CH634831A5 - Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in co-Stellung einen aromatischen Rest tragenden w-nor-13,14-Dehydroprostaglandinen.
Im Hinblick auf die bei natürlichen Prostaglandinen gefundenen Aktivitäten wurden erhebliche Anstrengungen zur Herstellung von synthetischen Analoga unternommen. Es wurden viele derartige Verbindungen beschrieben, z.B. in der NL-OS Nr. 76.02862 und der FR-OS Nr. 2.323.379, aber diese Verbindungen haben eine ganz andere Strukturformel als die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel:
FL
.CH-B
R.
R
5
(I)
worin A (a) die Gruppe der Formel -CH2OH, (b) eine Gruppe der Formel -COORa, worin Ra Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder das Kation einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base bedeutet, oder (c) eine Gruppe der Formel:
-CON
/*
NRc worin Rh und Rc, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, darstellt, das Symbol eine Einfachbindung darstellt, Ri
10 Hydroxyl bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Hydroxyl bedeutet, eines der Symbole R4 und Rs Wasserstoff und das andere Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aralkoxy bedeutet, Ró Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, B eine Gruppe der Formel -(CH2)n-ls oder -(CH2)mi-E-(CH2)m2- darstellt, worin n, mi und nu, die gleich oder verschieden sind, 0, 1, 2 oder 3 bedeuten und E Sauerstoff oder Schwefel ist, und R (a') Wasserstoff, (b') Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, (c') Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, (d') Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, (e') 20 Halogen, (f') eine Gruppe der Formel:
/'
-N
25 \
•Rc worin Rd und Re, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder ali-30 phatisches Acyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, (g') Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, aus Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen und Halogen gewählte Substi-tuenten substituiert ist, oder (h') Phenoxy, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, aus Alkoxy mit 1 bis 6 35 C-Atomen und Halogen gewählte Substituenten substituiert ist, bedeutet, werden dadurch hergestellt, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der Formel:
(II)
R,
R
h
55 worin B, Rt, und R die obigen Bedeutungen haben, D eine Gruppe der Formel -C=C- oder -CH=CX- darstellt, worin X Brom, Chlor oder Jod ist, Y eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und eines der Symbole R'4und R's Wasserstoff und das andere Hydroxyl, Alkoxy 60 mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Wittigreagenz, das eine Gruppe der Formel -(CH2)4-A' aufweist, worin A' (a") eine Gruppe der Formel -CH-:Z, worin Z Hydroxyl oder eine durch Verätherung geschützte Hydrops xylgruppe bedeutet, (b") eine Gruppe der Formel -COOR'a, worin R'a Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder (c" ) eine Gruppe der Formel:
5
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-CON
/ \.
worin Rh und Rc die obigen Bedeutungen haben, darstellt, zu einer Verbindung der Formel:
R,
rC^
R,'.
R
(III)
worin A', Y, R'4, R'5, Ro, B und R die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei für den Fall, dass D eine Gruppe der Formel -CH = CX- darstellt, gleichzeitig HX abgespalten wird, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste Z und R'4 und R'- entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, Ri und R: zusammen eine Oxogruppe bilden und A, B, R, R3, R4, Rs und Rô die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch hergestellt, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel III, worin eines der Symbole R'4 und R'< Wasserstoff und das andere Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe darstellt, herstellt und die so erhaltene Verbindung der Formel III oxydiert, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste Z und R'4 und R' 5 entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
eine Doppelbindung bedeutet, Ra Wasserstoff bedeutet, Ri und R; zusammen eine Oxogruppe bilden und A, B, R, R4, Rs und R(. die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch hergestellt, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel III herstellt worin eines der Symbole R'4 und R's Wasserstoff und das andere Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe darstellt, die so erhaltene Verbindung der Formel III oxydiert und in 10,11 -Stellung aus ihr Wasser abspaltet, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste Z und R'4 und R's entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, eines der Symbole R4 und Rs Wasserstoff bedeutet und das andere Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aralkoxy bedeutet und A, B, R, Ri, R:, R3 und Rc, die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch hergestellt, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel III herstellt, worin eines der Symbole R'4 und R'4 Wasserstoff und das andere Hydroxyl darstellt und Z eine durch Verätherung geschützte
Hydroxylgruppe bedeutet, die Hydroxylgruppe in 9-Stellung schützt, die Hydroxylgruppe R'4 oder R's entsprechend alky-liert oder aralkyliert und die Schutzgruppe des Restes Y und die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe in 9-Stellung sowie s eine allfällig vorhandene Schutzgruppe des Restes Z entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
10 eine Einfachbindung bedeutet, A eine Gruppe der Formel -COORa bedeutet, wobei Ra Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, und B, R, Ri, R:, R3. R4, Rs und Ró die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch hergestellt, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren eine Verbin-15 dung der Formel III herstellt, worin A' eine Gruppe der Formel -COOH bedeutet und B, R, R'4, R's, Râ und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltene Verbindung der Formel III, entsprechend verestert, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene 20 Schutzgruppen der Reste R'4und R's entfernt.
Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, A eine Gruppe der Formel -COOH bedeutet und B, R, Ri, R2, R3, R4, Rs und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch herge-25 stellt, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel III herstellt, worin A' eine Gruppe der Formel -COOR'a bedeutet, wobei R'a eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, und B, R, R'4, R' 5, Re und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhal-30 tene Verbindung der Formel III hydrolysiert, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste R'4 und R's entfernt und die erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.
35 Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, A eine Gruppe der Formel:
-CO
\
Rc bedeutet, wobei Rh und Rc die oben angegebenen Bedeu-45 tungen haben, und B, R, Ri, R2, R3, R4 und Râ die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch hergestellt, dass man nach dem ersten der oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel III herstellt, worin A' eine Gruppe der Formel -COOR'a bedeutet, wobei R'a die oben 50 angegebene Bedeutung hat, und B', R, R'4, R's, Reund Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel:
H-
\
'Rc worin Rh und Rc die oben angegebenen Bedeutungen haben, 60 umsetzt, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste R'4 und R' s entfernt.
Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, Ri Acyloxy bedeutet und A, fi5 B, R, R2, R3, R4, Rs und R& die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch hergestellt, dass man nach dem ersten der oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel III herstellt, worin Z, falls vorhanden, eine
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durch Verätherung geschützte Hydroxylgrupe bedeutet, eines der Symbole R'4 und R'5 Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet und A', B, R, Rt, und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltene Verbindung der Formel III acyliert, worauf man die Schutzgruppen der Reste Y und R'4 und R's und die Schutzgruppe des allfällig vorhandenen Restes Z entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säure überführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, Ri Wasserstoff bedeutet, R2 Acyloxy bedeutet und A, B, R, R3, R4, Rs und R& die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch hergestellt, dass man nach dem ersten der oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel III herstellt, worin Z,
falls vorhanden, eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, eines der Symbole R'4 und R's Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet und A', B, R, R& und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel MvY'.v, worin Mv ein Nichtmetall aus der Gruppe V bedeutet und Y' eine Alkyl-, Dialkylamino-oder Arylgruppe bedeutet, und eines Wasserstoffakzeptors unter vollständiger Inversion der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 9-Stellung acyliert, worauf man die Schutzgruppen der Reste Y und R'4 und R's und die allfällig vorhandene Schutzgruppe des Restes Z entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säure überführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, Ri Wasserstoff bedeutet, R2 Hydroxy bedeutet und A, B, R, R3, R4, Rs und Re die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden dadurch hergestellt, dass man nach dem ersten der oben beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel III herstellt, worin Z,
falls vorhanden, eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, eines der Symbole R'4 und R's Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet und A', B, R, Re und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, die so erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel MVY'?, worin Mv ein Nichtmetall aus der Gruppe V bedeutet und Y' eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeutet, und eines Wasserstoffakzeptors unter vollständiger Inversion der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 9-Stellung acyliert und die so erhaltene 9ß-Acyloxy Verbindung selektiv verseift, worauf man die Schutzgruppen der Reste Y und R'4 und R's und die allfällig vorhandene Schutzgruppe des Restes Z entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säure überführt.
Die Doppelbindung in der 5(6)-Stellung ist eine cis-Dop-pelbindung. In den Formeln in dieser Beschreibung bedeuten die gestrichelten Linien ( ), dass die Substituenten in der a-Konfiguration vorliegen, d.h. sich unterhalb der Ebene des Ringes oder der Kette befinden, während die massiven keilförmigen Linien ( ) bedeuten, dass die Substituenten in der ß-Konfiguration vorliegen, d.h. sich oberhalb der Ebene des Ringes oder der Kette befinden; die gewellten Linien (£ ) bedeuten, dass die Gruppen entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegen können.
Wie aus Formel I ersichtlich ist, kann die an das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe bzw. Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aral-koxygruppe entweder in der a-Konfiguration vorliegen, wobei es sich um 15S-Derivate der Teilformel:
15
handelt, oder in der ß-Konfiguration vorliegen, wobei es sich um 15R-Derivate der Teilformel:
15
handelt.
Wenn das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung eine Akyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, kann dieser Substituent entweder eine 16S-Alkylgruppe (a-Konfiguration) oder eine 16R-Alkylgruppe (ß-Konfiguration) oder eine 16(S,R)-Alkylgruppe, d.h. ein Gemisch der beiden 16S- und 16R-Diastereomeren, sein. Es ist auch ersichtlich, dass, wenn das Symbol eine Doppelbindung darstellt und R3 daher ein Wasserstoffatom ist, dieses Wasserstoffatom, da es an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht mehr asymmetrisch ist, offensichtlich in nur einer fixierten Stellung vorliegen kann, d.h. in der Ebene des Ringes, und daher kann es weder in der a-Stellung (d.h. unterhalb der Ebene des Ringes) noch in der ß-Stellung (d.h. oberhalb der Ebene des Ringes) vorliegen.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein. Wenn Ra eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Heptyl; n ist vorzuzgsweise 1, mi ist vorzugsweise 1, und ni2 ist vorzugsweise 0.
Wenn eines der Symbole Ri und R2 Acyloxy bedeutet, ist es vorzugsweise eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy oder Propionyloxy, oder eine Ben-zoyloxygruppe.
Wenn R eineTrihalogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Trifluormethyl. Wenn R eine Gruppe der Formel:
bedeutet, worin Rd und/oder Re eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist die aliphatische Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Wenn eines der Symbole R4und Rs eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy.
Wenn eines der Symbole R4 und Rs eine Aralkoxygruppe bedeutet, enthält der Alkoxyrest der Aralkoxygruppe vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und der Arylrest ist vorzugsweise Phenyl. Wenn eines der Symbole R4 und Rs eine Aralkoxygruppe bedeutet, ist es insbesondere vorzugsweise eine Benzyloxygruppe.
Rô bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Wenn Ró eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Methyl.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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Beispiele von Kationen von pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Basen sind entweder Metallkationen oder organische Aminkationen. Besonders bevorzugte Metallkationen sind Alkalimetallionen, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, sowie Erdalkalimetallkationen, z.B. Magnesium s und Calcium, obgleich auch andere Metallkationen, z.B. Aluminium, Zink und Eisen, für die Erfindung in Betracht kommen.
Beispiele von organischen Aminkationen sind Kationen, die von Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthyl- 10 amin, Dibutylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dode-cylamin, Allylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, «-Phenyläthylamin, ß-Phenylät-hvlamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin sowie von den Alkylderi- is vaten der zuletzt genannten vier Basen und von Mono-, Di-undTri-äthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthano-lamin. 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, N-Phenyläthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Procain, Lysin und Dehy- 20 droabiethylamin abgeleitet sind.
Die nor-Verbindungen sind diejenigen, worin n bzw. mi 3 bedeutet; die Di-nor-Verbindungen sind diejenigen, worin n bzw. rm 2 bedeutet; die Tri-nor-Verbindungen sind diejenigen, worin n bzw. mi 1 bedeutet; und die Tetra-nor-Verbin- 25 düngen sind diejenigen, worin n bzw. mi 0 bedeutet.
Beispiele von bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind:
5c-9«, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,-trinor-17-phenyl-prost- 30 5-en-13-insäure,
5c-9a, 11 «,-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18,-trinor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure,
5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,-trinor-17-(4'-fluor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure, 35
5c-9rt, 11 a, 15S-T rihydroxy-20,19,18,-trinor-17-(3 ' -chlor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure,
5c-9«, 11 ct. 15S-Trihydroxy-20,19,18,-trinor-17-(3' -trifluor-methyl )-pheny l-prost-5-en-13-insäure,
5c-9ß, 11 ct. 15S-Trihydroxy-20,19,18,-trinor-17-phenyl-prost- 40 5-en-l 3-insäure,
5c-9a, 11 ct. 15S-Trihydroxy-20,19,18,-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-9a-benzoat,
5c-9a, 11 rx, 15S-Trihydroxy-20,19,18,-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-9a-propionat, 45
5c-9a, 11 rx, 15S-Trihydroxy-20,19-dinor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure,
5c-9«, 11 cx, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure,
5c-9ct,l lrx,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-phenoxy- 50 prost-5-en-13-insäure,
5c-9ct, 11 cx, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(4' -
fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure,
5c-9rx, 11 rx, 15S-Trihydroxy-20,19,18,-tetranor-16-(3 ' -chlor)-
phenoxy-prost-5-en-13-insäure, 55
5c-9a, 11 et, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(3' -triflu-
ormethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure,
5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(2' -
fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure,
5c-9a, 11 et, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-(2' - «> methoxy)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure,
5c-9cx, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure,
5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure, 65
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure,
5c-9-Oxo-1 let, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16S-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure und 5c-9-Oxo-11 et, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure sowie die Salze und die Niederalkylester davon.
Die durch Verätherung geschützten Hydroxylgruppen sollten vorzugsweise unter milden Reaktionsbedingungen, z.B. durch saure Hydrolyse, in Hydroxylgruppen überführbar sein. Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyl-äther. Die bevorzugten Gruppen entsprechen den Formeln:
(CH3).ÌSÌO-
.OAlk
,0-
OAlk-
Si-0- ,
CH3 ÓH,CH3
worin W -O- oder -CH:- bedeutet und Alk eine Niederalkyl-gruppe darstellt. Wenn in dem Lactol der Formel II D eine Gruppe der Formel -C=C- oder -CH=CX- darstellt, worin X Brom oder Jod bedeutet, kann die Wittigreaktion unter Verwendung von ca. 2 Mol Wittigreagenz pro Mol Lactol ausgeführt werden, und es genügt, wenn die Reaktion 10 bis 20 Minuten lang dauert. Wenn in dem Lactol der Formel HD eine Gruppe der Formel -CH=CX- darstellt, worin X Chlor bedeutet, ist es in der Regel erforderlich, unter Verwendung von z.B. 1,5 bis 2,5 Mol Wittigreagenz pro Mol Lactol die Reaktionsdauer bis zu 10 Stunden zu verlängern, oder wenn man kürzere Reaktionsdauern anzuwenden wünscht, ist es in der Regel erforderlich, einen grossen Überschuss an Wittigreagenz anzuwenden (mindestens 5 Mol Wittigreagenz pro Mol Lactol bei Reaktionsdauern von ca. 30 Minuten). Wenn in dem Lactol der Formel II D eine Gruppe der Formel -CH=CX- darstellt, bedeutet X daher vorzugsweise Brom oder Jod.
