DK150512B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK150512B
DK150512B DK056077AA DK56077A DK150512B DK 150512 B DK150512 B DK 150512B DK 056077A A DK056077A A DK 056077AA DK 56077 A DK56077 A DK 56077A DK 150512 B DK150512 B DK 150512B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trifluoromethyl
hydroxy
acid
phenyl
ethyl ester
Prior art date
Application number
DK056077AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150512C (da
DK56077A (da
Inventor
Andre Allais
Francois Clemence
Roger Deraedt
Odile Le Martret
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK56077A publication Critical patent/DK56077A/da
Publication of DK150512B publication Critical patent/DK150512B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150512C publication Critical patent/DK150512C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

i 150512
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-quinolincarboxylsyrederivater med den i krav l's indledning angivne formel I eller additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer deraf.
5 Blandt additionssaltene med syrer skal nævnes de salte, som dannes med mineralsyrer såsom saltsyre, hydrogen-bromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller sulfonsyrer såsom methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Forbindelserne med formlen I har interessante farma-10 kologiske egenskaber og navnlig en bemærkelsesværdig smertestillende virkning, som retfærdiggør deres anvendelse i terapien.
Således kan forbindelserne med formlen I samt deres 3 farmaceutisk acceptable salte - når R betegner en imida-15 zolyl eller 4,5-dihydrothiazolylgruppe - anvendes som medikamenter ved behandlingen mod muskel- led- eller nervesmerter, tandpine og migræne.
Fra Chemical Abstracts 71,1969,101735q kendes beslægtede forbindelser, som imidlertid har betændelseshæmmende 20 virkning.
Fra fransk patentskrift nr. 2.218.896 Bl kendes ligeledes beslægtede forbindelser, som imidlertid er aktive ved tilstande, hvis hovedårsag er en kombination af et antigen og et antistof.
25 Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable salte kan - når betegner en imidazolyl -eller 4,5-dihydrothiazolylgruppe - anvendes til fremstilling af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste et af produkterne med formlen I 30 eller i det mindste et af saltene.
Disse farmaceutiske produkter kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller benyttes lokalt i topisk applikation på huden og slimhinderne.
Dosen varierer navnlig i afhængighed af indgifts-35 måden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
F.eks. kan den hos voksne variere mellem 20 mg og 2 g aktivt stof pr. dag ad oral vej.
2 150512
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del. anførte.
Under foretrukne betingelser for iværksættelse af 5 fremgangsmåden ifølge opfindelsen gælder, - at det funktionelle derivat af syren med formlen II kan udgøres af syrechloridet eller af en ester såsom ethyl-esteren, og - at reaktionen af syren med formlen li eller af syrechlo- 10 ridet af disse syrer med produktet med formlen III udføres i pyridin.
Omsætningen af syren med formlen II med produktet med formlen III kan også med fordel udføres i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid.
15 Syrerne med formlerne II samt deres funktionelle de rivater er almindelig kendte og kan f.eks. fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet i fransk medicinalpa-tentskrift 7731 M.
I analogi med fremgangsmåden ifølge J.Med.Chem.1973, 20 16., (8), 875-9, kan syrerne med formlen II'
OH
P1 έ>γ^^00Έ 1 4' hvor R har den allerede angivne betydning, og R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe svarende til syrerne med formlen II, hvor 4
R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en phenyl-25 gruppe eller en benzylgruppe, når de ikke er kendte, fremstilles ved en fremgangsmåde, som udmærker sig ved, at man omsætter et anilinderivat med formlen IV
3 150512 (XV)
hvor R1 har den allerede angivne betydning med et acyl-chlorid med formlen V
C1-C0-R*4' (V) 4'
hvor R har den allerede angivne betydning, til opnåelse af et derivat med formlen VI
ί/ΙΐΛ': 14'
hvor R og R har den allerede angivne betydning, hvorpå man omsætter dette derivat med phosphorpentachlorid til opnåelse af et produkt med formlen VII
aCl I 4' p-R (VII) 1 4'
hvor R og R har den allerede angivne betydning, hvorpå man omsætter dette produkt med formlen. VII med ethylmalonat-ethoxymagnesiumderivat til opnåelse af et produkt med formlen VIII
*4- I C—R-4' (VIII)
' I H
4 150512 1 4'
hvor R og R har den allerede angivne betydning, hvorpå man cykliserer ved opvarmning til opnåelse af ethylesteren med formlen IX
OH .
' (D0.
1 4' hvor R og R har den allerede angivne betydning, hvorefter 5 man hydrolyserer sidstnævnte forbindelse til opnåelse af en • 4 · syre med formlen II', hvor R og R har den allerede angivne betydning.
Eksempler på en sådan præparation er angivet nedenfor i den eksperimentelle del.
4 10 De syrer med formlen II, hvor R betegner en hydroxy- gruppe, kan, når de ikke er kendte, fremstilles ved omsætning af en R^-2-aminobenzoesyremethylester med malethylchlo-rid efterfulgt af cyklisering af det opnåede produkt til dannelse af en ethylester af syren med formlen II, hvor R^ 15 betegner en hydroxygruppe, hvilken forbindelse man eventuelt kan hydrolysere.
Et eksempel på en sådan præparation fremgår nedenfor af den eksperimentelle del.
- 4-hydroxy-6-(l-methylethyl)-3-quinolincarboxylsyre samt dens syre~ 20 chlorid, - 2-methyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre samt dens syrechlorid, - 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrechlorid, - 2-ethyl-4--hydroxy-8~trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre og dens 25 ethylester, - 4-hydroxy-2-(l-methyl)-ethyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxyl-syre og dens ethylester, 4-hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre og dens ethylester, 30 - 2-butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre og dens ethylester, 5 150512 - 4-hydroxy-2-( (2-methyl)-propyl)-8-trifluormethyl-3-quinolin-carboxylsyre og dens ethylester, - 2,4-d ihydroxy-8-trifluormethy1-3-quinolinearboxyIs yreethylester, - 4-hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethy1-3-quinolinearboxylsyre og 5 dens ethylester samt - 4-hyd roxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethy1-3-quinolincarboxylsyre og dens ethylester er hidtil ukendte produkter, hvis fremstilling er beskrevet i den eksperimentelle del nedenfor.
10 Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
4-h.vd roxy-N-( 4.5 -dihydro-2-thiazolyl )-8-trif luormethyl-3-quinolln-carboxamid.
15 Man indfører under omrøring og tinder indifferent gasstrøm 6,3 g 4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyrechlorid i 90 ml pyridin. Man indfører derpå 2,35 g 2-imino-2,3,4,5-tetrahydro-thiazol opløst i 15 ml pyridin. Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 18 timer. Man afdamper pyridinet og får 11,5 g af 20 en rest, som man behandler med 40 ml lo%’s kaliumcarbonatopløsning. Man ekstraherer med ethylacetat og forener de organiske faser.
Man chromatograferer det opnåede produkt under eluering med en blanding af benzen og ethanol (9*1) og inddamper den opnåede rest til tørhed. Man omkrystalliserer denne rest af ethanol og får 25 1,93 g 4-hydroxy-N-(4,5-dihydro-2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3- -quinolincarboxamid med smp. 267-268°C.
Eksempel 2.
Hydroohloridet af 4-hydroxy-N-(lH-imidazol-2-yl)-8-trifluormethyl-30 -5-quinolinoarboxamid.
