SU867299A3 - Способ получени производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей - Google Patents

Способ получени производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU867299A3
SU867299A3 SU772450451A SU2450451A SU867299A3 SU 867299 A3 SU867299 A3 SU 867299A3 SU 772450451 A SU772450451 A SU 772450451A SU 2450451 A SU2450451 A SU 2450451A SU 867299 A3 SU867299 A3 SU 867299A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
trifluoromethyl
acid
hydroxy
phenyl
quinoline
Prior art date
Application number
SU772450451A
Other languages
English (en)
Inventor
Алле Андре
Клеманс Франсуа
Дерае Роже
Ле Мартре Одиль
Original Assignee
Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф (Фирма) filed Critical Руссель-Юклаф (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU867299A3 publication Critical patent/SU867299A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

При перемешивании в потоке инертного газа ввод т 6,3 г хлорангидрида 4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 90 см пиридина. Затем ввод т 2,35 г 2-имино-2 ,3,4,5-тетрагидротиазола в растворе в 15 см пиридина. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 18 ч. Выпаривают пиридин и получают 11,5 г остатка, который обрабатывают 40 см 10%-ного раствора карбоната кали . Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и соедин ют органические слои.
Полученный продукт хроматографируют , элюиру  смесью бензол-этанол (9:1), иполученный остаток довод т досуха. Последний перекристаллизуют в этаноле и получают 1,93 г 4-окси-N- (4,5-дигидро-2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид ,плав щийс  при.267-268°С.
Пример 2. Хлоргидрат 4-окси-N- (1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида .
а)4-Окси-М-(1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид .
Действу  как в примере 1, но исход  из 11,57 г хлорангидрида 4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 5,52 г сульфата 2-аминоимиазола ,. получают 3,9 г 4-окси-М-(1Н-имидазол-2-ил )-8-трифторометил-3-хйнолинкарбоксамида , плав щегос  пр 211°С,
б)К 3,2 г полученного продукта, наход щегос  в суспензии в 250 см воды, прибавл ют 10 см 1 н. раствор сол ной кислоты. Полученную суспензи нагревают при 40-50 С и отфильтровывают нерастворимое вещество. Водный фильтрат концентрируют до 30 см.Полученный осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Таким образом получают дигидрат хлоргидрата 4-окси-N- (1Н-имидазол-2-ил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида .
Элементный анализ: С ,(4. Нд .
Найдено,%: С 42,9; Н 3,4; F 15,0; N 14,1; С1 9,2.
Вычислено,%: С 42,60; Н 3,57; F 14,44; N 14,19; С1 8,98.
Пример 3. 4-Окси-6-(1-метилэтил )-N-(2-тиазолил)-З-хиирлин ,. карбоксамид.
Действу  как в примере 1, но исход  из 10,74 г хлорангидрида 4-окси-6- (1-метилзтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты и 3,9 г 2-аминотиазола, получают 1,28 г 4-окси-6-(1-метилэтил ) -N-(2-тиазолил) -З-хи олинкарбоксеилида , плав щегос  при температуре выше 340.С.
(
Элементный анализ: С - 313,381.
Н 4,7;
Найдено,%; С 61,3; N 13,1; S 10,1.
Вычислено,%: С 61,32; Н 4,82; N 13,41 S 10,23.
Хлорангидрид 4-ОКСИ-6-(1-метилэтил ) -3-хинолинкарбоновой кислоты получаетс  следующим образом.
а)Этиловый эфир 4-(1-метилэтил) -фениламинометилен}-малоновой кислоты .
Смешивают при перемешивании в потоке инертного газа 33,80 г 4-изопропиланилина и 54,06 г этилового эфира этоксиметилеималоновой кислоты Смесь нагревают при 130 135С дл  перегонки этанола. Охлаждением получают 76,3 г этилового эфира 4-(1-метилэтил ) -фениламинометиленмалоновой кислоты, плав щегос  около 35°С.
б)Этиловый эфир 4-ОКСИ-6-(1-метилэтил ) -3-хинолинкарбоноврй кислоты .
При перемешивании в потоке инерного газа смешивают 90 г полученного продукта с 90 г дифенилового эфира . Полученную смесь нагревают при 260-270°С дл  перегонки этанола. Остаток смеси охлаждают, прибавл ют 30 см ацетона. Таким образом, получают осадок, который отсасывают.,сгущают в ацетоне и эфире и сушат.Таким обра3OMjполучают 34,5 г этилового
эфира 4-окси-6-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты, который сублимируют около 269-270°С.
в)4-Окси-б-(1-метилэтил)-3-хинолинкарбонова  кислота.
Три перемешивании . в потоке инертного газа ввод т 34,5 г полу-Q ченного продукта в 150. см воды. К полученной суспензии прибавл ют раствор , содержащий 15 г едкого натра в таблетках в растворе в 150 см воды. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником. Получают водный раствор, который промывают эфиро и подкисл ют до рН 1 при помощи концентрированной сол ной кислоты.Получают осадок, который отсасывают,промывают водой и сушат. Таким образом получают 29,6 г продукта, который употребл ют в следующей фазе.
После перекристаллизации данного продукта получают 22,87 г 4-окси-6- (1-метилэтил)-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т.пл. 298°С.
