HU181424B - Process for preparing omega-nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins - Google Patents
Process for preparing omega-nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins Download PDFInfo
- Publication number
- HU181424B HU181424B HU77EA174A HUEA000174A HU181424B HU 181424 B HU181424 B HU 181424B HU 77EA174 A HU77EA174 A HU 77EA174A HU EA000174 A HUEA000174 A HU EA000174A HU 181424 B HU181424 B HU 181424B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- phenyl
- oxo
- trans
- Prior art date
Links
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- -1 Halogen halide Chemical class 0.000 claims description 161
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 137
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000009940 knitting Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 126
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 94
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 4
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 0 **C(*[C@]([C@](*)C1)[C@](C2)[C@]1OC2=O)=O Chemical compound **C(*[C@]([C@](*)C1)[C@](C2)[C@]1OC2=O)=O 0.000 description 2
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- NJWHTZIDNQXJCR-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.O=C(C)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound COP(OC)=O.O=C(C)CC1=CC=CC=C1 NJWHTZIDNQXJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGPMRFZESVKHSD-UHFFFAOYSA-N OP(O)(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(O)(=O)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 SGPMRFZESVKHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBGWNNJXMYHKQO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MBGWNNJXMYHKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOGIWIGKUAFIY-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethenoxy)ethene Chemical compound CCOC=COC=COCC IOOGIWIGKUAFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100030489 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] Human genes 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yloxy)oxolane Chemical compound C1CCOC1OC1OCCC1 YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHIDRFUQUEUTR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CAHIDRFUQUEUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOCKQTCQOYZRAO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1-dimethoxyphosphorylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC1=CC=CC(Cl)=C1 MOCKQTCQOYZRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFAYOXFWQRVZHV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-diethylpentanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCCCBr GFAYOXFWQRVZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQIOQHOOTDAFRA-KZNAEPCWSA-N 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-octyl-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O BQIOQHOOTDAFRA-KZNAEPCWSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCDANOFLILNSA-UHFFFAOYSA-N Dimethyl hydrogen phosphite Chemical class COP(=O)OC HZCDANOFLILNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- BQAQHFMZRLEURF-UHFFFAOYSA-N bromo(butyl)phosphane Chemical compound CCCCPBr BQAQHFMZRLEURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAPISBDTZIUNAP-UHFFFAOYSA-L dilithium;methyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Li+].[Li+].CP([O-])([O-])=O LAPISBDTZIUNAP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N gamma-caprolactone Chemical compound CCC1CCC(=O)O1 JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical class [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920005903 polyol mixture Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M trimethyl(phenyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N triphenylstibine Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sb](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás aromás szubsztituenst viselő o-nor-l 3,14-dehidro-prosztaglandin-származékok előállítására.
A találmány szerinti vegyületek az I általános képletü — ahol 5
A hidroximetilcsoport, a —COOR* általános képletű csoport, ahol az Ra hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy valamely ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható bá- jq zisból képzett kation, vagy a —CONRbRc általános képletü csoport, ahol az 1% és az Rc egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
---egyszeres vagy kettős kötés, azzal a megkötéssel, 15 hogy ha e jelkép jelentése kettős kötés, akkor az R3 hidrogénatom és az R! és az R2 együtt egy oxocsoportot képez, és ha e jelkép jelentése egyszeres kötés, akkor az R3 hidroxilcsoport és az R, és az R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik 20 ugyanakkor hidroxil- vagy benzoiíoxicsoport, vagy az Rj és az R2 együtt egy oxocsoportot képez;
R4 és Rs közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxi-,
1—6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l—4 szénato- 25 mos)-alkoxicsoport;
Ra hidrogénatom vagy l—4 szénatomos alkilcsoport;
B —(CH2) - vagy -(CH2)a-E-(CH2) — általános képletü csoport, ahol n, m és p egymástól 30 függetlenül 0, 1, 2 vagy 3 és E oxigén- vagy kénatom;
R hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom —, optikailag aktív vagy racém prosztaglandin-származékok.
Az 5(6) helyzetű kettős kötés císz-térállású.
A jelen szabadalmi leírásban szereplő szaggatott vegyértékvonalak (Hl III) azt jelentik, hogy az adott szubsztituensek α-konfigurációban vannak, vagyis a gyűrű vagy a szénlánc síkja alatt helyezkednek el, míg az egyik végükön kiszélesedő, vastagon kihúzott vegyértékvonalak (◄) azt jelentik, hogy a szubsztituensek β-konfigurációban vannak, vagyis a gyűrű vagy a szénlánc síkja felett helyezkednek el; a hullámos vegyértékvonalak (ξ) azt jelentik, hogy az adott csoport a- vagy β-konfigurációban van.
Amint ez az I általános képletből nyilvánvaló, a 15-ös helyzetben lévő szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport, ill. az ugyanezen a helyen lévő, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy fenilalkoxicsoport vagy α-konfigurációban (II általános képlet, 15S-származékok), vagy β-konfigurációban (III általános képlet, 15R-származékok) lehet.
Ha a 16-os helyzetben lévő szénatomhoz valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kapcsolódik, akkor ez az alkilcsoport a- vagy β-konfigurációban lehet (15S-, ill. 16R-származékok), vagy pedig 16(S,R)-származékról van szó, amely a 16S- és a 16R-konfigurációjú két diasztereoizomer elegye.
Ugyancsak nyilvánvaló, hogy ha a folytonos és egy szaggatott vonalból álló jelkép kettős kötést jelent és így az R3 hidrogénatom, akkor ez a hidrogénatom, miután nem aszim181424 metrikus szénatomhoz kapcsolódik, nyilvánvalóan csak egy bizonyos helyzetben lehet, mégpedig a gyűrű síkjában, és ezért sem α-helyzetben (vagyis a gyűrű síkja alatt), sem pedig β-helyzetben (vagyis a gyűrű síkja felett) nem lehet.
Az alkil- és alkoxiesoportok S2énlánca lehet egyenes vagy elágazó.
Ha az Ra 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil- vagy etil-csoport.
Ha az R* és az Rs közül valamelyik 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, akkor ez előnyösen 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és különösen metoxiesoport.
Ha az Re 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez az alkilcsoport előnyösen metilcsoport.
Az ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható bázisokból képzett kationok például a fémek vagy szerves aminok kationjai.
Különösen előnyösek azok a fémkationok, amelyeket alkálifémeket, például lítiumot, nátriumot vagy káliumot tartalmazó bázisokból vagy alkáliföldfémeket, például magnéziumot vagy kalciumot tartalmazó bázisokból vezethetünk le, de a más bázisokból, például alumíniumot, cinket vagy vasat tartalmazó bázisokból levezethető fémkationok ugyancsak beletartoznak a találmány oltalmi körébe.
A szerves aminokból levezethető kationok például a kővetkező aminokból származhatnak: metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, etil-amin, dibutil-amin, N-metíl-hexil-amin, decil-amin, dodecil-amin, allil-amin, ciklopentil-amin, ciklohexil-amin, benzil-amin, díbenzil-amin, a-fenil —etil-amin, β-fenil-etil-amin, etilén-diamin, dietílén-triamin, morfolin, piperidin, pirrolidin, piperazin és ezen négy utóbbi bázis alkil-szánnazékai, továbbá mono-, di- és trietanoi-amin, etil-dietanol-arnin, N-butii-etanol-amin, 2-amino- l-butanol, 2-amino-2-metil-l-propanol, N-fenil-etanolamin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metíl-glükóz-amin, efedrin, prokain, lizin és dehidro-abietil-amin.
A nor-vegyületekben az n, ill. m 3; a dinor-vegyűletekben az n, ill. m 2; a trinor-vegyületekben az n, ill. mi 1; és a tetranor-vegyuletekben az n, ill. m nulla.
A találmány szerinti előnyös vegyületek például a következők:
9α,1 Ια, 15S-trihidroxi-17-fenil- 18,l9,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav;
9a, 11 a-dihidroxi-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-17-(4'-fluor-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav;
9a,lla,15S-trihidroxi-17-(3'-klór-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav;
9a,Ila,15S-trihidroxi-17-(3'-trifluor-metil-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; 9P,lla,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav;
9a-benzoil-oxi-!la,15S-dihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav;
9a-propionil-oxi-11 α, 15S-dihidroxi-17-ciklohexil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav;
9α, 11 α, 15S-tríhidroxi-18-fenil-19,20-dinor-proszt-5-cisz-én-13-insav;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-ínsav.
A találmány szerinti vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely IV általános képletü — ahol a B, R6 és R jelentése a fent megadott, a
D a —CEEC ~ vagy a —CH=CX— általános képletü csoport, ahol az X bróm-, klór- vagy jódatom,
Y hidroxilesoport, vagy valamely ismert, a gyűrűhöz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védöcsoport,
R'4 és R' 5 közül az egyik hidrogénatom és a másik ugyanakkor hidroxilesoport, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenil-(l—4 szénatomosj-alkoxicsoport, vagy valamely ismert, a szénlánchoz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcsoport optikailag aktív vagy racém vegyületeket (XIV)' általános képletü — ahol az
Ra fenilcsoport
A' a CHjZ általános képletü csoport, ahol a Z hidroxilcsoport, vagy valamely ismert, a szénlánchoz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcsoport; a —COOR'a általános képletü csoport, ahol az R’a hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy a —C0NRfcRt általános képletü csoport, ahol az Rb és az Rc jelentése a fent megadott, és
Hal halogénatom,
Wittig-reagenssel reagáltatjuk, a kapott V általános képletü vegyületet, ahol A’, Y, R/, Rs', Re, B és R a fentiekben megadott, abban az esetben, ha A' —GHjZ csoport, ahol Z, továbbá Y a fent megadott ismert védőcsoport és R/ és R5' közül az egyik 1—6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l—4 szénatomosj-alkoxicsoport vagy valamely ismert, fent megadott védőcsoport, és a másik hidrogénatom, a megfelelő 9a- vagy 9ű-benzoiloxiszármazékká észterezzük, kívánt esetben a 9fi-hidroxi-származék előállítására a 9P-aciloxi-szánnazékot szelektíven elszappanosítjuk, majd olyan 1 általános képletü vegyületek előállítására, ahol R3 hidrogénatom,---jelentése egyszeres kötés, R, és R3 közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxi- vagy aciloxicsoport, és R4 és Rs közül az egyik hidroxi-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l—4 szénatomosj-alkoxicsoport és a másik hidrogénatom, a keletkezett V általános képletü vegyület 9a- vagy 9$-benzoiloxi-származékáról, ahol az adott esetben jelenlévő Z szubsztítuens és Y a fent megadott ismert védőcsoport, és/vagy R/ és Rs' közül az egyik valamely ismert, fent megadott védőcsoport és a másik hidrogénatom, és R6, B és R a fent megadott, eltávolítjuk a védőcsoportokat, és kívánt esetben olyan VII általános képletü vegyületek előállítására, ahol A', R6, B és R a fent megadott, Y' valamely fent megadott ismert védőcsoport és R4 és Rs közül az egyik hidrogénatom és a másik 1—6 szénatomos alkoxi-, fenil-(l—4 szénatomosj-alkoxicsoport vagy valamely fenti ismert védőcsoport, egy VI általános képletü 9a- vagy 9β-hidroxi-vegyületet, ahol A', Re, B, ¥', R4 és R5 a fent megadott, R, ’ és R2 * közül az egyik hidrogénatom és a másik bidroxiesoport, és az adott esetben jelenlévő Z csoport, valamely fenti, ismert védőcsoportot jelent, oxidálunk, majd a kapott vegyületről olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol---- egyszeres kötés, R3 bidroxiesoport,
R3 és R2 együtt oxocsoportot alkot, és R4, R5, R6, B és R a fent megadott, vagy ahol----kettős kötést jelent, R3 hidrogénatom, Rj és R2 oxocsoportot alkot és Rs, Re,
A, B és R a fent megadott, eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol A jelentése —COORg csoport, ahol Rg valamely ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható bázis181424 ból képzett kation, és R,, R2, R3, R4, R?, Ró, B és R a fenti, valamely keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol A —COOH csoport, R2, R2, R3, R4, R5, R6, B és R a fent megadott, és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetben adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportok adott esetben védettek, egy bázissal reagáltatunk, és adott esetben a jelenlévő ismert védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol A jelentése —COORa csoport, ahol Ra
1—4 szénatomos alkilcsoport, és Rn R2, R3, R4, R5, R6, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol A —COOH csoport, Rv R2, R3, R4, Rs, R6, B és R a fent megadott és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, valamely 1—4 szénatomos alkanollal vagy reakcióképes származékával észterezünk, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol A—COOH csoport és Rí, R2, R3, R4, Rs, R6, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol A —COOR* csoport, ahol Ra
1—4 szénatomos alkilcsoport, Rt, R2, R3, R4, Rs, R6, B és R a fent megadott, és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, hidrolizálunk, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol A —CH20H csoport, és Rb R2, R3, R4, R5, Re, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol A —COOR* csoport, Ra, Rj, R2, Rj, R4, R5, R6, B és R a fent megadott, és a 9-, 11és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, redukálunk, és adott esetben eltávolítjuk a védöcsoportot.
Az ismert védőcsoportoknak (étercsoportoknak) olyanoknak kell lenniök, hogy enyhe reakciókörülmények között (például savas hidrolízis útján) lehasíthassuk őket, és így hidroxilcsoportokat alakíthassunk ki. Ilyen védőcsoportok például az acetálos éterek, enoí-éterek és a szilil-éterek. Előnyösen például a VIII, IX és X általános képletü — ahol a W éterkötésben lévő oxigénatom vagy metiléncsoport, és az
Alk rövidszénláncú alkilcsoport — csoportok, valamint a XI, XII és XIII képletü csoportok.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint, ha a IV általános képletü laktolokban a D a —C^C— képletü vagy a —CH==CX— általános képletü csoport, ahol az X bróm- vagy jódatom, úgy végezhetjük a Wíttig reakciót, hogy a IV általános képletü laktolokra számított kétszeres moláris mennyiségű Wittig-reagenst használunk, így elegendő, ha 10—20 percen át folytatjuk a reakciót. Ha viszont a IV általános képletü laktolokban a D a —CH=CX— általános képletü csoport, ahol az X klóratom, akkor a IV általános képletü laktolokra számított például 1,5—2,5-szörös moláris mennyiségű Wittig-reagens használata esetén hosszabb, akár 10 órát is kitevő reakcióidőket kell alkalmaznunk, vagy pedig, ha ennél rövidebb idő alatt kell végrehajtanunk a reakciót, akkor nagy feleslegben kell használnunk a Wittig-reagenst (a IV általános képletü laktolokra számított legalább ötszörös moláris mennyiségű 60 Wittig-reagensre van szükség ahhoz, hogy kb. félóra alatt lejátszódjon a reakció). Ezért, ha a IV általános képletü laktolokban a D a —CH=CX— általános képletü csoport, akkor az X előnyösen bróm- vagy jódatom.
Ha a IV általános képletü laktolokban a D a —CH=CX— általános képletü csoport, ahol az X bróm-, klór- vagy jódatom, akkor a 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom egymáshoz képest vagy transz-helyzetben (geo5 metriai transz-izomerek) vagy dsz-helyzetben (geometriai cisz-izomerek) lehet. Előnyösen transz-helyzetben vannak.
A találmány szerinti eljárás egyik további előnyös kivitelezési változata szerint a Wittig-reakciók általánosan alkalmazott reakciókörülményei között, vagyis valamely semleges 10 oldószerben, például dietil-éterben, hexánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidro-furánban, dimetil-fonnamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, valamely bázis, előnyösen nátrium-hidrid vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, 0 C* és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyö15 sen szobahőmérsékleten, vagy ez alatti hőmérsékleten végezzük ezt a reakciót.
A „Wittig-reagens” kifejezés a XIV általános képletü — ahol az
Ra fenilcsoport, a
Hal halogénatom, például bróm- vagy klóratom és az A' jelentése a fent megadott, Hal jelentése halogénatom — vegyületeket jelenti25 A Wittig-reagensek előállítását Tripett [Quart. Rév., 1963,
XVII, No. 4. 406] részletesen tárgyalja.
Ha a IV általános képletü laktolokban a D a —CH=CX— 1 általános képletü csoport, ahol az X bróm-, klór- vagy jódatom, a Wittig-reagenssel lejátszódó reakció során a dehid30 rohalogénezés ugyanolyan könnyen végbemegy abban az esetben, ha a 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom egymáshoz képest transz-helyzetben van, mint abban a másik esetben, ha e két atom egymáshoz képest cisz35 helyzetben van.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint adott esetben hagyományos módszerekkel elvégezhetjük az V általános képletü vegyületek 9a-hidroxil-csoportjának acilezését, például oly módon, hogy 40 valamely karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével, például kloridjával valamely bázis jelenlétében kezeljük az V általános képletü vegyületeket. Ezzel a módszerrel a 9a-aciloxi-származékokhoz jutunk.