Trin A: 4-hydroxy-N-(lH-imidazol-2-yl)-8-trifluormethyl-3-auinolin-carboxamid.
Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra 11,57 g 4-hydroxy--8-trifluormethyl-3-<luinolincarboxylsyrechlorid og 5,52 g 2-amino-35 imidazolsulfat, får man 3,9 g 4-hydroxy-N-(IH-imidazo1-2-y1)-8-tri- fluormethyl-3-quinolincarboxamid med smp. 2ll°0.
/
Trin Bi Omdannelse til hydrochlorid.
Man sætter 10 ml 1 N saltsyre til 3,2 g af produktet fra trin A suspenderet i 250 ml vand. Man opvarmer den således opnåede 6 150512 suspension til 40-50°0 og frafiltrerer et uopløseligt materiale.
Man inddamper det vandige filtrat til 30 ml. Man suger fra, vasker med vand og tørrer den opnåede udfældning. Man får således dihydra-tet af hydrochloridet af 4-hydroxy-N-(lH-imidazol-2-yl)-8-trifluor-5 methyl-3-quinolincarboxamid.
Analyse i C^Hgi^Og ,HC1,2H20 beregnet: ($ 42,60 H# 3,57 Ή 14,44 W° 14,1 01?δ 8,98 14,1 fundet: 42,9 3,4 15,0 14,3 9,2
Eksempel 3.
10 4-hyd roxy-6-(1-methylethyl)-N-(2-thiazolyl)-3-auinolinoarboxamid.
Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra 10,74 g 4-hydroxy--6-(l-methylethyl)-3-quinolinearboxylsyrechlorid og 3,9 g 2-amino-thiazol, får man 1,28 g 4-hydroxy-6-( 1-methylethy 1 )-IT-( 2-thiazolyl)--3-quinolincarboxamid med smeltepunkt over 340°0.
15 Analyse: ci6H15N3°2S = 313,381 beregnet: C?£ 61,32 R$ 4,82 10> 13,41 S% 10,23 fundet: 61,3 4,7 13,1 10,1 4-hydroxy-6-(l-methylethyl)-3-quinolincarboxylsyrechlorid, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde: 20 Trin A: (4-( 1-methyleth.vl) -pheny lamin orne thy len )-propandis.vree th.vl-ester.
Man blander under omrøring og under indifferent gasstrøm 33,80 g 4-isopropylanilin og 54,06 g ethoxymethylenmalonsyreethyl-25 ester. Man opvarmer blandingen til 130-135°C til afdestillation af ethanol. Ved afkøling får man 76,3 g 4-(l-methylethyl)-phenylamino-methylenpropandisyreethylester med smp. ca. 35°0, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin B: 4-hydroxy-6-(l-methylethyl)-3-duinolinoarboxylsyreeth.ylester. 30 Man blander under omrøring og under indifferent gasstrøm 90 g af produktet fra trin A med 90 g phenyloxid. Man opvarmer den opnåede blanding til 260-270°0 til afdestillation af ethanolet.
Man afkøler den resterende blanding og tilsætter 30 ml acetone.
Man får således en udfældning, som man suger fra og udriver med 35 acetone og ether og tørrer. Der fås således 34,5 g 4-hydroxy-6-(l--methylethyl)-3-quinolincarboxylsyreethylester, som sublimerer ved 269-270°C, og som man umiddelbart benytter i det næste trin.
7 150512
Trin 0: 4-hydroxy-6-(l-methylethyl)-3-quinolincarboxylsyre.
Man indfører under omrøring og under indifferent gasstrøm 34,5 g produkt fra trin B i 150 ml vand. Til den således opnåede suspension sætter man en opløsning indeholdende 15 g natriumhydroxid -5 tabletter opløst i 150 ml vand. Man opvarmer den således opnåede suspension til tilbagesvaling. Der fås en vandig opløsning, som man vasker med ether og syrner til en pH-værdi på 1 med koncentreret . saltsyre. Der fås en udfældning, som man suger fra, vasker med vand og tørrer. Der fås således 29,6 g af et produkt, som man umiddel-10 bart benytter i det næste trin. Efter omkrystallisation af dette produkt får man 22,87 g 4-hydroxy-6-(l-methylethyl)-3-quinolincarb-oxylsyre med smp. 298°C.
Trin D: 4-hydroxy-6-(l-methylethyl)-3-auinolinoarbox.vlsyreohlorld.
Man indfører under omrøring 10 g råprodukt fra trin C i 15 300 ml vandfrit benzen. Til den således opnåede suspension sætter man 3,8 g thionylchlorid, og man opvarmer til tilbagesvaling i ca.
2 timer 30 minutter. Efter afkøling får man en udfældning, som man suger fra og udriver med lidt vandfrit benzen. Der fås således 10,74 g 4-hydroxy-6-(1-methylethyl)-3-quinolincarboxylsyrechlorid 20 med smp. 252°C, som man umiddelbart benytter til fremstilling af forbindelsen i eksempel 3.
Eksempel 4.
4-hyd roxy-2-me thyl-N-(2-thiaz olyl)-8-trifluormethy1-3-ouinolin-25 carboxamid.
Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra 4-hydroxy-2-methyl--8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyrechlorid og 2-aminothiazol, får man 4-hydroxy-2-methyl-M-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-quino-lincarboxamid med smp. 267°C.
30 4-hydroxy-2-methyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre- chlorid, der benyttes som udgangsprodukt, fremstilles som følger:
Trin A: (l-(2-trifluormethylphenylamino)-ethylid en)-propandisyre-eth.vlester.
Man blander 48,4 g acetylmalonsyrediethylester og 38,7 g 35 trifluormethylanilin. Man opvarmer reaktionsblandingen til 100°0 i 1 time, hvorpå man afkøler den og holder den ved stuetemperatur i 5 dage. Man optager den opnåede opløsning i ether, vasker den med vand indtil en pH-værdi på 6, tørrer den, behandler den med aktivkul og inddamper til tørhed. Der fås en olie, som man chromatogra- 8 150512 ferer på silicagel. Elueringsmiddel: Cyclohexan og ethylacetat (9:1), Man isolerer produktet med Ef = 0,12 og får således 42,7 g (l-( 2-trifluormethyl)-phenylaminoethylid en)-propand isyreethyléster, som man umiddelbart benytter i det næste trin, 5 Analyses ^16^18^^3^ = ^45,308 beregnet: Cfo 55,65 W° 5,25 E$ 4,05 16,5 fundet: 55,7 5,5 3,5 14,6
Trin B: 4 -h yd rox.v-2 -me thy 1-8 -t rif luorme thy 1-3 -quinolincarboxylsyre -ethylester.
10 Man indfører 5 g (l-(2-trifluormethylphenylamino)-ethyli- den)-propandisyreethylester i 10 ml phenyloxid. Man opvarmer den således opnåede suspension til 240°C, Man lader afkøle til stuetemperatur. Man afdamper phenyloxidet og optager de opnåede krystaller i 20 ml isopropylether. her fås efter filtrering 2,9 g 4-hydroxy-15 -2-methyl-8-trifluormethy1-3-quinolincarboxylsyreethylester med smp, 165°C.