г)Хлорангидрид 4-окси-6-(1-метилэтил ) -3-хинолинкарбоновой кислоты
При перемешивании ввод т 10 г полученного сырого продукта в 300 см безводного бензола. К полученной суспензии прибавл ют 3,8 см хлорида
тионила и нагревают ее с обратным холодильником в течение около 2,5 ч. После охлаждени  получают осадок, который отсасывают и превращают в тесто с малым количеством безводного бензола. Таким образом, получают 10,74 г хлорангидрида 4-окси-6-(1-метилэтил )-3-хинолинкарбоновой кислоты, плав щегос  при 252С. Пример 4. 4-Окси-2-метил-N - (2-тиазолил.) -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид . Действу  как в примере 1, но исход  из хлорангидрида 4-окси-2-мети -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты и 2-аминотиазола,получают 4-окси-2-метил-М-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид , плав щийс  при . Исходный хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-З-хинолинкарб новой кислоты получаетс  следующим образом. а) Этиловый эфир 1-(2-тpифтopмeтилфeнилaминo )-этилидeн -малоно- вой кислоты. Смаивают 48,4 г диэтилового эфи ра ацетилмалоновой кислоты и 38,7 г трифторметиланилина. Нагревают в те чение 1 ч реакционную смесь при 100 С, а затем охлаждают ее и вьщер живают при комнатной температуре в чение п ти дней. Полученный раствор забирают эфиром, промывают водой до рН б, сушат,обрабатывают активированным углем и довод т досуха.Получают масло, которое хроматографирую на двуокиси кремни ; элюант - цикло гексан-этиловый эфир уксусной кисло ты (9.:1). Выдел ют продукт с R 0,12 и получают таким образом 42,7 г этилового эфира С1-(2-трифторметилфениламино )-этилиден -мало новой кислоты. Элементный анализ: С Н 345,308. Найдено,%: С 55,7; Н 5,5;М 3,5; F 14,6. Вычислено,%: С 55,65; Н 5,25; N 4,05; F 16,5. б)Этиловый эфир 4-окси-2-метИл-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты. 5 г полученного продукта ввод т в 10 см дифенилового эфира. Полученную суспензию нагревают до 240С Дают остынуть до комнатной температуры . Выпаривают дифениловый эфир забирают полученные кристаллы в 20 см изопропилового эфира.После фильтрации получают 2,9 г этилового эфира 4-окси-2-метил-8-трифторметил -3-хинолинкарбоновой кислоты,плав щегос  при 165С. в)4-Окси-2-мётил-8-трифторметил -3-хинолинкарбонова  кислота. 19,4 г полученного продукта ввод т в суспензию в 162 см 1 н. раствора едкого натра. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, промывают эфиром и подкисл ют до рН 1 при помощи 1 н. сол ной кислоты. Получают осадок, который отфильтровывают , промывают водой и сушат. Таким образом получают 16,6 г 4-OK си-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, плав щейс  при 260С. г) Хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты. Действу  как в фазе г примера 3, получают хлорангидрид 4-окси-2-метил-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты. Пример 5. 4-Окси-М-(2-тиазолил )-3-хинолинкарбоксамид. Действу  как в примере 1, но исход  из 9 г хлорангидрида 4-окси-3-хинолинкарбоновой кислоты и 4,35 г 3-аминотиазола, получают 4,3 г 4-oKCH-N-(2-тиазолил)-3-хинопинкарбоксамида , плав щегос  при 349-350°С. Хлорангидрид 4-окси-З-хинолинкарбоновой кислоты получаетс  следующим образом. Ввод т 8,2.г 4-окси-З-хинолинкарбоновой кислоты в 160 см бензола. К полученной суспензии прибавл ют 3,8 см хлористого тионила. Полу1енную суспензию нагревают в.течение 1 ч с обратным холодильником. После охлаждени  получают осадок,. . который отсасывают, превращают в тесто с малым количеством безводного бензола и сушатJ Таким образом получают 9 г хлорангидрида 4-окси-З-хинолинкарбоновой кислоты, плав щегос  при температуре выше . Пример 6. 2-Этил-4-окси-М- . -(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид . При перемешивании и в инертном газе ввод т 11 г 2-ЭТИЛ-4-ОКСИ-8-ТРИфторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты , 3,85 г амино-2-тиазола и 7,94 г дициклогексилкарбодиимида в 110 см диметилформамида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 72 ч,фильтруют , выпаривают диметилформамид из фильтрата и забирают остаток в 100 см 5%-ного раствора бикарбоната натри . Фильтруют, промывают водой до рН 6 и получают 11,9 г сырого продукта. Полученный продукт очищают хроматографическим способом и элюируют смесью хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Собирают фракцию, имеющую Rj около 0,18,дово т досуха и получают 7,6 г продукта, который перекристалли: уют в уксусной кислоте. Получают 6,5 г 2-этил 4-оки-N- (2-тиазолил)-8-трифторметил-З- -хинолинкарбоксамида в виде бесцветых кристаллов. Т.пл. 240°С . Элементный анализ: С . N  О .Fj - 367,348. Найдено,%: С 52,6; Н 3,5}0 11,4 N 9,0; F 15,3. Вычислено,%: С 52,30 Н 3,30 11,44; N 8,72; F 15,51.
Исходна  2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбонова  кислота получаетс  следующим образом.
а)(трифторметил)-фенил7-пропанамид ,
В 480 см ацетона ввод т 48,3 г 0-трифторметиланилина и 36,42 г триэтиламииа . В течение 0,5 ч, выдержива  температуру 20-30С, прибавл ют 33,3 г хлористого пропионила.Оставл ют в контакте 12 ч, фильтруют, собирают фильтрат, выпаривают ацетон и полученный остаток забирают в
500 см этилового эфира уксусной кислоты. Промывают 10%-ным раствором карбоната кали , а затем водой до рН б, 1 н. раствором сол ной кислоты
а затем заново водой до рН б. Сушат над сернокислым магнием, обрабатываю активированным углем, упаривают и собирают 65 г сырого продукта,который очищают промывкой в лед ной эссенции . Получают 43 г N-Г2-(тpифтopмeтил )-фeнил -пропанамид. т. пл.
б)Хлорангидрид М-Г2-(трифторметил )-фенил -пропанимидокислоты.
Ввод т в суспензию 19 г пентахлорида фосфора в 25 см толуола и прибавл ют и течение около 15 мин 18 г N- 2-(трифторметил).-фенил -пропанамида в растворе в 150 см толуола.