Ezzel szemben, ha valamely karbonsavval, valamely 45 ΜΎ3 általános képletü — ahol az
Mv a periódusos rendszer V csoportjához tartozó elem, és az
Y alkil-, dialkil-amino- vagy arilcsoport — vegyület, valamint egy hidrogén-akceptor jelenlétében acilezzük az V általános képletü vegyületek 9a-hidroxilcsoportját, akkor Οβ^άΙοχϊ-βζέπηαζέ^ΙΛοζ jutunk, vagyis ez utóbbi esetben az észteresítés során a 9-es helyzetben lévő hidroxilcsoport konfigurációja teljes mértékben megváltozik 55 (invertálódik). A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint előnyösen valamely vízmentes, semleges oldószerben, előnyösen valamely aromás szénhidrogénben, mint például benzolban vagy toluolban, nyíltláncú vagy gyűrűs éterekben, például dietil-éterben, dímetoxi-etánban, tetrahidro-furánban vagy dioxánban végezzük e2t a reakciót.
Az ezen reakcióban alkalmazott valamennyi reagenst, vagyis az ΜΎύ általános képletü vegyületeket, az észteresítésre használt karbonsavakat és a hidrogén-akceptort az 65 alkoholra számítva előnyösen legalább 1,5-szörös moláris
-3181424 mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen az alkoholra számított 2—4-szeres moláris mennyiségeket használunk.
Az ΜΎ3 általános képletü vegyületekben az Mv előnyösen foszfor, arzén vagy antimon, és előnyösen foszfor. Ugyanezekben a vegyületekben, ha az Y alkilcsoport, akkor ez előnyösen metilcsoport, míg ha az Y arilcsoport, akkor ez előnyösen fenilcsoport, és ha az Y dialkil-amino-csoport, akkor ez előnyösendimetil-amino-csoport. Az Mv 3 általános képletü vegyületekként előnyösen trifenil-foszfint, trifenilarzint, trifenil-stibint vagy a [(CH3)2N]3P képletü hexametiltriamino-foszfint használjuk
Hidrogén-akceptorként előnyösen az azo-dikarbonsav valamely észterét vagy amidját, előnyösen az azo-dikarbonsav-dietil-észtert használjuk, de alkalmazhatunk más hidrogén-akceptorokat, például 2,3,5,6-tetraklór-benzokinont, 2,3diciano-5,6-diklór-benzokinont vagy azobisz-formamidot is.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint adott esetben hagyományos módszerekkel hidrolizálhatjuk el a 9p-aciloxi-származékokat a megfelelő 9p-hidroxi-származékokká, például vizes vagy vizes-alkoholos oldatban nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végzett kezelés útján, ilyenkor az 1-es helyzetben adott esetben jelenlévő észtercsoport is elhidrolizál. Ha azt akaijuk, hogy csak a 9p-aciloxi-csoport hidrolizáljon el a megfelelő β-hidroxilcsoporttá, akkor előnyösen valamely vízmentes bázissal, például kálium- vagy nátrium-karbonáttal, valamely vízmentes alkoholban, például valamely rövidszénláncú alifás alkoholban, mint például metanolban mint oldószerben végezzük el a hidrolízist.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint szükség esetén enyhe körülmények között végzett savas hidrolízis útján, például valamely egy- vagy többértékű karbonsavval, például hangyasavval, ecetsavval, oxálsawal, citromsawal vagy borkősavval valamely oldószerben, például vízben, acetonban, tetrahidro-furánban, dimetoxi-etánban vagy rövidszénláncú alifás alkoholokban, vagy valamely szulfonsawal, például p-toluol-szulfonsawal valamely oldószerben, mint például rövidszénláncú alifás alkoholokban, például vízmentes metanolban vagy vízmentes etanolban, vagy valamely, szulfonsavcsoportokat tartalmazó polisztirol-alapú ioncserélő gyantával hidrolizálva távolíthatjuk el a gyűrűhöz, ill. a szénlánchoz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoportokat. Használhatunk például 0,1—0,25 normál töménységű poli-karbonsav-oldatokat (például oxálsav- vagy citromsavoldatot) valamely alkalmas, alacsony forrpontú, vízzel elegyedő oldószer jelenlétében, amely oldószert a reakció befejeztével csökkentett nyomáson könnyen eltávolíthatunk.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint például Jones-reagenssel vagy Moffattreagenssel alakíthatjuk át a 9a- vagy 9p-hidroxil-csoportokat oxocsoportokká.
Amint azt fent említettük, az ismert védőcsoportoknak a VI általános képletü vegyületekböl való eltávolítása során az alkalmazott reakciókörülményektől függően vagy olyan I általános képletü vegyületekhez jutunk, ahol a folyamatos és egy szaggatott vonalból álló jelkép egy egyszeres kötést jelent, az R3 hidroxilcsoport és az Rj és az R2 együtt egy oxocsoportot képez, vagy pedig olyan I általános képletü vegyületeket nyerünk, ahol a folyamatos és egy szaggatott vonalból álló jelkép kettős kötést jelent, az R3 hidrogénatom is az Rí és az R2 együtt egy oxocsoportot képez.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint egyedüli termékekként nyerhetjük az elsőként említett vegyületeket, ha kb. 25 C° és kb. 35—38 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk, míg ha ennél magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegyet 3 órán át forralva végezzük a reakciót, akkor a másodikként említett vegyületeket nyeljük kizárólagos termékként.
A szükség szerinti további reakciókat, például a 15-ös helyzetben lévő hidroxilcsoport éteresítését, a sóképzést, észteresítést, hidrolízist és egy sav vagy egy észter amiddá való átalakítását hagyományos módszerekkel végezhetjük.
így, a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint például oly módon végezhetjük a 15-ös helyzetben lévő hidroxilcsoport éterezését, hogy valamely, szükség esetén aril-szubsztituált diazo-alkánnal reagáltatjuk a 15-ös helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket valamely katalizátor, mint például fluoro-bórsav vagy bór-trifluorid jelenlétében, valamely szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, vagy például oly módon, hogy valamely alkil- vagy aralkil-halogeniddel reagáltatjuk a 15-ös helyzetben szabad vagy sóvá alakított hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket, valamely bázis, mint például ezüst-oxid jelenlétében, valamely oldószerben, mint például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban.
A találmány szerinti eljárás további előnyös kivitelezési változatai szerint például a hidrolízist a fent leírt módon valamely bázissal, mint például egy alkálifém-hidroxiddal vizes vagy vizes-alkoholos oldatban való kezeléssel végezhetjük, vagy például az észteresítést valamely sav anhidridjével vagy halogenidjével valamely bázis jelenlétében végzett kezelés útján, vagy valamely diazo-alkánnal való kezelés útján végezhetjük. Oly módon alakíthatjuk át azon I általános képletü vegyületeket, ahol az A a —COORa általános képletű csoport, ahol az Ra hidrogénatom, olyan I általános képletű vegyületekké, ahol az A a —CONR|jRc általános képletü csoport, ahol az Rb és az jelentése a fent megadott, hogy valamely kondenzálószer, például valamely karbodiimid, mint például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében valamely HNRbRc általános képletü aminnal kezeljük a kiindulási vegyületeket; és azon I általános képletü vegyületeket, ahol az A a —COOR& általános képletü csoport, ahol az R^
1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például oly módon alakíthatjuk át olyan I általános képletü vegyületekké, ahol az A a —CONRbRc általános képletü csoport, hogy valamely alkalmas szerves oldószerben 2—3 órán át forralva valamely HNRbRc általános képletü aminnal reagáltatjuk a kiindulási vegyületeket.
AIV általános képletü laktolokat pedig a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint egy több műveletből álló eljárással állíthatjuk elő, amelynek kiindulási anyagai a XV általános képletü — ahol az Y hidroxil-, aciloxicsoport, vagy a gyűrűhöz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó ismert védőcsoport,
X, Rő, B és R jelentése a fent megadott, és ahol a (prosztaglandin számozás szerinti) 3-as helyzetben lévő szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetben lévő halogénatom egymáshoz képest vagy transz-helyzetben vagy cisz-helyzetben van — optikailag aktív vagy racém laktonok.
A XV általános képletü laktonokból kiinduló és a IV általános képletü vegyületekhez vezető, több műveletből álló eljárás a következő műveletekből áll:
a) a XV általános képletü laktonok (prosztaglandin számozás szerinti) 15-ös helyzetben lévő oxocsoportjának re-4181424 dukciója, amelynek során a XVIa általános képletü — ahol az Y, X, R6, B és R jelentése a fent megadott — 15S-oíok és a XVIb általános képletü — ahol az Y, X, R6, B és Rjelentése a fent megadott— 15R-olok keverékéhez jutunk, amelyet, ha az Y* nem hidroxilcsoport, szükség esetén például valamely diazoalkánnai kezelve, vagy egy halogénhidrogénsav akceptor jelenlétében valamely alkil- vagy aralkilhalogeniddel reagáltatva a megfelelő 15S-(1—6 szénatomot tartalmazó alkoxi)- vagy -aralkoxi-származékokká alakítunk át, majd elválasztjuk a 15S-származékokat a 15R-származékoktól, és dehidrohalogénezzük az elválasztott vegyületeket, ily módon a XVIIa általános képletü — ahol az R4 hidroxilcsoport, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy aralkoxicsoport és az Y, R6, B és R jelentése a fent megadott — vegyületekhez, vagy a XVIIb általános képletü — ahol az R5 hidroxilcsoport, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport vagy aralkoxicsoport és az Y”, Re, B és R jelentése a fent megadott—vegyületekhez jutunk.
Szükség esetén végezhetjük a redukciót a dehidrohalogénezés után is.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint célszerűen valamely alkalmas szerves oldószerben, mint például acetonban, dietil-éterben, dimetoxi-etánban, dioxánban, benzolban vagy ezek elegyében, például fém-bórhidridekkel, különösen nátrium-bórhidriddel, lítium-bórhidriddel, cink-bórhidriddel vagy nátrium-trimetoxi-bórhidriddel redukálhatjuk a 15-ös helyzetben lévő oxocsoportot.
Ha valamely diazo-alkán segítségével éteresítjük a 15-ös helyzetben lévő (S vagy R) hidroxilcsoportot, akkor előnyösen valamely halogénezett szénhidrogént használunk oldószerként, és előnyösen valamely katalizátor, mint például (például 0,01 egyenértéksúlynyi) bór-trifluorid vagy tetrafluoro-bórsav jelenlétében, a diazo-alkán feleslegével végezzük a reakciót. Ha valamely alkil- vagy aralkil-halogeniddel végezzük az éteresítést, akkor előnyösen dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot, vagy dimetil-formamidot használunk oldószerként, és a keletkezett halogén-hidrogénsav megkötésére valamely bázist, például bárium-oxidot vagy ezüst-oxidot használunk, és feleslegben alkalmazzuk a halogenidet.
A 15S-származék és a 15R-származék elválasztására kromatográfiás módszert (például kromatografálás szilikagélen), vagy frakcionált kristályosítást alkalmazhatunk.
A halogén-hidrogénsav kihasítását előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban mint oldószerben, valamely bázis, például valamely alkálifém-amid, kálium-tercier-butilát vagy a CHj—SO—CH2(—) képletü anion jelenlétében végezzük.
b) Szükség esetén a XVIII általános képletü—ahol az Y, D, R4, Rs, R«, B és R jelentése a fent megadott — vegyületeknek a XIX általános képletü — ahol a D, Re, B és Rjelentése a fent megadott,
Y' valamely ismert, a gyűrűhöz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcsoport és az
R/ és az Rj' közül az egyik valamely ismert, a szénlánchoz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcsoport és a másik ugyanakkor hidrogénatom — vegyületekké való átalakítása.
Ezen átalakítás előtt elvégezhetjük a XVII általános képletű — ahol az Y aciloxicsoport — vegyületek hidrolízisét például enyhe körülmények között végzett lúgos kezeléssel, és így olyan XVII általános képletü vegyületekhez jutunk, ahol az Y hidroxilcsoport.
A XVIII általános képletü vegyületeknek a XIX általános képletü vegyületekké való átalakítását, vagyis all- és/vagy 15-hidroxil-csoportoknak valamely fent megadott védőcsoporttal való megvédését a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint oly módon végezhetjük, hogy előnyösen valamely acetálos éterrel vagy viniléterrel, például a XX általános képletü — ahol a W éterkötésben lévő oxigénatom vagy metiléncsoport — vinil-éterrel, katalitikus mennyiségű például foszfor-oxiklorid, p-toluolszulfonsav vagy benzol-szulfonsav jelenlétében reagáltatjuk a kiindulási anyagokat, vagy használhatunk szilil-étereket, ilyenkor például valamely, a keletkező halogén-hidrogénsav megkötésére használt savmegkötő bázis, például trietil-amin jelenlétében valamely triszubsztituált klór-szilánnal reagáltatjuk a kiindulási anyagokat, vagy az enol-éterek esetében például valamely semleges oldószerben, ennek a forrpontján, valamely savas katalizátor jelenlétében, 1,1-dialkoxi-ciklopentán- vagy -ciklohexán-származékokkal reagáltathatjuk a kiindulási vegyületeket, miközben folyamatosan kidesztilláljuk az elegyből a keletkező alkoholt, és ily módon vegyes dialkoxi-éterekhez vagy enol-éterekhez jutunk, az alkalmazott katalizátor mennyiségétől és a forralás időtartamától függően.
c) A XXI általános képletü — ahol a D, B, R'4, R's, Re, R és Y jelentése a fent megadott — vegyületek redukciója, amelynek során a IV általános képletü laktatókat nyerjük.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint valamely semleges oldószerben, például toluolban, n-heptánban, n-hexánban, benzolban vagy ezek elegyében, 30 C° alatti hőmérsékleten, diizobutil-aluminium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidriddel végezhetjük ezt a redukciót.
Az a), b) és c) pontban említett valamennyi vegyület vagy optikailag aktív vagy az optikai izomerek racém elegye lehet.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint egy lépésben előállíthatjuk a XV általános képletü laktonokat oly módon, hogy a XXII általános képletü — ahol az Y jelentése a fent megadott — aldehideket a XXIII általános képletü — ahol az R rövidszénláncú alkllcsoport és az X, Re, B és R jelentése a fent megadott — halo-foszfonátokkal reagáltatjuk.
Célszerűen előnyösen vízmentes benzolban, dimetoxi-etánban, tetrahidro-furánban, dimetil-formamidban, vagy ezek elegyében mint oldószerben, a halo-foszfonát karbanion 1,1—1,2 mólegyenértéknyi mennyiségének szuszpenziójával végezzük a reakciót.
Ha a XXII általános képletü aldehidekben az Y' aciloxicsoport, akkor ez például acetoxi-, propionil-oxi-, benzoil-oxi- vagy p-fenil-benzoil-oxi-csoport lehet. Ha az Y’ valamely ismert, a gyűrűhöz éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcsoport, akkor ez például a fentiekben említett éterszerű védőcsoportok valamelyike lehet.
A XXII általános képletü aldehideket lényegében az E. J. Corey és munkatársai által leírt [Ann. of New York Acad. Sdences, 180, 24 (1971)] módszerrel állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a XXIII általános képletü halo-foszfonát karbanionokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a XXTV általános képletü—ahol az Rp, X, Re, B és Rjelentése a fent megadott — halo-foszfonátokat egy egyenértéknyi mennyi5
-5181424 ségű bázissal, például nátrium-hidriddel, lítium-hidriddel, kalcium-hidriddel, valamely alkil-lítium-származékkal vagy a CH3—SO—CH2(—) képletü anionnal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a XXIV általános képletü halo-foszfonátokat a XXV általános képletü — ahol az Rp, B, Re és R jelentése a fent megadott — foszfonátok halogénezésével állíthatjuk elő. Hagyományos módon végezhetjük a halogénezést, lényegében a β-keto-észterek halogénezésénél használt módszert követve.
A XXV általános képletü foszfonátokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő [például E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) vagy E. J. Corey és G. K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)]. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a XXV általános képletü foszfonátokat metánfoszfonsav-lítium-só és a XXVI általános képletü — ahol az R, B és R6 jelentése a fent megadott — savak valamely rövidszénláncú alkil-észterének reakciójával állíthatjuk elő.
Ha ebben a savban van egy aszimmetrikus szénatom, akkor használhatjuk vagy a racém savat, vagy az egyik optikai antipódot.
Használhatjuk a metánfoszfonsav-lítium-sóval végzett reakcióban a fenti savaknak halogenidjeit, például kloridjait is.
A fent említett savak, ezek rövidszénláncú alkil-észterei és halogenidjei ismert vegyületek, vagy ismert módszenei előállítható vegyületek.