Trin C: 4-hydroxy-2-methy 1-8-trifluormeth.vl-3-quinolincarboxylsyre. Man suspenderer 19,4 g produkt fra trin B i 162 ml 1 E na-20 triumhydroxidopløsning. Man opvarmer den således opnåede suspension til tilbagesvaling i 5 timer, vasker den med ether og syrner den til en pH-værdi på 1 med 1 E saltsyre, her fås en udfældning, som man filtrerer fra, vasker med vand og tørrer, her fås således 16,6 g 4-hydroxy-2-methyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre med smp.
25 260°C.
Trin h: 4-hydroxy-2-meth.vl-8-trifluormethyl-5-quinolinoarbox.vlsyre-chlorid.
Idet man arbejder som i trin h i eksempel 3, får man 4-hy-droxy-2-methyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyrechlorid, som 30 man umiddelbart benytter til fremstilling af produktet i eksempel 4.
Eksempel 5.
4-hydroxy-E-(2-thiazolyl)-3-quinolincarboxamid.
Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra 9 g 4-hydroxy-3--quinolinearboxylsyreehlorid og 4,35 g 2-aminothiazol, får man 35 4,33 g 4-hydroxy-E-(2-thiazolyl)-3-quinolincarboxamid med smp.
349-350°C.
4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrechlorid, der benyttes som udgangsprodukt, fås som følger:
Man indfører 8,2 g 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyre i 160 ml 9 150512 benzen, fil den opnåede suspension sætter man 3,8 ml thionylchlorid. Man opvarmer den opnåede suspension til tilbagesvaling i 1 time.
Efter afkøling får man en udfældning, som man suger fra, udriver med lidt vandfrit benzen og tørrer. Der fås således 9 g 5 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrechlorid med smp. over 260°C, som man umiddelbart benytter til fremstilling af produktet i eksempel 5.
Eksempel 6.
2-ethyl-4-h.vd rox.v-N-(2-thiazolyl) -8-trifluormeth.vl-5-quinolincarb-oxamid.
10 Man indfører under omrøring og under indifferent gasatmosfære 11 g 2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre, 3,85 g amino-2-thiazol og 7,94 g dicyolohexylearbodiimld i 110 ml dimethylformamid.
Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 72 timer, 15 filtrerer, afdamper dimethylformamidet fra filtratet og optager resten i 100 ml 5$'s natriumbicarbonatopløsning. Man filtrerer, vasker med vand indtil en pH-værdi på 6 og får 11,9 g råprodukt. Man renser det opnåede råprodukt ved chromatografi og eluerer med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat (9:1). Man samler frak-20 tionen med Ef i nærheden af 0,18, inddamper til tørhed og får 7,6 g produkt, som man omkrystalliserer af eddikesyre.
Der fås endelig 6,5 g 2-ethyl-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)--8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid i form af farveløse krystaller med smp. 240°C.
25 Analyse: ci6Hl2N3°2SF3 = 367,348 beregnet: 0^ 52,30 Bf* 3,30 W° 11,44 Sfo 8,72 Ή 15,51 fundet: 52,6 3,5 11,4 9,0 15,3 2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde: 30
Trin A: N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-propanamid.
I 480 ml acetone indfører man 48,3 g o-trifluormethylanilin og 36,42 g triethylamin. Man tilsætter i løbet af 30 minutter og under opretholdelse af en temperatur på 20-30°C 33,3 g propionyl-35 ehlorid. Man lader henstå i kontakt i 12 timer, filtrerer, samler filtratet, afdamper acetonen og optager den opnåede rest i 500 ml ethylacetat. Man vasker med 10$’s kaliumcarbonatopløsning og derefter med vand indtil en pH-værdi på 6, med 1 N saltsyre og derefter atter med vand indtil en pH-værdi på 6. Man tørrer over magne- 150512 ίο siumsulfat, behandler med aktivkul, afdamper og får 65 g råprodukt, som man renser ved vaskning med iskold petroleumsether og får 43 g N-(2-(trifluorme thyl) -phenyl) -propanamid med smp. 86°C.
i
Trin Br N-(2-(trif luorme th.yl) -phenyl)-propanimid o.vlohlorid.
5 Man suspenderer 19 g phosphorpentachlorid i 25 ml toluen og tilsætter i løbet af ca. 15 minutter 18 g N-(2-(trifluormethyl)--phenyl)-propanamid opløst i 150 ml toluen.
Efter afsluttet gasudvikling opvarmer man til tilbagesvaling i 1 time 30 minutter, hvorpå man afdamper toluenet under vaku-10 um. Der fås 19 g N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-propanimidoylchlorid som en gul olie, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin C: 2-( 1-(2-(trifluormeth.vl)-pehnylamino)-nron-l-vliden)-propan-disvreethvlester.
a) Ethylmalonat-ethoxymagnesiumd erivat.
15 Man indfører 3,64 g magnesium i 3,4 ml absolut ethanol og 0,34ml carbontetrachlorid, lader henstå i kontakt nogle minutter og tilsætter 88,5 ml vandfri ether i løbet af ca. 20 minutter. Man tilsætter derpå 24 g ethylmalonat i 13,6 ml absolut -ethanol og 17 ml vandfri ether i løbet af ca. 15 minutter. Tilbagesvalingen oprethol-20 des naturligt i 1 time. Man afdamper derpå etheren, idet man efterhånden erstatter den med 40 ml tørt toluen. Når etheren er afdampet, tilsætter man 20 ml toluen og destillerer den azeotrope blanding af toluen og ethanol (kp. 76-77°C ved 68$ ethanol). Når det rene toluen destillerer over, svaler man igen og lader genantage stuetemperatur 25 og får ethylmalonat-ethoxymagnesiumderivat (Org. Synt. IV 708),som man benytter direkte.
b) Kondensation.
I det ovenfor opnåede ethylmalonat-ethoxymagnesiumderivat hælder man i løbet af ca. 30 minutter og ved stuetemperatur 35»35 g 30 N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-propanimidoylchlorid (opnået i trin B) opløst i 30 ml tørt toluen.
Man holder 30 minutter ved stuetemperatur og hælder på en blanding af 150 ml 2 N saltsyre og 150 g is. Man ekstraherer med ether, vasker med en 5$’s natriumbicarbonatopløsning og derefter 35 med vand indtil en pH-værdi på 6. Man tørrer over magnesiumsulfat, behandler med aktivkul og afdamper. Der fås 53 g 2-(l-(2-(trifluor-methyl)-phenylamino)-prop-l-yliden)-propandisyreethylester som en gul olie, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
11 150512
Trin D: 2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre- ethylester.
Man suspenderer 53 g 2-(1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)--prop-l-yliden)-propandisyreethylester i 50 ml phenyloxid og opvar-5 mer i 30 minutter i et "bad til 240°C. Ethanolet destillerer af. Man afdamper phenyloxidet og optager resten i 100 ml isopropylether. Efter filtrering og vaskning med 2 gange 10 ml isopropylether får man 19 g 2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre-ethylester med smp. 129°C, som man umiddelbart benytter i det næste 10 trin.
Trin E: 2 -e thy 1-4 -hy d roxy-8-trifluormethy1-3 -quinolincarboxyls.vre.
Man opløser 5 g 2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-qui-nolincarboxylsyreethylester i 25 ml 36° Bé natriumhydroxidopløsning og 50 ml ethanol.