По окончании выделени  газа нагревают собратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем выпаривают толуол в .вакууме. Собирают 19 г хлорангидрида (трифторметил)-фeнилJ-пропанимидокислоты (желтое масзло) .
в)Этиловый эфир 2-Г1-(2-.(трифторметил )-фениламино)-проп-1-илиден -малоновой кислоты.
3,64 г магни  ввод т в 3,4 см абсолютного этанола и 0,34 см тетрахлорметана , оставл ют в контакте несколько минут и прибавл ют 88,5 см безводного эфира в течение около 20 мин. Затем в течение 15 мин прибавл ют 24 г этилового эфира малоновой кислоты в 13,6 см абсолютного этанола и 17 см безводного эфира. Рефлюкс выдерживаетс  в течение 1 ч. Затем выпаривают эфир, замеща  его постепенно 40 см сухого толуола. После этого прибавл ют 20 см толуола и перегон ют азеотропную смесь толуол-этанол. Т. кип, Тб-ТТ С при 68% этанола). Когда чистый толуол перегон етс , заново став т холодильник , дают достигнуть комнатной температуры и получают этоксимагнийорганическое соединение этилового эфира малоновой кислоты.
В полученное соединение наливают в течение 30 мин при комнатной температуре 35, хлорангидрйда М-Г2- (трифторметил) -фенилЗ г-пропанимидоила в растворе в 30 см сухого толуола .
Выдерживают 0,5 ч при комнатной температуре и выливают на смесь
150 см 2 н. раствора сол ной кислоты и 150 г льда. Экстрагируют эфиром , промывают 5%-ным раствором бикарбоната натри , а затем водой до рН 6. Сушат над сернокислым магнием, обрабатывают активированным углем и выпаривают. Получают 53 г этилового эфира 2-Г1-(2-(трифторметил)-фенил-аминб )-проп-1-илиденЗ-малоновой кислоты (желтое масло).
г)Этиловый эфир 2-ЭТИЛ-4-ОКСИ0 -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновоЙ кислоты.
Ввод т в суспензию 53 г этилового эфира 2- fl-(2-(трифторметил)-фениламино )-проп-1-илиден}-малоновой кис5 лоты в 50 см дифенилового.эфира и нагревают в течение 30 мин на бане при . Этанол перегон етс . Выпаривают дифениловый эфир и забирают остаток в 100 см изопропилового эфи0 ра. После фильтрации и промывки два раза 10 см изопропилового эфира собирают 19 г этилового эфира 2-этил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолин- . карбоновой кислоты. .Т. п/1.129С.
д)2-Этил-4-окси-8-трифторметил5 -3-хинолинкарбонова  кислотаРаствор ют 5 г этилового эфира 2-ЭТИЛ-4-ОКСИ-8-Грифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 25 см раствора едкого натра при 36°и 50 см
0 этанола.
Нагревают с обратным холодильн1 ком в течение 3,5 ч,дают охладитьс  и выпаривают этанол. Прибавл ют 100 см
5 лед ной воды, промывают хлористым мет«леном, а затем медленно подкисл ют прибавкой 2 н. раствора сол ной кислоты, выдержива  температуру ниже 15°С. Отфильтровывают нерастворимое
0 вещество, промывают водой до рН 6 и получают 4,4 г 2-этил-4-окси-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты Т. Пп. 174с.
Пример 7. 4-ОКСИ-2- (1-метил (этил) -N-)-2-тиазолил -8-трифтор5 метил-3-хинолин карбоксамид.
При перемешивании и в атмосфере «нертного газа ввод т 6,3 г 4-окси-2- (1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,1 г
0 амино-2-тиазола и 4,74 г.дициклогексилкарбодиимида в 130 см диметилформамида .
Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 72 ч, фильт5 руют, выпаривают диь:зтилформамид из фильт рата и забирают остаток в 50 см 5%-ного раствора бикарбоната натри . Фильтруют, промывают водой до рН б и получают 8 г сырого продукта.
0 Сырой продукт очищают хроматографическим способом и элюируют смесью хлористый метилен-этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Собирают фракцию R-t около 0,25, довод т досуха и получают 6 г продукта, который
5 перекристаллизуют в ацетоне. Получают 4,2 г 4-ОКСИ-2- (1-метилЧэтил) -N )-2-тиазолил -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамида в виде бесцвет ных кристаллов. Т. ЛЛ. 213С. Элементный анализ: CA-,,tt SF, 381,368. Найдено,%: С 53,6; Н 3,7; N 10,9 S8,6; F 15,1. Вычислено,%: С 53,53; Н 3,70 iN 11,02; S 8,40; F 14,94. Исходна  4-окси-2(1-метил)-этил -8-трифторметил-З-хинолинкарбонова  кислота получаетс  следующим образо а)(трифторметил)-фенил7-2-метилпропанамид . г В 470 см ацетона ввод т 46,7 г о-трифторметиланалина и 32,6 г триэтилагЯйна . Прибавл ют в течение 15 мин, вьздержива  температуру около , 34,5 г изобутирилхлорида. Выдерживают еще 30 мин при 15°С и ают заново дойти до комнатной температуреры . Оставл ют в контакте 12 ч, фильтруют, собирают фильтрат, выпаривают ацетон, и забираю1 получе ный остаток в 700 см этилового эфи ра уксусной, кислоты. Промывают 10%ным раствором карбоната кали ,а затем водой до рН 6, а потом 1 в. раствором сол ной кирлоты и еще раз водой до рН 6. Сушат над сернок,исльам магнием,об рабатывают активированным углем,упа ривают и собирают 68 г сырого проду та, который очищают промывкой гекса нсм. Получают 60 г (трифторметил )-фенилЗ-2-метилпропанамИда. .Т,,.