Wenn in dem Lactol der Formel II D eine Gruppe der Formel -C H=CX-bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt, können das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stel-lung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-StelIung gebundene Halogenatom entweder in der trans-Stellung (geometrische trans-Isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. Vorzugsweise liegen sie in der trans-Stellung vor.
Die Wittigreaktion kann unter Anwendung der im allgemeinen bei Reaktionen dieser Art üblichen Bedingungen, d.h. in einem organischen Lösungsmittel, z.b. Diäthyläther, Hexan, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylfor-mamid oder Hexamethylphosphorsäureamid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bei 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktions
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8
gemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, ausgeführt werden.
Der Begriff "Wittigreagenz" umfasst Verbindungen der Formel:
( R^ ) ,-P-C H2-C Fh-C H2-C H2-A' Hai1-1
worin R'a Aryl oder Alkyl bedeutet, Hai ein Halogenatom, z.B. Brom oder Chlor, bedeutet und A' die obige Bedeutung hat. Wenn R'a Aryl darstellt, ist es vorzugsweise Phenyl. Wenn R'a Alkyl darstellt, ist es vorzugsweise Äthyl.
Die Herstellung von Wittigreagenzien wird im einzelnen von Tripett, Quart.Rev., 1963, XVII, No. 4,406 diskutiert.
Wenn im Lactol der Formel II D eine Gruppe der Formel -CH=CX-darstellt, worin X Brom, Chlor oder Jod bedeutet, findet während der Reaktion mit dem Wittigreagenz die Halogenwasserstoffabspaltung ebenso leicht statt, wenn das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom in der trans-Stel-lung stehen, wie wenn sie in der cis-Stellung stehen.
Die Acylierung der 9ct-Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel III kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid, z.B. einem Chlorid, einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base. In diesem Falle wird ein 9a-Acylo-xyderivat erhalten.
Wenn die Acylierung der 9a-Hydroxylgruppe in der Verbindung der Formel III dagegen mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel MVY'3, worin Mv ein Nichtmetall aus der Gruppe V bedeutet und Y' eine Alkyl-, Di-alkylamino- oder Arylgruppe darstellt, und eines Wasserstoffakzeptors ausgeführt wird, wird ein 9ß-Acylo-xyderivat erhalten, d.h. im letzteren Falle tritt bei der Veresterung eine vollständige Inversion der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 9-Stellung ein. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel ausgeführt, das vorzugsweise aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol, und linearen oder cyclischen Äthern, z.B. Diäthyläther, Dimetho-xyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan, ausgewählt ist.
Alle verwendeten Reagenzien, d.h. die Verbindung der Formel MVY'3, die veresternde Carbonsäure und der Wasserstoffakzeptor, werden vorzugsweise in einer Menge von mindestens 1,5 Mol pro Mol Alkohol verwendet; vorzugsweise verwendet man 2 bis 4 Mol der Reagenzien pro Mol Alkohol.
In der Verbindung der Formel MVY'3 bedeutet Mv vorzugsweise Phosphor, Arsen oder Antimon, insbesondere Phosphor. Wenn in dieser Verbindung Y' Alkyl bedeutet, ist es vorzugsweise Methyl; wenn Y' in dieser Verbindung Aryl bedeutet, ist es vorzugsweise Phenyl; und wenn Y' in dieser Verbindung Dialkylamino bedeutet, ist es vorzugsweise Dimethylamino. Die Verbindung der Formel MVY'3 wird vorzugsweise aus Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Tri-phenylstibin und Hexamethyltriaminophosphin der Formel [(CHs)2N]3P gewählt.
Der verwendete Wasserstoffakzeptor ist vorzugsweise ein Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure, vorzugsweise Azodicarbonsäureäthylester, aber es können auch andere Wasserstoffakzeptoren verwendet werden, z.B. 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon, 2,3-Dicyano-5,6-dichIorbenzo-chinon oder Azobisformamid.
Die Verseifung des 9ß-Acyloxyderivates zu dem entsprechenden 9ß-Hydroxyderivat kann in herkömmlicher Weise erfolgen, z.B. durch Behandlung mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einer wässrigen oder alkoholisch-wässrigen
Lösung, wobei auch die Verseifung der gegebenenfalls in der 1-Stellung vorhandenen Estergruppe eintritt. Wenn man die 9ß-Acyloxygruppe selektiv zu verseifen wünscht, um das entsprechende 9ß-Hydroxyderivat zu erhalten, wird die Versei-s fung vorzugsweise durch Behandlung mit einer trockenen Base, z.B. Kalium- oder Natriumcarbonat, in einem trok-kenen Alkohol, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, ausgeführt.
Die Überführung der durch Verätherung geschützten 10 Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen kann, wenn erforderlich, unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse erfolgen, z.B. mit einer Monocarbonsäure oder einer Polycarbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie 15 Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan und niederen aliphatischen Alkoholen, oder mit einer Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. in trockenem Methanol oder in trockenem Äthanol, oder mit einem Polystyrolsulfon-20 säureharz. Z.B. wird eine 0,1- bis 0,25-normale Polycarbonsäure, wie Oxalsäure oder Zitronensäure, in Gegenwart eines zweckmässigen niedrigsiedenden Kolösungsmittels, das mit Wasser mischbar ist und am Ende der Reaktion leicht im Vakuum entfernt werden kann, verwendet.
25 Die Oxydation der 9a- oder 9ß-Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe kann z.B. mit Jonesreagens oder Moffattreagenz erfolgen.
Die Verätherung der 15-Hydroxylgruppe, die Salzbildung, die Veresterung, die Verseifung und die Überführung einer Säure oder eines Esters in ein Amid, können nach herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.
So kann die Verätherung der 15-Hydroxylgruppe beispielsweise durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls arylsubsti-35 tuierten Diazoalkan in Gegenwart eines Katalysators, wie Fluoroborsäure oder Bortrifluorid, und in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder durch Umsetzung der freien oder als Salz vorliegenden 15-Hydroxylgruppe mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart einer 40 Base, wie Silberoxyd, und in einem Lösungsmittel, wie Dime-thylsulfoxyd und Dimethylformamid, ausgeführt werden.
Die Verseifung kann z.B. wie oben beschrieben durch Behandlung mit einer Base, wie einem alkalischen 45 Hydroxyd, in einer wässrigen oder alkoholisch-wässrigen Lösung ausgeführt werden; die Veresterung kann durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid einer Säure in Gegenwart einer Base oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan erfolgen. So kann die Überführung einer s0 Verbindung der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel -COORa bedeutet, worin Ra Wasserstoff darstellt, in eine Verbindung der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel -CONRhRc bedeutet, worin Rh und Rcdie obigen Bedeutungen haben, durch Behandlung mit einem Amin der 55 Formel NHRbRein Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen, und die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel -COORa bedeutet, worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen 60 bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel -CONRhRc bedeutet, kann z.B. durch Behandlung mit einem Amin der Formel NHRhRc in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei der Rückflusstemperatur während 2 bis 3 Stunden erfolgen.
65 Das Lactol der Formel II kann seinerseits mit Hilfe eines mehrstufigen Verfahrens hergestellt werden, wobei man als Ausgangsmaterial ein optisch aktives oder racemisches Lacton der Formel:
9
634831
0
s>
(VI)
Behandlung mit einem Diazoalkan oder durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid in Gegenwart eines Halogen wasserstoffsäureakzeptors, worauf man die 15S-Ver-bindung von der 15R-Verbindung trennt und aus den getrennten Verbindungen Halogen wasserstoff abspaltet, wobei man eine Verbindung der Formel:
>fcxx 13^CX-
C-CH-B
0
verwendet, worin Y" Hydroxyl, Acyloxy oder eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebundene,
bekannte Schutzgruppe bedeutet und X, Rr>, B und R die obigen Bedeutungen haben, wobei das an das Kohlenstoffatom der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung (Prostaglandinnume-rierung) gebundene Halogenatom entweder in der trans-Stellung oder in der cis-Stellung vorliegen können.
Das mehrstufige Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II ausgehend vom Lacton der Formel VI umfasst die folgenden Stufen:
(a) Reduktion der 15-Oxogruppe(Prostaglandinnumerie-rung) des Lactons der Formel VI unter Bildung eines Gemisches von 15S-und 15R-01en der Formel Vlla and Vllb:
(Villa)
worin R4 Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy bedeutet und Y", Ró, B und R die obigen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel:
(Vlla)
(VHIb)
R,
c-p^h-b/^T
.R
H
^ch=cx-c-ch-b di
(15S-01)
R,
1 /
^ch = cx-c-ch-b
\
h oh
(15H-01)
worin Y", X, Re, B und R die obigen Bedeutungen haben, welche Verbindungen, wenn Y" von Hydroxyl verschieden ist, gegebenenfalls in die entsprechenden 15S-Alkoxyderivate mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder 15S-Aralkoxyderivate übergeführt werden, z.B. durch
40 worin Rs Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy bedeutet und Y", Ró, B und R die obigen Bedeutungen haben, erhält.
Gewünschtenfalls kann die Reduktion nach der Halogenwasserstoffabspaltung erfolgen. Die Reduktion der 15-Oxo-45 gruppe kann zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan oder Benzol oder deren Gemischen, unter Verwendung von z.B. Metallborhydriden, insbesondere Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid und Natriumtrimethoxy-50 borhydrid, ausgeführt werden.
Wenn die Verätherung der 15S- oder 15R-Hydroxylgruppe durch Behandlung mit einem Diazoalkan ausgeführt wird, ( VI Ib ) wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein halogeniertes Kohlenwasserstoff verwendet, und die Reaktion erfolgt vorzugs-55 weise in Gegenwart eines Katalysators, wie Bortrifluorid oder Tetrafluoroborsäure (z.B. 0,01 Äquivalente) mit einem Überschuss des Diazoalkans. Wenn die Verätherung durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid erfolgt, werden als Lösungsmittel vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, 60 Hexamethylphosphorsäureamid oder Dimethylformamid verwendet, und der Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure ist eine Base, die z.B. aus Bariumoxyd und Silberoxyd gewählt ist, wobei ein Überschuss des Halogenides verwendet wird.
65 Die Trennung der 15S-Verbindungvonder 15R-Verbin-dung kann durch Chromatographie, z.B. über Kieselgel, oder durch fraktionierte Kristallisation erfolgen.
Die Halogenwasserstoffabspaltung kann in einem
634 831
10
Lösungsmittel, das vorzugsweise aus Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäureamid gewählt ist, in Gegenwart einer Base, die z.B. ein Alkalimetal-lamid, Kalium-tert.-butylat oder das Anion der Formel CHj-SO-CHj'-' ist, ausgeführt werden.
(b) Gegebenenfalls Überführung einer Verbindung der Formel:
fonsäure oder Benzolsulfonsäure, oder mit einem Silyläther, z.B. durch Umsetzung eines trisubstituierten Chlorsilans in Gegenwart einer Base, z.B. eines Trialkylamins, als Akzeptor für die gebildete Halogenwasserstoffsäure, oder mit einem s Enoläther, z.B. durch Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem 1,1-Dialkoxycyclopentan oder -cyclohexan bei der Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel und anschliessendes Abdestiilieren des gebildeten Alkohols, wobei man je nach der verwendeten Kataly-lo satormenge oder der angewandten Erhitzungsdauer ein Gemisch von Dialkoxyäthern oder Enoläthern erhält.
(c) Reduktion einer Verbindung der Formel:
0
(IX)
?6
A
Rü R5
worin Y", D, R-t, Rs, Rf., B und R die obigen Bedeutungen haben, in eine Verbindung der Formel:
L.J
(XI)
D. /CH-B
Y V
R'i, yR°5
30
(X)
r,
R
R
R"
worin D, B, R'4, R's, Rs, R und Y die obigen Bedeutungen haben, zu dem Lactol der Formel II.
Die Reduktion kann durch Behandlung mit Diisobutylalu-miniumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-alumi-35 niumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol oder deren Gemischen, bei einer Temperatur unter 30°C erfolgen.
Alle in den Absätzen (a), (b) und (c) erwähnten Verbindungen können entweder optisch aktive Verbindungen oder 40 racemische Gemische davon sein.
Das Lacton der Formel VI kann seinerseits in nur einer Stufe hergestellt werden durch Umsetzung eines Aldehydes der Formel:
worin D, Rs, B und R die obigen Bedeutungen haben, Y' eine 45 durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und eines der Symbole R'"4 und R'" s eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet. Wenn Y" in der Verbindung der Formel VIII eine Acyloxygruppe bedeutet, erfolgt vor dieser Überführung eine so Verseifung, z.B. durch milde Behandlung mit einem Alkali, unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII, worin Y" Hydroxyl bedeutet.
Die Überführung einer Verbindung der Formel IX in eine Verbindung der Formel X, d.h. der Schutz der Hydroxyl- ss gruppen in der 11- und/oder 15-Stellung durch eine bekannte Schutzgruppe der oben definierten Art, erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Acetaläther oder einem Vinylä-ther, z.B. einem Äther der Formel:
60
(XII)
^CHO
worin Y" die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenphos-phonatcarbanion der Formel:
R 0 2 ?
P \T i r/
65 R 0' p
.P-C-CO-CH-B / (-)
(XIII)
worin W -O- oder -CH2- bedeutet, in Gegenwart von kataly-tischen Mengen von z.B. Phosphoroxychlorid, p-Toluolsul-
worin RP Niederalkyl bedeutet und X, Ró, B und R die obigen Bedeutungen haben.
11
634 831
Die Reaktion erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise trockenes Benzol, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und ein Gemisch davon ist, und unter Verwendung einer Suspension von 1,1 bis 1,2 molaren Äquivalenten des Halogenphosphonatcarbanions.
Wenn Y" in dem Aldehyd der Formel XII eine Acyloxy-gruppe bedeutet, kann es sich z.B. um eine Acetoxy-, Propio-nyloxy-, Benzoyloxy- oder p-Phenylbenzoyloxygruppe handeln. Wenn Y" eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, kann es sich bei der Schutzgruppe z.B. um eine der oben genannten Schutzgruppen handeln.
Der Aldehyd der Formel XII kann im wesentlichen so hergestellt werden, wie es von E.J. Corey et al., Ann. of New York Acad. of Sciences 180,24 ( 1971 ) beschrieben wurde.
Das Halogenphosphonatcarbanion der Formel XIII kann seinerseits hergestellt werden, indem man ein Halogenphos-phonat der Formel:
R.O | | |6 'P-C-C-CH-B
u
(xiv)
n
C
worin Rr, X, Ro, B und R die obigen Bedeutungen haben, mit einem Äquivalent einer Base umsetzt, die vorzugsweise aus Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Alkyllithi-umderivaten und dem Anion der Formel CH3-SO-CH21"1 gewählt ist.
Das Halogenphosphonat der Formel XIV kann durch Halogenierung eines Phosphonates der Formel:
R 0 P
0 H
R 0' P
\î 1 r j~\
^P-C-C-CH-B-//
/ I II \=J
(XV)
H 0
worin Rp, B, R* und R die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden. Die Halogenierung kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung von ß-Ketoestern verfährt.
Das Phosphonat der Formel XV kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90,3247 (1968) und E.J. Corey und G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966).