Például a β-fenil-propionsavat és a β-fenil-a-alkil-propionsavakat malonészter-szintézissel benzil-halogenidekből vagy szubsztituált benzil-halogenidekből állíthatjuk elő; a fenoxi-szubsztituenst viselő alifás savakat a szükség esetén szubsztituált fenolok és halogén-szubsztituált alifás savak reakciójával nyerhetjük; a benzoil-oxi-szubsztituenst viselő alifás savakat pedig a hidroxil-szubsztituenst viselő alifás savak hidroxilcsoportjának például valamely benzil-halogeniddel végzett éteresítése útján állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint alternatív módon oly módon is előállíthatjuk a ΧΧΙΠ általános képletü halo-foszfonát karanionokat, hogy a XXVII általános képletü — ahol az Rp, B, R6 és R jelentése a fent megadott — foszfonát karbanionokat valamely halogénezőszerrel, például elemi brómmal, pirrolidon-hidro-tribromiddal (PHTB), dioxán-dibromiddal, N-klór-acetamiddal, N-klór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel, N-bróm-acetamiddal, N-bróm-kaprolaktámmal vagy N-jód-szukcinimiddel reagáltatjuk.
Ha imideket használunk halogénezőszerként, akkor mindössze egy egyenértéknyi mennyiségű bázis használatával közvetlenül nyerjük a XXIII általános képletü halo-foszfonát karbanionokat; egyébként ezenkívül még egy egyenértéknyi mennyiségű bázist kell használnunk, hogy megkapjuk a halo-foszfonátok karbanionjait.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint oly módon nyerhetjük a XXVII általános képletü foszfonát karbanionokat, hogy valamely bázis, például nátrium-, lítium- vagy kalcium-hidrid egy egyenértéknyi mennyiségével kezeljük a XXV általános képletü foszfonátokat.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a XV általános képletü — ahol az X brómatom — halo-iaktonokat egy több műveletből álló szintézissel előállíthatjuk a XVIII általános képletü — ahol az Y, B, R6 és R jelentése a fent megadott — laktonokból is, amely laktonokat lényegében E. J. Corey és munkatársai módszerével [Annals of New York Acad. Science, 180, 24 (1971)] állíthatjuk elő.
E szintézisút a következő műveletekből áll:
a') a XXVIII általános képletü laktonok redukciója, amelynek során a XXIXa általános képletü — ahol az Y, B, R6 és R jelentése a fent megadott — 15S-olok és a XXIXb általános képletü — ahol az Y, B, Re és R jelentése a fent megadott — 15R-olok keverékéhez jutunk.
Valamely szerves oldószerben, mint például acetonban, dietil-éterben vagy dimetoxi-etánban, például nátrium-bórhidriddel, cink-bórhidriddel vagy lítium-bórhidriddel végezhetjük a redukciót.
b') A 15R-olok és a 15S-olok keverékének halogénezése, amelynek során a XXXa általános képletü — ahol az Y, B, R6 és R jelentése a fent megadott — és a XXXb általános képletü — ahol az Y°, B, Re és R jelentése a fent megadott — ^.^-dibróm-alkoholok keverékét nyerjük.
Valamely semleges oldószerben, előnyösen valamely halogénezett oldószerben, például diklór-metánban, diklór-etánban, szén-tetrakloridban vagy valamely nyíltláncú vagy gyűrűs éterben, például tetrahidro-furánban, dioxánban, dimetoxi-etánban vagy ezek elegyében, a halogénezőszer egy egyenértéknyi mennyiségével vagy feleslegével végezzük a reakciót (például elemi bróm, dioxán-dibromid vagy pirrolidonhidro-tribromid).
c') A ^,^-dibróm-alkoholok keverékének oxidációja, amelynek során a XXXI általános képletü — ahol az Y, B, R6 és R jelentése a fent megadott — 13ξ,14ξ-όώΓ0ιη-15-οχοszármazékokhoz jutunk.
-25 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, piridm-krómsavanhidrid-komplex diklór-metános oldatával vagy kénsavas krómsav-anhidrid acetonos oldatával (Jonesreagens), vagy valamely karbodiimiddel dimetil-szuifoxidban egy alkalmas sav jelenlétében végezzük az oxidációt.
d') A 13£,14£-dibróm-15-oxo-származékok dehidrohalogénezése, amelynek során a XV általános képletü — ahol az X brómatom — halo-laktonokat nyerjük.
Valamely semleges oldószerben, szerves bázisokkal, például valamely tercier aminnal, vagy alternatív módon valamely szervetlen bázissal, például kálium-acetáttal például metanolban, etanolban, ecetsavban vagy valamely más hasonló oldószerben végezzük a dehidrohalogénezést.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint alternatív módon oly módon is előállíthatjuk a XV általános képletü — ahol az X brómatom — halo-laktonokat, hogy valamely éterszerű vízmentes oldószerben, mint például tetrahidro-furánban vagy dimetoxi-etánban, vagy valamely halogénezett szénhidrogénben mint oldószerben halogénezőszerekkel, például elemi brómmal, fenil-trimetil-ammónium-bromiddal vagy különösen (1,1—
1,3 egyenértéknyi mennyiség) pirrolidon-hidro-tribromiddal reagáltatjuk a XXVIII általános képletü laktonokat, amikor közvetlenül a XXXI általános képletü 13ξ,14ξ-ΰί0Γ0ιη-15-oxo-származékokhoz jutunk, amelyeknek a fent leírt módon végzett dehidrohalogénezése útján nyerhetjük a XV általános képletü — ahol az X brómatom — halo-laktonokat.
Ha oldószerként ecetsavat használunk, akkor a XXXI általános képletü dibróm-köztitermékek kinyerése nélkül, egy lépésben elvégezhetjük a két műveletet oly módon, hogy a bróm hozzáadása után 1,1—2,5 egyenértéknyi mennyiségű vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük a reakcióelegyet.
A XV általános képletü halo-laktonoknak ezen utóbbi,
-6181424 alternatív előállítási módjának leírása során említett valamennyi vegyület lehet optikailag aktív, vagy az optikai izomerek racém elegye.
A XV általános képletü halo-laktonok fent leírt előállítási módszerei alkalmazásával olyan vegyületeket is nyerünk, amelyekben a (prosztaglandin számozás szerinti) 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom egymáshoz képest transz-helyzetben vannak (geometriai transz-izomerek), és olyanokat is, amelyekben a két atom egymáshoz képest cisz-helyzetben van (geometriai cisz-izomerek).
Sokkal nagyobb hányadban nyerjük a geometriai transz-izomereket (92—95%), mint a geometriai cisz-izomereket (5-8%).
Egyszerűen megkülönböztethetjük a XVa általános képletű geometriai transz-izomereket a XVb általános képletü geometriai cisz-izomerektől azon az alapon, hogy a két izomer Ha vinil-protonjának eltérő a kémiai eltolódás-értéke a magmágneses rezonancia spektrumban, és a Ha vinil-proton és a H, proton kapcsolási állandója is elegendő mértékben eltér a két izomerben (9 Hz a transz- és 10,2 Hz a cisz-izomer esetében).
Mind a transz-, mind a cisz-izomereket köztitermékként felhasználhatjuk a találmány szerinti 13,14-dehidro-prosztaglandin-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint előállíthatjuk a IV általános képletü — ahol a D a —CEEC— képletü csoport — laktolokat a IV általános képletü — ahol a D a —CH=CX— képletü csoport, ahol az X bróm-, klór- vagy jódatom — laktolok dehidrohalogénezése útján is. Valamely protonmentes oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, valamely bázissal, előnyösen kálium-tercier-butiláttal, valamely alkálifémamiddal vagy a CH3—SO—CH2(—) anionnal végzett kezeléssel végezzük a dehidrohalogénezést.
A jelen szabadalmi leírásban említett köztitermékek közül a következő vegyületek különösen fontosak:
1. a XXIII általános képletü halo-foszfonát karbanionok;
2. a IV általános képletü laktolok;
3. a XXXII általános képletü — ahol az Y, D, R6, B és R jelentése a fent megadott — laktonok;
4. a XXXIII általános képletü — ahol az Y, R6, B és R jelentése a fent megadott és az R4 IV és az R5IV közül az egyik hidroxilcsoport és ugyanakkor a másik hidrogénatom, vagy az R4IV és az R5 IV együtt egy oxocsoportot képez — vegyületek; és
5. a XXXIV általános képletü — ahol az A', Y', R4, R5, R6, B és R jelentése a fent megadott és az R3 és R2 közül az egyik hidrogénatom és ugyanakkor a másik hidroxilvagy aciloxicsoport, vagy az R, és az R2 együtt egy oxocsoportot képez — vegyületek.
Az 1.—5. pontban említett valamennyi vegyület vagy optikailag aktív, vagy az optikai izomerek reacém elegye.
Az I általános képletü vegyületeket ugyanazokon a gyógyászati területeken használhatjuk, mint a természetes prosztaglandinokat, azzal a különbséggel, hogy az I általános képletü vegyületek előnyösebbek, miután nem szubsztrátjai a természetes prosztaglandinokat ismert módon gyorsan inaktiváló 15-prosztaglandin-dehidrogenáz enzimnek, és miután szelektívebb gyógyászati hatásokkal jellemezhetjük őket.
Az I általános képletü vegyületek ezenkívül azt is gátolják, hogy az említett enzim szubsztrátként elhasználja a természetes prosztaglandinokat.
Emberi méhlepényből kivont 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz enzimmel in vitro végzett kísérletek azt mu5 tatták, hogy a 13,14-dehidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a (vagy más néven a 9a,lla,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav) gátlása a PGF^-ra nézve részben kompetitív (K = 130μΜ).
Biológiai hatásuk révén a találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy madarakon és emlősökön, beleértve az embert, hasznos háziállatokat és állatkertben tartott fajokat, valamint a laboratóriumi kísérletek céljaira használt állatokat, például egereket, patkányokat, nyulakat és maj15 mókát is tanulmányozzunk, megelőzzük, szabályozzuk vagy felszámoljuk betegségek és nemkívánatos élettani állapotok egész sorát.
Részletesebben a találmány szerinti vegyületeknek szelektív luteolitikus, abortáló (vetélést előidéző) és szülést megin20 dító hatása van, és emellett rendkívül kismértékű nemkívánatos gyomor-bélrendszeri hatást mutatnak.
A következő táblázatban összehasonlítunk két találmány szerinti vegyületet, a 13,14-dehidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2n- és a 13,14-dehidro-15S-metoxi-17-fenil-18,19,2025 -trinor-PGF2n-t (vagy más néven a 9a,lla-dihidroxi-15S met oxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-14-insavat) a PGF -val, a 13,14-dehidro-PGF -val és az olefinanalóggal, a 9α, 11 α, 15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinorproszta-5-cisz,13-transz-diénsawal (vagy másnéven a 17-fe3θ nil-18,19,20-trinor-PGF -val) a következő in vitro tesztekben: tengerimalac ileum teszt és patkány méh teszt. Mindkét teszt esetében a PGF^ aktivitását egységnyinek tekintjük.
| Vegyület | Teneerimalac ileujn* | Patkány méh** |
| PGF, | 1 | 1 |
| 17-fenil-18,19,20- | ||
| trinor-PGF^ 2a | 2,34 | 1,54 |
| (1,47-3,72) | (0,73—3,23) | |
| 13,14-dehidro-PGF, 2a | 0,6 | 1,09 |
| (0,406—0,913) | (0,66—1,77) | |
| 13,14-dehidro-17- fenil-18,19,20- | ||
| -trinor-PGF, 2a | 0,6 | 22,74 |
| (0,29—1,23) | (16,05—32,2) | |
| 13,14-dehidro-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor- | ||
| -PGF„ 2a | 0,005 | 4,4 |
| (0,01—0,17) | (3,12—6,21) |
* Egy 35 C’-on termosztált (állandó hőmérsékletre beállított) fürdőben, Tyrode-oldatban 0,5 g súllyal kifeszített ten55 gerimalac ileumdarabokat széndioxiddal kezeltünk; a vegyületek tesztelése előtt félórán át hagytuk a preparátumot stabilizálódni. Egy izotóniás elülső kar rögzítette a válaszreakciókat, e kar olyan hosszú volt, hogy 4,5-szeresére erősítette fel a kitéréseket.
** Egy 29 C°-on termosztált fürdőben, Dejalon-só oldatban 0,5 g súllyal kifeszített ösztrogenizált patkány méhdarabokat széndioxiddal kezeltünk. A vegyületek tesztelése előtt félórán át hagytuk a preparátumot stabilizálódni. Egy izotóniás elülső, karral mértük a válaszreakciókat, e kar olyan 65 hosszú volt, hogy 4,5-szeresére erősítette fel a kitéréseket.
-7181424
A fenti in vitro tesztekben mutatott aktivitás-értékek öszszehasonlítása nyilvánvalóan megmutatja, hogy a miometriumra gyakorolt (a méh összehúzódásait befolyásoló) hatás szelektív módon, nagymértékben megerősödött, és ugyanakkor a gyomor-bélrendszerre gyakorolt hatás csökkenését 5 észleltük, ami azt jelenti, hogy a vegyületek gyomor-bélrendszeri mellékhatásai, amelyek természetes prosztaglandinok adagolása esetén mindig fellépnek, csökkent mértékűek.
A fenoxi-származékok, például a 13,14-dehidro-16-(mtrifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF2a (vagy más 10 néven a 9α, 1 la, 15S-trihidroxi-16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-
17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav) és a 13,14- dehidro-16-(p-fiuor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF^ (vagy más néven a 9α,1 la,15S-trihidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)-
17.18.19.20- tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav) a PGF^-hoz (amelynek aktivitását megegyezésszerűen egységnyinek veszszük) képest igen erős hatást mutat a patkány méh teszten, aktivitásuk 3,86 (2,96—5,03), ill. 1,91 (1,34—2,73), és ugyanakkor a tengerimalac ileum teszten mérhető aktivitásuk 2θ igen csekély, 0,50 (0,05—5) mindkét vegyületre.
A találmány szerinti vegyületeknek a miometriumra és a fajfenntartást szolgáló szervekre gyakorolt hatásának szelektivitását az is mutatja, hogy terhes patkányok luteolitikus aktivitását a terhesség 9—10. napján erősen megnövelik. Ha 25 a PGF2a luteolitikus aktivitását egységnyinek tekintjük, akkor a 13,14-dehidro-17-fenil-l 8,19,20-trinor-PGF^ aktivitása legalább 100, a 13,14-dehidro-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,-
19.20- tetranor-PGF2a aktivitása pedig 200 egység.
A B.l+dehidro-n-fenil-lSj^^O-trinor-PGF^-nátriumsót vagy a 13,14-dehidro-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF^-nátrium-sót vizes izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású), 7,5-ös pH-ra pufferolt 0,5 mg/ml koncentrációjú oldatban tartalmazó készítményeket adtunk kancáknak, teheneknek, üszőknek és kocáknak, hogy megvizsgáljuk, képesek-e ezek a vegyületek az állatok ivari ciklusát szinkronizálni. Minden esetben igen jó eredményeket értünk el. A fenti oldatok 0, 5—3 ml-nyi mennyiségének beadása után az állatok progeszteron vérszintje határozóttan leesett, ami erős luteolitikus hatásra vall.
Ezenkívül az I általános képletű vegyületek, különösen a PGF2o analógjai, például a 13,14-dehidro-17-fenil-18,19,20trinor-PGF2a méhre gyakorolt, mégpedig abortív és szülést meginditó hatása erősebb, mint a megfelelő cikloalkil-szár- 45 mazékoké, például a 13,14-dehidro-17-ciklohexil-18,19,20trinor-PGF, -é, amint ezt a következőkben leírt teszten kimutattuk:
Négy kilogramm átlagos testsúlyú nőstény nyulak petefészkét kiirtottuk, majd egy hét múlva végeztük a tulajdon- 50 képpeni kísérletet: intravénásán, 40 mg/kg dózisban adott pentobarbitál-nátriummal elaltattuk az állatokat, majd a vaginális nyíláson át az egyik méhszarvba bevezettünk egy vízzel töltött, kisméretű gumilabdában végződő katétert. Egy nyomástovábbító berendezés (Statham P 23ID) közve- 55 ütésével egy Beckmann R 411 típusú regisztráló berendezés segítségével rögzítettük a méhfal mozgását. A vizsgált prosztaglandinokat intravénásán adtuk be az állatoknak, minden állatot csak egy dózissal kezeltünk, hogy elkerüljük a tachifilaxiát (hozzászokást). 60
Minden vegyületre kimértük a dózis—hatás görbét: a találmány szerinti PGF2a-analógok, például a 13,14-dehidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a, kb. 10—15-ször olyan hatásosnak bizonyultak, mint a megfelelő cikloalkil-származékok, 65 például a 13,14-dehidro-17-ciklohexil-18,19,20-trinor-PGF .