15 Man opvarmer til tilbagesvaling i 3 timer 30 minutter, la der afkøle og afdamper ethanolet. Man tilsætter 100 ml iskoldt vand, vasker med methylenchlorid og syrner langsomt ved tilsætning af 2 B saltsyre, idet man holder temperaturen under 15°0. Man frafiltrerer uopløseligt materiale, vasker med vand indtil éri pH-værdi på 6 og 20 får 4,4 g 2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolinearboxylsyre med smp. 174°C, som man umiddelbart benytter til fremstilling af produktet i eksempel 6.
Eksempel 7.
25 4-bydroxy-2-((1-methyl)-ethyl)-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3 - -quinolincarboxamid.
Man indfører under omrøring og under indifferent gasatmosfære 6,3 g 4-hydroxy-2-(1-methyl)-ethyl-8-trifluormethyl-3-quinolin-carboxylsyre, 2,1 g amino-2-thiazol og 4,74 g dioyelohexylcarbodi-30 imid i 130 ml dimethylformamid.
Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 72 timer, filtrerer, afdamper dimethylformamidet fra filtratet og optager resten i 50 ml 5$’s natriumbicarbonatopløsning. Man filtrerer, vasker med vand indtil en pH-værdi på 6 og får 8 g råprodukt. Man renser 35 det opnåede råprodukt ved chromatografi og eluerer med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat (9:1). Man samler fraktionen med Bf i nærheden af 0,25, inddamper til tørhed og får 6 g produkt, som man omkrystalliserer af acetone. Der fås til sidst 4,2 g 4-hydroxy--2-((l-methyl)-ethyl)-B-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid i form af farveløse krystaller med smp. 213°0.
12 150512
Analyse: ^7^14^2^3^3 = 381,368 beregnet: G% 53,53 H# 3,70 n£ 11,02 S?S 8,40 ?jC 14,94 fundet: 53,6 3,7 10,9 8,6 15,1 4-hydroxy-2-(1-methyl)-ethyl-8-trifluormethyl-3-quinolin-5 carboxylsyre, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde:
Trin A: N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-methylpropanamid.
I 470 ml acetone indfører man 46,7 g o-trifluormethylanilin og 32,6 g triethylamin. Man tilsætter i løbet af 15 minutter og 10 under opretholdelse af temperaturen på ca, 15°C 34,5 g isobutyryl-chlorid. Man holder yderligere 30 minutter på 15°0 og lader genantage stuetemperatur. Man lader henstå i kontakt i 12 timer, filtrerer, samler filtratet, afdamper acetonen og optager den opnåede rest i 700 ml ethylacetat. Man vasker med en 10$'s kaliumcarbonat-15 opløsning og derefter med vand indtil en pH-værdi på 6 med 1 H saltsyre og derefter atter med vand indtil en pH-værdi på 6. Man tørrer over magnesiumsulfat, behandler med aktivkul, afdamper og får 68 g råprodukt, som man renser ved vaskning med hexan. Her fås 60 g H-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-methylpropanamid med smp. 114°C, 20 som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin B: N-(2-( trif luorme thyl)-phenyl) -2-meth.vlpropanimid o.vlchlorid.
Man suspenderer 11,45 g phosphorpentachlorid i 25 ml toluen og tilsætter i løbet af ca, 15 minutter 11,56 g N-(2-(trifluormethyl)--pheny1)-2-methylpropanamid opløst i 200 ml toluen.
25 Efter afsluttet gasudvikling opvarmer man til tilbagesva ling i 1 time 30 minutter, hvorefter man afdamper toluenet under vakuum.
Her fås 12,4 g N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-methylpropan-imidoylchlorid som en gul olie, som umiddelbart benyttes i det næ-30 ste trin.
Trin 0: 2-(1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-2-methylprop-l-yliden)--propandisyreethylester.
a) Ethylmalonat-ethoxymagnesiumderivat.
Idet man arbejder som i trin C a) i eksempel 6, men ud fra 35 1,34 g magnesium og 8,8 g ethylmalonat, fremstiller man ethylmalo nat-ethoxymagnesiumd erivat , b) Kondensation.
Til ethylmalonat-ethoxymagnesiumderivatet fremstillet ovenfor sætter man i løbet af ca. 30 minutter ved stuetemperatur 12,4 g s 13 150512 H-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-methylpropanimidoylchlorid fra trin B opløst i 10 ml tørt toluen«
Man holder 45 minutter ved stuetemperatur og hælder i en blanding af 50 al 2 H saltsyre og 50 g is. Man ekstraherer med 5 ether og vasker med en 5$'s natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand indtil en pH-værdi på 6.
Man tørrer over magnesiumsulfat, behandler med aktivkul og afdamper. Der fås 18 g 2-(1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-2-me-thylprop-l-yliden)-propandisyreethylester som en gul olie, som man 10 umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin D: 4-hydroxy-2-( 1-methyl )-eth.vl-8-trif luorme thyl-5-quinolin-oarboxylsyreethylester.
Man opløser 16 g 2-(1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-2--methylprop-l-yliden)-propandisyreethylester i 16 ml phenyloxid og 15 opvarmer i 15 minutter i et bad til 240°C. Ethanolet destillerer af. Man afdamper phenyloxidet og får en brun olie, som man bruger i det næste trin uden yderligere rensning.
Trin E: 4-h.vdroxy-2-(l-methyl) -ethyl-8-trifluormethyl-3-quinolin-oarboxylsyre.
20 Man opløser 14 g 4-hydroxy-2-(l-methyl)-ethyl-8-trifluor- methyl-3-quinolincarboxylsyreethylester i 75 ml 36° Be natriumhydroxid opløsning og 150 ml ethanol.
Man opvarmer til tilbagesvaling i 6 timer, lader afkøle og afdamper ethanolet.
25 Man tilsætter 150 ml iskoldt vand, vasker med methylenchlo- rid og syrner derefter langsomt ved tilsætning af 2 J saltsyre, idet man holder temperaturen under 15°0. Man frafiltrerer uopløseligt materiale,, vasker med vand indtil en pH-værdi på 6 og får 6,9 g 4-hydroxy-2-(l-methyl)-ethyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre 30 med smp. 2Q4°C, som man umiddelbart benytter til fremstilling.af produktet i eksempel 7.
Eksempel 8.
4-hydroxy-2-propyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-quinolincarb-oxamid.
35 Idet man arbejder som i eksempel 6, men ud fra 6,3 g 4-hy- droxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre og 2,1 g amino-2-thiazol i nærværelse af dicyelohexylcarbodiimid i dimethyl-formamid, får man 2,5 g 4-hydroxy-2-propyl-N-(2-thiazolyl)-8-tri- 14 150512 fluormethyl-3-quinolincarboxamid i form af farveløse krystaller med smp, 222°C efter omkrystallisation af eddikesyre.
Analyse: C17^14^3^3°2S = 381,36 beregnet: C% 53,53 W° 3,70 B# 11,02 S$ 8,40 P/o 14,94 5 fundet: 53,6 3,7 11,0 8,5 14,9 2-propy1-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde:
Trin A: B-(2-(trifluormethyl)-phenvl)-butanamid.
Idet man arbejder som i trin A i eksempel 6, men ud fra 10 32,2 g o-trifluormethylanilin og 23,44 g butyrylchlorid, får man 24.4 g N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-butanamid med smp. 76°C, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin B: B-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-butanimid oylchlorid.
