б-CJ-OTOP)-феноксипрост-5-ен-1Зинова кислота-11 ,15-бис-ЛИОКС-эфира.
Пример 27. 9 -лактол, который получают в примерах 20-23, ввод т во взаимодействие с илидом, полученным путем обработки трифенил-(4-карбоксибутил )-фосфонийбромида трет-бутилатом кали , в соответствии с методикой примера 26, и получают следующие 11,15 бис-ацетальные эфира С ДИОКС-эфи ры, cjC-этоксиэтилэфиры и, предпочтительно , ТГП-эфиры):
5с-дьС, 11оС, 155-триокси-20 ,19,18-тринор-17- (-фтор)-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота;
5с-9с, 11°, 155-триокси-20,19,18-тринор-17- (3-хлор)-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота;
5c-9csL. 1 oL, 155-триокси-20 ,19,18-тринор-17 (3 трифторметил)-фенилпрост-5-ен-13 инова кислота;
5c-9bL, 11с1,155-триокси-20 ,19,18-тринор-17- (4-метокси)-фенилпрост-5-ен-13 инова кислота;
5с-9Л 1 lot, 155-триокси-20,19,18,17 -тетранор-1б-фенилпрост-5-ен-ТЗ-инова кислота;
5с-9о т 1 loi 1 55-триокси-20,19 динор-18-фенилпрост-5 ен-1 -инова -кислота
5с-9о4-1 loi, 1 55-триокси-20,19,1 В-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота;
5с-9о, 1 и, 155-триокси-20,19,18-трйнор-1бЗ-метил-17 фенилпрост-5 ен-13 -инова кислота;:
5с-9о,1и,155-триокси-20,19,18-тринор ТбН-метил-17 фенилпрост-5 ен-13 инова кислота;
,153-триокси-20,19,18,17-тетранор-16-метил-17-фенил-16-фемоксипрост-5 ен-1Зинова кислота;
5c-9oU 11 ot-, 155-триокси-20,19,18,17-тетранор-1бЯ-метил-1б-феноксипрост-5 ен-13 инова кислота;
5c-3ci, 1 U, 155-триокси-20 ,19,18,17-тетранор-1б-бензилоксипрост-5-ен-13 -инова кислота;
Sc-SoL, 1 loi, 155-триокси-20 ,19,18,17-тетранор-1б-феноксипрост-5-ен-13 -инова кислота;
5с-5и,ПсА155-триокси-20,19,18,17-тетранор-16- (Ц-метокси)-феноксипрост-5 ен-13-инова кислота;
5с-9с 1 W, 153-триокси-20,19,18,17-тетранор-1б- (4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота;
, Hot, 1 55-триокси-20,19,18,1 7-тетранор-16- (3-хлор)-феноксипрост-5 ен-13-инова кислота;
5с-9о(, 1 oL, 55-триокси-20,19,18,17-тетранор-16- (3-трифторметил)-фенок- сипрост-5-ен-13-инова кислота;
5с-9о(, Hoi, 153-триокси-20,19,18-тринор-17- (4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13 инова кислота;
5c-9oi 11oi 153-ТР/10КСИ-20,19,18-тринор-17- ( -фтор)-фенилпрост-5 ен-инова кислота;
5c-9ot, 11 15Я-триокси-20,19,18-тринор-17- (З-ХЛОР)-фенилпрост-5-ен-13 инова кислота;
5с-9с 1 loi, 151Ьтриокси-20,19,18-тринор-17 (З-трифторметил)-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота;
5c-9oi, 1 U, 151 -триокси-20,19,18-тринор-17 (4-метокси)-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота;
Зс-9о 1 lot, 1 5Я-триокси-20,19,18,17-тетранор-1б-фенилпрост-5-ен-13-ино- ва кислота;
5с-9о(, 11с/, 15R-тpиoкcи-20,9-динop- 18-фенилпрост-5-ен-13-инова кисло5с-9с 1 U, 15Н-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота;
5c-9oi, 1 IcA 15Я-триокси-20,19,18- . -тринор-1бЗ-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота;
5c-9oi, 11ot 15Я-триокси-20,19,18-тринор-1б1Ьметил-17-фенилпрост-5-ен -13-инова кислота;
5с-9сС, 1 U. 13R-TpnoKCH-2n ,19,18,17-тетранор-16R-метил-16-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота;
5с-9о{.,11 15К-триокси-20,19,18,17-тетранор-1б-бензилоксипрост-5-ен-13-инова кислота;
5c-9ci, 15К-триокси-20,19,18,17-тетранор-16- (-метокси)-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота;
5c-9oi,lio 15R-TpMOKCM-20,19,l8,17-тетранор-1б- ( -фтор)-феноксипрост-5-еи-13-инова кислота; 23. 5c-Sb, 11o 15R-TPMOKCM-20,19,18,17 -тетранор-16-(З-хлор)-феноксипрост-5 ен-13-инова кислота; 5с-9би 1 loi, 15К-триокси-20,19,18,17 . -тетранор-16-(3 трифторметил)-фенокс прост 5-ен-13-инова кислота; 5с-9с4 ЦоС, 15К-трИокси-20,19 ,Т8,-тринор-17- (4-фтор)-феноксиг1рост-5 -ен 13 инова кислота; так же как и следующие 11-ацетальные эфиры (ДИОКС-эфиры, р -этоксиэтилэфиры и, предпочтительно, ТГП-эфиры) 5ст9о 11о6-диокси-155-метокси-20, 19,18-тринор-17 фенилпрост-5-ен-13 -инова кислота; 5с-9о4 1 loL-диокси-15оС этакси-20 , 19,18-тринор-17 фенилпрост-5 ен 1 3 -инова кислота; 5с-9 , 115 -диокси-155-метокси-20 , 19,18-тринор-16-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота;. 5с-9о411о6-диокси-155-метокси-20, 19,18-тринор-1бР-метил-17-фенилпрост -5-ен-13-инова кислота; 5с-9о/, 11оЬ-диокси-158-6ензилокси -20,19,18,17-тетранор-1б-феноксипрос -5-ен-13-инова кислота; 5c-9oi., 11о гдиокси- 15К-метокси-20, 19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иирва кислота; 5с-9о, 1 Ы-диокси-15К-этокси-20,1 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иио ва кислота;. 5 c-9ci, 11 о6-диокси-15И-метокси- 20, 19,18-тринор 1бК-метил-17-фенилпрост -5-ен-13-инова кислота; 5с-9о, 11с6-диокси-15И-Метокси-20, 19,18-тринор-1бК-метил-17-фенилпрост -5-ен-13-инова кислота: П р и м е р 28, К раствору трифе нилфосфина.(30 г) в сухом ацетонитри ле добавл ют М,М-диэтиламид-5-бромпентановой кислоты (23,5 г) и смесь КИПЯТЯТ с обратным холодильником в {течение 1б ч. 11осле охлаждени до комнатной темНературы отфильтровывают кристаллический продукт реакции и получают 3,2 г трифенил-(К,К-диэтилкарбоксамидбутил )-фосфонийбромида . В атмосфере азота, раствор этого соединени (1,5 г) в ДМСО добавл ют к перемешиваемому раствору карбаниона натрийдиметилсульфоксида охлажденному до , который получен путем нагревани 115 мг NaH (80) в 10 мл ДМСО при 60-б5 С в течение 3 ч Затем раствор илида обрабатывают раствором (2-бром-35-окси-5-фенил852k пент-1 -транс- 1 -енил) 2 лиоксициклопентай- loi-этаналь- -лактрл- 3, бис-ТГП-эфира в сухом ДМСО ( мл)(О,5 г) в течение 4 ч при комнатной температуре . Смесь разбавл ют водой (20 мл) и экстрагируют смесью диэтиловый эфир-пентан(1:1). Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции, концентрируют до малого объема и остаток абсорбируют на силикагеле . Элюирование смесью бензолдиэтиловый эфир (85-15) дает 0,42 г 5с-9о(, 11 ci, 158-триокси-20,19,1 8-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-Н ,М-диэтиламид-иновой кислоты-11,15-бис-ТГП-эфира . Раствор этого соединени (0,15 г) в сухом метаноле (10 мл) обрабатывают И -толуолсульфокислотой (8 мг) при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавл ют пиридин (0,05 мл). Растворитель испар ют в вакууме, и остаток распредел ют между водой и диэтиловым эфиром. Органические экстракты собирают, выпаривают досуха, и после тонкослойной хроматографии на силикагеле получают 72 мг 5с-9о/, 1 U, 153-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты М,Н-диэтиламида. Со/Лт) - +17,5° ( ). Пример 29. Трифенилфосфин (0,53 г), бензойную кислоту (0,24 г) и 5c-9«d, 1 U, 153-триокси-20,19,18-три °Р- 7-фенилпрост-5-ен-13-метиловый эфир-иновой кислоты-11,15-бис-ТГП-эфир .По/ J +12° (СНС1з) (O. г) раствор ют в сухом бензоле (20 мл), и к этой смеси по капл м добавл ют раствор диэтилано-бис-карбоксилата ( г) в бензоле (5 мл). Через 20 мин органический слой промывают водным , водой, водным NaHCOo и водой до нейтральной реакции , сушат и выпаривают растворители досуха. Остаток абсорбируют на силикагепе , и элюирование смесью бензолдиэтиловый эфир дает 0, г 5с-9з(, 1 lei., 155-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты метиловый эфир-11,15-бис-ТГП-эфир-9-бензоата . Образец этого соединени (О,Т г) обрабатывают безводным карбонатом кали (50 мг) в сухом метаноле С,5 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель испар ют в вакууме и сырой продукт распредел ют . между водным 251-ным раствором NaHjiP04 и этилацетатом,Органическую фазу отдел ют и после тонкослойной хроматографии на силикагеле полумают 92 мг 5с-9о 1 lof, 15Н-триокси-20 ,19,18-тринор-17фвнилпрост-З-ен-13-иновой кислоты метиловый эОир-11 ,15-бис-ТГП-эфира. Аналогичным образом полумают следующие 9-бензоатпроизводные: (.,11oi, 155-триокси-20,19,18,17-тетранор-16- (4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13 иновой кислоты метиловый эфир-11,15 бис-ТГП-эфир; 5с-9о, 1 W-диокси-15Н-метокси-10, 1918-тринор-17-фенилпрост-5 ен-13 -иновой кислоты метиловый эфир-11-ТГП-эфир , и после селективного гидролиза полумают соответствующие свободные 9Р оксисоединени . Пример 30. Перемешиваемый раствор 5c-9ot, 1 1о -диокси-11)Я-метокси-20 ,19.18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты метиловый эфир-11-ТГП-эфира (0, г) в ацетоне (15 мл) охлаждают до-15 и обрабатывают реагентом Джонса (I, мл). Через 15 мин.смесь разбавл ют бензолом и несколько раз промывают водным ЗО ё-ным раствором (№)2SQ до нейтральной реакции. Растворитель испар ют в вакууме и получают 5с-9 оксо-1 lot-окси-155-метокси-20 ,19,18-тринор-17 -фенилпрост-5 ен-13 иновой кислоты метиловый эфир-11-ТГП-эфир ГО.37 гУ. . I1 р и м е р 31- К перемешиваемому раствору 5c-9o(,11ot, 155-триокси-20,1д, I--r-j .- .....„.. f 18,-тринор-17-фенилпрост-5 ен-13-ИНОва кислота-11,15-бис-ТГП-эфира (0,55 г) ацетоне (15 мл), охлажденному до -Н - ,добавл ют бёнзол . (50 мл) и промывают до нейтральнрй реакции насыщенным раствором (NH4.)iS5Q Объединенные водные фракции экстрагируют бензолом и собирают органические фазы, высушивают их , выпаривают досуха и получают 0,8 г ; -1 lot, 15э(:.-диокси-20,19,18-тринор 1-7I-фенилпрост-5-ен-13 инова кислЗТа|-11 ,15-бис-ТГП-эфира. Пример 32. Исход из 9-окси .прост-ТЗ иновых производных, как из свободных кислот, так и из их метиловых эфиров, которые получают в примерах , при окислении реагентом Джонса получают, как свободные кислоты , так и их метиловые эфиры, следующие 11,15-бис-ТГП-эфиры: 5с-9-рксЪ-1И,155-диокси-20,19,18-тринор-17- (i-фтор) -фенилпрост-5 ен-13-инова кислота; 93 526 Зс-Я-оксо- Пд;, 1 55-диокси-20,19,18-тринор-17- (3-хлор)-фенилпрост-5 ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11о{, 15Sдиoкcи-20,19,18-тpинop- 1 7- (3-трифторметил)-фенил-: прост-5-ен-13-инова кислот.а; 5С-9-ОКСО-11ч:, 13Я-диокси-20,19,18-тринор- 1 7-( -метокси)-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11с 155-диокси-20,1Э ДИнор-18-фенилпрост-5-вн-13 иноза кислота , 5С-9-ОКСО-1 1 ct, 155-диокси-20 ,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13 инова кислота; 5С-9-ОКСИ- 1 lot, 155-лиокси-20,19,18-тринор-1б5гметил-17 Фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11q, 155-диокси-20,19,18-тринор-1бК-метил-17 фенилпрост-5 ен-13-инова кислота; 5с-9-оксо-11о/.,155-диокси-20,19,1817-тетранор-1б5-мети -1б-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5c-9-oKco-noi, 155-диокси-20,19,18, 17-тетранор-1бК-метил-1б-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11а,155-диокси-20,19,18,17-тетранор-1б-феноксипрост-5-ен-13 -инова кислота; 5С-9-ОКСО-1 lot, 155-диокси-20,19,18, 17 тетранор-1б-бензилоксипрост-5 ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11о 153-диокси-20,19,18,, 17-тетранор-16-(А-метокси)-метоксиI / I о fjanvji I и т тс I ,n ; пс i jn. -феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-1 Ы, Г55-диокси-20,19,187 17-тетранор-16- (4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5с-9-оксо-11а;,155-диокси-20;19,18, 17-тетранор-16(З-хлор)-фвноксипрост-5-ен-13-инова кислота; .... 5С-9-ОКСО-1 и, 155-диокси-20,19,18, 17-тетранор-16-(3-трифторметил)-- фено .