SU683620A3 - Способ получени производных 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновых кислот - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получени  производных тиазола конденсацией производных амидов тиокарбоновых кислот с производными галоидальдегидов 1.

Целью изобретени   вл етс  синтез не описанных ранее биологически активных производных тиазола, которые могут найти применение в медицине.

Поставленна  цель достигаетс  описываемым способом получени  соединений формулы I

и - С о

)1 1 R-O-CHj-C C-C-ORi

где R - атом водорода, радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, радикал бензоил, радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида, или радикал

СН;

2-0

-с-со

iH,

где Z - радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида;

RI - атом водорода или радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, заключающегос  в том, что соединение формулы П

Rj-o

где Rs - радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, радикал бензоил, радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами углерода, в органическом растворителе при нагревании подвергают взаимодействию с соединением формулы П1

Но1

;cH-cooR,

сно

где Hal - атом галоида;

R4 - радикал алкил, содержащий от

1 до 4 атомов углерода, и полученное соединение формулы IV

W -СИ

Rj-o-CH -c

S -C-COOR

где Кз и имеют указанные выше значени ,

выдел ют или подвергают щелочному гидролизу и полученные при этом соединени  формулы I, где R и/или Ri означает водород , выдел ют, или в случае, когда R означает водород, подвергают взаимодействию Б среде органического растворител  в присутствии органического основани  с соединением формулы V

он.

Z-0-C-CO-C1

.- 1

:.-.... ,/:.;

где Z имеет вышеуказанные значени .

Предлагаемый способ осуществл ют следуюш ,им образом.

Реакци  соединений формулы II с соединием формулы III проводитс  в среде дихлорэтана при кип чении реакционной маемы . В качестве органических растворителей могут быть использованы также бензол, толуол, диоксан, циклогексан, тетрагидрофуран , этиловый эфир. Щелочной гидролиз соединени  формулы IV осуш,ествл етс  при помощи сильного основани  щелочного металла, например гидроокиси натри . Омыление ведетс  в присутствии органического растворител , например метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола , бензола, толуола, циклогексана, при этом при получении соединений формулы II, где RI - атом водорода, R - атом водорода , радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида, щелочному гидролизу подвергают соединени  формулы IV, где Rs и R4 имеют указанные выше значени , и гидролиз провод т при кип чении реакционной массы.

В случае, если получают соединени  формулы 1, где iR - водород и Ri - алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, щелочному гидролизу подвергают соединени  формулы IV, где R4 - радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода , Ra-радикал бензоил, гидролиз проводитс  при комнатной темиературе. Соединени  формулы I, где R  вл етс  радикаСНз

I лом формулы Z-о-С-СО: получают взаI СН,

имодействием соединений формулы I, где R - водород с соединением формулы V в среде тетрагидрофураиа в присутствии в качестве органического основани  пиридина . При этом в качестве органического растворител  могут быть использованы, например бензол, толуол, циклогексан, и в качестве органического основани  также диэтиламин , триэтиламин, триэтаноламин.

Пример 1. Этиловый эфир 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.

Смещивают 9,14 г 2-бензоилокситиоацетамида и 9 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты в ШО см дихлорэтана , нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, прибавл ют 4,5 г этилового эфира р-формилхлоруксусной кислоты и нагревают в течение 2 ч. Охлаждают, промывают водным раствором карбоната натри , а затем водой, сушат, выпаривают

растворитель и иолучают 14 г сырого продукта . Очищают хроматографически на двуокиси кремни , элюиру  смесью бензол, этиловый эфир уксусной кислоты, и получают 12,5 г этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты в виде масла.

Пример 2. 2-Оксиметилтиазолил-5-карбонова  кислота. Смещивают 13,5 г полученного в примере

1 этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты с 135 см воды и 8 см раствора едкого кали. Перемешивают и нагревают при 95°С в течение 1 ч, охлаждают и экстрагируют эфиром.

Водный слой подкисл ют, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слои промывают водой, сушат, отгон ют растворитель, и получают 11,5 г сырого продукта , который очищают хроматографически на двуокиси кремни , элюиру  смесью хлористый метилен-этанол (8:2), содержащую 2% уксусной кислоты. Получают 6 г кристаллизованной 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты, которую перекристаллизовывают из смеси метанол-этиловый эфир уксусной кислоты (1 : 3). Получают 5,04 г 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл. 193°С.

Вычислено, %: С 37,73; П 3,16; N 8,80; S 20,14. CsHsOsNS.

Найдено, %: С 37,8; П 3,3; N 8,8; S 20,3. Пример 3. 2-а-( -хлорофенокси)-а, адиметилацетоксиметилтиазолил - 5-карбонова  кислота.