15 Idet man arbejder som i trin B i eksempel 6, men ud fra 23,1 g IT-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-butanamid og 22,9 g phosphor-pentaehlorid får man 24,8 g B-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-butan-imidoylchlorid i form af en olie, som man umiddelbart benytter i næste trin, 20 Trin 0: 2-(1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-but-l-yliden)-propan-disyreethylester.
Idet man arbejder som i trin C i eksempel 6, men ud fra 24,8 g B-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-butanimidoylchlorid og ethyl-malonat-ethoxymagnesiumderivat, får man 37 g 2-(1-(2-(trifluor-25 methyl)-phenylamino)-but-l-yliden)-propandisyreethylester i form af en olie, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin 3): 4-hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-5-quinolincarbox.vlsyre-ethylester.
Idet man arbejder som i trin I) i eksempel 6, men ud fra 30 37 g 2-(1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-but-l-yliden)-propan- disyreethylester, får man 15,6 g 4-hydroxy-2-propy1-8-trifluorme thyl-3-quinolinearboxylsyreethylest er med smp. 98°C efter omkrystallisation af hexan. Det benyttes umiddelbart i det næste trin.
Trin E: 4-h.ydrox.v-2-propyl-8-trifluormethyl-3-quiiiolinoarboxyls.yre.
35 Idet man arbejder som i trin E i eksempel 6, men ud fra 13.5 g 4-hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre-ethylester, får man 12,3 g 4-hydroxy-2-propyl-8-trifluormethyl-3--quinolincaxboxylsyre med smp. 148°C efter omkrystallisation af isopropanol. Det benyttes umiddelbart til fremstilling af produktet i eksempel 8.
1501)12 15
Eksempel 9» 2-butyl-4 -h.vdroxy-N-(2 -thiazolyl) -8-trifluormethyl-3 -qulnolln·· carboxamid*
Idet man arbejder som i eksempel 1, men ud fra 6,8 g 2-bu-5 tyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre og 2,17 g amino-2-thiazol i nærværelse af dicyolohexylcarbodiimid og i dime-thylformamid, får man et råprodukt, som man opløser i 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og fælder ved tilsætning af saltsyre.
Man får tilsidst 4,15 g 2-butyl-4-hydroxy-Ii-(2-thiazolyl)-8-tri-io fluormethyl-3-quinolincarboxamid i form af farveløse krystaller med smp. 181°C efter omkrystallisation af isopropanol.
Analyse: ^8^16^3^3^28 = 395,407 beregnet: C# 54,68 Hø 4,08 Eø 14,41 HØ 10,62 Sø 8,11 fundet: 54,8 4,1 14,5 10,4 8,3 15 2 -buty1-4-hyd roxy-8-t rifluormethy1-3-quinolincarboxylsyre, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde: grin A: 11-(2-( t rif luorme th.vl )-phen.vl)-pentanamjd.
Idet man arbejder som i trin A i eksempel 6, men ud fra 32,22 g o-trifluormethylanilin og 26,52 g valerylchlorid, får man 20 20,63 g N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-pentahamid„med smp.63°C, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin Es H-(2-(trifluormeth.vl)-phenvl)-pentanimidoylchlorid.
Idet man arbejder som i trin B i eksempel 6, men ud fra 20 g N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-pentanamid og 19 g phosphorpen-25 tachlorid, får man 22,05 g H-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-pentanimid-oylchlorid i form af en olie, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin 0: 2-(1-(2-( trif luormethyl )-phen.ylamino) -pent-1-y lid en) -propan-dis.vreethvlester.
30 Idet man arbejder som i trin 0 i eksempel 6, men ud fra 22,05 g N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-pentanimidoylchlorid og ethyl-malonat-ethoxymagnesiumderivat fremstillet ud fra 14»62 g ethylmalo-nat, får man 31,68 g 2-(l-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-pent-l--yliden)-propandisyreethylester i form af en olie, som man umiddel-35 bart benytter i det næste trin.
Trin D: ethvlester.
Idet man arbejder som i trin D i eksempel 6, men ud fra 30,7 g 2-(l-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-pent-l-yliden)-propan- 16 150512 disyreethylester, får man 10 g 2-butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl--3-<iuinolincarboxylsyreethy lester med smp. 68-69°C, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin E: 2-butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolinoarboxylsyre.
5 Idet man arbejder som i trin E i eksempel 6, men ud fra 9,9 g 2-butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolinearboxylsyre-ethylester, får man 7,42 g 2-butyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3--quinolincarboxylsyre med smp. 140-141°C efter omkrystallisation af isopropanol. Den benyttes umiddelbart til fremstillingen af pro-10 duktet i eksempel 9.
Eksempel 10.
4-hydroxy-2-(C2-methyl)-propyl)-E-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl- 3-quinolinoarboxamid.
Idet man arbejder som i eksempel 6, men ud fra 10,02 g 15 4-hydroxy-2-((2-methyl)-propyl)-8-trifluormethyl-3-quinolincarbox-ylsyre og 3,2 g amino-2-thiazol i nærværelse af dicyclohexylcarbo-diimid og i dimethylformamid, får man 4,03 g 4-hydroxy-2-((2-methyl)--propyl)-H-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-quinolinearboxamid i form af farveløse krystaller med smp. 170-171°C efter omkrystalli-20 sation af isopropanol.
4-hydroxy-2-((2-methyl)-propyl)-8-trifluormethyl-3-quino-lincarboxylsyre, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde:
Trin A: l-(2-(trlfluormethyl)-phenyl)-3-methylbutanamid.
25 Idet man arbejder som i trin A i eksempel 6, men ud fra 40,28 g o-trifluormethylanilin og 33,16 g isovalerylchlorid, får man 45,85 g ϊϊ-(2-(trif luorme thyl)-phenyl)-3-metfaylbutanamid med smp, 99-100°C, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin B·: D-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-3-methylbutanimidoylehlorid.
30 Idet man arbejder som i trin B i eksempel 6, men ud fra 45 g E-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-3-methylbutanamid og 42,02 g phosphorpentachlorid, får man 47,95 g E-(2-.(trifluormethyl)-phenyl)--3-methylbutanimidoylchlorid i form af en olie, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
35 Trin C: -2-(l-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-3-methylbut-l-yliden)--propandisyreethylester.
Idet. man arbejder som i trin C i eksempel 6, men ud fra 47,95 g jr~(2-(tri£luormethyl)-phenyl)-3-methylbutanimidoylchlorid 17 150512 og ethylmalonat-ethoxyniagnesiumderivat fremstillet ud fra 31,89 g ethylmalonat, får man 72,45 g 2-(1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)--3-methylbut-l-yliden)-propandisyreethylester i form af en olie, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
5 Trin 33i 4-h.vdroxy-2-( (2-meth.vl)-propyl) -8-trifluormethyl-3-quino-lincarboxylsyreethylester.
Idet man arbejder som i trin D i eksempel 6, men ud fra 72,45 g 2-(1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-3-methylbut-l-yliden)--propandisyreethylester, får man 44,7 g 4-hydroxy-2-((2-methyl)-10 -propyl)-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyreethylester med smp. 100°C, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin E; 4-hydroxy-2-( (2-methyl) -propyl)-8-trifluormethyl-3-quino-lincarboxylsyre.
Idet man arbejder som i trin E i eksempel 6, men ud fra 15 20,14 g 4-hydroxy-2-((2-methyl)-propyl)-8-trifluormethyl-3-quino-lincarboxylsyreethylester, får man 17,15 g 4-hydroxy-2-((2-methyl)--propyl)-8-trifluormethyl-3-qulnolincarboxylsyre med smp. 200°0, som man umiddelbart benytter til fremstillingen af produktet i eksempel 10.