ксипрост-5-ен-13-ииР8а кислота; 5С-9-ОКСО-1 loi, 155-диокси-20,19,18, -тринор-17- ( -фтор) -феноксипрост-5-ен-13ч4но8а кислота; 5С-9-ОКСО-И 5, 15Я-диокси-20 ,19,18-тринор-17 (4-фтор)-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11Ы, 15К-диокси-20,19,18-тринор-17- (3-хлор)-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5c-9-oкco-11oЦ15R-Диoкcи-20,19,18-тринор-17 (3-трифторметил) -фенилпрост-5 ен-13-инова кислота; 279 5с-9-оксо-11о6,15К-ДИОКСИ-20,19,18 -тринор-17(-метокси)-фенилпрост-5-ен-13 инова кислота; 5с 9-оксо-1 W, 15К-диокси-20,19,18 17 тетранор-1б-фенилпрост-5 ен-13 -инова кислота; 5с-9-оксо 1 loi, 15Я-Диокси-20 519-динор-18-фенилпрост-5 ен-13 ииова кислота; 5С-9-ОКСО-1Ы, 15Я-Диокси-20,19,18 -тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; . 5с-9-оксо-1 ci, 15К-Диокси-20,19,18 -тринор-1б8-метил-17-фенилпрост-5-ен -13-инова кислота; . 5с-9-оксо-11с,15К-диокси-20,19,18 -тринсГр-1 бЯ-метил-17-фенилпрост-5-ен , -13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-1 loL, 15К-ДИокси-20,19,18 17-тетранор-1б5-метил-16-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-1 loC, 15К-Диокси-20,19, 18,17-тетранор-1бК-метил-1б-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11с 15К-диокси-20,19,18 17-тетранор-1б-Оеноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-1 IcJt, 15К-диокси-20,19, 18,17-тетранор-1б-бензилоксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-1 Ы, 15К-диокси-20,19, 18,17-тетранор-16-({-метокси)-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-1 lot, 15К-диокси -20,19, 18,17-тетранор-16-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-1 loL, 15К-диокси -20,19, 18,17-тетранор-1б-.(3-хлор)-феноксипрост-5-ен-13-иноваЯ кислота; 5с-9-оксо-1Н,15 -ДИокси-20,19, 18 ,1 7-тетранор-16- f 3.-ТРифторметил) -феноксипрост-5-ен-ТЗ-инова кислота; 5с-9-оксо-11оЦ 1511-диокси-20,19,18 -тринор-17-(-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота, а также следующие 11-ТГП-эфиры: 5С-9-ОКСО-11а/.-окси-155-метокси-20 ,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11o --oкcи 15S-этoкcи-20 , 19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5с-9-оксо-11о1-окси-153-метокси-20 ,19,18-тринор-1б-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5с-9-оксо-11о(гокси-155-метокси-20 ,19,18-тринор-1бР-метил- 17-фениллрост-5-ен-13-инова кислота; 5с-9-оксо-1 lai-окси-13 -бензилокси-20 ,19,18,17-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-1Зинова кислота; 5с-9-оксо-11о6-окси- 15Я-метокси-20 ,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5с-9-оксо-110/.-ОКСИ-15 -этокси-20 ,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5с-9-оксо-1 1о -окси-15К-метокси-20 ,19,18-тринор-1б-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота; 5с-9-оксо- 1 laL-oKCH 15Я-метокси-20 ,19,18-тринор-1бЯ-метил-17-фенилпрост 5-ен-13-инова кислота; 5С-9-ОКСО-11о(гокси-15Я-бензилокси-20 ,19,18 ,17-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота; и следующие соединени : 5с-9-оксо-11ч -, 155-диокси-20,19, 18,17-тетранор-16-(А-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота-11,15-бис-ДИОКС-эфир; 5С-9-ОКСО-11а, 153-диокси-20 ,19, 18 тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты М,М-диэтиламид-11,15-бис-ТГП-эфир; 5С-9-ОКСО-1W,15Я-диокси-20,19, 18-17-тетранор-16- (4-фтор) -фенокси-прост-5-ен-13-инова кислота-11,15-бис-ДИОКС-эфир; 5С-9-ОКСО-1 loi, 15К-диокси-20,19,18г -тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты N,N-диэтилaмид-11,15-бис-ТГП-эфир . Пример 33. Раствор 5с-9-оксо-11с .-окси-15-метокси-20,19 ,1 8-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-ииова кислота-1 1-ТГП-эфира (0,2 г) в ацетоне (7 мл) нагревают при в течение 12 ч в присутствии 0,2 н.водной щавелевой кислоты (5 мл).Ацетон испар ют в вакууме , и образовавшуюс эмульсию экстрагируют диэтиловым .эфиром. Органические экстракты промывают до нейтральной реакции водным насыщенным раствором (NbL)SQ4 , сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле, примен в качестве элюента СН2 . аллилацетат (80:20), и получают 0,1 г чистой 5с-9-оксо-11-окси-15-метокси-20 ,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, ) -23,7 (С 0,5%, СууИ). Использу эту методику дл деацетализации соединений примеров 30-32, получают следующие 9-оксо-1 Vзt-oкcипpoстановые кислоты:
5С-9-ОКСО-1W,153-диокси-20,19,18-тринор-17 ( фтор1 -фенилпрост-5 ен-инова кислота, масс спектр tO, ЗВ 366, 127, 55;
5С-9-ОКСО-1 dL, 155-диокси-20,19,18-тринор-17 ()-фенилпрост-5-ен-13 иновую кислоту, м.сп, 18/+20, i 00/402, 382/38, 127,55;
5С-9-ОКСО-1 lot, 153-диокси-20,19,18-тринор-17 (Зтрифторметил)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. «+52, it3, , 127, 55;
5С-9-ОКСО-1 loL, 155-диокси-20,19,18-тринор-17 Ct-MCTOKCM)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. , 306, 378, 127, 22;
5С-9-ОКСО-11с,155-диокси-20,19,18 i 17 тетранор-1б-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 370, 352, 33, 127;
5с-9-оксо-1и,153-диокси-20,19-динор-18-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, Зб2, 127;
5с-9-оксо-11сб155-диокси-20,19, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 38, 366, ,
127, 55; 5с-9-оксо-11о ,155-диокси-20,19,18-тринор-1б5-метил-17-фенилпрост-5-ён-13-иновую кислоту, м.сп. 398, ЗЙО, 362, 127, 55;
5С-9-ОКСО-1Н,155-диокси-20,19,18-тринор-1бЯ-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, 362, 127, 55;
5С-9-ОКСО-1 lot, 155-диокси-20,19,1 В, 17 тетранор-1бЗ-метил-1б-фенокси- прост-5-ен 13 иновую кислоту, м.спо , 382, Зб, 127;
Sc-9-OKCo-lbi, 155-диокси-20,19,187 17-тетранор-1бЯ-метил-1б-феноксипрост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. 386, 368, 350, 127;
5c-9-oKco-11oi, 155-диокси-20,19,1В, 17 тетранор-1б-феноксипрост-5-ен-13 -иновую кислоту, . 00, 382, Зб, 293, 257, 127;
5С-9-ОКСО-1 loi, 155-диокси-20,19,18, 17 тетранор-16-6ензилоксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. , 398, 380, 127, 55;
5С-9-ОКСО-1 lot, 155-диокси-20,19,1817 тетранор-16- (-метокси -Феноксипрост-5 ен-1Зиновую кислоту, м.сп.