ПЛ.114С. б)Хлорангидрид N-f2-(трифторметил )-фенил -2-метилпропанимидокислоты . Ввод т в суспензию 11,.45 пента- хлорида фосфора в 25 см толуола и прибавл ют в течение 15 мин 11,56 г М-Г2-(трифторметил)-фенил -2-метИлпропанамида в растворе в 200 см толуола . По окончании газового вьвделени  нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем выпаривают толуол в вакууме. Собирают 12,4 г хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенилЗ-2-метилпропанимидокислоты (желтое масло). в)Этиловый эфир (2-(трифторметил ) -фениламино)-2-метилпроп1-илиденЗ-малоновой кислоты. Действу  как в фазе в примера 6, но исход  из 1,34 г магни  и 8,8 г этилового эфира малоновой кислоты, получают этоксимагнийорганическое соединение этилового эфира малоново кислоты. К полученному соединению прибавл ют в течение-около 30 мин при ком натной температуре 12,4 г хлорангид ;рида N- 2-(трифторметил)-фенил -2-метилпропанимидокислоты в растворе в 10 см сухого толуола. Выдерживают 45 мин при комнатной температуре и вьлливают на смесь 50 см 2 н. раствора сол ной кислоты и 50 г льда. Экстрагируют эфиром, про.мывают 5%-ным раствором бикарбоната натри , а затем водой до рН 6. Сушат над сернокислым магнием,обрабатывают активированным углем и упаривают. Получают«18 г этилового эфира (2-(трифторметил)-фениламино ) -2-метил-проп-1-илиден -малоновой кислоты (желтое масло). г)Этиловый эфир 4-окси 2-(1-метил ) -этил- 8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты. Раствор ют 16 г ЭТИЛОВОГОэфира 2- l-(2-трифторметил)-фениламино)-2мeтил-пpoп-l-илидeнj-малоновой кислоты в16 см дифенилового эфира и, нагревают в течение 15 мин на бане при 240.С. Этанол перегон етс . Дифениловый эфир выпариваетс  и получают коричневое масло, которое употребл ют без вс кой очистки в следующей фазе. д)4-ОКСИ-2-(1-мётил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбонова  кислота . Раствор ют 14 г этилового эфира 4-окси-2-(1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 75 см раствора едкого натра при 36 и 150 см этанола. Нагревают с Обратным холодильником 6 ч, дают остынуть и выпаривают этанол. Прибавл ют 150 см лед ной воды, промывают хлористым метиленом, а затем медленно подкисл ют прибавкой 2 н. раствора сол ной.кислоты, выдержива  температуру ниже 15°С. Отфильтровывают нерастворимое вещество, промывают водой до рН 6 и получают 6,9 г 4-окси-2- (1-метил)-этил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл. 204°С. . Пример 8. 4-Окси-2-пропил-N -(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид . Действу  как в примере 6, но исход  из 6,3 г 4-окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2,1 г амино-2-тиазола, в присутствии дициклогексилкарбодиимида в диметилформамиде получают2,5 г 4-окси-2-пропил-Ыг (2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде , бесцветных кристаллов .с Т.пл. 222 С после перекристаллизации в уксусной кислоте. N30,5 Элементный анализ: 381,36. Найдено,: С 53,6 Н 3,7;N 11,0: .S 8,5,- F 14,9. Вычислено,%: С 53,53; Н 3,70; N 11,02; S 8,40; F 14,94.
Исходна  2-пропил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбонова  кислота получаетс  следующим образом.
а) N - 2-(трифторметил)-фенил -бутанамид .
Действу  как в фазе а примера 6, но исход  из 32,2 г о-трифторметиланилина- и 23,44 г хлористого бутирила , получают 24,4 г (трифторметил )-фенил -бутанамида; T.nn..
es) Хлорангидрид (трифторметил )-фенил -бутанимидокислоты.
Действу  как в фазе б примера 6, но исход  из 23,1 г (трифторметил )-фенил -бутанамида и 22,9 г пентахлорида фосфора, получают 24,8 хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенил -бутанимидокислоты (масло).
в)Этиловый эфир (2-(трифторметил ) -фениламиио -бут-1-илиден )-малоновой кислоты.
Действу  как в фазе в примера 6, но исход  из 24,8 г хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенил -бутанимидокислоты и этоксимагнийорганического соединени  этилового эфира малоновой кислоты, получают 37 г этилового эфи15а (2-(трифторметил)-фениламино -бут-1-илиден )-малоновой кислоты (масло).
г)Этиловый эфир 4-ОКСИ-2-ПРОПИЛ-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой
кислоты.
Действу  как в фазе г примера 6, но исход  из 37 г этилового эфира 2- l-(2-(трифторметил)-фениламино)-бут-1-илиден -малоновой кислоты, получают 15,6 г этилового эфира 4-окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты,Т.пл 98° после перекристаллизации в гексане.
д)4-Окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбонова  кислота.
Действу  как в фазе д примера 6, но исход  из 13,5 г этилового эфира 4-окси-2-пропил-З-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, получают 12,3 г 4-окси-2-пропил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл. после перекристаллзации в йзопропаноле.
Пример 9. 2-Бутил-4-окси-N- (2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид .
Действу  как в примере б, но исход  из 6,8 г 2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты и 2,17 г амино-2-тиаэола, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и в диметилформамиде получают сырой продукт, который раствор ют в 1 н. водном растворе гидроокиси натри  и осаждают ,прибавкой сол ной кислоты. Собирают 4,15 г 2-бутил-4-OKCH-N- (2-тиазол :л)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов,Т.пл. поле перекристаллизации в йзопропанол
Элементный анализ: С.Н,, F, N 0.5 - 395,407. 6 3 3 2
Найдено,%: С 54,8; H.4,1;F 14,5; N 10,4; S 8,3.