20 Eksempel 11.
2.4-d ihyd roxy-U-(2-thiaz olyl)-8-trifluormethy1-3-quinolinoarboxamid.
Man opvarmer til tilbagesvaling i 2 timer en blanding af 6,02 g 2,4-dihydroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyreethyl-ester i 200 ml xylen og 2 g amino-2-tfciazol i nærværelse af 20 g 25 silicagel.
Efter omkrystallisation af eddikesyre fås 5,54 g 2,4-dihy-droxy-E-(2-thiazolyl)-8-trifluormethy1-3-quinolinoarboxamid i form af farveløse krystaller med smp. 260°C.
Analyse: C^HgE^O^S = 355,297 30 beregnet: CJÉ 47,33 B# 2,27 11,83 W° 16,04 S9,02 fundet: 47,3 2,2 11,8 16,2 9,2 2,4-d ihyd roxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyreethy1-ester, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde:
Trin A: 2-amino-3-(trifluormethyl)-ben2oesyremeth.vlester.
35 Man indfører 24,62 g 2-amino-3-(trifluormethyl)-benzoesyre i 200 ml vandfrit methanol. Man lader luftformet hydrogenchlorid boble igennem under tilbagesvaling i 22 timer. Man afdamper, optager i ether, vasker med vand, derefter med 10$'s kaliumcarbonat- 18 150512 opløsning og atter med vand indtil neutralitet og inddamper ether-fraktionen og får 20,64 g 2-amino-3-(trifluormethyl)-benzoesyreme-thylester i form af en olie med kp. 56-58°C/0,3 mm Hg. Hen benyttes umiddelbart i det næste trin.
5 Trin Bi 2-(3-ethoxy-5-oxopropanoylamino)-3-trifluormethylbenzoesyre- meth.vlester.
Man indfører 24,4 g 2-amino-3-(trifluormethyl)-benzoesyre-methylester og 18,36 g malethylchlorid i 66 ml vandfrit benzen.
Man opvarmer til tilbagesvaling 1 time og vasker med vand, deref-10 ter med 10$'s kaliumcarbonatopløsning og atter med vand indtil neutralitet.
Man inddamper og får 35,75 g 2-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl-amino)-3-trifluormethylbénzoesyremethylester med smp, 87°C, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
15 Trin C: 2.4-dih.vdroxy-8-trifluormethyl-3-quinolincarbox.vlsyreeth.vl- ester.
Man indfører 35,66 g 2-(3-ethoxy-3-oxopropanoylamino)-3--trifluormethylbenzoesyremethylester i 800 ml vandfri ether i nærværelse af natriumethylat fremstillet ud fra 2,69 g natrium og 54 ml 20 ethanol. Man frasuger det fremstillede produkt, opløser det igen i vand og indstiller til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af 20$·s saltsyre.
Man får 30,56 g 2,4-dihydroxy-8-trifluormethy1-3-quinolin-carboxylsyreethylester med smp. 190°C, som man umiddelbart benytter 25 ved fremstillingen af produktet i eksempel 11.
Eksempel 12, 4-hydroxy-2-phenyl-H-(2-thiazolyl)-8-trlfluormethyl-3-quinolin-carboxamid.
Idet man arbejder som i eksempel 6, men ud fra 8,9 g 4-hy-30 droxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre og 2,70 g amino-2-thiazol i nærværelse af 6,12 g dicyclohexylcarbodiimid og i 60 ml dimethyIformamid, får man et råprodukt, som man opløser i en 1 I vandig natriumhydroxidopløsning og genudfælder ved tilsætning af saltsyre.
35 Her fås tilsidst 4,42 g 4-hydroxy-2-phenyl-H-(2-thiazolyl)- -8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid i form af farveløse krys'tal-ler med smp. 238°C efter omkrystallisation af eddikesyre.
19 150512
Analyse: CgQH= 415»397 beregnet: C i» 57,83 Etø£ 2,91 T$ 13,72 10,11 S# 7,72 fundet: 58,0 2,8 13*8 10,0 8,0 4-hydroxy-2-phenyl-8-tri£luormethyl-3-quinolincarboxylsyre, 5 der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde:
Trin A: N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzamid.
Idet man arbejder som i trin A i eksempel 6, men ud fra 40,28 g o-trifluormethylanilin og 35,14 g benzoylchlorid i nærværelse af 25,3 g triethylamin og i 400 ml acetone, får man 41,45 g 10 N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzamid med smp. 146°C, som man umiddelbart benytte^ i det næste trin.
Trin B: N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzencarboximidoylchlorld.
Idet man arbejder som i trin B i eksempel 6, men ud fra 26,52 g U-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzamid og 22,9 g phosphor-15 pentachlorid suspenderet i 160 ml tørt toluen, får man 28,8 g H-(2--(trifluormethyl)-phenyl)-benzencarboximidoylchlorid i form af en olie, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin 0: 2-(phenyl-(2-(trifluormethyl)-phen.vlamino)-methylen)-propan-disyreethylester.
20 Idet man arbejder som i trin C i eksempel 6, men ud fra 28,6 g N-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzencarboximidoylchlorid og ethylmalonat-ethoxymagnesiumderivat, fremstillet ud fra 2,68 g magnesium og 17,6 g ethylmalonat, får man 32,6 g 2-(pheny1-(2-(trifluor-methyl)-phenylamino)-methylen)-propandisyreethylester med smp. 84°0, 25 gom man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin D: 4-hydroxy-2-phenyl-8-trifluormeth.yl-3-quinolinoarboxylsyre-eth.vlester.
Idet man arbejder som i trin D i eksempel 6, men ud fra 31,56 g 2-(phenyl-(2-(trifluormethy1)-phenylamino)-methylen)-pro-30 pandisyreethylester i 32 ml phenyloxid, får man 23,56 g 4-hydroxy--2-phenyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyreethylester med smp. 114°C, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin E: 4-hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre. Idet man arbejder som i trin E i eksempel 6, men ud fra 35 12,64 g 4-hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre- ethylester, 35 ml 36° Bé natriumhydroxidopløsning og 70 ml 95^'s ethanol under opvarmning til tilbagesvaling i 5 timer 30 minutter, får man 9,06 g 4-hydroxy-2-phenyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarb- · 20 150512 oxylsyre med smp. 204°C, som man umiddelbart benytter ved fremstillingen af produktet i eksempel32.
Eksempel 13« 4-hydroxy-2-phenyImethyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-quino-5 lincarboxamid.
Idet man arbejder som i eksempel 6, men ud fra 8,6 g 4-hy-d roxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxylsyre og 2,47 g amino-2-thiazol i nærværelse af 5»59 g dicyclohexylcarbo-diimid og i 125 ml dimethylformamid, får man et råprodukt, som man 10 opløser i vandig 1 E natriumhydroxidopløsning og genudfælder ved tilsætning af saltsyre.
Der fås tilsidst 2,76 g 4-hydroxy-2-phenylmethyl-N-(2-thia-zolyl)-8-trifluormethy1-3-quinolinearboxamid i form af svagt okkerfarvede krystaller med smp. 256°C.