itOit, 396, 368, 127;
5С-9-ОКСО-11 153-диокси-20,19,18, 17 тетранор-16- (-фтор) -феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 420/ it22, ii02/i 0tt, 38V386, 127;
5С-9-ОКСО-11об, 153-диокси-20,19, И 18-1 7-тетранор-16- (3-хлор)-(еноксипрост-5-ен-13 иновую кислоту, м.сп. 5, Азб, Г8/127;
5С-9-ОКСО-1 let, 155-диокси-20,19,18, 177тетранор-16-(З-трифторметил)-феноксипраст-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. Al8, 400, 382, 127;
5с-9-оксо- 11, 15S-диoкcи-20,19,18-тpинop-17- (-фтop)-фeнoкcипpocт-5-eн-13-инoвyю кислоту, м.сп. 102, 384 366, 127, 55;
5С-9-ОКСО-1 lot, 15Я-диокси-20,19,13-тринор-17-С -фтор )-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м, СП. 343/436, 416/418, 398/400, 127;
5С-9-ОКСО.-1 W, 15К-Яиокси-20,19,18-тринор-17 ()-фенилпрост-5 ен-13-иновую кислоту, м. СП. 468, 450, 432, 17;
5С-9-ОКСО-1 W, 15К-Диокси-20,19,18-тринор-17- (Зтрифторметил)-фенилпрост-5-ен-иновую кислоту, м.сп. 414, 396, 378, 127;
5c-9-oKco-11a i15R-flnoKCM-20,19,lB-тринор-17 (4-метокси)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 370, 352 334, 127;
5с-9-оксо-11с«1,15К-Диокси-20,19,18, 17-тетранор-1б-фенилпрост-5-ен-13 -иновую кислоту, м.сп. 398, 380, Зб2, 127, 55;
5с-9-оксо-11а, 15R-Диoкcи-20,19-Динop-18-фeнилпpocт-5-eн-13 ииoвyю кислоту , м.сп. 384, 366, 348, 127, 55;
5С-9-ОКСО-11cij 15К-Диокси-20,19 -, 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 398, 380, Зб2, 127, 55;
5С-9-ОКСО-1 QL, 15И-Диокси-20,19,18-тринор-16S-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, и.СП. 398, 388, . 362, 127, 55;
5С-9-ОКСО-11 i, 15Я-диокси-20,19,18-тринор-1бК-метил-17 Фенилпрост-5-вн-13 иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 364, 127;
5С-9-ОКСО-1 IQ 15R-диoкcи-20,19,18-, 17-тетранор-16S-метил-16-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м;сп. 400, 382, 364, 127;
5С-9-ОКСО-11d, 15Я-Диокси-20,19, 18-17-тетранор-16К-метил-16-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 386, 368, 350, 127;
5С-9-ОКСО-11о{, 15Я Диокси-20,19,18, 17-тетранор-1б-феноксипрост-5-ен-13 -ино|ую кислоту, м.сп. 490, 382, 364, 293, 257, 127; 5C-9-OKCO-1 lol, 15Л-Диокси-20 ,19, 18,17 тетранор 1б-бензилоксипрост-5 -ен-13 иновую кислоту, м.сп. 416, 398, 380, 127, 55; 5с-9-оксЬ-1 lot, 15К-диокси-20,19, 18,17 тетранор 1б-(-метокси)-фенок сипрост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. , 386, 368.,. 127; 5С-9-ОКСО-1 loi, 15Я-ДИокси-20 ,19, 18,17-тетранор-1б-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен 13-иновую кислоту, м.сп. 420/422, 402/404, 384/386, 127; 5С-9-ОКСО-1 W, 15К-Диокси-20,19, 18,17-тетранор-1б-(З-хлор)-феноксипрост-5 ен-13 иновуга кислоту, м.сп. 454, 436, 418, 127; 5С-9-ОКСО-1 W, 15Я-Диокси-20,19, 18,17-тетранор-1б-(3-трифторметил)-феноксипрост-5 еи-13 иновую кислот м.сп. 481, 400, 382, 127; 5С-9-ОКСО-1 lei, 15К-ДИокси-20 ,19,1 -т ринор 17 (4-фтор)-феноксипрост-5 -ен-13 иновую кислоту, м.сп. 398, 380, 349, 127; 5с-9 оксо-11о -окси-155-метокси-20 ,19,18-тринор-17 фенилпрост-5-еи -13 инову10 кислоту, м.сп. 412, 394, 349, 127, 55; 5с-9 оксо-1 Ы.-ОКСИ-153-этокси-20 ,19,18-фенилпрост-5-ен-13 иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 349, 127, 55; 5с-9 оксо-11о(.-окси- Т55-этокси-20 ,19,18-тринор-17 фенилпрост-5 ен -ТЗ-иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 363, 127; 55; 5с-9-оксо 11oi.-OKCH-155-метоКси-20 ,19,18-тринор-1б-метил-17-фенилпрост-5-ен-13 иновую кислоту, м.сп, 412, 394, 363, ,127, 55; . 5с 9 оксо-11с -окси-153-метокси-20 ,19,18-тринор-1бК-метил-17-фенил прост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 476, 458, 365, 351, 127,55; 5с-9 оксо-11о(.-окси-153-бензилокси-20 ,19,18,17-тетранор-1б-феноксипрост-5 ен-13-иновую кислоту, м„сп, 398, 380, 349, 127; 5с-9 оксо-ИсзС-окси-15К-метил-20, 19,18-тринор-17 Фенилпрост-5-ен-13 -иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 349, 127, 55; 5С-3 ОКСО- 1 lot-ОКСИ- 1 5К-ЭТОКСИ-20J19 18-тринор-17 фенилпрост-5-ен -13 иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 363, 127, 55; 5с-9-оксо-11 о(.-окси-15К метокси-ZOjJS ,18-тринор-1б5-метил-17 фенил прост-5.-ен-1 3-иновую кислоту, м.сп. 412, 394, 363, 127, 55; 5с-9-оксо-1 1с{.-окси-15К-метокси-20 ,19,18-тринор-1бК-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 476, 458, 365-351, 427, 55; 5с-9 оксо- 1 lod-окси-15 -бензилокси-20 ,19,18,17 тетранор-1б-феноксипрост-5-ен-13 иновую кислоту, м.сп. 439, 421, 403, 320, 302; 5С-9-ОКСО-1 Id,, 155-диокси-20,19,18тринор- 17-фенилпрост-5 ен-1Зиновой кислоты, Ми -диэтиламид, м.сп. 439, 421, 403, 320, 302. Пример 34. Раствор 5с-9 оксо- lid., 153-диокси-20,19,18-тринор-1J-фенилпрост-5-ен-13-инова кислота-11 ,15 бис-ТГП эфира (0,55 г) в ацетоне (10 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч вместе с 6 мл 0,15. и.водной щавелевой кислоты. Избыток ацетона удал ют в вакууме и раствор экстрагируют эфиром. Органический экстракт концентрируют и абсорбируют на промытом кислотой.силикагеле , Элюирование смесью бензол-диэтиловый эфир дает О,Т8 г 5с-9-оксо-15-окси-20 ,19,18-тринор-17 фенилпрост-5 ,10-диен-13-иновой кислоты. Со ) 21,2(спирт). Когда деацетализ,амию этого соединени провод т в метаноле (15 мл) в присутствии h-толуолсульфокислоты (30 мг), получают метиловый эфир этого соединени . Аналогичным образом, исход из соответствующих 9 оксо-11-ацетальных эфиров, получают следующие соединени : 5С-9-ОКСО-153-метокси-20,19,18-тринор- 17 фенилпроста-5,10-диен-1З-ино вую кислоту; 5С-9-ОКСО-153-окси-20,19,17-тетранбр-16-феноксипроста-5 ,10-диен-13 -иновую кислоту. , Г) р и м е р 35. Раствор 5с-9,1Ь -диокси-155-метокси-20 ,19,18-тринор-17 фенилпрост-5-ен-13 инова кислота-11 ,15-бис-ТГП-эфира в ацетоне (10 мл) и 0,2 н.