_ 2a így a találmány szerinti vegyületek, különösen a PGF^analögok alkalmasak a peteérlelő nőstény emlősök, beleértve az embert és olyan állatfajokat, mint például szarvasmarha, majom, patkány, nyúl, kutya és hasonlók, ivari ciklusának szabályozására. Ebből a célból egy kb. a peteéréskor kezdődő és kb. a menstruáció kezdetéig vagy valamivel az előttig tartó időszakon át adjuk be a találmány szerinti vegyületeket. Ezenkívül embrió vagy magzat kihajtására az emlősök normális terhességi időszakának első harmadában adjuk a találmány szerinti vegyületeket.
A Shay és munkatársai [Gastroenter., 26,906 (1954)] által leírt módszerrel mérve az I általános képletű 9-oxo-származékok (PGE-analógok) kb. kétszer hatékonyabb gyomorsav szekréció (kiválasztás) gátló anyagok, mint a PGE2, és így a túl nagymértékű gyomorsavszekréció csökkentésére és szabályozására használhatjuk őket, ezáltal csökkenthetjük vagy elkerülhetjük a gyomor-bélrendszeri fekélyek kialakulását és a gyomor-bélrendszerben már kialakult fekélyek gyógyulását is elősegíthetjük.
Ezenkívül, ha az I általános képletű 9-oxo-származékok 16-os helyzetben lévő szénatomján egy rövidszénláncú alkilcsoport, különösen metilcsoport van, akkor a vegyületek szekréciógátló hatása még nagyobb, mégpedig ha ez az alkilcsoport egy 16S-alkil-csoport, akkor kétszer, ha pedig egy 16R-alkil-csoport, akkor négyszer nagyobb.
Mind állatoknak, mind embereknek számos dózisformában adhatjuk a találmány szerinti vegyületeket, például orálisan tabletták, kapszulák vagy folyadék-készítmények formájában, rektálisan kúpok formájában, parenterálisan, így szubkután vagy intramuszkulárisan, vagy sürgős esetekben intravénásán; inhalációs úton aeroszolok vagy beporlasztott oldatok formájában; hosszantartó hatás elérésére sterilen beágyazott készítmények formájában; vagy intravaginálisan, például buzsi (vékony katéter) formájában.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó ember- vagy állatgyógyászati készítményeket hagyományos módon állítjuk elő, és ezek hagyományos hígító- és/vagy vivőanyagokat tartalmaznak.
Például intravénás injekciók vagy infúziós oldatok céljára előnyösek a steril vizes izotóniás oldatok. Szubkután vagy intramuszkuláris injekció céljaira steril vizes vagy nemvizes oldatokat vagy szuszpenziókat használunk; szövetbe való beágyazásra steril tablettát vagy a hatóanyagot tartalmazó vagy azzal átitatott szilikongumi kapszulát használunk.
Hagyományosan alkalmazott vivőanyagok vagy hígítószerek, például a víz, zselatin, laktóz, keményítőfélék, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, cellulóz és hasonlók.
Testsúlykilogrammonként kb. 0,01 mg és 5 mg közötti dózisokat naponta 1—4-szer adhatunk be, a tényleges dózis a kezelendő alany korától, testsúlyától és állapotától, valamint a gyógyszer beadásának gyakoriságától és az adagolás módjától függ. Például intravénás infúzió céljaira emlősöknek percenként és testsúlykilogrammonként 0,01—10pg, előnyösen 0,05—lpg mennyiségben adjuk be a találmány szerinti vegyületeket, steril, izotóniás fiziológiás sóoldatban.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
-8181424
2-oxo-4-(4'-fluor-fenil)-butánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-4-(3'-klór-fenil)-bután-foszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-4-(3'-trifluor-metil-fenil)-butánfoszfonsav-dimetiI-észter;
2-oxo-4-(4'-metoxi-fenil)-butánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3-fenil-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-5-fenil-pentánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3S-metil-4-fenil-butánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3R-metil-4-fenil-butánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3S-metil-3-fenoxi-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3R-metil-3-fenoxi-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3-fenoxi-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3-benzik>xi-propánfoszfbnsav-dimetil-észter;
2-oxo-3-(4'-metoxi-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3-(3'-klór-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3-(4'-fluor-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3-(3'-trifluor-metil-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
az 5'p-helyzetben az alább felsorolt szubsztituenseket viselő [2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-1 'a-il]-ecetsav-y-laktonokat nyeljük
5'P-[3-oxo-5-(p-fluor-fenil)-pent-1 -transz-en-1 -il]-; 5' P-[3-oxo-5''-(m-klór-fenil)-pent-1 -transz-en-1 -il]-; 5'p-[3-oxo-5-(m-trifluor-metil-fenil)-pent-1 '-transz-en-1 Π]-;
5'P-[3-oxo-5-(p-metoxi-fenil)-pent-l-transz-en-l-il]-; 5'P-(3-oxo-4-fenil-but-l-transz-en-r-il)-; 5'P-(3-oxo-6-fenil-hex-r-transz-en-l-il)-; 5'P-(3-oxo-4S-metiI-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-; 5'p-(3-oxo-4R-metil-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-; 5'p-(3-oxo-4S-metil-4”-fenoxi-but-l -transz-en-1 -il)-; 5'p-(3-oxo-4R-metil-4-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-; 5' p-(3-oxo-4-fenoxi-but-1 -transz-en-1 -il)-; 5'p-(3-oxo-4-benziloxi-but-l -transz-en-1 -il)-; 5'P-[3-oxo-4-(p-metoxi-fenoxi)-but-1 -transz-en-1 -il]-; 5'P-[3-oxo-4-(m-klór-fenoxi)-but-1 -transz-en-1 -il]-; 5'P-[3-oxo-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l-transz-en-1 -il]-;
5'P-[3-oxo-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-l-transz-en-Γ-Ϊ1]-;
majd a 2. példában leírt módon eljárva ezen utóbbi vegyiileteket ecetsavban mint oldószerben brómmal kezelve, majd vízmentes kálium-karbonáttal dehidrohalogénezve nyerjük az 5'P-helyzetben az alább felsorolt szubsztituenseket viselő [2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-1 'a-il]-ecetsav-y-laktonokat: 5'P-[2-bróm-3-oxo-5-(m-klór-fenil)-pent-l-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-bróm-3-oxo-5-(m-trifluormetil-fenil)-pent-1 -transz-en-l-il]-; 5'P-[2-bróm-3-oxo-5-(p-metoxi-fenil)-pent-1 -transz-1 -il]-; 5'P-(2-bróm-3-oxo-4-fenil-but-1 transz-en-1 -il)-; r 5'P-(2-bróm-3-oxo-6-fenil-hex-l-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3-oxo-4S-metil-5-fenil-pent-1 -transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3-oxo-4R-metil-5-fenil-pent-l-transz-en-l'-il)-;
5'P-(2-bróm-3-oxo-4S-metil-4-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3-oxo-4R-metil-4-fenoxi-but-l-transz-en-Γ-il)-;
5'P-(2-bróm-3-oxo-4-fenoxi-but-1 -transz-en-1 -il)-; 5'P-(2-bróm-3-oxo-4-benziloxi-but-l-transz-en-l-il)-;
5'p-[2-bróm-3-oxo-4-(p-metoxi-fenoxi)-but-l-transz-en-l'-il]-;
5'P-[2-bróm-3-oxo-4-(m-klór-fenoxi)-but-l-transz-en-i'-il]-;
5'P-[2-bróm-3-oxo-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l-transz-en-l’-il]-;
5' p-[2-bróm-3 -oxo-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-1 -transz-en- l-il]-.
6. példa [5' P-(3 -oxo-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-2'a-hidroxi-4’a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-ra-il]-ecetsav-y-lakton 150 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához 30 ml 3%-os szén-tetrakloridos bróm-oldatot adunk. A bróm színének eltűnése után 10 ml piridint adunk a reakcióelegyhez, és 10 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
normál vizes kénsav-oldattal, majd semleges kémhatásig vízzel mossuk az oldatot, megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket. A maradékot dietil-éterből kristályosítva nyerjük az [5'P-(2-bróm-3-oxo-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-Y-laktont, op.: 139—
140 C°.
7. példa
2,5 g [5'p-{3-oxo-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l-transz-en-1 -il}-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-1 'a-il]-ecetsav-y-lakton 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához 3g pirrolidon-hidro-tribromidot adunk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Utána kétszeres térfogatú dietil-éterrel hígítjuk az elegyet, kiszűrjük a kivált csapadékot, és dietil-éterrel kimossuk. 40%-os vizes ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk az egyesített szürletet, és mosófolyadékokat, megszárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket. 25 ml vízmentes benzolban feloldjuk az ily módon nyert 14 g nyers 1 %,2'^-dibróm-származékot, hozzáadunk 1,6 ml piridint és 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet.
normál vizes ammónium-szulfát-oldattal, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd semleges kémhatásig vízzel mossuk a benzolos oldatot, majd ledesztilláljuk az oldószert. 50 g szilikagélen átszűrve, eluensként diklór-metán és ciklohexán 80:20 arányú elegyét használva, 3,8 g tiszta [5P-{2-bróm-3-oxo-4-(p-fluor-fenoxi)-but-1 -transz-en-l-il}-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-Y-laktont nyerünk. Op.: 114—115 °C; [a]D=-120(CHCl3).
8. példa mg nátrium-hidrid (80%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) 8 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzácsepegtetjük 0,79 g 2-oxo-4-(4'-fluor-fenoxi)-butánfoszfonsav-dimetil-észter 5 ml vízmentes benzollal készült oldatát, majd egy órán át kevertetjük az elegyet. Hozzáadunk 0,33 g N-klór-szukcinimidet, majd további félórán át kevertetjük. Ezután megszűrjük a benzolos oldatot, és az 1-klór-2oxo-4-(4'-fluor-fenoxi)-butánfoszfonsav-dimetil-észter ily módon nyert benzolos oldatát 72 mg nátrium-hidrid (80%os, ásványi olajjal készült diszperzió) vízmentes benzollal
-9181424
1. példa
1,67 g nátrium-hidrid (80%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) 300 ml vízmentes benzollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 14,60 g (2-oxo-4-fenil)-butánfoszfonsav- 5 -dimetil-észter 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Erélyesen kevertetjük az elegyet, majd egy óra múlva 5— 8 C’-ra hűtjük, 9,28 g finoman elporított N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá, majd negyedóra múlva hozzáadjuk
12,9 g [5'p-fonnil-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-cik- 10 lopent-l'a-ilj-ecetsav-y-lakton 50 ml benzollal készült oldatát, További másfél órán át kevertetjük az elegyet, majd 20%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal kezeljük, elválasztjuk a szerves részt, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és a ma- 15 radékot dietil-éterből kristályosítva 17,6 g [5'P-(2-bróm-3-
-oxo-5-fenil-pent-l transz-en-l-il)-2'a-hidroxi-4'a-(pfenil-benzoil-oxi)-ciklopent-ra-il]-ecetsav-Y-laktont nyerünk, op.: 134—140 C°, [ct]D=-103°, [a)36S=-462° (c=0,5%, kloroform). Ha a 4-acetátból indulunk ki, a meg- 20 felelő 4-acetáthoz jutunk.
2. példa
5,9 g [5'P-formil-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-ra-ilj-ecetsav-y-lakton 70 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát 7,12 g [2-oxo-3-(m-trifluor-metil-fenoxi)-propánfoszfonsavj-dimetil-észterből és 0,60 g 80%-os nátrium-hidridből készített nátrium-só 180 ml tetrahidro-furán- 30 nal készült oldatával kezelve 5,05 g, 114—115C° olvadó [5'P-{3-oxo-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-T'transz-en-l-il}-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-y-laktont nyerünk. E vegyület 4,95 g-nyi mennyiségének 10 ml ecetsavval készült oldatához maradandó hal- 35 ványpiros színig hozzácsepegtetjük 1,52 g bróm 5 ml ecetsavval készült oldatát, kevertetés közben, majd 3,2 g vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük az ily módon nyert nyers, nem izolált [5'P-{l%,2%-dibróm-3-oxo-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-l transz-en-1 -il}-2'a-hidroxi-4'a- 40 (p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-1 'a-il]-ecetsav-y-lakton oldatát, majd 3 órán át 80 C° hőmérsékleten tartjuk. Szobahőmérsékletre hűtve egy kristályos termék válik ki az oldatból. Ezt kiszűrjük, és feloldjuk diklór-metánban. 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd semleges kémha- 45 tásig vízzel mossuk a szerves részt, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, ily módon a 108—110C°-on olvadó [5'β-{2-bróm-3-oxo-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-1 transz-en-1 -il}-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent- Γ- 50 a-ilj-ecetsav-y-laktont nyeljük.
3. példa
3,5 g (5'3-formil-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-Y-lakton 70 ml benzollal készült oldatát 0,45 g nátrium-hidridből (80%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) és 3,93 g (2-oxo-4-fenil)-butánfoszfon- 60 sav-dimetil-észterből készített nátrium-só 70 ml benzollal készült szuszpenziójával kezelve 4,3 g [5'P-(3-oxo-5-fenil-pent-1 transz-en-1 -il)-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-Ta-il]-ecetsav-y-laktont nyerünk, op.: 127-128 C°, [a]D= -135°, [a]365 = -595° (c=0,5%, klóra- 65 form). Másfél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet, majd fölös 20%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal kezeljük, és elválasztjuk a szerves részt. Utóbbit semlegesre mossuk, és metanolból való kristályosítás útján nyerjük az α,β-telítetlen ketont.
4. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva és az alább felsorolt foszfonsav-észterekből kiindulva 2-oxo-4-(4'-fluor-fenil)-butánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-4-(3'-klór-fenil)-butánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-4-(3'-trifluor-metil-fenil)-butánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-4-(4'-metoxi-fenil)-butánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3-fenil-propánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-5-fenil-pentánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3S-metil-4-fenil-butánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3R-metil-4-fenil-butánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3S-metil-3-fenoxi-propánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3R-metil-3-fenoxi-propánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3-fenoxi-propánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3-benziloxi-propánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3-(4'-metoxi-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
2-oxo-3-(3'-klór-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3-(4'-fluor-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észter; 2-oxo-3-(3'-trifluor-metil-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észter;
5'P-helyzetben az alább felsorolt szubsztituenseket viselő [2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-1 'a-il]-ecetsav-y-laktonokat nyerjük: 5'P-[2-bróm-3-oxo-5-(p-fluor-fenil)-pent-1 transz-en-1 -ii]-;
5'P-[2-bróm-3-oxo-5-(m-klór-fenil)-pent-ltransz-en-l'-ii]-;
5'P-[2-bróm-3-oxo-5-(m-trifluor-metil-fenil)-pent-ltransz-en5' β-[2 ''-bróm-3 -oxo-5 -(p-metoxi-fenil)-pent-1 transz-en-l-il]-;
5'P-(2-bróm-3''-oxo-4-fenil-but-ltransz-en-l-il)-; 5'P-(2-bróm-3-oxo-6-fenil-hex-1 transz-en-1 ”-il)-; 5’p-(2-bróm-3-oxo-4''S-metil-5-fenil-pent-ltransz-en5'P-(2''-bróm-3-oxo-4R-metil-5-fenil-pent-ltransz-en-i-ii)-;
5'P-(2-bróm-3-oxo-4S-metil-4-fenoxi-but-1 transz-en-r-ii)-;
5'P-(2-bróm-3-oxo-4R-metil-4-fenoxi-but-l'transz-en-i-ii)-; 5'P-(2-bróm-3-oxo-4-fenoxi-but-1 transz-en- Γ-il)-; 5'P-(2-bróm-3-oxo-4-benziloxi-but-ltransz-en-r-il)-; 5'P-[2-bróm-3-oxo-4-(p-metoxi-fenoxi)-but-ltransz-en-Γ-il]-;
5' P-[2-bróm-3-oxo-4-(m-klór-fenoxi)-but-l transz-en-1- a
-UJ-;
5'P-[2-bróm-3-oxo-4-(p-fluor-fenoxi)-but-1 transz-en-1
-ii]-;
5'P-[2-bróm-3-oxo-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but- ‘
-1 transz-en-l-il]-.
5. példa
A 3. példában leírt módon eljárva, és az alább felsorolt foszfonsav-dimetil-észterekből kiindulva
-10181424 készült szuszpenziójához adjuk. 20 perc kevertetés után a karbanion oldathoz hozzáadjuk 0,7 g [5'P-formil-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-1 'a-ilj-ecetsav-γlakton 25 ml vízmentes benzollal készült oldatát, majd 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Utána hozzáadunk 50%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot, elválasztjuk a szerves részt, vízzel semlegesre mossuk, kis térfogatra betöményítjük, majd 30 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel a sűrítményt. Diklór-metánnal eluálva 0,72 g [5'P-{2-klór-3-oxo-5-(p-fluor-fenoxi)-pent-l-transz-en-1 -il)-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-ilj-ecetsav-y-laktont nyerünk. Op.: 106—108 °C; [a]D= -127°, (CHC13).