2.5 Analyse. ^21^14^3^3^2^ beregnet: C# 58,74 W° 3,28 H 13,27 W° 9,78 S fo 7,46 fundet: 58,6 3,2 13,4 9,7 7,6 4-hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethy1-3-quinolincarbox-ylsyre, der benyttes som udgangsprodukt, fås på følgende måde: 20 Trin A: U-(2-(trifluormethvl)-phenyl)-benzenacetamid.
Idet man arbejder som i trin A i eksempel 6, men ud fra 40,28 g o-trifluormethylanilin og 42,5 g phenylacetylchlorid i nærværelse af 27,83 g triethylamin og i 400 ml benzen, får man 29,85 g E-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzenacetamid med smp. 104°C efter 25 omkrystallisation af hexan. Det benyttes umiddelbart i det næste trin.
Trin B: lT-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzenethanimidoylohlorid.
Idet man arbejder som i trin B i eksempel 6, men ud fra 27,92 g E-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzenaeetamid og 22,9 g 20 phosphorpentachlorid suspenderet i 170 ml tørt toluen, får man 30,4 g IT-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzenethanimidoylehlorid, som umiddelbart benyttes i det næste trin.
Trin. C: 2-(2-phenyl-l-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-ethyl-l--y lid en)-propandisyreeth.v lester.
35 Idet man arbejder som i trin 0 i eksempel 6, men ud fra 30,40 g B-(2-(trifluormethyl)-phenyl)-benzenethanimidoyl og ethyl-malonat-ethoxymagnesiumderivat, fremstillet ud fra 2,68 g magnesium og 17,6 g ethylmalonat, får man 44,56 g 2-(2-phenyl-l-(2-{trifluor- 21 150512 methyl)-phenylamino)-ethyl-l-yliclen)-propanclisyreethy lester, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin D: 4-hyd roxy-2-pheny lmeth.vl-8-trif luorme th.vl-3-quinolincarb-oxylsyreethylester.
5 Idet man arbejder som i trin D i eksempel 6, men ud fra 44,5 g 2-(2-pheny1-1-(2-(trifluormethyl)-phenylamino)-ethyl-l--yliden)-propandisyreethylester i 45 ml phenyloxid, får man efter chromatografi 12,7 g 4-hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethy1-3--quinolincarboxylsyreethylester med smp. 99°C efter omkrystallisa-io tion af ethanol. Den benyttes umiddelbart i det næste trin.
Trin E: 4-hydroxy-2-phenylmeth.vl-8-trifluormethyl-3-quinolinoarb-oxylsyre.
Idet man arbejder som i trin E i eksempel 6, men ud fra 9,4 g 4-hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxyl-15 syreethylester, 25,2 ml 36° Bé natriumhydroxidopløsning og 51 ml 95#'s ethanol under opvarmning til tilbagesvaling i 6 timer, får man 7,3 g 4-hydroxy-2-phenylmethyl-8-trifluormethyl-3-quinolin-carboxylsyre med smp, 252°C. Den benyttes umiddelbart til fremstillingen af produktet i eksempel 13.
20 Farmakologisk undersøgelse af forbindelserne ifølge eksempel 1 (forbindelse A), eksempel 2,(forbindelse B), eksempel 3 (forbindelse C), eksempel 4 (forbindelse D), eksempel 6 (forbindelse E), eksempel 7 (forbindelse F) og eksempel 8 (forbindelse G).
25 Undersøgelse af smertestillende virkning
Det benyttede forsøg er baseret på den af R. Koster m.fl. (Fed. Proc. 1959, 1JJ, 412) gjorte iagttagelse, at in-traperitoneal indsprøjtning af eddikesyre på mus fremkalder gentagne strække-' og vridningsbevægelser, som kan vare ved 30 i mere end 6 timer. De smertestillende stoffer forebygger eller formindsker dette syndrom,som altså kan betragtes som en eksteriorisering af en diffus abdominal smerte.
Man benytter en 1%'s vandig eddikesyreopløsning. Den dosis, som under disse betingelser udløser syndromet, er 35 på 0,01 ml/g eller 100 mg/kg eddikesyre.
De undersøgte forbindelser indgives ad oral vej 30 minutter før eddikesyreindsprøjtningen, idet musene har været fastende fra dagen før forsøget.
22 150512
Strække- og vridningsbevægelserne iagttages og tælles for hver mus i en observationsperiode på 15 minutter, som begynder straks efter eddikesyreindsprøjtningen.
Resultaterne, udtrykt ved hjælp af DA^q, dvs. den 5 dosis, som gør det muligt at opnå en formindskelse på 50% i antallet af strække- og vridningsbevægelser i forhold til kontroldyr, er som følger:
Forbindelse DA50' m9/kg A . 15 B 18 C 25 D 4 E 3 F 5 G 15
De opnåede resultater viser, at de undersøgte forbindelser og især forbindelsen fra eksempel 6 har en betydelig smertestillende virkning.

Claims (2)

150512
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater med den almene formel I « B2 ' , __COH^ , \E3 (I) hvor R i 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen betegner et hydrogen- atom, en trifluormethylgruppe eller en forgrenet alkylgruppe 2 5 med 3-5 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom eller en 3 methylgruppe, R betegner en heterocyklisk gruppe, som vælges blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl og imidazolyl, 4 og R betegner et hydrogenatom, en hydroxylgruppe eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer ellér en phenyl- eller ben-. 10 zylgruppe underden betingelse, at hvis R^ i 7- eller 8-stil- 4 lingen betegner en trifluormethylgruppe, idet R betegner 3 et hydrogenatom, så betegner R ikke thiazolyl eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en syre med formlen II OH y-oocr ; w 1 4 hvor R og R har samme betydning som ovenfor, eller et funktionelt derivat af denne syre med et derivat med formlen III H-N-R3 R2 (III) 2 3 hvor R og R har samme betydning som ovenfor, hvorefter en opnået forbindelse med formlen I om- ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK056077A 1976-02-11 1977-02-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf DK150512C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7603754A FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1976-02-11 Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR7603754 1976-02-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK56077A DK56077A (da) 1977-08-12
DK150512B true DK150512B (da) 1987-03-16
DK150512C DK150512C (da) 1987-11-16

Family

ID=9168994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK056077A DK150512C (da) 1976-02-11 1977-02-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4107310A (da)
JP (1) JPS52116479A (da)
AU (1) AU508345B2 (da)
BE (1) BE851306A (da)
CA (1) CA1089464A (da)
CH (1) CH620437A5 (da)
DD (1) DD129552A5 (da)
DE (1) DE2705446A1 (da)
DK (1) DK150512C (da)
ES (1) ES455804A1 (da)
FR (1) FR2340735A1 (da)
GB (1) GB1572482A (da)
IE (1) IE44879B1 (da)
IL (1) IL51413A (da)
LU (1) LU76742A1 (da)
NL (1) NL7701398A (da)
SE (1) SE441528B (da)
SU (1) SU867299A3 (da)
ZA (1) ZA77787B (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK152212B (da) * 1980-05-19 1988-02-08 Roussel Uclaf Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4190659A (en) * 1973-08-27 1980-02-26 Sandoz, Inc. Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters
US4281131A (en) 1977-06-20 1981-07-28 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
US4187309A (en) * 1977-06-20 1980-02-05 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
US4273930A (en) * 1977-06-20 1981-06-16 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters
US4221797A (en) * 1978-08-14 1980-09-09 Sandoz, Inc. Dihydroquinoline-one derivatives
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4266050A (en) * 1980-07-02 1981-05-05 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-hydroxy-2-imino-N-substituted-3-quinolinecarboxamide derivatives
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