Vorzugsweise wird das Phosphonat der Formel XV hergestellt, indem man Lithiummethylphosphonat mit einem Niederalkylester einer Säure der Formel:
\\ B-CH-COOH
können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Z.B. können ß-Phenylpropionsäure und ß-Phenyl-a-alkylpro-pionsäuren ausgehend von einem Benzylhalogenid oder einem substituierten Benzylhalogenid durch Malonestersynt-s hese hergestellt werden; aliphatische Phenoxysäuren können durch Verätherung eines gegebenenfalls substituierten Phenols durch Umsetzung mit einer halogensubstituierten aliphatischen Säure erhalten werden; aliphatische Benzyloxy-säuren können durch Verätherung der Hydroxylgruppen 10 einer aliphatischen Hydroxysäure durch Umsetzung z.B. mit einem Benzylhalogenid hergestellt werden.
Das Halogenphosphonatcarbanion der Formel XIII kann auch hergestellt werden, indem man ein Phosphonatcarban-ion der Formel:
R 0 a ? ?6
p \î ! ? //
^P-C-C-CH-B-/7 / (-)
R 0
P 0
(XVI)
25 worin Rp, B, Re und R die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, das aus Brom, Pyrro-lidon-hydrotribromid (PHTB), Dioxandibromid, N-Chlora-cetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Broma-cetamid, N-Bromcaprolactam und N-Jodsuccinimid gewählt 30 ist.
Wenn man diese Imide als Halogenierungsmittel verwendet, wird das Carbanion des Halogenphosphonates der Formel XIII direkt bei Verwendung von nur einem Äquivalent Base erhalten; andernfalls würde es erforderlich sein, ein 35 weiteres Äquivalent einer Base zu verwenden, um das Carbanion des Halogenphosphonats zu erhalten.
Das Phosphonatcarbanion der Formel XVI kann seinerseits erhalten werden, indem man das Phosphonat der Formel XV mit einem Äquivalent einer Base, z.B. Natrium-, 40 Lithium- oder Calciumhydrid, behandelt.
Das Halogenlacton der Formel VI, worin X Brom bedeutet, kann auch durch ein mehrstufiges Verfahren ausgehend von einem Lacton der Formel:
(XVII)
rCH=CH -C-CH-B
II
0
worin R, B und R<, die obigen Bedeutungen haben, umsetzt. Wenn diese Säure asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, kann man entweder die racemische Säure oder einen ihrer optischen Antipoden verwenden. Auch die Halogenide der obigen Säure, z.B. die Chloride, können für die Umsetzung mit Lithiummethylphosphonat verwendet werden.
Die oben erwähnten Säuren sowie ihre Niederalkylester und ihre Halogenide sind bekannte Verbindungen oder
60
worin Y", B, Re und R die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden. Das Lacton der Formel XVII kann im wesentlichen wie von E.J. Corey et al., Annais of New York Acad. of Science 180,24 ( 1971 ) beschrieben erhalten werden. 65 Dieses mehrstufige Verfahren umfasst die folgenden Stufen:
(a') Reduktion des Lactons der Formel XVII unter Bildung eines Gemisches der 15S- und 15R-01e der Formeln:
634 831
12
^CH = CH-C-CH-B
oA
(15S-01)
worin Y", B, Ró und R die obigen Bedeutungen haben. Die Halogenierung kann in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, das vorzugsweise aus halogenierten Lösungsmitteln, z.B. Dichlormethan, Dichloräthan und Tetrachlorkoh-5 lenstoff, und linearen oder cyclischen Äthern, z.B. Tetrahy-( XV Illa) drofuran, Dioxan und Dimethoxyäthan, oder deren Gemischen gewählt ist, unter Verwendung eines molaren Äquivalentes eines Halogenierungsmittels oder eines Überschusses eines Halogenierungsmittels, das z.B. Brom, Dioxandi-lo bromid oder Pyrrolidon-hydrotribromid sein kann.
(c') Oxydation des Gemisches der 13^, 14ç-Dibrom-alko-hole unter Bildung eines 13Ç, 14^-Dibrom-15-oxoderivates der Formel:
0
0
(XVIIIb)
■R
r6
hA^H^H-^cii-B/
H OH
(15-R-Ol)
worin Y', B, Rt> und R die obigen Bedeutungen haben. Die Reduktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther und Dimethoxyäthan, unter Verwendung von z.B. Natriumborhydrid, Zinkborhydrid und Lithiumborhydrid ausgeführt werden.
(b') Halogenierung des Gemisches der beiden 15R-und 15S-01eunter Bildungeines Gemisches von 13ç, 14ç-Dibrom-alkoholen der Formeln:
(xx:
R
30
(XlX-a)
Br
H-CH-C-CH-3
dA
(15S-01)
45
50
(XlXb)
f l6 J
CH-CH-C-CH-B-//
l
Br H OH
(15R-01)
^»CH-CK-C-CH-B-^ V'
ir s \=/
worin Y", B, Ró und R die obigen Bedeutungen haben. Die Oxydation kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen -25°C und Raumtemperatur unter Verwendung einer Lösung eines Komplexes aus Pyridin und Chromsäureanhydrid in Dichlormethan oder einer schwefelsauren Lösung von Chromsäureanhydrid in Aceton (Jonesreagenz) oder eines Carbodiimids erfolgen, wobei man in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer geeigneten Säure arbeitet.
(d') Die Halogenwasserstoffabspaltung aus dem 13ç, 14ç-Dibrom-15-oxoderivat unter Bildung des Halogenlactons der Formel VI, worin X Brom bedeutet. Die Halogenwasserstoffabspaltung kann unter Verwendung einer organischen Base, z.B. eines tertiären Amins, in einem inerten Lösungsmittel oder auch unter Verwendung einer anorganischen Base, z.B. Kaliumacetat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Essigsäure und dergleichen, ausgeführt werden.
Ein weiteres alternatives Verfahren zur Herstellung des Halogenlactons der Formel VI, worin X Brom bedeutet, besteht in der Umsetzung des Lactons der Formel XVII in einem wasserfreien ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Phenyltrimethylammoniumtribromid und insbesondere Pyrrolidinhydrotribromid (1,1 bis 1,3 molare Äquivalente), wobei direkt das 13ç, 14ç-Dibrom-15-oxoderivat der Formel XX gebildet wird, das dann wie oben beschrieben der Halogenwasserstoffabspaltung unter Bildung des Halogenlactons der Formel VI, worin X Brom bedeutet, unterworfen wird.
Wenn Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird, kann die Reaktion in einer Stufe ausgeführt werden, ohne dass man die als Zwischenprodukt gebildeten Dibromverbin-dungen der Formel XX gewinnt, indem man das Reaktionsgemisch nach der Zugabe von Brom mit ca. 1,1 bis 2,5 molaren Äquivalenten wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt.
Auch bei dem alternativen Verfahren zur Herstellung des Halogenlactons der Formel VI können alle Verbindungen
13
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entweder optisch aktive Verbindungen oder racemische Gemische davon sein.
Bei der Herstellung des Halogenlactons der Formel VI nach den oben beschriebenen Verfahren werden sowohl Verbindungen, bei denen das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung (Prostaglandinnumerierung) gebundene Halogenatom in der trans-Stellung vorliegen (geometrische trans-Isomere), als auch Verbindungen, worin die genannten Atome in der cis-Stellung vorliegen (geometrische Cis-Isomere), erhalten.
Die geometrischen trans-Isomeren werden in einem weit höheren Prozentsatz (92 bis 95%) erhalten, während die geometrischen cis-Isomeren in einem weit geringeren Prozentsatz (5 bis 8%) erhalten werden.
Die geometrischen trans-Isomeren der Formel:
1. Das Halogenphosphonatcarbanion der Formel XIII
2. das Lactol der Formel II
3. das Lacton der Formel:
(XXI)
0 R,
C-CK-B
worin Y", D, Ró, B und R die obigen Bedeutungen haben. 20 4. Die Verbindung der Formel:
-Hn X Rfi
' B| }
c = c-c-ch-b
, 11
*A 0
können von den geometrischen cis-Isomeren der Formel:
0
(XXII)
35
Br R
r È i pch-ch-c
È 1
Br R
IV
IV
R,
="-"£Y
R
5
H.
B
0 R,
- « J
▼n=C-C-CH-B-'
worin Y", Ró, B und R die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R4,v und Rs,v Hydroxyl und das andere 40 Wasserstoff bedeutet oder R4IV und Rsiv zusammen eine Oxogruppe bilden.
5. Verbindungen der Formel:
h 1
A X
leicht dadurch unterschieden werden, dass die Vinylprotonen H \ der beiden Isomeren an verschiedenen Stellen Resonanz zeigen und dass die Kopplungskonstanten der Vinylprotonen H \ mit den Protonen Hb sehr verschieden sind (9 Hertz für das trans-Isomere und 10,2 Hertz für das cis-Isomere).
Jedenfalls sind sowohl die trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungs-gemässen 13,14-Dehydroprostaglandine.
Das Lactol der Formel II, worin D die Gruppierung -C=C- bedeutet, kann auch durch Halogenwasserstoffab-spaltung aus dem Lactol der Formel II, worin D die Gruppierung -CH=CX- bedeutet, worin X Brom, Chlor oder Jod ist, hergestellt werden. Die Halogenwasserstoffabspaltung kann in einem aprotischen Lösungsmittel erfolgen, das vorzugsweise aus Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und Hexa-methylphosphorsäureamid gewählt ist, und zwar durch Behandlung mit einer Base, die vorzugsweise aus Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallamiden und dem Anion der Formel CHj-SO-CH:'1 gewählt ist.
Von den in dieser Beschreibung beschriebenen Zwischenprodukten sind die folgenden Verbindungen neu:
(XXIII)
worin A', Y', R"4, R"s, Ró, B und R die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole Ri und R2 Wasserstoff und das andere Hydroxyl oder Acyloxy bedeutet oder Ri und R2 60 zusammen eine Oxogruppe bilden.
Alle in den vorstehenden Abschnitten 1) bis 5) aufgeführten Zwischenprodukte sind optisch aktive oder racemische Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können für die gleichen 65 therapeutischen Indikationen verwendet werden wie natürliche Prostaglandine; gegenüber diesen haben sie jedoch den Vorteil, dass sie keine Substrate für das Enzym 15-Prosta-glandindehydrogenase darstellen, das bekanntlich natürliche
634831
14
Prostaglandine schnell inaktiviert, und dass sie überdies eine selektivere therapeutische Wirkung haben.
Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner die Verwertung von natürlichen Prostaglandinen als Substrat durch das genannte Enzym. Unter Verwendung von 15-Hydroxy-prostaglandindehydrogenase, die aus menschlicher Plazenta gewonnen wurde, wurden in vitro-Tests mit z.B. 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF:a (bzw. 5c-9a, 11 a, 15S-T rihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-3-insäure) ausgeführt und zeigten, dass die Hemmung besonders in bezug auf PGF;., teilweise konkurrierend wird (Ki = 130,uM).
Wegen ihrer biologischen Reaktionen sind die Verbindungen der Formel I brauchbar für die Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Linderung der verschiedensten Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zustände bei Menschen, Vögeln, und Säugetieren, einschliesslich nützlichen Haustieren und zoologischen Tieren sowie bei Laboratoriumstieren, z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Insbesondere haben die Verbindungen der Formel I selektive luteolytische, abtreibende und Wehen einleitende Wirkung und extrem geringe unerwünschte Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt.
Die folgende Tabelle zeigt den Vergleich von zwei Verbindungen der Formel I, d.h. 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF:« und 13,14-Dehydro-15S-methoxy-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF:a (bzw. 5c-9a, 11 a-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-3-insäure), mit PGF:«, 13,14-Dehydro-PGF2« und dem olefini-schen Analogen 5c, 13t-9a, 1 lot, 15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prosta-5,13-diensäure (bzw. 17-PhenyI-20,19,18-trinor-PGF:«) in den folgenden in vitro-Tests: im Meerschweinchen-Ileum-Test und im Ratten-Uterus-Test. In der Tabelle wurde der Aktivität von PGF:« in beiden Tests der herkömmliche Wert 1 gegeben.
Tabelle
Verbindung Meerschweinchen- Ratten-Uterus
Ileum(+) (++)
PGF:« 1 1
17-Phenyl-20,19,18-trinor- 2,34 1,54
PGF20 (1,47-3,72) (0,73-3,23)
13,14-Dehydro-PGF:« 0,6 1,09
(0,406-0,913) (0,66-1,77)
13,14-Dehydro-17-phenyl- 0,6 22,74
20,19,18-trinor-PGF:« (0,29-1,23) (16,05-32,2)
13,14-Dehydro- 15S-methoxy- 0,05 4,4
17-phenyl-20,19,18-trinor- (0,01-0,17) (3,12-6,21) PGF2«
In einem 10-ml-Bad, das mit einem Thermostaten auf 35°C gehalten wurde, wurden die Ilea von männlichen Meerschweinchen unter 0,5 g Zug mit Kohlendioxyd in einer Tyrode-Lösung behandelt; man liess das Präparat sich 30 Minuten lang stabilisieren, ehe die Verbindungen gete-stes wurden. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines isotonischen Fronthebels aufgezeichnet, der genügend lang war, um die Reaktion 4,5-mal zu vergrössern.
In einem 10-ml-Bad, das mit einem Thermostaten auf29°C gehalten wurde, wurden östrogenisierte Ratten-Uteri unter 0,5 g Zug mit Kohlendioxyd in einer Dejalon-Salzlösung behandelt. Man liess das Präparat sich 30 Minuten lang stabilisieren, ehe die Verbindung getestet wurde. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines isotonischen Fronthebels aufgezeichnet, der lang genug war, um die Reaktion 4,5-mal zu vergrössern.
Aus dem Vergleich der Aktivitäten in den obigen in vitro-Tests ist ersichtlich, dass eine bemerkenswerte Erhöhung der Selektivität der Wirkung auf das Myometrium sowie eine verringerte Wirkung auf die Muskeln des Magen-Darm-Traktes aufgezeichnet wurde, d.h. eine Herabsetzung der Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, die immer vorhanden sind, wenn natürliche Prostaglandine verabreicht werden.
Auch beim Vergleich der Phenoxyderivate, z.B. 13,14-Dehydro-16m-Trifluormethylphenoxy-20,19,18,17-tetranor-PGF:« (bzw. 5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-16-m-trifluormethylphenoxy-prost-5-en-13-insäure) und 13,14-Dehydro-16-p-fluorphenoxy-20,19,18,17-tetranor-PGF:„(bzw. 5c-9a,l la,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetranor-
16-p-fluor-phenoxy-prost-5-en-l3-insäure), mit, z.B. PGF:« (dessen Aktivität den herkömmlichen Wert 1 erhielt) zeigt sich eine sehr hohe Aktivität in dem Ratten-Uterus-Test, d.h. 3,86 (2,96-5,03) bzw. 1,91 (1,34-2,73) und eine sehr geringe Aktivität bei dem Meerschweinchen-Ileum-Test, d.h. 0,50 (0,05-5) für beide Verbindungen.
Die Selektivität der Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Myometrium und den Fortpflanzungsapparat zeigt sich auch durch die bemerkenswerte Erhöhung der luteolytischen Aktivität bei trächtigen Ratten am 9. bis 10. Tag der Trächtigkeit. Wenn man der luteolytischen Aktivität von PGF:« den herkömmlichen Wert 1 gibt, muss man in der Tat der luteolytischen Aktivität von 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18,-trinor-PGF:« mindestens den Wert 100 und der luteolytischen Aktivität vonl3,14-Dehydro-16-p-fluor-phenoxy-20,19,18,17-tetranor-PG F:« den Wert 200 erteilen.