9. példa
A 8. példában leírt módon eljárva, de N-klór-szukcinimid helyett N-klór-acetamidot, foszfonsav-észterként pedig 2-oxo-3-(4'-fluor-fenoxi)-propánfoszfonsav-dimetil-észtert használva, 0,71 g [5'P-{2-klór-3-oxo-4-(p-fluor-fenoxi)-but-1 -transz-en-1 -il}-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-7-laktont nyerünk. [a]D= = -118° (CHCI3).
10. példa liter 0,07 mólos dietil-éteres cink-bórhidrid-oldathoz hozzáadjuk 51,5g [5'P-(2-bróm-3-oxo-5-fenil-pent-l-transz-en-1 -il)-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-ilj-ecetsav-y-lakton 150 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát, majd 3 órán át kevertetjük az elegyet. Utána 2 normál vizes kénsav-oldattal elbontjuk a fölös reagenst, elválasztjuk a szerves részt, vízzel semleges kémhatásig mossuk, és megszárítjuk. A szokásos módon végzett feldolgozás után a 3S- és a 3R-epimer nyers elegyéhez jutunk. Szilikagél oszlopon, benzol és dietil-éter 8:20 arányú elegyével kromatografálva 27 g [5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-y-laktont {op.: 102—104 C°, [a]d=-68,8°, [α]365=-327,3 (c=0,5%, kloroform)} és 15 g 3R-izomert {op.: 148—149 C°, [a]D=-82,2°, M3ís= -403° (c=0,5%, kloroform)} nyerünk.
11. példa
1,08 g [5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-5-fenil-pent-l”-transz-en-1 -il)-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-l'a-ill-ecetsav-y-lakton diklór-metános oldatához 0,02 ml bór-trifluorid-éterátot adunk, -10 C°-ra hűtjük az elegyet, majd addig adunk hozzá diklór-metános diazo-metán-oldatot, amíg a sárga szín megmarad. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az oldatot, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd semleges kémhatásig vízzel mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Metanolból kristályosítva 1 g 3S-metoxi-származékot nyerünk, op.: 126— 127 C°, [a]D= -77,5°, [α]365 = -34Γ (c=0,5%, kloroform).
A 3S- és 3R-alkoholok 1,1 g-nyi mennyiségű nyers elegyét hasonló módon kezeljük bór-trifluorid-éteráttal és diazo-metánnal. A 3S- és 3R-metoxi-származékok ily módon nyert, 1,12 g-nyi mennyiségű elegyét 40 g szilikagélen kromatografálva, eluensként benzol és dietil-éter 90:10 arányú elegyét használva, 0,6 g 3S-metoxi-származékot és 0,32 g [5'P-(2-bróm-3R-metoxi-5-fenil-pent-r-transz-en-r-il)-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-1 'a-il]-ecetsav-y-laktont nyerünk, op.: 115—117C°, [a]D=-68,3’, 10)305= “348,4° (c=0,5%, kloroform).
12. példa ·
-5--8 C°-ra hűtjük 0,7 g [5'P-{2-klór-3-oxo-4-(p-fluor-fenoxi)but-1 transz-en-1 il}-2'a-hidroxi-4'a-(p-fenil-benzoil-oxi)ciklopent-ra-il]-ecetsav-7-lakton metanolos oldatát, és kevertetés közben hozzáadunk 58 mg nátriumbórhidridet. A transz-enon redukciója félóra alatt lejátszódik, utána 0,21 g vízmentes kálium-karbonátot adunk az elegyhez, és további 2 órán át kevertetjük. A fölös reagens elbontása céljából 6,5-es pH-értékig óvatosan 15%-os vizes ecetsav-oldatot adunk az elegyhez, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a metanolt. Vízben és etil-acetátban felvesszük a maradékot, majd a szokásos módon végzett feldolgozás után kis térfogatra betöményítjük a szerves részt, és szilikagél-adszorbensre visszük fel a sűrítményt. Diklórmetán és dietil-éter 60:40 arányú elegyével eluálva 0,27 g [5'p-{2-klór-3S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l-transz-en-l-il}-2'a,4'a-dihidroxi-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-y-laktont és 0,145 g 3R-hidroxi-epimert nyerünk.
A 3S-aIkohol benzolos oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten l,4-diox-2-énnel és 0,005 g p-toluol-szulfonsawal kezeljük. Hozzáadunk 0,15 ml piridint, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, ily módon 0,42 g megfelelő 3,4'-bisz-(r,4'-dioxan-2'-il)-étert nyerünk.
13. példa
Az 1—9. példában leírt módon nyert a-halo-a,p-telítetlen ketonokat a 10. példában leirt módon cink-bórhidriddel vagy a 12. példában leírt módon nátrium-bórhidriddel redukálva nyerjük az 5'P-helyzetben az alább felsorolt szubsztituenseket viselő {2'a-hidroxi-4'a-aciloxi-[előnyösen -4'α-φ-fenil-benzoil-oxi)-]-ciklopent-l'u-ir}-ecetsav-y-laktonokat: 5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(p-fluor-fenil)-pent-l*-transz-en-l-il]-;
5’ P-[2”-bróm-3”S-hidroxi-5-(m-klór-fenil)-pent-1 *-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(m-trifluor-metil-fenil)-pent-l-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(p-metoxi-fenil)-pent-r-transz-en-l-il]-;
5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-fenil-but-r-transz-en-r-il)-; 5'P-(2-bróm-3”S-hidroxi-6-fenil-hex-l-transz-en-l'-il)-; 5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4S-metil-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-;
5'p-(2-bróm-3S-hidroxi-4S-metil-4-fenoxi-but-r-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4R-metil-4-fenoxi-but-r-transz-en-l-il)-;
5' P-(2”-bróm-3 ”S-hidroxi-4-fenoxi-but-1 -transz-en-1 ”-iI)-; 5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-benziloxi-but-r-transz-en-r-il)-;
5'P-[2-bróm-3'S-hidroxi-4-(p-metoxi-fenoxi)-but-l'-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-1 '-transz-en-l-il]-, [a]D= -70°, [a]365= -315° (c=0,5%, kloroform); 5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(m-klór-fenoxi)-but- Γ-transz-en-l-il]-;
-11181424
5’p-[2’-bróm-3*S-hidroxi-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-pent-r-trans2-en-r-il]-, [α]365 = —285’ (c=0,5, kloroform);
5'P-{2-klór-3S-hidroxi-5-(p-fluor-fenoxi)-pent-l-transz-en-l-il]-; 5
5'P-[2-klór-3S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-1 -transz-en-Γ-ίΙ]-; *
5'P-[2”-bróm-3R-hidroxi-5-(p-fluor-fenil)-pent-l-transz-en-Γ-ϊΙ]-;
5'P-[2-bróm-3R-hidroxi-5-(m-klór-fenil)-pent-l-transz- 10 -en-l'-fl]-;
5'P-[2-bróm-3R-hidroxi-5-(m-trifluor-metil-fenil)-pent-l'-transz-en-Γ-ίΙ]-;
5'P-[2-bróm-3’R-hidroxi-5-(p-metoxi-fenilj-pent-l''-transz-en-l-il]-; 15
5'p-(2-bróm-3R-hidroxi-4-fenil-but-l ”-transz-en-l -il)-; 5'P-(2”-bróm-3”R-hidroxi-6-feml-hex-l -transz-en-1 -il)-;
5'P-(2-bróm-3R-hidroxi-4S-metil-5-fenil-pent-r-transz-en-l-il)-;
5'p-(2-bróm-3R-hidroxi-4S-metil-4-fenoxi-but-l- 20
-transz-en-1 -il)-;
5'P-(2-bróm-3R-hidroxi-4”R-metil-4-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-; 5'P-(2-bróm-3R-hidroxi-4-fenoxi-but-r'-transz-en-l-il)-; 5'P-(2-bróm-3R-hidroxi-4-benziloxi-but-l-traiisz-en-r- 25 -il>;
5'P-[2-bróm-3R-hidroxi-4-(p-metoxi-fenoxi)-but-1 -transz-en-Γ-ίΙ]-;
5'P-[2-bróm-3R-hidroxi-4-(p-fluor-feno»)-but-r-transz-en-1 -il]-; 30 [a]D= -72°, |a]36J= -315° (c=0,5%, kloroform); 5'P-[2-bróm-3R-hidroxi-4''-(m-klór-fenoxi)-but-1 -transz-en-l-il]-; 5’P-[2”-bróm-3R-hidroxi-4-(m-trifiuor-metil-fenoxi)-but-l'-transz-en-Γ-ϊΙ]-, 35 [a]D= -62°, [α]3Μ= — 285° (c=0,5%, kloroform); 5'P-[2-klór-3R-hidroxi-5-(p-fluor-fenoxi)-pent-1 -transz-en-l'-il]-; 5'P-[2-klór-3R-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-1 -transz-en-Γ-ϊΙ]-; 40 valamennyit a két epimer alkohol keverékeként, amelyeket szilikagélen választottunk szét, vagy keverékként használtunk fel a következő példákban.
14. példa
A 11. példában leírt módon eljárva, de a diazo-metán helyett diazo-etánt használva nyerjük az [5'p-{2-bróm-3S-etoxi-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il(-2'a-hidroxi-4'-)p- 50
-fcnil-benzoil-oxi}-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-y-laktont.
15. példa
0,13 g [5'p-{2-<bróm-3S-hidroxi-4-fenoxi-but-1 transz-en-1 *-il(-2'a-hidroxi-4'a-)p-fenil-benzoil-oxi}-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-Y-lakton {[a]D= -71° (c=0,5%, kloroform)} 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 0,12 g bárium-oxiddal és 0,1 g benzil-bromiddal 5 napon át kever- 60 tétjük. Szűrés után csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és dietil-éterben és vízben felvesszük a maradékot. A szokásos módon végzett feldolgozás után betöményítjük a szerves részt, és szilikagél adszorbensre visszük fel a sűrítményt. Benzol és dietil-éter 85:15 arányú elegyével eluálva 65
0,098 g [5'P-{2-bróm-3’S-benziloxi-4-fenoxi-but-l-transz-en-1 -il(-2'a-hidroxi-4'a-)p-fenil-benzoil-oxi}-ciklopent-l'a-ilj-ecetsav-y-laktont nyerünk. [a]D=-8r, [a]3e5= -347’ (c=0,5%, CHC13).
16. példa
2,72 g [5'P42-bróm-3S-hidroxi-5-fenil-pent-l-transz-en-1 -il(-2'a-hidroxi-4'a-)p-fenil-benzoil-oxi}-ciklopent-l'a-ilj-ecetsav-y-Iakton 30 ml vízmentes metanollal készült oldatát 0,42 g vízmentes kálium-karbonáttal 2—5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 1 normál vizes kénsav-oldattal 5-re állítjuk be az elegy pH-ját, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a metanolt, és dietil-éterben és egy 6,8-as pH-jú foszfát-pufferben felvesszük a maradékot. Ledesztilláljuk az oldószert, és 30 g szilikagél adszorbensre visszük fel a maradékot. Dietil-éterrel eluálva eltávolítjuk a p-fenil-benzoesav-metil-észtert, majd etil-acetáttal végzett elúció útján nyeljük az [5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-5-fenil-pent-r-transz-en-r-il)-2'a,4'a-dihidroxi-ciklopent-ra-ilj-ecetsav-y-laktont, (a]D= ~ 12,7°, (ci]3<55 = -47,5° (c=0,5%, kloroform).
17. példa
A 16. példában leírt módon eljárva, a 10—15. példákban leírt módon nyert vegyületek észtercsoportjának szelektív hidrolízise útján nyeljük az 5'P-helyzetben az alábbi szubsztituenseket viselő (2'a,4'a-dihidroxi-ciklopent-ra-il)-ecetsav-y-laktonokat: 5'p-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(p-fluor-fenil)-pent-l-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(m-klór-fenil)-pent-1 -transz-en-l-il]-;
5'p-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(m-trífluor-metil-fenil)-pent-l-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(p-metoxi-fenil)-pent-r-transz-en-l-il]-;
5'P-(2”-bróm-3''S-hidroxi-4''-fenil-but-l -transz-en-Γ-ΐΙ)-; 5'p-(2-bróm-3S-hidroxi-6-fenil-hex-l-transz-en-l-il)-; 5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4S-metil-5-fenil-pent-1 transz-en-l-il)-;
5’P-(2“-bróm-3S-hidroxi-4S-metil-4-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-R-metil-4-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-fenoxi-but-l''-transz-en-l''-il)-; 5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-benziloxi-but-r'-transz-en-r-il)-;
5,P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(p-metoxi-fenoxi)-but-1 -transz-en-Γ-ίΙ]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l-transz-en-Γ-ϊΙ]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(m-klór-fenoxi)-but-1 -transz-en-r-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-Γ-transz-en-l’-il]-;
5'P-[2',-klór-3S-hidroxi-5-(p-fluor-fenoxi)-pent-r-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-klór-3S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-1 -transz-en-l-il]-;
5’P-(2-bróm-3S-hidroxi-5-fenil-pent-l-transz-en-r-il)-; 5'P-(2-bróm-3S-metoxi-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-;
-12181424
5'P-(2-bróm-3S-etoxi-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3S-metoxi-4S-metíl-5-feml-pent-l-transz-en-r-il)-;
5'3-(2-bróm-3S-metoxi-4R-metil-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-;
5'p-(2-bróm-3S-benziloxi-4-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-, valamint ezek 3R-epimerjeit.
18. példa
0,25 g [5'3-{2-bróm-3S-hidroxi-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-r-transz-en-l-il}-2'a,4'a-dihidrcxi-ciklopent-l'a-ilj-ecetsav-y-lakton {[a]D=-13,2° (c=0,5%, kloroform)} 8 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 0,12 ml 2,3-dihidro-piránt és 7 mg p-toluol-szulfonsavat. 2 óra múlva 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd semleges kémhatásig vízzel mossuk az elegyet. Nátrium-szulfáton megszárítjuk a szerves részt, és ledesztilláljuk az oldószereket. Ily módon 0,33 g [5'P-{2-bróm-3S-{tetrahidro-piran-2'-il-oxi[-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-1 -transz-en-1 -il]-2'a-hidroxi-4'a-}tetrahidro-piran-2'-il-oxi}-ciklopent-1 'α-ilj-ecetsav-y-lakton nyerünk, [a]D= -29,5° (c=l%, kloroform).
A fenti módon eljárva nyeljük az 5'p-helyzetben az alábbi szubsztituenseket viselő (2'a,4'a-dihidroxi-ciklopent-l'a-il)-ecetsav-y-laktonok 3,4'-bisz-acetálos étereit (l',4'-dioxan-2'-il-, α-etoxi-etil- és előnyösen tetrahidro-piran-2'-il-étereit)·
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(p-fluor-fenil)-pent-1 -transz-en-l-il]-;
5'3-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(m-klór-fenil)-pent-l-transz-en-1-];
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(m-trifluor-metil-fenil)-pent-Γ-transz-en-l''-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(p-metoxi-fenil)-pent-l-transz-en-l-il]-;
5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-fenil-but-1 -transz-en-1 -il)-; 5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-6-fenil-hex-r-transz-en-l-il)-; 5'p-(2-bróm-3S-hidroxi-4S-metil-5-fenil-pent-1 -transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-S-metil-4-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4R-metil-4-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-, 5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4”-fenoxi-but-l-transz-en-l-il)-; 5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-benziloxi-but-1 -transz-en-1 -il)-;
5'p-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(p-metoxi-fenoxi)-but-1 -transz-en-Γ-ίΙ]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(m-klór-fenoxi)-but-1 -transz-en-l-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-l-transz-en-r-il]-;
5'P-[2-klór-3S-lúdroxi-5-(p-fluor-fenoxi)-pent-1 -transz-en-l-il]-;
5'P-[2-klór-3S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l-transz-en-l-il]-;
5'P-[2-klór-3S-hidroxi-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il]-; valamint ezek 3R-epimeijeit.
19. példa
4,4 g [5'p-(2-bróm-3S-metoxi-5-fenil-pent-l”-transz-en-l-il)-2'a,4'a-dihidroxi-ciklopent-l'a-il]-ecetsav-y-lakton 5 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,3 ml
2,3-dihidro-piránt és 20 mg p-toluol-szulfonsavat. 2 óra múlva 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk a diklór-metános oldatot, majd megszólítjuk. Ledesztilláljuk az oldószert, ily módon a megfelelő 10 4'a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-származékhoz jutunk, termelés 5,34 g, [a]D= —3,9” (c= 1%, kloroform).