FR2523130A1 (fr) * 1982-03-15 1983-09-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la n-dihydrothiazolyl-3-quinoleine carboxamide, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2507602A1 (fr) * 1981-06-12 1982-12-17 Roussel Uclaf Nouveau derive dihydrothiazole de la quinoleine, ses sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2537139B2 (fr) * 1982-03-15 1985-09-20 Roussel Uclaf Nouveau derive de la n-dihydrothiazolyl 3-quinoleine carboxamide, procede de preparation, application a titre de medicament et compositions le renfermant
FR2551437B2 (fr) * 1982-06-03 1985-10-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, nouveau procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant et produits necessaires a leur preparation
FR2530633A1 (fr) * 1982-06-03 1984-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
FR2537140B1 (fr) * 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SE452170B (sv) * 1983-10-03 1987-11-16 Boliden Ab Forfarande for utvinning av metall ur koppar och/eller edelmetall innehallande material som innehaller antimon och vismut
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
US4602014A (en) * 1984-07-09 1986-07-22 Ciba-Geigy Corporation Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
JPH0358559A (ja) * 1989-07-26 1991-03-13 Sekisui Chem Co Ltd 電話システム
US5175151A (en) * 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5412104A (en) * 1990-09-07 1995-05-02 Schering Corporation Ester and alkoxy substituted benzopyrans
US5179093A (en) * 1991-05-10 1993-01-12 Schering Corporation Quinoline-diones
DE4138820A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Basf Ag Chinolin-3-carbonsaeureamide, deren herstellung und verwendung
SE9201076L (sv) * 1992-04-06 1993-10-07 Shimon Slavin Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes
SE9400810D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of Quinoline-3-carboxamide compounds
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
SE0400235D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RU2528046C2 (ru) * 2004-06-24 2014-09-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
WO2006087830A1 (ja) * 2005-02-18 2006-08-24 Kanebo, Ltd. 帯状織物構造体およびその製法
RS53666B1 (en) * 2005-10-19 2015-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd CRYSTALS OF SODIUM LAKVINIMOD AND THE PROCESS FOR OBTAINING THEM
JP2009521468A (ja) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
HUE049976T2 (hu) * 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
DK2035001T3 (da) 2006-06-12 2012-02-27 Teva Pharma Stabile laquinimod-tilberedninger
WO2008097976A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
SI2234485T1 (sl) * 2007-12-20 2014-03-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabilni lakvinimodni pripravki
WO2010028015A2 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Auspex Pharmaceuticals, Inc 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
JP5882208B2 (ja) * 2009-07-30 2016-03-09 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドによるクローン病の治療
AU2010282948C1 (en) * 2009-08-10 2017-03-02 Active Biotech, Ab Treatment of BDNF-related disorders using laquinimod
SG183513A1 (en) * 2010-03-03 2012-09-27 Teva Pharma Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate
ES2601819T3 (es) * 2010-03-03 2017-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tratamiento de la artritis lúpica usando laquinimod
MX337614B (es) * 2010-03-03 2016-03-10 Teva Pharma Tratamiento de lupus nefritis usando laquinimod.
CN102267984B (zh) * 2010-06-04 2014-07-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途
BR112013007850A2 (pt) 2010-10-14 2016-06-07 Immunahr Ab 1,2-diidro-4-hidróxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas como ativadores de ahr
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2537517A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-26 Active Biotech AB Deuterium-enriched 4-hydroxy-5-methoxy-n,1-dimethyl-2-oxo-n-[(4-trifluoro-methyl)phenyl]-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide
EP2766020A4 (en) 2011-10-12 2015-04-01 Teva Pharma TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS BY COMBINING LAQUINIMOD AND FINGOLIMOD
SG11201404214QA (en) 2012-02-03 2014-08-28 Teva Pharma USE OF LAQUINIMOD FOR TREATING CROHN'S DISEASE PATIENTS WHO FAILED FIRST-LINE ANTI-TNFα THERAPY
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
CA2890194A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of laquinimod
EP2951168B1 (en) 2013-01-31 2017-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and quinoxaline amides as modulators of sodium channels
US20160046582A1 (en) 2013-03-14 2016-02-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
SG11201608674UA (en) 2014-04-29 2016-11-29 Teva Pharma Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL289475A (da) * 1962-03-01
US3749731A (en) * 1971-07-08 1973-07-31 Warner Lambert Co 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK152212B (da) * 1980-05-19 1988-02-08 Roussel Uclaf Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater

Also Published As

Publication number Publication date
BE851306A (fr) 1977-08-10
CH620437A5 (da) 1980-11-28
ZA77787B (en) 1978-03-29
SU867299A3 (ru) 1981-09-23
NL7701398A (nl) 1977-08-15
DE2705446C2 (da) 1989-10-12
JPS52116479A (en) 1977-09-29
GB1572482A (en) 1980-07-30
AU2221877A (en) 1978-08-17
IL51413A (en) 1980-09-16
IE44879B1 (en) 1982-05-05
DE2705446A1 (de) 1977-08-18
SE441528B (sv) 1985-10-14
DK150512C (da) 1987-11-16
FR2340735A1 (fr) 1977-09-09
IL51413A0 (en) 1977-04-29
JPS623152B2 (da) 1987-01-23
AU508345B2 (en) 1980-03-20
CA1089464A (fr) 1980-11-11
DK56077A (da) 1977-08-12
ES455804A1 (es) 1978-01-16
SE7700804L (sv) 1977-08-12
IE44879L (en) 1977-08-11
FR2340735B1 (da) 1978-11-03
LU76742A1 (da) 1977-08-19
US4107310A (en) 1978-08-15
DD129552A5 (de) 1978-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150512B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf
AU2003208105B2 (en) Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
KR910008182B1 (ko) ω-머캅토프로판아미드 유도체의 제조방법
BRPI0608934A2 (pt) compostos e composições contendo diarilamina, e seu uso como moduladores de receptores nucleares de hormÈnios esteróides
CS228119B2 (en) Production of n2-arylsulphonyl-l-argininamides
FR2967674A1 (fr) Derives d&#39;heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
JPS6154792B2 (da)
DK149773B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater
DK152212B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater
JPH0784446B2 (ja) 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物
FR2724654A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH0699405B2 (ja) アリールピペラジニル−アルキレンフェニル複素環式化合物
JPH0325432B2 (da)
US4560692A (en) 4-Piperidino-2-phenylquinolines
JPH0460597B2 (da)
NO158677B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoksazol-derivater.
DE3320102A1 (de) Neue, in 2-stellung substituierte derivate der 4-hydroxy-3-chinolincarbonsaeure, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die sie enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene zwischenprodukte
JP3901239B2 (ja) アリールアルカン誘導体
EP2956450A1 (en) Hydroxyindalpine derivatives and their medical use
RU2178790C2 (ru) Производные дибензо[d, g][1,3]диоксоцина и дибензо-[d,g][1,3,6]диоксазоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита
JPS58180477A (ja) ヒスタミンｈ↓２−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾ−ル
KR920001673B1 (ko) 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법
DK150508B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf
NO137997B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer
EP0200583B1 (fr) Dérivés du 7-hydroxy indole, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant et intermédiaires

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed