JP2005519115A

JP2005519115A - プロスタミドの製造

Info

Publication number: JP2005519115A
Application number: JP2003572951A
Authority: JP
Inventors: マイケル・イー・ガースト; ヤン・オウデネス; カシマー・グレゴリー・アンチャック; リチャード・ドナルド・モーティマー; イー−フン・ル; ブライアン・ジョージ・ホックフェルナー; エドワード・アーマンド・アーセノールト; ウェン−ルン・イェー
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2002-03-01
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2005-06-30
Also published as: CN1639117A; SI1480949T1; CA2477080A1; WO2003074481A2; HK1080448A1; JP2015129146A; HUE025127T2; CA2477080C; EP1480949B1; AU2003213610B2; EP1480949A2; AU2003213610A1; WO2003074481A3; WO2003074481A8; JP2013082741A

Abstract

本発明は、下記工程を含んで成るプロスタミドの製法を提供する：
（ａ）式Ｉ：
【化１】

（Ｉ）
［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：
【化２】

（II）
で示される第２中間体を生成し、
（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）_２Ｎおよび（Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｐ^＋（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＲ_２Ｘ⁻［式中、ＲはＣ_１−５アルキルまたは水素であり、Ｘ⁻はアニオンである。］との反応により、式IIIで示される第３中間体を生成し、
（ｃ）前記第３中間体と保護剤との反応により、式IVで示される第４中間体を生成し、
（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖで示されるプロスタミドを生成する。

Description

本発明は、医薬化合物として（例えば緑内障の処置および／または上昇した眼圧の降下のために有用な医薬化合物として）有用であり得るプロスタミドの合成に関する。

Journal of Medicinal Chemistry, 1979, 第22巻, 第11号, 第1346頁以降、およびSchaafらの米国特許第３９５４７４１号を参照されたい。
Gandolfiらの米国特許第４１９５１８３号を参照されたい。
ＰＣＴ特許ＷＯ０１／５５１０１Ａ２を参照されたい。

本発明は、下記工程を含んで成るプロスタミドの製法を提供する：
（ａ）式Ｉ：

［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：

で示される第２中間体を生成し、

（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）_２Ｎおよび（Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｐ^＋（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＲ_２Ｘ⁻［式中、ＲはＣ_１−５アルキルまたは水素であり、Ｘ⁻はアニオンである。］との反応により、式III：

で示される第３中間体を生成し、

（ｃ）前記第３中間体と保護剤との反応により、式IV：

で示される第４中間体を生成し、

（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖ：

で示されるプロスタミドを生成する。

本発明は好ましくは、下記工程を含んで成るプロスタミドの製法を提供する：
（ａ）式Ｉ：

で示される第２中間体を生成し、

で示される第３中間体を生成し、

（ｃ）前記第３中間体とＴＭＳＣｌとの反応により、式IV：

で示される第４中間体を生成し、

で示されるプロスタミドを生成する。

より好ましくは、Ｒの少なくとも１個が水素であり、他方がエチルである。
より好ましくは、ＺがＴＭＳである。
より好ましくは、工程（ｄ）が、前記第４中間体をＤＭＳＯおよび水性ＬｉＣｌと順次反応させることを含んで成る。

ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムである。
ＴＭＳはトリメチルシリルである。

本発明の合成方法により、上方の側鎖の導入によって粗ビマトプロスト（bimatoprost）ＡＰＩを生成する。まず、標準的な水素化ジイソプロピルアルミニウム条件下にラクトン部分を還元してラクトールとする。このラクトールを分離せずにその場で直接にヴィッティッヒ試薬で処理する。粗ビマトプロストは５，６−二重結合に関するシスおよびトランス異性体の混合物である。シス異性体が主要な生成物である。トランス異性体は粗ビマトプロスト規格において、各不純物に対する限度８％以下でもって制限される。

Claims

下記工程を含んで成るプロスタミドの製法：
（ａ）式Ｉ：

［式中、Ｚは保護基であり、破線は二重結合の存在または不存在を表す。］
で示される第１中間体とＤＩＢＡＬとの反応により、式II：

で示される第２中間体を生成し、
（ｂ）前記第２中間体と、Ｎａ（ＴＭＳ）_２Ｎおよび（Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｐ^＋（ＣＨ_２）_６ＣＯＮＲ_２Ｘ⁻［式中、ＲはＣ_１−５アルキルまたは水素であり、Ｘ⁻はアニオンである。］との反応により、式III：

で示される第３中間体を生成し、
（ｃ）前記第３中間体と保護剤ＴＭＳＣｌとの反応により、式IV：

で示される第４中間体を生成し、
（ｄ）前記保護基を除去する前記第４中間体の反応により、式Ｖ：

で示されるプロスタミドを生成する。
一方のＲが水素であり、他方がエチルである請求項１に記載の方法。
ＺがＴＭＳである請求項１に記載の方法。
工程（ｄ）が、前記第４中間体をＤＭＳＯおよび水性ＬｉＣｌと順次反応させることを含んで成る請求項１に記載の方法。