Analóg módon, a 17. példában leírt módon nyert 3ξalkoxi-származékokból kiindulva, és ezeket valamely viniléterrel (például 2,3-dihidro-piránnal, l,4-diox-2-énnel vagy 15 α-etoxi-vinil-éterrel) kezelve nyerjük az 5'P-helyzetben az alább felsorolt szubsztituenseket viselő (2'a,4'a-dihidroxi-ciklopent-l'a-il)-ecetsav-y-laktonok 4'-acetálos étereit (r,4'-dioxan-2'-il-, α-etoxi-etil- és előnyösen tetrahidro-piran-2'-il-étereit):
5' p-(2-bróm-3 S-metoxi-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-; 5' P-(2-bróm-3 S-metoxi-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-; 5'P-(2-bróm-3S-etoxi-5-fenil-pent-l-transz-en-r-il)-; 5'p-(2-bróm-3S-metoxi-4S-metil-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3S-metoxi-4R-metil-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-;
5'P-(2-bróm-3S-benziloxi-4-fenoxi-but-r-transz-en-l'-il)-;
valamint ezek 3R-epimeijeit.
20. példa
1,14 g [5'P-{2-bróm-3S-{tetrahidro-piran-2'-il-oxi[-4*-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-l-transz-en-r-il]-2'a-hidr35 oxi-4a-}tetrahidro-piran-2'-il-oxi}-ciklopent-1 'a-il]-ecetsav-y-lakton 20 ml toluollal készült és -70C°-ra lehűtött oldatához kevertetés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk
9,8 ml 0,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot. Félóra múlva hozzáadunk 5 ml 2 mólos toluolos izopro40 panol-oldatot, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, majd hozzáadunk 5 ml telített vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldatot. 4 órán át kevertetjük az elegyet, utána vízmentes nátrium-szulfátot adunk hozzá, és feszüljük. Ledesztilláljuk az oldószert a szűrletről, ily módon 1,1 g [5'β45 {2-bróm-3S-{tetrahidro-piran-2'-il-oxi[-42-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-l-transz-en-l-il]-2'<x-hidroxi-4'a-}tetrahidropiran-2'-il-oxi}-ciklopent-l'a-il]-acetaldehid-y-laktolt nyerünk.
21. példa
A megfelelő γ-lakton 0,8 g-nyi mennyiségének 10 ml toluollal készült oldatából kiindulva, és azt — 70 C‘ hőmérsékle55 ten 4,4 ml 0,5 mólos benzolos diizobutil-alumínium-hidriddel redukálva 0,65 g [5'fi-{2-bróm-3S-metoxi-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il(-2'a-hidroxi-4'a-)tetrahidropiran-2'-il-oxi}-ciklopent-l'a-il]-acetaldehid-y-laktolt nyerünk, [a] = -4”, [a]365= -27,3’ (c= 1%, kloroform).
22. példa [5'P-{2-Klór-3S-{l',4'-dioxan-2'-il-oxi[-4-(p-fluor65 fenoxi)-but-1 -transz-en-1 -il]-2'a-hidroxi-4'ct-} 1 ',4'13
-13181424
-dioxan-2'-il-oxi}-cíklopent-ra-il]-ecetsav-7-lakton
- 60 C° hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén alatt hozzácsepegtetjük 0,58 ml 70%-os benzolos nátrium-bisz-(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid-oldat és 5 ml toluol elegyét. 3 órán át kevertetjük az elegyet, majd aceton és toluol 1:1 arányú, 10 ml-nyi mennyiségű elegyével elbontjuk a fölös reagenst. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, hozzáadunk 2 ml telített vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot, és 4 órán át kevertetjük. Kiszűrjük a csapadékot, és ledesztil- 10 táljuk az oldószereket a szűrletről, ily módon 0,41 g [5'β-{2-klór-3 S-{ 1 ',4'-dioxan-2'-il-oxi[-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l'-transz-en-l-il]-2'a-hidroxi-4'a-}r,4'-dioxan-2'-il-oxi}-ciklopent-1 ’a-ilj-acetaldehid-y-laktolt nyerünk.
23. példa
A 18. és 19. példákban leirt módon nyert γ-laktonokat a 20. és 21. példákban leírt módon diizobutil-alumíniumhidriddel, vagy a 22. példában leírt módon nátrium-bisz-(2metoxi-etoxij-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük az 5'P-helyzetben az alább felsorolt szubsztituenseket viselő (2'a,4'a-dihidroxi-ciklopent-l'a-il)-acetaldehid-y-laktolszármazékokat: 5' p-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(p-fluor-fenil)-pent-1 -transz-en-l-il]-; 5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(m-klór-fenil)-pent-l-transz-en-l-il]-;
5'p-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(m-trifluor-metil-fenil)-pent-l-transz-en-r-il]-;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-5-(p-metoxi-fenil)-pent-1 -transz-en-1 -il]-;5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-4-fenil-but-l -transz-en-Γ-ίΙ)-; 5^-(2-bróm-3S-hidroxi-6-fenil-hex-1 -transz-en-1 ''-il)-; 5^-(2-bróm-3S-hidroxi-4S-metil-5-fenil-pent-1 -transz-en-Γ-ϋ)-;
5'fl-(2-bróm-3S-hidroxi-4S-meíil-4-fenoxi-but-1 -transz-en-l-il)-;
5^-(2-bróm-3S-hidroxi-4R-metil-4-fenoxi-but-1 -transz-en-l-il)-; 5^(2-bróm-3S-hidroxi-4-fenoxi-but-1 -transz-en-1 -il)-; 5'p-(2-bróm-3S-hidroxi-4-benziloxi-but-Γ-transz-en-1 -il)-;
5^-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(p-metoxi-fenoxi)-but-l-transz-en-l-il]-; 5'P-[2-bróm-3''S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-1 -transz-en-l-il]-; 5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(m-klór-fenoxi)-but-1 -transzén- l-il]~;
5'P-[2-bróm-3S-hidroxi-4-(m-trifluor-metil-fenoxi)-but-l-transz-en-l-il]-;
5'fi-[2-klór-3S-hidroxi-5-(p-fluor-fenoxi)-pent-1 -transz-en-Γ-ϊΙ]-;
5'P-[2-klór-3''S-hidroxi-4-(p-fluor-fenoxi)-but-l-transz-en-l-il]-;
5'P-(2-bróm-3S-hidroxi-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-, 3,4'-bisz-acetálos étereik (bisz-r,4'-dioxan-2'-il-, bisz-α-etoxi-etil- és előnyösen bisz-tetrahidro-piran-2'-il-étereik) formájában, továbbá az 5'p-helyzetben az alább felsorolt szubsztituenseket viselő (2'a,4'a-dihidroxi-ciklopent-l'a-il)-acetaldehid-y-laktol-származékokat: 5'P-(2-bróm-3S-metoxi-5-fenil-pent-l -transz-en-l-il)-; 5'P-(2-bróm-3S-metoxi-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-; 5'P-(2-bróm-3S-etoxi-5-fenil-pent-l -transz-en-1 -il)-;
5'P-(2-bróm-3S-metoxi-4S-metil-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-;
5'P-(2-bróm-3S-metoxi-4R-metil-5-fenil-pent-l-transz-en-l-il)-;
5' β-(2 -bróm-3 S-benziloxi-4-fenoxi-but-1 -transz-en-1 -il)-; 4'a-acetálos étereik (r,4'-dioxan-2'-iI-, a-etoxí-etilés előnyösen tetrahidro-piran-2'-il-étereik) formájában.
24. példa
5,6 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromidból és 3 g kálium-tercier-butilátból 12 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban készített ilid 20 C°-ra lehűtött oldatához kevertetés közben hozzáadjuk 1,28 g [5'p-{2-bróm-3S-metoxi-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il(-2'a-hidroxi-4'a-)tetrahidro-piran-2'-il-oxi}-ciklopent-1 'a-ilj-acetaldehid-y-laktol 0,6 ml benzollal és 1,5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát.
órán át kevertetjük az elegyet, utána vízzel hígítjuk, és a trifenil-foszfin-oxid eltávolítása céljából dietil-éterrel kirázzuk. Egyesítjük a dietil-éteres extraktumokat, 0,5 normál kálium-hidroxid-oldattal visszarázzuk őket, majd kidobjuk. 25 Egyesítjük a lúgos mosófolyadékokat az eredeti lúgos oldattal, 4,9-es pH-ra megsavanyítjuk, és dietil-éter és pentán 1 : 1 arányú elegyével többször kirázzuk. Telített vizes ammónium-szulfát-oldattal mossuk az egyesített szerves részeket, ledesztilláljuk róluk az oldószereket, és ily módon 30 1,1 g 9a-hidroxil-11 a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insavat nyerünk, [a]D= + 11,6°, [a]365 = + 13,2° (c= 1%, kloroform).
25. példa
10,25 g trifenil-(4-karboxi-butil)-foszfónium-bromid oldatához hűtés mellett, 15—20 C° hőmérsékleten, nitrogén alatt hozzáadjuk 5,03 g kálium-tercier-butilát vízmentes di40 metil-szulfoxiddal készült oldatát, és ily módon nyerjük az ilid sötét vöröses-sárga színű, dimetil-szulfoxidos oldatát. Ehhez az oldathoz hűtés mellett, 15—17 C° hőmérsékleten hozzáadjuk 2,06 g [5'P-{2-bróm-3S-[tetrahidro-piran-2' -il-oxi(-5''-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-2'a-hidroxi-4'a-J45 -tetrahidro-piran-2'-il-oxi}-ciklopent-1 'a-ilj-acetaldehid-γlaktol 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. 4 óra múlva 60 ml 0,5 normál kálium-hidroxid-oldattal hígítjuk az elegyet, és dietil-éterrel kirázzuk. Kétszer 5—5 ml 0,5 normál vizes kálium-hidroxid-oldattal mossuk a dietil-éteres 50 extraktumokat, majd kidobjuk őket.
normál vizes kénsav-oldattal 4,9-es pH-ra savanyítjuk az egyesített lúgos vizes részeket, dietil-éter és pentán 1 :1 arányú elegyével kirázzuk, és a szokásos módon végzett feldol55 gozás után 1,92 g 9a-hidroxi-lla-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-l 5S-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-17-fenil-18,19,20trinor-proszt-5-cisz-én-13-insavat nyerünk, [a]D = + 11,2° (kloroform).
Az ily módon nyert sav oldatához maradandó sárga színig dietil-éteres diazo-metánt adva, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva nyerjük a megfelelő metíl-észtert, 0,8 g 9a-hidroxi-lla-(tetrahidro-piran-2'-íl-oxi)-15S-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-17-fenil-18,19,20-trinor65 -proszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észtert.
-14181424
26. példa g trifenil-foszfin vízmentes acetonitrillel készült oldatához 23,5 g N,N-dietil-5-bróm-pentánsav-amidot adunk, és 16 órán át forraljuk az elegyet. Lehűlés után kiszűrjük a kikristályosodott terméket, ily módon 34,2 g trifenil-4-(N,N-dietil-karboxamido)-butil-foszfónium-bromidot nyerünk. 115 mg 80%-os nátrium-hidrid és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét 3 órán át 60—65 C° hőmérsékleten kevertetjük,
10—14 C° hőmérsékletre hűtjük az ily módon nyert oldatot, majd hozzáadjuk a fenti módon nyert foszfónium-bromidszármazék l,5g-nyi mennyiségének dimetil-szulfoxidos oldatát. Ezután az ilid oldatához hozzáadjuk 0,5 g [5'β-{2~ -bróm-5S-[tetrahidro-piran-2'-il-oxi(-5-fenil-pent-1 -transz-en-1 -il)-2'a-hidroxi-4'a-]tetrahidro-piran-2'-il-oxij-ciklopent-l'a-ilj-acetaldehid-y-laktol 4 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát és 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Utána 20 ml vízzel hígítjuk, majd dietil-éter és pentán 1 : 1 arányú elegyével kirázzuk. Semlegesre mossuk az egyesített éteres részeket, kis térfogatra betöményítjük, és szilikagél adszorbensre felviszszük a sűrítményt. Benzol és dietil-éter 85:15 arányú elegyével eluálva 0,42 g N,N-dietil-9a-hidroxi-l la-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav-amidot nyerünk.
E vegyület 0,15 g-nyi mennyiségének 10 ml vízmentes metanollal készült oldatát 8 mg p-toluol-szulfonsawal kezeljük szobahőmérsékleten 2 órán át. Utána hozzáadunk 0,05 ml piridint, ledesztilláljuk az oldószert, és víz és dietil-éter között megosztjuk a maradékot. Elválasztjuk a szerves részt, ledesztilláljuk róla az oldószert, és szilikagélen végzett preparatív rétegkromatográfiás tisztítás után 72 mg N,N-dietil-9a,lla,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5cisz-én-13-insav-amidot nyerünk. [a]D= +17,5° (EtOH).
27. példa
-12--15C° hőmérsékletre hütjük 0,48 g 9a-hidroxi-11 a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észter 15 ml acetonnal készült oldatát, és keverés közben hozzáadunk
1,4 ml Jones-reagenst. Negyedóra múlva benzollal hígítjuk az elegyet, és 30%-os vizes ammónium-szulfát-oldattal többször mossuk, amíg semleges lesz. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és ily módon 0,37 g 9-oxo-l la-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15 S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt- 5-cisz-én-13-insav-metil-észtert nyerünk.
28. példa
0,55 g 9a-hidroxi-11 a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15 S-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav 15 ml acetonnal készült, -10—-14 C° hőmérsékletre hűtött oldatához kevertetés közben hozzáadunk 1,4 ml Jones-reagenst. Félóra múlva 50 ml benzollal hígítjuk a reakcióelegyet, és telített vizes ammónium-szulfátoldattal semlegesre mossuk az oldatot. Benzollal kirázzuk az egyesített vizes részeket, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk az egyesített benzolos részeket és ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon 0,48 g 9-oxo-l la-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)- 17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insavat nyerünk.
29. példa
0,2 g 9-oxo-11 a-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav 7 ml acetonnal készült oldatát 5 ml 0,2 normál vizes oxálsav-oldattal 12 órán át 40 C° hőmérsékleten tartjuk. Utána csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az acetont, és dietil-éterrel kirázzuk a maradékként nyert emulziót. Telített vizes ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk a dietil-éteres részeket, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. Savval mosott szilikagélen kromatografáljuk a maradékot, eluensként diklór-metán és allil-acetát 80 : 20 arányú elegyét használva, ily módon 0,1 g tiszta 9-oxo-l la-hidroxi-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insavat nyerünk, [a]D=-23,7°, [a]365=-64° (c = 0,5%, etanol).