Pharmazeutische Präparate, die eine Lösung von 13,14-Dehydro- 17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF:« als Natriumsalz oder 13,14-Dehydro-16-p-fluorphenoxy-20,19,18,17-tetranor-PGF:« als Natriumsalz in einem wässrigen, isotonischen, gepufferten (pH = 7,5) Medium bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml enthielten, wurden auf ihre Fähigkeit getestet, den Östruszyklus von Stuten, Kühen, Färsen und Säuen zu synchronisieren; in allen Fällen wurden sehr gute Ergebnis erhalten. Nach Verabreichung von 0,5 bis 3 ml der obigen Lösung wurde eine ausgeprägte Abnahme der Blutspiegel von Progesteron beobachtet, was auf eine hohe luteolytische Aktivität hinweist.
Ferner haben die Verbindungen der Formel I, insbesondere die PGF:«-Derivate, z.B. 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF:«, eine oxytocische, d.h. abtreibende und Wehen einleitende Aktivität, die höher ist als diejenige der entsprechenden Cycloalkylderivate, z.B. 13,14-Dehydro-
17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF:«, wie der folgende Test zeigt:.
Weibliche Kaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 4 kg, die eine Woche vorher ovariektomiert worden waren, wurden mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg) intravenös) betäubt, worauf ein Katheter mit einem mit Wasser gefüllten Gummiballon durch die Vagina in ein Uterushorn eingeführt wurde, worauf die Uterusmotilität mit Hilfe eines Druckwandlers (Stätham P 23 ID), der mit einem Beckman R 411-Recorder verbunden war, aufgezeichnet wurde; die getesteten Prostaglandine wurden dann intravenös verabreicht, wobei jedes Tier eine bestimmte Dosis erhielt, um Tachyphy-laxie zu verhindern.
Die Dosis-Reaktions-Kurven wurden für jede Verbindung bestimmt: Die PGF2«-Verbindungen der Formel I, z.B. 13,14-Dehydro-17-phenyl-20,19,18-trinor-PGF:«, waren ca. 10-bis 15-mal wirksamer als die entsprechenden Cycloalkylderivate, z.B. 13,14-Dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18-trinor-PGF:„.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die PGF:«-Derivate, sind daher brauchbar für die Steuerung des Fortpflanzungszyklus bei ovulierenden weiblichen Menschen und Säugetieren, wie Rindern, Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden und dergleichen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der Formel I innerhalb einer Zeitspanne, die annähernd im Zeitpunkt der Ovulation beginnt und annä5
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hernd im Zeitpunkt der Menstruation oder kurz vor der Menstruation endet, verabreicht. Ausserdem wird die Abstossung eines Embryos oder eines Fötus durch Verabreichung der Verbindungen während des ersten Drittels der normalen menschlichen bzw. säugetierlichen Gravidität erzielt.
Die 9-Oxoderivate (PGE-Analoge) der Formel I sind,
wenn sie nach dem von H. Shay et al., Gastroenter. 26,906 ( 1954) beschriebenen Verfahren mit PGE2 verglichen werden, als Hemmstoffe der Magensaftsekretion etwa 2-mal wirksamer als PGE: und eignen sich daher für die Herabsetzung und Bekämpfung einer übermässigen Magensaftsekretion, wodurch die Bildung von Geschwüren im Magen-Darm-Trakt verringert oder vermieden und die Heilung von derartigen, bereits im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Geschwüren beschleunigt wird.
Überdies wird bei den 9-Oxoverbindungen der Formel I, worin das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung eine Niederal-kylgruppe, insbesondere Methyl, trägt, die Hemmwirkung auf die Sekretion weiter 2-mal erhöht, wenn die Alkylgruppe eine 16S-Alkylgruppe ist, und 4-mal erhöht, wenn die Alkylgruppe eine 16R-Alkylgruppe ist.
Die Verbindungen der Formel I können Menschen oder Tieren in den verschiedensten Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt wird, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Sprühdosen, in Form von sterilen Implantaten für die verlängerte Wirkung oder intravaginal in Form von z.B. Kerzen.
Die pharmazeutischen oder Veterinären Präparate, welche die Verbindungen der Formel I enthalten, können in herkömmlicher Weise hergestellt werden und herkömmliche Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
Für die intravenöse Injektion oder Infusion werden z.B. sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für die subkutane oder intramuskuläre Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwäss-rigen Medien verwendet werden; für Gewebeimplantate können sterile Tabletten oder Silikonkautschukkapseln, welche die Substanz enthalten oder damit imprägniert sind, verwendet werden.
Herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Cellulose und dergleichen.
Dosierungen im Bereich von ca. 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht können 1- bis 4-mal täglich verwendet werden, wobei die genaue Dosierung von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten bzw. Tieres und von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängt. Z.B. können die Verbindungen der Formel I durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge von 0,01 bis 10 ,ug/kg, vorzugsweise 0,05 bis 1 ug/kg Körpergewicht des Menschen oder Säugetieres pro Minute verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, worin die Abkürzungen "THP", "DIOX", "DMSO", "THF", "DMP", "DIBA" und "EtîO" Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethyl-formamid, Diisobutylaluminiumhydrid bzw. Äthyläther bedeuten.
Beispiel 1
In eine Lösung von 1,67 g NaH (80%-ige Dispersion in Mineralöl) in 300 ml trockenem Benzol werden 14,60 g (2-Oxo-4-phenyl)-butylphosphonsäuredimethylester in 30 ml trockenem Benzol eingerührt. Nach einstündigem kräftigem Rühren des Gemisches wird auf 5 bis 8°C gekühlt und dann das Gemisch mit feinpulvrigem N-Bromsuccinimid (9,28 g) und hierauf nach 15 Minuten mit 50 ml einer Benzollösung von 12,9 g 5/j-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopent-1 -yl-essig-säure-y lacton-4-p-phenylbenzoat behandelt. Dann wird während 90 Minuten weiter gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen 20%-igen NaH2PO<t-Lösung behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird aus Äthyläther auskristallisiert, wobei man 5ß~(2' -Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-1 '-trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat ( 17,6 g), Smp. 134 bis 140°C[ö]d = -103°, [a]365 = -462° (c = 0,5%, CHCb), erhält. Geht man von einem 4-Acetat aus, so erhält man das entsprechende 4-Acetat.
Beispiel 2
5ß-(3 ' -Oxo-4' -(m-trifluormethyl)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 '-enyl)-2o:,4a-dihydroxy-cyclopentan-l a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat (5,05 g; Smp. 114 bis 115°C) wird erhalten, wenn man aus 5/?-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclo-pentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat(5,9 g) in THF (70 ml) ausgeht und mit einer Suspension des Natriumsalzes von Dimethyl-2-oxo-3-(m-trifluormethyl)-phenoxy-propylphosphonat (7,12 g; NaH 80% 0,60 g) in THF (180 ml) behandelt. Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung der oben erwähnten 3'-Oxoverbindung (4,95 g) in 10 ml Essigsäure wird eine Lösung von 1,52 g Brom in 5 ml Essigsäure tropfenweise hinzugegeben. Dabei erhält man eine beständige, schwach rote Färbung. Dann wird die Lösung des rohen, nicht isolierten 5ß-(l 'Ç,2'Ç-Dibrom-3'-oxo-4'-(m-tri-fluormethyl)-phenoxybut-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihy-droxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylben-zoats mit 3,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und anschliessend während 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur bildet sich ein Niederschlag eines kristallinen Materials. Dieses Material wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird mit 10%-iger, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser so lange gewaschen, bis sie neutral ist, wobei man nach dem Entfernen des Lösungsmittels und nach dem Aus-kristallisierenlassen aus Äthyläther die folgende Verbindung, nämlich 5/J-(2'-Brom-3'-oxo-4'-(m-trifluormethyl)-phenoxy-but-1' -trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 108 bis 110°C, erhält.
Beispiel 3
5ß-(3' -Oxo-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihy-droxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyIben-zoat (4,3 g), Smp. 127 bis 128°C, [a]o = -135°, [ce]36s = -595° (c = 0,5%, CHCb) wird dadurch erhalten, dass man eine Lösung von 70 ml Benzol und 3,5 g 5ß-Formyl-2a,4a-dihy-droxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylben-zoat mit einer Suspension eines Natriumsalzes in Benzol (70 ml) des Phosphonats, erhalten aus 0,45 g NaH (80%-ige Dispersion in Mineralöl) und Dimethyl-(2-oxo-4-phenyl)-butyl-phosphonat (3,93 g), behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit überschüssiger 20%-iger NaH2P04-Lösung behandelt und die organische Phase hierauf abgetrennt und neutral gewaschen, wobei man nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol das a,/i-ungesättigte Keton erhält.
Beispiel 4
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 1 unter Verwendung eines der folgenden Phosphonate;
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Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-fluor)-phenyl]-butyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-4-(3 ' -chlor)-phenyl]-butyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-4-(3 ' -trifluormethyl)-phenyl]-butyl-phos-phonat;
Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-methoxy)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-phenyl)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-5-phenyl)-pentyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-4-phenyl)-butpyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-4-phenyl)-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-3-phenoxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3R-metnyl-3-phenoxy)-propyl-phos-
phonat;
DimethyI-(-2-oxo-3-phenoxy)-propyl-phosphonat; Dimethyl-(2-oxo-3-benzyloxy)-propyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-3-(4'-methoxy)-phenoxy]-propyl-phos-phonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(3 ' -chlor)-phenoxy]-propyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-3-(4'-fluor)-phenoxy]-propyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-3-(3 ' -trifluormethyl)-phenoxy]-propyl-phosphonat, so erhält man die folgenden 2a,4a-Dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoatderivate:
5ß-[2' -Brom-3 ' -oxo-5' -(4" -fluor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5/?-[2' -Brom-3 ' -oxo-5 ' -(3 " -chlor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5/i-[2' -Brom-3 ' -oxo-5 ' -(3 " -trifluormethyl)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/i-[2' -Brom-3 ' -oxo-5 ' -(4" -methoxy)-pheny 1-pent-1 ' -trans-l'-enyl]-;
5/?-(2'-Brom-3'-oxo-4'-phenyl-but-1 '-trans-1 '-enyl)-; 5ß-(2' -Brom-3 ' -oxo-6' -phenyl-hex-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5ß-(2' -Brom-3 ' -oxo-4' S-methyl-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5/?-(2' -Brom-3 ' -oxo-4' R-methyl-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5/?-(2' -Brom-3 ' -oxo-4' S-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3' -oxo-4' R-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-l'-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' -oxo-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5ß-(2' -Brom-3' -oxo-4' -benzyloxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5ß-[2' -Brom-3 ' -oxo-4' -(4" -methoxy)-phenoxy-but-1 ' -trans-l'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' -oxo-4' -(3 " -chlor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 '-oxo-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' -oxo-4' -(3 " -trifluor-methy l)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-.
Beispiel 5
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 3 unter Verwendung eines der folgenden Dimethylphosphonate:
Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-fluor)-phenyl]-butyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-4-(3'-chlor)-phenyl]-butyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-4-(3 ' -trifluormethyl)-phenyI]-butyI-phos-phonat;
Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-methoxy)-phenyl]-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-phenyl)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-5-phenyl)-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-4-phenyl)-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-4-phenyl)-butyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-3-phenoxy)-propyl-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-3-phenoxy)-propyl-phos-
phonat;
Dimethyl-(2-oxo-3-phenoxy)-propyl-phosphonat; Dimethyl-(2-oxo-3-benzyloxy)-propyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-3-(4'-methoxy)-phenoxy]-propyl-phos-phonat;
Dimethyl-[2-oxo-3-(3 ' -chlor)-phenoxy]-propyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-3-(4'-fluor)-phenoxy]-propyl-phosphonat; Dimethyl-[2-oxo-3-(3 ' -trifluormethyl)-phenoxy]-propyl-phosphonat, erhält man die folgenden 2a,4a-Dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoatderivate:
5ß-[3 ' -Oxo-5 ' -(4" -fluor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-; 5ß-[3 ' -Oxo-5' -(3 " -chi or)-pheny 1-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-; 5ß-[3 ' -Oxo-5 ' -(3 " -trifluormethyl)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[3 ' -Oxo-5 ' -(4" -methoxy)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-(3 ' -Oxo-4' -phenyl-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5/?-(3 ' -Oxo-6 ' -phenyl-hex-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(3 ' -Oxo-4' S-methyl-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(3 ' -Oxo-4' R-methyl-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(3 ' -Oxo-4' S-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5 ß-(3 ' -Oxo-4' R-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(3 ' -Oxo-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(3 ' -Oxo-4' -benzyloxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-[3 ' -Oxo-4' -(4" -methoxy)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[3 ' -Oxo-4' -(3 " -chlor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[3 ' -Oxo-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[3 ' -Oxo-4' -(3 " -trifluormethyl)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -
enyl]-;
jede dieser Verbindungen wird mit Brom in Essigsäure umgesetzt und hierauf mit wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Anwendung der Methode gemäss Beispiel 2 dehydrohaloge-niert. Dabei erhält man die folgenden 2a,4a-Dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoatderivate:
5/5-[2' -Brom-3 ' -oxo-5' -(4"-fluor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5^-[2' -Brom-3' -oxo-5' -(3 " -chlor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3' -oxo-5 ' -(3 " -trifluormethyl)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/j-[2 ' -Brom-3 ' -oxo-5 ' -(4" -methoxy )-phenyl-pent-1 ' -trans-l'-enyl]-;
5/?-(2' -Brom-3' -oxo-4' -phenyl-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-; 5ß-{2 ' -Brom-3 ' -oxo-6' -phenyl-hex-1 ' -trans-1 ' -enyl]-; 5/3-(2' -Brom-3 ' -oxo-4' S-methyl-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-(2'- Brom-3 ' -oxo-4' R-methyl-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[2 ' -Brom-3 ' -oxo-4' S-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3' -oxo-4' R-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
Sß-{2 ' -Brom-3 ' -oxo-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-; Sß-(2 ' -Brom-3 ' -oxo-4' -benzyloxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-; 5j0-[2 ' -Brom-3 ' -oxo-4' -(4" -methoxy)-phenoxy-but-1 ' -trans-l'-enyl]-;
5ß-\2'-Brom-3' -oxo-4' -(4"-chlor)-phenoxy-but-1 '-trans-1 '-enyl]-;
5/?-[2' -Brom-3 ' -oxo-4' -(4"-fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 '-enyl]-;
5/?-[2' -Brom-3 ' -oxo-4' -(3 "-trifluormethyl)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
Beispiel 6
Eine 3%-ige Bromlösung (30 ml) in Tetrachlorkohlenstoff wird einer Lösung von 5ß-(3' -Oxo-5'-phenyl-pent-1'-trans-
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1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-l a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) zugegeben. Nach der Entfärbung wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Pyridin behandelt und während 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht wird mit wässriger 4n-Schwefelsäurelösung und Wasser so lange gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man trocknet und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Äthyläther zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 5/i-(2' -Brom-3' -oxo-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat, Smp. 139 bis 140°C, erhält.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 2,5 g 5/?-(3'-Oxo-4-(4"-fluor)-phen-oxy-but-1 '-trans-1 '-enyl)-2ß,4«-dihydroxy-cyclopentan-l«-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in trockenem THF (50 ml) gibt man 3 g Pyrrolidon-hydrotribromid hinzu und rührt das so entstandene Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach dem Verdünnen mit 2 Vol Äthyläther wird der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Die Filtrate werden gesammelt, mit einer wässrigen 40%-igen Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe l'ç,2'£-Dibromderivat (14g) wird in 25 ml trockenem Benzol gelöst und mit 1,6 ml Pyridin während 12 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt.
Die Benzolschicht wird mit einer wässrigen 4n-Schwefel-säurelösung, einer wässrigen 10%-igen Natriumbicarbonatlö-sung und mit Wasser neutral gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Nach dem Filtrieren über 50 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Äthylenchlorid und Cyclohexan (Mischungsverhältnis 80:20) erhält man 3,8 g reines 5/J-[2'-Brom-3'-oxo-4'-(4"-fluor)-phenoxy-but-I '-trans-1 '-enyl]-2a,4a-dihydroxy-cycIopentan-l a-essig-säure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 114-115°C; [«]d--120° (CHCb).
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,79 g Dimethyl-[2-oxo-4-(4'-fluor)-phe-noxy]-butyl-phosphonat in 5 ml trockenem Benzol wird tropfenweise einer Natriumhydridsuspension (80%-ige Dispersion in Mineralöl, 72 mg) in trockenem Benzol (8 ml) zugegeben und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 0,33 g N-Chlorsuccinimid und nach weiterem Rühren während 30 Minuten wird die Benzollösung filtriert und das so erhaltene Dimethyl-[l-chlor-2-oxo-4-(4'-fiuor)-phenoxy]-butyl-phosphonat einer Suspension von Natriumhydrid (80%-ige Dispersion in Mineralöl, 72 mg) in trok-kenem Benzol hinzugegeben. Nach Ablauf von 20 Minuten werden 0,7 g 5^-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-l a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 25 ml Benzol der Carbanionlösung hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer wässrigen 50%-igen NaH;P04-Lösung wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (30 g) absorbiert. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 0,72 g 5/?-[2'-Chlor-3 ' -oxo-5 ' -(4" -fluor)-phenoxy-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat, Smp. 106-108°C; [b]d = -127° (CHCb).
Beispiel 9
Arbeitet man nach der Methode gemäss Beispiel 8 unter Verwendung von N-Chloracetamid anstelle von N-Chlorsuccinimid und Dimethyl-[2-oxo-3-(4"-fluor)-phenyl]-propyl-phosphonat zur Bildung des Carbanions, erhält man 0,71 g
5/3-[2' -Chlor-3-oxo-4-(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, [a] d = -118° (CHCb).
Beispiel 10
Eine Lösung von 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-phenyl-pent-l'-
trans-I'-enyl)-2ß,4ü:-dihydroxy-cyclopentan-l«-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat(51,5 g) in Dimethoxyäthan ( 150 ml) wird einer 0,07 molaren Zinkborhydridlösung in Äthyläther (3 Liter) zugegeben und das Gemisch während 3 Stunden gerührt. Nach dem Zerstören des überschüssigen Reaktionsmittels mittels wässriger 2n-Schwefelsäure wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Beim üblichen Aufarbeiten erhält man ein rohes Gemisch der beiden 3 ' S- und 3 ' R-Hydroxyepi-meren. Nach dem Abtrennen in einer Kieselgelsäule (Mischung von Benzol und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 80:20) erhält man 27 g 5/}-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2«,4a-dihydroxy-cyclo-pentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 102 bis I04°C, [a\o = -68,8°,[a]365 = -327,3° (c = 0,5%, CHCb) und 15 g des 15'R-Isomers, Smp 148 bis 149°C, [cü]d = -82,2°, [a]365 = -403° (c = 0,5%, CHCb).
Beispiel 11
0,02 ml Bortrifluoridätherat werden einer Lösung von 1,08 g 5/?-(2' -Brom-3 S-hydroxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2«,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in Methylenchlorid, gekühlt auf -10°C, hinzugegeben und das Gemisch mit einem Überschuss einer Diazomethanlösung in Methylenchlorid so lange behandelt, bis eine beständige gelbe Färbung eingetreten ist. Die organische Phase wird auf Zimmertemperatur erwärmt, mit wässriger 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 1 g 3'S-Methoxyderivat, Smp 126 bis 127°C, [d\u = -77,5°, [a]36s = -341 °C (c = 0,5%, CHCb).
In ähnlicher Weise wird eine Lösung des rohen Gemisches der 3 ' S- und 3 ' R-Alkohole ( 1,1 g) in Methylenchlorid mit BF3-Ätherat und Diazomethan in der oben beschriebenen Weise behandelt. Das so erhaltene Gemisch der 3' S- und 3' R-MethoxyVerbindungen (1,12 g) wird über 40 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthyläther (Mischungsverhältnis 90:10) als Eluiermittel Chromatographien, wobei man das 3'S-Methoxyderivat (0,6 g) und 5ß-(2' -Brom-3 ' R-methoxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2«,4«-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat (0,32 g), Smp. 115 bis 117°C, [a]o = -68,3°, [a]365 = -348,4° (c = 0,5%, CHCb) erhält.
Beispiel 12
Unter Rühren wird eine Lösung von 5/?-[2'-Chlor-3'-oxo-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -träns-1 ' -enyl]-2a,4et-dihy-droxy-cyclopentan-1 «-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylben-zoat (0,7 g) in Methanol auf-5°C bis -8°C gekühlt und mit 58 mg NaBH4 behandelt. Nach 30 Minuten ist die Reduktion des trans-Enons beendet, worauf das Gemisch mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,21 g) behandelt und während weiteren 2 Stunden gerührt wird. Das überschüssige Reaktionsmittel wird durch vorsichtige Zugabe einer 15%-igen wässrigen Essigsäurelösung bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 6,5 zerstört, worauf das Methanol im Vakuum verdampft wird. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat verrieben und die organische Schicht nach der üblichen Aufarbeitung auf ein kleines Volumen eingeengt und auf Kieselgel absorbiert.
Durch Eluierung mit einer Mischung von Methylenchlorid
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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und Äthyläther (Mischungsverhältnis 60:40) erhält man 0,27 g 5ß-[2' -Chlor-3 ' S-hydroxy-(4"-fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 '-enyl]-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-l a-essigsäure-y-lacton und 0,145g3'R-Hydroxy-epimer.
Eine Lösung des 3'S-Alkohols in Benzol wird mit l,4-Diox-2-en und p-Toluolsulfonsäure (0,005 g) während 4 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. 0,15 ml Pyridin werden dann hinzugegeben und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei man 0,42 g des entsprechenden 3'4,Bis-DIOX-äthers erhält.
Beispiel 13
Die nach den Beispielen 1 bis 9 erhaltenen a,^ungesättigten «-Halogenketone werden unter Verwendung von Zinkborhydrid nach den Angaben gemäss Beispiel 10 oder mittels Natriumborhydrid nach den Angaben gemäss Beispiel 12 reduziert, wobei man einen 4-Ester, vorzugsweise ein 4-p-Phenylbenzoat, der folgenden 2a,4a-Dihydroxy-cyclo-pentan-1 a-essigsäure-y-lactonderivate:
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5' -(4" -fluor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5' -(3 " -chlor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(3 " -trifluormethyl)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -eny 1]-;
5/?-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(4" -methoxy)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/?-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -phenyl-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-6' -phenyl-hex-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5ß-(2' -Brom-3' S-hydroxy-4' S-methyl-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' S-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' R-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' benzyloxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' (4" -methoxy)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl)-, [«] d = -70°, [ccjses = -315° (c = 0,5%, CHCb); 5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(3 " -chlor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(3 " -trifluormethyl)-phenoxy-but-l' -trans-1 '-enyl]-, [cc]d = -62°, [a])(>s = -285° (c = 0,5%, CHCb);
5ß-[2' -Chlor-3 ' S-hydroxy-5' -(4" -fluor)-phenoxy-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Chlor-3 ' S-hydroxy-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' R-hydroxy-5 ' -(4" -fluor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' R-hydroxy-5 ' -(3 " -chlor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5 ß-[2' - Brom-3 ' R-hydroxy-5 ' -(3 " -trifluormethyl)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' R-hydroxy-5 ' -(4" -methoxy)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-(2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4-phenyl-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/3-(2' - Brom-3 ' R-hydroxy-6-pheny 1-hex-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5ß-(2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' S-methyl-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5/J-(2'-Brom-3' R-hydroxy-4' S-methyl-4'-phenoxy-but-1 '-trans-1'-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' R-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -
trans-1'-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' -benzyloxy-but-1 ' -trans-1 ' -s enyl)-;
5ß-[2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' -(4" -methoxy)-phenoxy-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/?-[2'-Brom-3' R-hydroxy-4'-(4"-f! uor)-phenoxy-bu t-1 '-trans-1'-enyl]-, [ö]d = -72°, [a]365 = -315° (c = 0,5%, CHCb); io 5ß-[2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' -(3 " -chlor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' R-hydroxy-4' -(3 "-trifluormethyl)-phenoxy-but-1 '-trans-1'-enyl]-,[ö]d = -62°, [a]365 = -285° (c = 0,5%, CHCb);
i5 5j3-[2'-chlor-3'R-hydroxy-5'-(4"-fluor)-phenoxy-pent-l'-trans-1'-enyl]-;
5j3-[2' -Chlor-3' R-hydroxy-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 '-enyl]-;
20 in Form einer Mischung der beiden epimeren Alkohole erhält, welche hierauf über Kieselgel chromatographisch getrennt werden. Man kann aber auch eine solche Mischung als solche für die folgenden Beispiele verwenden.
2s Beispiel 14
Arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 11 unter Verwendung von Diazoäthan, so erhält man 5,0-(2'-Brom-3 'S-äthoxy-5'-phenyl-pent-l '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-pheny lbenzoat.
Beispiel 15
Eine Lösung von 5j8-[2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2cr,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-35 essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, [a]o = -71° (c = 0,5%, CHCb) (0,13 g) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wird in Gegenwart von 0,12 g Bariumoxyd und 0,1 g Benzylbromid während 5 Tagen unter Rühren gehalten. Nach dem Filtrieren wird das überschüssige Lösungsmittel 40 im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Äthyläther und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird nach dem üblichen Aufarbeiten eingeengt und über Kieselgel absorbiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther (Mischungsverhältnis 85:15) erhält man 45 0,098g5/J-(2'-Brom-3'S-benzyloxy-4'-phenoxy-but-l'-trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, [cü]d = -81°, [a]365 = -347° (c = 0,5%, CHCb).
50
Beispiel 16
Einer Lösung von 5j8-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1 '-trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat (2,72 g) in trockenem 55 Methanol (30 ml) wird mit 0,42 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 2 bis 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird hierauf mit einer wässrigen n-Schwefelsäurelösung so lange behandelt, bis der pH-Wert auf 5 eingestellt ist. Das Methanol wird im Vakuum ver-60 dampft und der Rückstand zwischen Äthyläther und einem Phosphatpuffer (pH 6,8) verrieben. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand über 30 g Kieselgel absorbiert und mit Äthyläther eluiert, um den p-Phenylben-zoesäuremethylester zu entfernen, worauf mit Äthylacetat es eluiert wird, um 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2«,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 or-essig-säure-y-lacton, [ö]d = -12,7°, [a]365 = -47,5° (c = 0,5%, CHCb), zu erhalten.
19
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Beispiel 17
Gemäss Beispiel 16 kann man durch selektive Verseifung der Esterfunktion der nach den Beispielen 10 bis 15 erhaltenen Verbindungen zu den folgenden
2ß,4«-Dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-y-lactonderi-vaten: 5/?-[2' - Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(4" -fluor)-phenyl-pent-1' -trans-1' -enyl]-;
5/i-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(3 " chlor)-phenyl-pent-1 ' -trans-I'-enyl]-:
5/i-[2'-Brom-3 ' S-hydroxy-5' -(3 "-trifluormethyl)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5/i-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(4"-methoxy)-phenyI-pent-1 '-trans-1'-enyl]-;
5/i-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -phenyl-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/i-(2' -Brom-3' S-hydroxy-6' -phenyl-hex-1 ' -trans-1 ' -enyl )-; 5/i-(2'-Brom-3' S-hydroxy-4' S-methyl-5'-phenyl-pent-1 ' -trans-1 '-enyl)-;
5/i-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' S-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5/(-(2' - Brom-3 ' S-hydroxy-4' R-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5/j-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -phenoxy-but-1 '-trans-1 ' -enyl)-;
5/i-(2 ' - Brom-3 ' S-hydroxy-4' -benzyloxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5/i-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(4"-methoxy )-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[ 2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(4"-fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/i-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(3 "-chlor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/i-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(3 "-trifluormethyO-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5/i-[2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-(4"-fluor)-phenoxy-pent-1'-trans-1 '-enyl]-;
5/i-[2' -Chlor-3 ' S-hydroxy-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/i-( 2' -Brom-3 ' S-methoxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/H 2' -Brom-3 ' S-äthoxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/i-(2'-Brom-3'S-methoxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-;
5/i-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' R-methyl-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5ß-{2' -Brom-3 ' S-benzyloxy-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-, sowie deren 3' R-epimeren Derivaten gelangen.
Beispiel 18
Eine Lösung von 0,25 g 5/H2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-(3"-trifluormethyl)-phenoxy-but-l ' -trans-1 ' -enyl]-2a,4a-dihy-droxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton, [a]d = -13,2° (c = 0,5%, CHCb) in Methylenchlorid (8 ml) wird mit 0,12 ml 2,3-Dihydropyran und 7 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach Ablauf von 2 Stunden wird das Gemisch mit einer 10%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden verdampft, wobei man 5/?-[2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-(3"-triflu-ormethyl)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4,3 ' -bis-TH P-äther (0,33 g), [a]d = -29,5° (c = 1%, CHCb) erhält. Arbeitet man in dieser Weise, so erhält man die 3' ,4-Bis-acetaläther (Dioxa-nyläther, ß-Äthoxy-äthyläther und vorzugsweise 2"-Tetrahy-dropyranyläther) der folgenden 2a,4«-Dihydroxy-cyclo-pentan-1 «-essigsäure-y-lactonderivate:
5/J-[2' -Brom-3' S-hydroxy-5' -(4" -fluor)-phenyl-pent-1 ' -
trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(3 " -chlor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/?-[2' -Brom-3' S-hydroxy-5 ' -(3 "-trifluormethyl)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5jS-£2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(4" -methoxy)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5 ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -phenyl-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/?-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-6 ' -phenyl-hex-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/3-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-phenyl-pent-1'-trans-1 '-enyl)-;
5 ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' S-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 '-enyl)-;
5/5-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' R-methyl-4' -phenoxy-but-1 '-trans-1'-enyl)-;
5ß-{2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 '-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -benzyloxy-but-1 '-trans-1 ' -enyl)-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(4"-methoxy)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/J-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(3 " -chlor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 '-enyl]-;
5/?-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(3 " -trifluormethyl)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5ß-[2' -Chlor-3 ' S-hydroxy-5 ' -(4" -fluor)-phenoxy-pent-1 ' -trans-1 '-enyl]-;
5ß-[2 ' -Chlor-3 ' S-hydroxy-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 '-enyl]-, und deren 3'R-epimeren Derivate.
Beispiel 19
Eine Lösung von 5/?-(2'-Brom-3'S-methoxy-5-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton (4,4 g) in Methylenchlorid (50 ml) wird mit 2,3-Dihydropyran (1,3 ml) und p-Toluolsulfonsäure (20 mg) behandelt. Nach 2 Stunden wird die Methylenchloridlösung mit einer 10%-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man 5,34 g des entsprechenden 4-THP-äthers, [ö]d = -3,9-° (c = 1%, CHCb) erhält.