водную щавелевую кислоту (10 мл) нагревают при 4оС в течение 12 ч, и затем ацетон удал ют в вакууме. Водную фйзу экстрагируют этилацетатом и после промывани до нейтральной реакции, органический слой сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле (30 г), и элюирование смесью метиленхлорид-этилацетат (80:20) дает 5с-9о,1 Ь -диокси339 -155-метокси-20, 19 ,.18-тринор- прост-5-ен-иновую кислоту , fo J,- -f19,5 (С,Ш1). Пример 36. 5c-9oi, 1 W,15S-тpиoкcи-20 ,19 ,18-тринор-1 7-фенилпррст-5 ен-13 инова кислота 11,15 -бис-ТГП-эфир (0,8 г) раствор ют в сухом метаноле (10 мл) и обрабатывают VI толуолсульфокислотой (30 мг). Через 4 ч метанол испар ют в вакууме и масло распредел ют между собой и этилацетатом. Органический слой промывают 2,5 мл 5 NaHCOj, водой и упа ривают досуха. Остаток абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью бензол-эфир (50:50), получа 0,8 г метил-5с-9й(,,11oi,15S-диoкcи-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13 иноата u:jj ,6, ы л 365 ( Cf lL-Г). Раствор этого соединени (0,2 г) обрабатывают гидроокисью лити (0,0 г) в водном метаноле (20:80) в течение k ч при комнатной температуре. Метанол удал ют в вакууме . Водную щелочную фазу экстрагиру ют диэтиловым эфиром дл удалени примесей,- затем подкисл ют водным раствором NaiyOi до рН 5,1 и экстра гируют диэтиловым эфиром. Эти экстра ты сушат , упаривают досуха и получают чистую 5с-9о, , 15Я-триОкси-20 ,19-18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту,o(.3D Го Ззб5 +155 ( с г,). Пример 37. Примен в методике примера 36 в качестве растворител при деацетализации абсолютный этанол, получают этил-5с-8зО o(j 5 S-тpиoкcи-20 ,19,1В-тринор-Т7-фенилпрост-5-ен-13-иноат ,Го J (). Пример 38. Метил-5с-9о;, 1W, 155-триокси-20,19,8,17 тетранор-16- (З-трифторметил)-феноксипрост-5-ен-13-иноат ,, +15,7° (( получают путем деацетализации его 11,15-бис-ТГП-эфира (в соответствии с примером 35) с последующей очисткой на силикагеле 4,5 г, примен в качестве элюента смесь QLCJ« : этилацетат (65:35)j. Пример 39 Примен в методике примеров 35 и 38 свободную кислоту , получают ,, 1 Ы, 15S-тpиoкcи-20 ,19,18,1 7-тетранор-16-(4-фтор) -феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту tol3-D ,6, +53, Чспирт С U). 5 Пример kO. Примен в процессе деацетализации Э окси-11- или 11 ,15-ацетального пр станового производного , полученного в примерах , поликарбоновую кислоту, в соответствии с примерами 35, 38 и 39f или раствор h-толуолсульфокислоты в сухом спирте, в соответствии с примерами 36 и 27, и после очистки на колонке с силикагелем получают следующие соединени в виде сьободметиловых или ных кислот, или в виде этиловых эфиров: 5с-9о, 1 W, 153-триокси- 20,19,18-тринор-17- («-фтор) -фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. Ok, 396, 368, 350, 127, 55; 5с-9о/, , 155-триокси-20,19,18-тринор- 17(3-хлор)-фенилпрост-5-ен-13 -иновую кислоту, м.сп. , t Q2/kQk, 38V386, 127, 53; 5c-9dU 1 U., 155-триокси-20,19,18-тринор-17- (З-трифторметил)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. S, , 418, koo, 127; 5c-9oG 11о 153-триокси-20,19,18-тринор-17- ( -метокси)-фенилпрост-5-ен-5-13-иновую кислоту, м.сп. , 398, 380, 362, 127, 55; 5c-9ot, 1 lot, 155-триокси-2а ,19,18,17-тетранор-1б-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, М.СИ. 372, ЗЗ, 336, 316, 127; 5c-9oL 11сз6,155-триокси-20,19-W-HOp-18-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту , м.сп iiOO, 382, Зб, , 127, 53; 5с-9с 1 loL, 153-триокси-20,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 386, 368, 350, 332, 127, 55; 3c-9bt, 1 W, 155-триокси-20,19,18-тринор-16S-метил-17-фенилпрост-5-ен-иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 36Ц, , 127, 55; Зс-9(у, 1 oi, 135-триокси-20,19,18-тринор-1бК-метил-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. «00, 382, 36, , 127, 33; Зс-9а :,11о 158-триокси-20,19,18,17-тетранор-1б5-метил-1б-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. «02, 38i«, 366, 127, 33; 3c-9ai, 11о 135-триокси-20,19,18,17-тетранор-1бЯ-метил-1б-феноксипрост-З-ен-13-иновую кислоту, м.сп. «02, , 366, 3t8, 127, 33; 3#:-9сбП 135-триокси-20,19,18,17-тетранор-1б-бензилоксипрост-3-ен-13 иновую кислоту, м.сп. 02, 38, 366, , 295, 259, 127;
Sc-Sot, 1 Ы153-триокси-20,19,18, 17 тетранор-1б-феноксипрост-5 ен-13 -иновую кислоту, м.сп. 388, 370, 352, 33, 127;
5с-9сОПо(,153-триокси-20,19,18,17-тетранор-16- (-метокси)-феноксипрост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. iH8, 00, 382, 36k, 127;
5с-9о, 1 bi, 153-триокси-20,19,18,17 -тетранор-l6r(А-фтор)-феноксипрост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. 40б, 388, 370, 352, 127;
5с-9о6 11о 155-триокси-20,19,18,17-тетранор-1б- ()-феноксипрост -5 ен 13 иновую кислоту, м.сп. 22/ k2k, , 386/381, 368/370, 127;
Sc-Sci, 1 Ы, 155-триокси-20,19,18,17 -тетранор 16-(3 трифторметил)-феноксипрост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. 56, 38,Ч20, 02, 127;
5с-9оС, 1U,15S-тpиoкcи-2tl,19,8-тpинop-17 (-фтор)феноксипрост 5 -ен-13 иновую кислоту, м.сп. 20, , it02, 3.84, 366, 127;
5с-9о(, 1 loi, 15И триокси-20 ,19,18-тринор-17 С- -фтор) -фенилпрост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. 420, 402, 384, 366, 127; .