Вычислено,%: С 54,68; Н 4,08) F .14,41; N 10,62; S 8,11.
Исходна  .-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбонова  кислота получаетс  следующим образом.
а)N (трифторметил)-фeнилJ-пентанамид .
Действу  как в фазе а примера 6, но исход  из 32,22 г о-трифторметиланилина и 26,52 г хлорангидрида валерь новой кислоты, получают 20,63 г (тpифтopмeтиJI)-фeнил -пентанамра (а; т.пл. .
б)Хлорангидрид (трифторметил )-фенил -пентанимидокислоты.
Действу  как в фазе б.примера 6, но исход  из 20 г (трифторметил )-фенил пентанамида и 19 г пентахлорида фосфора, получают 22,05 г хлорангидрида (трифторметил)-фенил -пентанимидокислоты (масло).
в)Этиловый эфир (2-(трифторметил )-фениламино -пент-1-илиденмалоновой кислоты.
Действу  как в фазе в примера 6, но исход  из 22,05 г хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенол -пентанимидокислоты и приготовленного из 14,62 г этилового эфира малоновой кислоты этоксимагнийорганического соединени  этилового эфира малоновой кислоты, получают 31,68 г этиловотОэ
О эфира 2- l-(2-(трифторметил)-фенил5 амино) -пент-1-илиден -малоновой кислоты (масло).
г)Этиловый эфир 2-бутил-4-скси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Действу  как в фазе Г примера 6, JHO исход  из 30,7 г этилового эфира (2-(трифторметил)фениламино)-пент-1-илиден -малоновой кислоты,
получают 10 г этилового эфира 2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; т.пл. 68-69 С.
д) 2-Бутил-4-окси-8-трифторме-тил-3-хинолинкарбонова  кислота.
Действу  как в фазе Д примера 6, но исход  из 9,9 г этилового эфира 2-бутил-4-окси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, получают ;7,42 г 2-бутил-4-окси-8-трифторметил 3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл, l40 14iC после перекристаллизации в йзопропаноле.
П р.им е р 10. 4-ОКСИ-2-(2-метил )-пропил}-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид .
Действу  как в примере 6, но исход  из 10,02 г 4-ОКСИ-2- Г(2-метил)-пропил -8-трифторметил-З-кинолинкарбоновой кислоты и 3,2 г амино-2-тиазола , в присутствии дициклогексилкарбодиимида и в диметилформамиде получают 4,03 г 4-окси-2-Г(2-метил )-пропилЗ-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хин ,олинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов;Т.пл. 170171С после перекристаллизации в изопропаноле.
Исходна  4-ОКСИ-2- (2-метил)-пропил -8-трифторметил-З-хинолинкарбонова  кислота получаетс  следующим оЬразом.
а) (трифторметил)-фенил -3-метилбутанамид .
Действу  как в фазе а примера б, но исход  из 40,28 г о-трифторметил аналина и 33,16 г хлорангидрида изовалерь новой кислоты, получают 45,85 г N-12-(трифторметил)-фенил -3-метилбутанамида; т.пл. 99-100°С.
б) Хлорангидрид N-(2-(тpифтopмeтил ) -3-метилбутанимидокислоты
Действу  как в фазе б примера 6, но исход  из 45 г (трифторметил -фенил -3-метилбутанамида и 42,02 г пентахлорида фосфора, получают 47,95 г хлорангидрида N - 2-(трифторметил )-фенил -3-метилбутанимидокислоты (масло).
в)Этиловый эфир (2-(трифторметил )-фениламино)-З-метилбут-1-илиден -малоновой кислоты.
Действу  как в фазе в примера 6, но исход  из 47,95 г хлорангидрида N- 2-(трифторметил)-фенил -3-метилбутанимидокислоты . и этоксимагнийорганического соединени  этилового эфира малоновой кислоты, приготовленног из 31,89 г этилового эфира малоновой кислоты, получают 72,45 г этилового эфира (2-(трифторметил)-фениламино ) -З-метилбут-1-илиден -малоновой кислоты (масло).
г)Этиловый эфир 4-ОКСИ-2- (2-метил )-пропил -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты.
Действу  как в фазе г примера 6, но исход  из 72,45 г этилового эфира 2-Г1-(2-(трифторметил)-фениламин) -З-метилбут-1-илиден -малоновой кислоты , получают 44,7 г этилового эфира 4-ОКСИ-2- (2-метил)-пропил)-8-трифторметил -3-хинолинкарбоновой кислоты Т.пл. .
д)4-ОКСИ-2- Г(2-метил)-пропил -8-трйфторметил-3-хинолинкарбонова  кислота.
Действу  как в фазе д примера 6, но исход  из 20,14 г этилового эфира 4-ОКСИ-2- (2-йетил)-пропил -8:-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, получают 17,15 г 4-окси-2- (2-метил)-пропил -8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты Т.пл. .
Пример 11. 2,4-Дио.кси-Н- (2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид .
Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 6,02 г этилового эфира 2И Диокси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты в 200 см ксилола и 2 г амино-2-тиазола в присутствии 20 г силипорита К20.
После перекристаллизации в уксусной кислоте получают 5,54 г 2,4-диокси-М- (2-тиаэолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксимида в виде бесцветных кристаллов}Ь.пл. ,
Элементный анализ: С.,, HgFj N.OiS « 355,297.
Найдено.%: С 47,3; Н 2,2;
0 N 11,8; F 16,2; S 9,2.
Вычислено,: С 47,33 Н 2,27; N 11,83; F 16,04; S 9,02.
I Исходный этиловый эфир 2,4-диокси-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой
5 кислоты получаетс  следующим образом.
а)Метиловый эфир 2-амино-З-(трифторметил ) -бензойной кислоты.