Geht man von den 3ç-Alkoxyderivaten gemäss Beispiel 17 unter Behandlung mit einem Vinyläther, z.B. 2,3-Dihydro-pyran, l,4-Diox-2-en und a-Äthoxy-vinyläther aus, so erhält man die 4-Acetaläther (2"-l ",4"-Dioxanyläther, a-Äthoxy-äthyläther und vorzugsweise 2"-Tetrahydropyranyl-äther) der folgenden 2a,4a-Dihydroxy-cyclopentan-l a-essigsäure-y-lactonderivate:
5/3-(2' -Brom-3' S-methoxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/3-(2' -Brom-3 ' S-methoxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5 ß-{2' -Brom-3 ' S-äthoxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/?-(2' -Brom-3 ' S-methoxy-4' S-methyl-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 '-enyl)-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-methoxy-4' R-methyl-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5ß-(2 ' -Brom-3 ' S-benzyloxy-4-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-, sowie deren 3' R-epimeren Verbindungen.
Beispiel 20
Eine 0,5-molare Lösung von DIBA in Toluol (9,8 ml) wird innerhalb von 15 Minuten in einer Lösung von 5j3-[2'-Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(3 " -trifluormethyl)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-
5
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25
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35
40
45
50
55
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65
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20
lacton-3' ,4-bis-THP-äther (1,14 g) in Toluol (20 ml) eingerührt und auf -70°C gekühlt.
Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 5 ml einer 2-molaren 2-Propanollösung in Toluol behandelt, auf Zimmertemperatur erhitzt und hierauf eine wässrige gesättigte NaHaPCh-Lösung (5 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden gerührt und nach Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat filtriert.
Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man 1,1g 5/?-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(3 " -trifluormethyl)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-l a-äthanal-y-lactol-3 ' ,4-bis-TH P-äther erhält.
Beispiel 21
0,65 g 5/?-(2'-Brom-3'S-methoxy-5'-phenyl-pent-l'-trans-1 '-enyl]-2a,4ß-dihydroxy-cyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-4-TH P-äther, [a]u = -4°, [a].vô = -27,3°, (c = 1%, CHCb) werden dadurch erhalten, dass man von einer Lösung des entsprechenden y-Lactons (0,8 g) in Toluol (10 ml) ausgeht und mittels 0,5-rnolarem DIBA in Benzol (4,4 ml) reduziert und bei -70°C arbeitet.
Beispiel 22
Ein Gemisch einer 70%-igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid in 0,58 ml Benzol und 5 ml Toluol wird in einer Stickstoffatmosphäre in eine Lösung von 5/J-[2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluor)-phe-noxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4,3'-bis-DIOX-äther, gekühlt auf -60°C, eingerührt. Hierauf wird während weiteren 3 Stunden gerührt und anschliessend das überschüssige Reaktionsmittel durch Zugabe von 10 ml einer Mischung von Aceton und Toluol (Mischungsverhältnis 1:1) zerstört. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, mit 2 ml einer wässrigen, gesättigten NaH:P04-Lösung behandelt und während 4 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die organischen Lösungsmittel werden verdampft, wobei man 0,41 g 5/ì-[2'-Chior-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans- ! ' -enyl]-2ß,4«-dihydroxy-cyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-3 ' ,4-bis-D I OX-äther erhält.
Beispiel 23
Durch Reduktion eines y-Lactons gemäss den Beispielen 18 und 19 unter Verwendung von DIBA als Reduktionsmittel gemäss Angaben in den Beispielen 20 und 21 oder von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid gemäss Angaben in Beispiel 22 werden die folgenden 2a,4a-Dihy-droxy-cyclopentan-l a-äthanal-y-lactolderivate:
5/i-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(4" -fluor)-phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/î-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(3 " -chlor)-phenyl-pent-l ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5' -(3 " -trifluormethyl)-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
5/?-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -(4" -methoxy)-pheny 1-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4-phenyl-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/j-(2'-Brom-3'S-hydroxy-6'-phenyl-hex-l '-trans-1 '-enyl)-; 5ß-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' S-methyl-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5/?-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' S-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5/?-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' R-methyl-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5/J-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-;
5/?-(2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -benzyloxy-but-1 ' -trans-1 ' -
enyl)]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(4" -methoxy)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5ß-[2' -Brom-3 ' S-hydroxy^' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -s trans-1'-enyl]-;
5/0-[2'-Brom-3 ' S-hydroxy-4' -(3 " -chlor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5y3-[2' -Brom-3' S-hydroxy-4' -(3 " -trifluormethyl)-phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-;
io 5ß-[2' -Chlor-3 ' S-hydroxy-5 ' -(4" -fluor)-phenoxy-pent-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5/8-[2' -Chlor-3 ' S-hydroxy-4' -(4" -fluor)-phenoxy-but-1 ' -trans-1'-enyl]-;
5j8-(2'-Brom-3' S-hydroxy-5' -phenyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-, 15 als3',4-Bis-acetaläther(Bis-DIOX-äther; Bis-a-äthoxyäthyl-äther und vorzugsweise Bis-THP-äther) und die folgenden 2«,4a-Dihydroxy-cyclopentan-1 a-äthanal-y-lactolderivate:
5/3-(2' -Brom-3 ' S-methoxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 20 5ß-(2' -Brom-3 ' S-methoxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5/ï-(2' -Brom-3' S-äthoxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-; 5j8-(2' -Brom-3 ' S-methoxy-4' S-methyl-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1'-enyl)-;
5/?-(2'-Brom-3'S-methoxy-4' R-methyl-5'-phenyl-pent-l'-25 trans-1'-enyl]-;
5j5-(2' -Brom-3 ' S-benzyloxy-4' -phenoxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl)-, als 4-Acetaläther (DIOX-äther, ß-Äthoxy-äthyläther und vorzugsweise THP-äther) erhalten.
30 Beispiel 24
5c-9a, 11 a-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-trinor-prost-5-en-13-insäure-l 1-THP-äther (1,1 g),[a]d= +11,6°, [a]365 = +13,2° (c = 1%, CHCb) wird durch Zugabe einer Lösung von 1,28 g 5ß-(2' -Brom-3' S-methoxy-5' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -35 enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-l a-äthanal-y-lactol-4-THP-äther in Benzol (0,6 ml) und DMSO (1,5 ml) zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung des aus Triphenyl (4-carbo-xybutyl)-phosphoniumbromid (5,6 g) und Kalium-tert.-butoxid (3 g) in 12 ml trockenem DMSO, gekühlt auf 20°C, 40 erhaltenen Ylids erhalten.
Das Gemisch wird während 3 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenyl-phosphinoxyd zu entfernen. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit 0,5n-Kaliumhydroxydlösung gewaschen und 45 dann beiseite gestellt. Die alkalischen Waschflüssigkeiten werden mit der ursprünglichen alkalischen Phase vereinigt, auf einen pH-Wert von 4,9 angesäuert und mehrere Male mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1 ) extrahiert. Diese vereinigten organischen so Extrakte werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man das entsprechende Prostinsäurederivat erhält.
Beispiel 25
55 Eine Lösung von 5,03 g Kalium-tert.-butoxyd in trok-kenem DMSO wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Kühlen auf 15 bis 20°C mit einer Lösung von 10,25 g Tri-phenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid versetzt,
wobei man eine tief rotgelbe Lösung des Ylids in DMSO 60 erhält. Die Lösung wird weiterhin bei 15 bis 17°C gerührt und mit einer Lösung von 2,06 g 5/?-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2a,4«-dihydroxy-cyclo-pentan-1 a-äthanal-y-lactol-3',4-bis-THP-Äther in DMSO (10 ml) versetzt. Nach 4 Stunden wird das Gemisch mit einer 65 0,5n-Kaliumhydroxydlösung (60 ml) verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Diese ätherischen Extrakte werden mit (2 x 5) 0,5n-Kaliumhydroxylösung und Wasser so lange gewaschen, bis sie neutral sind. Dann werden sie beiseite gestellt.
21
634 831
Die wässrigen alkalischen Phasen werden gesammelt, mittels 2n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,9 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert, wobei man nach dem üblichen Aufarbeiten 1,92 g 5c-9ß,l lß,15S-Trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure-11,15-bis-THP-äther, [a]o = +11,2 (CHCb) erhält. Der Methylester wird dadurch erhalten, dass man eine ätherische Lösung von Diazomethan zu einer Lösung der Säure hinzugibt, bis eine beständige gelbe Färbung eingetreten ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man den 0,8 g Methyl-5c-9a, 11 a, 15S-trihydroxy-20,19,18-trinor-17-phenyl-prost-5-en-13-inoat-11,15-bis-THP-äther erhält.
Beispiel 26
Eine Natriumhydridsuspension (80% in Mineralöl, 1,49 g) in trockenem DMSO (40 ml) wird in einer Stickstoffatmosphäre so lange während 3 Stunden auf 60 bis 65°C erwärmt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Hierauf wird die Lösung auf 15 und 17°C gekühlt und mit einer Lösung von Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid (10,9 g) in DMSO unter kräftigem Rühren behandelt.
Die so entstandene tiefrotorangene Lösung wird mit einer Lösung von 5/ß-[2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'-(4"-fluor)-phe-noxy-but-1 ' -trans-1 ' -enyl]-2a.4a-dihydroxy-cyclopentan-1 ß-äthanal-y-lactol-3',4'-bis-DIOX-äther (1,71g) in DMSO ( 10 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 15 bis 20°C abgekühlt. Nach 14 Stunden wird es mit 50 ml Wasser verdünnt und das wässrige Medium wiederholt mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphin zu entfernen.
Diese organischen Extrakte werden mit ln-Natrium-hydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und schliesslich beiseite gestellt.
Die vereinigten wässrigen Phasen werden durch Zugabe von 2n-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,4 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1 ) extrahiert. Diese organischen Extrakte werden vereinigt, mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft, wobei man 1,52 g 5c-9ß,l lß,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-DIOX-äther erhält.
Beispiel 27
Ein y-Lactol, welches nach den Angaben gemäss Beispielen 20 bis 23 erhalten worden ist, wird mit dem durch Behandlung von Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphonium-bromid mit Kalium-tert.-butoxyd nach den Angaben gemäss Beispielen 24 und 25 erhaltenen Ylid oder mit NaH-DMSO gemäss Angaben in Beispiel 26 umgesetzt. Dabei erhält man die folgenden 1 l,15-Bis-acetaläther(DIOX-äther, ß-Äthoxy-äthyläther und vorzugsweise THP-äther):
5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß, 14S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -chlor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3' -trifluor-methyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9«, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß,l la,15S-Trihydroxy-20,19-di-nor 18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-
phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17 -
phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9 ß, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor- 16S-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16R-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-benzyl-
oxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phen-oxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -
chlor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9 ß, 11 ß, 15 S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -tri-
fluormethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-
phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3' -chlor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -trifluor-methyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß, 15R-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15R-T rihydroxy-20,19-di-nor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure;
5c-9 ß, 11 ß, 15 R-T rihydroxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17 -phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a, 15 R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17 -phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15 R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16S-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß, 15 R-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16R-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß, 15 R-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-benzyl-
oxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a, 15 R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phen-oxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15 R-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15 R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -
chlor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -tri-
fluormethy l)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß, 15 R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-
phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
sowie die folgenden 11-Acetaläther (DIOX-äther, a-Äthoxy-äthyläther und vorzugsweise THP-äther):
5c-9a, 11 ß-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß-Dihydroxy-15S-äthoxy-20,19,18-tri-nor-l 7-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-16S-
methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 ß-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-16R-
methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß-Dihydroxy-15S-benzyloxy-20,19,18-17-tetra-nor-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634831
22
16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9«, 11 a-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-
phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 1 î ß-Dihydroxy-15 R-äthoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-tri-nor-16S-
methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 a-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-tri-nor-16R-
methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9ß, 11 ß-Dihydroxy-15R-benzyloxy-20,19,18,17-tetra-nor-
16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure.
Hierauf werden die freien Säuren durch Behandlung mit einer Diazoalkanlösung in die entsprechenden Alkylester übergeführt.
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 30 g Triphenylphosphin in trockenem Acetonitril werden 23,5 g 5-Brompentansäure-N,N-diäthyl-amid hinzugegeben und das Gemisch während 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wird das kristalline Produkt abfiltriert, wobei man 34,2 g Triphenyl-(4-N,N-diäthylcarboxamid-butylj-phosphoniumbromid erhält. Eine Lösung dieser Verbindung (1,5 g) in DMSO wird in einer Stickstoffatmosphäre in eine auf 10 bis 14°C gekühlte Lösung von Natrium-dimethyl-sulfoxyd-carbanion eingerührt, welche durch Erhitzen von 115 mg Natriumhydrid (80%) in 10 ml DMSO bei 60 bis 65°C während 3 Stunden erhalten worden ist. Hierauf wird die Ylidlösung mit einer Lösung von Sß-{2'-Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1 ' -enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanol-y-lactol-3'4-bis-THP-äther in trockenem DMSO (4 ml) (0,5 g) während 4 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis von 1:1 extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden so lange gewaschen, bis sie neutral sind. Dann werden sie auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand über Kieselgel absorbiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther (Mischungsverhältnis 85:15) erhält man 0,42 g 5c-9ß, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-phenyl-prost-5-en-13-insäure-N,N-di-äthylamid-ll,I5-bis-THP-äther.
Eine Lösung dieser Verbindung (0,15 g) in trockenem Methanol ( 10 ml) wird mit 8 mg p-Toluolsulfonsäure bei Zimmertemperatur während 2 Stunden behandelt. Hierauf versetzt man mit 0,05 ml Pyridin. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äthyläther aufgenommen. Die organischen Extrakte werden gesammelt, zur Trockne eingedampft und nach erfolgter Dünnschichtchromatographie über Kieselgel werden 72 mg 5c-9ß, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-I3-insäure-N,N-diäthylamid erhalten, [a] d = +17,5° (EtOH).
Beispiel 29
Triphenylphosphin (0,53 g), Benzoesäure (0,24 g) und 5c-9ß,l 1 a,15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-l l,15-bis-THP-äther[ß]d = +12° (CHCb) (0,45 g) werden in 20 ml trockenem Benzol gelöst und diese Lösung tropfenweise mit einer Lösung von Diäthylazo-bis-carboxylat (0,35 g) in Benzol (5 ml) versetzt. Nach 20 Minuten wird die organische Schicht mit einer wässrigen 2n-Schwefelsäurelösung, dann mit Wasser, hierauf mit einer wässrigen 10%-igen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser so lange gewaschen, bis sie neutral ist. Dann wird getrocknet. Anschliessend werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird über Kieselgel absorbiert und mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther eluiert, wobei man 0,41 g 5c-9ß,l 1 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methyle-ster-11,15-bis-THP-äther-9-benzoat erhält.
Eine Probe dieser Verbindung (0,14 g) wird in trockenem Methanol (4,5 ml) mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (50 mg) während 3 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum verdampft und das rohe Produkt zwischen einer wässrigen 25%-igen NaHiP04-Lösung und Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und nach erfolgter Dünnschichtchromatographie über Kieselgel werden 92 mg 5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor- 17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methylester-11,15-bis-THP-äther erhalten.
In analoger Weise kann man die folgenden 9-Benzoatderi-vate herstellen:
Sc-9ß, 11 ß, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-methylester-11,15-bis-TH P-äther;
5c-9ß, 11 ß,-Dihydroxy-l 5S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure-methylester-11-THP-äther.