5с-9о, 11ci,15Rrtpиoкcи-20,19,18-тpинop- 17()-фенилпрост-5 ен-13-иновую кислоту, м.сп. 43б/4з8, 418/420, 400/402, 382/384, 127;
, 1 W, 15И-триокси-20,19,18-тринор-17 (3 трифторметил)-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 470, 452, 434, 416, 127;
5с-9о1,1W, 15К-триокси-20,19,18-тринор 17 (4-метокси)-фенилпрост-5 -ен-13-иновую кислоту, м.сп. 416, 398, 380, 362, 127;
5c-3oL, 11о, 15К-триокси 20,19,18,17 -тетранор 16-фенилпрост-5 ен 13 иновую кислоту, м.сп. 372, 354, 336, 318
127, 55;
5c-9ci, 1U,15R Tpиoкcи-20,19 W-нop-18-1 8-фенилпрост-5-ен-13 иновую кислоту , м.сп. 400, 382, 364, 127, 55;
5с-9оЦ 11о6,15Н-триокси-20,19,18-тринор-17 Фенилпрост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. 386, 368, 350, 332,
127, 55;
5c 9dUlU, 15К-триокси-20,19,18-тринор-1б5-метил-17-фенилпрост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 364, 346, 127, 55;
5с-9о., 1 W, 15R-TpMOKCH-20 ,19,18-тринор-1бК-метил-17 фенилпрост-5-ен-13иновую кислоту, м„сп. 400, 382, 364, 127, 55;
5с-9с 11°, 15И-триокси-20,19,18,17-тетранор-1б5-метил-1б-феноксипрост-5-ен-13 иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 348, 127, 55;
5c-Sc L, 1 Ы 15Я-триокси-20,19,18,17 -тетранор-1бК-метил-1б-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 348, 127, 55;
5с-9о, По;, 15К-триокси-20,19,18,17-тетранор-1б-бензилоксипрост-5-ен-13 -иновую кислоту, м.сп. 402, 384, 366, 348, 395, 259, 127;
5c-9oi.,.1 W,15R тpиoкcи-20,19,8,17 -тeтpaнop-16-фeнoкcипpocт-5-eн- 1 3 -иновую кислоту, м.сп. 388, 370, 352, 334, 127;
5с-9о 1U,15R-тpиoкcи-2a,19,18,17 -тетранор-16-(4-метокси)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 4l8, 400, 382, 364, 127, 55;
5c-9bi, 11с/, 15R-тpиoкcи-20,19,18,17-тетранор-16- (4-фтор -феноксипрост-5-ен-13-иноаую кислоту, м.сп. 40б, 388, 370, 352, 127;
5с-9о/, 1 lof, 15Я Триокси-20 ,19,13,17-тетранор-16- ()-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 422/ 424, 404/406, 386/389, 368/370,, 127;
5c-9ci, 1 W, 15R-тpиoкcи-20,19,18,17-тетранор-16- (3-трифторметил)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 456, 438, 420, 402, 127;
5c-9ct, 1 W, 15R-тpиoкcи-20,19,18-тринор-17 (4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 420, 402 384, 366, 127;
5c-9oL, 1 Ы-диокси-155-метокси-20,19 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13 иновую кислоту, м.сп. 400, 382, 364,
333, 127; I
5с-9с, 1 loL-диокси-153-этокси-20 ,19 , 18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-ииовую кислоту, 414, 396, 378, 333, 127;
5c-9oi, 11о -диокси-153-метокси-20, 19,18-тринор-163-метил-17-фенилпрост-5-ен-13 иновую кислоту, м.сп. 414, 396, 378, 347, 127, 55;
5с-9о6 1 Ы,-диокси-153-метокси 20, 19,18-тринор-l6R-мeтил-17 фeнилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 4l4, 396, 378, 347, 127, 55;
Claims (1)
- 5c-9d, 11о -диокси-153-6ензилокси-20 ,19,18,17 тетранор-1б-фенокси37 . 9 прост-5 ен-13 иновую кислоту, м.сп. . ft60, , , 335, 127, 55; 5c-5b{., 1 1оС Диокси-15R MeTOKCM-20, 19.18-тринор-17 фенилпрост-5 ен-13-иновую кислоту, ЦОО, 382, Зб, 333, 127; 5c-9bL, 11с14гдиокси-15К-этокси-20, 19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновую кислоту, k}k, 396, 378, 333, -127; Sc-SoLt 11о4--диокси-15К-метокси-20, 19,18-тринор-1б5-метил-17-фенилпрост -5-ен-13-иновую кислоту, 41, 396, 378, , 127, 55; 5c-9oG 11о -Диокси-15Я-метокси-20, 19,18-тринор-1бК-метил-17-фенилпрост -5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. }Ц, 396, 378, , 127, 55; . 11о -диокси-15К-бензил-окси-20 ,19,18,1 7-тетранер-1б-феноксипрос -5-ен-13-иновую кислоту, м.сп. 78, 460, , , 335, 127, 55.. Пример 1. Примен при деацетализации 9-окси-11 или 11,15-. ацетальиого простинового производного , полученного в примере 29, полика боновую кислоту, в соответствии с примерами 35, 38 и 39, или раствор И-толуолсульфокислоты в сухом спирте в соответствии с примерами Зб и 37, и после очистки на колонке с силикагелем , получают следующие соединени 5с-9е, 1 lot, 155-триокси-20,19,18-тр н6р-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кис лоты метиловый эфир-9-бензлат, м.сп. 50, kQ6, , 327, 5с-9сй11Ы,Т53-триокси-20,19,Т8,17 -тетранор-1б,4-фтор-феноксипрост-5-ен-13-иновой кислоты метиловый эфир -9-бензоат, м.сп. , 506, k8B, Hi. 5с-9о, 11о -диокси-155-метокси-20, 19,18-тринор-17-фенилпр ост-5-ен-13-иновой кислоты метиловый эфир-9-бен зоат-м.сп. 518, 500, 359, метиловый эфир 5с-Ээ6 11°, 15Sтриокси-20 ,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, м.сп. 00, 382, 364, 346, 205, 1И; метиловый эфир 5с-9об,11об155-триокси-20 ,19,18,17-тетранор-1б-(4-фтор -феноксипрост-5-ен-13-иновой кислоты м.сп. 406, 389:370, 352, 211, 141; метиловый эфир 5с-9о(, 11о6-диокси-155-метокси-20 ,19,1В-тринор-17 фенилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, м.сп. 414, 396, 37В, 237, 141, которые путем омылени с гидроокисью натри при кип чении в водном этано5 ле превращают в соответствующие свободные оксикислоты. Пример А2. 5c-1,SW,1W,15S-тетраокси-20 ,19,18-тпинор-17-фенилnpocT-5-eH-13-MH , +tO,, ГлЗЗб5- +128,5° (0,32 г), получают, исход из раствора соответствующего 1-карбоксиметилового эфира (0, г) в сухом диэтиловом эфире, который добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору О,Об г ЫАШд в диэтиловом эфире, при охлаждении до-2 +3 °. Через 3 ч избыток реагента разрушают медленным добавлением водного насыщенного раствора МИдС1..Органический слой отдел ют, выпаривают досуха , и остаток абсорбируют на силикагеле (5 г). Элюирование смесью циклогексан-этилацетат дает целевой продукт. Это же соединение получают. исход из раствора 5jb-(2-6pOM-3Sокси-5-фенилпе нт-1 -транс-1 -енил)-2с/, 4о/-диоксициклопентан-W-этаналь-З -лактол-3,4-бис-ТГП-эфира (0,8 г) в сухом ДМСО (5 мл), который обрабатывают илидом, полученным в сухом ДМСО при добавлении раствора трет-бутипата кали (0,7 г) в ДМСО (7 мл) к перемешиваемому раствору трифенил 5 -(2-тетрагидропиранилокси)-пентил-фосфонийбромида в сухом ДМСО, охлажденному до 12-14С. Смесь выдерживают В ч при комнатной температуре, затем разбавл ют водой и экстрагируют смесью диэтиловый эфиргпентан (1:1). Органические экстракты промывают до нейтральной реакции, сушат , упаривают, и остаток хроматографируют на силикагеле, получают 5с-1,9йС 1 lot, 155-тетраокси-20,19,1 В-тринор-17-фенилпрост-5-ен-1 .3-ин-1,11,15-трис-ТГП-эфир (0,71 г). Раствор этот го соединени (0,34 г) затем в сухом метаноле (10 мл) обрабатывают И-толуолсульфокислотой (10 мг). Через 3 ч его упаривают досуха, и получают свободное тeтpaoкcиcoeдинeниe,ГQiJ7) +40,8. Пример 43. Раствор 5с-1,9о, Hoi, 155-тетраокси-20,19,18-тринор-17-фенил-прост-5-ен-13-ин-1 ,11,15-трис-ТГП-эфира (0,42 г) в ацетоне (12 мл); охлажденный до -10 - -13, ввод т во взаимодействие с 0,8 мл реагента Джонса , добавл по капл м к перемешиваемой смеси.