г24 ,62 г 2-амино-З- (трифторметил) -бензойной кислоты ввод т в 200 см безводного метанола. Барботируют га0 зообразную сол ную кислоту с рефлюксом в течение 22 ч. Упаривают, забирают эфиром, промывают водой, а затем при помощи 10%-ного раствора карбонатакЬли  и впоследствии во5 дой довод т до нейтральности. Выпаривают эфирную фракцию и получают 20,64 г метилового эфира 2-амино-3- (трифторметил)-бензойной кислоты в виде масла; Т.пл. 56-5if С,
0
б)Метиловый эфир 2-(3-этокси-З-оксопропиониламино )-3-триформетилбензойной кислоты.
24,4 г метилового эфира 2-с1Мино-3- (трифторметил)-бензойной кислоты
5 и 18,36 г хлористого метилена ввод т в 66 см безводного бензола. Нагревают с обратным холодильником в течение 1ч, промывают водой, а затем при помощи 10%-ного раствора карбо0 ната кали  и впоследствии водой довод т до нейтральности.
Упаривают и получают. 35,75 г метилового эфира 2-(3-этокси- 3-оксопропиониламино )-3-трифторметилбензойной кислоты, Т.пл. 87°С.
5
в)Этиловый 2,4-диокси-8-трифтормётил-3-хинолинкар6оновой кислоты.
35,66 г метилового эфира 2(3-этокси-3-оксопропиониламино- (3-три0 фторметил) -бензойной кислоты ввод т в 800 см безводного эфира в присутствии этилата натри , приготовленного из 2,69 г натри  и 54 см этанола. Полученный продукт отсасыЬают, зано5 во раствор ют в воде и довод т рН до 1 прибавлением 20%-ной сол ной ки.слоты.
Собирают 30,56 г этилового эфира . 2,4-диокси-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т.пл. ,
0
П р и м е р 12. 4-Окси-2-фенил- -N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолннкарбоксамид .
Действу  как в примере 6, но исход  иэ 8,9 г 4-окси-2-фенил-8-три5 фторметил-3-хинолинкарбоновой кисло ты и 2,70 г амино-2-тиазола, в присутствии 6,12 г дициклогексилкарбод имида и в 60 см диметилформамида .получают сырой продукт, который раствор ют в 1 н. водном растворе гидроокиси натри  и заново осаждают прибавкой сол ной кислоты. Собирают 4,42 г 4-окси-2-фенил-N- (2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамида в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 238с пос перекристалл-иэации в уксусной кисло те. Элементный анализ: 17 S . 415,397. Найде-но,%: С 58,0; Н 2,8;F 13,8; N 10,0; S 8,0. Вычислено,%: С 57,83; Н 2,91; F 13,72; N 10,11; S 7,72. Исходна  4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбонова  кисло та получаетс  следующим образом. а)N- 2-(трифторметил)-фенил -беизамид . Действу  как в фазе а примера 6, но исход  из 40,28 г о-трифторметил анилина и 35,14 г бензоилхлорида, в присутствии 25,3 г триэтиламина и в среде 400 см ацетона получают 41,45 г (трифторметил)-фенил -бензам ща; Т.пл, 14 6 С. б)Хлорангидрид N-(2-(трифторметил )-фенил -бензолкарбоксимидокисло ты. Действу  как в фазе б примера 6, но исход  из 26,52 г (трифторметил )-фенил -бензамида It 22,9 г пентахлорида фосфора, в суспензии в 160 см2 сухого толуола получают 28,8 г хлорангидрида (трифторметил ) -фенил -бензолкарбоксимидокис лоты (масло). в)Этиловый эфир 2- фенил-(2-(тр фторметил) -фениламино) -метилен -мал новой кислоты. Действу  как в фазе В примера 6, но исход  из 2,6 г хлорангидрида (трифторметил)-фенил -бензолкарбоксимидокислоты и этоксимагнийорганического соединени  этилового эфира малоновой кислоты, приготовле ного из 2,68 г магни  и 17,6 г этил вого эфира малоновой кислоты, получают 32,6 г этилового эфира 2- фенил- (2-(трифторметил)-фениламино)-метилен -малоновой кислоты:Тпл 84° г)Этиловый эфир 4-окси-2-фенил -8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кис.лоты. Действу  как в фазе Г примера 6, но исход  из 31,56 г этилового эфира 2- фенил- (2-,(трифторметил) -фенил амино)-метилен -малоновой кислоты в 32 смгдифенилового эфира, получают 23,56 г этилового эфира 4-окси -2-фенил-8-трифторметил-3-хинрлинкарбоновой кислоты; Т.пл. . д) 4-Окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбонова  кислота. Действу  как в фазе д примера 6, но исход  из 12,64 г этилового эфира 4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты, 35 смраствора едкого чатра при 36С. и 70 см этанола при 95°С, и,нагрева  с обратным , холодильником в течение 5,5 ч, получают 9,06 г 4-окси-2-фенил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; т.пл. 204°С. Пример 13. 4-Окси-2-фенилметил-N- (2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамид . Действу  как в примере 6, но исход  из 8,6 г 4-окси-2-фе1}илметил-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты и 2,47 г амино-2-тиазола, в присутствии 5,59 г дициклогексилкарбодиимида и в 125 см диметилформамида получают сырой продукт, который раствор ют в 1 н. водном растворе гидроокиси натри  и заново осаждают прибавкой сол ной кислоты. Собирают 2,76 г 4-окси-2-фенилметил-N- (2-тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолинкарбоксамида в виде кристаллов, слегка окрашенных в цвет охры; Т пл 256С. Элементный анализ; Сг Н ;,д FjN jOnS. Найдено,%: С 58,6; Н 3,2; F 13,4; N 9,7; S 7,6. Вычислено,%: С 58,74; Н 3,28; F И,27; N 9,78; S 7,46. Исходна  4-окси-2-фенилметил-8--трифторметил-3-хинолинкарбонова  кислота получаетс  следующим образом а)N-2-1(трифторметил)-фенил -бензолацетамид . Действу  как в фазе а примера 6, но исход  из 40,28 г о-трифторметиланилина и 42,5.г хлорангидрида фенилуксусной кислоты, в присутствии 27,83. г триэтиламина, и в среде 4QO смбензола получают 29,85 г (трифторметил)-фенил -бензолацетамида; Т.пл. после перекристаллизации в гексане. б)Хлорангидрид (трифторметил ) -фенил -бензолэтанимидокислоты. Действу  как в фазе Б примера 6, но исход  из 27,92 г (трифторметил )-фенил -бензолацетамида и 22,9 г пентахлорида фосфора,в суспении в 170 см сухого толуола получают 30,4 г хлорангидрида (трифторметил )-фенил}-бензолэтанимидокислоты в)Этиловый эфир 2-Г2-фенил-1- (2-(трифторметил )-фениламино)- этил-1-илиден -малоновой кислоты. Действу  как в фазе в примера 6, но исход  из 30,4 г хлорангидрида (трифторметил)-фенил -бензолэтанимидокислоты и этоксимагнийорганического соединени  этилового эфира малоновой кислоты, приготовленного из 2,68 г магни  и 17,6 г этилового эфира малоновой кислоты, попу
чают 44,56 г этилового эфира 2- t2-фенил-1- (2-(трифторметил)-фениламино )-этил-1-илилен -малоновбй кислоты
г)Этиловый эфир 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты.