A fenti módon eljárva, a 27. és 28. példákban leírt módon nyert vegyületeket dezacetálozva nyerjük az alább felsorolt 9-oxo-1 la-hidroxi-prosztánsav-analógokat:
9-oxo-11 α, 15S-dihidroxi-17-(p-fluor-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 402, 384, 366, 127, 55;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-17-(m-klór-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 418/420, 400/402, 382/384, 127, 55;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-17-(m-trifluor-metil-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 452, 434,416, 127, 55;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-17-(p-metoxi-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 414, 396, 378, 127, 55;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 370, 352, 334, 127;
9-oxo-1 la, 15S-dihidroxi-18-fenil-19.20-dinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 398, 380, 362, 127;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 384, 366, 348, 127, 55; 9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-16S-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 398, 380, 368, 127, 55;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-16R-metil-17-fenil-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 398, 380, 362, 127, 55;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-16S-metil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 127;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-16R-metil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 127;
9-oxo-l 1 a, 15S-dihidroxi-l 6-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 386, 368, 350, 127;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-16-benziloxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 293, 257, 127;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi-16-(p-metoxi-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 416, .398, 380, 127;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi- 16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 404, 386, 368, 127;
9-oxo-11 a, 15S-dihidroxi- 16-(m-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 420/ 422, 402/404, 384/386;
-15181424
9-οχο-11 α, 15S-dihidroxi-16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 454, 436, 418, 127;
9-oxo-l la, 15S-dihidroxi-17-(p-fluor-fenoxi)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 418,400, 382, 127;
9-oxo-11 α, 15R-dihidroxi-17-(p-fluor-fenil)-18,19,20-trinorproszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 402, 384, 366, 127, 55;
9-oxo-l la,15R-dihidroxi-17-(m-klór-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 434/436, 416/418, 398/400, 127;
9-oxo-11 a, 15R-dihidroxi-l 7-(m-trifluor-metil-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 468, 450, 432, 127;
9-oxo-l la, 15R-dihidroxi-17-(p-metoxi-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 414,396, 378, 127;
9-oxo-11 a, 15R-dihidroxi- 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 370, 352, 334, 127;
9-oxo-1 la, 15R-dihidroxi-18-fenil-19,20-dinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 398, 380, 362, 127, 55;
9-oxo-11 a, 15R-dihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 384, 366, 348, 127, 55;
9-oxo-l 1 a, 15R-dihidroxi-l 6S-metil-l 7-fenil-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 398,380, 362, 127, 55;
9-oxo-l la,15R-dihidroxi-16R-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 398,380, 362, 127, 55;
9-oxo-l la,15R-dihidroxi-16S-metil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 127;
9-oxo-l 1 a, 15R-dihidroxi-16R-metil-16-fenoxi-17,18,19,20•tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400,382, 364, 127;
9-oxo-l 1 a, 15R-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 386, 368, 350, 127;
9-oxo-11 a, 15R-dihidroxi-16-benziloxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 293, 257, 127;
9-oxo-l 1 a, 15R-dihidroxi-16-(p-metoxi-fenoxi)-l 7,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 416, 398, 380,127;
9-oxo-lla,15R-dihidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 404, 386, 368, 127;
9-oxo-11 a, 15R-dihidroxi-16-(m-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 420/ 422, 402/404, 384/386, 127;
9-oxo-11 a, 15R-dihidroxi-l 6-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 454,436,418,127;
9-oxo-11 a, 15R-dihidroxi-l 7-(p-fluor-fenoxi)-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 418,400, 382,127;
9-oxo-11 a-hidroxi-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 398, 380, 349, 127;
9-oxo-l 1 a-hidroxi-15S-etoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 412, 394, 349, 127, 55;
9-oxo-l la-hidroxi-15S-metoxi-16S-metil-17-fenil-18,19,2016
-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 412,394, 363, 127, 55;
9-oxo-11 α-hidroxi-15S-metoxi-16R-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 412,394, 363, 127, 55;
9-oxo-l la-hidroxi-15S-benziloxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 476, 458, 365, 351, 127, 55;
9-oxo-11 a-hidroxi-15R-metoxi-17-fenil-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 398, 380, 349, 127;
9-oxo-l la-hidroxi-15R-etoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 412, 394, 349, 127, 55;
9-oxo-1 Ια-hidroxi-15R-metoxi-16S-metil-17-fenil-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 412,394, 363, 127, 55;
9-oxo-11 α-hidroxi-l 5R-metoxi-16R-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 412,394, 363, 127, 55;
9-oxo-l la-hidroxi-15R-benziIoxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 476, 458, 365, 351, 127, 55;
N,N-dietil-9-oxo-11 α, 15S-dihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav-amid; Tömegspektrum:
439,421,403, 320, 302;
N, N-dietil-9-oxo-11 α, 15R-dihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav-amid; Tömegspektrum:
439, 421, 403, 320, 302.
30. példa
O, 55 g 9-oxo-l la-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav 10 ml acetonnal készült oldatát 6 ml 0,15 normál vizes oxálsav-oldattal 6 órán át forraljuk.
Ledesztilláljuk az acetont csökkentett nyomáson, és dietiléterrel kirázzuk a maradék vizes oldatot. Betöményítjük a szerves oldószeres oldatot, és savval mosott szilikagél adszorbensre visszük fel a sűrítményt. Benzol és dietil-éter elegyével eluálva 0,18 g 9-oxo-15S-hidroxi-17-fenil-18,19, 20-trinor-proszta-5-dsz,10-dién-13-insavat nyerünk. [a]D=—21,2° (EtOH).
E példa kiindulási vegyületét 30 mg p-toluol-szulfonsavval 15 ml metanolban dezacetálozva a megfelelő metil-észtert nyeljük.
Analóg módon, a megfelelő 9-oxo-l Ια-acetálos éterekből kiindulva és a fenti módon eljárva nyeljük az alább felsorolt vegyületeket:
9- oxo-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,-
10- dién-13-insav;
9-oxo-15S-hidroxi- 16-fenoxí-l 7,18,19,20-tetranor-proszta-5-cisz, 10-dién-l 3-insav.
31. példa órán át 40 C’ hőmérsékleten kevertetjük 9a-hidroxi-lla-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav 10 ml acetonnal készült oldatát és 10 ml 0,2 normál vizes oxálsav-oldat elegyét, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az acetont Etil-acetáttal kirázzuk a vizes oldatot, semlegesre mossuk a szerves részt megszárítjuk és csökkentett nyomáson ledesz-16181424 tilláljuk az oldószert. 30 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk a maradékot, diklór-metán és etil-acetát 80:20 arányú elegyével eluálva 9a,lla-dihidroxi-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insavat nyerünk, [a]D= +19,5’ (etanol).
32. példa ml vízmentes metanolban feloldunk 0,8 g 9a-hidroxi-lla-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insavat, és hozzáadunk 30 mg p-toluol-szulfonsavat.
óra múlva csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a metanolt, és víz és etil-acetát között megosztjuk a maradék olajat.
2,5 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk a szerves részt, majd ledesztilláljuk az oldószert.
Szilikagélen megkötjük a maradékot, benzol és dietil-éter 1: 1 arányú elegyével eluálva 0,48 g 9a,lIa,I5S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észtert nyerünk, [a]D= +44,6°, [a]365 = + 148° (etanol).
E vegyület 0,2 g-nyi mennyiségét víz és metanol 20:80 arányú elegyében, szobahőmérsékleten 0,04 g lítium-hidroxiddal kezeljük 4 órán át. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a metanolt, a szennyezések eltávolítása céljából dietil-éterrel kirázzuk a lúgos vizes oldatot, majd vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal 5,1-es pH-ra megsavanyítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk.
Nátrium-szulfáton megszáritjuk a szerves részt, ledesztiliáljuk az oldószert, ily módon tiszta 9a,lla,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insavat nyerünk, [a]D= +46,7°, [a]3<55 = + 155° (c= 1%, etanol).
33. példa
A 32. példában leírt módszerben a dezacetálozáshoz etanolt mint oldószert használva nyerjük a 9α,1 la,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav-etil-észtert, [a]D= +42° (etanol).
34. példa
9a-Hidroxi-1 la-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-15S-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)- 16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insavból kiindulva, és ezt a 31. példában leírt módon dezacetálozva, majd 4,5 g szilikagélen végzett kromatografálás útján (diklór-metán és etilacetát 65 : 35 arányú elegyével eluálva) tisztítva nyerjük a 9a,lla,15S-trihidroxi-16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav-metilésztert, [a]D = +15,7’ (etanol).
35. példa
A 31. és 34. példában leírt módon eljárva nyerjük a szabad 9α, 11 a, 15S-trihidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)-proszt-5-cisz-én-13-insavat, [a]D = +15,6’, [aj365 = + 53,4’ (c= 1%, etanol).
36. példa
A 24—26. példákban leírt módon nyert 9-hidroxi-prosztinsav-származékok 11-acetálos étereinek vagy 11,15-bisz
-acetálos étereinek dezacetálozására a 31., 34. és 35. példákban leírt módon valamely polikarbonsavat, vagy a 32. és 33. példában leírt módon valamely vízmentes alkoholban ptoluol-szulfonsavat használva, és a nyert termékeket szilikagélen oszlop-kromatográfiás úton tisztítva nyerjük az alább felsorolt vegyületeket, a szabad savak, vagy ezek metil- vagy etil-észtere formájában:
9α, 1 Ια, 15S-trihidroxi-17-(p-fluor-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 404, 386, 368, 350, 127, 55;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-17-(m-klór-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 420/422, 402/ 404, 384/386, 127, 55;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-l 7-(m-trifluor-metil-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 454,436, 418, 400, 127;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-l 7-(p-metoxi-fenil)-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 416, 398, 380, 362, 127, 55;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 372,354,336,316,127; 9a, 11 a, 15S-trihidroxi-18-fenil-19,20-dinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 346, 127, 55; 9a,lla,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 386, 368, 350, 332, 127, 55;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16S-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 346, 127, 55;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi- 16R-metil-l 7-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 346, 127, 55;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi- 16S-metil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 402, 384, 366, 348, 127, 55;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16R-metil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 402, 384, 366, 348, 127, 55;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16-benziloxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 402, 384, 366, 348, 295, 259, 127;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 388, 370, 352, 334, 127;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16-(p-metoxi-fenoxi)-l 7,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 418, 400, 382, 364, 127;
a, 11 a, 15S-trihidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 406, 388, 370, 352, 127;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16-(m-klór-fenoxi)-l 7,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 422/424, 404/406,386/388, 368/370, 127;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 456, 438, 420, 402, 127;
9a, 11 a, 15S-trihidroxi-17-(p-fluor-fenoxi)-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 420, 402, 384, 366, 127;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-17-(p-fluor-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 420, 402, 384, 366, 127;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-17-(m-klór-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l3-insav; Tömegspektrum: 436/438, 418/ 420, 400/402, 382/384, 127;
9a, 1 la, 15R-trihidroxi-17-(m-trifluor-metil-fenil)-18,19,2017
-17181424
-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 470,452, 434, 416, 127;
9α, 11 α, 15R-trihidroxi-l 7-(p-metoxi-fenil)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 416, 398, 380, 362, 127; 5
9α, 11 α, 15R-trihidroxi-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 372,354,336,318, 127, 55;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 346, 127, 10 55;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi- 18-fenil-19,20-dinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 386, 368, 350, 332, 127, 55;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-16S-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 346, 127, 55;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-16R-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 346, 127, 55;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-16S-metil-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 402, 384, 366, 348, 127, 55;
9a,1 la,l 5R-trihidroxi-16R-metil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 402, 384, 366, 348, 127, 55;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-16-benziloxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 402, 384, 366, 348, 295, 259, 127;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 388, 370, 352, 334, 127;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-16-(p-metoxi-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 418, 400, 382, 364, 127, 55;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 406, 388, 370, 352, 127;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-l 6-(m-klór-fenoxi)-l 7,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 422/424, 404/406, 386/388, 368/370, 127;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 456, 438, 420, 402, 127;
9a, 11 a, 15R-trihidroxi-17-(p-fluor-fenoxi)-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 420, 402, 384, 366, 127;
9a, 11 a,dihidroxi-15S-metoxi- 17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l3-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 333, 127;
9a,1 la,dihidroxi-15S-etoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt- 50 -5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 414,396,378,333,127;
9a, 11 a,dihidroxi-15S-metoxi-16S-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 414,396, 378, 347, 127, 55;
9a,1 la-dihidroxi-15S-metoxi-16R-metil-17-fenil-18,19,20- 55 -trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 414,396, 378, 347, 127, 55;
9a, 11 a-dihidroxi-15S-benziloxi-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 478, 460, 442, 349, 335, 127, 55; 60
9a, 11 a-dihidroxi-15R-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 333, 127;
9a, 11 a-dihidroxi-15R-etoxi-l 7-fenil-l 8,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 414,396,378,333,127; 65
9a, 11 a-dihidroxi-15R-metoxi-16S-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 414,396, 378, 347, 127, 55;
9a, 11 a-dihidroxi-15R-metoxi-16R-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; Tömegspektrum: 414,396, 378,347 127, 55;
9a J1 a-dihidroxi-15R-benziloxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranQr-proszt-5-cisz-én-13-insav; Tömegspektrum: 478, 460, 442, 349, 335, 127, 55.
37. példa
A 28. példában leírt módon nyert 9-hidroxi-prosztinsav15 származékok 11 -acetálos étereinek vagy 11,15-bisz-acetálos étereinek dezacetálozására a 31., 34. és 35. példákban leírt módon valamely polikarbonsavat, vagy a 32. és 33. példákban leírt módon valamely vízmentes alkoholban p-toluol-szulfonsavat használva, és a nyert termékeket oszlop20 kromatográfiás úton tisztítva nyeljük a következő vegyületeket·.
9p-benzoil-oxi-l la,15S-dihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-pToszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észter; T ömegspektrum: 504, 486, 468, 327, 141;
9P-benzoil-oxi-11 α, 15S-dihidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)- ] 7,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észter; Tömegspektrum: 524, 506, 488, 347, 141;
9P-benzoil-oxi-11 α-hidroxi-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észter; Tömegspekt30 rum: 518, 500, 359, 141;
β, 11 α, 15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észter; Tömegspektrum: 400, 382, 364, 346, 205, 141;
9β, 11α, 15S-trihidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetra35 nor-proszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észter; Tömegspektrum: 406, 388, 370, 352, 211, 141;
9β, 11 α-dihidroxi-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-l 3-insav-metil-észter; Tömegspektrum: 414, 396, 378, 237, 141;
ezen észtereket vizes etanolos közegben nátriumhidroxiddal forralva elhidrolizáljuk, ily módon a megfelelő szabad savakhoz jutunk.
38. példa
0,45 g 9a,lla,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinorproszt-5-cisz-én-13-insav-metil-észter vízmentes dietil-éteres oldatát — 2C° és + 3 C° közötti hőmérsékleten 0,06 g lítium-alumínium-hidrid dietil-éteres oldatához csepegtetjük kevertetés mellett. 3 óra múlva telített vizes ammónium-kloridoldat adagolásával elbontjuk a fölös reagenst, elválasztjuk a szerves részt, ledesztilláljuk róla az oldószert, és 5 g szilikagél adszorbensre visszük fel a maradékot. Ciklohexán és etil-acetát elegyével eluálva 0,32 g l,9a,lla,15S-tetrahidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-int nyerünk, [a]0=+40,8°, [a]365= + 128,5°.
Ugyanehhez a vegyülethez juthatunk az alábbi módon:
0,7 g kálium-tercier-butilát 7 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 12—14 C° hőmérsékleten trifenil-[5-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-pentil]-foszfóniuni-bromid vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához adjuk, majd az ily módon nyert dimetil-szulfoxidos ilid-oldathoz hozzáadjuk 0,8 g [5'P-{2-bróm-2S-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-5-fenil-pent-18181424
-1 ’-transz-en-1 -il}-2'a-hidroxi-4'a-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-ciklopent-l'a-il]-acetaldehid-Y-laktol 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. 8 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, utána vízzel hígítjuk, és dietil-éter és pentán 1 :1 arányú elegyével kirázzuk. Semlegesre mossuk a szerves részt, nátrium-szulfáton megszárítjuk, ledesztilláljuk az oldószert, és szilikagélen kromatografáljuk a maradékot. Ily módon 0,71 g l,lla,15S-trisz-(tetrahidropiran-2'-il-oxi)-9a-hidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5dsz-én-13-int nyerünk.
E vegyület 0,34 g-nyi mennyiségét 10 ml vízmentes metanolban 10 mg p-toluoí-szulfonsawal kezeljük. 3 órás reagáltatás után ledesztilláljuk az oldószert, ily módon a szabad tetrahidroxi-vegyülethez jutunk. [a]D= +40,8°.
39. példa
0,42 g 1,11 α, 15S-trisz-(tetrahidro-piran-2'-il-oxi)-9a-hidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-in ml acetonnal készült, -10--13 C° hőmérsékletre hűtött oldatához kevertetés közben hozzácsepegtetünk 0,8 ml Jones-reagenst. 20 perces kevertetés után 80 ml benzol hozzáadásával befagyasztjuk a reakciót, 35%-os vizes ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk az oldatot, majd ledesztilláljuk az oldószert. 20 ml acetonban feloldjuk a maradékként nyert 9-oxo-vegyüIetet, az oldathoz hozzáadunk 15 ml 0,15 normál oxálsav-oldatot, és 42 C° hőmérsékleten 14 órán át kevertetjük az elegyet. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az acetont, etil-acetáttal kirázzuk a maradék vizes elegyet, ledesztilláljuk az oldószert a szerves részről, és kromatográfiás úton tisztítjuk a maradékot, eluensként ciklohexán és etil-acetát 65 : 35 arányú elegyét használva. Ily módon 0,16g 9-oxo-l,lla,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-int nyerünk. [a]D = -2Γ (EtOH).
40. példa
A 38. és 39. példában leírt módon nyerjük a következő vegyületeket:
9-oxo-1,11 α, 15S-trihidroxi-16S-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-in; [a]D= -22,5° (EtOH); 9-oxo-l, 1 la-dihidroxi-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-in; [a]D=-23° (EtOH);
1,9a, 11 a-trihidroxi-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-in; [a]D= +33,5° (EtOH);
1,9a, 11 a, 15S-tetrahidroxi-16S-metil-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-13-in; [a]D = +41,2° (EtOH);
1,9a, 11 a, 15S-tetrahidroxi-16-(p-fluor-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in; [a]D= +47,5° (EtOH);
1,9a, 11 a, 15S-tetrahidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in; [a]D= +47,7° (EtOH);
1,9a, 11 a, 15S-tetrahidroxi-16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in; [a]D= +46,5° (EtOH);
1,9a, 1 la, 15S-tetrahidroxi-16-(m-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-proszt-5-cisz-én-13-in; [a]D= +44,2° (EtOH);
41. példa
235 mg 9a-hidroxi-11 a, 15S-bisz-(tetrahidropiraniloxi)-17,18,19,20-tetranor-16-tiafenil-5-cisz-én-13-in-sav 10 ml vízmentes metanollal készített oldatát 10 mg p-toluolszulfonsawal kezeljük. Az oldatot ezután 4 órán át kezeljük, majd a metanolt vákuumban lepároljuk, és az olajat víz és etilacetát között megoszlatjuk.