Смешивают 9,5 г приготовленной в примере 2 2-оксиметилтиазолил-5-карбоповой кислоты, 160 см тетрагидрофурана и 8см

пиридина, перемешивают и прибавл ют 14,7 г хлорангидрида п-хлорфеноксиизомасл ной кислоты в 50 см тетрагидрофурана, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем довод т до комнатной температуры , фильтруют, собирают фильтрат и концентрируют его в вакууме. Получают 28 г сырого продукта, в который раствор ют в 500 см воды и 20 см триэтиламина; экстрагируют этиловым эфиром уксусной

кислоты, подкисл ют водный слой уксусной

кислотой и экстрагируют хлористым метиленом . Промывают водой, сушат, концентрируют и получают 22 г масла, которое раствор ют в 500 см изопропилового эфира при 40°С. Фильтруют, концентрируют фильтрат, и получают 16 г кристаллизованного продукта. Раствор ют в циклогексане, фильтруют, перекристаллизовывают из бензола и получают 4,8 г 2-сс-( -хлорфенокси)а , а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл. 124°С.

Вычислено, %: С 50,64; Н 3,97; N 3,94; С1 9,96; S 9,01.

CisHuClNOsS.

Найдено, %: С 50,5; Н 3,9; N 3,9; С1 9,9; S 9,3.

Пример 4. Метиловый эфир 2-а- (пхлорфенокси ) -а, а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.

Фаза 4. Метиловый эфир 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.

В качестве исходных продуктов используют 2-бензоилокситиоацетамид и метиловый эфир а-формилхлоруксусной кислоты и реакцию ведут как и при получении этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты, описанного в примере 1.

Фаза Б. Метиловый эфир 2-оксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты. Смешивают метиловый эфир 2-бензоилоксиметилтиазол-5карбоновой кислоты, едкое кали и метанол, оставл ют в течение 1 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, раствор ют в остаток в воде, подкисл ют концентрированной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и довод т досуха в вакууме. Очишают кристаллизацией в изопропиловом эфире.

Фаза В. Метиловый эфир 2-а-(п-хлорфенокси )-а, а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.

Подвергают взаимодействию метиловый эфир 2-оксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты с хлорангидридом п-хлорфеноксиизомасл ной кислоты, действу  как дл  получени  2-а-(п-хлорфенокси)-а, а-диметилацетоксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты , описанного в примере 3, но соответственно использу  толуол и триэтиламин вместо тетрагидрофурана и пиридина, употребл емых в примере 3; т. пл. .

Вычислено, %: С 51,96; Н 4,36; К 3,79; С1 9,59; S 8,67.

CienisClNOsS.

Найдено, %: С 51,9; Н 4,3; N 3,6; С1 9,4; S 8,8.

Пример 5. 2-п-Хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбонова  кислота.

Фаза А. Этиловый эфир 2-л-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты. Смешивают 10,4 г л-хлорфенокситиоацета;у1ида и 7,65 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты в 104 см дихлорэтана и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Прибавл ют 3,18 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты и кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждают, промывают водным раствором карбоната натри , а затем водой , сушат и получают 15,5 г сырого продукта . Очищают хроматографическим на двуокиси кремни , элюиру  смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты, и получают 10,9 г этилового эфира 2-п-хлорфеноксиметилтиазолил - 5-карбоновой кислоты; т. пл. 70С.

Фаза Б. 2-п-хлорфеиоксиметилтиазолил5-карбонова  кислота. Смешивают 10,9 г этилового эфира 2-л-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты с 165 см метанола , 10 см гидроокиси кали  и 20 см воды. Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водный слой подкисл ют. 2-н-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбонова  кислота экстрагируетс  этиловым эфиром уксусной кислоты , а затем смесью хлороформ-метанол. Экстракты соедин ют, сушат, упаривают досуха, и получают 7,9 г кристаллизованного остатка. После перекристаллизации из изопропанола получают 6,92 г 2-/ьхлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты, которую очишают хроматографически от ее соли триэтиламина на двуокиси кремни  элюиру  смесью хлороформ-этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), а затем смесью хлористый метилен - этиловый эфир уксусной кислоты-уксусна  кислота (90: 10: i) и получают 6,7 г сырого продукта. Очиш,ают сублимацией при 190°С в вакууме и кристаллизацией в изопропаноле с iO% воды и получают 5,23 г 2-/г-хлорфенокспметплтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл. 215°С.

Вычислено, %: С 48,98; Н 2,98; N 5,19; S 11,88; С1 13,14.

CnHgOsNSCl.

Найдено, %: С 49,0; Н 3,0; N 5,3; S 12,0; С1 13,1.

Пример 6. 2-Метоксиметил-5-карбонова  кислота.

Фаза А. Этиловый эфир 2-метокспметилтиазолил-5-карбоновой кислоты. Смешивают 12,61 г 2-метокситиоацетамида, 150 см дихлорэтана, отгон ют 10 см растворител , прибавл ют 18 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником, после 3 ч прибавл ют 5,7 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты и нагревают еше 2 ч с обратным холодильником. Охлаждают, промывают раствором углекислого натри , затем водой, сушат и перегон ют досуха. Получают 27,6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру  смесью бензол-этиловый эфир уксусной кислоты (8:2). Получают 22,5 г этилового эфира 2-метоксиметплтиазолил-5карбоновой кислоты.