Действу  как в фазе г примера б, но исход  из 44,5 г этилового эфира 2- 2-фенил-1-(2-(трифторметил)-фениламино )-этил-1-илиден -малоновсй кислоты в 45 смдифенилового эфира,получают после хроматографии 12,7 г этилового эфира 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. после перекристаллизации в этаноле.
д)4-Окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбонова  кислота.
Действу  как в фазе д примера 6, но исход  из 9,4 гэтилового эфира 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты,25,2 см раствора едкого натра при и 51 см этанола при , и, нагрева  с обратным холодильником, по;зучают 7,3 г 4-окси-2-фенилметил-8-трифторметил-3-хинолинкарбоновой кислоты; Т,пл. 252°С.

Claims (1)

1. Вюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, с. 384-390. .
SU772450451A 1976-02-11 1977-02-10 Способ получени производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей SU867299A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7603754A FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1976-02-11 Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU867299A3 true SU867299A3 (ru) 1981-09-23

Family

ID=9168994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772450451A SU867299A3 (ru) 1976-02-11 1977-02-10 Способ получени производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4107310A (ru)
JP (1) JPS52116479A (ru)
AU (1) AU508345B2 (ru)
BE (1) BE851306A (ru)
CA (1) CA1089464A (ru)
CH (1) CH620437A5 (ru)
DD (1) DD129552A5 (ru)
DE (1) DE2705446A1 (ru)
DK (1) DK150512C (ru)
ES (1) ES455804A1 (ru)
FR (1) FR2340735A1 (ru)
GB (1) GB1572482A (ru)
IE (1) IE44879B1 (ru)
IL (1) IL51413A (ru)
LU (1) LU76742A1 (ru)
NL (1) NL7701398A (ru)
SE (1) SE441528B (ru)
SU (1) SU867299A3 (ru)
ZA (1) ZA77787B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2525115C2 (ru) * 2004-06-24 2014-08-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты
RU2552353C2 (ru) * 2009-12-11 2015-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих транспортеров
RU2608306C2 (ru) * 2011-06-22 2017-01-17 Эктив Байотек Аб Обогащенный дейтерием 4-гидрокси-5-метокси-n,1-диметил-2-оксо-n-[(4-трифтор-метил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид
RU2683788C2 (ru) * 2013-01-31 2019-04-02 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190659A (en) * 1973-08-27 1980-02-26 Sandoz, Inc. Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters
US4281131A (en) 1977-06-20 1981-07-28 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
US4187309A (en) * 1977-06-20 1980-02-05 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
US4273930A (en) * 1977-06-20 1981-06-16 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters
US4221797A (en) * 1978-08-14 1980-09-09 Sandoz, Inc. Dihydroquinoline-one derivatives
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4266050A (en) * 1980-07-02 1981-05-05 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-hydroxy-2-imino-N-substituted-3-quinolinecarboxamide derivatives
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
FR2523130A1 (fr) * 1982-03-15 1983-09-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la n-dihydrothiazolyl-3-quinoleine carboxamide, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2507602A1 (fr) * 1981-06-12 1982-12-17 Roussel Uclaf Nouveau derive dihydrothiazole de la quinoleine, ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2537139B2 (fr) * 1982-03-15 1985-09-20 Roussel Uclaf Nouveau derive de la n-dihydrothiazolyl 3-quinoleine carboxamide, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions le renfermant
FR2551437B2 (fr) * 1982-06-03 1985-10-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, nouveau procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant et produits necessaires a leur preparation
FR2530633A1 (fr) * 1982-06-03 1984-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
FR2537140B1 (fr) * 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SE452170B (sv) * 1983-10-03 1987-11-16 Boliden Ab Forfarande for utvinning av metall ur koppar och/eller edelmetall innehallande material som innehaller antimon och vismut
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
US4602014A (en) * 1984-07-09 1986-07-22 Ciba-Geigy Corporation Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
JPH0358559A (ja) * 1989-07-26 1991-03-13 Sekisui Chem Co Ltd 電話システム
US5175151A (en) * 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5412104A (en) * 1990-09-07 1995-05-02 Schering Corporation Ester and alkoxy substituted benzopyrans
US5179093A (en) * 1991-05-10 1993-01-12 Schering Corporation Quinoline-diones
DE4138820A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Basf Ag Chinolin-3-carbonsaeureamide, deren herstellung und verwendung
SE9201076L (sv) * 1992-04-06 1993-10-07 Shimon Slavin Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes
SE9400810D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of Quinoline-3-carboxamide compounds
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
WO2006087830A1 (ja) * 2005-02-18 2006-08-24 Kanebo, Ltd. 帯状織物構造体およびその製法
RS53666B1 (en) * 2005-10-19 2015-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd CRYSTALS OF SODIUM LAKVINIMOD AND THE PROCESS FOR OBTAINING THEM
JP2009521468A (ja) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
HUE049976T2 (hu) * 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
DK2035001T3 (da) 2006-06-12 2012-02-27 Teva Pharma Stabile laquinimod-tilberedninger
WO2008097976A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
SI2234485T1 (sl) * 2007-12-20 2014-03-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabilni lakvinimodni pripravki
WO2010028015A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
JP5882208B2 (ja) * 2009-07-30 2016-03-09 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドによるクローン病の治療
AU2010282948C1 (en) * 2009-08-10 2017-03-02 Active Biotech, Ab Treatment of BDNF-related disorders using laquinimod
SG183513A1 (en) * 2010-03-03 2012-09-27 Teva Pharma Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
ES2601819T3 (es) * 2010-03-03 2017-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tratamiento de la artritis lúpica usando laquinimod
MX337614B (es) * 2010-03-03 2016-03-10 Teva Pharma Tratamiento de lupus nefritis usando laquinimod.