Nach selektiver Hydrolyse kann man daraus die entsprechenden freien 9ß-Hydroxy Verbindungen erhalten.
Beispiel 30
Eine unter Rühren gehaltene Lösung von 5c-9ß, 11 a,-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17phe-nyl-prost-5-en-l 3-insäure-methylester-1 l-THP-äther(0,48 g) in Aceton (15 ml) wird auf-15 bis -12°C gekühlt und mit Jonesreagenz (1,4 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wird das Gemisch mit Benzol verdünnt und wiederholt mit einer wässrigen 30%-igen Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man 5c-9-Oxo-l 1 a-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-l 7-phenyl-prost-5 -en-13 -insäure-methy lester-11 -TH P-äther (0,37 g) erhält.
Beispiel 31
In eine unter Rühren gehaltene Lösung von 5c-9a, 11 ß, 15S-T rihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-TH P-äther (0,55 g) in Aceton (15 ml), gekühlt auf -14 bis -10°C, gibt man 1,4 ml Jonesreagenz hinzu. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 50 ml Benzol verdünnt und mit einer Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen. Die vereinigten, wässrigen Fraktionen werden mit Benzol extrahiert und die organischen Phasen gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,48 g 5c-9-Oxo-11 ß, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther.
Beispiel 32
Geht man von 9-Hydroxy-prost-13-insäurederivaten entweder in Form der freien Säure oder in Form der entsprechenden Methylester aus, welche nach den Angaben gemäss Beispielen 24,25,26,27,28 und 29 hergestellt worden sind, und oxidiert man mit Jonesreagenz, so erhält man die folgenden 11,15-Bis-THP-äther entweder in Form der freien Säuren oder in Form deren Methylester:
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -chlor)-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-n or-17-(3 ' -triflu-ormethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 ß, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -methoxy)-pheny I-prost-5-en-13-insäure;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
23
634831
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19-di-nor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-
17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16S-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16R-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phe-
noxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-ben-zyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' —
methoxy)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
fi uor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -
ch!or)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3' -
trifluormethyl)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-
phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -chlor)-phenyI-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -triflu-
ormethyl )-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-
(4' -methoxy )-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-
phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19-di-nor-18-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16S-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16R-
methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phe-
noxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-ben-zyloxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -
chlor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -
trifluormethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-
phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
sowie die folgenden 11-THP-äther:
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15 S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15S-äthoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-pheny l-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15S-benzyloxy-20,19,18,17-tetranor-1 6-phenoxy-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-l 1 a-hydroxy-15 R-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15R-äthoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15 R-methoxy-20,19,18-tri-nor-16S-
methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15 R-methoxy-20,19,18-tri-nor-16R-
methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15R-benzyloxy-20,19,18,17-tetra-
nor- 16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure,
und die folgenden Verbindungen:
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4'-fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-DIOX-äther;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-N,N-diäthylamid-11,15-bis-THP-äther;
5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure-1 1,15-bis-DIOX-äther;
5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure- N,N-diäthylamid-l 1,15-bis-DIOX-äther.
Beispiel 33
Eine Lösung von 5c-9-Oxo-l la-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11 -THP-äther (0,2 g) in Aceton (7 ml) wird während 12 Stunden in Gegenwart einer wässrigen O,2n-Oxalsäurelösung (5 ml) auf 40°C erwärmt. Das Aceton wird im Vakuum verdampft und die entstandene Emulsion mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer wässrigen, gesättigten Ammoniumsulfatlösung so lange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man über Natriumsulfat trocknet und schliesslich zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird über mit Säure gewaschenem Kieselgel Chromatographien und zwar unter Verwendung von CH:Ch-Allylacetat (80:20) als Eluiermittel. Auf diese Weise erhält man 0,1 g reine 5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure [ö]d = -23,7° [a]365 = -64° (c = 0,5% EtOH).
Arbeitet man in der vorgenannten Weise zur Desacetalisie-rung der Verbindungen gemäss Beispielen 30,31 und 32, so können die folgenden 9-Oxo-11 a-hydroxy-prostansäuren erhalten werden:
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 402,384, 366, 127, 55;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -chlor)-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 418/420, 400/402,382/384,127, 55;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -triflu-ormethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 452,434,416,127, 55;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-
(4'-methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum
414, 396,378, 127,55;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
SO
55
60
65
634831
24
phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 370,352, 334,127;
5c-9-Oxo-11 «, 15S-dihydroxy-20,19-di-nor-18-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 398,380,362, 127; 5c-9-Oxo-11 «, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 384,366,348,127,
55;
5c-9-Oxo-11 o;, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 398,380, 362, 127,55;
5c-9-Oxo-11 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 398,380, 362, 127, 55;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 400,382,364, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 400,382,364,127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-l 6-phen-oxy-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 386,368,350, 127;
5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-ben-zyloxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 400,382, 364,293,257, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 416,398,380, 127,55;
5c-9-Oxo-11 ff, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 404, 386,368, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3' -chlor)-phenoxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 420/422,402/404,384/386,127;
5c-9-Oxo-11 ex, 15S-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -trifluormethylj-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 454,436,418, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 418,400, 382,127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 402,384, 366, 127, 55;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3' -chlor)-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 434/436, 416/418,398/400, 127;
5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -triflu-ormethyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 468,450,432,127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-
(4' -methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum
414,396,378, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 370,352, 334, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15 R-dihydroxy-20,19-di-nor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 398,380,362,127, 55; 5c-9-Oxo-l 1 a, 15R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 384,366,348,127,55: 5c-9-Oxo-11 ff, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 398,380, 362,127,55;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 398,380, 362,127,551;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16S-methyl-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 400,382,364, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16R-methyl- 16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 400,382,364, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phen-s oxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 386,368,350, 127;
5c-9-Oxo-11 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-l 6-benz-yloxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 400,382,364, 293,257,127;
io 5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 416,398,380,127,55;
5c-9-Oxo-11 «, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 404, 15 386,368,127;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -chlor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 420/422,402/404,384/386, 127;
5c-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -20 trifluormethyl)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 454,436,418, 127;
5c-9-Oxo-l 1 ff, 15R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 418,400, 382,127;
25 5c-9-Oxo-11 a,-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 398,380, 349,127;
5c-9-Oxo-11 ff-hydroxy-15S-äthoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 412,394, 30 349, 127, 55;
5c-9-Oxo-11 ff-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor- 16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 412,394,363,127, 55;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-16R-35 methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 412, 394, 363,127, 55;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15S-benzyloxy-20,19,18,17-tetra-nor- 16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 476,458,365,351, 127,55;
40 5c-9-Oxo-l 1 ff-hydroxy-15R-methoxy-20,19,18-tri-nor-l7-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 398,380, 349, 127;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15 R-äthoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 412,394, 45 349, 127,55;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15 R-methoxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 412,394,363, 127, 55;
5c-9-Oxo-l 1 a-hydroxy-15R-methoxy-20,19,18-tri-nor-16R-50 methyl-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 412, 394,363, 127,55;
5c-9-Oxo-11 a-hydroxy-15R-benzyloxy-20,19,18,17-tetranor- 16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 476,458,365,351, 127,55;
55 5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-N,N-diäthylamid;Massenspektrum 439,421,403,320,302;
5c-9-Oxo-11 a, 15 R-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-; prost-5-en-13-insäure-N,N-diäthylamid; Massenspektrum 60 439,421,403,320,302.
Beispiel 34
Eine Lösung von 5c-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther 65 (0,55 g) in Aceton (10 ml) wird während 6 Stunden mit 6 ml einer wässrigen 0,15 n-Oxalsäurelösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Aceton wird hierauf im Vakuum entfernt und die Lösung mit Äther extrahiert. Der
25
634831
organische Extrakt wird eingeengt und über mit Säure gewaschenem Kieselgel absorbiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther erhält man 0,18 g 5c-9-Oxo-15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5,10-dien-13-insäure, [ck]d = -21,2° EtOH).
Der Methylester dieser Verbindung wird dadurch erhalten, dass man die Desacetalisierung in Methanol (15 ml) in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure (30 mg) durchführt.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von dem entsprechenden 9-Oxo-11 a-acetaläther, die folgenden Verbindungen:
5c-9-Oxo-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,10-dien-13-insäure:
5c-9-Oxo-15S-hydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenoxy-prosta-5,10-dien-13-insäure.
Beispiel 35
Eine Lösung von 5c-9a,l la-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-TH P-äther in Aceton ( 10 ml) und eine wässrige O,2n-Oxalsäu-relösung (10 ml) werden während 12 Stunden auf 40°C erwärmt, worauf man das Aceton im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und, nachdem so lange gewaschen worden ist, dass diese Phase neutral ist, wird die organische Schicht getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über mit Säure gewaschenem Kieselgel (30 g) chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80:20) eluiert. Auf diese Weise erhält man 5c-9a, 11 ct-Dihy-droxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure [a]d =+19,5° EtOH).
Beispiel 36
Eine Lösung von 5c-9a, 11 ck, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor- 17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-TH P-äther (0,8 g) wird in trockenem Methanol (10 ml) gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (30 mg) behandelt. Nach 4 Stunden wird das Methanol im Vakuum verdampft und das Öl zwischen Wasser und Äthylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wird mit 2,5 ml einer 5%-igen Natriumbicarbonatlö-sung und mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird über Kieselgel absorbiert und mit einer Mischung von Benzol und Äther (Mischungsverhältnis 50:50) eluiert, wobei man 0,48 g 5c-9ck,1 la-15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäuremethylester, [o]d = +44,6°, [a]365 = +148° (EtOH) erhält.
Eine Lösung dieser Verbindung (0,2 g) wird in wässrigem Methanol (20:80) mit 0,04 g Lithiumhydroxyd während 4 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Dann wird das Methanol im Vakuum entfernt. Die wässrige alkalische Phase wird mit Äthyläther zwecks Entfernung der Verunreinigungen extrahiert, hierauf mit einer wässrigen NaHüPO-t-Lösung auf einen pH-Wert von 5,1 angesäuert und dann mit Äthyläther extrahiert. Diese Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man reine 5c-9ck, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure, [ck]d = +46,7°, [a] 365 = +155° (EtOH c= 1%).
Beispiel 3 7
Arbeitet man in der in Beispiel 36 beschriebenen Weise unter Verwendung von absolutem Äthanol als Lösungsmittel zwecks Desacetalisierung, so erhält man 5c-9ck,1 la,15S-Tri-hydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-äthylester, [a] d = +42° (EtOH).
Beispiel 38
5c-9 a, 11 a, 15 S-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -trifluormethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäuremethylester, [a]d = +15,7°, (EtOH) wird durch Desacetalisierung seines 11,15-Bis-THP-äthers nach den Angaben gemäss Beispiel 35 und durch anschliessende Reinigung über 4,5 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von CH2CI2 und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 65:35) als Eluiermittel erhalten.
Beispiel 39
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 35 und 38, so erhält man die 5c-9a,l la, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor- 16 (4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure, [ck]d = + 15,6°, [a]365 = +53,4° (EtOH c = 1%).
Beispiel 40
Verwendet man bei der Desacetalisierung eines 9-Hydroxy-11 - oder -11,15-acetalprostinsäurederivates, welches nach den Angaben gemäss Beispielen 24 bis 28 erhalten worden ist, eine Polycarbonsäure gemäss Beispielen 35,38,39 oder eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure in einem trockenen Alkohol gemäss Angaben in den Beispielen 36 und 37, so erhält man nach der Reinigung über einer Kieselgelsäule die folgenden Verbindungen und zwar in Form der freien Säuren oder in Form deren Methyl- oder Äthylester:
5c-9 a, 11 or, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4'-fluor)-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 404,386, 368,350, 127, 55;
5c-9a, 11 ce, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -chlor)-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 420/422, 402/404,384/386,127,55;
5c-9a, 11 «, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-(3 '-trifluor-methyl)-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 454, ' 436,418,400, 127;
5c-9«, 11 «, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-(4' -methoxy)-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 416,398, 380, 362, 127, 55;
5c-9ck, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 372,354, 336,316,
127;
5c-9 a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19-co-nor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 400,382,364,346,127, 55; 5c-9 a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 386,368,350,332, 127,55; 5c-9 a, 11 CK, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 400,382, 364,346, 127,55;
5c-9«, 11 ck, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 400,382, 364, 346, 127,55;
5c-9ck, 11 a, 15S-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor- 16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 402,384,366,348, 127,55;
5c-9ck, 11 a, 15S-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16R-methy 1-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 402,384,366,348, 127,55;
5c-9 a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-benzyl-oxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 402,384,366, 348,295,259, 127;
5c-9a, 11 ck, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phen-oxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 388,370,352, 334, 127;
5c-9a, 11 a, 15S-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -meth-oxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 418, 400,382,364,127;
5c-9ck, 11 ck, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634831
26
fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 406, 388,370,352, 127;
5c-9a, 11 ff, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -chlor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 422/424,404/406,386/388, 368/370, 127;
5c-9g, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -tri-fluormethyl )-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 456,438,402,127;
5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 420,402, 384,366, 127;
5c-9g, 11 of, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 420,402, 384,366, 127;
5c-9«, 11 a, 15S-T rihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -chlor)-phenvl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 436/438, 418/420,400/402,382/384, 127;
5c-9 a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(3 ' -trifluor-methyl)-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 470, 452,434,416, 127;
5c-9a, 11 et, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -methoxy)-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 416,398, 380,362,127;
5c-9«, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 372,354,336,318, 127,55;
5c-9a, 11 a, 15 R-Trihydroxy-20,19-co-nor-18-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 400,382,364,127,55; 5c-9a, 11 a, 15R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 386,368,350,332,127,55; 5c-9 a, 11 ß, 15R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 400,382, 364,346,127, 55;
5c-9a, 11 o:, 15 R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 400,382, 364,346, 127,55;
5c-9ff, 11 or, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16S-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 402,384,366,348, 127, 55;
5c-9ff, 11 a, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16R-methyl-16-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 402,384,366,348,127,55;
5c-9 ff, 11 ff, 15 R-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-benzyl-oxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 402,384,366, 348,295,259, 127;
5c-9ff, 11 ff, 15 R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phen-oxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 388,370,352, 334,127;
5c-9a, 11 ff, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -methoxy)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 418,400,382,364,127,55;
5c-9a, 11 ff, 15R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 406, 388,370,352, 127;
5c-9a, 11 ff, 15 R-T rihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -chlor)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 422/424,404/406,386/388,368/370,127;
5c-9ff, 11 a, 15 R-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -tri-fluormethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 456,438,420,402, 127;
5c-9ß, 11 a, 15R-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-(4' -fluor)-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 420,402, 384,366, 127;
5c-9ff, 11 a-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 400,382, 364,333, 127;
5c-9a, 11 ff-Dihydroxy-15S-äthoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 414,396,
378,333, 127;
5c-9a, 11 ff-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 414,396,378,347,127,55;
s 5c-9a, 11 ff-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 414,396,378,347,127,55;
5c-9a, 11 a-Dihydroxy-15S-benzyloxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenoxy-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 478, io 460,442,349, 335,127, 55;
5c-9ff, 11 ff-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure; Massenspektrum 400, 382, 364,333,127;
5c-9a, 11 ff-Dihydroxy-15R-äthoxy-20,19,18-tri-nor-17-15 phenyl-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 414,396, 378,333,127;
5c-9ff, 11 ff-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-tri-nor-16S-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 414, 396,378,347,127,55;
20 5c-9ff, 11 a-Dihydroxy-15R-methoxy-20,19,18-tri-nor-16R-methyl-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure; Massenspektrum 414,396,378,347, 127, 55;
5c-9ff, 11 a-Dihydroxy- 15R-benzyloxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-phenoxy-prost-5-en-l 3-insäure; Massenspektrum 478, 25 460,442,349, 335, 127, 55.