- Через 20 мин реакцию прекращают путем введени избытка бензола (0 мл), и органическую фазы промывают водным раствором ( NH;)SO до нейтральной реакции и упаривают досуха. Оставшеес 9 оксосоединение раствор ют в ацетоне (20 мл) и раствор, после добавлени 0,15 н.щавелевой кислоты (15 мл), на гревают при в течение 1 ч. Избыток ацетона испар ют в вакууме. Водную фазу экстрагируют этилацетатом , и после хроматографического раз делени на силикагеле (примен в качестве элю.ента смесь циклогексанэтилацетат 63:35), получают 5с-9-окс 1,1W,155-триокси-20,19 18-тринор-17-фенил-прост-5 ен-13 ин (0,16 г) 21° (спирт). Пример kit. Использу методи ку примеров 42 и 3, получают следую щие соединени : 5с-9-оксо-1,11с -153-триокси-1б-метил-20 ,19,18-тринор-17-фенилпрост -5-ен-13-ин,о J-p 22,(спирт); 5с-9 оксо-1,1 lai-диокси-155-метокси-20 ,19,18-тринор-17 фeниJ1пpocт-5-e -13-ин, r°i JP 23(спирт); 5с-1 ,9oi, 11о(.триокси-155-метокси-20 ,19,18-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-ин ,ЫЛ1) +33,5°(спирт); 5с-1,9о1., 1 lot., 153-тетраокси-1б5-метил-20 ,19,18-тринор-17 Фенил-прост-5-ен-13-ин ,Г 5Jii ,2(спирт); 5с-1, 9о(, 1 lot, 153-тетраокси-20,19, 18,17-тетранор-1 б-(4-фтор)-феноксипрост-5-ен-13-ин ,) ,5 (спирт); 5с-1 ,9oi, Hot, 155-тетраокси-2а,19, 18,17 тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-ин , +47,7(спирт); 5с-1 ,9oL, , 155-тетрЗокси-20,19, 18,17 тетранор-1б-(ЗТриОторметил)-феноксипрост-5-ен-13-ин ,fc jp ,5°(спирт); 5с-1,9о6 11с,153-тетраокси-20,19, 18,17 тетранор-1б-(З-м-хлор)-фенок|Сипр ост-5-ен-1 З-ин. J-n +,2 ( спирт). Формула изобретени Способ получени оптически активных или рацемических 01)-нор-ароматических-13 ,14-дегидропростагланди нов общей формулы I , ...d-d. р Ец RS 6 9 40 где Л - -аХ); где Ь - водород, С .-Си-алкил, RCС j-C,,)-ал.кил -- проста или двойна св зь, причем, когда -- двойна св зь, R водород и R и R2 вместе образуют оксогруппу, а когда проста св зь, Ra гидроксил, и один из R и R2 - водород, а другой гидроКсил или С -С -алканоилоксил или бензилоксил, или R . и R вместе образуют оксогруппу; один из R и Rд--вoдopoд, а другой - гидроксил, 4f-С -алкоксил или бензилоксил, R водород или метил; В - (ауи или ( Е - (aic) где п, т и т,- 0,1,2 или 3; Е - О или S; R - водород, С -С -алкоксил, трифторметил или галоген, или их солей, отличающийс тем, что оптически активное соединение или рацемическую смесь соединений общей формулы где В, R, R имеют указанные значени ; D - С5С или , где X - бром, хлор или иод; Y - гидроксил или защитна группа , така , как тетрагидропиран-2-илокси, св занна с кольцом через атом эфирного кислорода; один из и R,j - водород, а другой гидроксил, .-алкоксил, бензилоксил или защитна группа, св за нна с цепью атомом эфирного кислорода , подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу общей формулы , где А имеет указанные значени , дл получени соединени общей формулы II „„BHQ , с-- i 5 Be где А, Y, R,, , R, В и. R имеют указанные.значени , которые, когда Y - защитна группа, и один из RV и RK - С -С -алкоксил, оксигруппа или защитна группа, в случае необ ходимости, этерифицируют дтц получени 9oL- или 91 ацилокси производного, k и затем после селективного омылени 9|.ацилоксипроизволного получают 9роксипроизводное , причем, удал указанные защитные группы с соединении формулы II, .где Y - указанна защитна группа, и/или один из и Rуказанна защитна группа, а другой водород, или удал защитные группы 9С6-. или 9р-ацилоксипроизводном соеди нении формулы II, получают соединени формулы I, где гидроксил; - прос.та св зь, один из R и Кг-водород ,а другой гидроксил или Сд-С алка .ноилоксил или бензоилоксил и один ид RJ . гидроксил,С}-С |-алкр| сил или бензилоксил ,а другой - водород,или в случае необходимости,окисл ют 9о(.- или Э гидроксильную группу в соединении формулы . . а другой - гидроксил; Y: - указанна защитна группа, один из R и водород, а другой С -С4 Лкоксил, беизилоксил или указанна защитна . 2 . 5 группа, дл получени соединени формулы -,О с-с-А НХ где А, Y, R4, Rj- , R, В и R имеют указанные значени , после чего при ж елании удал ют имеющиес защитные группы дл получени соединений общей формулы I, или при желании алкилируют имеющиес гидроксильные группы , или этерифицируют имеющуюс карбоксильную группу, после чего при желании гидролиэуют полученную сложноэфирную группу с последующим выделением целевых продуктов в сободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 01.06.76 - В представл ет собой .( СН.2)ь. 16.12.76 - В представл ет собой ( CHj)n -Е-(СН2). Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Corey Е. J. et al. А total Synthesis of Prostaglandins ЕЙ and F (dl). - J. Am. Chen. Soc. 1369.91, 5675.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2382676A IT1060884B (it) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | Aromatiche prostaglandine |
| IT3045876A IT1065450B (it) | 1976-12-16 | 1976-12-16 | Oxaprostaglandine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU932985A3 true SU932985A3 (ru) | 1982-05-30 |
Family
ID=26328426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU772481552A SU932985A3 (ru) | 1976-06-01 | 1977-05-25 | Способ получени оптически активных или рацемических W-нор-ароматических-13,14-дегидропростагландинов или их солей |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4195183A (ru) |
| JP (1) | JPS52148044A (ru) |
| AT (2) | AT356302B (ru) |