CN102267984B (zh) * 2010-06-04 2014-07-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途
BR112013007850A2 (pt) 2010-10-14 2016-06-07 Immunahr Ab 1,2-diidro-4-hidróxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas como ativadores de ahr
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2766020A4 (en) 2011-10-12 2015-04-01 Teva Pharma TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS BY COMBINING LAQUINIMOD AND FINGOLIMOD
SG11201404214QA (en) 2012-02-03 2014-08-28 Teva Pharma USE OF LAQUINIMOD FOR TREATING CROHN'S DISEASE PATIENTS WHO FAILED FIRST-LINE ANTI-TNFα THERAPY
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
CA2890194A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of laquinimod
US20160046582A1 (en) 2013-03-14 2016-02-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
SG11201608674UA (en) 2014-04-29 2016-11-29 Teva Pharma Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL289475A (ru) * 1962-03-01
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2525115C2 (ru) * 2004-06-24 2014-08-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты
RU2528046C2 (ru) * 2004-06-24 2014-09-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
RU2556984C2 (ru) * 2004-06-24 2015-07-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
RU2552353C2 (ru) * 2009-12-11 2015-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих транспортеров
RU2608306C2 (ru) * 2011-06-22 2017-01-17 Эктив Байотек Аб Обогащенный дейтерием 4-гидрокси-5-метокси-n,1-диметил-2-оксо-n-[(4-трифтор-метил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамид
RU2683788C2 (ru) * 2013-01-31 2019-04-02 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов

Also Published As

Publication number Publication date
BE851306A (fr) 1977-08-10
CH620437A5 (ru) 1980-11-28
ZA77787B (en) 1978-03-29
NL7701398A (nl) 1977-08-15
DE2705446C2 (ru) 1989-10-12
JPS52116479A (en) 1977-09-29
GB1572482A (en) 1980-07-30
AU2221877A (en) 1978-08-17
IL51413A (en) 1980-09-16
IE44879B1 (en) 1982-05-05
DE2705446A1 (de) 1977-08-18
SE441528B (sv) 1985-10-14
DK150512C (da) 1987-11-16
FR2340735A1 (fr) 1977-09-09
IL51413A0 (en) 1977-04-29
JPS623152B2 (ru) 1987-01-23
AU508345B2 (en) 1980-03-20
CA1089464A (fr) 1980-11-11
DK56077A (da) 1977-08-12
ES455804A1 (es) 1978-01-16
SE7700804L (sv) 1977-08-12
DK150512B (da) 1987-03-16
IE44879L (en) 1977-08-11
FR2340735B1 (ru) 1978-11-03
LU76742A1 (ru) 1977-08-19
US4107310A (en) 1978-08-15
DD129552A5 (de) 1978-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU867299A3 (ru) Способ получени производных 3-хинолинкарбоновой кислоты или их солей
US4474788A (en) Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives
CA1216849A (en) Quinolone acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
US4178463A (en) Process for making 4-aminohex-5-enoic acid
Walser et al. Nucleophilic displacement of aromatic fluorine. Part IV. Quinolinoquinolines and benzochromenoquinolines
US4988708A (en) Analgesic and anti-inflammatory 4-OH quinoline carboxylic acid derivatives
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US4634769A (en) Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
US4235778A (en) 2-Pyrrolidone compounds and processes for making same
JPH03145468A (ja) カルボスチリル誘導体の製造法
US4277607A (en) Process for the preparation of 4-chloroquinolines
US4080505A (en) α-Chlorocarboxylic acids
EP1533306A1 (en) Azlactone compound and method for preparation thereof
JPH0753711B2 (ja) 新規なピロリノン類及びその製法
CA1286674C (en) Process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds
US4259499A (en) Method for preparing 2-sulfochloride benzoates and the use of same in the preparation of saccharin
US4731480A (en) Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines
JPS6327337B2 (ru)
US4254284A (en) Process for preparing 4-aminohex-5-ynoic acid
US4658054A (en) Process for the preparation of 5,6-dialkoxyanthranilic acids
KR850001698B1 (ko) 2-디알킬아미노-2-페닐-n-부틸-3',4',5'-트리메톡시벤조산에스테르 유도체의 제조방법
SU645565A3 (ru) Способ получени производных пиридина
SU683620A3 (ru) Способ получени производных 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновых кислот
US6232471B1 (en) Synthesis of anti-inflammatory [1,2,3]triazoles