Beispiel 41
Verwendet man bei der Desacetalisierung eines 9-Hydro-11 - bzw. -11,15-Acetal-prost-insäurederivates das 30 gemäss Beispiel 29 erhalten worden ist, eine Polycarbonsäure gemäss den Beispielen 35,38 und 39 oder eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure in einem trockenen Alkohol gemäss Angaben in Beispielen 36 und 37, so erhält man nach der Reinigung über einer Kieselgelsäule die folgenden Verbin-35 düngen:
5c-9ß, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-9-benzoat-methylester; Massenspektrum 504,486,468,327, 141;
40 5c-9ß,\ la, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4'-fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-insäure-9-benzoat-methyle-ster; Massenspektrum 524,506,488,347,141;
5c-9ß, 11 a-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-9-benzoat-methylester; Mas-45 senspektrum 518, 500,359, 141 ;
5c-9ß, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor- 17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure-methylester; Massenspektrum 400,382,364, 346,205,141;
5c-9ß, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -so fluor)-phenoxy-phenyl-prost-5-en-l3-insäure-methylester; Massenspektrum 406, 388, 370, 352,211, 141;
5c-9ß, 11 ff-Dihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-insäure-methylester; Massenspektrum 414, 396,378,237, 141;
55 welche durch Verseifen mit Natriumhydroxyd in wässrigem Äthanol unter Rückfluss in die entsprechenden freien Hydro-xysäuren übergeführt wurden.
Beispiel 42
60 5c-1,9 a, 11 a, 15S-Tetrahydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-in, [a]d = +40,8°, [a]365 = +128,5° (0,32 g) wird dadurch erhalten, dass man von einer Lösung des entsprechenden 1-Carboxy-methylesters (0,45 g) in trok-kenem Äthyläther ausgeht. Dieser Ester wird tropfenweise in 65 eine Lösung von 0,06 g LiAlH-i in Äthyläther unter Kühlen auf -2°C bis +3°C eingerührt. Nach Ablauf von 3 Stunden wird das überschüssige Reaktionsmittel durch langsame Zugabe einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlö
sung zerstört. Die organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand über 5 g Kieselgel absorbiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat erhält man die oben erwähnte Verbindung.
Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man von einer Lösung des 5ß-( 2 ' - Brom-3 ' S-hydroxy-5 ' -phenyl-pent-1 ' -trans-1' -enyl )-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-3 ' ,4-bis-TH P-äthers (0,8 g) in trockenem DMSO (5 ml) ausgeht und mit dem Ylid behandelt, welches in trockenem DMSO erhalten wird, indem man eine Lösung von Kalium-tert.-butoxyd (0,7 g)in DMSO (7 ml) in eine auf 12 bis 14°C gekühlte Lösung von Triphenyl-[5-(2'-tetrahydropyranyl-oxy)-pentyl]-phosphoniumbromid in trockenem DMSO einrührt.
Das Gemisch wird während 8 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, hierauf mit Wasser verdünnt und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, w orauf der Rückstand über Kieselgel Chromatographien wird. Auf diese Weise erhält man 5c-l,9a, 1 la,15S-Tetrahy-droxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-in-1,11,15-tris-TH P-äther (0,71 g).
Eine Lösung dieser Verbindung (0,34 g) wird hierauf in 10 ml trockenem Methanol mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 3 Stunden wird zur Trockne eingedampft, wobei man zur freien Tetrahydroxyverbindung, [a]d = +40,8°, gelangt.
Beispiel 43
Eine Lösung von 5c-l,9a,l la,15S-Tetrahydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-13-in-1,11,15-tris-TH P-äther (0,42 g) in Aceton (12 ml), welche auf-10°C bis -13°C gekühlt wird, wird mit 0,8 ml Jonesreagenz umgesetzt, wobei die Zugabe tropfenweise erfolgt. Nach 20 Minuten wird die Umsetzung durch Zugabe eines Überschusses von Benzol (80 ml) unterbrochen und die organische Phase mit einer wässrigen 35%-igen Ammoniumsulfatlösung so lange gewaschen, bis sie neutral ist. Dann wird zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende 9-Oxoverbindung wird in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung nach Zugabe von 15 ml einer 0,15 n-Oxalsäurelösung während 14 Stunden auf 42°C erwärmt. Das überschüssige Aceton wird im Vakuum verdampft. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und liefert nach der chromatographischen Abtrennung auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 65:35 als Eluiermittel 5c-9-Oxo-l,l la,15S-trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l 3-in (0,16 g), [a]d = -21° (EtOH).
634831
Beispiel 44
Man arbeitet nach den Angaben gemäss den Beispielen 42 und 43, wobei man zu den folgenden Verbindungen gelangt:
5c-9-Oxo-1,11 a, 15S-trihydroxy-16S-methyl-20,19,18-tri-nor-
17-phenyl-prost-5-en-13-in; [ö]d = -22,5° (EtOH);
5c-9-Oxo-1,11 a, 15S-trihy droxy-16S-methyl-20,19,18-tri-nor-
17-phenyl-prost-5-en-13-in; [cü]d = -23° (EtOH);
5c-1,9a, 11 a-Trihydroxy-15S-methoxy-20,19,18-tri-nor-17-
phenyl-prost-5-en-13-in: [«]d = +33,5° (EtOH);
5c-1,9a, 11 a, 15S-Tetrahydroxy-16S-methyl-20,19,18-tri-nor-
17-phenyl-prost-5-en-13-in; [a]d = +41,2° (EtOH);
5c-1,9 a, 11 a, 15S-Tetrahydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(4' -
fluor)-phenoxy-prost-5-en-13-in;[«]d = +47,5° (EtOH);
5c-1,9a, 11 a, 15S-Tetrahydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-
phenoxy-prost-5-en-13-in; [a]d = +47,7° (EtOH);
5c-1,9a, 11 a, 15S-Tetrahydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-l 6-(3 ' -
trifluormethyl)-phenoxy-prost-5-en-13-in; [a]o = +46,5°
(EtOH);
5c-1,9 a, 11 a, 15 S-T etrahydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-(3 ' -m-chlor)-phenoxy-prost-5-en-13-in; [a]o = +44,2° (EtOH).
Beispiel 45
235 mg 5c-9a,l la,15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-16-thiaphenyl-prost-5-en-13-insäure-11,15-bis-THP-äther wurden in 10 ml trockenem Methanol gelöst und mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Die Lösung wurde ca. 4 Stunden lang gerührt; dann wurde das Methanol im Vakuum verdampft und das Öl zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt.
Die organische Schicht wurde mit 2 ml 5%-igem NaHCOs und Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel adsorbiert; durch Eluieren mit Äthylacetat und Hexan (80:20) erhielt man 133 mg 5c-9a,l la, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-l6-thiaphenyl-prost-5-en-13-insäuremethylester, [a]d = +41,2° (EtOH).
Beispiel 46
Eine Lösung von 82,5 mg Tris-hydroxymethylaminome-than in 0,5 ml Wasser wurde auf 60°C erwärmt und unter Rühren langsam zu einer siedenden Lösung von 250 mg 5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-phenyl-prost-5-en-l3-insäure in 35 ml Acetonitril gegeben.
Aus dieser Lösung, die 48 Stunden lang auf 0°C gekühlt wurde, erhielt man 245 mg weisses Salz; Smp. 89-91 °C, [a]D = +24° (EtOH).
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wurden die Salze der in den Beispielen 40,43,44 und 45 beschriebenen Verbindungen erhalten.
27
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B
Claims (9)
- 6348312PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Prostaglandinen der Formel:CIDH-Bworin A (a) die Gruppe der Formel -CH2OH, (b) eine Gruppe der Formel -COOR,., worin Rh Wasserstoff, Alkyl mit I bis 12 C-Atomen oder das Kation einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base bedeutet, oder (c) eine Gruppe der Formel:-CON/.Rb\Rc worin B, Ró und R die obigen Bedeutungen haben, D eine Gruppe der Formel -C=C- oder -CH=CX- darstellt, worin X Brom, Chlor oder Jod bedeutet, Y eine durch Verätherung 20 geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und eines der Symbole R'4 und R'5 Wasserstoff und das andere Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Wittigrea-genz, das eine Gruppe der Formel ~(CH2)4-A' aufweist, 25 worin A' (a") eine Gruppe der Formel -CH-2Z, worin Z Hydroxyl oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, (b") eine Gruppe der Formel -COOR'a, worin R'a Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, oder (c") eine Gruppe der Formel:/,Rh-CONworin Rh und Rc, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, darstellt, das Symbol eine Einfachbindung darstellt, RiHydroxyl bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 Hydroxyl bedeutet, eines der Symbole R4 und Rs Wasserstoff und das andere Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aralkoxy bedeutet, R& Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, B eine Gruppe der Formel -(CH:)n-oder-(CH2)m,-E-(CH2)m;- darstellt, worin n, mi und 012, die gleich oder verschieden sind, 0,1,2 oder 3 bedeuten und E Sauerstoff oder Schwefel ist, und R (a') Wasserstoff, (b') Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, (C) Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, (d' ) Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, (e') Halogen, (f') eine Gruppe der Formel:/' -N\Re worin Rd und Rc, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder aliphatisches Acyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, (g') Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, aus Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen und Halogen gewählte Substi-tuenten substituiert ist, oder (h') Phenoxy, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, aus Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen und Halogen gewählte Substituenten substituiert ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der Formel:35 Rc worin Rb und Rc die obigen Bedeutungen haben, darstellt, zu einer Verbindung der Formel:R,^CH-B50R 1R(III)worin A', Y, R'4, R'5, R6, B und R die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei für den Fall, dass D eine Gruppe der 55 Formel -CH=CX- darstellt, gleichzeitig HX abgespalten wird, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste Z und R'4 und R' 5 entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbe-60 denklichen Base überführt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der imAnspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Einfachbindung bedeutet, Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden und A, B, R, R3, R4, Rs und Ró die im 65 Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel III, worin eines der Symbole R'4 und R'5 Wasserstoff und das andere Alkoxy mit36348311 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe darstellt, herstellt und die so erhaltene Verbindung der Formel III oxydiert, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste Z und R'4 und R's entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der imAnspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Doppelbindung bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, Ri und R: zusammen eine Oxogruppe bilden und A, B, R, R-i, Rs und Rr> die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel III herstellt, worin eines der Symbole R'4 und R' 5 Wasserstoff und das andere Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe darstellt, die so erhaltene Verbindung der Formel 111 oxydiert und in 10,11 -Stellung aus ihr Wasser abspaltet, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste Z und R'4 und R'5 entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der imAnspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Einfachbindung bedeutet, eines der Symbole R4 und Rs Wasserstoff bedeutet und das andere Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Aralkoxy bedeutet und A, B, R, Ri, R:, R3 und Rfidie im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel III herstellt, worin eines der Symbole R'4 und R'5 Wasserstoff und das andere Hydroxyl darstellt und Z eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, die Hydroxylgruppe in 9-Stellung schützt, die Hydroxylgruppe R'4 oder R' 5 entsprechend alky-liert oder aralkyliert und die Schutzgruppe des Restes Y und die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe in 9-Stellung sowie eine allfällig vorhandene Schutzgruppe des Restes Z entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der imAnspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Einfachbindung bedeutet, A eine Gruppe der Formel -COOR.! bedeutet, wobei R» Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, und B, R, Ri, R:, R3, R4, Rs und Ró die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel III herstellt, worin A' eine Gruppe der Formel -COOH bedeutet und B, R, R'4, R's, Ri, und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltene Verbindung der Formel III entsprechend verestert, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste R'4 und R's entfernt.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der imAnspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Einfachbindung bedeutet, A eine Gruppe der Formel -COOH bedeutet und B, R, Ri, R2, R3, R4, Rs und Ró die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel III herstellt, worin A' eine Gruppe der Formel -COOR'a bedeutet, wobei R'a eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, und B, R, R'4, R's, Ró und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltene Verbindung der Formel III hydrolysiert, worauf man die Schutzgruppe desRestes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste R'4 und R's entfernt und die erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Base überführt.5 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der imAnspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Einfachbindung bedeutet, A eine Gruppe der Formel:-CON-RbNRc bedeutet, wobei Rh und Rc die im Anspruch 1 angegebenen 15 Bedeutungen haben, und B, R, Ri, R2, R3, R4 und Re die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel III herstellt, worin A' eine Gruppe der Formel 20 -COOR'a bedeutet, wobei R'a die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und B', R, R'4, R's, Ró und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel:25/Ri,H-N30NRc worin Rh und Rc die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, worauf man die Schutzgruppe des Restes Y und allfällig vorhandene Schutzgruppen der Reste 35 R'4 und R's entfernt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der imAnspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Einfachbindung bedeutet, Ri Acyloxy bedeutet und A, B, R, R2, R3, R4, Rs und Rf. die im Anspruch 1 angegebenen40 Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel III herstellt, worin Z, falls vorhanden, eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, eines der Symbole R'4 und R's Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder 45 eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet und A', B, R, Ró und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltene Verbindung der Formel III acyliert, worauf man die Schutzgruppen der Reste Y R'4 und R's und die Schutz-50 gruppe des allfällig vorhandenen Restes Z entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säure überführt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im55 Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Einfachbindung bedeutet, Ri Wasserstoff bedeutet, R2 Acyloxy bedeutet und A, B, R, R3, R4, Rs und Ró die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch fio 1 eine Verbindung der Formel III herstellt, worin Z, falls vorhanden, eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, eines der Symbole R'4 und R's Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet A', B, 65 R, Ró und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die so erhaltenen Verbindung der Formel III mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel M'Y'3- worin Mvein Nichtmetall aus der Gruppe V6348314bedeutet und Y' eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeutet, und eines Wasserstoffakzeptors unter vollständiger Inversion der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 9-Stellung acyliert, worauf man die Schutzgruppen der Reste Y und R'4 und R's und die allfällig vorhandene Schutzgruppe des Restes Z entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säure überführt.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der ImAnspruch 1 angegebenen Formel I, worin das Symboleine Einfachbindung bedeutet, Ri Wasserstoff bedeutet, R2 Hydroxy bedeutet und A, B, R, R.% R-t, Rs und Ró die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 eine Verbindung der Formel III herstellt, worin Z, falls vorhanden, eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, eines der Symbole R'4 und R' 5 Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Aralkoxy oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere Wasserstoffbedeutet und A', B, R, Rr> und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die so erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel M'Y'?, worin Mvein Nichtmetall aus der Gruppe V bedeutet und Y' eine Alkyl-, Dialkyl-amino- oder Arylgruppe bedeutet, und eines Wasserstoffakzeptors unter vollständiger Inversion der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 9-Stellung acyliert und die so erhaltene 9ß-Acyloxy Verbindung selektiv verseift, worauf man die Schutzgruppen der Reste Y und R'4 und R'5 und die allfällig vorhandene Schutzgruppe des Restes Z entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ihr Salz mit einer pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säure überführt.
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