| AU (1) | AU509127B2 (ru) |
| BE (1) | BE855236A (ru) |
| CA (1) | CA1115700A (ru) |
| CH (1) | CH634831A5 (ru) |
| CS (1) | CS192484B2 (ru) |
| DE (1) | DE2721534A1 (ru) |
| DK (1) | DK233377A (ru) |
| FR (1) | FR2368473A1 (ru) |
| GB (1) | GB1583263A (ru) |
| HU (1) | HU181424B (ru) |
| IL (1) | IL51877A (ru) |
| NL (1) | NL7705701A (ru) |
| NZ (1) | NZ184187A (ru) |
| SE (1) | SE436026B (ru) |
| SU (1) | SU932985A3 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4543353A (en) * | 1981-11-27 | 1985-09-24 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins |
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| JP2005519115A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-06-30 | アラーガン、インコーポレイテッド | プロスタミドの製造 |
| WO2010102078A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| AU2009354014B2 (en) * | 2009-10-16 | 2014-08-28 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Process for the preparation of F-series prostaglandins |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| JP2020034682A (ja) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | キオクシア株式会社 | 露光方法、露光制御装置および半導体装置の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU501803B2 (en) * | 1975-03-21 | 1979-06-28 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Fluoro-prostaglandins |
| ZA765031B (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-26 | Univ Chicago | Fluorinated prostaglandins and related compounds and chemical process |
-
1977
- 1977-04-14 IL IL51877A patent/IL51877A/xx unknown
- 1977-04-28 AU AU24656/77A patent/AU509127B2/en not_active Expired
- 1977-05-10 AT AT333477A patent/AT356302B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 GB GB19657/77A patent/GB1583263A/en not_active Expired
- 1977-05-13 DE DE19772721534 patent/DE2721534A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-24 NL NL7705701A patent/NL7705701A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-24 NZ NZ184187A patent/NZ184187A/xx unknown
- 1977-05-25 SU SU772481552A patent/SU932985A3/ru active
- 1977-05-26 DK DK233377A patent/DK233377A/da unknown
- 1977-05-30 JP JP6314877A patent/JPS52148044A/ja active Granted
- 1977-05-31 SE SE7706310A patent/SE436026B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 CH CH665077A patent/CH634831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 CA CA279,487A patent/CA1115700A/en not_active Expired
- 1977-05-31 HU HU77EA174A patent/HU181424B/hu unknown
- 1977-05-31 BE BE178071A patent/BE855236A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 CS CS773624A patent/CS192484B2/cs unknown
- 1977-06-01 FR FR7716727A patent/FR2368473A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-05-02 US US05/901,999 patent/US4195183A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-25 AT AT0383179A patent/AT367747B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7705701A (nl) | 1977-12-05 |
| US4195183A (en) | 1980-03-25 |
| AT367747B (de) | 1982-07-26 |
| GB1583263A (en) | 1981-01-21 |
| JPS52148044A (en) | 1977-12-08 |
| JPS6140662B2 (ru) | 1986-09-10 |
| DK233377A (da) | 1977-12-02 |
| AT356302B (de) | 1980-04-25 |
| CS192484B2 (en) | 1979-08-31 |
| AU509127B2 (en) | 1980-04-24 |
| ATA333477A (de) | 1979-09-15 |
| FR2368473B1 (ru) | 1981-09-11 |
| IL51877A0 (en) | 1977-06-30 |
| SE7706310L (sv) | 1977-12-02 |
| DE2721534A1 (de) | 1977-12-15 |
| FR2368473A1 (fr) | 1978-05-19 |
| IL51877A (en) | 1981-09-13 |
| AU2465677A (en) | 1978-11-02 |
| CA1115700A (en) | 1982-01-05 |
| NZ184187A (en) | 1978-07-28 |
| BE855236A (fr) | 1977-11-30 |
| ATA383179A (de) | 1981-12-15 |
| SE436026B (sv) | 1984-11-05 |
| HU181424B (en) | 1983-07-28 |
| CH634831A5 (en) | 1983-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Corey et al. | Stereospecific total synthesis of a" slow reacting substance" of anaphylaxis, leukotriene C-1 | |
| SU932985A3 (ru) | Способ получени оптически активных или рацемических W-нор-ароматических-13,14-дегидропростагландинов или их солей | |
| US4021477A (en) | 14-Chloro prostadienoic acid compounds | |
| SU900806A3 (ru) | Способ получени производных простагландина | |
| US4217360A (en) | Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| SE436873B (sv) | 4,5-omettade prostansyraderivat | |
| Hart et al. | Synthesis of C-aryl glycosides related to the chrysomycins | |
| ISHIGURO et al. | Studies on steroids. LI. Stereoselective introduction of 22-and 24-hydroxyl function in the steroidal side chain | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| GB2030144A (en) | Keto-bicyclooctanes | |
| US4703127A (en) | Process for the preparation of prostanoids | |
| US4320143A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| EP0585104B1 (en) | A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor | |
| JPS5846510B2 (ja) | １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法 | |
| US4089896A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
| Harashima et al. | Sodium bis (2-methoxyethoxy)(1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-propoxy) aluminum hydride, a new stereoselective reducing agent in a carbacyclin synthesis | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
| US4021425A (en) | Process for producing enone intermediates | |
| JPS5921864B2 (ja) | フルオロプロスタグランジン及びその製造法 | |
| US4041064A (en) | 16-Methyl prost-5-en-13-ynoic acid derivatives | |
| US4414407A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| SU1211251A1 (ru) | Производные эндо-3-гидрокси-анти-2-(4-фенокси-3-гидрокси-1 @ -бутенил)-бицикло- @ 3,2,0 @ -гептан-6-она в качестве полупродукта дл синтеза 16-феноксизамещенных аналогов простагландина @ и (4-фенокси-3-алкокси-1 @ -бутенил)-1-пентилкупраты лити в качестве исходного дл получени производных эндо-3-гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1 @ -бутенил)-бицикло- @ 3,2,0 @ -гептан-6-она | |
| US4055564A (en) | Novel prostaglandin intermediates and process for the production thereof | |
| PL88998B1 (en) | Composition and process[au4154572a] | |
| CA1253494A (en) | 12,16 - DIFLUOROPROSTAGLANDIN F.SUB.2.alpha. COMPOUNDS |