A szerves fázist 2 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen abszorbeáltatjuk, majd etilacetát-hexán (80:20) eleggyel eluálva 133 mg 9a,lla,15S-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16-tiafenil-5-cisz-én-13-in-sav-metilésztert kapunk. [a)D= +41,2° (EtOH).
42. példa
82,5 mg trisz-hidroximetil-aminometán 0,5 ml vízzel készített oldatát 60° hőmérsékletre melegítjük, majd keverés közben lassan 250 mg 9a,lla,15S-trihidroxi-18,19,20-trinor-17-fenil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav 35 ml acetonitrillel készített, forrásban lévő oldatához adjuk. Az oldatból 48 órán át 0 °C hőmérsékleten tartva 245 mg fehér színű só válik ki, melynek olvadáspontja 89—91 °C. [a]D=+24° (EtOH).
43. példa
0,53 g trifenil-foszfint, 0,24 g benzoesavat és 0,045 g 9α, 11 α, 15S-trihidroxi-20,19,18-trinor-17-fenil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter-ll,15-bisz-(tetrahidro-furanil)étert {[a]D= +12° (CHC13)} 20 ml száraz benzolban oldunk, és 0,35 g dietil-azo-bisz-karboxilát 5 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 20 perc elteltével a szerves fázist 2n vizes kénsav-oldattal, vízzel, 10%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel semlegességig mossuk, szárítjuk és az oldószert teljesen lepároljuk. A maradékot szilikagélen abszorbeálva, és benzol-etiléter eleggyel eluálva 0,41 g 9P,lla-15S-trihidroxi-20,19,18-trinor-17-fenil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter-11,15-bisz-(tetrahidro-piranil)-éter-9-benzoátot kapunk. A vegyület 0,14 gjár ak 15 ml acetonnal és 0,2 n vizes oxálsav-oldattal készített oldatát 40 °C hőmérsékleten 12 órán át melegítjük, majd az acetont vákuumban lepároljuk.
A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, és semlegességig mossuk, a szerves fázist szárítjuk és szárazrapárolás után 9 β, 11 α-15S-trihidroxi-20,19,18-trinor-17-fenil-proszt-5-cisz-éri-13-in-sav-9-benzoát-metilésztert kapunk. Tömegspektrum: 504, 486, 468, 327, 141.
44. példa
0,53 g trifenil-foszfin, 0,24 g benzoesav és 0,45 g 9α, 1 la,-15S-trihidroxi-20,19,18-trinor-17-fenil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter-11,15-bisz-tetrahidro-furanil-étert {[a]D= + 12° (CHC13)} 20 ml vízmentes benzollal készített oldatához 0,35 g dietil-azo-bisz-karboxilát 5 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük. 20 perc elteltével a szerves fázist 2n vizes kénsawal, vízzel, 10%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel semlegességig mossuk, szárítjuk és az oldószert teljesen bepároljuk. A maradékot szilikagélen abszorbeáljuk és benzol-etiléter-eleggyel eluálva 0,41 g 9β,llα,15S-trihidroxi-20,19,18-trinor-17-fenil-proszt-5-én-l 3-in-sav-metilészter-11,15-bisz-tetrahidro-piranil-éter-9-benzoátot kapunk. E vegyület 0,14 g-ját 4,5 ml vízmentes metanolban 3 órán át 50 mg vízmentes kálium19
-19181424 karbonáttal kezeljük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nyers terméket 25%-os, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfia után 92 mg 9β, 11 α, 15S-trihidroxi-20,19,18-trinor-17-feml-proszt-5-cisz-én-13-insav-metilészter-11,15-bisz-tetrahidro-piranil-étert kapunk.
E vegyületet a 43. példa szerint 0,2 n vizes oxálsawal kezelve 9β,1 la,15S-trihidroxi-20,19,18-trinor-17-fenil-proszt-5-cisz-én-13-insav-metilésztert kapunk. Tömegspektrum: 400, 382, 364, 346, 205, 141.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletü — ahol azA hidroximetilcsoport, a —COORa általános képletű csoport, ahol az R* hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy valamely ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható bázisból képzett kation, vagy a —C0NRbRc általános képletü csoport, ahol az Rfc és az Rp egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,---egyszeres vagy kettős kötés, azzal a megkötéssel, hogy ha e jelkép jelentése kettős kötés, akkor az R3 hidrogénatom és az R, és az R2 együtt egy oxocsoportot képez, és ha e jelkép jelentése egyszeres kötés, akkor az R3 hidroxilcsoport és az R2 és az R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik ugyanakkor hidroxil- vagy benzoiloxicsoport, vagy az Rí és az R2 együtt egy oxocsoportot képez;Rt és Rs közül az egyik hidrogénatom, és a másik hidroxi-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxicsoport;R6 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,B —(CHJ— vagy —(CH2)m—E—(CH2)p — általános képletü csoport, ahol n, m és p egymástól függetlenül 0,1, 2 vagy 3 és E oxigén- vagy kénatom, optikailag aktív vagy racém prosztaglandin-analógok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű — ahol a B, R6 és R jelentése a fent megadott, aD a —CΞC— vagy a —CH=CX— általános képletü csoport, ahol az X bróm-, klór- vagy jódatom,Y hidroxilcsoport, vagy valamely ismert, a gyűrűhöz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcsoport,Ri és R's közül az egyik hidrogénatom és a másik ugyanakkor hidroxil-csoport, 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenil-(l—4 szénatomosj-alkoxicsoport, vagy valamely ismert, a szénlánchoz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcsoport — optikailag aktív vagy racém vegyületeket a XIV általános képletü — ahol azRa fenilcsoport,A' a CH2Z általános képletü csoport, ahol a Z hidroxilcsoport, vagy valamely ismert, a szénlánchoz egy éterkötésben lévő oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcsoport; a —COOR'a általános képletü csoport, ahol az R'a hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy a —CONRbRc általános képletü csoport, ahol az Rb és az R, jelentése a fent megadott ésHal halogénatom, Wittíg-reagenssel reagáltatjuk, a kapott V általános képletü vegyületet, ahol A', Y, R'4, R'5, R6, B és R a fentiekben megadott, ebben az esetben, ha A' —CH2Z csoport, ahol Z, továbbá Y a fent megadott ismert védőcsoport és Ri és R'5 közül az egyik 1—6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l—4 szénatomosj-alkoxicsoport, vagy valamely ismert, fent megadott védőcsoport, és a másik hidrogénatom, a megfelelő 9a- vagy 9p-benzoiloxi-származékká észterezzük, kívánt esetben a 9fl-hidroxi-származék előállítására a 9fl-benzoiloxi-származékot szelektíven elszappanosítjuk, majd olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol R3 hidrogénatom,----jelentése egyszeres kötés, R2 és R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxi- vagy aciloxicsoport, és R4 és Rs közül az egyik hidroxi-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l—4 szénatomosj-alkoxicsoport és a másik hidrogénatom, a keletkezettV általános képletü vegyület 9a- vagy 9p-benzoiloxi-származékáról, ahol az adott esetben jelenlévő Z szubsztituens ésY a fent megadott ismert védöcsoport, és/vagy Ri és R'5 közül az egyik valamely ismert, fent megadott védőcsoport és a másik hidrogénatom, és Re, B és R a fent megadott, eltávolítjuk a védőcsoportokat, és kívánt esetben olyan VII általános képletü vegyületek előállítására, ahol A', R6, B és R a fent megadott, Y' valamely fent megadott ismert védőcsoport és Rí és RJ közül az egyik hidrogénatom és a másik 1—6 szénatomos alkoxi-, fenil-(l—4 szénatomosj-alkoxicsoport vagy valamely fenti ismert védöcsoport, egy VI általános képletü 9a- vagy 9βhidroxi-vegyületet, ahol A', R6( B, Y', RJ és RJ a fent megadott, Rj és Ri egyike hidrogénatom, a másik hidroxicsoport, és az adott esetben jelenlévő Z csoport valamely fenti, ismert védőcsoportot jelent, oxidálunk, majd a kapott vegyületről olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol---egyszeres kötés, R3 hidroxicsoport, Rt ésR2 együtt oxocsoportot alkot és R4, R5, R6, B és R c fent megadott, vagy ahol---kettős kötést jelent, R3 hidrogénatom, Rí és R2 oxocsoportot alkot és R4, R5, R6, A, B és R a fent megadott, eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol A jelentése—COORa csoport, ahol Ra valamely ember- vagy állatgyógyászatilag elfogadható bázisból képzett kation, és Rj, R2, R3, R4, R5, R6, B és R a fenti, valamely keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol A —COOH csoport, Rls R2, R3, R4, R5, R6, B és R a fent megadott, és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetben adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportok adott esetben védettek, egy bázissal reagáltatunk, és adott esetben a jelenlévő ismert védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol A jelentése—COORa csoport, ahol Ra 1—4 szénatomos alkilcsoport, és Rt, R2, R3, R4, R5, R6, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol A —COOH csoport, R1; R2, R3) R4, R5, R6, B és R a fent megadott és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, valamely 1—4 szénatomos alkanollal vagy reakcióképes származékával észterezünk, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat,-20181424 és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol A—COOH csoport és Rn R2, R3, R4, R5, Re, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol A —COOR* csoport, ahol Ra 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1( R2, R3, R4, Rs, R6, B és R a fent megadott, és a 9-, 11- és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, hidrolizálunk, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol A—CH2OH csoport, és R15 R2, R3, R4, Rs, R6, B és R a fent megadott, valamely keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol A —COORa csoport, Ra, R1( R2, R3, R4, Rs, Re, B és R a fent megadott és a 9-, 11és/vagy 15-helyzetű hidroxilcsoportok adott esetben védettek, redukálunk, és adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportot. (Elsőbbsége: 1977. május 31.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol B jelentése—(CH2)n-csoport, és Rn R2, R3, R4, Rs, R6, B, n és ---az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletü vegyületekből indulunk ki, ahol B a fenti és R, Ri, R’s, R6, Y és D az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. június 1.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol B jelentése —(CH2)m—E—(CH2)p-csoport, és Rn R2, R3, R4, Rs, R6j B, m, p, és---az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan IV általános képletü vegyületekből indulunk ki, ahol B a fenti és R, R4, R'5, R6, Y és D az1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. június 1.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol ---egyszeres kötés,TTj és R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxivagy benzoiloxicsoport,B jelentése —(CH2)n-csoport ésA, R3, R4, Rj, Re és R jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1976. június 1.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol---egyszeres kötés,1% és R2 közül az egyik hidrogénatom és a másik hidroxivagy benzoiloxicsoport,B jelentése —(CH2)m—E—(CH2)p-csoport, ésA, R3, R4, R5, R6 és R jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1976. december 16.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol ---egyszeres kötés,R/ hidroxi- vagy benzoiloxicsoport,R2 hidrogénatom,B jelentése —(CH2)n-csoport ésA, R3, R4, Rs, R6 és R jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1976. június 1.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2382676A IT1060884B (it) | 1976-06-01 | 1976-06-01 | Aromatiche prostaglandine |
| IT3045876A IT1065450B (it) | 1976-12-16 | 1976-12-16 | Oxaprostaglandine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181424B true HU181424B (en) | 1983-07-28 |
Family
ID=26328426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77EA174A HU181424B (en) | 1976-06-01 | 1977-05-31 | Process for preparing omega-nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4195183A (hu) |
| JP (1) | JPS52148044A (hu) |
| AT (2) | AT356302B (hu) |
| AU (1) | AU509127B2 (hu) |
| BE (1) | BE855236A (hu) |
| CA (1) | CA1115700A (hu) |
| CH (1) | CH634831A5 (hu) |
| CS (1) | CS192484B2 (hu) |
| DE (1) | DE2721534A1 (hu) |
| DK (1) | DK233377A (hu) |
| FR (1) | FR2368473A1 (hu) |
| GB (1) | GB1583263A (hu) |
| HU (1) | HU181424B (hu) |
| IL (1) | IL51877A (hu) |
| NL (1) | NL7705701A (hu) |
| NZ (1) | NZ184187A (hu) |
| SE (1) | SE436026B (hu) |
| SU (1) | SU932985A3 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4543353A (en) * | 1981-11-27 | 1985-09-24 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins |
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| JP2005519115A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-06-30 | アラーガン、インコーポレイテッド | プロスタミドの製造 |
| WO2010102078A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| AU2009354014B2 (en) * | 2009-10-16 | 2014-08-28 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Process for the preparation of F-series prostaglandins |
| US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
| JP2020034682A (ja) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | キオクシア株式会社 | 露光方法、露光制御装置および半導体装置の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU501803B2 (en) * | 1975-03-21 | 1979-06-28 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Fluoro-prostaglandins |
| ZA765031B (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-26 | Univ Chicago | Fluorinated prostaglandins and related compounds and chemical process |
-
1977
- 1977-04-14 IL IL51877A patent/IL51877A/xx unknown
- 1977-04-28 AU AU24656/77A patent/AU509127B2/en not_active Expired
- 1977-05-10 AT AT333477A patent/AT356302B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-10 GB GB19657/77A patent/GB1583263A/en not_active Expired
- 1977-05-13 DE DE19772721534 patent/DE2721534A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-24 NL NL7705701A patent/NL7705701A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-05-24 NZ NZ184187A patent/NZ184187A/xx unknown
- 1977-05-25 SU SU772481552A patent/SU932985A3/ru active
- 1977-05-26 DK DK233377A patent/DK233377A/da unknown
- 1977-05-30 JP JP6314877A patent/JPS52148044A/ja active Granted
- 1977-05-31 SE SE7706310A patent/SE436026B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 CH CH665077A patent/CH634831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-31 CA CA279,487A patent/CA1115700A/en not_active Expired
- 1977-05-31 HU HU77EA174A patent/HU181424B/hu unknown
- 1977-05-31 BE BE178071A patent/BE855236A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 CS CS773624A patent/CS192484B2/cs unknown
- 1977-06-01 FR FR7716727A patent/FR2368473A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-05-02 US US05/901,999 patent/US4195183A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-25 AT AT0383179A patent/AT367747B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7705701A (nl) | 1977-12-05 |
| US4195183A (en) | 1980-03-25 |
| AT367747B (de) | 1982-07-26 |
| GB1583263A (en) | 1981-01-21 |
| JPS52148044A (en) | 1977-12-08 |
| SU932985A3 (ru) | 1982-05-30 |
| JPS6140662B2 (hu) | 1986-09-10 |
| DK233377A (da) | 1977-12-02 |
| AT356302B (de) | 1980-04-25 |
| CS192484B2 (en) | 1979-08-31 |
| AU509127B2 (en) | 1980-04-24 |
| ATA333477A (de) | 1979-09-15 |
| FR2368473B1 (hu) | 1981-09-11 |
| IL51877A0 (en) | 1977-06-30 |
| SE7706310L (sv) | 1977-12-02 |
| DE2721534A1 (de) | 1977-12-15 |
| FR2368473A1 (fr) | 1978-05-19 |
| IL51877A (en) | 1981-09-13 |
| AU2465677A (en) | 1978-11-02 |
| CA1115700A (en) | 1982-01-05 |
| NZ184187A (en) | 1978-07-28 |
| BE855236A (fr) | 1977-11-30 |
| ATA383179A (de) | 1981-12-15 |
| SE436026B (sv) | 1984-11-05 |
| CH634831A5 (en) | 1983-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4087604A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| CH628028A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
| DE2659215A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| DE2322673A1 (de) | Neue verbindungen vom prostaglandintyp und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3962293A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin F1 | |
| CH625797A5 (hu) | ||
| HU181424B (en) | Process for preparing omega-nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| CH628884A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga. | |
| DE2726857A1 (de) | 9 alpha, 11 alpha-epoxymethano- oder 11 alpha, 9 alpha-epoxymethano-9, 11,15-trideoxy-prostaglandin f-analoga | |
| DE2659216A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| IE45773B1 (en) | 11-deoxy-11-oxaprostaglandin compounds | |
| CA1092102A (en) | 11-oxo-prostaglandin derivatives and processes for their manufacture | |
| DE2610718A1 (de) | Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen | |
| DE2719901A1 (de) | Pge- und 11-deoxy-pge-verbindungen mit einer methylengruppe am c-9 | |
| US3969381A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin B1 analogs | |
| US3969376A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin E1 analogs | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| IE43815B1 (en) | 11-desoxy-15-substituted-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandins | |
| DE2704932A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2704960A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3969379A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin A1 analogs | |
| US4018803A (en) | 13,14-Didehydro-PG3 compounds | |
| DE2716075A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga |